MX2007015420A - Proceso para la sintesis de 5-(metil-ih-imidazol-1-il)-3-(trifluor ometil)-bencenamina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona una manera eficiente, segura, y efectiva por el costo, para preparar 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)- 3-(trifluoro-metil)-bencenamina, que es un intermediario para la preparacion de las pirimidinil-amino-benzamidas sustituidas de la formula (II): (ver formula II).

Description

PROCESO PARA LA S8NTES8S DE 5-(EVlETBL°1 H°i83IDAZOL°1°CL|- 3-(TRIFLUOROMETIL)-BENCEN AMINA Antecedentes de la DraveipiCDÓmi La presente ¡nvención proporciona una manera eficiente, segura, y efectiva por el costo, para preparar la 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-M)-3-(trifluoro-metil)-bencenamina de la siguiente fórmula (I): El compuesto de la fórmula (I) es un intermediario para la preparación de pirimidinil-amino-benzamidas sustituidas de la fórmula (II): Los compuestos de la fórmula (II) se han dado a conocer en W. Breitenstein y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 04/005281 A1, cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia. Se ha demostrado que estos compuestos inhiben una o más quinasas de tirosina, tales como c-Abl, Bcr-Abl, las quinasas de tirosina receptoras PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R, y c-Kit. Como tales, los compuestos de la fórmula (II) se pueden utilizar para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásicas, tales como leucemia. La síntesis anterior del compuesto (I) involucra una ruta sintética de 4 pasos que empieza con una reacción de sustitución aromática del compuesto (Illa), 4-metil-1 H-imidazol, con el compuesto (IV), la cual requiere del empleo de alta energía (150°C) (Esquema de reacción 1). Esqueima de ¡reacciópi I (V) (VI) (Vil) (») Adicionalmente, la transformación del compuesto (VI) hasta el compuesto (Vil) por medio de reconfiguración de Curtius, utiliza un reactivo inseguro, la difenil-fosforil-azida. Esta reacción produce rendimientos y calidad inconsistentes del producto. En adición, es difícil remover el subproducto de ácido difenil-fosfórico resultante. El producto de carbamato (Vil) se necesita purificar mediante cromatografía, la cual es costosa y tardada para las operaciones comerciales. Es un objeto de esta invención proporcionar procesos alternativos para hacer el compuesto de la fórmula (I) de una manera eficiente y en altos rendimientos. Es un objeto adicional de esta ¡nvención hacer el compuesto (I) a partir de materiales de partida y reactivos de costo más bajo. Es un objeto todavía adicional de la invención proporcionar un proceso para hacer el compuesto de la fórmula (I) utilizando reactivos más seguros. La presente invención supera los problemas de la reacción mostrada en el Esquema de reacción 1 anterior.

Breve Descripción de Oa Cnvencñóipi La presente invención proporciona procesos sintéticos novedosos para la fabricación de la 5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - i I ) - 3— (trifluoro-metil)-bencenamina, que tiene la fórmula (I): El compuesto de la fórmula (I) es un intermediario para la preparación de pirimidinil-amino-benzamidas sustituidas de la fórmula (II), las cuales se han dado a conocer en W. Breitenstein y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 04/005281, la cual se publicó el 15 de enero de 2004, cuya divulgación se incorpora como referencia. Un compuesto preferido de la fórmula (II) es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H -i midazol- 1-il )-3-( trif I uoro-m etil )-f eni I]-benzamida.

Descripción Detallada de la Invención El Esquema de reacción general de la invención se puede ilustrar en las siguientes modalidades: En una primera modalidad, la presente invención proporciona el proceso general para hacer el compuesto (I) como sigue: (III) El Paso A involucra una base y una sustitución aromática nucleofílica para la síntesis del 4-metil-1-(3-nitro-5-tpfluoro-metil- fenil)-1 H-imidazol (lll). El Paso B es una reducción que conduce al compuesto (I).

La base se puede seleccionar a partir de un alcóxido, un hidruro, un carbonato, o un fosfato. De preferencia, la base es un alcóxido de potasio, alcóxido de sodio, hidruro de sodio, carbonato de potasio, o fosfato de potasio. El solvente utilizado en el Paso A se selecciona a partir de N.N-dimetil-forrmamida (DMF), N.N-dimetil-acetamida (DMA), ó 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), o mezclas de las mismas.

Una segunda modalidad involucra el acoplamiento de dinitrobenzotrifluoruro y 4-metil-1 H-imidazol, seguido por una reacción de hidrogenación.

(OÍD) En adición, una tercera modalidad involucra un paso adicional para cada uno de los procesos descritos anteriormente, que involucra de manera opcional la transformación del compuesto (lll) en una sal de la fórmula (IV), por razones de purificación, como se ilustra en el siguiente Esquema de reacción: Esquema de reacción 7 (OH) Aquí, una solución del compuesto (lll) se trata con un o ácido, o con una solución del mismo en agua o en un solvente orgánico, seguido por el aislamiento de la sal (IV), por ejemplo mediante filtración. Entonces se puede obtener el compuesto (lll) mediante el tratamiento de la sal (IV) con una base, de preferencia con una solución acuosa de hidróxido de sodio, y se aisla la base libre (lll) mediante extracción o cristalización. La reacción de acoplamiento funciona en varios solventes apróticos polares comunes, incluyendo sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetil-formamida, diglima, tetrahidro-furano, 1-metil-2-pirrolidinona, y N,N-dimetil-acetamida. De conformidad con la presente invención, se ha encontrado que la reacción de acoplamiento de metil-imidazol y dinitrobenzotrifluoruro funciona mejor en N,N-dimetil-acetamida como el solvente, a una temperatura en el intervalo de 80°C a 150°C, de preferencia de 90°C a 140°C. Cuando están presente K2CO3 u otras bases, la descomposición sucede muy rápido. Debido a que la mezcla de reacción no es estable, la temperatura y tiempo de reacción se deben reducir tanto como sea posible. Un ciclo de calentamiento y enfriamiento más rápido, o intervalos de tiempo de reacción más cortos, por ejemplo utilizando microondas, o mediante una capacidad adicional del intercambiador de calor en los recipientes por lotes, o mediante la utilización de equipo de reacción continua, conducirá a menos descomposición y a una reacción más limpia. El K3PO4 tiene un desempeño similar, comparándose con el K2CO3, pero la reacción es más rápida en el segundo caso. Se puede obtener un rendimiento crudo de >40 por ciento de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente. La reducción del intermediario de nitroimidazol, el compuesto (lll), se puede llevar a cabo utilizando gas de hidrógeno o agentes de transferencia de hidrógeno, tales como ácido fórmico o formato de amonio, en la presencia de catalizadores de metal de transición del Grupo VIII soportados comunes, tales como paladio, platino, níquel, o cualquier combinación. El metal se incorpora sobre el soporte en una cantidad del 0.1 al 20 por ciento en peso, basándose en el peso total del metal y el soporte. También se puede utilizar una combinación de catalizadores. Está dentro del alcance de la presente ¡nvención que el catalizador también puede incluir un promotor y un co-promotor. El proceso de reducción preferido, la hidrogenación, utiliza gas de hidrógeno y un catalizador de paladio. La hidrogenación se lleva a cabo normalmente a una presión de hidrógeno en el intervalo de 1 a 20 bares, de preferencia de 5 a 10 bares. El producto crudo también se puede aislar como la sal de clorhidrato. La purificación final se logra mediante la cristalización de la base libre, el compuesto (I).

Los siguientes ejemplos ilustran más particularmente la presente invención, pero no limitan la invención de ninguna manera.

Eiemplo 1 En un recipiente de 200 litros, se colocan 9 kilogramos de dinitrobenzotrifluoruro, 5.3 kilogramos de carbonato de potasio, y 84.6 kilogramos de N,N-dimetil-acetamida. Después de 10 minutos de agitación para tener una buena mezcla (color rojo oscuro), se cargan 3.8 kilo-gramos de 4-metil-1 H-imidazol, y la mezcla se calienta con agitación a 95°C durante 15 a 20 horas, hasta que el análisis no muestre material de partida. La mezcla color rojo-café oscuro se enfría a 30°C, se vierte en agua con buena agitación, se filtra, y se lava con agua, para dar aproximada-mente 5 kilogramos del producto crudo, como un sólido húmedo color café oscuro. El análisis muestra 1:9 del isómero incorrecto. Este sólido se trata con ciciohexano y carbón bajo calentamiento, luego la mezcla se aclara, y la torta se lava con ciciohexano caliente. Los filtrados combinados se enfrían a temperatura ambiente, y se precipita un sólido color beige. Rendimiento esperado: 2.6 a 3.6 kilo-gramos; del 25 al 35 por ciento.

Ejemplo 2 Hidrogenación utilizando un catalizador d© Se cargaron 34.4 gramos del intermediario de nitro (III), preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, 1.72 gramos de Pd/C al 5 por ciento, y 217 mililitros de metanol en un recipiente de hidrogenación. Después de la inertización usual, la hidrogenación se llevó a cabo a 70-75°C y a 4.2-7.5 bar durante 2 horas. En seguida de que se completó la reacción mediante los análisis cromatográficos de gas, se filtró el catalizador, y luego se enjuagó con metanol. Los filtrados se combinaron, y la mayoría de los solventes se destilaron al vacío. Se agregaron 174 mililitros de metanol y 526 mililitros de acetona al residuo sólido. Después de la adición de 17 gramos de ácido clorhídrico acuoso, se precipitó la sal de clorhidrato. La suspensión se enfrió de -10°C a -5°C, y se agitó durante 30 minutos. Entonces la sal se filtró y se lavó con 58 mililitros de acetona. Se agregaron 319 mililitros de metanol a la sal de clorhidrato húmeda, y la suspensión se calentó a 58-62°C. Después de la adición de 18 gramos de bicarbonato de sodio y 756 gramos de agua, la solución se filtró y se enfrió a 3-7°C. El producto cristalizado, el compuesto (I), se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío a 60-75°C (rendimiento: 19.1 gramos, 62 por ciento de la teoría, pureza >99 por ciento).

Ejemplo 3 Lo siguiente involucra un proceso de hidrogenación utilizando el catalizador de Níquel de Raney. Se cargan el intermediario de nitro (lll) (7.5 kilogramos), Níquel de Raney (0.375 kilogramos), y metanol (32.5 kilogramos), y se purga con nitrógeno y vacío varias veces, y luego con hidrógeno más vacío 3 veces. La presión se ajusta a 4 bar, y luego se calienta a 70°C. La presión se mantiene a 4 bar hasta que no se consume más hidrógeno; seguido por agitación a esta temperatura durante 2 horas adicionales. La presión y la muestra se liberan mediante la válvula inferior. Si la reacción no está completa de acuerdo con el análisis, se recalienta a 70°C bajo 4 bar de gas de H, y se agita durante otra hora. Si la reacción está completa, se aclara la mezcla de reacción a través de un filtro de cartucho. El solvente se remueve mediante destilación al vacío (máximo a 60°C), y al residuo se le agregan tolueno (44 kilogramos) y acetona (121 kilo-gramos). Sobe esta mezcla, se agrega por goteo ácido clorhídrico (3.7 kilogramos). El sólido blanco se centrifuga y se lava con acetona. Este sólido se disuelve en metanol (55 kilogramos) a 60CC, y a esta solución se le agrega otra de bicarbonato de sodio (3.95 kilogramos) en agua (165 kilogramos), manteniendo la temperatura debajo de 60°C. Se agregan 0.7 kilogramos de carbono, y la mezcla se agita a 60°C durante una hora. Luego se aclara y se enfría a 15-20°C. Después de agitar durante una hora a esta temperatura, la mezcla se centrifuga y se lava dos veces con agua. El sólido se seca hasta que el contenido de agua esté debajo del 0.5 por ciento. La cantidad esperada es de 5.5 kilogramos (rendimiento del 82.5 por ciento).

Claims (9)

lEIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-bencenamina (I), el cual comprende los pasos de: a) hacer reaccionar, en una reacción de acoplamiento, el compuesto: con 4-metil-1 H-imidazol (Illa), para preparar el 4-metil-1 -(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazol (lll); y b) reducir el 4-metil1-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazol resultante, para producir el compuesto de la fórmula (I).

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el Paso a) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 80°C a 150°C.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el Paso a) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 90°C a 140°C.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción de reducción del Paso b) involucra catalizadores de metal del Grupo VIII, gas de hidrógeno, o agentes de transferencia de hidrógeno.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el catalizador es paladio, platino, o Níquel de Raney, o combinaciones de los mismos.

6. Un proceso para la preparación de 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-bencenamina (I), el cual comprende los pasos de: a) hacer reaccionar, en una base adecuada y utilizando un solvente apropiado, el compuesto: con 4-metil-1 H-imidazol, para preparar el 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-1 H-imidazol (III); y b) hidrogenar el 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-1H-imidazol (lll) resultante con gas de hidrógeno y un catalizador adecuado, utilizando un solvente apropiado, para producir el compuesto de la fórmula (I).

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la base es un alcóxido, un hidruro, un carbonato, o un fosfato.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 6, en donde el Paso a) utiliza un solvente aprótico polar seleccionado a partir de sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetil-formamida (DMF), diglima, tetrahidrofurano, N-metil-pirrolidona (NMP), y dirnetil- acetamida (DMA).

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde se utilizan microondas. 1 0. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde se logra un ciclo de calentamiento y enfriamiento más rápido mediante una capacidad adicional del infercambiador de calor en los recipientes por lotes, o mediante la utilización de equipo de reacción continua , para obtener una selectividad más alfa.