MX2008000502A - Nuevas aminas ciclicas fusionadas con heteroarilo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevas aminas ciclicas fusionadas con heteroarilo de formula (I) (ver formula (I)) en donde A, de X1 a X3, de Y1 a Y3, Z, R1, R2, m y n tienen los significados definidos en la descripcion y en las reivindicaciones, asi como a sales de los mismos farmaceuticamente aceptables. Estos compuestos inhiben el factor de coagulacion Xa y pueden utilizarse como medicamentos.

Description

NUEVAS AMINAS CÍCLICAS FUSIONADAS CON HETEROARILO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere se refiere a nuevas aminas cíclicas fusionadas con heteroarilo de la fórmula (I) (I) en donde A es un anillo heteroarilo, que es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, uno o dos átomos de carbono de dicho anillo .están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; R1 y R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?_6, fluoralcoxi C?-6, hidroxialcoxi C?-6, (alcoxi C?_ 6) -alcoxi C?-6, amino-alcoxi C?-6 mono- o di-sustituido por alquilo C?-6, halógeno, ciano, nitro, -N{R' ) -CO-<alquilo Ci- 6 opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de flúor) , en el que R' es hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6, -N(R' ) -CO-O- (alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de flúor) , en el que R' es hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6, -N(R')-CO- Ref: 189197 N<R") <R' ' ' ) , en el que RJ R" y R' ' ' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o -N(R' ) -S02- (alquilo C?-6 opcionalmente eustituido por uno o varios átomos de flúor) , en el que R' es hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R1 y R2 con independencia entre sí son -S02-N(R' ) (R' ' ) , -C(0)- N(R')(R") o -N<R')(R"), en los que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?_6 o R' y R' ' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; X1 es -C (O) - (alquileño Co-ß) -NR3- (alquileno Co-ß)-» -(alquileno C0-e)-C (O) -NR3- (alquileno C0-6)-, -(alquileno C?-6) -NR3-C(0) - (alquileno Co-e)-/ -C (O) - (alquileno Co-ß)-/ alquileno Co-6/ - S0- (alquileno Co-ß)-, -<alquileno Co-e) -S02-NR3- (alquileno Co-6)- o < H? QO) Z X es arileno, heteroarileno o heterociclileno, dichos arileno, heteroarileno y heterociclileno están opcionalmente suetituidos por uno o varios suetituyentee elegidos con independencia entre sí, entre el grupo formado por alquilo C?-6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, -N(R' ) -CO- {alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de flúor) , en el que R' es hidrógeno, alquilo ?-6 o fluoralquilo C?-6, -N(R')-CO-0- (alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de flúor) , en el que R' es hidrógeno, alquilo C?_6 o fluoralquilo C?-6, -N(R' ) -CO-N(R" ) (R' ' ' ) , en el que R' , R" y R' ' ' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6, -C (O) -N(R' ) <R" ) , en los que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R' y R' ' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, -NR'R", en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R' y R' ' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, R" •5 , en donde R' y R' ' con independencia entre sí son alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R' y R' ' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde R' y R' ' con independencia entre sí son alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R' y R' ' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo, en el que R' es fluoralquilo C?-6 y en el que R' es fluoralquilo C?_6, y uno o dos átomos de carbono de dichos arileno, heteroarileno o heterociclileno están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo; X3 es hidrógeno, arilo, heteroarilo o heterociclilo, dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C?-6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino monosustituido por alguilo C?-6, amino disustituido por alquilo C?-6, aminoalquilo C?-6 monosustituido por alquilo C?-6, aminoalquilo C?-6 disustituido por alquilo C?-6, -S02- alquilo C?-6 o, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo C?-6 y -S02- N(alquilo C?-6)2, y uno o dos átomos de carbono de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo «stán opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo; R3 es hidrógeno o alquilo Ci-ß; Y1 es -(alquileno C0-e) -C (O) -NR3- (alquileno Co-e)-, -(alquileno Co-ß) -NR3-C (O) - (alquileno C0-6)- o alquileno C0- ß; Y2 es arileno, heteroarileno o heterociclileno, dichos arileno, heteroarileno y heterociclileno están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C?-6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, -N(R' ) -CO- -(alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de flúor) , en el que R' es hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6, -N (R' ) -CO-rO- (alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de flúor), en el que R' es hidrógeno, alquilo C?_6 o fluoralquilo C?-6, - (R ' ) -CO-N (R" ) (R' ' ' ) , en el que R' , R" y R' ' ' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6, -C (O) -N(R' ) <R" ) , en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6 o halo-alquilo C?-6 o R' y R' ' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un he-terociclilo, -NR'R", en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6 o halo-alquilo C?-6 o R' y R' ' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en el que R' y R' ' con independencia entre sí son alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R' y R' ' , junto con el átomo de S nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo, en el que R' y R' ' con independencia entre sí son alquilo C?-6 o fluo.ralquilo ?-6 o R' y R' ' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo, en el que R' es fluoralquilo C?-6 y en el que R' es alquilo C?-6, y uno o dos átomos de carbono de dichos arileno, heteroarileno o heterociclileno están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo; es hidrógeno, arilo, heteroarilo o heterociclilo, dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C?-6, alcoxi C?_6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino monosustituido por alquilo C?-6, amino disustituido por alquilo C?-6, aminoalquilo C?-6 monosustituido por alquilo C?-6, aminoalquilo C?-6 dieustituido por alquilo C?-6» -S02-alquilo C?-6 o, -S02-NH2, -S02-NH-alquílo C?-6 y -S02- N(alquilo C?-6)2 y uno o dos átomos de carbono de dichoe arilo, heteroarilo y heterociclilo eetán opcionalmente euetituidos por un grupo carbonilo; Z eetá unido al miemo átomo de carbono que -?1-?2-?3 y ee hidrógeno o alquilo Ci-ß; n ee 0, 1 ó 2,-rn es 0 , 1 ó 2 ; m+n es 2 ó 3 ; o es un número entero -de 1 a 5; y los profármacos y salee farmacéuticamente aceptables de loe miemoe . Ademáe, la invención ee refiere a un proceeo y a un intermediario para la obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestoe, al uso de eetos compuestoe para la fabricación de preparaciones farmacéuticas así como a un proceso para la obtención del intermediario . Los compueetoe de la fórmula (I) eon compueetos activoe que inhiben el factor de coagulación Xa. Por lo tanto, estoe compueetoe influyen en la coagulación de la eangre. Inhiben, puee, la formación de trombina y pueden utilizaree para el tratamiento y/o prevención de trastornos trombóticos, por ejemplo entre otros trombosie arterial y venoea, tromboeie de venas profundae, enfermedad oclusiva de arterias periféricas (PAOD) , angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad de arterias coronarias, embolia pulmonar, apoplejía ^tro bosie cerebral) debida a fibrilación atrial, inflamación y arterioeclerosis . Son potencialmente útilee para el tratamiento de oclueión aguda de vaeoe sanguíneos, aeociada con terapia trombolítica y restenosis, por ejemplo, deepuée de una angioplastia coronaria transluminal (PTCA) o 2e un injerto mediante "derivación" de lae arterias -coronarias o periféricas y para el mantenimiento de la patencia de acceeo vascular en pacientes de hemodiálisie -de larga duración. Loe inhibidores del factor Xa de eeta invención pueden formar parte -de una terapia de combinación con un anticoagulante que tenga un modo de acción diferente o con un inhibidor de agregación de plaquetas o con un agente trarribolítico. Eetoe csppuestoe tienen además un efecto en las células tumoralee y previenen las metáetaeie. Pueden eer, pues, útiles como agentes antitumorales. Con anterioridad se han sugerido otros inhibidoras del factor Xa para inhibir la formación de trombina y para el tratamiento de enfermedades afines. Sin embargo, sigue habiendo demanda de nuevos inhibidores del factor Xa que presenten mejores propiedades farmacológicas, por ejemplo, una mejor eelectividad con respecto a la trombina. La presente invención proporciona nuevos compuestoe de la fórmula (I) que eon inhibidores del factor Xa. Los compueetos de la presente invención inhiben de modo inesperado la coagulación factor Xa y presentan además propiedadee farmacológicae mejoradas, si se comparan con lae de otroe compuestos ya -conocidos de la técnica. A menoe que se indique lo contrario se establecen lae siguientee definiciones para iluetrar y definir los eignificados y el alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención. El término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo y preferidos en .especial el flúor y cloro. El término "alquilo Ci-V', solo o en combinación con otros grupos, significa un radical alquilo monovalente, ramificado o de cadena lineal, que tiene de uno a seie átomoe de carbono. Eete término se iluetra además con radicáis del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo. Es especialmente preferido el alquilo C?- . El término "alquileno C0-6" significa un radical hidrocarburo divalente lineal o un radical hidrocarburo divalente ramificado de tres a eeie átomos de carbono o un enlace cuando C es 0, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno. El término "alcoxi Ci-ß" , eolo o en combinación con otroe grupos, significa el grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo C?-6. El término "hidroxialcoxi C?-6" significa un grupo alcoxi C?_6 suetituido por uno o varioe grupos hidroxi. El término "fluoralquilo C?_6" o "fluoralcoxi Ci-d" eignifica alquilo C?-6 o alcoxi C?-6 eustituido por uno o varioe átomos de flúor, con preferencia de uno a tres átomoe de flúor. El término "arilo" eignifica fenilo o naftilo. Es preferido el fenilo. El término "arileno", solo o en combinación con otros grupos, eignifica un grupo arilo divalente, ya definido antes. Es preferido el 1, 4-fenileno. El término "heterociclilo", eolo o en combinación con otros grupos, significa radicáis mono- o bicíclicos no aromáticos, de tres a ocho átomos, en los que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre N, O y S(0)n (en el que n es un número entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo eon C. Son preferidos loe radicale monocíclicos . El término "heterociclileno" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo heterociclilo divalente, ya definido antes. El término "heteroarilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical aromático monocí.clico o bicíclico de 5 a 12 átomoe en el anillo, que contiene uno, doe o tree heteroátomoe en el anillo, elegidoe entre N, O y S, los demáe átomoe del anillo son C, uno o doe átomos de carbono de dicho anillo eetán opcionalmente reemplazadoe por un grupo carbonilo, dando por supueeto que el punto de unión del radical heteroarilo ee halla en un anillo aromático. Son preferidoe loe radicale monocíclicoe . El término "heteroarileno", eolo o en combinación con otroe grupoe, significa un grupo heteroarilo divalente, ya definido antes. El término "anillo aromático bicíclico" o "radical aromático bicíclico" abarca tanto a los anillos aromáticos bicíclicos fusionados con otro anillo aromático monocíclico como a los anillos aromáticos monocíclicos fusionadoe con un anillo no aromático monocíclico. Cuando ee emplea el término "anillo aromático bicíclico" o "radical aromático bicíclico" en el contexto de la definición de "heteroarilo" o "anillo heteroarilo", tiene que exietir por lo menoe un heteroátomo en el anillo aromático que sea un eslabón -de dicho anillo. Cuando el anillo heteroarilo es un anillo A de la fórmula I y es a anillo aromático bicíclico y este anillo aromático bicíclico es un anillo aromático monocíclico fusionado con un anillo no aromático monocíclico, entonces el anillo aromático está fusionado directamente con el anillo que contiene nitrógeno, al que están unidos -Y1-Y2-Y3, -X1-X2-X3 y Z. Los radicáis preferidos para los grupos químicos, cuyas definiciones se han indicado antes, son los que seiluetran específicamente en los ejemploe.

Loe compueetos de la fórmula (I) pueden formar salee de adición de ácido farmacéuticamente aceptablee . Son ejemploe de dichas salee farmacéuticamente aceptables las salee de compueetoe de la fórmula (I) con ácidoe inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroeo o ácido foefórico; o con ácidoe orgánicos, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido p-toluenoeulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica sales de este tipo. Los compueetoe de la fórmula <I) en loe que eetá preeente un grupo COOH pueden formar además sales por reacción con basee. Son ejemploe de este tipo de sales las salee alcalinae, alcalinotérreae y amónicae, por ejemplo, la sal Na, K, Ca y trimetilamónica. El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica también las sales de este tipo. Son preferidas las ealee de adición de ácido descritas antes. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y aquelloe, en los que no ocurre. Por ejemplo, "grupo arilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo" eignifica que el grupo alquilo puede estar preeente, pero no necesariamente, y la deecripción incluye lae situaciones en las que el grupo arilo eetá euetituido por un grupo alquilo y las eituacionee, en las que el grupo arilo no eetá sustituido por el grupo alquilo. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que ee útil para preparar una composición farmacéutica y que es en general seguro, no tóxico, ni molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido, e incluye a los excipientes que son aceptablee tanto para el uso veterinario como para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" empleado en la descripción o en las reivindicaciones incluye tanto a un excipiente como a varios excipientes . Los compueetos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o la secuencia de enlace de sus átomos o en la configuración de sue átomos en el eepacio se denominan "ieómeros". Los isómeros que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeroe que no son imágenes eepecularee uno de otro ee denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no sobreimponibles ee denominan "enantiómeroe" . Cuando un compueeto tiene un centro asimé-trico, por ejemplo, cuando un átomo de carbono eetá unido a cuatro radicáis diferentee, ee posible la existencia de un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración abeoluta de eu centro aeimétrico y describiree con las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog o por la manera en la que la molécula hace girar el plano de la luz polarizada y entonces se denomina dextrógira o levógira (ee decir, isómero { + ) y (-) , reepectivamente) . Un compuesto quiral puede existir en forma de enantiómero individual o en forma de mezcla de enantiómeros . Una mezcla que contiene la misma proporción de ambos enantiómeroe ee denomina "mezcla racémica" . Loe compueetoe de la fórmula (I) pueden tener uno o varioe centros aeimétricos . A menos que se indique lo contrario, en la descripción o mención de un compuesto concreto en la descripción o en las reivindicaciones se incluyen ambos enantiómeros y también las mezclas de los mismoe, racémicae o del tipo que eean. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoieómeros son bien conocidos en la técnica (véase el capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edición, J. March, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992) . En lo que antecede se ha descrito la definición más amplia de eeta invención, pero eon preferidos ciertoe compuestoe de la fórmula (I) . i) Un compueeto preferido de la invención es un compueeto de la fórmula (I), en la que A ee un anillo hetero-arilo, que es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, con preferencia dos átomos de nitrógeno en el anillo. ii) Otro compueeto preferido de la invención ee un compuesto de la fórmula (I), que es en donde X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 y R2 tienen los eignificados definidoe anteriormente. _?1_?2-?3 ocupa con preferencia la poeición 4 del anillo pirrolopirazol. iii) Otro compueeto preferido de la invención es un compueeto de la fórmula (I), en la que X1 ee -C(0)-NH-, -C (O) - (alquileno C0-ß) - , alquileno C0-6, r—<H¿ _QO)-V_ o -S02-, con preferencia -C(0)-NH- o -C (O) -<alquileno Co-ß)-/ con preferencia especial -C(O)-NH- o -C(O)-, sobre todo -C(0)-NH-. iv) Otro compuesto preferido de la invención es un compueeto de la fórmula (I) , en la que X2 ee arileno o heteroarileno, dichos arileno y heteroarileno están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alcoxi C?-6 y halógeno y X3 es hidrógeno . El grupo -X2-X3 forma con preferencia un radical fenilo o piridilo, dichos radicáis fenilo y piridilo están opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno, iguales o diferentes . Con mayor preferencia, -X2-X3 forma un radical 4-clorof enilo o 5-cloropiridin-2-ilo . v) Otro compuesto preferido de la invención ee un compuesto de la fórmula (I) , en la que Y1 ee - (alquileno C0-6) -C (O) -NR3- (alquileno C0-e) - / con preferencia -C <O) -NR3- , en el que R3 tiene el eignif icado definido anteriormente, con mayor preferencia -C {0) -NH- . vi ) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula ( I ) , en la que Y2 es 1 , 4-fenileno opcionalmente suetituido por uno o varioe átomoe de halógeno , igualee o diferentee , con preferencia 1 , 4-fenileno opcionalmente suetituido por uno o varioe átomoe de flúor, .con mayor preferencia 2-f luoro-1 , 4-f enileno . vii ) Otro compueeto preferido de la invención ee un campueeto de la fórmula (I) , en la que Y3 es heteroarilo opcionalmente euetituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C?-6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino monosustituido por alquilo C?-6, amino dieue ti tuido por alquilo C?-6, aminoalquilo C?-6 monoeue ti tuido por alquilo C?-6 , aminoalquilo C?-6 disustituido por alquilo C?-6 , - S02-alquilo C?_6 o -S02-NH2 , -S02-NH-alquílo C?_6 y -S02-N (alquilo C?-6) 2 y uno o dos átomos de carbono de dicho heteroarilo eetán spcionalmente eustituidos por un grupo carbonilo. Y3 es con preferencia un heteroarilo sin sustituir, que es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 átomoe en -el anillo, que contiene uno o doe átomoe de nitrógeno en el anillo, con preferencia un átomo de nitrógeno y un átomo de carbono de dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo. El átomo de nitrógeno del anillo heteroarilo está con preferencia unido directamente a Y2 y uno de los átomoe de carbono del anillo, cantigaoe a dicho átomo de nitrógeno del anillo, ee ha reemplazado por un grupo carbonilo. Y3 ee eepecialmente el 2-oxo-2H-piridin-l-ilo. viii ) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula ( I ) , en la que uno R1 y R2 es hidrógeno y el otro es alquilo C?-6. ix) Otro compueeto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula ( I ) , en la que Z .es hidrógeno . x) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula ( I ) , que ee en la que X1 , X2 , X3 , Y1 , Y2 e Y3 tienen los eignif icadoe definidoe en loe apartados de ii) a vii) y uno de R1 y R2 es alquilo C?-6, por ejemplo, metilo y ocupa la poeición 1 del anillo pirrolopirazol y el otro ee hidrógeno. El radical -?1-?2-?3 ocupa con preferencia la poeición 4 del anillo pirrolopirazol. xi) Loe compueetos especialmente preferidos de la preeente invención son: 5- [ (4 -cloro- fenil ) -amida] 4- { [2-f luo o- 4- (2-oxo-2H-piridin-l-il ) -fenil ] -amida} del ácido (R) -1-metil-4 ,6-dihidro-lH-pirrolo[3,4-c]pirazol-4,5-di carboxí lico , 5-t (4 -cloro- fenil) -amida] 4- { [4- (2-oxo-2H-pirazin-1-il ) -fenil ] -amida} del ácido (R)-l-metil-4,6-dihidro-lH-pirrolo[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico, 5- [ (4-clor o-f enil) -amida] 4-{ [2-f luoro- 4- (2-oxo-2H-pirazin-l-il ) -fenil ] -amida} del ácido <R)-1-metil-4 , 6-dihidro-lH-pirrolo [3, 4-c]pirazol-4, 5-di carboxí lico , 5-[ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [ 4- ( 2-oxo-2H-piridin-1-il ) -fenil ] -amida} del ácido (R)-l-metil-4,6-dihidro-lH-pirrolo[3,4-c]pirazol-4,5-di carboxí lico , 5- [ ( 4 -cloro- fenil ) -amida] 4-{ [2,6-difluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il ) -fenil ] -amida} del ácido (R)-l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo [3 , 4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico . Loe compueetos de la presente invención pueden obtenerse por ejemplo por loe procedimientoe generalee de eíntesis que se deecriben a continuación.

Procedimientoe generalee de síntesis Abreviaturas AcOEt: acetato de etilo Boc20: dicarbonato de di-tere-butilo BOP: hexafluorfosfato de benzotriazolil-N-oxi-tris (dimetilamino) -fosfonio BOPCl: cloruro del ácido bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) -foefínico tBuOMe: éter de t-butil-dimetilo DIPEA: diieopropi1-etil-amina DMA: N,N-dimetilacetamida DMAP: 4-dimetilaminopiridina DME: 1 , 2-dimetoxietano DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetilo EDCl: clorhidrato de la N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida HATU: hexafluorfosfato del 3-óxido de 1- [bie '(dimetilamino)metileno] -1H-1 , 2 , 3-triazolo [4 , 5- b]piridinio HOBT: 1-hidroxibenzotriazol MeOH: metanol TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoracético THF : tetrahidrofurano Procedimientos generalee Amidación: Se hace reaccionar el ácido carboxílico, intermediario, con una amina H2NY2Y3 en un dieolvente idóneo, por ejemplo CH2C12, DMF, acetonitrilo, THF. Se efectúa la activación con un reactivo de adición de amida, por ejemplo el BOP, BOP-Cl, HATU/HOBT, EDCI/DMAP, en presencia de una base del tipo TEA, DIPEA, N-metilmorfolina etc., a una temperatura de 0aC a 50 SC. Los tiempos de reacción ee sitúan entre 1 h y 72 h. Las condiciones preferidas son DMF, BOPCl y DIPEA. Desprotección: ee trata el intermediario con un ácido inorgánico del tipo HCl, HBr, H2S0 o H3P0 o un ácido carboxílico, en un dieolvente del tipo CH2C12/ dioxano o HOAc a una temperatura de 0 a 60fiC.

Lae condiciones preferidas son HCl 4N en dioxano. Acilación: se hace reaccionar el intermediario con un isocianato de fenilo sustituido, en un disolvente idóneo del tipo DMF, DMSO, THF, a una temperatura de O a 120 aC. Las condiciones preferidas son DMF a 80 °C .

P = grupo protector desprotección A, X2, X3, Y2 e Y3 tienen los significados definidos anteriormente.

Derivadoe de dihidropirrolopirazol P = grupo protector desprotección R1, R2, X2, X3, Y2 e Y3 tienen los eignificados definidos anteriormente .

Derivados de azaindolina X , X , Y e Y tienen loe eignificadoe definidos anteriormente .

Derivados de azatetrahidroieoquinolina 1) Protección Boc 2) Acoplamiento con ?a-Y*-NHa 3) Separación de isómeros por cromatografía 1) Desprotección 2) Acilación X2, X3, Y2 e Y3 tienen los eignificados definidos anteriormente. Tal como se ha descrito antes, los compuestoe de la fórmula (I) son compuestoe activos que inhiben el factor de coagulación Xa. Por coneiguiente, eetoe compueetoe influyen tanto en la activación de plaquetas, inducida por eete factor, y en la coagulación de sangre plasmática. Inhiben, pues, la formación de coágulos y pueden utilizarse para el tratamiento y/o la prevención de trastornos trombóticos, por ejemplo entre otros, trombosis arterial y venosa, trombosis de venae profundae, enfermedad oclueiva de arteriae periféricae (PAOD) , angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad de arteriae coronariae, embolia pulmonar, apoplejía (tromboeie cerebral) debida a fibrilación atrial, inflamación y arterioecleroeis . Los compuestos de la preeente invención pueden utilizarse también para el tratamiento de oclusión vascular aguda asociada con terapia trombolítica y restenosis, por ejemplo, despuée de una angioplaetia coronaria traneluminal (PTCA) o "derivación" mediante injerto de arteriae coronarias o periféricas y en arterias coronarias o periféricas y para el mantenimiento de la patencia de acceso vascular en pacientes de hemodiálisis de larga duración. Los inhibidores del factor Xa de .eeta invención pueden formar parte de una terapia de combinación con un anticoagulante que tenga un modo de acción diferente o con un inhibidor de agregación de plaquetas o con un agente trombolítico. Eetoe compueetoe tienen además un efecto en célulae tumorales y previenen metáetaeis. Pueden ser, puee, útilee como agentee antitumorales. La prevención y/o tratamiento de trastornoe trombóticoe, en particular la trombosis arterial o la trombosis de venas profundas, es la indicación preferida. La invención se refiere, pues, a composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto ya definido antes y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención abarca igualmente los compueetos descritos anteriormente para el uso como euetanciae terapéuticamente activas, en especial como suetanciae terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades aeociadas con el factor de coagulación Xa, en particular como sustanciae terapéuticamente activae para el tratamiento y/o profilaxie de traetornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venoea, trombosis de venas profundae, enfermedad oclusiva de arteriae periféricae, angina de pecho ineetable, infarto de miocardio, enfermedad de arteriae coronariae, embolia pulmonar, apoplejía debida a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosie, oclueión vaecular aguda asociada con terapia trombolítica o restenosis, y/o tumores. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con el factor de coagu-lación Xa, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, enfermedad oclueiva de arteriae periféricas, angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad de arteriae coronariae, embolia pulmonar, apoplejía debida a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis, oclusión vascular aguda asociada con terapia trombolítica o restenosis, y/o tumores, dicho método consiste en adminietrar un compuesto definido antes a un ser humano o a un animal . La invención comprende también el uso de compuestos definidos antes para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con el factor de coagulación Xa, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos trombóticos, trombosis arterial, tromboeie venoea, trombosis de venae profundas, enfermedad oclusiva de arterias periféricae, angina de pecho ineetable, infarto de miocardio, enfermedad de arteriae coronarias, embolia pulmonar, apoplejía debida a fibrilación atrial, inflamación, arterioscleroeis, oclueión vascular aguda asociada con terapia trombolítica o restenosie, y/o tumores . La invención se refiere también al uso de compuestos descritos antes para la fabricación de medicamentos deetinadoe al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedadee asociadas con el factor de coagulación Xa, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de traetornoe tro bóticoe, tromboeis arterial, tromboeie venosa, tromboeis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arteriae periféricas, angina de pecho inee able, infarto de miocardio, enfermedad de arteriae coronarias, embolia pulmonar, apoplejía debida a fibrilación atrial, inflamación, arterioecleroeie, oclueión vascular aguda aeociada con terapia trombolítica o reetenosis, y/o tumoree. Dichoe medica entoe contienen un compueeto descrito antes . La invención se refiere también al proceso y a intermediarios para la obtención de compuestos de la fórmula (I) así como al proceso para la obtención de los intermediarioe . La inhibición del factor de coagulación Xa con los compuestoe de la preeente invención puede demoetraree mediante el ensayo de suetrato de péptido cromogénico que ee deecribe a continuación. La actividad eobre el factor Xa se mide eepectrofotométricamente en placae de microvaloración en un volumen final de 150 µl aplicando las condicionee eiguientes: se comprueba la inhibición del factor Xa humano (Enzyme Research Laboratoriee) en una concentración de enzima de 3 nM utilizando el euetrato cromogénico S-2222 (Chromogenix AB, Mólndal, Suecia) en una concentración de 200 nM. La cinética de la reacción de la enzima y el suetrato ee lineal tanto con el tiempo, como con la concentración de la enzima. Se dieuelven loe inhibidores en DMSO y ee ensayan en diversae concentracionee haeta 100 µM. Se diluyen los inhibidoree empleando un tampón HNPT que coneta de HEPES 100 mM, ?aCl 140 mM, PEG 6000 al 0.1% y Tween 80 al 0.02%, pH 7.8. Se hace el eeguimiento de la rotura del S-2222 por el factor Xa humano a 405 nm a temperatura ambiente durante 5 minutoe. Se determina la velocidad de reacción con el autolector a partir de la pendiente del ajuete de regresión lineal a 7 puntoe temporalee (1 minuto) . La velocidad inicial para cada concentración de inhibidor se determina por la pendiente por lo menoe de 4 puntoe temporales en la fase lineal mediante un ajuste de regresión lineal (mOD/min2) . Se calculan las constantee de disociación aparente Ki de conformidad con Cheng y Prueoff [Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition conetant (Ki) and the concentration of the inhibitor that caueee 50 percent inhibition (IC50) of an enzyme reaction; Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108] baeándose en la IC50 y la Km correspondiente, determinada previamente (Ki = IC50/ (1+S/Km)). Se determina la Km del suetrato en condiciones de ensayo por lo menos con 5 concentraciones de sustrato, comprendidas entre 0.5 y 15 veces la Km [Lottenberg R., Hall J.A., Blinder M. , Binder E.P., Jackson C.M., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substratee. Subetrate eelectivity and examination of hydrolyeis under different reaction conditions; Biochim. Biophys. Acta, 15 de febrero de 1983; 742(3) , 539-57]. De conformidad con Eadie [Eadie «G.S., The inhibition of cholinasterase by physoetigmine and prostigmine; J. Biol. Chem. 1942, 146, -85-93.]. La Km del S-2222 ee eitúa en 613 µM. La actividad de lae sustancias de peeo molecular bajo puede caracterizarse además mediante el ensayo de coagulación "tiempo de protrombina" (PT) . Se preparan las euetanciae en forma de eolución 10 mM en DMSO y deepuée ee ajustan a la eolución deeeada en el mismo disolvente. Seguidamente ee colocan 0.25 ml de plaema humano (obtenido a partir de eangre total anticoagulada con un 1/10 en volumen de citrato Na 108 mM) en el contenedor de muestras específico del instrumento. Deepuée se mezclan en cada caso 5 µl de cada dilución de la eerie de diluciones de la sustancia con el plasma aportado. Esta mezcla de plasma/inhibidor se incuba a 37°C durante 2 minutos. A continuación se pipetean al dispositivo eemiautomático (ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory) ) 50 µl de la mezcla de plaema/inhibidor en el contenedor de medición. Se inicia la reacción de coagulación por adición de 0.1 ml de del Dade® Innovin® (factor híetico humano recombinante combinado con tampón de calcio y foefolípidoe eintéticoe, Dade Behring, Inc., ns de catálogo: B4212-50) . Se determina fotoópticamente el tiempo haeta la reticulación de la fibrina en el aparato ACL. La concentración del inhibidor, que coneigue doblar el tiempo de coagulación PT, ee determina ajustando los datos a una regresión exponencial (XLfit) .

Los compuestos de la presente invención pueden caracterizarse además por el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) . Eete ensayo de coagulación puede realizaree por ejemplo, en el analizador automático ACL 300 Coagulation Syetem (Inetrumentation Laboratory) . Se preparan lae euetanciae en forma de eolución 10 mM en DMSO y deepuée se ajuetan a la dilución deeeada en el miemo disolvente. Se realiza el eneayo en el reactivo Dade® Actin® FS Activat-ed PTT (foefátidae de soya purificadae en l.OxlO"4 M ácido elágico, estábilizantee y conservante, Dade Behring, Inc., na de catálogo: B4218-100) . Deepuée se pinchan partes alícuotas de 0.25 ml de plaema humano (obtenido de eangre total anticoagulada con un 1/10 de volumen de citrato Na 108 mM) con 5 µl del compueeto a eneayar por lo menoe en 6 concentracionee . Se incuban 50 µl plasma a 4SC que contienen un 1/50 en vol., del inhibidor en el disolvente junto con 50 µl de reactivo Dade® Actin® FS Activated PTT en agua a 37°C durante 3 min, despuée se agrega 50 µl de CaCl2-2H20 25 mM en agua a 37°C. Se determina fotoópticamente el tiempo necesario para la reticulación de la fibrina en un aparato ACL. Se determina la concentración de inhibidor, que consigue doblar el tiempo de coagulación APTT, ajustando los datos a una regresión exponencial (XLfit) . Los valores Ki de loe compuestoe activoe de la preeente invención se sitúan con preferencia entre 0.001 y 50 µM, en especial entre 0.001 y 1 µM. Los valores PT se sitúan con preferencia entre 0.5 y 100 µM, en -especial entre 0.5 y 10 µM. Los valores aPTT se sitúan con preferencia entre 0.5 y 100 µM, en especial entre 0.5 y 10 µM.

Los compueetoe de la fórmula I y/o sus ealee farmacéuticamente aceptablee pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para la adminietración enteral, parenteral o tópica. Pueden adminietrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspeneiones, por vía rectal, por ejemplo, en forma de eupositorios, por vía parenteral, por ejemplo, en forma de solucionee o suspensionee inyectablee o de eolucionee para infueion, o por vía tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceitee. Ee preferida la adminietración oral. La producción de las preparacionee farmacéuticas puede llevarse a cabo de un modo que ya se familiar a cualquier persona experta en la materia y que coneiete en incorporar loe compueetos deecritoe de la fórmula I y/o sus salee farmacéuticamente aceptablee, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosae, a la forma de adminietración galénica junto con materialee vehículo o excipientee líquidoe o sólidoe idóneoe, no tóxicoe, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usualee . Loe materialee portadoree idóneoe son no solo loe materialee portadoree inorgánicos, sino también los materialee portadoree orgánicoe . Por coneiguiente, pueden utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivadoe, talco, ácido eeteárico o eus ealee como materialee portadoree de tabletae, tabletae recubiertas, grageae y cápeulae de gelatina dura. Los materialee portadoree idóneoe para lae cápsulae de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semieólidos y líquidoe (sin embargo, en función de la naturaleza del ingrediente activo ee posible que no eea neceeario eu uso en el caso de las cápsulae de gelatina blanda) . Los materiales portadores idóneoe para la fabricación de eolucionee y jarabee eon, por ejemplo, agua, poliolee, sucrosa, azúcar invertida y similaree. Los materiales portadores idóneos para solucionee inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, poliolee, glicerina y aceitee vegetalee . Los materialee portadores idóneos para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales e hidrogenados, ceras, grasas y polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales portadores idóneos para las preparaciones tópicas eon glicéridos, glicéridoe eemisintéticoe y eintéticoe, aceitee hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en coneideración estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes mejoradores de consietencia, agentee mejoradoree del eabor, sales para variar la presión osmótica, suetancias tampón, eolubilizantee, colorantee y agentee enmaecarantee aeí como antioxidantee ueualee . La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud del paciente y del modo de adminietración y obviamente deberá ajuetarse a los requisitoe individuales de cada caeo particular. Para pacientes adultos ee toma en coneideración una doeificación diaria de 1 a 1000 mg, en eepecial de 1 a 300 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético concreto, el compueeto podrá adminietrarse en una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo, en 1 - 3 unidades de dosificación.

Las preparaciones farmacéuticas contendrán de modo conveniente 1-500 mg, con preferencia 1-100 mg, de un compuesto de la fórmula I . Loe ejemplos siguientee sirven para iluetrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, con ellos no ee pretende en modo alguno limitar el alcance de la miema.

EJEMPLOS Ejemplo 1 5- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo [3 , 4-c]pirazol-4 , 5-dicarboxílico A. Éster terc-butílico del ácido (R) -4- [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3 , 4-c]pirazol-5-carboxílico A una solución de éeter 5-terc-butílico del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo [3 , 4-c] pirazol-4, 5-dicarboxílico (478 mg, deecrito en US2002/0193399) , l-(4-amino-3-fluoro-fenil) -lH-piridin-2-ona (365 mg; CAS 536747-52-1) y DIPEA (0.46 ml) en 20 ml de acetonitrilo y 2 ml de DMF se le agrega el BOPCl (1.366 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 h, se diluye con AcOEt y se lava con HCl ÍM, NaOH ÍM y salmuera. Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico, se concentran y se purifican por cromatografía (gel de eílice; AcOEt) , obteniéndose el compueeto del título en forma de eólido amarillo (510 mg) . EM = 454.5 -(M+H) + .

B. [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida del ácido (R) -1-metil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo [3 , 4-c]pirazol-4-carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una eolución de éster terc-butílico del ácido (R) -4- [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -1-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3, 4-c]pirazol-5-carboxílico (258 mg) en 1 ml de HCl 4M/dioxano . Se reparte la mezcla de reacción entre AcOEt y NaOH lM/hielo . Se lavan las capas orgánicas con salmuera, se secan con sulfato magnésico y ee concentran, obteniéndose un residuo blanco (115 mg) del compuesto del título. EM = 354.3 (M+H)+.

C. 5- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3, 4-c]pirazol-4, 5-dicarboxílico A una solución de la [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil] -amida del ácido (R) -1-metil-l, 4,5, 6-tetrahidro-pirroloí 3 , 4-c] pirazol-4-carboxílico (83 mg) en 2 ml de diclorometano ee le agrega a 0°C el isocianato de 4-clorofenilo (72 mg) . Se mantiene enfriando con hielo la mezcla de reacción durante 2 h, deepués ee le agrega heptano y se filtra lo precipitado. Se obtiene 5- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, -dihidro-lH-pirrolo [3, 4-c]pirazol-4, 5-dicarboxílico en forma de eólido blanco (119 mg) . EM = 507.2 (M+H)+.

Ejemplo 2 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 5- [ (4-metoxi-fenil) -amida] del ácido <R) -l-metil-4, -dihidro-lH-pirrólo [3, 4-c]pirazol-4, 5-dicarboxílico Aplicando el miemo procedimiento descrito en el ejemplo 1 e ieocianato de 4-metoxifenilo como reactivo día última etapa, ee obtiene el compueeto del título en forma de eólido blanco (29 mg) . EM = 503.1 (M+H)+.

Ejemplo 3 5-[ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluoro- 4- ( 2 -oxo-2H-piridin-l-il ) -fenil ] -amida} del ácido (R)-l metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3, 4-c]pirazol-4, 5-dicarboxí lico Se calienta a 90BC durante 4 h una solución de [2-fluoro-4- ( 2-oxo-2H-piridin-l-il ) -fenil ] -amida del ácido (R) -1-metil-l , 4 , 5 , 6- tetrahidro-pirrolo [3 , 4-c]pirazol-4-carboxílico (ejemplo IB, 36 mg) , éster 4-nitro-fenilo del ácido ( 5-cloro-piridin-2-il ) -carbámico (44 mg; CAS 536746-34-6) y DIPEA (0.042 ml ) en 2 ml de DMF. Se enfría la mezcla de reacción, se diluye con AcOEt, se lava dos veces con NaOH ÍM, HCl ÍM y salmuera. Se extraen las capas acuosas con AcOEt, ee eecan con sulfato magnéeico, ee concentran y ee purifican por cromatografía (gel de eílice, AcOEt), obteniéndose el compueeto del título en forma de eólido blanco (8 mg) . EM = 508.3 (M+H) J Ejemplo 4 [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida del ácido (R) -5- (lH-indol-6-carbonil ) -1-metil-l ,4,5, -tetrahidro-pirrolo [3 , 4-c]pirazol-4-carboxílico Se agita a 0SC durante 2 h una eolución de [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il ) -fenil ] -amida del ácido (R) -1-metil-l ,4,5, 6- tetrahidro-pirrolo [3,4-c ] pirazol-4-carboxí lico (ejemplo IB, 38 mg) , ácido 6-indolcarboxí lico (22 mg) , 0.03 ml de DIPEA y BOPCl (51 mg) en 2 ml de acetonitrilo. La eeparación en medio básico y después en medio ácido p.ermite obtener un aceite amarillo, que se purifica por cromatografía (gel de sílice, AcOEt). Se obtiene [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il ) -fenil ] -amida del ácido (R)-5- (1H- indol- 6 -carbonil ) -1-metil-l , 4,5, 6-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 4-c] pirazol-4-carboxílico en forma de eólido blanco (13 mg) . EM = 497.0 (M+H)+ Ejemplo 5 5- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (S) -l-metil-4, -dihidro-lH-pirrolo [3 , 4-c]pirazol-4 , 5-dicarboxílico Aplicando el miemo procedimiento deecrito en el ejemplo 1, pero partiendo de éeter 5-terc-butílico del ácido (S) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3 , 4-c] irazol-4, 5-dicarboxílico, ee obtiene el compueeto del título en forma de eólido blanco (14 mg) . EM = 507.2 (M+H)+.

Ejemplo 6 5- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [4- (2-oxo-2H-pirazin-l-il) -fenil] -amida} del ácido l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo [3 , 4-c]pirazol-4, 5-dicarboxílico Aplicando el mismo procedimiento deecrito en el ejemplo 1 (con 1- ( 4-amino-fenil ) -lH-pirazin-2-ona, CAS 4444002-64-6) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco (35 mg) . EM = 490.8 (M+H) +.

Ejemplo 7 5- [ (4 -cloro- fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-pirazin-1-il ) -fenil ] -amida} del ácido l-metil-4, 6-dihidro-lH- pirrólo [3, 4-c] pirazol-4,5-dicarboxílico Aplicando el miemo procedimiento deecrito en el ejemplo 1 y empleando 1- (4-amino-3-fluoro-fenil) -lH-pirazin-2-ona (obtenida a partir de la 2-fluoro-4-yodoanilina por reacción a 120aC con lH-pirazin-2-ona, Cu (1)1, N,N'-dimetiletilendiamina y carbonato de ceeio en dioxano) , ee obtiene el compuesto del título en forma de eólido blanco (15 mg) . EM = 508.0 <M+H)+.

Ejemplo 8 5- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3 , 4-c]pirazol-4, 5-dicarboxílico Aplicando el miemo procedimiento deecrito en el ejemplo 1 (con 4- (4-amino-3-fluoro-fenil) -morfolin-3-ona, CAS 742073-22-9) ee obtiene el compuesto del título en forma de eólido blanco (88 mg) . EM = 513.3 (M+H)+.

Ejemplo 9 5-[ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3 , 4-c] pirazol-4, 5-dicarboxílico Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 (con l-(4-amino-fenil) -lH-piridin-2-ona, CAS 13143-47-0) ee obtiene el compueeto del título en forma de eólido blanco (25 mg) . EM = 489.1 (M+H)+.

Ejemplo 10 5-[ ( 3 -fluoro-4-metoxi- fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il ) -fenil ] -amida} del ácido (R)-l-metil-4 , 6-dihidro-lH-pirrolo[3 , 4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 3 y éster 4-nitro-fenilo del ácido (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -carbámico (obtenido a partir de 3-fluoro-4-metoxi-anilina por reacción con el cloroformiato de p-nitrofenilo y piridina en diclorometano) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco (26 mg) . EM = 521.2 (M+H)+.

Ej emplo 11 5- [ (4-cloro- fenil) -amida] 5-{ .[2 , 6-difluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo [3, 4-c]pirazol-4, 5-di carboxílico Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejerrplo 1 (con 1- (4-amino-3, 5-difluoro-.fenil) -lH-piridin-2-ona obtenida a partir de 4-bromo-2 , 6-difluoranilina por reacción a 150^ con la 2-hidroxipiridina, Cu(l)l, carbonato potásico, 8-hidroxiquinolina en EMSO) ee obtiene el coppueeto del título en forma de sólido blanco (110 mg) . EM = 525.3 (M+H) +.

Ejepplo 12 5- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-pirazin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3, 4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico Rucando el miemo procedimiento descrito en el ejemplo 1 (con 1- (4-amino-3-fluoro-fenil) -lH-pirazin-2-ona) y aplicando en la última etapa el método descrito en el ejepplo 3, se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco (70 g) . EM = 509.5 (M+H) +.

Ejepplo 13 4-{ [2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} 5-[ (4-metoxi-fenil)-amida] del ácido (R)-l-metil-4,6-^dihidro-lH-pirrolo[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico Aplicando el miemo procedimiento deecrito en el ejemplo 1 (con 4- (4-amino-3-f luoro-f enil ) -morfolin-3-ona, CAS 742073-22-9) y eppleando ieocianato de 4 -metoxif enilo en la última etapa, se obtiene el coppueeto del título en forma de eólido blanco (33 mg) . EM = 507.4 (M-H) ".

Ej emplo 14 5- [ ( 5-cloro-piridin-2-il ) -amida] 4- { [ 2-f luoro-4- ( 3 -oxo-morfolin-4-il ) -fenil ] -amida} del ácido (R) -l-metil-4 , -dihidro-lH-pirrolo [3 , 4-c] pirazol-4 , 5 -dicarboxílico Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 (con 4- (4-amino-3-fluoro-fenil) -morfolin-3-ona, CAS 742073-22-9) y en la última etapa el procedimiento deecrito en el ejemplo 3, ee obtiene el compueeto del título en forma de eólido blanco (27 mg) . EM = 514.2 (M+H)*.

Ejemplo 15 5-[ (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3 , 4-c]pirazol-4 , 5-dicarboxílico Aplicando el miemo procedimiento deecrito en el ejemplo 1 (con 4- (4-amino-3-fluoro-fenil) -morfolin-3-ona, CAS 742073-22-9) y en la última etapa el procedimiento deecrito en el ejemplo 3 empleando éeter 4-nitro-fenilo del ácido (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -carbámico (obtenido a partir de 3-fluoro-4-metoxi-anilina por reacción con el cloroformiato de p-nitrofenilo y piridina en diclorometano) ee obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco (26 mg) . EM = 523.1 (M+H)+.

Ejemplo 16 l-[ (4-cloro-fenil) -amida] 2-{ [2-f luoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 2, 3-dihidro-pirrolo[2, 3-b] -piridina-1, 2-dicarboxílico A. 2-etiléster de 1— terc-butiléster del ácido 2,3-dihidro-pirrolo[2, 3 -b] pir idina- 1, 2 -dicarboxílico Se trata una solución de 2-etiléster de 1-terc-butiléster del ácido pirrolo[2, 3-b]piridina-l, 2 -dicarboxílico (9.53 g; CAS 577711-88-7) en 240 ml de etanol en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 5% a 40 aC durante 2 h. Se filtra la mezcla de reacción y ee obtiene el compueeto del título en forma de eólido amarillo (9.3 g) .

B. éster 1-terc-butílico del ácido 2,3-dihidro-pirrolo{2,3-b]piridina-l , 2-dicarboxílico Se agita a tepperatura ambiente durante 0.5 h una suepeneión de 2-etiléeter 1-terc-butiléeter del ácido 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l,2-dicarboxílico (1 g) e hidróxido de litio (0.25 g) en 6 ml de THF, 3 ml de MeOH y 3 ml de agua. Se vierte la mezcla de reacción sobre HCl iM/hielo y ee lava tree veces con diclorometano. Se neutraliza la capa acuosa con NaOH 1M, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía (gel de eílice, diclorometano/metanol = 4/1) , obteniéndoee éster 1-terc-butílico del ácido 2,3-ói dro-pirroloí2,3-b]pirióina-l,2-dicarboxílico en forma de sólido blanco (400 mg) . EM = 263.4 (M- H)\ C. l-[(4-cloro-fenil) -amida] 2-{ [2-f luoro-4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil] -amida} del ácido 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l, 2-dicarboxílico Partiendo del éster 1- terc-butí lico del ácido 2,3-dihidro-pirrólo [2, 3 -b]piridina-l, 2 -dicarboxílico y aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, se obtiene l-[ (4-cloro-f enil) -amida] 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l,2-dicarboxílico en forma de sólido blanco (63 mg) . EM = 504.3 (M+ H)+.

Ejemplo 17 l-[ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 2-{ [2-f luoro-4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil] -amida} del ácido 2, 3-dihidro-pirrolo-[2, 3-b]piridina-l, 2-dicarboxílico Partiendo de éster 1-terc-butílico del ácido 2, 3-dihidro- pirrolo{2 , 3-b]piridina-l, 2-dicarboxílico y aplicando el procedimiento deecrito en el ejepplo 3 , se obtiene el coppuesto del título en .forma de eólido blanco (20 mg) . EM = 505.2 (M+ H) +.

Ej emplo 18 7- [ (4-cloro-fenil) -amida] 6-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 5, 8-dihidro-6H- [1, 7] aftiridina-6, 7-dicarboxílico A. Éeter 7-terc-butílico del ácido 5, 8-dihidro-6H- [1, 7]naftiridina-6, 7-dicarboxílico y éeter 6-tere-butílico del ácido 7, 8-dihidro-5H- [1, 63naftiridina-6, 7-dicarboxílico A una eolución del clorhidrato de éeter metílico del ácido 5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 7]naftiridina-6-carboxílico y clorhidrato de éster metílico del ácido 5, 6, 7, 8—tetrahidro-[1, 6]naftiridina-7-carboxílico (500 mg) ) en 12 ml de acetonitrilo y 1 ml de agua ee le agrega euceeivamente enfriando con hielo el Boc20 (478 mg) , trietilamina (1.11 ml) y DMAP (12 mg) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se concentra y ee purifica por cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol = 4/1) , obteniéndoee una mezcla de los dos compuestos en forma de residuo amarillo (313 mg) . EM = 277.4 (M- H)J B. Éster terc-butílico del ácido 7-[2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -f enilcarbamoil] -7, 8-dihidro-5H-[1, 6] naf tiridina-6-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 6- [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -5, 8-dihidro-6H- [1, 7] naf tiridina-7-carboxílico A una solución de la mezcla anterior (707 mg) en 20 ml de THF se le agrega hidróxido de litio (58 mg) y se agita vigorosamente durante 15 min. Después se agrega tamices moleculares y a continuación N-metilmorfolina (0.84 ml) . Se enfría la mezcla de reacción, se trata con cloroformiato de isobutilo (0.49 ml) y se agita durante 30 min. Después de la adición de 1- (4-amino-3-f luoro- fenil )-lH-piridin-2-ona (622 mg; CAS 536747-52-1) , se mantiene la suspensión a 0SC durante 1 h y a tepperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla de reacción y se filtra. Se diluye el residuo con diclorcmetano y se lava con agua y salmuera. Se secan las capas orgánicas con sulfato magnésico, ee concentran y ee purifican por cromatografía (gel de eílice, AcOEt/MeOH = 50:1), obteniéndoee loe doe is?meroe. Se obtiene éeter terc-butílico del ácido 6-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-f enilcarbamoil] -5, 8-dihidro-6H- [1, 7 ]naftiridina-7- carboxí lico en forma de eólido blanco (205 g; Rf = 0.5, AcOEt/MeOH = 19:1) y éster terc-butílico del ácido 7-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamoil] -7, 8-dihidro-5H- [1,6]naftiridina-6-carboxílico en forma de eólido ligeramente amarillo (351 mg; Rf= 0.4, AcOEt/MeOH = 19:1). EM = 465.5 (M+ H)\ C. [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida del ácido 5,6,7,8-tetrahidro- [1,7]naftiridina-6-carboxí1ico Se agita a tepperatura ambiente .durante 4 h una eolución de éeter terc-butílico del ácido 7-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamoil]-7,8-di dro-5H-[l,6]naftiridina-6-carboxílico (310 mg) en 8 ml de diclorometano y 1.53 ml de TFA. Se vierte la mezcla de reacción eobre NaOH iM/hielo y ee extrae doe veces con dicloranetano. Se eecan lae capae orgánicae con sulfato magnésico, se concentran y se purifican por cromatografía (gel de sílice, AcOEt/metanol = 9:1), obteniéndoee el compuesto del título en forma de eólido ligeramente amarillo (151 mg) . EM = 365.5 (M+ H)+.

D. 7- [(4-cloro-fenil) -amida] 6-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil] -amida} del ácido 5,8-dihidro-6H-[l/7]naftiridina-6, 7-dicarboxílico A una solución de la [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil] -amida del ácido 5,6,7,8-tetrahidro-[l,7]naftiridina-6-carboxílico (40 mg) en 4 ml de THF se le agrega a -78°C una solución de ieocianato de 4-clorofenilo en 2 ml de THF. Deepuée de 30 min ee mantiene la mezcla de reacción a tepperatura ambiente durante 1 h, ee diluye con heptano y se filtra lo precipitado blanco del compuesto del título (38 mg) . EM = 518.5 (M+ H)+.

Ejemplo 19 6- [ (4-cloro-fenil) -amida] 7-{{2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido 7, 8-dihidro-5H- [1, 6]naftiridina-6, 7-dicarboxílico A. [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida del ácido 5,6,7, 8-tetrahidro- [1,6]nafiridina-7-carboxílico . Se agita a tepperatura ambiente durante 4 h una eolución de éster terc-butílico del ácido 6-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilc^rbamoil]-5,8-di dro-6H-íl,7]naftiridina-7-carboxílico (170 g; ejepplo 16B) en 5 ml de diclorometano y 0.84 ml de TFA. Se vierte la mezcla de reacción eobre NaOH iM/hielo y se extrae dos veces con diclorometano. Se eecan las capas orgánicas con eulfato pegnéeico y ee concentran, obteniéndose el coppuesto del título en forma de espuma blanca (123 mg) . EM = 365.5 (M+ H)+.

B. 6-[(4-cloro-fienil) -amida] 7-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-amida} del ácido 7,8-dihidro-5H-[l,6]naftiridina-6,7-dicarboxílico Se obtiene este compuesto a partir de la [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil]-amida del ácido 5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina-7-carboxílico por el procedimiento deecrito en l ejepplo 16D) , en forma de eólido blanco (50 mg) . EM = 518.5 <M+ H)+.

Ejemplo A Se pueden fabricar de modo convencional tabletas recubiertas con una película, que contengan loe ingredlentee siguientee: Ingredientee por tableta núcleo: compueeto de la fórmula (1) 10.0 mg 200.0 mg celuloea microcrietalina 23,5 mg 43,5 mg lactoea hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato eódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peeo del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg película de recubrimiento: hidroxipropil-metil-celulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilénglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celuloea microcrietalina y ee granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y eetearato magnéeico y ee comprime para obtener núcleoe de 120 y 350 mg, reepectivamente. Se barnizan loe núcleoe con una solución / suepeneión acuoea de la película de revestimiento recién mencionada.

Ejemplo B De un modo convencional pueden fabricaree cápeulas que contengan los ingredientes siguientes: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (1) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y ee envasan en cápsulae de tamaño 2.

Ejemplo C Lae eolucionee inyectablee pueden tener la compoeición siguiente: compueeto de la fórmula (1) 3.0 mg polietilenglicol 400 150.0 mg ácido acético, cantidad suficiente hasta pH final de 5.0 agua para eolucionee inyectablee haeta 1.0 ml Se dieuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 ml por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, ee envaea en vialee empleando un exceso apropiado y se eeteriliza.

Ejemplo D De modo convencional se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientee: contenido de la cápeula Compueeto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de eoja hidrogenado 8.0 mg aceitée vegetales parcialm. ~~ " 34.0 mg hidrogen. aceite de eoja 110.0 mg peeo del contenido de la cápeula: 165.0 mg cápsula de gelatina gelatina 75.0 mg glicerina del 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia eeca) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se dieuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulae de gelatina blanda del tamaño adecuado. Se tratan lae cápeulae de gelatina blanda y su contenido con arreglo a loe procedimientoe ueuales.

Ejemplo E De un modo convencional pueden fabricarse saquillos que contengan los ingredientes siguientes: compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg lactosa, polvo-fino — 1015.0. mg celuloea microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetil-celulosa sódica 14.0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnésico 10.0 mg aditivos saborizantes 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantee y se envaea en saquillos. Se hace constar que con relación a eeta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndoee deecrito la invención como antecede, ee reclama como propiedad lo contenido en lae eiguientee reivindicacionee :

1. Compuestos de la fórmula (I) (I) caracterizados porque A es un anillo heteroarilo, que es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre ?, O y S, los demás átomoe del anillo son C, uno o doe átomos de carbono del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; R1 y R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, fluoralcoxi Ci-ß, hidroxialcoxi C?-6, (alcoxi Ci- ß) -alcoxi C?-6, amino-alcoxi C?-6 mono- o di-sustituido por alquilo C?-6, halógeno, ciano, nitro, -?(R' ) -CO- (alquilo Ci- 6 opcionalmente euetituido por uno o varioe átomoe de flúor) , en el que R' ee hidrógeno, alquilo Ci-ß o fluoralquilo Ci-ß, -?(R' ) -CO-O- (alquilo C?-6 opcionalmente eustituido por uno o varioe átomos de flúor) , en el que R' ee hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?_6, -N(R')-CO- N(R") <R' ' ' ) , en el que R' , R" y R' ' ' con independencia entre eí eon hidrógeno, alquilo Ci-ß o fluoralquilo C?_6 o - N(R' ) -S02- (alquilo C?_6 opcionalmente euetituido por uno o varioe átomoe de flúor) , en el que R' ee hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R1 y R2 con independencia entre eí eon -S02-N(R' ) (R"), -C(O)- N(R')(R") o -N(R')(R"), en los que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?_6 o fluoralquilo C?-6 o R' y R' ' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; X1 es -C (O) -(alquileno C0.6 ) -NR3- (alquileno Co-e)-, -(alquileno Co-6)-C(0)-NR3-(alquil,eno C0-6)-, -(alquileno Ci-e) -NR3-C (O) - (alquileno Co-6)-/ -C (O) - (alquileno Co-ß) - , alquileno C0-6/ - S02- (alquileno Co-e)-» -(alquileno Co-6) -S02-NR3- (alquileno Co-6)- o X2 es arileno, heteroarileno o heterociclileno, dichos arileno, heteroarileno y heterociclileno eetán opcionalmente euetituidos por uno o varios euetituyentee elegidos con independencia entre eí entre el grupo formado por alquilo C?-6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, -N(R' ) -CO- (alquilo C?-6 opcionalmente suetituido por uno o varios átomos de flúor) , en el que R' es hidrógeno, alquilo C?_6 o fluoralquilo C?-6, -N(R' ) -CO-O- (alquilo C?-6 opcionalmente euetituido por uno o varioe átomoe de flúor) , en el que R' ee hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?_6, -N(R' ) -CO-N(R" ) (R' ' ' ) , en el que R J R" y R' ' ' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?_6, -C(0) -N(R' ) (R") , en los que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R' y R" , junto con el átomo de nitrógeno al que eetán unidos forman un heterociclilo, -NR'R", en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?_6 o fluoralquilo Ci-ß o R' y R" , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde R' y R" con independencia entre sí son alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R' y R" , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en el que R' y R" con independencia entre eí eon alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R' y R" , junto con el átomo de nitrógeno al que eetán unidoe forman heterociclilo, en el que R ' ee fluoralquilo C] _6 o en el que R' ee fluoralquilo C?-6, y uno o doe átomos de carbono de arileno, heteroarileno o heterociclileno están opcionalmente sustituidoe por un grupo carbonilo; X3 es hidrógeno, arilo, heteroarilo o heterociclilo, el arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente euetituidoe por uno o varloe euetituyentee elegidoe con independencia entre eí entre el grupo formado por alquilo C?-6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino monosuetituido por alquilo Ci-ß, amino dieuetituido por alquilo Ci-ß, aminoalquilo C?-6 monosustituido por alquilo C?-6, aminoalquilo C?-6 dieustituido por alquilo C?-6, -S02- alquilo C?_6 o, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo C?-6 y -S02- N(alquilo C?-6)2, y uno o doe átomos de carbono de arilo, heteroarilo y heterociclilo eetán opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo; R3 es hidrógeno o alquilo Ci-ß; Y1 es -(alquileno Co-ß) -C(O) -NR3-(alquileno Co-ß)-/ -(alquileno Co-ß) -NR3-C (O) - (alquileno Co-ß)- o alquileno C0-6; Y2 es arileno, heteroarileno o heterociclileno, el arileno, heteroarileno y heterociclileno están opcionalmente suetituidoe por uno o varios suetituyentee elegidoe con independencia entre eí entre el grupo formado por alquilo C?-6, alcoxi C?-6, halógeno, .ciano, nitro, amino, -N(R')-CO- (alquilo C?-6 opcionalmente sustituido -por uno o varios átomoe de flúor) , en el que R' es hidrógeno, alquilo Ci-ß o fluoralquilo C?-6, -N(R' ) -CO-O- (alquilo C?-6 opcionalmente suetituido por uno o varioe átomos de flúor) , en el que R' es hidrógeno, alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6, -N(R')-CO-N(R") (R' ' ' ) , en el que R' , R" y R' ' ' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo Ci-ß o fluoralquilo C?-6, -C(O) -N(R' ) (R" ) , en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C?_6 o halo-alquilo C?-6 o R' y R" , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, -NR'R", en el que R' y R" con independencia entre sí eon hidrógeno, alquilo Ci-ß o halo-alquilo C?-6 o R' y R' ' , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, R" ^s R. en el que R' y R" con independencia entre eí eon alquilo C?-6 o fluoralquilo Ci-ß o R' y R" , junto con el átomo de nitrógeno al que eetán unidoe forman heterociclilo, en el que R' y R" con independencia entre eí eon alquilo C?-6 o fluoralquilo C?-6 o R' y R" , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo, N SOj-R' H en el que R' es fluoralquilo C?-6 y en el que R' es alquilo C?-6, y uno o dos átomoe de carbono de arileno, heteroarileno o heterociclileno eetán opcionalmente euetituidos por un grupo carbonilo; Y3 es hidrógeno, arilo, heteroarilo o heterociclilo, al arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente euetituidoe por uno o varioe suetituyentee elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C?-6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino monosustituido por alquilo C?-6, amino disustituido por alquilo C?_ 6, aminoalquilo C?-6 monosustituido por alquilo C?-6, aminoalquilo C?-6 disustituido por alquilo Ci-ß, S02-alquilo C?-6 o, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo C?-6 y -S02-N (alquilo C?-6)2 Y uno o dos átomos de carbono de arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidoe por un grupo carbonilo; Z está unido al mismo átomo de carbono que -?1-?2-?3 y .es hidrógeno o alquilo C?-6; n ee 0 , 1 ó 2 ; m es 0, 1 ó 2; m+n ee 2 ó 3 ; o ee un número entero de 1 a 5; y loe profármacoe y ealee farmacéuticamente aceptables de loe miemoe, en donde a menoe que ee indique lo contrario: el término "arilo" eignifica fenilo o naftilo; el término "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidoe entre N, O y S, loe demás átomos del anillo son C, uno o dos átomos de carbono del anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo, dando por eupueeto que el punto de unión del radical heteroarilo se halla en el anillo aromático ; el término "heterociclilo" eignifica radicale no aromáticos, mono- o bicíclicoe, de tree a ocho átomoe en el anillo, en los que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre N, O y S(0)n (en el que n es un número entero de 0 a 2) , los demás átomos del anillo son C.

2. Compuestoe de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son en donde X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 y R2 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1.

3. Compuestoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee de 1 a 2, caracterizadoe porque X1 ee -C(O)-NH-, -C (O) -(alquileno Co-ß)-/ alquileno C0-6/ <CH? -QO) Xz o -so2- .

4. Compueetoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones de 1 a 3 , caracterizados porque X1 ee -C(O)-NH- o -C(0)-.

5. Compueetos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizados porque X1 es -C(O)-NH-.

6. Compuestoe de conformidad con las reivindicacionee de 1 a 5, caracterizados porque X2 ee arileno o heteroarileno, loe cuales eetán opcionalmente euetituidoe por uno o varios sustituyentee elegidoe con independencia entre sí, entre el grupo formado por alcoxi Ci-ß y halógeno y X3 es hidrógeno.

7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizados porque -X2-X3 forma un radical fenilo o piridilo, el fenilo y piridilo están opcionalmente sustituidoe por uno o varios átomoe de halógeno, igualee o diferentee.

8. Compuestoe de conformidad con -cualquiera de lae reivindicacionee de 1 a 7, caracterizadoe porque -X2-X3 forma 4-clorofenilo o 5-cloropiridin-2-ilo.

9. Compueetoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque Y1 es -C(O)- NH-.

10. Compuestoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee de 1 a 9, caracterizadoe porque Y2 es 1,4-fenileno opcionalmente euetituido por uno o varioe átomoe de halógeno, igualee o diferentee.

11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, caracterizados porque Y2 es 2-fluoro-1, -fenileno.

12. Compuestoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee de 1 a 11, caracterizadoe porque Y3 ee heteroarilo opcionalmente euetituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C?-6, alcoxi Ci-ß, halógeno, ciano, nitro, amino, amino monosustituido por alquilo C?-6, amino disuetituido por alquilo C?-6, aminoalquilo C?-6 monoeuetituido por alquilo C?-6, aminoalquilo Ci-ß dieuetituido por alquilo C?-6, -S02-alquilo C?_6 o, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo C?_6 y -SO2-N (alquilo C?-d)2 y uno o dos átomos de carbono del heteroarilo están opcionalmente suetituidos por un grupo carbonilo.

13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee de 1 a 12, caracterizadoe porque Y3 ee 2-oxo-2H-piridin-l-ilo .

14. Compueetoe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizados porque uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es alquilo C?-6.

15. Compuestoe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 2 a 14, caracterizadoe porque uno de R1 y R2 ee alquilo C?-6 y ocupa la poeición 1 del anillo pirrolopirazol y el otro ee hidrógeno.

16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 2 a 15, caracterizados porque uno de R1 y R2 es metilo y ocupa la posición 1 del anillo pirrolopirazol y el otro es hidrógeno.

17. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son: 5-[ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3 , 4-c]pirazol-4 , 5-dicarboxílico, 5- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [4- (2-oxo-2H-pirazin-1-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3 , 4-c]pirazol-4, 5-dicarboxílico, 5- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-pirazin-1-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, -dihidro-lH-pirrolo[3, 4-c]pirazol-4, 5-dicarboxílico, 5- [(4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [4- (2-oxo-2H-piridin- 1-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, -dlhidro-lH-pirrolo [3 , 4-c]pirazol-4 , 5-dicarboxílico o 5- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2, 6-difluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -l-metil-4, 6-dihidro-lH-pirrolo[3, 4-c]pirazol-4, 5-dicarboxílico.

18. Proceso para preparar compuestoe de la fórmula caracterizado porque consiste en un etapa de acilación de compuestos de la fórmula (II) (ll) en donde X2, X3, Y2, Y3, R1 y R2 tienen los significadoe de conformidad con la reivindicación 1.

19. Compoeicionee farmacéuticae, caracterizadae porque comprenden un compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee de 1 a 17 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee de 1 a 17, caracterizados porque eon para el ueo como sustancias terapéuticamente activas.

21. Compuestoe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con el factor de coagulación Xa.

22. Ueo de compueetos de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee de 1 a 17, para la fabricación de medicamentoe deetinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con el factor de coagulación Xa.

23. Uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde las enfermedadee eon traetornos trombóticoe, trombosis arterial, tromboeie venoea, trombosis de venae profundas, enfermedad oclueiva de arteriae periféricae, angina de pecho ineetable, infarto de miocardio, enfermedad de arterias coronarias, embolia pulmonar, apoplejía debida a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosie, oclueión vascular aguda aeociada con terapia trombolítica o restenoeie, y/o tumoree.