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MX2008000875A - Compuestos farmaceuticos novedosos. - Google Patents

Compuestos farmaceuticos novedosos.

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Publication number
MX2008000875A
MX2008000875A MX2008000875A MX2008000875A MX2008000875A MX 2008000875 A MX2008000875 A MX 2008000875A MX 2008000875 A MX2008000875 A MX 2008000875A MX 2008000875 A MX2008000875 A MX 2008000875A MX 2008000875 A MX2008000875 A MX 2008000875A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
nitro
dihydroxy
benzo
alkyl
chloro
Prior art date
Application number
MX2008000875A
Other languages
English (en)
Inventor
Eija Tiainen
Reijo Backstrom
Marko Ahlmark
Jarmo Pystynen
Anne Luiro
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of MX2008000875A publication Critical patent/MX2008000875A/es

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Abstract

Los compuestos de la formula (I), en donde R1-R4, X, Y y Z, son como se definen en las reivindicaciones, exhiben la inhibicion de la actividad de las enzimas COMT y de esta forma son utiles como inhibidores COMT.

Description

COMPUESTOS FARMACÉUTICOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención, se relaciona con heterociclos de cinco miembros benzofusionados farmacológicamente activos, o las sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos, asi como también, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y con su utilización como inhibidores de la enzima catecol-o-metiltransferasa (COMT, por sus siglas en inglés) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En general es conocido y aceptado en la técnica que los inhibidores de COMT son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se ha mostrado que los inhibidores de COMT, son efectivos en uso clínico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o como un adyuvante para la terapia levodopa. Con el fin de alcanzar una concentración plasmática fija de levodopa, es conveniente que el inhibidor de COMT tenga una buena biodisponibilidad y una mayor duración de la acción. Sin embargo, los inhibidores de COMT disponibles comercialmente están asociados con una duración de la acción corta y se limita su biodisponibilidad oral. También se ha indicado que los inhibidores de COMT, son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, hipertensión, deficiencia cardiaca y depresión (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,446,194) asi como también los inhibidores para la prevención de disfunciones vasculares diabéticas (véase, la patente de los Estados Unidos No. 6,207,706). También se ha expuesto que los inhibidores de COMT, son útiles para tratar o controlar el dolor (véase, la patente de los Estados Unidos No. 6,723,754) asi como también para tratar el síndrome de piernas inquietas (RLS, por sus siglas en inglés) , que también se conoce como síndrome de Ekbom (véase, la WO 2006/051154). El RLS, se caracteriza por un impulso irresistible de mover las piernas, acompañado por otras sensaciones desagradables profundas dentro de las piernas. Algunos compuestos con la actividad inhibidora de COMT se conocen en la técnica. Por ejemplo, los derivados de catecol como inhibidores de COMT, se han expuesto por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 5,389,653; la patente de los Estados Unidos No. 5,446,194; la patente de los Estados Unidos No. 6,150,412; la patente de los Estados Unidos No. 6,512,136; la WO 01/98250; la WO 01/98251; la WO 02/02548; la patente de los Estados Unidos No. 6,903,114, la WO 2004/112729 y la WO 2005/058228. Los derivados de isoflavona como inhibidores de COMT, se han expuesto en la patente de los Estados Unidos No. 3,973,608.
Al igual que los heterociclos de cinco miembros benzofusionados conocidos, se ha expuesto el 2 bencil-7-bromo-6-nitrobenzofuran-4, 5-diol en Lyubchanskaya et al. Khimiko-Farma tsevticheskii Zhurnal , 23 (1989) 843.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores adicionales de la enzima de catecol o metiltransferasa que se puedan utilizar para el tratamiento de enfermedades o condiciones, en donde se indica que es útil la inhibición de COMT. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención, es proporcionar compuestos adicionales que serán utilizados como agentes inhibidores de COMT en el tratamiento de mamíferos, incluyendo, seres humanos y animales. Además, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente. Debido a la lenta eliminación via glucuronidación, los inhibidores de COMT de la presente invención, tienen una biodisponibilidad mejorada y/o una duración de la acción prolongada. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención poseen propiedades farmacológicas primarias mejoradas, es decir, una actividad inhibidora de COMT. Además, los compuestos no separan la fosforilación oxidativa y de esta forma poseen un perfil de seguridad deseable, DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención, se relaciona con inhibidores novedosos de COMT que tienen la fórmula general I. en donde: R2 está en una posición orto para R3 y Ri está en una posición orto para R2; o Ri está en una posición orto para R3 y R4 está en una posición orto para Ri; Ri es ciano o nitro; R2 es hidroxi; R3 es hidroxi; R4 es H, (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, ciano, formilo, (Ci-Cß) alquil- (C=0) -, halógeno o nitro; la linea punteada representa un enlace individual o uno doble; dos de X, Y o Z son independientemente CRs(R6)m. N(R7)n, O o S y uno de X, Y o Z es N(R7)n. O o S; m es, independientemente en cada caso, 0 ó 1; n es, independientemente en cada caso, 0, 1 ó 2; R5 es, independientemente en cada caso, H, (Ci- C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo, halógeno, hidroxi, (Ci-Ce) alcoxi, halo (Ci-Cß) alquilo, hidroxi (Ci-Cß) alquilo, (C?~ C6) alquil- (C=0) -, (C?-C8) alcoxi- (C=0) -, ciano, formilo, (Cx- C6) alquil- (C=S)-, (R8) 2N- (C=S) -, R8-(C=NR8)-, carboxi, (C3- C7) cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclil- (C=0) -, aril (C?-C6) alquilo, (R8)2N-, (R8)2N-(C?-C6) alquilo, (R8) 2N- (C=0) -, (C?-C6) alquil-S-, R9-(S=0)-, R9-(0=S=0)-, (C?-C6) alcoxi (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alcoxi- (C=0) -(C?-C6) alquilo, (C?-C6) alquil- (C=0) -O-, (C?-C6) alquil- (C=0) -O- (C?-C6) alquilo, hidroxi (C?-C6) alcoxi (C-C6) alquilo, (Ci-C6) alquil-S- (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alquil-S- (C=0) -, (C3-C7) cicloalquil (Ci-Cß) alquilo, ariloxi, ariloxi (Ci-C6) alquilo, aril (d-C6) alcoxi, aril (C?-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, o heterociclilo- (C=S) -, en donde el (C3-C ) cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está sin sustituir o se sustituye con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno que es independientemente (Ci-Ce) alquilo, halógeno, hidroxi, carboxi, (Ci-Cd) alcoxi o (R8)2N-; R es, independientemente en cada caso, H, (C?~ Cd) alquilo, halógeno, hidroxi (C?-C6) alquilo, (C?~C6) alcoxi; o R5 y Re ambos unidos al mismo átomo de carbono en el anillo forman, junto con el átomo de carbono en el anillo al cual están unidos, un grupo -(C=0)-; o R5 y R6 ambos unidos al mismo átomo de carbono en el anillo, forman, junto con el átomo de carbono en el anillo al cual están unidos, C=C(R8)2; o R5 y Re ambos unidos al mismo átomo de carbono en el anillo, forman, junto con el átomo del anillo del átomo al cual están unidos, un anillo carbociclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7, en donde el anillo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente (Ci-Ce) alquilo, halógeno, hidroxi, (C?-C6) alcoxi o carboxi; R es, independientemente en cada caso, H, (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci-Ce) alcoxi, arilo u 0~, en donde el (C3-C7) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno que es independientemente (C?-C6) alquilo, halógeno, hidroxi, (Ci-C6) alcoxi o carboxi; o R5 y R5, R5 y R7, o R7 y R7 unidos a los átomos adyacentes en el anillo forman, junto con los átomos en el anillo a los cuales están unidos, un anillo carbociclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 o un anillo heterociclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros condensados que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el anilllo carbo- o heterociclico está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente (C?-C6) alquilo, halógeno, hidroxi, (Ci-Ce) alcoxi, carboxi u oxo; R8 es, independientemente en cada caso, H, (C?~ C6) alquilo, (Ci-Ce) alcoxi, arilo o aril (Ci-Cd) alquilo, en donde el arilo como tal o como parte de otro grupo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente (C?-C6) alquilo, halógeno, hidroxi, carboxi o (Ci-Ce) alcoxi; R9 es, independientemente en cada caso, (Ci- C6) alquilo, (R8)2N-, hidroxi o (Ci-Cß) alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma; con la condición de que el compuesto no sea 2-bencil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4 , 5-diol . En un subgrupo posible de los compuestos de fórmula I, R2 está en una posición orto para R3 y Ri está en una posición orto para R2. En otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, Ri está en una posición orto para R3 y R4 está en una posición orto para Ri. En otro subgrupo posible de los compuestos de fórmula I, R4 es H, halógeno o nitro, por ejemplo, H. En otro subgrupo posible de los compuestos de fórmula I, Ri es ciano.
En otro subgrupo posible de los compuestos de fórmula I, Ri es nitro. Todavía en otro posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, una de las lineas punteadas representa un doble enlace. En un subgrupo posible adicional de los compuestos de la fórmula I, dos de X, Y o Z son CR5(R6)m y uno de X, Y o Z es N. En un subgrupo posible adicional de los compuestos de la fórmula I, uno de X, Y o Z es CR5(R6)m. uno de X, Y o Z es N(R7)n, y uno de X, Y o Z es S . En un subgrupo posible adicional de los compuestos de la fórmula I, dos de X, Y o Z son CR5(R6)m y uno de X, Y o Z es O. En un subgrupo posible adicional de los compuestos de la fórmula I, dos de X, Y o Z son CR5(R6)m y uno de X, Y o Z es S. En otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, R es, independientemente en cada caso, H, (C?~ Ce) alquilo o arilo, en donde el arilo esta sin sustituir o se sustituye con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno que es independientemente halógeno. Todavía en otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, R5 es, independientemente en cada caso, H, (C?-C6) alquilo, halógeno, halo (Ci-Ce) alquilo, (C?-C8) alcoxi- (C=0) -, carboxi, arilo, heteroarilo, heterociclil- (C=0) - o (R8) 2N- (C=0) -, en donde el heterociclilo, arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo, está sin sustituir o se sustituye con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno que es independientemente (C?~ Ce) alquilo o hidroxi, R6 es, independientemente en cada caso, H, o R5 y R6 ambos unidos al mismo átomo en el anillo de carbono forman, junto con el átomo de carbono en el anillo, al cual están unidos, un grupo -(C=0)-, y R8 es, independientemente en cada caso, (C?-C6) alquilo o arilo, en donde el arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente carboxi o (C?-C6) alcoxi, por ejemplo, m es, independientemente en cada caso, 0, R5 es, independientemente en cada caso, H, halógeno, (C?-C8) alcoxi- (C=0) -, carboxi, heterociclil-(C=0)- o (R8) 2N- (C=0) -, en donde el heterociclilo como parte de otro grupo está sin sustituir o se sustituye con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno que es independientemente (C?-C6) alquilo o hidroxi, y R8 es, independientemente en cada caso, (Ci-Cß) alquilo o arilo, en donde el arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 sustituyente que es carboxi o (C?-C6) alcoxi . En un subgrupo posible adicional de los compuestos de la fórmula I, el compuesto es 2-(4-cloro-fenil) -5, 6-dihidroxi-4-nitro-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona, 5, 6-dihidroxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 7-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol-5, 6-diol, metansulfonato, ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, etiléster del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-4-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofeno, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, dietilamida del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-il) -piperidin-1-il-metanona, fenilamida del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, ácido 3- [ (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofen-2-carbonil) -amino] -benzoico, ácido 4- [ (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carbonil) -amino] -benzoico, (4-metoxi-fenil) amida del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, 2-metil-7-nitro-benzotiazol-5, 6-diol, (5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, ácido 5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [jb] tiofen-2-carboxilico, ácido 5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxilico, 5, 6-dihidroxi-2-metil-7-nitro-benzo [b] isotiazol-3-ona, (5, 6-dihidroxi-3-metil-7-nitro-benzo [jb] tiofen-2-il) morfolin-4-il-metanona, etiléster del ácido 5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, 5, 6-dihidroxi-4-nitro-isobenzofuran-l, 3-diona, 5, 6-dihidroxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 5, 6-dihidroxi-4, 7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 7-nitro-2-fenil-benzotiazol-5, 6-diol, metiléster del ácido 6, 7-dihidroxi-5-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, 1- (5, 6-dimetoxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-il) -nonan-1-ona, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-4, 7-dinitro-benzo [jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-ilmetanona, (3, 4-cloro-5, 6-dihidroxi-7-dinitro-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-4-nitro-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-il) - (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -metanona, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-il) - (4-hidroxi-piperidin-1-il) -metanona, (3-bromometil-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, 5,6-dihidroxi-3-metil-2- (morfolin-4-carbonil) -benzo [b] tiofen-4-carbonitrilo o ( 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-ciano-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-i1-metanona. Es evidente para alguien con experiencia en la técnica que, en los compuestos de la fórmula I, al menos uno de los dos enlaces representados por una linea punteada y que tienen un átomo común representado por X, Y o Z es un enlace individual y que se conserva el carácter aromático del anillo de seis miembros. Asimismo, es evidente para alguien con experiencia en la técnica que, en los compuestos de la fórmula I, cuando el sustituyente R7 es 0", el átomo de nitrógeno, al cual está unido el sustituyente, sea un átomo de nitrógeno cuaternario cargado positivamente. Los términos empleados en la presente tienen los siguientes significados: El término "ciano", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "nitro", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo -N02. El término " (C?~C6) alquilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado recto o de cadena ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos (Ci-Cß) alquilo, incluyen de manera enunciativa, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, y .n-hexilo. El término "halo" o "halógeno", en el sentido en el que se emplean en la presente, como tales o parte de otro grupo, se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo. El término "halo (C?-C6) alquilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere al menos un halógeno, como se define en la presente, unido a la entidad moleculares original a través de un grupo halo(C?- Ce) alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de halo (C?-C6) alquilo incluyen de manera enunciativa: fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 3-bromopropilo, y 2-cloropropilo. El término "formilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo -CHO. El término "hidroxi", en el sentido en el que se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -OH. El término " (Ci-Cß) alcoxi", en el sentido en el que se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo (C?-C6) alquilo, como se define en la presente, unido a la entidad molecular original a través de un átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de (C?~C8) alcoxi, incluyen de manera enunciativa: metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. El término "hidroxi (C?-C8) alcoxi", en el sentido en el que se emplea en la presente, como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado recto o de cadena ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 átomo de carbono unidos a la entidad molecular original a través de un átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de hidroxi (C?-C6) alcoxi incluye de manera enunciativa: metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, y n-octoxi. El término "hidroxi (Ci-Cß) alcoxi", en el sentido en el que se emplea en la presente como parte de otro grupo, se refiere al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente, unido a la entidad molecular original a través de un grupo (C?-C6) alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxi (Ci- e) alcoxi, incluyen de manera enunciativa, hidroximetoxi, dihidroximetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-hidroxipropoxi y 2-hidroxi-1-metiletoxi . El término " (C3-C ) cicloalquilo, en el sentido en el que se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de (C3-C ) cicloalquilo, incluyen de manera enunciativa: ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El término " (C2-C6) alquenilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo recto o de cadena ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de (C2-C6) alquenilo incluyen, de manera enunciativa, etenilo y 2-propenilo.
El término "arilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo carbociclico aromático mono o biciclico que contiene 6 ó 10 átomos de carbono. El término "aril (d-C6) alquilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, unido a la entidad molecular original a través de un grupo (C?-C6) alquilo, como se' define en la presente. Los ejemplos representativos de aril (Ci-Cß) alquilo, incluyen de manera enunciativa: fenilmetilo y naft-1-ilmetilo. El término "hidroxi (Ci-Cß) alquilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere al menos un grupo hidroxi, según se define en la presente, unido a la entidad molecular original a través de un grupo (Ci-Ce) alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos del hidroxi (C?-C6) alquilo, incluyen de manera enunciativa, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2,2-dihidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, y 1-hidroxi-l-metilpropilo. El término "heterociclilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O, y S. Los ejemplos representativos de heterociclilo incluyen, de manera enunciativa, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y azepanilo. El término "carboxi", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo -COOH. El término "heteroarilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo aromático de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, 0, y S. Los ejemplos representativos de heteroarilo, incluyen de manera enunciativa, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, y azepinilo. El término "aril (C?-C6) alcoxi (C?-C6) alquilo", en el sentido en el que se emplea en la presente, como tal o como parte de otro grupo, se refiere al menos un grupo (Ci-Ce) alcoxi, como se define en la presente, unido a la entidad molecular original a través de un grupo (Ci-Ce) alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (Ci-Cd) alcoxi, (C-Cß) alquilo , incluyen de manera enunciativa: metoximetilo, propoximetilo, 2-etoxietilo, 2, 2-dimetoxietilo, l-metil-2-propoxietilo y 4-metoxibutilo. El término "aril- (C?-C6) alcoxi", en el sentido en el que se emplea en la presente, como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo arilo, según se define en la presente, unido a la entidad molecular original a través de un grupo (C?-C6) alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de aril (Ci-Ce) alcoxi, incluyen de manera enunciativa, fenilmetoxi, 2-feniletoxi, y 2-naft-2-iletoxi. El término "oxo", en el sentido en el que se emplea en la presente, se refiere a un grupo =0. Las sales farmacéuticamente . aceptables, por ejemplo, sales metálicas y sales de adición de ácido, con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos, son bien conocidos en el campo de los productos farmacéuticos. Los ejemplos representativos de sales metálicas farmacéuticamente aceptables, incluyen de manera enunciativa, sales de litio, sodio, potasio, calcios, magnesio, aluminio y zinc. Los ejemplos representativos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, incluyen de manera enunciativa, cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, metansulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, y ascorbatos . Los esteres farmacéuticamente aceptables, cuando sea adecuado, se pueden preparar mediante métodos conocidos utilizando ácidos farmacéuticamente aceptables que sean convencionales en el campo de los productos farmacéuticos y que conserven las propiedades farmacológicas de la forma libre. Los ejemplos no limitantes de estos esteres, incluyen, esteres de alcoholes alifáticos o aromáticos, por ejemplo, esteres de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y esteres del ter-butilo. La invención incluye dentro de su alcance, todos los isómeros geométricos posibles, por ejemplo, los isómeros Z y E (isómeros cis y trans) , de los compuestos asi como también todos los isómeros ópticos posibles, por ejemplo, diastómeros y enantiómeros de los compuestos. Además, la invención incluye en su alcance tanto los isómeros individuales como cualesquiera mezclas de los mismos, por ejemplo, las mezclas racémicas. Los isómeros individuales se pueden obtener utilizando las formas isoméricas correspondientes del material de partida o se pueden separar después de la preparación del compuesto final de acuerdo con los métodos convencionales de separación. Para la separación de isómeros ópticos, por ejemplo, los enantiómeros, de la mezcla de los mismos, se pueden utilizar métodos convencionales de resolución, por ejemplo, cristalización fraccionada. Los compuestos de la fórmula I, se pueden preparar mediante una variedad de rutas sintéticas análogamente o de acuerdo con métodos conocidos en la literatura, utilizando materiales de partida adecuados.
Los derivados de benzofurano se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción 1: Esquema 1 II NaOEi En el esquema 1, los sustituyentes de metoxi están en la posición orto entre si, R4, es como se definió anteriormente y en una posición orto ya sea para el sustituyente acilo o para el sustituyente hidroxi en la fórmula II, y R5, es como se definió anteriormente. Un compuesto de acilfenol se alquila con un haloderivado con grupo funcional a temperatura ambiente en presencia de bases adecuada en un solvente adecuado, por ejemplo, carbonato de potasio en N, N-dimetilformamida o hidruro de sodio en tetrahidrofurano. El grupo metileno activado se condensa con el carbonilo al utilizar una base adecuada, por ejemplo, etanolato de sodio. Además del grupo carbetoxi, el grupo metileno se puede activar con cualquier grupo activante de metileno similar a nitro, ciano, acilo, arilo, ariloxi, alquiltio, o ariltio. El grupo carboetoxi, entonces se puede convertir a otros grupos funcionales, si se desea. La preparación de los derivados de benzofurano, es ejemplifica adicionalmente en el Ejemplo 18. De acuerdo con el esquema de reacción 2, por ejemplo, se pueden preparar derivados 2, 3-dihidro-isoindol-1-ona: Esquema 2 vi En el esquema 2, los sustituyentes metoxi, están en una posición orto entre si, R4 es como se definió anteriormente y en una posición orto para ya sea el sustituyente metoxicarbonilo o el sustituyente CBrRsR?- en la fórmula V, y R5, R6, y R7, son como se definió anteriormente. El anillo se forma al llevar a reflujo un compuesto de la fórmula V con una amina en un solvente adecuado, por ejemplo, tolueno.
La preparación de los derivados de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona, se ejemplifica adicionalmente en el Ejemplo 1. De acuerdo con el esquema 3, por ejemplo, se pueden preparar los derivados de benzotiazol: Esquema 3 vp vpi En el esquema 3, los sustituyentes metoxi están en una posición orto entre si, R4 es como se definió anteriormente y en una posición 4- o 7- en la fórmula VIII, y R5 es, por ejemplo, arilo o heteroarilo. El anillo se forma al llevar a reflujo una anilina con un aldehido y azufre elemental en un solvente adecuado, por ejemplo, dimetilacetamida . La preparación de los derivados de benzotiazol se ejemplifica adicionalmente en los ejemplos 3, 15 y 25. De acuerdo con el esquema de reacción 4, por ejemplo, se pueden preparar los derivados de benzo [b] tiofeno: Esquema 4 IX XI En el esquema 4, los sustituyentes metoxi están en una posición orto entre si, R4 es como se definió anteriormente y en una posición 4- o 7- en la fórmula XI, y R5' es, por ejemplo, (C?-C8) alcoxi, heterociclilo que no contiene N o (R8)2N-, en donde R8, es como se definió anteriormente. Un benzaldehido se condensa con ácido masónico en un solvente adecuado, por ejemplo, piridina, dando por resultado un derivado de ácido acrilico. El anillo se forma al hacer reaccionar el ácido con cloruro de tionilo en un solvente adecuado, por ejemplo, clorobenceno o tolueno. En el esquema 5 se ilustra otra via para preparar los derivados de benzo [b] tiofeno: Esquema 5 re xii xip XIV XV En el esquema 5, los sustituyentes metoxi están en una posición orto entre si. Un benzaldehido, se condensa con rodamina XII en un solvente adecuado, por ejemplo, un ácido carboxilico, tal como, ácido acético, dando por resultado en el intermediario XIII. Con la ayuda de bases adecuadas, por ejemplo, hidróxido sódico, el intermediario se convierte en un derivado de ácido 2-mercapto-acrilico. El anillo se forma al tratar el compuesto mercapto con, por ejemplo, yodo en un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. El grupo carboxi entonces se puede convertir a otros grupos funcionales, si se desea. La preparación de los derivados de benzo [b] tiofeno, se simplifica adicionalmente en los Ejemplos 4-14, 16-17, 20-21, y 26-35.
La desalquilación de los intermediarios dialcoxi resultantes, asi como también la inserción del sustituyente Ri, que es ciano o nitro se describe en los ejemplos de compuestos específicos. Es obvio para alguien con experiencia en la técnica que cualquier material de partida o intermediario en las reacciones descritas anteriormente se puede proteger, si es necesario, de una manera bien conocida en el campo químico. Cualquier grupo funcional protegido, posteriormente se puede desproteger de una forma conocida en la técnica. Se debe entender que las rutas sintéticas descritas anteriormente ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula I y esto no significa que la preparación se limite a las mismas, es decir, también existen otros posibles métodos sintéticos que están dentro del conocimiento general de alguien con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula I se pueden convertir, si se desea, en su forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable utilizando métodos bien conocidos en la técnica. La presente invención se explicará con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos. Se debe entender que los ejemplos únicamente tienen fines de ilustración y no limitan el alcance de la invención definida en las reivindicaciones .
Ejemplo 1 : 2- (4-Cloro-fenil) -5 , 6-dihidroxi-4-nitro-2 , 3- dihidro-isoindol-1-ona 2- (4-Cloro-fen±l) -5, 6-dimetoxl-2, 3-dlhldro-lsoindol-l- ona Una solución de metiléster del ácido 2-bromometil-4, 5-dimetoxi-benzoico (2.9 g) , 4-cloroanilina (1.28 g) y trietilamina (1.4 ml) se llevó a reflujo en tolueno durante seis horas. La mezcla de reacción se agitó en un baño con hielo, se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua. Rendimiento: 0.74 g. XH NMR (DMSO-d6) : d = 3.85 (s, 3H, CH30) , 3.88 (s, 3H, CH30) , 4.89 (s, 2H, CH2) , 7.23 (s, ÍH, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 7.91 (d, 2H, J = 8.9 Hz). 2- (4-Cloro-fen±l) -5, 6-dih±drox±-2, 3-d±h±dro-±so±ndol-l- ona. La 2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-dimetoxi-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona (0.74 g) se desmetiló con 4 eq. de tribromuro de boro, como se describe en el Ejemplo 8. Rendimiento: 0.79 g (materia bruta utilizada como tal en el siguiente paso) .
XH NMR (DMS0-d6) : d = 4.80 (s, 2H, CH2) , 6.77 (s, ÍH, ArH), 6.82 (s, ÍH, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 9.1 Hz) . Éster del ácido acético 6-acetoxi-2- (4- cloro- fenil) -3- oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il La 2- (4-cloro-fenil) -5, 6-dihidroxi-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona (0.79 g de materia bruta) y anhídrido acético (10 ml) se agitó en 80°C con una gota de ácido sulfúrico con un catalizador durante una hora. La mezcla se vació en agua helada, se filtró y se recristalizó a partir de ácido acético. Rendimiento: 0.5 g. XH NMR (DMSO-de) : d = 2.29 (s, 3H, CH3COO) , 2.34 (s, 3H, CH3COO) , 5.04 (s, 2H, CH2) , 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (s, ÍH, ArH) , 7.70 (s, ÍH, ArH) , 7.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz) .
Ester del ácido acético 2- (4- cloro- fenil) -6-hidroxi-3- oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il Una solución de éster de ácido acético 6-acetoxi- 2- (4-cloro-fenil) -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il (0.5 g) N, N-dimetilformamida seca (15 ml) se trató con morfolina (0.13 ml) a 0-5°C y se agitó luego durante una hora a temperatura ambiente. La reacción se vació en agua helada y se filtró.
Rendimiento: 0.34 g. ?R NMR (DMSO-de) : d = 2.29 (s, 3H, CH3COO) , 4.92 (s, 2H, CH2), 7.14 (s, ÍH, ArH), 7.43 (s, ÍH, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz) .
Ester del ácido acético 2- (4- cloro- fenil) -6-hidroxi-7- nitro-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il Una suspensión de éster del ácido acético 2- (4-cloro-fenil) -6-hidroxi-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il (0.34 g) en ácido acético (7 ml) se trató con ácido nítrico 2 M en diclorometano (0.6 ml) . Después de una hora la mezcla de reacción se filtró. Rendimiento: 0.24 g (materia bruta utilizada como tal en el siguiente paso) . xti NMR (DMSO-de): d = 2.35 (s, 3H, CH3COO) , 5.25 (s, 2H, CH2), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.89 (s, ÍH, ArH), 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz) . 2- (4-Cloro- fenil) -5, 6 -dihidroxi- 4 -ni tro- 2, 3-dihidro- isoindol- 1-ona El éster del ácido acético 2- (4-cloro-fenil) -6-hidroxi-7-nitro-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il (0.24 g materia bruta) se llevó a reflujo en metanol (15 ml) con tres gotas de ácido clorhídrico concentrado durante seis horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró.
Rendimiento: 80 mg. 1R NMR (DMSO-de): d = 5.13 (s, 2H, CH2) , 7.34 (s, ÍH, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 10.4- 11.5 (b, 2H, OH) .
Ejemplo 2: 5 , 6-Dihidroxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona 5, 6-Dihidroxi - 7 -ni tro- 3H-isobenzof uran- 1-ona A una solución de 5, 6-dihidroxi-3H-isobenzofuran- 1-ona (0.4 g) en ácido sulfúrico a -30°C, se agregó ácido nítrico 5 M en ácido sulfúrico (0.55 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se mezcló en agua helada. El producto se filtró y se recristalizó a partir de ácido acético. Rendimiento: 0.2 g. XH NMR (DMSO-d6) : d = 5.26 (s, 2H, CH2) , 7.14 (s, ÍH, ArH), 10.6 (b, 1H, OH), 11.75 (b, ÍH, OH).
Ejemplo 3: Metansulfonato de 7-nitro-2-piridin-4-il- benzotiazol-5 , 6-diol 5, 6-Dimetoxi-2-piridin-4-il-benzotiazol Una solución de 3, 4-dimetoxianilina (6 g) y azufre (5 g) se llevó a reflujo en 4-picolina (15 ml) durante cinco horas. La mezcla de reacción fria se vació en metanol, se bañó con hielo en exceso durante 30 minutos y se filtró. El producto luego se lavó con metanol y disulfuro de carbón. Rendimiento: 6.14 g. XH NMR (DMSO-de) : d = 3.88 (s, 3H, CH30) , 3.89 (s, 3H, CH30) , 7.67 (s, ÍH, ArH), 7.76 (s, ÍH, ArH), 7.94 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 8.75 (d, 2H, J = 6.4 Hz) . 5, 6-Dimetoxi-4-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol A una solución de 5, 6-dimetoxi-2-piridin-4-il-benzotiazol (1.1 g) en ácido sulfúrico (10 ml) se agregó nitrato de potasio (0.5 g) . Después de 60 minutos a temperatura ambiente la mezcla se vació en agua helada y se filtró. La recristalización de la acetona proporcionó el producto puro. Rendimiento: 0.8 g. 1ti NMR (DMSO-d6) : d = 4.05 (s, 3H, CH30) , 4.07 (s, 3H, CH30) , 8.07 (d, 2H, J = 6 Hz) , 8.25 (s, ÍH, ArH) , 8.81 (d, 2H, J = 6 Hz) .
Metansulfonato de 7-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol- 5,6-diol Una solución de 5, 6-dimetoxi-4-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol (0.4 g) se llevó a reflujo en HBr al 48% (14.5 ml) durante dos horas. Los cristales luego se filtraron, se obtuvieron en ácido metansulfónico (2 ml) mediante calentamiento y se diluyó con metanol. Después se agitó en baño con hielo, la sal se filtró. Rendimiento: 0.44 g. Punto de fusión: >350°C. XH NMR (DMSO-de): d = 2.37 (s, 3H, CH3S03-) , 7.83 (s, ÍH, ArH), 8.42 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 8.94 (d, 2H, J = 6.3 Hz) .
EJEMPLO 4 : Ácido 3-cloro-5 , 6-dihidroxi-7-nitro- benzo [Jb] tiofen-1-carboxilico Ácido 3- (3, 4 -dimetoxi -fenil) acrílico El 3, 4-dimetoxibenzaldehido (5 g) , ácido malónico (4.7 g) , piperidina (0.5 ml) y piridina (15 ml) , se llevaron a reflujo durante seis horas. La mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo y se acidificó con ácido clorhídrico 6 M. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacio. XH NMR (DMSO-de): d = 3.80 (d, 6H) , 6.44 (d, ÍH) , 7.20 (q, ÍH) , 7.31 (d, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 12 (br, ÍH) .
Metiléster del ácido 3-cloro-5, 6-dimetoxi- benzo [b] tiofen- 2 -carboxílico Se suspendió el ácido 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) acrilico (1.0 g) en clorobenceno (25 ml) y se agregó el clorotionilo (1.5 ml) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente y se agregó piridina (0.1 ml) después de 30 minutos. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 24 horas. El sólido resultante se filtró y se disolvió en clorobenceno (20 ml) y metanol (20 ml) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante una hora y luego se enfrió. El sólido se filtró, se lavó con metanol y se secó bajo vacio. XH NMR (DMSO-d6) : d = 3.88 (d, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 7.29 (s, ÍH) , 7.29 (s, ÍH) , 7.68 (br, ÍH) . Ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-benzo[b] tiofen-2-carboxílico Se suspendió, el ácido metiléster de 3-cloro-5,6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (0.2 g) en diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno, se enfrió a -20°C y se agregó tribromuro de boro (0.3 ml) . La mezcla resultante se agitó a -20°C durante 30 minutos y se enfrió durante la noche. La mezcla se purificó en agua enfriada con hielo, se extrajo con acetato de etilo y se evaporó con secado. El producto se utilizó para el siguiente paso sin alguna purificación. Ácido 3-cloro-5f 6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b] tiofen-2- carboxílico Se disolvió, 3-cloro-5, 6-dihidroxi-benzo [b] tiofen-2-carboxilico en acetato de etilo y se adicionó gradualmente una solución de ácido nítrico en diclorometano (2 M, 0.38 ml) a 20°C. La solución se agitó 10 minutos a temperatura ambiente y luego se vació en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secó y se evaporó hasta secarse. El residuo se recristalizó a partir de ácido acético. Rendimiento: 94 mg. Punto de fusión: 298-300°C. 1ti NMR (DMSO-d6): d = 7.49 (s, ÍH) , 13-14 (br, 1H) .
Ejemplo 5: Etiléster del ácido 3-Cloro-5, 6-dihidroxi-7- nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico Etiléster del ácido 3-Cloro- 5 , 6 -dihidroxi- 7 '-nitro- benzo [b] tiofen- 2 -carboxílico Se llevó a reflujo el ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo [jb] tiofen-1-carboxilico (70 mg) del Ejemplo 4, etanol (2 ml) y cloruro de tionilo (0.16 ml) durante 4 horas. El etanol se evaporó. El residuo se calentó con etanol absoluto y la mezcla se calentó, se filtró. El producto se secó bajo vacio. Rendimiento: 34 mg. Punto de fusión: 215°C. *H NMR (DMSO-de): d = 1.36 (t, 3H) , 4.36 (q, 2H) 7.50 (s, ÍH) .
Ejemplo 6: Ácido 3-Cloro-5 , 6-dihidroxi-4-nitro- benzo [Jb] tiofen-2-carboxilico Metiléster del ácido 5 -cloro- 5 -benciloxi- 6-metoxi- benzo [b] tio fen-2 -carboxílico Se convirtió el ácido 3- (3-benciloxi-4-metoxi-fenil) acrilico a metiléster del ácido 3-cloro-5-benciloxi-6- metoxi-benzo [Jb] tiofen-2-carboxilico mediante la repetición del método del Ejemplo 4, excepto que el ácido 3- (3-benciloxi-4-metoxi-fenil) acrilico se utilizó en vez del ácido 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) acrilico. El producto fue una mezcla de dos compuestos y luego se utilizó durante el siguiente paso sin ninguna purificación.
Metiléster del ácido 3-cloro-5-hidroxi-6-metoxi- benzo [b] tiofen- 2 -carboxílico El metiléster del ácido 3-cloro-5-benciloxi-6-metoxi-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (0.7 g) , el ácido acético (17.5 ml) y el ácido clorhídrico concentrado (2.1 ml) , se llevaron a reflujo durante seis horas. La mezcla se enfrió y se evaporó hasta secarse. La mezcla resultante se extrajo primero sobre éter de dietilo y luego sobre una solución de hidróxido de sodio 1 M. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 6 M. La solución se agitó en enfriamiento durante dos horas y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó bajo vacio. El producto fue una mezcla de dos compuestos y luego se utilizó durante el siguiente paso sin ninguna purificación. Ácido 3 -cloro- 5 -hidroxi - 6-metoxi -benzo [b] tiofen-2- carboxílico Se disolvió, metiléster del ácido 3-cloro-5-hidroxi-6-metoxi-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (0.5 g) en metanol (10 ml) y se agrego hidróxido de sodio 5 M (10 ml) . La solución se llevó a reflujo durante dos horas. El metanol se evaporó y la solución resultante se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. El sólido resultante se secó bajo vacio. El producto se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación. Ácido 3 -cloro- 5 -hidroxi - 6-metoxi-4-ni tro-benzo [b] tiofen- 2-carboxílico Se disolvió, ácido 3-cloro-5-hidroxi-6-metoxi-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (0.28 g) en acetato de etilo y una solución de ácido nítrico en diclorometano (2 M, 0.75 ml) se agregó gradualmente a 20°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se vació en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo y se evaporó hasta secarse. XH NMR (DMSO-de): d = 3.98 (s, 3H) , 7.90 (s, ÍH) 10.9 (br, ÍH), 13.4-14.4 (br, ÍH) . Ácido 3 -cloro- 5 , 6-dihidroxi-4-nitro-benzo [b] tiofen-2- carboxílico A la solución del ácido 3-cloro-5-hidroxi-6-metoxi-4-nitro-benzo [jb] tiofen-2-carboxilico (0.2 g) , piridina (6.3 ml) en acetato de etilo (5 ml) se agregó gradualmente tricloruro de aluminio (0.32 g). La mezcla de reacción se llevó a reflujo a 90°C durante dos horas. A la solución de reacción caliente (60°C) se agregó la mezcla de ácido clorhídrico concentrado y hielo (1:1). El producto se extrajo sobre acetato de etilo, se secó y se evaporó. El residuo se trató con dietiléter y el sólido resultante se filtró. Rendimiento: 32 mg. Punto de fusión: 215-219°C. XH NMR (DMSO-d6) : d = 7.54 (s, ÍH) , 10-12 (br, 2H) , 13.5-14 (br, ÍH) .
Ejemplo 7: 3-Cloro-5 , 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofeno Metiléster del ácido 5-cloro-6-benciloxi-5-metoxi- Jbenzo [b] tiofen- 2 -carboxílico Se convirtió el ácido 3- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) acrilico a metiléster del ácido 3-cloro-6-benciloxi- 5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-carboxilico mediante la repetición del método del Ejemplo 4, excepto que el ácido 3- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) acrilico se utilizó en lugar del ácido 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) acrilico. XH NMR (DMSO-de): d = 3.88 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 5.20 (s, 2H) 7.32-7.50 (m, 5H) , 7.81 (s, ÍH) . 3 -Cloro- 6 -hidroxi -5-metoxi -benzo [b] tiofen El metiléstel del ácido 3-cloro-6-benciloxi-5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (1.33 g) , metanol (27 ml) y hidróxido de sodio 5 M (27 ml) se llevaron a reflujo durante 2.5 horas. El metanol se evaporó y el sólido resultante se filtró. El sólido se disolvió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó en un baño en agua enfriada con hielo, se filtró y se secó en vacio. El sólido resultante, cobre (0.17 g) y quinolina (10.6 ml) se calentaron 210°C durante una hora. A la mezcla enfriada se agregó ácido clorhídrico al 10% (26 ml) y se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con carbonato de sodio al 10% y ácido clorhídrico 1 M y luego se evaporó hasta secarse. El residuo, ácido acético (24 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3.2 ml) se llevó a reflujo 5 horas. La solución se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en dietiéter y luego se extrajo con hidróxido de sodio 1 M. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 6 M y se extrajo sobre acetato de etilo. La solución se secó, se evaporó hasta secarse y luego se trituró con dietiléter y se filtró.
XH NMR (DMSO-de): d = 3.89 (s, 3H) , 7.17 (s, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) 7.56 (s, ÍH) , 9.52 (s, ÍH) . 3-Cloro-6-hidroxi -5-metoxi - 7 -ni tro-benzo [b] tiofeno Se disolvió, 3-cloro-6-hidroxi-5-metoxi-benzo [b] tiofeno (0.39 g) en acetato de etilo (26 ml) . A la solución se agregó gradualmente una solución de ácido nítrico en diclorometano (2 M, 0.9 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se vació en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo y se evaporó hasta secarse. El producto se purificó mediante cromatografía por columna utilizando tolueno-acetato de etilo-ácido acético 8:1:1 como el eluyente. 1H NMR (DMSO-d6) : d = 4.02 (s, 3H) , 7.58 (s, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) . 3-Cloro-5, 6-dihidroxi-7 '-nitro-benzo [b] tiofeno A la solución de 3-cloro-6-hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzo [£>] tiofeno (0.13 g) y piridina (3.3 ml) se agregó gradualmente tricloruro de aluminio (0.09 g) . La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción caliente (60°C) se agregó la mezcla de hielo y el ácido clorhídrico concentrado (1:1). El producto se filtró, se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua y se secó bajo vacio. Rendimiento: 110 mg. Punto de fusión: 182- 184°C. XH NMR (DMS0-d6): d = 7.49 (s, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) 10-12 (br, 2H) .
Ejemplo 8 : (3-Cloro-5 , 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofen- 2-il) -morfolin-4-il-metanona (3-Cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiof n-2-il) -morfolin-4- il -me tanona Se convirtió, el ácido 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) acrilico a (3-cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, mediante la repetición del método del Ejemplo 4, excepto que se utilizó morfolina en lugar de metanol. XH NMR (DMSO-de): d = 3.53 (m, 4H) , 3.64 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 7.21 (s, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) . (3-Cloro-5, 6-dihidroxi-benzo[b] tiofen-2-il) -morfolin-4- il -me tanona Se suspendió (3-cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [Jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (8.6 g) en diclorometano (50 1) bajo nitrógeno, se enfrió a -20°C y se trató gota a gota con tribromuro de boro 1 M (100 ml) en diclorometano. La suspensión resultante se agitó a -20°C durante 30 minutos y luego se enfrió durante la noche. La mezcla se vació en agua enfriada con hielo y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El producto se filtró y se lavó con agua. XH NMR (DMSO-d6): d = 3.40 (br, 4H) , 3.62 (br, 4H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 9.5-10.0 (br, 2H) . (3-Cloro-5, 6-dihidroxi-7 -nitro-benzo [b] tio en-2-il) - morfolin-4-il -metanona Se disolvió (3-cloro-5, 6-dihidroxi-benzo [Jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (7.7 g) en acetato de etilo (500 ml) y se agregó gradualmente una solución de ácido nítrico en diclorometano (2 M, 13.6 ml) a 20°C. La solución se agitó 30 minutos a temperatura ambiente y luego se vació en agua enfriada con hielo y el sólido resultante se filtró y se secó en vacio. El producto se recristalizó a partir del ácido acético. Rendimiento: 4.8 g. Punto de fusión: 259°C. XH NMR (DMSO-de): d = 3.53 (br, 4H) , 3.62 (br, 4H) , 7.51 (s, ÍH) , 10-11 (br, 2H) .
Ejemplo 9 : Dietilamida del ácido 3-cloro-5 , 6-dihidroxi-7- nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico Ácido 5, 6-diacetoxi-3-cloro-l '-nitro-benzo [b] tiof n-2- carboxílico El ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [£>] tiofen-2-carboxilico (0.32 g) del Ejemplo 4, el acetanhidruro (1.6 ml) y el ácido sulfúrico concentrado ( 2 gotas) se calentaron a 50-60°C durante una hora. La mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo y se agitó en hielo. El producto se filtró, se lavó con agua fria y se secó en vacio. XH NMR (DMSO-de): d = 2.41 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 13.5-14.5 (br, ÍH) .
Dietilaminda del ácido 5, 6-diacetoxi-3-cloro-7 -nitro- benzo [b] tiofen- 2 -carboxílico A la solución del ácido 5, 6-diacetoxi-3-cloro-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (0.39 g) en tolueno (3.9 ml) , se agregó tionilcloruro (0.11 ml) y N,N-dimetilformamida (una gota) . La solución se calentó a 80°C durante una hora y luego se evaporó hasta secarse y se secó bajo vacio. El residuo se disolvió en diclorometano (3.9 ml) y la solución de dietilamina (0.12 ml) y se agregó N,N-diisopropilamina (0.5 ml) en diclorometano (3.9 ml) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Luego se evaporó hasta secarse y se agregó metanol (5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml) sobre el residuo. El producto se extrajo con diclorometano y después se lavó con agua y solución de bicarbonato de sodio. La solución se secó y se evaporó. El producto se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación.
Dietilamida del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7 -nitro- benzo [b] tiofen- 2 -carboxílico Se disolvió, dietilamida del ácido 5, 6-diacetoxi-3-cloro-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (0.32 g) en metanol (16 ml) y se agregó una solución de carbonato de potasio (0.61 g) en agua (3 ml) a la solución de reacción. Éste se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El metanol se evaporó y el residuo se guardó en frió y se filtró. El sólido se lavó con agua y se recristalizó a partir de metanol. Rendimiento: 138 mg. Punto de fusión: 202-205°C. 1H NMR (DMSO-de): d = 1.14 (b, 6H) , 3.41 (b, 4H) , 7.49 (s, ÍH) , 10-12 (br, 2H) .
Ejemplo 10: (3-Cloro-5 , 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofen- 2-il) -piperidin-1-il-metanona (3-Cloro-5, 6-dihidroxi-l '-nitro-benzo [b] tiof 'en-2-il) - piperidin- 1 -il -metanona El titulo del compuesto se preparó a partir del producto del Ejemplo 4, mediante la repetición del método del Ejemplo 9, excepto que la piperidina se utilizó en lugar de dietilamina. Rendimiento: 192 mg. Punto de fusión: 254-256°C. XH NMR (DMSO-de): d = 1.55-1.62 (m, 10H) , 7.48 (s, ÍH) , 10-11 (br, 2H) .
Ejemplo 11 : Fenilamina del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7- nitro-benzo [Jb] tiofen-2-carboxilico Fenilaminda del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro- benzo [b] tiofen- 2 -carboxílico El titulo del compuesto se preparó a partir del producto del Ejemplo 4, mediante la repetición del método del Ejemplo 9, excepto que se utilizó anilina en lugar de dietilamina . Rendimiento: 100 mg. Punto de fusión: 288°C. XH NMR (DMSO-de): d = 7.15 (t, ÍH) , 7.38 (t, 2H) , 7.52 (s, ÍH) , 7.70 (d, ÍH) , 10.37 (s, ÍH) .
Ejemplo 12: Ácido 3- [ (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro- benzo [b] tiofen-2-carbonil) -amino] -benzoico Ácido 3- [ (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7 -nitro-benzo [b] tiofen- 2-carbonil) -amino] -benzoico El titulo del compuesto se preparó a partir del producto del Ejemplo 4, mediante la repetición del método del Ejemplo 9, excepto que se utilizó ácido 3-amino-benzoico en lugar de dietilamina. Rendimiento: 53 mg. Punto de fusión: 293-294°C. XH NMR (DMSO-d6) : d = 7.50 (d, ÍH) , 7.53 (d, ÍH) , 7.72 (d, ÍH) , 7.95 (d, ÍH), 8.36(s, ÍH) , 10.58 (s, ÍH) .
Ejemplo 13: Ácido 4- [ (3-cloro-5 , 6-dihidroxi-7-nitro- benzo [Jb] tiofen-2-carbonil) -amino] -benzoico Ácido 4- [ (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7 -nitro-benzo [b] tiofen- 2-carbonil) -amino] -benzoico El titulo del compuesto se preparó a partir del producto del Ejemplo 4, mediante la repetición del método del Ejemplo 9, excepto que se utilizó ácido 4-amino-benzoico en lugar de dietilamina. Rendimiento: 110 mg. Punto de fusión: 298-300°C. ?H NMR (DMSO-de): d = 7.55 (s, ÍH) , 7.84 (d, 2H) , 7.96 (d, 2H) , 10.70 (s, ÍH) .
Ejemplo 14: Ácido (4-metoxi-fenil) amida de 3-cloro-5,6- dihidroxi-7-nitro-benzo[Jb] tiofen-2-carboxilico Ácido (4 -metoxi -fenil) ami da de 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7- nitro-benzo [b] tiofen- 2 -carboxílico El titulo del compuesto se preparó a partir del producto del Ejemplo 4, mediante la repetición del método del Ejemplo 9, excepto que se utilizó 4-metoxi-anilina en lugar de dietilamina. Rendimiento: 94 mg. Punto de fusión: >350°C. XH NMR (DMSO-de): d = 3.74 (s, 3H) , 6.88 (s, ÍH) , 6.92 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.46 (br, 2H) , 9.82 (br, ÍH) .
Ejemplo 15: 2-Metil-7-nitro-benzotiazol-5 , 6-diol 1 -Bromo-4, 5-dimetoxi -2-ni tro-benceno A la solución de 4-bromoveratrola (20 g) en ácido acético (50 ml) se agregó ácido nítrico 2 M (48 ml) . Este se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego la solución de reacción se vació en agua. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó en vacio. XH NMR (DMS0-d6) : d = 3.85 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 7.38 (s, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) . 5, 6-Dimetoxi-2-metil-benzotiazol Se suspendió l-bromo-4 , 5-dimetoxi-2-nitro-benceno (10 g) en etanol (50 ml) . A la mezcla de reacción se agregó la suspensión de sulfuro sódico (5 g) y azufre (0.65 g) en etanol (12 ml) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo 1.5 horas y luego el sólido resultante se filtró y se lavó con agua caliente y etanol. El sólido seco se agitó con ácido acético (60 ml) y acetanhidrido (35 ml) . A la suspensión se agregó gradualmente zinc (16.6 g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de cerrar la filtración. El residuo se evaporó hasta secarse. El producto se purificó mediante cromatografía por columna utilizando tolueno-acetato de etilo-ácido acético 8:1:1 como el eluyente. *H NMR (DMS0-d6) : d = 2.72 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 7.44 (s, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) . 2-Metil-benzotiazol-5 , 6-diol El 5, 6-dimetoxi-2-metil-benzotiazol (3.9 g) se llevó a reflujo con ácido hidrobromico al 47% (40 ml) durante cuatro horas. El sólido se filtró y se secó bajo vacio. XH NMR (DMSO-de): d = 2.66 (s, 3H) , 7.21 (s, ÍH) , 7.33 (s, ÍH) , 9.23 (s, 2H) . 2-Metil- -nitro-benzotiazol-5 , 6-diol Se agregó 2-metil-benzotiazol-5, 6-diol en acetato de etilo y se agregó una solución de ácido nítrico en diclorometano (2 M, 0.38 ml) gradualmente a 20°C. La solución se agitó 10 minutos a temperatura ambiente y luego se vació en agua helada y se extrajo sobre acetato de etilo y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía por columna utilizando tolueno-acetato de etilo-ácido acético 8:1:1 como el eluyente. Rendimiento: 75 mg. Punto de fusión: 219°C. XH NMR (DMSO-de): d = 2.73 (s, 3H) , 7.63 (s, ÍH) , 10.1-10.9 (br, 2H) .
Ejemplo 16: (5 , 6-Dihidroxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofen-2-il) - morfolin-4-il-metanona Tiazolidin-4-ona de 5- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi- fenil) - met- (Z) -ilideno] -2-tioxo Se disolvió 4-benciloxi-3-metoxi-benzaldehido (29 g) en ácido acético (16 g) y luego se agregó rodanina (16 g) y acetato de sodio (36 g) . La solución se llevó a reflujo durante una hora. La solución de reacción se vació en agua. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacio. XH NMR (DMSO-d6): d = 3.83 (s, 3H) , 5.17 (s, 2H) , 7.15-7.22 (q, 3H) , 7.33-7.46 (m, 5H) , 7.60 (s, ÍH) , 13.0-14.0 (br, ÍH) . Ácido (Z) -3- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -2-mercapto- acrílico El 5- [1- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -met- (Z) -iliden] -2-tioxotiazolidin-4-ona (38 g) y NaOH al 2.5 M, se calentaron a 80°C durante una hora. Después la solución se enfrió a 10 °C y se vació lentamente sobre una solución de HCl 6 M (200 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacio. XH NMR (DMSO-d6): d = 3.80 (s, 3H) , 5.14 (s, 2H) , 7.14-7.16 (d, ÍH) , 7.26-7.46 (m, 6H) , 7.70 (s, ÍH) . Ácido 6-hidroxi -5-metoxi -benzo [b] tiofen- 2 -carboxílico Se agitó, ácido (Z) -3- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -2-mercapto-acrilico (21 g) y yodo (21 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 60°C durante 15 horas. Luego se vació en agua (11) y se agregó bisulfito de sodio al 120 g. El producto se extrajo sobre etilacetato y luego se extrajo sobre bicarbonato de sodio. La fase acuosa se acidificó mediante ácido clorhídrico concentrado y se agitó en temperatura ambiente durante una hora. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacio. XH NMR (DMSO-de): d = 3.83 (s, 3H) , 7.29 (s, ÍH) , 7.45 (s, 1H), 7.89 (s, ÍH), 9.70 (br, ÍH) , 12.8-13.3 (br, ÍH) . Ácido 6-hidroxi -5-metoxi - 7 -ni tro-benzo [b] tiofen-2- carboxílico Se disolvió, ácido 6-hidroxi-5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (3.2 g) en acetato de etilo (200 ml) y se agregó una solución de ácido nítrico en diclorometano (2 M, 7.7 ml) gradualmente a 0°C. La solución se agitó 30 minutos a temperatura ambiente y luego se vació en agua enfriada con hielo y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo y se secó bajo vacio. XH NMR (DMSO-de): d = 3.96 (s, 3H) , 7.95 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 11.5-12.0 (br, ÍH) , 12.8-13.6 (br, ÍH) . (6-Hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzo[b] tiofen-2-il) - morfolin-4-il-metanona Se disolvió, ácido 6-hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzo [£>] tiofen-2-carboxiico (2.7 g) en tolueno (45 ml) . Se agregó, cloruro de tionilo (1.2 ml) y N, N-dimetilformamida (4 gotas) . La solución se agitó a 80°C durante dos horas y después de que se evaporó. El residuo se agregó sobre diclorometano (45 ml) y morfolina (1.4 ml) y trietilamina (1.2 ml) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de agua y HCl 2 M, se agregó a la solución. El sólido se lavó con agua y se secó bajo vacio. XH NMR (DMSO-d6) : d = 3.67 (b, 4H) , 3.69 (b, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 7.73 (s, ÍH), 7.87 (s, ÍH) , 11.0-11.8 (br, ÍH) . (5, 6-Dihidroxi-7 -nitro-benzo [b] tiof en- 2-il) -morfolin-4- i 1 -me tanona Se disolvió, (6-hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (10 g) en acetato de etilo (11 ml) y piridina (14 ml) . Después se agregó gradualmente tricloruro de aluminio (0.47 g) a la solución. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas a 110°C. Luego la solución de reacción caliente (60°C) se agregó a la mezcla de hielo y ácido clorhídrico concentrado (1:1) y luego se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido se filtró, se lavó con agua y se trató con dietiléter. Rendimiento: 114 mg. Punto de fusión: 266°C. 1H NMR (DMSO-de): d = 3.65 (b, 4H) , 3.68 (b, 4H) , 7.64 (s, ÍH) , 7.72 (s, ÍH), 10-11 (br, 2H) .
Ejemplo 17: Ácido 5 , 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofen-2- carboxilico 4 -Benciloxi -3-etoxi -benzaldehído A la solución de 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehido (83 g) en N, N-dimetilformamide (400 ml) , se agregó gradualmente hidróxido de sodio 10 M (55 ml) y luego se agregó cloruro de bencilo (60 ml) a una temperatura bajo 40 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora y durante 2 horas a 60 °C. La solución se vació en agua enfriada con hielo (21) y se extrajo con dietiléter. La fase orgánica se lavó con agua e hidróxido de sodio 5 M y luego se secó y se evaporó. El producto se recristalizó a partir de tolueno-heptano. XH NMR (DMSO-de): d = 1.34 (t, 3H) , 4.12 (q, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 7.26 (d, ÍH) , 7.34-7.53 (m, 7H) , 9.83 (s, ÍH) . 4 -Benciloxi -5 -etoxi -2 -ni tro -benzaldehído Se disolvió, 4-benciloxi-3-etoxi-benzaldehido (20 g) en diclorometano (100 ml) y se agregó gradualmente una solución de ácido nítrico en diclorometano (2 M, 200 ml) a temperatura bajo 30 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se vació en agua enfriada con hielo. La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1 M y agua y luego se secó y se evaporó. XH NMR (DMSO-de): d = 1.37 (t, 3H) , 4.25 (q, 2H) , 5.34 (s, 2H) , 7.36-7.49 (m, 5H) , 7.82 (s, ÍH) , 10.19 (s, ÍH) . 5-Etoxi-4-hidroxi -2-ni tro -benz aldehido Se disolvió, 4-benciloxi-5-etoxi-2-nitro-benzaldehido (23 g) en ácido acético (93 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) . La solución de reacción se llevó a reflujo durante 24 horas. Luego la solución se evaporó hasta secarse y el residuo se disolvió en dietiléter. El producto se extrajo sobre hidróxido de sodio 1 M y se acidificó con ácido clorhídrico 6 M. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacio. XH NMR (DMSO-de): d =1.37 (t, 3H) , 4.20 (q, 2H) , 7.33 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 10.15 (s, ÍH) , 10.6-11.2 (br, ÍH) . 5 -Etoxi - 4 -hidroxi -2, 3 -dini tro -benzaldehído Se disolvió, 5-etoxi-4-hidroxi-2-nitro-benzaldehido (1.6 g) en diclorometano (30 ml) y se agregó gradualmente una solución de ácido nítrico en diclorometano (2 M, 13 ml) a una temperatura bajo 30°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se vació en agua enfriada con hielo. La fase orgánica se lavó con agua y luego se secó y se evaporó. 1H NMR (DMSO-d6) : d = 1.41 (t, 3H) , 4.32 (q, 2H) , 7.56 (s, ÍH) , 9.93 (s, ÍH) . 4, 5-Dietoxi -2 , 3-dini tro -benz aldehido El 5-etoxi-4-hidroxi-2, 3-dinitro-benzaldehido (3.77 g) , N, N-dimetilformamida (35 ml) , K2C03 (3.877g) y bromuro de etilo (50 ml) , se llevaron a reflujo por 24 horas. A la solución de reacción se agregó dietiléter (lOOml) y luego se lavó con agua y hidróxido de sodio 1 M.
La solución se secó y se evaporó. ?R NMR (DMSO-de): d = 1.26 (t, 3H) , 1.43 (t, 3H) , 4.36 (m, 6H), 7.70 (s, ÍH) , 10.05 (s, ÍH) .
Metiléster del ácido 5, 6-dietoxi-7 -nitro-benzo [b] tiof n- 2-carboxílico Se disolvió, 4, 5-dietoxi-2, 3-dinitro-benzaldehido (1.53g) en N, N-dimetilformamida (6 ml) y luego se agregó metiltioglicolato (1.36 ml) . Se agregó, trietilamina (2.6 ml) en hielo a la solución de reacción. La mezcla se agitó durante la noche. El sólido se filtró y se lavó con N,N-dimetilformamida . XH NMR (DMSO-d6) : d = 1.39 (t, 3H) , 1.44 (t, 3H) , 4.24 (t, 3H) , 4.28 (q, 3H) , 8.08 (s, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) . Ácido 5, 6-dihidroxi-7 -nitro-benzo [b] tiofen- 2 -carboxílico El metiléter del ácido 5, 6-dietoxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (160 mg) , ácido hidrobrómico (8 ml) y ácido acético (8 ml) se llevó a reflujo durante 6 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y se lavó con una solución de ácido acético y ácido hidrobrómico (1:1) y agua. El producto se recristalizó a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 90 mg. XH NMR (DMSO-de): d = 7.71 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 10-11 (br, 2H) , 13-13.5 (br, ÍH) .
Ejemplo 18: Ácido 5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzofuran-2- carboxilico 2, 4 -Dihidroxi -5 -metoxibenzaldehído Se disolvió, 2, 4, 5-trimetoxibenzaldehido (20 g) en diclorometano (20 ml) y se agregó cloruro de aluminio (34.1 g) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se vació en agua enfriada con hielo acidificada. El diclorometano se separo por capas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaOH 1 N. La fase acuosa se acidificó con HCl y el precipitado se filtró. El producto se recristalizó a partir de tolueno. XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.74 (s, 3H) , 6.41 (s, ÍH) , 7.12 (s, ÍH), 9.96 (s, ÍH) , 10.4 (br, ÍH) , 10.52 (br, ÍH) . 4 -Benciloxi -2-hidroxi -5 -metoxibenzaldehído El 2, 4-dihidroxi-5-metoxibenzaldehido (6.0 g) , bromuro de bencilo (9.7 g) y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (8.6 g) en N, N-dimetilformamida (30 ml) se calentaron a 100°C bajo nitrógeno durante 5 horas. Después se enfriaron a temperatura ambiente, se agregó NaOH 1 N y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl y el precipitado se filtró. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.74 (s, 3H) , 5.16 (s, 2H) , 6.65 (s, ÍH), 7.17 (s, ÍH) , 7.36-7.47 (m, 5H) , 10.02 (s, ÍH) , 10.68 (s, 1H) .
Etiléster del ácido ( 5 -benciloxi- 2- formil- 4- metoxif enoxi) acético El 4-benciloxi-2-hidroxi-5-metoxibenzaldehido (2.9 g) , bromoacetato de etilo (2.3 g) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (2.1 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se calentaron a 100°C bajo nitrógeno durante 5 horas. Después se enfriaron a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con NaOH 1 N y HCl 1 N, se secó con Na2S04 y se evaporó hasta secarse. ?H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.20 (t, 3H, J T . 2 Hz), 3.76 (s, 3H) , 4.15 (q, 2H, J 7.2 Hz) , 4.98 (s, 2H) , 5.21 (s, 2H), 6.97 (s, ÍH), 7.19 (s, ÍH) , 7.36-7.47 (m, 5H) , 10.29 (s, ÍH) .
Estiléster del ácido 6-benciloxi-5-metoxibenzofuran-2- carboxílico El etiléster del ácido (5-benciloxi-2-formil-4-metoxifenoxi) acético (1.5 g) , 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] ndec-7-eno (0.33 g) y ácido acético (0.026 g) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se agitaron a 100°C bajo nitrógeno durante 5 horas. Después se enfriaron a temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua enfriada con hielo y el precipitado se filtró. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.32 (t, 3H, J 7.1 Hz), 3.82 (s, 3H) , 4.37 (q, 2H, J 7.1 Hz) , 5.18 (s, 2H) , 7.25 (s, ÍH) , 7.33-7.50 (m, 6H) , 7.62 (d, ÍH, J 0.8 Hz).
Etiléster del ácido 6 -hidroxi -5 -metoxi -benzofuran- 2- carboxílico El etiléster del ácido 6-benciloxi-5-metoxibenzofuran-2-carboxilico (7.3 g) , ácido acético (45 ml) y HCl concentrado (24 ml) , se agitaron a 50°C durante 0.5 horas. Se agregó agua y se ajustó el pH hasta 3 con NaOH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se secó con Na2S04 y se evaporó hasta secarse. El producto se recristalizó a partir de tolueno. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.32 (t, 3H, J 7.1 Hz), 3.82 (s, 3H) , 4.31 (q, 2H, J 7.1 Hz) , 7.07 (d, ÍH, J 0.9 Hz), 7.20 (s, ÍH) , 7.58 (d, ÍH, J 0.9 Hz) .
Etiléster del ácido 6-hidroxi-5-metoxi-7 -nitro- benzo furan -2 - carboxílico Se disolvió etiléster del ácido 6-hidroxi-5-metoxibenzofuran-2-carboxilico (1.5 g) al diclorometano (30 ml) y la solución se enfrió a -20°C. Se agregó HN03 1 M en diclorometano (6.4 ml) y después de 10 minutos la mezcla se vació en agua enfriada con hielo. La capa de diclorometano se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 y se evaporaron hasta secarse. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.33 (t, 3H, J 7.1 Hz) , 3.94 (s, 3H, 4.35 (q, 2H, J 7.1 Hz), 7.57 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 11.3 (br, ÍH) . Ácido 5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxílico Se disolvió, etiléster del ácido 6-hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxilico (0.25 g) al diclorometano y se enfrió a -5°C. Se agregó, solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (4.5 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 24 horas. La mezcla se vació en agua enfriada con hielo y la capa de diclorometano se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se evaporaron hasta secarse. El producto se purificó mediante cromatografía de columna en fase inversa utilizando metanol (1%) en diclorometano como un eluyente. XH NMR (400 MHz, CD30D) : d = 7.3,7 (s, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) .
Ejemplo 19: 5 , 6-Dihidroxi-2-metil-7-nitro- benzo [d] isotiazol-3-ona Ácido 2-mercapto-4 , 5-dim toxibenzoico A una solución de ácido 2-amino-4,5-dimetoxibenzoico (10.2 g) en HCl (9 ml concentrado de HCl y 30 ml de agua) se agregó una solución de NaN02 (3.6 g en 20 ml de agua) a 5°C y se agitó durante 2 horas. La solución de diazonio se filtró y el filtrado se agregó a una solución helada de Na2S2 preparada a partir de nonahidrato del sulfuro de sodio (11.6 g en 20 ml de agua) y azufre (1.5 g) en solución de NaOH (1.8 g en 20 ml de agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se filtró. El producto fue una mezcla de ácido 2-mercapto-4, 5-dimetoxi-benzoico y el producto se dimerizó con 4, 4' , 5, 5' -tetrametoxi-2, 2' -ditiobis (ácido benzoico) y se utilizó para el siguiente paso sin purificación. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = monómero 3.65 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 7.29 (s, ÍH) , 7.36 (s, ÍH) , producto dimerizado 3.59 (s, 6H), 3.78 (s, 6H) , 7.24 (s, 2H) , 7.48 (s, 2H) .
Cloruro de 2-clorosulfenil-4, 5-dimetoxibenzoilo El ácido 2-mercapto-4, 5-dimetoxibenzoico (12.8 g) , tolueno (50 ml) y cloruro de tionilo (100 ml) se calentaron a 80°C durante 3 horas. El solvente y el S0C12 en exceso se evaporaron. El tolueno se agregó al residuo y la mezcla se evaporó nuevamente hasta secarse. El residuo se suspendió en tolueno (50 ml) , se agregó cloruro sulfúrico (14.3 ml) , y la mezcla se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta secarse y el residuo se utilizó para el siguiente paso sin purificación. 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.84 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 7.32 (s, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) . 5, 6-Dimetoxi-2-metilbenzo [d] isotiazol-3-ona Se disolvió, cloruro de 2-clorosulfenil-4, 5-dimetoxibenzoilo (5.0 g) en piridina (30 ml) y se agregó hidrocloruro de metilamina (6.0 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 dias. Se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con HCl 1 N y agua. El acetato de etilo se secó con Na2S0 y se evaporó hasta secarse. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea eluida con heptano-acetato de etilo (1:9). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.30 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.85 (s, 3 H), 7.26 (s, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) . 5, 6-Dihidroxi-2-metilbenzo [d] isotiazol-3-ona A una suspensión de 5, 6-dimetoxi-2-metilbenzo [d] isotiazol-3-ona (0.35 g) en diclorometano (30 ml) , se agregó tribromuro de boro (3.1 ml, solución en diclorometano 1 M) a -40°C. La mezcla se dejó calentar a -10°C. Después se agregó metanol (30 ml) diario, y la mezcla se evaporó hasta secarse. Al residuo se agregó la solución de sulfito de sodio residual (9 ml, 5% en agua) y salmuera (9 ml) . Después se agitó a 0°C y el precipitado se filtró. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.24 (s, 3H) , 7.13 (s, ÍH) , 7.20 (s, 3H), 9.53 (br, ÍH) , 10.0 (br, ÍH) . Éster del ácido acético 6-acetoxi-2~metil-3-oxo-2, 3- dihidro-benzo [d] isotiazol- 5 -ilo Se suspendió 5, 6-dihidroxi-2-metilbenzo [d] isotiazol-3-ona (0.23 g) en N,N-dimetilformamida y trietilamina (0.47 g) y se agregó ácido acético anhídrido (0.24 g) a 0°C. Después se agitó a temperatura ambiente durante una hora la mezcla se vació en agua enfriada con hielo y el precipitado se filtró. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2.31 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H), 7.76 (s, 1H) , 7.94 (s, ÍH) . Éster del ácido acético 6-hidroxi-2-metil-3-oxo-2, 3- dihidro-benzo [d] isotiazol- 5-il A una solución de éster del ácido acético 6-acetoxi-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-benzo [d] isotiazol-5-il (0.21 g) en morfolina de dimetilformamida (0.070 g) se agregó a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante una hora y luego se vació en agua enfriada con hielo. El precipitado del producto se filtró. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d = 2.27 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 7.44 (s, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 10.72 (s, ÍH) .
Ester del ácido acético 6-hidroxi-2-metil-7-nitro-3-oxo- 2 , 3-dihidro-benzo [d] isotiazol- 5-il A una solución de éster de ácido acético 6-hidroxi-2-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-benzo [d] isotiazol-5-il (0.055 g) en ácido acético a 10°C, se agregó ácido nítrico (100% 0.015 g) y se agitó continuamente a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se vació en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se secó y se evaporó hasta secarse. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d = 2.29 (s, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 7.73 (s, ÍH) . 5, 6-Dihidroxi -2 -metil- 7 -nitro-benzo [d] isotiazol-3-ona El éster del ácido acético 6-hidroxi-2-metil-7-nitro-3-oxo-2, 3-dihidro-benzo [d] isotiazol-5-ilo (0.046 g) en metanol-HCl (14:1, 7 ml) se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla se evaporó hasta secarse. El producto crudo, se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo como un eluyente y seguido mediante cristalización a partir de isopropanol-metanol . 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d = 3.30 (s, 3H) , 7.49 (s, ÍH) .
Ejemplo 20: (5 , 6-Dihidroxi-3-metil-7-nitro-benzo [Jb] tiofen- 2-il)morfolin-4-il-metanona (5, 6-Dimetoxi-3-metilbenzo [b] tio fen- 2-il) morf olin- 4 -ilmetanona El (3-cloro-5, 6-dimetoxibenzo [Jb] tiofen-2-il)morfiolin-4-il-metanona (3.0 g) a partir del Ejemplo 8, el trimetilaluminio (3.2 g) y [1,3-bis (difenilfosfino) propan] dicloroniquel (II) (1.2 g) en 1, 2-dimetoxietano (100 ml) se llevaron a reflujo bajo argón durante 10 horas. A la mezcla enfriada con etanol (50 ml) , se agregaron agua y HCl respectivamente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se secó y se evaporó hasta secarse. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea eluida con heptano-acetato de etilo (5:5). XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d = 2.34 (s, 3H) , 3.52 (br, 4H) , 3.61 (br, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 7.26 (s, ÍH) , 7.54 (s, ÍH) . (5, 6-Dihidroxi-3-metilbenzo [b] t iof én- 2-il) morf Olin- 4- ilmetanona A una solución de (5, 6-dimetoxi-3-metilbenzo [b] tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona (0.80 g) en diclorometano (8 ml), se agregó tribromuro de boro (5.2 ml, solución en diclorometano 2 M) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente se agregó metanol (16 ml) y los solventes se evaporaron. Al residuo se agregó la solución de sulfito de sodio residual (16 ml, 5% en agua) y después se agitó durante 0.5 horas, el precipitado se filtró. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5) : d = 2.24 (s, 3H) , 3.51 (br, 4H) , 3.59 (br, 4H) , 7.07 (s, ÍH) , 7.21 (s, ÍH) , 9.20 (s, ÍH) , 9.42 (s, ÍH) . (5, 6-Oihidroxi-3-metil-7 -nitro-benzo [b] tiofen-2- il)morfolin-4-il-metanona Se disolvió, (5, 6-dihidroxi-3-metilbenzo [b] tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona (0.10 g) al acetato de etilo (60 ml) . Se agregó, ácido nítrico (2 eq, solución en diclorometano 2 M) en pequeñas porciones a 55 °C. Después de 15 minutos de la adición la última mezcla se enfrió, se lavó con agua, se secó con Na2S0 y se concentró a un volumen pequeño. El precipitado del producto se filtró. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2.31 (s, 3H) , 3.53 (br, 4H) , 3.61 (br, 4H), 7.54 (s, ÍH) , 10.5 (br, 2H) .
Ejemplo 21: Etiléter del ácido 5, 6-di idroxi-7-nitro- benzo [Jb] tiofen-2-carboxilico Etiléster del ácido 5, 6-dihidroxi- '-nitro- benzo ib] tiofen- 2 -carboxílico El ácido 5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofen-2-carboxilico (50 mg, 0.20 mmol) a partir del Ejemplo 17 y cloruro de tionilo (130 µl) en etanol (2 ml) se llevaron a reflujo durante 1.5 horas, se evaporaron hasta secarse y se recristalizaron a partir de etanol. Rendimiento: 46 mg. XH NMR (DMSO-de): d = 8.13 (ÍH, s), 7.72 (ÍH, s) , 4.34 (2H, q) , 1.34 (3H, t) .
Ejemplo 22 : 5 , 6-Dihidroxi-4-nitro-isobenzofuran-1 , 3-diona 5, 6-Di metoxi -3H-isobenzofuran-l-ona Una mezcla de ácido 3, 4-dimetoxi-benzoico (10 g) en HCl al 37% (150 ml) y formaldehido (25 ml, solución en agua al 37% en peso) se calentó a 90°C durante 4 3/ horas, y el material insoluble se eliminó mediante filtración. El filtrado se enfrió con agua (200 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso (40 ml, 2.5 M) y agua (100 ml) . El solvente orgánico se secó sobre anhídridos Na2S04, se filtró y se evaporó hasta secarse. Rendimiento: 8.9 g.
XR NMR (DMSO-d6) : d = 7.27 (ÍH, s), 7.24 (ÍH, s) , 5.28 (2H, s) , 3.88 (3H, s) , 3.84 (3H, s) . Ácido 4 , 5-di metoxi- ftálico A una mezcla de 5, 6-dimetoxi-3H-isobenzofuran-1-ona (4.5 g) y NaOH cuosa al 7% (47 ml) se agregó KMn04 (4.0 g) diluido en agua (125 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 dias. El material insoluble se eliminó mediante filtración. El filtrado se enfrió con baño de agua enfriada con hielo y se acidificó con HCl concentrado. La solución acidica se extrajo tres veces con acetato de etilo (300 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhídridos Na2S04 y se evaporó. Rendimiento: 4.8 g. XH NMR (DMSO-de): d = 7.19 (2H, s) , 3.83 (6H, s). 5, 6-Dimetoxi-4-nitro-isobenzofuran-l , 3-diona Se enfrió ácido 4, 5-dimetoxi-ftálico (1.0 g) en baño en agua enfriada con hielo. A la mezcla enfriada de ácido sulfúrico (3.0 ml) y el ácido nítrico gaseoso (3.0 ml) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se dejó en reposo durante 10 minutos. Se agregó, una mezcla de salmuera y hielo (1:1). El sólido se filtró externamente, se lavó con agua y se recristalizó a partir de etanol.
Rendimiento: 0.46 g. XH NMR (DMSO-de): d = 8.19 (ÍH, s), 4.11 (3H, s), 4.05 (3H, 5-Hidroxi-6-metoxi-4-nitro-isobenzofuran-l , 3-diona El 5, 6-dimetoxi-4-nitro-isobenzofuran-l, 3-diona (346 mg) , bromuro hidrogenado al 48% (1.5 ml) , ácido acético (15 ml) y bromuro de trietilamonio de bencilo (37 mg) se calentaron a 140°C durante 3 horas. El ácido acético y el agua se eliminaron in vacuo. El resto se filtró a través de gel de silice utilizando una mezcla de tolueno, acetato de etilo y metanol (8:1:1) como eluyentes. Las fracciones adecuadas se colectaron y se evaporaron. Rendimiento: 275 mg. XH NMR (DMSO-de): d = 7.44 (ÍH, s) , 3.85 (3H, s). 5, 6-Dihidroxi-4-nitro-isobenzofuran-l , 3-diona El 5-hidroxi-6-metoxi-4-nitro-isobenzofuran-l, 3-diona (115 mg) , cloruro de aluminio (80 mg) se mezcló con acetato de etilo (3 ml) . La piridina (155 µl) se agregó en acetato de etilo (2 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se calentó a reflujo durante 3 horas, y luego se enfrió con agua (0.5 ml) y HCl concentrado (0.5 ml) a 60°C. Se eliminó el acetato de etilo y agua in vacuo . El resto se mezcló con salmuera (2 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhídridos de Na2S04, se filtraron, se evaporaron y se trituraron con dietiléter. Rendimiento: 55 mg. XH NMR (DMSO-de): d = 7.42 (ÍH, s) .
Ejemplo 23: 5 , 6-Dihidroxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona 5, 6-Dihidroxi-3H-isobenzofuran-l-ona Se disolvió 5, 6-dimetoxi-3H-isobenzofuran-l-ona (2.91 g) en diclorometano (150 ml) seguido mediante enfriamiento a -50 °C. Se agregó tribromuro de boro (34.9 ml, solución en diclorometano 1.0 M) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se acceso lentamente para calentarse durante la noche a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 3 horas. La reacción se enfrió con metanol seguido mediante evaporación hasta secarse. El resto se mezclo con Na2S03 acuoso al 5% (20 ml) y salmuera (20 ml) y se filtro. Rendimiento: 2.31 g. XH NMR (DMSO-de): d = 10.22 (ÍH, bs), 9.70 (1H> bs), 7.09 (ÍH, s), 6.93 (ÍH, s), 5.17 (2H, s). Éster del ácido acético 6-acetoxi-3-oxo-l,3-dihidro- isóbenzofuran-5-ilo El 5, 6-dihidroxi-3H-isobenzofuran-l-ona (2.26 g) , anhídrido acético (25 ml) y piridina (2.31 ml) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el anhídrido acético in vacuo y el resto se mezcló con agua (20 ml) , se filtró y se lavó con agua. Rendimiento: 3.35 g. XH NMR (DMSO-de): d = 7.81 (ÍH, s) , 7.64 (ÍH, s) , 5.42 (2H, s), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s). Éster del ácido acético 6-hidroxi-3-oxo-l, 3-dihidro- isobenzofuran-5-ilo Se disolvió éster del ácido acético 6-acetoxi-3-oxo-1, 3-dihidro-isobenzofuran-5-ilo (5.0 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) seguido mediante adición de morfolina (1.78 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguida mediante concentración en presión reducida. Se agregó acetato de etilo (200 ml) al resto. La fase orgánica se lavó dos veces con una mezcla de HCl acuosa (50 ml, 2 M) y salmuera (50 ml) . El solvente orgánico se secó sobre Na2S04 anhídrido, se filtró y se evaporó hasta secarse. Rendimiento: 3.96 g. XH NMR (DMSO-de): d = 11.01 (ÍH, bs), 7.51 (ÍH, s) , 7.12 (ÍH, s), 5.29 (2H, s) , 2.28 (3H, s) . Éster del ácido acético 6-hidroxi-7-nitro-3-oxo-l, 3- dihidro-isobenzofuran-5-ilo Se mezcló ácido acético 6-hidroxi-3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-ilo (3.8 g) con ácido acético (150 ml) seguido mediante la adición de ácido nítrico al 65% (2.5 ml) . Después la mezcla disuelta se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguida mediante la eliminación del ácido acético y agua in vacuo. El resto se filtró a través de gel de silice utilizando una mezcla de tolueno, acetato de etilo y metanol (8:1:1) como un eluyente. Las fracciones apropiadas se colectaron y se evaporaron hasta secarse. Rendimiento: 4.1 g. XHNMR (DMSO-de): d = 7.91 (ÍH, s) , 5.59 (2H, s), 2.33 (3H, 5, 6-Dihidroxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona El éster del ácido acético 6-hidroxi-7-nitro-3-oxo-1, 3-dihidro-isobenzofuran-5-ilo (4.1 g) se suspendió en metanol (150 ml) y HCl al 37% (20 ml) seguida mediante agitación a temperatura ambiente durante 3 dias. El precipitado se filtró y se lavó con metanol. Rendimiento: 2.25 g.
XH NMR (DMSO-de): d = 7.32 (ÍH, s) , 5.50 (2H, s).
Ejemplo 24: 5 , 6-Dihidroxi-4 , 7-dinitro-3H-isobenzofuran-1- ona 5, 6-Dimetoxi-4, 7-dinitro-3H-isobenzofursu?-l-ona El 5, 6-dimetoxi-3H-isobenzofuran-l-ona (582 mg) se enfrió en un baño con agua enfriada con hielo. Una mezcla fria de ácido sulfúrico (2 ml) y ácido nítrico gaseoso (2 ml) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se dejó en reposo durante 45 minutos. La reacción se enfrió con hielo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con salmuera (15 ml). El solvente orgánico se secó sobre Na2S0 anhídrido, se filtró y se evaporó hasta secarse. Rendimiento: 586 mg. XH NMR (DMSO-d6) : d = 5.67 (2H, s), 4.12 (3H, s) , 4.00 (3H, s) . 5-Hidroxi-6-metoxi- , 7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona El 5, 6-dimetoxi-4, 7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona (450 mg) , ácido acético (15 ml) y el HCl acuoso al 37% (3 ml) se llevaron a reflujo durante 7.25 horas. El ácido acético y agua se evaporaron in vacuo . El residuo se purificó mediante cromatografía por columna (tolueno-acetato de etilo-metanol 8:1:1).
Rendimiento: 215 mg. XR NMR (DMSO-de): d = 5.48 (2H, s) , 3.86 (3H, s) . 5, 6-Dihidroxi-4 , 7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona Se disolvió 5-hidroxi-6-metoxi-4 , 7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona (210 mg) en acetato de etilo (2.5 ml) seguida mediante adición del cloruro de aluminio (132 mg) en atmósfera de nitrógeno. La piridina (265 µl, 3.28 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, y luego se enfrió con agua (0.5 ml) y HCl concentrado (0.5 ml) a 75°C. Se agregó acetato de etilo (15 ml) y las fases se separaron. Las capas acuosas se extrajeron una vez con acetato de etilo (15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhídrido. El producto se filtró, se evaporó hasta secarse y se recristalizó a partir de heptano-tolueno-acetato de etilo . Rendimiento: 76 mg. XH NMR (DMSO-d6) : d = 5.41 (2H, s) .
Ejemplo 25: 7-Nitro-2-fenil-benzotiazol-5 , 6-diol Ciclohexilidencetal de catecol El catecol (55 g) , ciciohexanona (65 ml) , ácido monohidratado de p-toluensulfónico (0.50 ml) y tolueno (500 ml) , se llevaron a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de NaOH y agua, se secó y se evaporó hasta secarse. Rendimiento: 90 g. ?ti NMR (DMSO-de): d = 1.46 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) , 1.85 (t, 4H, J 6.2), 6.75-6.85 (m, 4H) .
Ciclohexilidencetal de 4-nitrocatecol A una solución de ciclohexilidencetal de catecol (87.3 g) en cloruro de metileno (900 ml) se agregó una solución de ácido nítrico en cloruro de metileno (2 M, 250 ml) a una velocidad para mantener la temperatura hasta aproximadamente 25 °C con la utilización de un baño de agua. El producto mezclado se lavó con hidróxido de sodio (1 M, 500 ml) . La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. Rendimiento: 106 g. XH NMR (DMSO-d6): d = 1.49 (m, 2H) , 1.67 (m, 4H) , 1.95 (t, 4H, J 6.2), 7.08 (d, ÍH, J 8.8 Hz) , 7.70 (d, ÍH, J 2.4 Hz) , 7.86 (dd, ÍH, J 2.4 y 8.8) .
Ciclohexilidencetal de 4-aminocatecol El ciclohexilidencetal de 4-nitrocatecol (2 g) se hidrogenó en acetato de etilo (12 ml) con Pd-C (0.2 g) con un catalizador. Rendimiento: 1.77 g. H NMR (DMSO-de): d = 1.45 (m, 2H) , 1.60 (m, 4H) , 1.79 (m, 4H) , 4.62 (br, 2H) , 5.94 (dd, ÍH, J 3.1 y 12.2 Hz), 6.14 (d, ÍH, J 3.1), 6.48 (d, ÍH, J 12.2 Hz).
Ciclohexilidencetal de 2-fenil-benzotiazol-5, 6-diol El ciclohexilidencetal de 4-aminocatecol (1.77 g) , benzaldehido (0.82 ml) y azufre (0.55 g) , se llevaron a reflujo en acetamida de dimetilo (8.6 ml) durante dos horas. La mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo con éter (100 ml) , se secó, se evaporó y se recristalizó a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 0.93 g. XH NMR (DMSO-de): d = 1.49 (m, 2H) , 1.69 (m, 4H) , 1.94 (m, 4H) , 7.50-7.57 (m, 5H) , 7.99-8.01 (m, 2H) .
Ciclohexilidencetal de 7-nitro-2-fenil-benzotiazol-5, 6- diol A una solución de ciclohexilidencetal de 2-fenil-benzotiazol-5, 6-diol (0.93 g) en ácido acético (25 ml), se agregó ácido nítrico concentrado (1.5 ml) . La mezcla de reacción se filtró. Se agregó agua al filtrado y el precipitado se filtró. El producto final se recristalizó a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 0.40 g n NMR (DMSO-de): d = 1.57 (m, 2H) , 1.75 (m, 4H) , 2.10 (m, 4H) , 7.58-7.60 (m, 3H) , 7.99 (s, ÍH) , 8.09-8.11 (m, 2H) . 7-Nitro-2-fenil-benzo tiazol -5, 6-diol El ciclohexilidencetal de 7-nitro-2-fenil-benzotiazol-5, 6-diol (0.35 g) , ácido acético (8.8 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3.5 ml) se llevaron a reflujo durante dos horas. El producto se filtró y se lavó con ácido acético. Rendimiento: 0.27 g. Punto de fusión: 221 -224°C. XH NMR (DMSO-d6) : d = 7.55-7.58 (m, 3H) , 7.79 (s, ÍH) , 8.07-8.09 (m, 2H) , 10.6 (br, 2H) .
Ejemplo 26: Metiléter del ácido 6, 7-dihidroxi-5-nitro- benzo [Jb] tiofen-2-carboxilico 4 -Hidroxi -3-metoxi -5-ni trobenz aldehido A una solución del ácido nítrico concentrado (900 ml) y agua (900 ml), se agregó 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehido (300 g) a una temperatura bajo 10°C. Después se agitó 1 hora a 0°C, el precipitado se filtró y se lavó con agua. XH NMR (DMSO-de): d = 3.90 (s, 3H) , 7.64 (d, ÍH, J 1.8 Hz) , 8.09 (d, ÍH, J 1.8 Hz), 9.88 (s, ÍH) . 2-Bromo-3, 4 -dihidroxi -5-ni trobenz aldehido El producto del paso de reacción anterior, el ácido bromhidrico concentrado (2 1) y el ácido acético (2 1) se llevaron a reflujo durante 2 dias. Se agregó agua (11) y solución de Na2S04 saturada (11) y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se secó con Na2S04 y se evaporó en pequeños volúmenes. El precipitado del producto se filtró. XH NMR (DMSO-d6) : d = 7.92 (s, ÍH) , 10.3 (s, ÍH) . 2 -Bromo- 3 , 4 -dietoxi -5 -ni trobenzaldehído El 2-bromo-3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehido (5.2 g) , el etilbromuro (4.5 ml) y el N, N-diisopropiletilamina (10.5 ml) en N, N-dimetilformamida (50 ml) se agitaron a 70 °C durante 2 dias. La mezcla se vació en agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con solución de NaOH, se secó con Na2S04 y se evaporó hasta secarse. XH NMR (DMSO-d6) : d = 1.33 (t, 3H, J 8.0 Hz) , 1.40 (t, 3H, J 8.0 Hz), 4.15 (q, 2H, 8.0 Hz) , 4.30 (q, 2H, J 8.0 Hz) , 8.09 (s, ÍH), 10.2 (s, ÍH) .
Metiléster del ácido 6, 7-dietoxi-5-nitro-benzo[b] tiof n- 2-carJboxílico A una solución de 2-bromo-3, 4-dietoxi-5-nitrobenzaldehido (1.5 g) en N,N-dinietilforrnamide (5 ml) se agregó tioglicolato de metilo (1.5 g) y trietilamina (2.2 ml) a 0°C. Se agitó continuamente a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HCl 1 M y el producto se extrajo con éter. La fase orgánica se secó con Na2S04 y se evaporó. El producto crudo se trituró con metanol. ?ti NMR (DMSO-de): d = 1.34 (t, 3H, J 7.8 Hz) , 1.39 (t, 3H, J 7.8 Hz), 3.92 (s, 3H) , 4.22 (q, 2H, J 7.8 Hz) , 4.31 (q, 2H, J 7.8 Hz), 8.30 (s, ÍH) , 8.82 (s, ÍH) .
Metiléster del ácido 6, 7 ' -dihidroxi-5-nitro- benzo [b] tiofen- 2 -carboxílico El metiléster del ácido 6, 7-dietoxi-5-nitro-benzo [jb] tiofen-2-carboxilico (0.77 g) , cloruro de zinc (5.0 g) y HCl concentrado (1.3 ml) se mezclaron y se calentaron a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió. Se agregó agua (20 ml) y el precipitado se filtró. El producto crudo se recristalizó dos veces a partir de metanol. Punto de fusión: 216-218°C. XH NMR (DMSO-d6): d = 3.84 (s, 3H) , 8.17 (s, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 10.2 (br, 2H) .
Ejemplo 27: 1- (5 , 6-Dimetoxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofen-2-il) - nonan-1-ona 1- (5, 6-Dimetoxi-7 -nitro-benzo [b] tiofen-2-il) -nonan-1-ona El ácido 5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (0.1 g) del Ejemplo 17, 1-octanol (2 ml) y ácido sulfúrico concentrado (una gota) se llevaron a reflujo a 120 °C durante 3 horas. El producto se purificó mediante cromatografía por columna utilizando tolueno-acetato de etilo-ácido acético 8:1:1 como el eluyente. Punto de fusión: 115-117°C. Rendimiento: 62.4 mg. XH NMR (DMSO-de): d = 0.83-0.87 (m, 3H) , 1.26-1.39 (m, 10H) , 1.68-1.73 (m, 2H) , 4.26-4.30 (q, 2H) , 7.69 (s, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) .
Ejemplo 28: (3-Cloro-5 , 6-dihidroxi-4 , 7-dinitro- benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (3-Cloro-5, 6 -dihidroxi -benz o [b] tiofen-2-il) -morfolin-4- il -metanona Se agregó cloruro de aluminio (6.62 g) gradualmente sobre acetonitrilo frió (14.7 ml) a 10°C y luego se agregó yoduro de sodio (5.57 g) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó (3-cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (2.1 g) del Ejemplo 8. La solución se agitó a 50 °C cinco horas y a una temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HCl 2 N (8.4 ml) sobre la reacción de la solución fria y luego se agregó sulfito de sodio (1.58 g) y agua (35 ml) . La mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó en vacio.
XH NMR (DMSO-d6): d = 3.52 (m, 4H) , 3.63 (m, 4H) , 7.11 (1H), 7.32 (ÍH), 9.63 (ÍH), 9.70 (ÍH). (3-Cloro-5, 6 -dihidroxi- 4 , 7-dinitro-benzo[b] tiofen-2-il) - morfolin-4-il-metanona El (3-cloro-5, 6-dihidroxi-benzo [jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (1.0 g) se agitó en ácido metansulfónico (20 ml) y luego se agregó gradualmente nitrato de potasio (0.73 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y después de 15 minutos se vació en agua helada (100 ml) . El producto se filtró, se lavó con agua y metanol y se secó en vacio. Punto de fusión: 233-235°C. XH NMR (DMSO-de): d = 3.52 (m, 4H) , 3.62 (m, 4H) , 9.6-10.4 (br, 2H) .
Ejemplo 29: (3 , 4-Cloro-5 , 6-dihidroxi-7-dinitro- benzo [Jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (3, 4-CloroS, 6 -dihidroxi- 7 -dini tro-benzo [b] tiofen-2-il) - morfolin -4-il -me tanona El (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-dinitro-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (0.5 g) del Ejemplo 8, cloruro de cobre (II) (0.9 g) y cloruro de litio (0.3 g) en ácido acético (5 ml) se llevaron a reflujo durante cinco horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó en vacio. Punto de fusión: 273-279°C. XH NMR (DMSO-de): d = 3.64 (m, 8H) , 8.8-10.8 (br, 2H) .
Ejemplo 30: (3-Cloro-5 , 6-dihidroxi-4-nitro-benzo [b] tiofen- 2-il) -morfolin-4-il-metanona (3-Cloro-5, 6-díhidroxi-4-nitro-benzo[b] tiofen-2-il) - morfolin -4-il -me tanona Se agitó (3-cloro-5, 6-dihidroxi-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (2.0 g) del Ejemplo 28 en ácido metansulfónico (40 ml) y luego se agregó gradualmente nitrato de potasio (0.64 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y después de 15 minutos se vació en agua helada (100 ml) . El sólido se filtró, se lavó con agua (50 ml) y se secó en vacio. El sólido resultante se agregó en DMF (6.2 ml) y luego se agregó etanol (18.4 ml) . El producto se filtró y se lavó con metanol (15 ml) . Punto de fusión: 216°C. *H NMR (DMSO-d6) : d = 3.43 (m, 4H) , 3.62 (m, 4H) , 7.59 (s, ÍH), 10.55 (b, ÍH), 11.21 (br, ÍH) .
Ejemplo 31: (3-Cloro-5 , 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofen- 2-il) - (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -metanona (3-Cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-il) - (2, 6-dimetil- morf olin- 4-il) -metanona Se suspendió cloruro de 3-cloro-5, 6-dimemoxi-benzo [b] tiofen-2-carbonil (2.0 g) y 2, 6-dimetilmorfolina (1.82 g) en tetrahidrofurano (15 ml) , se agregó trietilamina (0.96 ml) y se agitó continuamente a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se agregó agua, el pH se ajustó hasta 3 mediante HCl, y el precipitado se filtró. ?H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.10 (s, 6H) , 2.6-4.5 (br, 6H) , 3.85 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 7.22 (s, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) . (3-Cloro-5, 6-dihidroxi-benzo[b] tiofen-2-il) - (2, 6- dimetil-morf olin- 4-il) -metanona Se agregó yoduro de sodio (1.62 g) a una solución de cloruro de aluminio (2.16 g) en acetonitrilo (5 ml) . Después de 30 minutos se agregó y agitó el (3-cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-il) - (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -metanona, la mezcla se calentó a 50°C durante 12 horas. A la mezcla de HCl 2N (4 ml), Na2S03 (0.68 g) , se agregó agua y la mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.09 (s, 6H) , 2.6-4.4 (br, 6H), 7.11 (s, ÍH), 7.31 (s. ÍH) , 9.63 (s, 1H) , 9.70 (s, ÍH) (3-CloroS, 6-dihidroxi-7 -nitro-benzo [b] tiof n-2-il) - (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -metanona Se disolvió (3-cloro-5, 6-dihidroxi-benzo [b] tiofen-2-il) - (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -metanona (0.20 g) en acetato de etilo y se agregó solución de HN03 ÍN en diclorometano (0.64 ml) . Se agitó continuamente durante 4 horas. La mezcla se concentro a pequeños volúmenes y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El producto crudo se recristalizó a partir de N,N-dimetilformamida/etanol (25:75). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.09 (s, 6H) , 2.6-4.5 (br, 6H) , 7.49 (s, ÍH) .
Ejemplo 32: (3-Cloro-5 , 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen- 2-il) - (4-hidroxi-piperidn-1-il) -metanona (3-Cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-il) - (4-hidroxi- piperidin-1-il) -metanona Se suspendió, cloruro de 3-cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-carbonilo (2.0 g) y 4-hidroxi-piperidina (1.60 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y trietilamina (0.96 ml) se agregó y se agitó continuamente a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregó agua, se ajustó el pH a 3 mediante HCl y el precipitado se filtró.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.38-1.42 (m, 2H) , 1.72-1.85 (m, 2H) , 3.2-3.3 (m, 2H) , 3.4-4.2 (br, 2H) 3.7-3.8 (m, ÍH) , 3.85 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 4.81 (d, ÍH, J= 4.1), 7.21 (s, 1H) , 7.67 (s, ÍH) . (3-Cloro-5, 6-dihidroxi-benzo [b] tiofen-2-il) - (4-hidroxi- piper idin- 1-il) -metanona Se agregó yoduro de sodio (1.62 g) a una solución de cloruro de aluminio (2.52 g) en acetonitrilo (7 ml) . Después 30 minutos de agitación se agregó (3-cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-il) - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona (0.96 g) y la mezcla se calentó a 50°C durante 12 horas. Se agregó a la mezcla de HCl 2 N (4 ml) , Na2S03 (0.68 g) y agua y la mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.35-1.45 (m, 2H) , 1.72-1.82 (m, 2H) , 3.18-3.30 (m, 2H) , 3.4-4.2 (br, 2H) , 3.7-3.8 (m, ÍH) , 4.80 (d, 1H, J= 4.1 Hz) , 7.10 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 9.61 (s, ÍH), 9.68 (s, ÍH) . (3-Cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b] tiofen-2-il) - (4- hidroxi -piperidin- 1-il) -metanona A una solución de HN03 1 M en diclorometano (0.67 ml) se agregó una solución de (3-cloro-5, 6-dihidroxi-benzo [£>] tiofen-2-il) - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona (0.17 g) en acetato de etilo (10 ml) . Se agitó continuamente a 60 °C durante 3 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró en pequeños volúmenes y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El producto crudo se recristalizó a partir de N,N-dimetilformamida/etanol (25:75). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.35-1.45 (m, 2H) , 1.70-1.85 (br, 2H)5 3.1-4.0 (br, 6H) , 7.49 (s, ÍH) .
Ejemplo 33: (3-Bromometil-5 , 6-dihidroxi-7-nitro- benzo [Jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (3 -Bromometil- 5, 6-di metoxi -benzo [b] tiof n-2-il) - morfolin-4-il-metanona El (5, 6-dimetoxi-3-metilbenzo [b] tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona (2.0 g) del Ejemplo 20, N-bromosuccinimida (1.18 g) y 2, 2' -azobis (2-metilpropionitrilo) (40 mg) en tetracloruro de carbono (6 ml) se llevaron a reflujo bajo argón durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse. El producto fue una mezcla de (4-bromo-5, 6-dimetoxi-3-metil-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona y (3-bromometil-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona. Los compuestos se separaron mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/heptano (1:4) como un eluyente. (3-Bromometil-5, 6-dimetoxi-benzo [jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.53 (br, 4H) , 3.64 (br, 4H) , 3.84 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.91 (s, 2H), 7.45 (s, ÍH) , 7.61 (s, ÍH) . (4-Bromo-5, 6-dimetoxi-3-metil-benzo [b] tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2.56 (s, 3H) , 3.51 (br, 4H) , 3.57 (br, 4H) , 3.76 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 7.73 (s, ÍH) . ( 3 -Bromometil- 5, 6-dihidroxi-benzo[b] tiofen-2-il) - mo f olin- 4 -il-met anona Una solución de tribromuro de boro 1 N en diclorometano (3.4 ml) se agregó a una solución de (3-bromometil-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona) (0.46 g) en diclorometano (10 ml) a -20°C. Se agitó continuamente a 0°C durante una hora. Se agregó metanol y la mezcla se evaporó hasta secarse. Al residuo se agregó la solución de Na2S03 al 5% (5 ml), la mezcla se acidificó y el precipitado se filtró. XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) : d = 3.52 (br, 4H) , 3.61 (br, 4H), 4.78 (s, 2H), 7.26 (s, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) , 9.39 (s, ÍH) , 9.56 (s, ÍH) . (3 -Bromóme til- 5, 6-dihidroxi-7 -nitro-benzo [b] tiofen-2- il) -morfolin-4-il-metanona Una solución de HN03 1 M en diclorometano (1.02 ml) se agregó a una solución de (3-bromometil-5, 6-dihidroxi-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (0.35 g) en acetato de etilo (50 ml) y se agitó continuamente a 60°C durante 2 horas. La mezcla fria se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta secarse. El producto se recristalizó a partir de acetona. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d = 3.68 (br, 4H) , 3.78 (br, 4H) , 4.70 (s, 2H) , 5.94 (s, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 11.6 (s, 1H) .
Ejemplo 34: 5 , 6-Dihidroxi-3-metil-2- (morfolina-4-carbonil) - benzo [b] tiofen-4-carbonitrilo 5, 6-Dimetoxi-3-metil-2- (morfolina- 4 -carbonil) - benzo [b] tiofen- 4 -carbonitrilo (4-Bromo-5, 6-dimetoxi-3-metil-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (0.42 g) del Ejemplo 33 y cianuro de cobre (I) (2.0 g) en N, N-dimetilformamida (8 ml) se irradió en un horno de microondas a 150°C durante 1.5 horas. Se agregó a la mezcla agua y el producto se extrajo sobre acetato de etilo. El acetato de etilo se secó y se evaporó hasta secarse. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d = 2.66 (s, 3H) , 3.5-3.8 (br, 8H), 3.96 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 7.46 (s, ÍH) . NOESY NMR indicó el grupo ciano a la posición 4. 5, 6-Dihidroxi-3-metil-2- (morfolina- 4- carbonil) - benzo [b] tiofen-4-carbonitrilo Una solución de tribromuro de boro 1 N en diclorometano (3.4 ml) se agregó a una solución de 5,6-dimetoxi-3-metil-2- (morfolin-4-carbonil) -benzo [£>] tiofen-4-carbonitrilo (0.19 g) en diclorometano (40 ml) a 0°C. La mezcla se dejó permanecer a 6°C durante dos dias. Se agregó metanol y la mezcla se evaporó hasta secarse. Se agregó al residuo HCl 0.1 N y el producto se extrajo sobre acetato de etilo. El acetato de etilo se secó y se evaporó hasta secarse. El compuesto se recristalizó a partir de isopropanol. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2.49 (s, 3H) , 3.51 (br, 4H) , 3.60 (br, 4H) , 7.54 (s, ÍH) .
Ejemplo 35 : (3-cloro-5 , 6-dihidroxi-7-ciano-benzo [b] tiof n- 2-il) -morfolin-4-il-metanona (3-Cloro-6-hidroxi-5-metoxi-benzo[b] tiofen-2-il) - morfolin- 4-il -metanona Se agitó (3-cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (11.8 g) del Ejemplo 8 en diclorometano (250 ml) y se agregó gradualmente cloruro de aluminio (33 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego se agregó gradualmente ácido clorhídrico 6 M (96 ml) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se evaporó y se secó en vacio. El producto fue una mezcla de dos compuestos y se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación. ( 7 -Bromo- 3 -cloro- 6 -hidroxi -5-metoxi -benzo [b] tiofen-2- il) -mor f olin- 4-il-metanona Se agitó (3-cloro-6-hidroxi-5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (6.9g) en ácido acético. Se Agregó gradualmente una solución de bromuro (3.51 g) en ácido acético (31 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y después de 15 minutos se agregó agua (125 ml) . La mezcla de reacción se agitó en frió durante 1.5 horas. El sólido se filtró y se secó en vacio. El producto fue una mezcla de dos compuestos y se utilizó para el siguiente paso sin ninguna purificación. ( 7 -Bromo- 3- cloro- 5 , 6-di metoxi -benzo [b] tiofen-2-il) - morfolin-4-il-metanona Se agregó (7-Bromo-3-cloro-6-hidroxi-5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (7.0 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (35 ml) y se agregó gradualmente diisopropiletilamina. La solución de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. Luego se agregó agua (350 ml) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto se extrajo sobre acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M y una solución de sulfato de sodio, se evaporó y se secó en vacio. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando heptano-acetato de etilo como un eluyente . XH NMR (DMSO-d6) : d = 3.46 (br, 4H) , 3.64 (br, 4H) , 3.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H) , 7.39 (s, ÍH) . (3-Cloro-7 -ciano-5, 6-dimetoxi-benzo[b] tiofen-2-il) - morfolin-4-il -metanona El (7-bromo-3-cloro-5, 6-dimetoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (0.7 g) t cianuro de cobre (I) (2.3 g) en N, N-dimetilformamida se irradiaron en un horno de microondas a 180 °C durante 1.5 horas. Se adicionaron a la mezcla con agua (40 ml) y acetato de etilo (40 ml) . El sólido se filtró y la fase orgánica se evaporó y se secó en vacio. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando heptano-acetato de etilo como un eluyente . XH NMR (DMSO-de): d = 3.65 (br, 8H) , 4.00 (m, 3H) , 4.05 (m, 3H) , 7.39 (s, ÍH) . (3-Cloro-7-ciano-5, 6-dihidroxi-benzo[b] tiofen-2-il) - morfolin-4-il-metanona El (3-cloro-7-ciano-5, 6-dimetoxi-benzo [Jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona (0.05 g) se suspendió en diclorometano bajo nitrógeno, se enfrió a -20°C y se trató gota a gota con una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano. La suspensión se agitó a -20°C durante 30 minutos y en enfriamiento durante la noche. La mezcla se vació en agua enfriada con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto se filtró y se purificó mediante una placa preparativa (fase inversa) utilizando una mezcla de tolueno, acetato de etilo y ácido acético (8:1:1) como un eluyente. XH NMR (DMSO-de): d = 3.52 (m, 4H) , 3.63 (br, 4H) , 7.02 (s, ÍH) . Como ya se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula I, muestran propiedades farmacológicas interesantes, a saber, exhiben una actividad inhibidora mejorada de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) y tienen una biodisponibilidad mejorada y/o una duración de la acción prolongada, debido a la lenta eliminación via glucuronidación. Además, los mismos no separan la fosforilación oxidativa. Las propiedades se demuestran con las pruebas farmacológicas presentadas enseguida.
EXPERIMENTO 1 : Determinación de la actividad inhibidora de COMT in vitro Los valores Ki, se determinaron al medir la actividad de COMT con diversas concentraciones del fármaco, utilizando la forma soluble humana recombinante de COMT (hS-COMT, por sus siglas en inglés) . El hS-COMT, se pre-incubó con S-adenosil-L-metionina (SAM, por sus siglas en inglés) 25 µM y el inhibidor de COMT en amortiguador de Na2HP0 100 µM (pH 7.4) que contuvo MgCl2 5 µM durante 5 minutos a 37°C. La reacción se inició al agregar al sustrato esculetina (10 µM) . La producción de esculetina O-metilado se midió como fluorescencia resuelta por tiempo (excitación a 355 nm, emisión a 460 nm) , utilizando un fluorómetro FlexStation (Molecular Probes, USA) . El análisis se realizó en placas de 96 cavidades. La constante de inhibición de unión ajustada, Ki, se resolvió a partir de la cinética de reacción observada a concentraciones variables del inhibidor utilizando el software PlateKi (BioKin, USA) . Los resultados se muestran en la Tabla 1. Los resultados muestran que los compuestos de la fórmula I son capaces de inhibir la actividad de COMT in vi tro con una eficacia mejor o igual a entacapona.
Compuesto K/nM Compuesto del ejemplo 4 0.5 Compuesto del ejemplo 5 1.5 Compuesto del ejemplo 7 1.5 Compuesto del ejemplo 8 0.6 Compuesto del ejemplo 12 0.6 Compuesto del ejemplo 13 0.2 Compuesto del ejemplo 16 0.9 Compuesto del ejemplo 23 2.0 Entacapona 1.9 Tabla 1. Actividad inhibidora de COMT in vi tro.
EXPERIMENTO 2 : Determinación de la estabilidad metabólica in vitro La estabilidad metabólica se estudió al incubar los compuestos junto con microsomas de higado humano (Human Biologics Inc.), utilizando ácido uridina-5'-difosfoglucuronico (UDPGA, Sigma) como cofactor. La incubación se llevó a cabo en amortiguador de fosfato 100 mM (pH 7.4) que contuvo MgCl2 5 mM. La concentración de la sustancia de prueba final fue 100 µM y la cantidad de proteina microsomal fue 0.4 mg/ml. Después de 5 minutos de de pre-incubación, la reacción se inició con UDPGA precalentado, concentración final 5 mM. La mezcla se incubó en tubos Eppendorf durante 60 minutos a 37 °C, y la reacción se terminó ya sea al agregar metanol o una mezcla de ácido perclórico/metanol (1:9). Después de la precipitación de proteinas, el glucurónido formado se separó mediante cromatografía en fase liquida de alta eficacia (HPLC, por sus siglas en inglés) . El área del glucurónido en el cromatograma de HPLC, se comparó con el formado a partir de entacapona en las mismas condiciones experimentales para obtener un valor de glucuronidación relativo para cada compuesto. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Los resultados muestran que los compuestos de la fórmula poseen una estabilidad metabólica aumentada en comparación con entacapona con respecto a la glucuronidación. Se ha mostrado que la glucuronidación será la principal via de eliminación de entacapona y de esta forma los compuestos de la fórmula I tienen una biodisponibilidad mejorada y/o una duración de la acción prolongada.
Compuesto Glucuronidación relativa Compuesto del ejemplo 4 <0.01 Compuesto del ejemplo 12 0.03 Compuesto del ejemplo 16 <0.01 Compuesto del ejemplo 23 0.26 Entacapona 1.00 Tabla 2. Estabilidad metabólica in vi tro (glucuronidación relativa; entacapona = 1.00).
EXPERIMENTO 3 : Determinación de la separación de la fosforilación oxidativa in vitro La separación de la fosforilación oxidativa, se estudió en mitocondrias de higado de rata aislada midiendo el consumo de oxigeno mediante una técnica fluorescente. Las preparaciones de mitrocondrias se realizaron como se describe en Nissinen y et al., European Journal of Pharmacology, 340 (1997) 287. En resumen, una rata se decapitó, se le extirpó el higado, se lavó en NaCl al 0.9% empleado con hielo y se cortó en porciones. El tejido se colocó en 40 ml de amortiguador de homogeneización que contuvo Tris-HCl 2 mM, sacarosa 0.25 M, EDTA 0.1 mM, pH 6.8 (1:4 p/vol) y se homogeneizó con 5-20 impulsos (800 rpm) en un homogeneizador Braun teflón en vidrio de ajuste medio. El homogenado, se sometió a centrifugación a 1000 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se recolectó y se sometió a centrifugación a 200 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrendante se desechado y el sedimento se lavó dos veces con 10 ml de amortiguador de homogeneización. La suspensión se sometió a centrifugación a 8200 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se desechó y el sedimento se suspendió en 2 ml de amortiguador de homogeneización y se mantuvo en hielo hasta utilizarse (hasta 2-6 horas) . Se midió la concentración de proteinas. Se utilizaron placas de 96 microcavidades Biosensor con oxigeno BDMR, para medir el consumo de oxigeno de las mitocondrias. La placa de microcavidades tuvo un compuesto fluorescente sensible a oxigeno (cloruro de tris 1, 7-difenil-l, 10-fenantrolina rutenio (II)) incorporado en el fondo permeable a gases de la cavidad. El oxigeno inhibe la fluorescencia del tinte de tal forma que se detecte el consumo de oxigeno de las mitocondrias como un aumento en la fluorescencia. Se agregaron los compuestos de prueba en la placa para análisis a diversas concentraciones finales (1, 2.5, 5, 10, 25, 50 µM) . Se utilizó un separador conocido de fosforilación oxidativa mitocondrial, dinitrofenol (DNP; 10 µM) , como un compuesto de referencia (véase, Hemker Biochimica et Biophysica Acta , 81 (1964) 1, Nissinen et al., European Journal o f Pharmacology, 340 (1997) 287). El control contuvo únicamente DMSO al 2%. Se agregó una solución madre de mitocondrias (0.72 ml = 4 mg/proteina/ml) en 2.28 ml de amortiguador respiratorio (37°C), que contuvo sacarosa 250 mM, Na2HP04 5 mM, MgCl2 2 mM, EGTA 1 mM, succinato de sodio 5 mM y MOPS 10 mM, pH 7.0. La medición se inició con la adición de la suspensión de mitocondrias (50 µl/cavidad) a las cavidades. La placa se agitó durante 20 s y se midió la fluorescencia en las cavidades durante 10 minutos, utilizando intervalos de 9 s, excitación a 485 nm, emisión a 630 nm y corte de emisión a 610 nm. La opción de sensibilidad en el tubo fotomultiplicador se ajustó a "lento". Se determinó el factor de inclinación de cada medición de consumo de oxigeno. Las medianas de dos replicados se dividieron entre las medianas de seis valores control, y los valores umbral de la separación se determinaron para los compuestos. Las proporciones de DNP/control describen la actividad de las mitocondrias. Si una proporción de inclinación muestra/control excedió 2, se interpretó como separación de la fosforilación oxidativa. Como un control para la calidad del análisis, se calcularon las proporciones DNP/control, que proporciona la actividad de las mitocondrias. Sólo los análisis donde la proporción DNP/control fue mayor a 4 se consideraron aceptables y se utilizaron en las pruebas. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Los resultados muestran de los compuestos de la fórmula I, no separan la fosforilación oxidativa. Los compuestos de la fórmula I, de esta forma poseen un perfil de seguridad deseable.
Compuesto Separación/µM Compuesto del ejemplo 4; >50 Compuesto del ejemplo 12; >50 Compuesto del ejemplo 13; >50 Compuesto del ejemplo 23; >50 DNP 10 Tolcapona 2.6 Tabla 3. Separación de la fosforilación oxidativa in vi tro.
Los compuestos de la fórmula I, exhiben una actividad inhibidora de COMT. La presente invención, de esta forma proporciona compuestos, o sales o esteres de los mismos, para utilizarse en un medicamento. Además, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones, en donde se indican como útiles agentes inhibidores de COMT. Por ejemplo, se proporciona un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tal como la potenciación de la terapia con levodopa o la terapia con otro precursor de dopamina. En el método se administra a un sujeto que necesita de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I. También se proporciona el uso de los compuestos de la fórmula I, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde se indica que son útiles los agentes inhibidores de COMT, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson. Los compuestos de la fórmula I, se pueden administrar, por ejemplo, enteral, tópica o parenteralmente, por medio de cualquier formulación farmacéutica útil para la administración y que contenga al menos un compuesto activo de la fórmula I en cantidades farmacéuticamente aceptables y efectivas junto con diluyentes, portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. La dosificación terapéutica que se determinará para un paciente que necesita del tratamiento variará dependiendo del compuesto que será administrado, la edad y sexo del sujeto que será tratado, la condición particular que será tratada, asi como también la via y método de administración, y se determinará fácilmente por alguien con experiencia en la técnica. Por consiguiente, la dosificación tipica para una administración oral es de 5 µg/kg hasta 100 mg/kg por dia y para la administración parenteral de 0.5 µg/kg hasta 10 mg/kg para un mamífero adulto. Los compuestos de acuerdo con esta invención, se proporcionan a un paciente como tales o en combinación con uno o más de otros ingredientes activos y/o excipientes farmacéuticos adecuados. El último grupo comprende los excipientes convencionalmente utilizados y auxiliares de formulación, tales como materiales de relleno, aglutinantes, agentes disgregantes, lubricantes, solventes, agentes para formación de gel, emulsionantes, estabilizantes, colorantes y/o conservadores. Los compuestos de la fórmula I, se formulan en formas de dosificación, utilizando métodos de fabricación farmacéuticos comúnmente conocidos. Las formas de dosificación, pueden ser por ejemplo, tabletas, cápsulas, granulos, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. Dependiendo de la via de administración y la forma galénica, la cantidad del ingrediente activo en una formulación tipicamente puede variar entre 0.01% y 100% (p/p) • Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los compuestos de la fórmula I, se pueden administrar junto con levodopa u otro precursor de dopamina, cada uno en su propia composición o combinado en una composición individual. También, puede estar presente un inhibidor de dopa decarboxilasa (DDC, por sus siglas en inglés), tal como, bencerazida o carbidopa, y/o un inhibidor de monoamina oxidasa tipo B (MAO-B, por sus siglas en inglés) , tal como lazabemida, rasagilina, safinamida o selegilina. La cantidad de levodopa puede ser de 50 mg hasta 400 mg, por ejemplo, de 50 mg hasta 300 mg, tal como, de 50 mg hasta 200 mg. La cantidad de carbidopa puede ser de 5 mg hasta 200 mg, por ejemplo, de 5 mg hasta 100 mg, tal como, de 5 mg hasta 50 mg. El inhibidor de DDC y el precursor de dopamina, tal como levodopa, tipicamente se administran en una proporción de 1:1 hasta 1:40, por ejemplo, de 1:4 hasta 1:10. Una dosis diaria de lazabemida tipicamente es de 100 mg hsta 800 mg, por ejemplo, de 100 mg hasta 200 mg, dividida en 1 hasta 10 dosis individuales, por ejemplo, 1 hasta 2 dosis individuales. La dosificación diaria de rasagilina tipicamente es de 0.1 mg hasta 5 mg, por ejemplo, de 0.5 mg hasta 2 mg, dividida en 1 hasta 10 dosis individuales, por ejemplo, 1 hasta 2 dosis individuales. La dosificación diaria de safmamida, tipicamente es de 10 mg hasta 600 mg, por ejemplo, de 50 mg hasta 150 mg, dividida en 1 hasta 10 dosis individuales, por ejemplo, 1 hasta 2 dosis individuales. La dosificación diaria de selegilina es tipicamente de 1 mg hasta 20 mg, por ejemplo, de 2 mg hasta 10 mg, dividida en 1 hasta 10 dosis individuales, por ejemplo, 1 hasta 2 dosis individuales. Alguien con experiencia en la técnica, aprecia que las modalidades descritas en esta solicitud se pueden modificar sin apartarse del concepto inventivo. Alguien con experiencia en la técnica, también entenderá que la invención no se limita a las modalidades particulares expuestas, sino que también pretende cubrir las modificaciones de las modalidades que están dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : Un compuesto de la fórmula I : caracterizado porque: R2 está en una posición orto para R3 y Ri está en una posición orto para R2; o Ri está en una posición orto para R3 y R4 está en una posición orto para Rx; Ri es ciano o nitro; R2 es hidroxi; R es hidroxi; R4 es H, (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, ciano, formilo, (C?-C6) alquil- (C=0) -, halógeno o nitro; la linea punteada representa un enlace individual o uno doble; dos de X, Y o Z son independientemente CR5(R6)m, N(R7)n, O o S y uno de X, Y o Z es N(R7)n, 0 o S; m es, independientemente en cada caso, 0 ó 1; n es, independientemente en cada caso, 0, 1 ó 2; R5 es, independientemente en cada caso, H, (C?~ Ce) alquilo, (C2-C6) alquenilo, halógeno, hidroxi, (Ci- C6) alcoxi, halo (Ci-Cß) alquilo, hidroxi (Ci-Ce) alquilo, (Ci- C6) alquil- (C=0) -, (C?-C8) alcoxi- (C=0) -, ciano, formilo, (Ci- C6) alquil- (C=S)-, (R8) 2N- (C=S) -, R8-(C=NR8)-, carboxi, (C3- C? ) cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclil- (C=0)-, aril (C?-C6) alquilo, (R8)2N-, (R8)2N-(C?-C6) alquilo, (R8) 2N- (C=0) -, (C?-C6) alquil-S-, R9-(S=0)-, R9-(0=S=0)-, (C?-C6) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, (C?~C6) alcoxi- (C=0) -(C?-C6) alquilo, (C?-C6) alquil- (C=0) -O-, (C?-C6) alquil- (C=0) -O- (Ci-Ce) alquilo, hidroxi (Ci-Cß) alcoxi (C?-C6) alquilo, (C?~ C6) alquil-S- (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alquil-S- (C=0) -, (C3-C7) cicloalquil (C?-C6) alquilo, ariloxi, ariloxi (C?~ Ce) alquilo, aril (Ci-Cß) alcoxi, aril (Ci-Cß) alcoxi (C?~ Ce) alquilo, o heterociclilo- (C=S) -, en donde el (C3-C ) cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está sin sustituir o se sustituye con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno que es independientemente (C?-C6) alquilo, halógeno, hidroxi, carboxi, (C?-C6) alcoxi o (R8)2N-; Re es, independientemente en cada caso, H, (Ci-Ce) alquilo, halógeno, hidroxi (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alcoxi; o R5 y R6 ambos unidos al mismo átomo de carbono en el anillo forman, junto con el átomo de carbono en el anillo al cual están unidos, un grupo -(C=0)-; o R5 y R6 ambos unidos al mismo átomo de carbono en el anillo, forman, junto con el átomo de carbono en el anillo al cual están unidos, C=C(R8)2; o R5 y R6 ambos unidos al mismo átomo de carbono en el anillo, forman, junto con el átomo del anillo del átomo al cual están unidos, un anillo carbociclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7, en donde el anillo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente (C -Ce) alquilo, halógeno, hidroxi, (C?-C6) alcoxi o carboxi; R es, independientemente en cada caso, H, (C?~ C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C?-C6) alcoxi, arilo u 0", en donde el (C3-C ) cicloalquilo o arilo está sin sustituir o se sustituye con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno que es independientemente (Ci-Ce) alquilo, halógeno, hidroxi, (Ci-C6) alcoxi o carboxi; o R5 y R5, R5 y R7, o R7 y R7 unidos a los átomos adyacentes en el anillo forman, junto con los átomos en el anillo a los cuales están unidos, un anillo carbociclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7, o un anillo heterociclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros condensados que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el anilllo carbo- o heterociclico está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente (C?-C6) alquilo, halógeno, hidroxi, (C?~C6) alcoxi, carboxi u oxo; R8 es, independientemente en cada caso, H, (Ci- Ce) alquilo, (Ci-Ce) alcoxi, arilo o aril (C?-C6) alquilo, en donde el arilo como tal o como parte de otro grupo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente (C?-C6) alquilo, halógeno, hidroxi, carboxi o (C?-C6) alcoxi; R9 es, independientemente en cada caso, (C?~ Ce) alquilo, (R8)2N-, hidroxi o (Ci-Cß) alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma; con la condición de que el compuesto no sea 2-bencil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4 , 5-diol . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 está en una posición orto para R3 y Ri está en una posición orto para R2. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri está en una posición orto para R3 y R4 está en una posición orto para Ri. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R4 es H, halógeno o nitro. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 es H. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ri es ciano. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ri es nitro. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque una de las lineas de trazos representa un doble enlace. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dos de X, Y o Z son CR5(R6)m y uno de X, Y o Z es N(R7)n. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque uno de X, Y o Z es CR5 (R6)n uno de X, Y o Z es N(R7)n, y uno de X, Y o Z es S. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dos de X, Y o Z son CR5(R6)m y uno de X, Y o Z es O. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dos de X, Y o Z son CR5(R6)m y uno de X, Y o Z es S. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R7 es, independientemente en cada caso, H, (Ci-Cd) alquilo o arilo, en donde el arilo esta sin sustituir o se sustituye con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno que es independientemente halógeno. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque: R5 es, independientemente en cada caso, H, (Ci- Ce) alquilo, halógeno, halo (C?-C6) alquilo, (C?-C8) alcoxi-(C=0)-, carboxi, arilo, heteroarilo, heterociclil- (C=0) - o (R8) 2N- (C=0) -, en donde el heterociclilo, arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo, está sin sustituir o se sustituye con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno que es independientemente (Ci-Ce) alquilo o hidroxi; Re es, independientemente en cada caso, H; o R5 y Re ambos unidos al mismo átomo en el anillo de carbono forman, junto con el átomo de carbono en el anillo, al cual están unidos, un grupo -(C=0)-; R8 es, independientemente en cada caso, (C?~ Ce) alquilo o arilo, en donde el arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes cada uno que es independientemente carboxi o (Ci-Cß) alcoxi . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque: m es, independientemente en cada caso, 0; Rs es, independientemente en cada caso, H, halógeno, (C?-C8) alcoxi- (C=0) -, carboxi, heterociclil-(C=0)- o (R8) 2N- (C=0) -, en donde el heterociclilo como parte de otro grupo está sin sustituir o se sustituye con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno que es independientemente (Ci-Ce) alquilo o hidroxi; R8 es, independientemente en cada caso, (C?~ C6) alquilo o arilo, en donde el arilo está sin sustituir o se sustituye con 1 sustituyente que es carboxi o (Ci-Ce) alcoxi. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 2-(4-cloro-fenil) -5, 6-dihidroxi-4-nitro-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona, 5, 6-dihidroxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 7-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol-5, 6-diol, metansulfonato, ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, etiléster del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofeno, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, dietilamida del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [jb] tiofen-2-carboxilico, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [jb] tiofen-2-il) -piperidin-1-il-metanona, fenilamida del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, ácido 3- [ (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [rJ tiofen-2-carbonil) -amino] -benzoico, ácido 4- [ (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carbonil) -amino] -benzoico, (4-metoxi-fenil) amida del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, 2-metil-7-nitro-benzotiazol-5, 6-diol, (5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, ácido 5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, ácido 5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxilico, 5, 6-dihidroxi-2-metil-7-nitro-benzo [jb] isotiazol-3-ona, (5, 6-dihidroxi-3-metil-7-nitro-benzo [jb] tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona, etiléster del ácido 5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, 5, 6-dihidroxi-4-nitro-isobenzofuran-l, 3-diona, 5, 6-dihidroxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 5, 6-dihidroxi-4, 7-dinitro-3H-isobenzofuran-l-ona, 7-nitro-2-fenil-benzotiazol-5, 6-diol, metiléster del ácido 6, 7-dihidroxi-5-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico, 1- (5, 6-dimetoxi-7-nitro-benzo [jb] tiofen-2-il) -nonan-1-ona, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-4, 7-dinitro-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, (3, 4-cloro-5, 6-dihidroxi-7-dinitro-benzo [b] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-4-nitro-benzo [jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [Jb] tiofen-2-il) - (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -metanona, (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [jb] tiofen-2-il) - (4-hidroxi-piperidin-1-il) -metanona, (3-bromometil-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [¿] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona, 5,6-dihidroxi-3-metil-2- (morfolin-4-carbonil) -benzo [jb] tiofen-4-carbonitrilo o (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-ciano-benzo [jb] tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo[jb]tiofen-2-il) -morfolin-4-il-metanona. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es dietilamida del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo[Jb]tiofen-2-carboxilico. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo[jb]tiofen-2-il) -piperidin-1-il-metanona. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es fenilamina del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo[jb]tiofen-2-carboxilico. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es ácido 3-[ (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo[jb]tiofen-2-carbonil) -amino]-benzoico. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es ácido 4-[ (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo[jb]tiofen-2-carbonil) -aminoj-benzoico. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es (4-metoxi-fenil) amida del ácido 3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en caracterizado porque el compuesto es (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [jb] tiofen-2-il) -(2,6-dimetil-morfolin-4-il) -metanona. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es (3-cloro-5, 6-dihidroxi-7-nitro-benzo [b] tiofen-2-il) - (4-hidroxi-pipe idin-1-il) -metanona. 26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para utilizarse como un medicamento. 27. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o una condición, en donde se indica que será útil un agente inhibidor de COMT. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la enfermedad es enfermedad de Parkinson. 29. Un método para el tratamiento de una enfermedad o de una condición, en donde se indica que será útil un agente inhibidor de COMT, el método caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita del tratamiento una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la enfermedad es la enfermedad de Parkinson. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque se potencia la terapia con levodopa. 32. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como el ingrediente activo al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador diluyente, y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. 33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque la composición comprende además al menos un ingrediente activo distinto. 34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, en donde la composición comprende levodopa y carbidopa.
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