MX2007016049A - Procedimiento para la preparacion de compuestos de 1-[ciano(4-hidroxifenil)metil] ciclohexanol. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de compuestos de 1-[ciano(4-hidroxifenil)metil] ciclohexanol.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparacion de compuestos de 1- [ciano(fenil)metil]ciclohexanol de la formula general (I) (ver formula general (I)): en donde R1 es hidrogeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la formula general (II) (ver formula general (II)): en donde R1 tiene los significados indicados con anterioridad, con ciclohexanona, en donde la reaccion se lleva a cabo en presencia de una base organica o inorganica y esta base organica o inorganica esta presente en al menos una cantidad equimolar respecto de la cantidad de compuesto de la formula general (II) en la mezcla de reaccion.
Description
PROCEDIBOEOTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE 1- [CXAETO(é-HID OXIFENSL) ET? 3CXC OHBX&?OXi
Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de 1- [ciano (4-hidroxifenil )metil ] ciclo exanol eventualmente sustituidos, en especial al compuesto 1- [ciano (4-hidroxifenil)metil] -ciclohexanol , que representa un importante producto intermediario para la preparación de O-desmetil-venlafaxina. En especial, la invención se refiere a la reacción directa de 4-hidroxifenil-acetonitrilo eventualmente sustituido con ciciohexanona. Hasta ahora no se pudo lograr la reacción directa de 4-hidroxifenil-acetonitrilo con ciciohexanona con una base en l-[ciano(4-hid^roxifenil) metil] ciclohexanol . Por ello, para la preparación de 1- [ciano (4-hidroxifenil)metil] ciclohexanol se utiliza el compuesto de 4-alcoxifenil-acetonitrilo o bien un compuesto de acetonitrilo con grupo hidroxilo protegido como compuesto de partida, convirtiendo luego el grupo alcoxi en el grupo hidroxilo. Así surge la necesidad de simplificar la preparación de compuestos de 1- [ciano (4-hidiroxifenil )metil] ciclohexanol y aplicar directamente el 4-hidroxifenil-acetonitrilo eventualmente sustituido en la reacción. De esta manera, se puede prescindir de la
REF, S188S75 preparación del compuesto de 4-alcoxi como producto de partida y la posterior conversión del compuesto alcoxi que contiene el compuesto obtenido de la reacción en el grupo hidroxilo. La presente invención se refiere a un procedimiento para. la preparación de compuestos de 1- i [ciano (fenil) metiljciclohexanol de la fórmula general (I):
en donde Ri es hidrógeno, alquilo (C?_ ) o alcoxi (C?-4) , caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (II) :
en donde Ri tiene los significados indicados con anterioridad, con ciciohexanona, en donde la reacción se lleVa a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica y esta base orgánica o inorgánica está presente en al menos una cantidad equimolar respecto de la cantidad de compuesto de la fórmula general (II) en la mezcla de reacción. La presente invención se refiere también a los compuestos preparados de esta manera. La presente invención se refiere además al uso del compuesto 1- [ciano (4-hidroxifenil)metil ] ciciohexano1 preparado de acuerdo con la invención para la obtención de O-desmetil-venlafaxina. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente inerte apropiado o sin la adición de un disolvente. Los disolventes apropiados son, por ejemplo, pentano, hexano, heptano, benceno, tolueno, éter dietílico o disolventes afines. Su elección es conocida por el especialista. Se prefiere realizar la reacción sin adición de un disolvente. Ri significa preferentemente hidrógeno o metilo, con preferencia hidrógeno. Se prefiere según la invención la pre aración del compuesto de 1- [ciano (4-hidroxifenil) -metil ] ciclohexanol . La base orgánica se selecciona preferentemente del grupo que contiene alcoholatos alcalinos, alcoholatos alcalinotérreos, alcoholatos de aluminio e hidróxidos de amonio tetrasustituidos, con preferencia alcoholatos alcalinos y/o alcalinotérreos e hidróxidos de amonio tetirasustituidos . Las bases preferidas del grupo de los alcoholatos alcalinos son, por ejemplo, alcoholatos de sodio y de potasio en sí conocidos, en especial alcoholatos de sodio y de potasio de metanol, etanol, n-propanol, sec-propanol, n-butanol, sec-butanol y ter-butanol. Se prefieren los alcoholatos de sodio y de potasio de etanol y ter-butanol, en especial ter-butilato de sodio y ter-butilato de potasio. Las bases preferidas del grupo de los alcoholatos alcalinotérreos son el alcoholato de magnesio en sí conocido, en especial alcoholato de magnesio de metanol, etanol, n-propanol, sec-propanol, n-butanol, sec-butanol y ter-butanol, en especial alcoholato de magnesio de etanol y ter-butanol, en especial ter-butilato de magnesio. Como base preferida de alcoholatos de aluminio se usa¡ preferentemente un alcoholato de aluminio de metanol, etanol, n-propanol, sec-propanol, n-butanol, sec-butanol y ter-butanol, con preferencia un alcoholato de aluminio de etanol y ter-butanol, en especial ter-butilato de aluminio. Las bases preferidas del grupo de los hidróxidos de amonio tetrasustituidos son, por ejemplo, hidróxidos de tetraalquil (C?- ) -amonio, como hidróxido de tetrabutilamonio, hidjróxidos de trialquil (C?- ) - (bencil) amonio, como hidróxido de trietil (bencil) amonio. Se prefiere el hidróxido de tetrabutilamonio. La cantidad de base orgánica en la mezcla de reacción está comprendida en el intervalo de al menos 1.0 a 2.5 moles, con preferencia en el intervalo de 1.0 a 2.0 moles, con preferencia a aproximadamente 1.0 mol por mol de compuesto de la fórmula general (II) . La base inorgánica se selecciona preferentemente del grupo de los hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos, con preferencia hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, en especial hidróxido de potasio, en combinación con un alcohol. Como alcoholes se prefieren metanol, etanol, n-propanol, sec-propanol, n-butanol, sec-butanol y ter-butanol, en especial etanol y ter-butanol. La cantidad de hidróxido empleado, con preferencia hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, en especial hidróxido de potasio, es de al menos una unidad molar (unidad de fórmula) de hidróxido por unidad molar de compuesto de la fórmula general (II) , con preferencia 1.0 unidad molar de hidróxido por mol de compuesto de la fórmula general (II) , con preferencia en el intervalo de 1.0 a 2.5 equivalentes de hidróxido por mol de compuesto de la fórmula general (II) , con preferencia en el intervalo de 1.0 a 2.0 equivalentes, con preferencia a aproximadamente 1.0 equivalente de hidróxido por mol de compuesto de la fórmula general (II) . No es crítico un exceso mayor de hidróxido eventualmente existente. Se usa el alcohol con preferencia en al menos una cantidad de 1 a 5 moles por mol de compuesto de la fórmula general (II) . En general, un exceso mayor de alcohol eve?tualmente existente no es crítico. ; Al usar una base orgánica para la reacción, se procede de forma tal que se mezclan las dos sustancias de partida, es decir, el compuesto de la fórmula (II) y la ciciohexanona, así como la base en cualquier orden a una temperatura inferior a 30°C (<30°C) , por lo que se inicia la reacción. Con preferencia, el compuesto de la fórmula (II) se mezcla con ciciohexanona y luego se añade la base. La temperatura de reacción preferida está comprendida en el intervalo de 15°C a 25°C. Con preferencia, se usa un exceso de ciciohexanona, con preferencia un exceso de aproximadamente 1-3 equivalentes de ciciohexanona, calculado sobre el compuesto de la fórmula (II) . La duración de la reacción está comprendida en el intervalo de aproximadamente 10 minutos a 24 horas, con preferencia de aproximadamente 15 minutos a 120 minutos. Luego se puede aislar el producto, eventualmente después de la adición de un poco de disolvente, y eventualmente se puede seguir purificando de una manera en sí conocida. Al usar una base inorgánica, se procede preferentemente de modo tal que como mezcla de reacción se selecciona un disolvente orgánico inerte apropiado, que sea miscible con el alcohol de manera suficiente, es decir, el alcohol puede mezclarse en una cantidad de al menos el 5 % en peso, con preferencia al menos el 10 % en peso o en general es tniscible con el alcohol. A éste se añade bajo enfriamiento hidróxido alcalino sólido o acuoso altamente concentrado, así como los compuestos de partida necesarios para la reacción y luego se calienta esta mezcla de reacción hasta 40°C-80°C, con preferencia hasta aproximadamente 50°C-60°C, con preferencia al menos 15 minutos. Pero la reacción también se puede llevar a cabo sin la adición de un disolvente orgánico. Los disolventes apropiados son, por ejemplo, pentano, hexano, heptano, benceno, tolueno, éter dietílico, disolventes apróticos o una mezcla de estos disolventes. Su selección es conocida por el especialista. Los siguientes ejemplos explican la invención, sin limitarla.
Ejemplo 1 A una solución de 10 g de 4-hidroxibencilcianuro en 22.1 g de ciciohexanona se añaden a temperatura ambiente 8.4 g eje ter-butilato de potasio. La mezcla se agita durante 1.5 horas (h) a temperatura ambiente y luego se mezcla con 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La mezcla se lleva con ácido clorhídrico a pH 3-4, la fase orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio y se concentra en el evaporador rotativo. El residuo se mezcla con heptano y se vuelve a concentrar de modo parcial, tras lo cual se produce un sólido blanco. El sólido se filtra, se lava con un poco de heptano y se seca al vacío. Se obtienen 11.5 g de 1- [ciano (4-hidjroxifenil) metil] ciclohexanol (66 % del teórico).
Ejemplo 2 A una suspensión de 10 g de 4-hidroxibencilcianuro y 22.1 g de ciciohexanona en 50 ml de heptano se añaden a temperatura ambiente 8.4 g de ter-butilato de potasio. La mezcla se agita durante 18 h a temperatura ambiente y luego se mezcla con 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La mezcla se lleva con ácido clorhídrico a pH 3-4, la fase orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio y se concentra en el evaporador rotativo hasta aproximadamente un tercio del volumen. En este caso, se produce un sólido blanco que se filtra, se lava con un poco de heptano y luego se seca al vacío. Se obtienen 11.1 g de 1- [ciano (4-hidroxifenil) metil ] ciclohexanol (64 % del teórico).
Ejemplo 3 A una solución de 10 g de 4-hidroxibencilcianuro y 22.5 g de ciciohexanona en 50 g de tolueno se añaden a temperatura ambiente 8.4 g de ter-butilato de potasio. La mezcla se agita durante 24 h a temperatura ambiente, luego se mezcla con 50 g de agua y 20 g de ácido acético y se calienta a Reflujo durante 30 minutos. Luego se enfría la solución hasta temperatura ambiente, tras lo cual se cristaliza un sólido blanco. El sólido se filtra, se lava con 20 g de tolueno y se seca al vacío. Se obtienen 3.5 g de 1- [ciano (4-hidroxifenil) metil ] ciclohexanol (20 % del teórico).
Ejemplo 4 En una solución enfriada en baño de agua-hielo de 10 g de 4-hidroxibencilcianuro y 22.5 g de ciciohexanona en 50 g de tolueno se vierten 42.4 g de una solución al 25 % de - ter-pentilato de potasio en tolueno. La suspensión producida se agita durante 8 h a 0 - 5°C, luego se mezcla con 50 g de agua y 20 g de ácido acético y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Más tarde se enfría la solución hasta temperatura ambiente, tras lo cual se cristaliza un sólido blanco. El sólido se filtra, se lava con 20 g de tolueno y se seca al vacío. Se obtienen 7 g de 1- [ciano (4- hidroxifenil) -metil )ciclohexanol (20 % del teórico). Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Procedimiento para la preparación de compuestos de 1- [ciano (fenil )metil ] ciclohexanol de la fórmula general (I) : en donde Ri es hidrógeno, alquilo (C?-4) o alcoxi (C?- ) , caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (II) : en donde Ri tiene los significados indicados con anterioridad, con ciciohexanona, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica y esta base orgánica o inorgánica está presente en al menos una cantidad equimolar respecto de la cantidad de compuesto de la fórmula general (II) en la mezcla de reacción.
- 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un disolvente inerte o sin la adición de un disolvente.
- 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un disolvente y éste está seleccionado del grupo qué contiene pentano, hexano, heptano, benceno, tolueno y éter dietílico.
- 4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Ri es hidrógeno o metilo, con preferencia hidrógeno.
- 5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la base orgánica está seleccionada del grupo que contiene alcoholatos alcalinos, alcoholatos alcalinotérreos, alcoholatos de aluminio e hidróxidos de amonio tetrasustituidos, con preferencia alcoholatos alcalinos y/o alcalinotérreos e hidróxidos de amonio tetrasustituidos.
- 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la base orgánica representa un alcoholato alcalino, con preferencia un alcoholato de sodio y de potasio, con preferencia un alcoholato de sodio y de potasio de metanol, etanol, n-propanol, sec-propanol, n->butanol, sec-butanol y ter-butanol, con preferencia de etanol y ter-butanol, en especial ter-butilato de sodio y ter-butilato de potasio.
- 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, '. caracterizado porque la base orgánica representa un alcoholato alcalinotérreo, con preferencia un alcoholato de I magnesio, con preferencia un alcoholato de magnesio de metanol, etanol, n-propanol, sec-propanol, n-butanol, sec-butanol y ter-butanol, en especial alcoholato de magnesio de eta ol y ter-butanol, en especial ter-butilato de magnesio.
- 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la base orgánica representa un alcbholato de aluminio, con preferencia un alcoholato de aluminio de metanol, etanol, n-propanol, sec-propanol, n-butanol, sec-butanol y ter-butanol, con preferencia un alcoholato de aluminio de etanol y ter-butanol, en especial terj-butilato de aluminio.
- 9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, ' caracterizado porque la base orgánica representa un hidróxido de amonio tetrasustituido, con preferencia hidróxidos de tetraalquil (C?-4) -amonio, con preferencia hidróxido de tetrabutilamonio, hidróxidos de trialquil (Cl-4) (bencil) amonio, como hidróxido de trietil (bencil) amonio. Se prefiere el hidróxido de tetrabutilamonio. :
- 10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la cantidad de base orgánica en la mezcla de reacción está comprendida en el intervalo de al menos 1.0 a 2.5 moles, con preferencia en el intervalo de 1.0 a 2.0 moles, con preferencia a aproximadamente 1.0 mol por mol de compuesto de la fórmula general (II) .
- 11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la base inorgánica está seleccionada del grupo de los hidróxidos alcalinos e hidróxidos alcalinotérreos, con preferencia hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, en especial hidróxido de potasio y se usa en combinación con un alcohol, con preferencia metanol, etanol, n-propanol, sec- propanol, n-butanol, sec-butanol y ter.- butanol, en especial etanol y ter-butanol .
- 12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque la cantidad de hidróxido aplicada es de al menos una unidad molar de hidróxido por unidad molar del compuesto de la fórmula general (II) y con preferencia está comprendida en el intervalo de 1.0 a 2.5 equivalentes de hidróxido por mol del compuesto de la fórmula general (II) .
- 13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa una base orgánica, por el cual se mezcla el compuesto de la fórmula (II) y ciciohexanona, así? como la base en cualquier orden a una temperatura inferior a 30°C (<30°C) , con preferencia se mezcla el compuesto de la fórmula (II) con ciciohexanona y luego se a nade la base.
- 14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13,. caracterizado porque la temperatura de reacción está comprendida en intervalo de 15°C a25 °C, y se emplea un exceso de ciciohexanona, con preferencia un exceso de aproximadamente 1-3 equivalentes de ciciohexanona, calculado sobre el compuesto de la fórmula (II) , por lo cual se aisla el producto, eventualmente después de añadir un poco de disolvente y eventualmente se lo sigue purificando de un modo I en sí conocido.
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