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MX2007015270A - Combinacion de inhibidores de proteasa de virus de la hepatitis c con un agente tensioactivo. - Google Patents

Combinacion de inhibidores de proteasa de virus de la hepatitis c con un agente tensioactivo.

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MX2007015270A
MX2007015270A MX2007015270A MX2007015270A MX2007015270A MX 2007015270 A MX2007015270 A MX 2007015270A MX 2007015270 A MX2007015270 A MX 2007015270A MX 2007015270 A MX2007015270 A MX 2007015270A MX 2007015270 A MX2007015270 A MX 2007015270A
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MX
Mexico
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alkyl
aryl
cycloalkyl
heteroaryl
group
Prior art date
Application number
MX2007015270A
Other languages
English (en)
Inventor
Anastasia Pavlovsky
Bruce A Malcolm
Wing-Kee Philip Cho
Prudence K Bradley
Zhihui Qiu
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of MX2007015270A publication Critical patent/MX2007015270A/es

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Abstract

Formulaciones farmaceuticas que contienen por lo menos un compuesto de Formulas I-XXVI de la presente y por lo menos un agente tensioactivo; vehiculos y excipientes aceptables farmaceuticamente pueden incluirse tambien en las formulaciones; las formulaciones de la presente invencion son aptas para usar en dosificaciones unitarias simples.

Description

COMBINACIÓN DE INHIBIDORES DE PROTEASA DE VBRUS DE Lñ HEPATITIS C CON UN AGENTE TENSIOACTWQ CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que son útiles para tratar una amplia variedad de enfermedades o trastornos asociados con el virus de la hepatitis C ("VHC") mediante la inhibición de la proteasa de VHC (por ejemplo serina proteasa NS3/NS4a de VHC), y/o enfermedades o trastornos asociados con la actividad de catepsina y la inhibición de la actividad de catepsina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El VHC se ha implicado en la cirrosis hepática y en la inducción del carcinoma hepatocelular. El pronóstico para pacientes que sufren de infección por VHC es actualmente pobre. La infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con la infección por VHC. Datos actuales indican menos del 50% de tasa de sobrevida a los cuatro años después del diagnóstico de cirrosis. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular extirpable localizado tienen un índice de sobrevida a los cinco años del 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma hepatocelular no extirpable tienen un índice de sobrevida a los cinco años de menos del 1 %. Los tratamientos actuales para la hepatitis C incluyen interferón- (INFa) y tratamiento combinado con ribavirina e interferón. Ver, por eiemplo.
Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Phvsicians 110(2):98-112. Estos tratamientos adolecen de una tasa de respuesta prolongada baja y frecuentes efectos colaterales. Ver, por eiemplo, Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347. Actualmente, no se encuentra disponible ninguna vacuna para la infección por VHC. El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN de hebra simple (+)-sentido que se ha implicado como agente causante principal en la hepatitis no A, no B (NANBH), en particular NANBH asociada con la sangre (BB-NANBH) (ver, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 89/04669 y Publicación de Solicitud de Patente Europea No. EP 381 216). La NANBH debe distinguirse de otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus, tales como el virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis delta (VHD), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV), como también de otras formas de enfermedad hepática tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria. Recientemente, se ha identificado, clonado y expresado una proteasa de VHC necesaria para el procesamiento polipeptídico y la replicación viral; (ver, por eiemplo, Patente de los Estados Unidos No. 5,712,145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el extremo amino terminal hasta el extremo carboxilo terminal, una proíeína de nucleocápside (C), proíeínas de envolíura (E1 y E2) y varias proteínas no esírucíurales (NS1 , 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proíeína de aproximadamenle 68 kda, codificada por aproximadameníe 1893 nucleólidos del genoma del VHC, y íiene dos dominios disíiníos: (a) un dominio de serina proleasa formado por aproximadamenle 200 de los aminoácidos N-lerminales; y (b) un dominio de ATPasa dependieníe del ARN en el exíremo C-lerminal de la proteína. La proteasa NS3 se considera miembro de la familia de las quimiotripsinas debido a las similiíudes en la secuencia de las proíeínas, la esírucíura tridimensional general, y los mecanismos de caíálisis. Oirás enzimas similares a quimiolripsina son la elasíasa, el facíor Xa, la írombina, la íripsina, la plasmina, la uroquinasa, íPA y PSA. La serina proteasa NS3 del VHC es responsable de la proteólisis del polipépíido (poliproleína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y de esle modo es responsable de generar cuaíro proleínas virales duranle la replicación viral. Esío ha convertido a la serina proteasa NS3 del VHC en un blanco atracíivo para la quimioterapia antiviral. Se ha determinado que la proteina NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un co-factor para la actividad de serina proteasa de NS3. La auto-ruptura de la unión NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a ocurre en forma intramolecular (es decir, cis) mieníras que los oíros sitios de ruptura se procesan en forma intermolecular (es decir, trans). El análisis de los sitios de ruptura natural para la proteasa del VHC reveló la presencia de cisteína en P1 y serina en P1' y que estos residuos se conservan estrictamente en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1J La sustitución Cys?Thr en NS3/NS4a se postula para justificar el requerimiento del procesamiento cis en lugar de trans en esta unión. Ver, por eiemplo. Pizzi et al. (1994) Proc. Nati. Acad. Sci (USA) 91 :888-892. Failla _et al (1996) Foldinq & Desiqn 1:35-42. El sitio de ruptura NS3/NS4a es además más íoleranle a la mutagénesis que los otros sitios. Ver, por eiemplo. Kollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533. También se ha encontrado que se requieren residuos ácidos en la región corriente arriba del sitio de ruplura para una ruptura eficiente. Ver, por eiemplo. Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357. Los inhibidores de la proteasa de VHC que se han informado incluyen antioxidantes (ver, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/14181), ciertos polipéptidos y análogos de péptidos (ver, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/17679, Landro et aL (1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914, Llinás-Brunet et al. (1998) Bioorq. Med. Chem. Leti. 8:1713-1718), inhibidores basados en el polipéptido de 70 aminoácidos eglina c (Martin eí al. (1998) Biochem. 37:11459-11468, inhibidores de afinidad seleccionados del inhibidor de tripsina secretora pancreática humana (hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dimasi et al. (1997) J. Virol. 71 :7461-7469). cVHE2 (un fragmento de anticuerpo de dominio variable "camelizado") (Martin et al.(1997) Protein Enq. 10:607-614), y a1- antiquimioíripsina (ACT) (Elzouki et al.) (1997) J. Hepat. 27:42-28). Recientemente se ha revelado una ribozima diseñada para destruir en forma selectiva el ARN del virus de la hepatitis C (ver, BioWorld Today 9(217): 4 (November 10, 1998)). También se hace referencia a las Publicaciones de PCT, No. WO 98/17679, publicada el 30 de abril de 1998 (Vértex Pharmaceuíicals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canadá Ltd.). Solicitudes de patentes de los Estados Unidos pendiente y copendiente, Acta No.60/194,607, preseníada el 5 de abril de 2000, y Acia No. 60/198,204, preseníada el 19 de abril de 2000, Acta No. 60/220,110, presentada el 21 de julio de 2000, Acta No. 60/220,109, presentada el 21 de julio de 2000, Acta No. 60/220,107, presentada el 21 de julio de 2000, Acia No. 60/254,869, presenlada el 12 de diciembre de 2000, Acta No. 60/220,101 , presentada el 21 de julio de 2000, Acta No. 60/568,721 presentada el 6 de mayo de 2004, y WO 2003/062265, describen varios iipos de pépíidos y/u otros compuestos como inhibidores de serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C. Existe una necesidad de nuevos tratamientos y nuevas terapias para la infección por VHC para proveer métodos de íraíamiento úíiles en el tratamiento o la prevención o el alivio de uno o más síntomas de la hepatitis C, métodos para modular la actividad de serina proteasas, en particular la serina proleasa del VHC NS3/NS4a, y métodos para modular el procesamiento del polipéptido de VHC usando los compuestos provistos aquí. Otro aspeclo de la presenie invención se refiere a la inhibición de la acíividad de caiepsina. Las caíepsinas (Cats) pertenecen a la súper-familia de papaínas de las cisteína proteasas lisosomales. Las catepsinas esíán involucradas en la proleólisis normal y en el recambio de proteínas blanco y tejidos como también en el inicio de cascadas proteolíticas por activación de las proenzimas y en la participación en la expresión de moléculas de MHC clase II. Baldwin (1993) Proc. Nati. Acad. Sci., 90: 6796-6800; Mixuochi (1994) Immunol. Lett., 43:189-193. Sin embargo, la expresión de caíepsinas aberraníes se ha implicado, íambién, en varios esíados patológicos humanos serios. Las catepsinas han demostrado expresarse en forma abundante en células cancerosas, incluyendo células de cáncer de mama, pulmón, próstaía, glioblastoma y cableza/cuello, (Kos et al. (1998) Oncol. Rep., 5:1349-1361 ; Yan eí al. (1998) Biol. Chem., 379:113-123; Mort et al. (1997) Int. J Biochem. Cell Biol., 29: 715-720; Friedrick et al. (1999) Eur. J Cáncer, 35:138-144) y están asociadas con la escasa evolución del tratamiento de pacientes con cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro y cáncer de cabeza/cuello. Kos et al, supra. Además, la expresión aberrante de catepsina es evidenle en varios estados patológicos inflamatorios, incluyendo artritis reumatoide y osteopalía degenerativa. Keyszer (1995) Arthritis Rheum., 38:976-984.
No se comprenden completamente los mecanismos moleculares de la actividad de las catepsinas. Recientemente, se ha demostrado que la expresión forzada de catepsina B rescató a las células de la muerte apoptóíica inducida por falla de suero (Shibata et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun., 251 : 199-203) y que el tratamienlo de las células con oligonucleótidos antiseníido de caíepsina B indujo la apopíosis. Isahara et at. (1999) Neuroscience, 91 :233-249. Estos informes sugieren una función anti-apoptótica para las caíepsinas que es opuesía a los informes anteriores de que las catepsinas son mediadoras de la apopíosis. Roberts eí al (1997) Gaslroenterology, 113: 1714-1726; Jones et al. (1998) Am. J Physiol., 275: G723-730. La catepsina K es un miembro de la familia de enzimas que son parte de la súper-familia de papaínas de las cisteína proteasas. Las catepsinas B, H, L, N y S se han descrito en la literatura. Recientemeníe, el polipéptido de catepsina K y el ADNc que codifica dicho polipéptido se revelaron en la Pat. de los Estados Unidos No. 5,501 ,969 (llamada allí catepsina O). Recientemente se ha expresado, purificado y caracterizado la catepsina K. Bossard, M. J., et al., (1996) J Biol. Chem. 271 , 12517-12524; Drake, F. H., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271 , 12511-12516; Bromme, D., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271 , 2126-2132. La catepsina K se ha denominado en la literatura en forma variada como catepsina O, catepsina X o catepsina 02. La designación catepsina K se considera la más apropiada (nombre asignado por el Comité de Nomenclatura de la Internaíional Union of Biochemistry and Molecular Biology). Las catepsinas de la súper-familia de papaínas de las cisleína proteasas funcionan en los procedimientos fisiológicos normales de la degradación de proteínas en animales, incluyendo humanos, por ejemplo, en la degradación del tejido conectivo. Sin embargo, los niveles elevados de estas enzimas en el cuerpo pueden producir afecciones patológicas que conducen a una enfermedad. De esíe modo, las caíepsinas se han implicado en varios eslados patológicos, incluyendo, sin carácter limitaíivo, infecciones producidas por pneumocysíis carinii, írypsanoma cruzi, írypsanoma brucei brucei, y Crilhidia fusiculaía; como íambién en schislosomiasis malaria, melástasis de lumores, leucodislrofia meíacromáíica, dislrofia muscular, amiírofia, y similares. Ver la Publicación Iníernacional Número WO 94/04172, publicada el 3 de marzo de 1994, y las referencias siíadas allí. Ver, además, la Solicitud de Paíenie Europea EP 0 603 873 A1 , y las referencias siíadas allí. Dos cisleína proleasasbaclerianas de P. gingivallis, llamadas gingipains, se han relacionado con la patogénesis de la gingivitis. Potempa, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovere Y Design, 2, 445-458. Se considera que la catepsina K desempeña una función causativa en las enfermedades de excesiva pérdida ósea y de cartílagos. El hueso eslá compuesto por una matriz proteica a la cual se incorporan cristales con forma de huso o placa o de hidroxiapaíiía esíán incorporados. El Colágeno Tipo I represenía la proleína eslrucíural principal del hueso que comprende aproximadamenle el 90% de la proíeína esirucíural. El 10% restante de la matriz está formado por un número de proteínas que no son colágeno, incluyendo osteocalcina, proteoglicanos, osteopontina, osteonectina, trombospondina, fibronectina y sialoproteína ósea. El hueso esquelético sufre remodelación en lugares individuales durante la vida. Estos focos, o unidades de remodelación, sufren un ciclo formado por una fase de reabsorción ósea seguida de una fase de reemplazo óseo. La reabsorción ósea se lleva a cabo por los osteoclastos, que son células mulíinucleares de la estirpe hemaíopoyéíica. En varios esíados paíológicos, íales como la osleoporosis y la enfermedad de Pagei, el equilibrio normal entre la reabsorción ósea y la formación del hueso se iníerrumpe, y hay una pérdida nela de hueso en cada ciclo. Finalmeníe, esío conduce a un debililamienío del hueso y puede producir un mayor riesgo de fracíura con un mínimo íraumaíismo. La abundanie expresión seleciiva de la caíepsina K en los osleoclasíos sugiere en gran medida que esla enzima es esencial para la reabsorción ósea. De esíe modo, la inhibición selectiva de caíepsina K puede proporcionar un íratamienío efeclivo para enfermedades de excesiva pérdida ósea, incluyendo, sin carácter limitativo, osteoporosis, enfermedades de las encías tales como gingivitis y periodontiiis, enfermedad de Pageí, hipercalcemia de malesíar, y enfermedad ósea meíabólica. Los niveles de caíepsina K íambién han demosírado elevarse en los condroclasíos del sinovio osíeoartrílico. De esíe modo, la inhibición selecíiva de la catepsina K íambién puede ser úíil para íraíar enfermedades de excesiva degradación de cartílagos o de maíriz, incluyendo, sin carácter limiíaíivo, osíeopaíía degeneraliva y artritis reumatoide. Las células neoplásicas metasíáíicas íambién expresan normalmenle niveles alíos de enzimas proteolíticas que degradan la matriz circundaníe. De este modo, la inhibición selectiva de catepsina K también puede resultar útil para tratar ciertas enfermedades neoplásicas. Exisíen informes en la literatura de la expresión de la Catepsina B y el antígeno L y la actividad asociada con el avance del cáncer colorrectal tremprano. Troy eí al., (2004) Eur J Cáncer, 40(10): 1610-6. Los hallazgos sugieren que las cisíeína proíeasas desempeñan una función importaníe en el avance del cáncer colorreclal. Se ha demoslrado que la caíepsina L es una proíeína importaníe que media la malignidad de los gliomas y se ha sugerido que su inhibición puede disminuir su invasión y conducir a la mayor apopíosis de células íumorales reduciendo el umbral de apoptosis. Levicar et al., (2003) Cáncer Gene Ther., 10(2): 141-51. Kaíunama eí al., (2002) Arch Biochem Biophys., 397(2):305-11 informan sobre los efecíos anli-hipercalcémicos y anli-melaslálicos de CLIK-148 in vivo, que es un inhibidor específico de la caíepsina L. Esía referencia íambién informa que el Iralamienlo con CLIK-148 redujo la meíásíasis de íumores A375 de melanoma de huesos distantes del fémur y la tibia implantados sobre el ventrículo izquierdo del corazón.
Rousseleí el al., (2004) Cáncer Res., 64(1): 146-51 informa que podria usarse el fragmenío variable de cadena simple (ScFv) anli-catepsina L para inhibir el fenotipo tumorigénico y meíastáíico del melanoma humano, dependiendo de la secreción de procaíepsina L, y el posible uso de ScFv aníi-caíepsina como herramienía molecular en un enfoque celular lerapéuíico. Colella eí al., (2003) Bioíech Hisíochem., 78(2):101-8 informa que las cisíeína proíeinasas calepsina L y B participan en la capacidad invasiva de la línea celular de cáncer de prósiaía PC3, y el polencial de usar ¡nhibidores de cisteína proteasa tales como cistalinas como ageníes aníi-melasíáíicos. Krueger eí al., (2001) Cáncer Gene Ther., 8(7):522-8 informa que en la línea celular de osíeosarcoma humano MNNG/HOS, la caíepsina L influye en la malignidad celular al promover la migración y la degradación de la membrana basal. Frohlich eí al., (2204) Arch Dermalol Res., 295(10):411-21 informa que las caíepsinas B y L esíán involucradas en la invasión de células de carcinoma de células básales (CCB). La Soliciíud de Paíeníe Provisional de los Eslados Unidos Acia No. No Asignado Aún, íitulada "Compounds for the inhibition of the cathepsin activity", presentada el 20 de Abril, 2005, revela varios tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de catepsinas. Por lo tanto, las catepsinas son blancos atractivos para el descubrimiento de nuevos agentes quimiolerapéuíicos y méíodos de íraíamienío efecíivos coníra una variedad de enfermedades. Existe una necesidad de conseguir íraíamieníos úíiles en la inhibición de la acíividad de caíepsina y en el íraíamienío de eslos írasíornos. Exisíe la necesidad de obíener formulaciones farmacéuíicas que incluyan inhibidores de proleasa del VHC o caíepsina que íengan buena disolución para facilitar la absorción del inhibidor.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona formulaciones farmacéuíicas que comprenden (i) por lo menos un agenle lensioactivo y (ii) por lo menos un compuesto de Fórmulas l-XXVI. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de fórmula estructural I Fórmula I o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéulicameníe; donde: Y se selecciona del grupo formado por los siguienles resíos: alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heíeroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la salvedad de que Y puede eslar susíituido en forma opcional con X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heíeroarilo, 11 alquilheíeroanlo, o heleroarilalquilo, con la salvedad de que X puede esíar susíiíuido en forma opcional y adicional con X12; X12 es hidroxi, alquiloxi, ariloxi, lio, alquilíio, arilíio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o niíro, con la salvedad de que dicho alquilo, alquiloxi, y arilo puede eslar sustiíuido en forma opcional y adicional con resíos seleccionados en forma independienle de X12; R1 es COR5 o B(OR)2, donde R5 es H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7, CF2R6, R6, o COR7 donde R7 es H, OH, OR8, CHR9R10, o NR9R10, donde R6, R8, R9 y R10 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, [CH(Rr)]pCOOR11, [CH(R1')] pCONR12R13, [CH(R1')]pSO2R11, [CH(R1')]pCOR11, [CH(Rr)]pCH(OH)RCH(R )CONHCH(R2')COO R1 , CHÍR1 )CONHCH(R¿)CONR1¿R13, CH(R )CONHCH(R2)R', CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11, CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')- CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2') CONHCH(R3')CONHCH(R ')CONR12R13, CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R ')CONHCH(R5')COOR11 y CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')CONR12R13, donde R1', R2', R3', R4', R5', R11, R12, R13, y R' se seleccionan en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, arilo, heleroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y heteroaralquilo; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente, y si W esíá preseníe, W se selecciona de C=O, C=S, C(=N-CN), o SO2; Q puede esíar presenie o ausenle, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, O, NR, S, o SO2; y cuando Q está ausente, M puede estar presente o ausente; cuando Q y M esíán ausentes, A esíá ligado directamente a L; A es O, CH2, (CHR) p, (CHR-CHR') P, (CRR') P, NR, S, S02 o un enlace; E es CH, N, CR, o un enlace doble hacia A, L o G; G puede estar preseníe o ausente, y cuando G esíá presenie, G es (CH2)P, (CHR) p, o (CRR')P; y cuando G está ausente, J está preseníe y E esíá conecíado direcíamenle al áíomo de carbono en la Fórmula I al que eslá ligado G; J puede esíar presenie o ausente, y cuando J está presenie, J es (CH2)P, (CHR) p, o (CRR')p, SO2, NH, NR u O; y cuando J esíá auseníe, G está presente y E está ligado directamente a N que se muesíra en la Fórmula I al que J esiá ligado; L puede esíar presenie o ausente, y cuando L esíá presente, L es CH, CR, O, S o NR; y cuando L esíá ausente, eníonces M puede esíar presenie o ausente; y si M está presente y L está ausente, entonces M esíá ligado directamente y en forma independiente a E, y J esíá ligado direcíameníe y en forma independíenle a E; M puede esíar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, NR, S, SO2, (CH2) P, (CHR) P (CHR-CHR')P, o (CRR') P; p es un número de 0 a 6; y R, R', R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H; alquilo C1-C10; alquenilo C2-C-?0; cicloalquilo C3-Cß; heterocicloalquilo C3-C8, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno; (cícloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquilo esíá formado por tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis áíomos de oxígeno, niírógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno hasla seis áíomos de carbono; arilo; heleroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; donde dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente y de un modo químicamente apropiado, donde dicho término "susíiíuido" se refiere a una susíitución opcional y químicamente apropiada con uno o más restos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclíco, halógeno, hidroxi, tio, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ésíer, ácido carboxílico, carbamaío, urea, ceíona, aldehido, cíano, niíro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida, e hidroxamaío; además donde dicha unidad N-C-G-E-L-J-N represenía una eslruciura anular cíclica de cinco miembros o de seis miembros con la salvedad de que cuando dicha unidad N-C-G-E-L-J-N represenía una esírucíura anular cíclica de cinco miembros, o cuando la esírucíura anular bicíclica en la Fórmula I que comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q, y M represenía una esírucíura anular cíclica de cinco miembros, eníonces dicha esírucíura anular cíclica de cinco miembros carece de un grupo carbonilo como parte del anillo cíclico. En oíra modalidad, el compuesío es un compuesío de Fórmula II: Formula II o una de sus sales, solvalos o ésíeres acepíables farmacéulicameníe; donde: Z es O, NH o NR12; X es resío alquilsulfonilo, heíerociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, helerociclilcarbonilo, heíerociclilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heíeroarilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, helerocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heleroariloxicarbonilo, alquiaminocarbonilo, heíerociclilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heíeroarilaminocarbonilo con la salvedad de que X 12 13 puede eslar suslituido en forma opcional y adicional con R ° R >' X1 es H; alquilo de cadena recta C1-C4; alquilo de cadena ramificada C C o ; CH2-arilo (sustituido o no sustiíuido); 12 R es un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, helerociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, 12 heíeroarilo, alquilheíeroarilo, o heleroarilalquilo, con la salvedad de que R 13 puede eslar suslituido en forma opcional y adicional con R . 13 R es hidroxi, alquiloxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro resto, con la salvedad de que el alquilo, alquiloxi, y arilo puede estar sustituido en forma 13 opcional y adicional con restos seleccionados en forma independiente de R . P1a, P1b, P2, P3, P4, P5, y P6 son, en forma independiente: H; alquilo de cadena recta o ramificada CrC-?0; alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C?0; cicloalquilo C3-C8, heterocíclico C3-C8; (cicloalquil)alquilo o (heterociclil)alquilo, donde dicho cicloalquilo está formado por 3 hasta 8 átomos de carbono, y cero a 6 átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de 1 hasta 6 átomos de carbono; arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, donde dicho alquilo es de 1 hasta 6 átomos de carbono; donde dichos restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo; (cicloalquil)alquilo y (heterociclil)alquilo pueden estar sustituidos en forma 13 opcional con R , y además donde dicho P1a y P1b pueden estar unidos en forma opcional entre sí para formar un anillo espirocíclico o espiroheterocíclico, donde dicho anillo espirocíclico o espiroheíerocíclico coníiene cero a seis áíomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y puede 13 estar sustiluido en forma opcional y adicional con R ; y P1' es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heíerociclilo, heíerociclil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heleroarilo, o heteroaril-alquilo; con la salvedad de que dicho P1' puede estar sustituido en 13 forma opcional y adicional con R . En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula lll o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde: G, J e Y pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo formado por los restos: H, alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la salvedad de que Y puede esíar susliluido en forma opcional con X11 o X12; X11 se selecciona del grupo formado por un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heíerociclilo, helerociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, con la salvedad de que X11 puede estar sustiluido en forma opcional y adicional con X12; X12 es hidroxi, alquiloxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, con la salvedad de que dicho alquilo, alquiloxi, y arilo puede estar sustituido en forma opcional y adicional con restos seleccionados en forma independiente de X12; R1 es COR5 o B(OR)2, donde R5 se selecciona del grupo formado por H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7, CF2R6, R6 y COR7 donde R7 se selecciona del grupo formado por H, OH, OR8, CHR9R10, y NR9R10, donde R6, R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heíeroalquilo, heleroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, CH(R1')COOR11, CH(R1')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')R',CH(R1 ')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR12R13, CH(R1 ')CONHCH(R2')CONHCH(R3 )CONHCH(R4')COOR11, CH(R1 )CONHCH(R2')CONHCH(R3 )CONHCH(R4')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2)CONHCH(R3')CONHCH(R4 )CONHCH(R5)COOR11 y CH(R1')CONHCH(R2)CONHCH(R3')CONHCH(R4 )CONHCH(R5')CONR12R13, donde R1', R2', R3', R4', R5', R11, R12, R13 y R' pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de un grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y heteroaralquilo; Z se selecciona de O, N, o CH; W puede eslar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=O, C=S, o SO2; y R, R', R , R y R se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H; alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; cicloalquilo C3-C8; heterocicloalquilo C3-Cß, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ésíer, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro; áíomos de oxígeno, niírógeno, azufre o fósforo (con la numeración de dichos áíomos de oxígeno, niírógeno, azufre o fósforo cero a seis); (cicloalquil)alquílo y (helerocicloalquíl)alqu¡lo, donde dicho cicloalquilo esíá formado por íres a ocho áíomos de carbono, y cero a seis áíomos de oxígeno, nilrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno hasla seis álomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; donde dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenílo, heíeroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquílo y heterocicloalquilo pueden estar sustiluidos en forma opcional, donde dicho término "suslituido" se refiere a una sustitución opcional y químicamente apropiada con uno o más restos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclíco, halógeno, hidro?i, tio, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amído, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamida, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida, e hidroxamato. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula IV Fórmula IV o una de sus sales, solvatos o ésíeres aceptables farmacéuticamente; donde: Y se selecciona del grupo formado por los siguientes restos: alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heleroarilo, alquil-heleroarilo, cicloalquílo, alquiloxi, alquil-aríloxi, ariloxi, heíeroariloxi, heíerocicloalquiloxí, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heleroarilamíno, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la salvedad de que Y puede estar sustiíuido en forma opcional con X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, helerociclilo, helerociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heíeroarilo, alquílheteroarilo, o heteroarilalquilo, con la salvedad de que X puede estar sustiíuído en forma opcional y adicional con X12; X12 es hidroxi, alquiloxi, ariloxí, lio, alquilíio, ariltio, amino, alquílamino, arilamino, alquilsulfonílo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxilo, carbalquiloxi, carboxamído, alquiloxicarbonilamíno, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, con la salvedad de que dicho alquilo, alquiloxi, y arilo puede estar sustituido en forma opcional y adicional con restos seleccionados en forma independiente de X12; R1 se selecciona de las siguientes estructuras: donde k es un número de 0 a 5, que pueden ser iguales o diferentes, R11 denota sustiíuyeníes opcionales, donde cada uno de dichos sustituyeníes se selecciona independieníemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, alquil-arilo, heíeroalquilo, heíeroarilo, aril-heleroarilo, alquil-heteroarilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, hidroxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxilo, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro, con la salvedad de que R11 (cuando R11 ? H) puede estar sustituido en forma opcional con X11 o X12; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente, y si W está preseníe, W se selecciona de C=O, C=S, C(=N-CN), o S(O2); Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, O, N(R), S, o S(02); y cuando Q esíá ausenle, M puede esiar presenie o ausente; cuando Q y M esíán ausentes, A está ligado directamente a L; A es O, CH2, (CHR) p, (CHR-CHR') P, (CRR') P, N(R), S, S(O2) o un enlace; E es CH, N, CR, o en enlace doble hacia A, L o G; G puede esíar preseníe o auseníe, y cuando G está preseníe, G es (CH2)P, (CHR) p, o (CRR')P; y cuando G eslá auseníe, J esíá presenie y E esíá conectado directameníe al átomo de carbono en la Fórmula I al que está ligado G; J puede estar presenie o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR) p, o (CRR')p, S(O2), NH, N(R) u O; y cuando J está ausente, G está presente y E está ligado directamente a N que se muestra en la Fórmula I al que J está ligado; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, C(R), O, S o N(R); y cuando L está ausente, entonces M puede estar presente o ausente; y si M está presente y L está ausente, entonces M está ligado directamente y en forma independiente a E, y J está ligado directamente y en forma independiente a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, N(R), S, S(O2), (CH2)P, (CHR) P (CHR-CHR')P, o (CRR') P; p es un número de 0 a 6; y R, R', R2, R3 y R4 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma ¡ndependienle del grupo formado por H¡ alquilo C-i-C-io; alquenilo C2-C?0; cicloalquilo C3-C8; heíerocicloalquilo C3-C8, alquiloxi, ariloxi, alquilíio, arilíio, amino, amido, ésíer, ácido carboxílico, carbamato, urea, celona, aldehido, cíano, niíro, halógeno, (cicloalquil)alquilo y (heíerocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquílo esíá formado por tres a ocho áíomos de carbono, y cero a seis áíomos de oxígeno, niírógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno hasía seis áíomos de carbono; arilo; heleroarilo; alquil-arilo; y alquil-heleroarilo; donde dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heíerocicloalquilo pueden eslar susliíuidos en forma opcional, donde dicho lérmino "sustituido" se refiere una sustitución con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heíerocíclico, halógeno, hídroxi, tio, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, celona, aldehido, ciano, niíro, sulfonamido, sulfóxído, sulfona, sulfonilurea, hídrazida, e hidroxamaío; además donde dicha unidad N-C-G-E-L-J-N représenla una eslructura anular cíclica de cinco miembros o estructura anular cíclica de seis miembros con la salvedad de que cuando dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura anular cíclica de cinco miembros, o cuando la estructura anular bicíclica en la Fórmula I que comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q, y M representa una eslruclura anular cíclica de cinco miembros, enlonces dicha esírucíura anular cíclica de cinco miembros carece de un grupo carbonilo como parte de dicho anillo cíclico de cinco miembros. En olra modalidad, el compuesío es un compueslo de Fórmula V Fórmula V o una sal, un solvalo o un éster aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto donde: (1 ) R1 es -C(O)R5 o -B(OR)2; (2) R5 es H, -OH, -OR8, -NR9R10, -C(0)OR8, -C(0)NR9R10, -CF3, -C2F5, C3F7, -CF2R6, -R6, -C(O)R7 o NR7SO2R8; (3) R7 es H, -OH, -OR8,o -CHR9R10; (4) R6, R8, R9 y R10 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H: alquilo, alquenilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, R14, CH(Rr)CH(Rr)C(0)OR11,[CH(Rr)]pC(O)OR11, -[CH(R1')]PC(0)NR12R13, -[CH(Rr)]pS(O2)R11, -[CH(Rr)]pC(O)R11, -[CH(R )]pS(O2)NR12R13, CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')(R'), CH(R1')CH(R1')C(O)NR12R13, CH(Rr)CH(Rr)S(O2)R11, -CH(R1')CH(R1')S(O2)NR12R13, CH(Rr)CH(Rr)C(0)R11, -[CH(R1')]pCH(OH)R11, CH(Rr)C(O)N(H)CH(R2')C(O)OR11, C(O)N(H)CH(R2')C(O)OR11, C(0)N(H)CH(R2')C(0)R11,CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(0)NR12R13, CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')R',CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)OR1 1,CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0)CH(R3')NR1 R13,CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(0) N(H)-CH(R3')C(O)NR12R13, CH(Rr)C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH- (R4')C(O)OR11, H(Rr)C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R4')C(O)NR12R13, CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3)C(0)N(H)CH(R4')C(0)N(H)CH(R5')C( O)-OR11, y CH(Rr)C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3)C(O)N(H)CH(R4')C(0)N(H)CH(R5')-C(O)NR12R13; donde Rr, R2', R3', R4', R5', R11, R12 y R13 pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por: H, halógeno, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, ariloxi, alquenilo, alquinilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo y heteroaralquilo; o R12 y R13 están ligados, donde la combinación es cicloalquilo, heterocicloalquilo, ary o heteroarilo; R 4 eslá presenie o no y si está presente se selecciona del grupo formado por: H, alquilo, arilo, heteroalquílo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilarilo, alilo, alquil-heteroarilo, alquiloxi, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo y heteroaralquilo; (5) R y R' están presentes o no y si están presentes pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por: H, OH, alquilo C Cio, alquenilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquílo C3-C8, alquiloxi, ariloxi, alquilíio, arilíio, alquilamino, arilamino, amino, amído, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilamínocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, (aril)alquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, (alquil)arilo, alquilheteroarilo, alquil-heteroarilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde dicho cícloalquilo está formado por tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis áíomos de oxígeno, niírógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno hasía seis álomos de carbono; (6) L' es H, OH, alquilo, heleroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; (7) M' es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo o una cadena lateral aminoácido; o L' y M' están ligados juntos para formar una esírucíura anular en la cual la porción de fórmula estruclural 1 represeníada por esíá represenlada por la Fórmula esíruclural 2: Fórmula 2 donde en la Fórmula 2: E eslá presenie o ausente y si está presente es C, CH, N o C(R); J está presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')P, (CHR)P, (CRR')P, S(O2), N(H), N(R) u O; cuando J está ausente y G está presente, L está ligado directamente al átomo de nitrógeno marcado en la posición 2; p es un número de 0 a 6; L está presente o ausente, y cuando L esíá preseníe, L es C(H) o C(R); cuando L eslá ausente, M está presente o ausente; si M está presente y L esíá ausenle, entonces M está ligado directamente y en forma independiente a E, y J está ligado dírectamenle y en forma independieníe a E; G eslá presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)p, (CHR-CHR')p o (CRR')P; cuando G está ausente, J está presente y E está conectado direcíamenle al átomo de carbono marcado en la posición 1 ; Q está presente o ausente, y cuando Q esíá presenie, Q es NR, PR, (CR=CR), (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, NR, S, SO, o S02; cuando Q eslá ausente, M está (i) o bien ligado directamente a A o (ii) un sustiíuyente independiente en L, dicho susíiíuyeníe independíenle se selecciona de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0.2R o -NRR' o (iíi) ausente; cuando ambos Q y M están ausentes, A esíá ligado direcíameníe a L, o A es un susíiíuyeníe independiente en E, dicho susíiíuyeníe independieníe se selecciona de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0.2R o -NRR' o A esíá auseníe; A eslá presenie o ausente y si está presente A es O, O(R), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')p, (CRR')P, N(R), NRR', S, S(O2), -OR, CH(R)(R') o NRR'; o A está ligado a M para formar un puente alicíclico, alifático o heteroalicíclico; M está preseníe o ausente, y cuando M está presente, M es halógeno, O, OR, N(R), S, S(O2), (CH2)P, (CHR)P (CHR-CHR')P, o (CRR')P; o M está ligado a A para formar un puente alicíclico, alifático o heteroalicíclico; (8) Z' está represenlado por la Fórmula esírucíural 3: Fórmula 3 donde en la Fórmula 3, Y se selecciona del grupo formado por: H, arilo, alquilo, alquil-arilo, heíeroalquilo, heíeroarilo, aril-heleroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroalquil-heteroarilo, heíeroalquil-heterocícloalquilo, cicloalquiloxi, alquilamíno, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, y Y no está sustiluido o está sustituido en forma opcional con uno o dos sustituyeníes que son iguales o difereníes y se seleccionan en forma independiente de X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, 11 alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, y X no esíá susliíuido o eslá susíituido en forma opcional con uno o más de los resíos X12 que son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente; X12 es hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinílo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamído, arilsulfonamido, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroarilcarbonílo, sulfonilurea, cicloalquilsulfonamido, heteroaril-cicloalquilsulfonamido, heteroaril-sulfonamido, alquiloxícarbonilamino, alquiloxicarboniloxí, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, y dicho alquilo, alquiloxi, y arilo no están sustituidos o están sustituidos en forma opcional con uno o más restos que son ¡guales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heíeroarilalquilo; Z es O, N, C(H) o C(R); R31 es H, hidroxilo, arilo, alquilo, alquil-arilo, heíeroalquilo, heleroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroalquil-heíeroarilo, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquíl-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquílamino o heterocícloalquilamino, y R31 no está sustituido o está sustituido en forma opcional con uno o dos sustííuyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de X13 o X14; X13 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heíeroarilo, 13 alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, y X no está sustituido o está sustiluido en forma opcional con uno o más de los restos X14 que son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente; X14 es hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, lio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heíeroarilcarbonilo, cicloalquilsulfonamido, heleroaril-cicloalquilsulfonamido, heíeroarilsulfonamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o niíro, y dicho alquilo, alquiloxi, y arilo no esíán susíiluidos o esíán susíiíuidos en forma opcional con uno o más restos que son iguales o difereníes y se seleccionan en forma independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheleroarilo, o heleroarilalquilo; W puede esíar presenie o ausente, y si W está presente, W es C(=O), C(=S), C(=N-CN), o S(O2); (9) X eslá representado por la Fórmula estrucíural 4: (O)e II - (CH)a— (C=C)b— (O)c _ (S)d— (A)f — R29 R30R30 R2 Fórmula 4 donde en la Fórmula 4, a es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9; b, c, d, e y f son 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; A es C, N, S u O; R29 y R29 eslán presentes o ausentes en forma independieníe y si esíá preseníe pueden ser iguales o difereníes, siendo cada uno en forma independiente uno o dos sustiluyentes seleccionados en forma independieníe del grupo formado por: H, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, amino, - NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquil)2, carboxilo, C(O)O-alquilo, heíeroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heíeroaralquilo, alquilheleroarilo, heíeroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilo, aroilo, niíro, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heíeroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heíeroarilsulfinilo, arilíio, heferoarilíio, aralquiltio, heteroaralquillio, cicloalquenilo, heíerociclilo, helerociclenilo, Y1Y2N-alquilo-, Y-,Y2NC(0)- y Y?Y2NSO2-, donde Y, e Y2 pueden ser iguales o difereníes y se seleccionan en forma independieníe del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; o R29 y R29 esíán ligados de manera lal que la combinación es una cadena alifáíica o heíeroalifática de 0 a 6 carbonos; R30 está preseníe o auseníe y si esíá presenie es uno o dos suslituyentes seleccionados en forma independieníe del grupo formado por: H, alquilo, arilo, heleroarilo y cicloalquilo; (10) D está representada por la Fórmula estructural 5: (0)i _(CH)g— (C)h - (N)j— (A)k-(C=C)1 — (CH)m ^32 R33 R34 Fórmula 5 donde en la Fórmula 5, R32, R33 y R34 están presentes o ausente y si está presente son, en forma independiente, uno o dos susíiíuyeníes seleccionados en forma independieníe del grupo formado por: H, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, espiroalquilo, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquil)2, carboxilo, -C(O)0-alquilo, heíeroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heíeroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilo, aroilo, nitro, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heíeroarilsulfinilo, arilíio, heteroariltio, aralquilíio, heteroaralquilíio, cicloalquenilo, heíerociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-alquilo-, Y-?Y2NC(O)- y Y1Y2NSO2-, donde Y: e Y2 pueden ser iguales o difereníes y se seleccionan en forma independieníe del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; o R32 y R34 esíán ligados de manera íal que la combinación forma una porción de un grupo cicloalquilo; g es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9; h, i, j, k, I y m son 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y A es C, N, S u O, (11) siempre que cuando la Fórmula esíruclural 2: Fórmula 2 es W es CH o N, se aplican ambas de las siguienles exclusiones condicionales (i) y (ii): exclusión condicional (i): Z' no es -NH-R36, donde R36 es H, arilo C6 o Cío, heieroarilo, -C(O)-R37, -C(O)-OR37 o -C(O)-NHR37, donde R37 es alquilo Ci-ß o cicloalquilo C3.6¡ y exclusión condicional (ii): R1 no es -C(0)OH, una sal aceptable farmacéuticamente de -C(O)OH, un éster de -C(O)OH o -C(O)NHR38 donde R38 se selecciona del grupo formado por C-i-ß alquilo, cicloalquilo C3.6, arilo C6 a Cío o aralquilo C .16.
En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula Fórmula VI o una sal, un solvaío o un éster aceptables farmacéuticamente de dicho compuesto, donde: Cap y P' son, en forma independiente, H, alquilo, alquil-arilo, heleroalquilo, heíeroarilo, aril-heleroarilo, alquil-heleroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino, donde cada uno de dicho alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino puede no estar sustiíuido o estar sustituido en forma independiente con uno o dos substituents que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de X1 y X2 ; X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heíeroarilo, heíerociclilamino, alquilheíeroarilo, o heíeroarilalquilo, y X puede no esíar susíiíuido o esíar susíiíuido en forma independieníe con uno o más de X2 resíos que pueden ser iguales o difereníes y se seleccionan en forma independiente; X2 es hidroxi, alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi, íio, alquilíio, arilíio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, ceío, esíer o niíro, en el cual cada de dicho alquilo, alquiloxi, y arilo puede no esíar susíiíuido o esíar susíiíuido en forma independieníe con uno o más resíos que pueden ser iguales o difereníes y se seleccionan en forma independieníe de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heíeroarilo, heíerociclilamino, alquilheteroarilo y heíeroarilalquilo; W puede esíar preseníe o auseníe, y cuando W esíá presenie W es C(=O), C(=S), C(=NH), C(=N-OH), C(=N-CN), S(O) o S(O2); Q puede eslar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es N(R), P(R), CR=CR', (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, S, S(O) o S(O2); cuando Q eslá ausente, M está (i) o bien ligado directamente a A o (ii) M es un sustituyente independiente en L y A es un susíiíuyente independieníe en E, donde dicho sustituyente independiente se selecciona de -OR, -CH(R'), S(O)0-2R o -NRR'; cuando ambos Q y M esíán ausentes, A esíá ligado direcíamenle a L, o A es un suslituyente independiente en E, seleccionado de -OR, CH(R)(R'), -S(O)0-2R o -NRR'; A eslá presenie o ausente y si está presente A es -O-, -O(R) CH2-, -(CHR)P-, -(CHR-CHR')p-, (CRR')P, N(R), NRR', S, o S(02), y cuando Q está ausente, A es -OR, -CH(R)(R') o -NRR' ; y cuando A está ausente, tanto Q como E están conectados por un enlace o Q es un sustituyente independiente en M; E está presente o ausente y si está presenie E es CH, N, C(R); G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)P, o (CRR')P; cuando G está ausente, J esíá presenie y E esíá conectado direcíamenle al alomo de carbono marcado en la posición 1 ; J puede esíar preseníe o ausente, y cuando J esíá preseníe, J es (CH2)P, (CHR-CHR')p, (CHR)p, (CRR')P, S(O2), N(H), N(R) u O; cuando J eslá ausente y G está presente, L está ligado directamente al átomo de niírógeno marcado en la posición 2; L puede esíar presenie o ausente, y cuando L está presente, L es CH, N, o CR; cuando L está ausente, M está preseníe o auseníe; si M está presente y L está ausente, entonces M eslá ligado directamente y en forma independiente a E, y J está ligado directamente y en forma independiente a E; M puede eslar presenie o ausente, y cuando M está presente, M es O, N(R), S, S(O2), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P, o (CRR')P; p es un número de 0 a 6; R, R' y R3 pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por: H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C-?o, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C8, alquilo?i, ariloxi, alquiltio, arilíio, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, heíeroalquenilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamalo, urea, celona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquil-heteroarilo y (heterociclil)alquilo; R y R' en (CRR') pueden ligarse junios de manera íal que la combinación forme un resto cicloalquilo o heterociclilo; y R1 es N(R) u O. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula Vil Fórmula Vil o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéulicamenle, donde, M es O, N(H), o CH2; n es 0-4; R1 es -OR6, -NR6R7 o H p? XO R O donde R6 y R7 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heleroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heleroarilo, heíeroarilalquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o en forma alternativa R4 y R5 juntos forman parte de un anillo cíclico de 5 a 7 miembros de manera íal que el reslo x- /NH— ? esíá R4^R5 represenlado por donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo formado por: donde p es 1 hasla 2, q es 1-3 y P es alquilo, arilo, heíeroarilo, heleroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; R se selecciona del grupo formado por: arilo, heíerociclilo, heleroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los restos R8 pueden ser iguales o diferentes, cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquilíio, arilíio y alquiloxi.
En oíra modalidad, el compuesío es un compuesío de Fórmula Fórmula VIII o una de sus sales, solvaíos o esteres aceplables farmacéulicameníe, donde, M es O, N(H), o CH2; H R1 es -OR6, -NR6R7 o ^s? ; o donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heíeroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heíeroarilo, heíeroarilalquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; P-i se selecciona del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo haloalquilo; P3 se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, arilo y cicloalquilo fusionado con arilo; R4 y R5 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o en forma alíernativa R4 y R5 juntos forman parte de un anillo cíclico de 5 a 7 miembros de manera íal que el resío eslá representado por donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo formado por: donde p es 1 hasta 2, q es 1 hasla 3 y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamíno, alquilamino, arilamino o cícloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo formado por: arilo, helerociclilo, heíeroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los resíos R8 pueden ser iguales o diferentes, cada R8 se selecciona en forma independieníe del grupo formado por hidrógeno, alquilo, heíeroalquilo, cicloalquilo, arilo, heíeroarilo, helerociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquilíio, ariltio y alquiloxi. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula IX: Fórmula IX o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente, donde, M es O, N(H), o CH2; n es 0-4; R1 es -OR6, -NR6R7 o H n ; ^ p^R6 O donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heferoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heíeroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o en forma allernaliva R4 y R5 junios forman parte de un anillo cíclico de 5 a 7 miembros de manera tal que el resto x? NH— \ es á R4 R5 representado por donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo formado por: donde p es 1 hasta 2, q es 1 hasta 3 y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamíno, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo formado por: arilo, heíerocíclilo, heíeroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los resíos R8 pueden ser ¡guales o difereníes, cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heíeroarilo, helerociclílo, hidroxílo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamíno, halo, alquilíio, arilíio y alquiloxi. En olra modalidad, el compuesío es un compuesío de Fórmula Fórmula X o una de sus sales, solvaíos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independíente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquínilo-, arilo-, heteroalquilo-, heleroarilo-, cicloalquilo-, helerociclilo-, arilalquilo- y heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado en forma independiente de R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A y M están conectados entre sí de manera tal que el resto: que se mostró en la Fórmula I forma tanto un cicloalquilo de íres, cuaíro, seis, siete u ocho miembros, un heíerociclilo de cuaíro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heleroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterocíclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclíl)alquilo-, aril-alquilo-, y heíeroaril- alquilo-; o en forma alternaíiva R y R' en NRR' están conecíados eníre sí de manera íal que NRR' forme un helerociclilo de cuaíro a ocho miembros; e Y se selecciona de los siguientes restos: donde G es NH u O; y R15, R16, R17 y R18 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heleroarilo, y heleroarilalquilo, o en forma alternativa, R15 y R16 esíán conecíados enire sí para formar una estructura cicloalquilo, heterociclilo o heíeroarilo de cuaíro a ocho miembros, y del mismo modo, en forma independieníe R17 y R18 esíán conecíados eníre sí para formar un cicloalquílo o heíerociclilo de íres a ocho miembros; donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heíeroarilo, cicloalquílo o heíerociclilo puede no esíar susíiíuido o eslar susíituido en forma independiente con uno o más restos seleccionados del grupo formado por: hidroxi, alquiloxi, ariloxi, lio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonílo, sulfonamido, alquilo, arilo, heleroarilo, alquilsulfonamído, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureído, halo, ciano, y nitro. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula XI: Fórmula XI o una de sus sales, solvatos o ésíeres acepíables farmacéulicamenle; donde: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independíenle del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heíeroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado en forma independiente de R, NR9R10, SR, SO2R, y halo; o A y M esíán coneclados enire sí (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) de manera tal que el resto: que se mostró en la Fórmula I forma tanto un cícloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquíl)alquilo-, (heterociclil)alqu¡lo-, aril-alquilo-, y heteroarilalquilo-; o en forma alternaliva R y R' en NRR' eslán conectados entre sí de manera íal que NR9R10 forma un helerociclilo de cuatro a ocho miembros; Y se selecciona de los siguientes restos: donde Y30 y v Y31 se seleccionan de donde u es un número 0-6; X se selecciona de O, NR15, NC(O)R16, S, S(O) y SO2; G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, Ti, T2, T3 y T4 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alternativa, R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no estar sustituido o estar susíiíuido en forma independieníe con uno o más resíos seleccionados del grupo formado por: hídroxi, alquiloxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamído, ceto, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxí, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro.
En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula Xll: Fórmula Xll o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéutícamente; donde: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heleroalquilo-, heíeroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heíeroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o difereníes, siendo cada uno seleccionado en forma independiente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halo; o A y M eslán conecíados eníre sí de manera íal que el resío: M A \ / L E que se mostró en la Fórmula I forma tanto un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril-alquilo-; o en forma alternativa R y R' en NRR' están conectados entre sí de manera tal que NRR' forme un heterociclilo de cualro a ocho miembros; e Y se selecciona de los siguienles reslos: donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, y R19 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinílo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alíernativa, (i) cualquiera de R15 y R16 esíán conecíados eníre sí para formar una esírucíura cíclica de cuaíro a ocho miembros, o R15 y R19 eslán coneclados entre sí para formar una estrucíura cíclica de cuaíro a ocho miembros, y (¡i) del mismo modo, en forma independiente, R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cícloalquilo o heterociclilo puede no estar sustituido o esíar sustituido en forma independiente con uno o más resíos seleccionados del grupo formado por: hidroxí, alquiloxi, ariloxi, íio, alquillio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureído, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, el compuesío es un compueslo de Fórmula XIII: Fórmula XIII o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado en forma independíente de R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A y M están conectados entre sí (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) de manera íal que el reslo: que se mosíró en la Fórmula I forma íanío un cicloalquilo de íres, cuaíro, seis, siete u ocho miembros, un heterocíclilo de cuaíro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heíeroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heleroalquilo-, heíerocíclilo-, arilo-, heleroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heíerociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroarilalquilo-; o en forma alternativa R y R' en NRR' están conecíados eníre sí de manera tal que NRR' forme un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; e Y se selecciona de los siguientes restos: donde G es NH u O, y R15, R16, R17, R18, R19 y R20 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo CrC10, heíeroalquilo C1-C-10, alquenilo C2-C-?o, heteroalquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, heleroalquinilo C2-C?0, cicloalquílo C3- Cß, heíerociclilo C3-C8, arilo, heleroarilo, o en forma alternativa: (i) cualquiera de R15 y R 6 pueden conecíarse eníre sí para formar un cicloalquilo o heíerociclilo de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 esíán coneclados eníre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, o R15 y R20 están conectados entre sí para formar un cícloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, y (ii) del mismo modo, en forma independiente, R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclílo de tres a ocho miembros, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocíclilo puede no estar sustiluido o esíar sustituido en forma independiente con uno o más reslos seleccionados del grupo formado por: hidroxi, alquiloxi, ariloxi, íio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamído, ceto, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquíloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, cíano, y nitro. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula XIV: Fórmula XIV o una de sus sales, solvalos o ésíeres acepiables farmacéulicameníe; donde: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heíeroalquilo-, heíeroarilo-, cicloalquilo-, heíerociclilo-, arilalquilo-, y heíeroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado en forma independíente de R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A y M esíán coneclados eníre sí de manera íal que el resío: M A \ / L E que se moslró en la Fórmula I forma tanto un cicloalquilo de íres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuaíro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heíeroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquínilo, heíeroalquinilo, cícloalquilo, helerociclilo, arilo, arilalquilo, heleroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alternativa R y R' en NRR' están conectados entre sí de manera tal que NRR' forme un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; e Y se selecciona de los siguientes restos: donde G es NH u O; y R15, R16, R17 y R18 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, heíeroalquilo, alquenilo, heíeroalquenilo, alquinilo, heíeroalquinilo, cicloalquilo, heíerociclilo, arilo, y heíeroarilo, o en forma allernaíiva, (i) R15 y R16 eslán conecíados entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ií) del mismo modo, en forma independiente R17 y R18 esíán conecíados eníre sí para formar un cicloalquilo o helerociclilo de íres a ocho miembros; donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no esíar susíiíuido o esíar susíiíuido en forma independieníe con uno o más reslos seleccionados del grupo formado por: hidroxí, alquiloxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonílo, arilsulfonílo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceío, carboxi, carbalquilo?i, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nííro. En olra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula XV: Fórmula XV o una de sus sales, solvaíos o esteres aceplables farmacéulicameníe; donde: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, arilo-, heleroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, cicloalquilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo; E y J pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por R, OR, NHR, NRR7, SR, halo, y S(O2)R, o E y J pueden conectarse directamente entre sí para formar íanío un cicloalquilo de íres a ocho miembros, o un reslo heíerociclilo de tres a ocho miembros; Z es N(H), N(R), u O, con la salvedad de que cuando Z es O, G está preseníe o ausente y si G esíá presenie donde Z es O, eníonces G es C(=O); G puede estar presente o ausente, y si G está presente, G es C(=O) o S(O2), y cuando G está auseníe, Z esíá conecíado direcíameníe a Y; Y se selecciona del grupo formado por: X=Q S, NH A=Q NH R, R7, R2, R3, R4 y R5 pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquílo-, heíeroalquilo-, heíerociclilo-, arilo-, heíeroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroarilalquilo-, donde cada uno de dicho heleroalquilo, heleroarilo y helerociclíl en forma independiente tiene uno a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo; donde cada uno de dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo pueden no esíar susíiíuidos o eslar sustituidos en forma opcional e independiente con uno o más restos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, hidroxi, tio, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamído, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida, e hidroxamato. En otra modalidad, el compuesto es un compuesío de Fórmula Fórmula XVI o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heíerociclilo-, arilalquilo-, y heíeroarilalquilo, o en forma alíernaíiva R9 y R10 en NR9R10 esíán conecíados enire sí de manera lal que NR9R10 forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo en forma independiente en forma alternativa R9 y R10 en CHR9R10 están conectados entre sí de manera tal que CHR9R10 forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenílo, alquinílo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; Y se selecciona de los siguienles restes: donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 y R25 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independíente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heleroarilalquilo, o en forma alternativa (i) R17 y R18 están, en forma independiente, conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heíerociclilo de íres a ocho miembros; (ií) del mismo modo en forma independiente R15 y R19 están conectados enire sí para formar un heíerociclilo de cuatro a ocho miembros; (iíi) del mismo modo en forma independiente R15 y R16 están conectados enire sí para formar un helerociclilo de cuatro a ocho miembros; (iv) del mismo modo en forma independiente R15 y R20 están conecíados eníre sí para formar un helerociclilo de cuatro a ocho miembros; (v) del mismo modo en forma independiente R22 y R23 están conectados entre sí para formar un cícloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (vi) del mismo modo en forma independiente R24 y R25 eslán conecíados enire sí para formar un cicloalquilo de íres a ocho miembros o un helerociclilo de cuaíro a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heíeroarilo, cicloalquílo o heterociclil pueden no estar sustituidos o estar sustiíuidos en forma opcional e independiente con uno o más restos seleccionados del grupo formado por hidroxi, alquiloxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquílsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxícarbonilamino, alquiloxicarboníloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula XVII: Fórmula XVII o una de sus sales, solvaíos o ésíeres acepíables farmacéulícamente; donde: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinílo-, arilo-, heíeroalquilo-, heíeroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heleroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o difereníes, siendo cada uno seleccionado en forma independiente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halo; o A y M eslán coneclados entre sí de manera tal que el resto: M A \ / L E que se mostró en la Fórmula I forma tanto un cicloalquilo de íres, cualro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cualro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heíeroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquílo-, heteroalquílo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroarilalquilo-; o en forma alternativa R y R' en NRR' están conectados entre sí de manera tal que NRR' forme un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; Y se selecciona de los siguientes restos: donde Y ,30 se selecciona de donde u es un número 0-1 ; X se selecciona de O, NR15, NC(O)R16, S, S(O) y S02; G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, TJ, T2, y T3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alternativa, R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclílo puede no estar sustituido o estar sustituido en forma independiente con uno o más restos seleccionados del grupo formado por: hídroxi, alquilo?i, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonílo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalquíloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, el compueslo es un compuesío de Fórmula XVlll: Fórmula XVlll o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuíicameníe, donde: R8 se selecciona del grupo formado por alquilo-, arilo-, heleroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heíerociclilo-, arilalquilo-, heíeroarilalquilo-, y heíerociclílalquilo; R9 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinílo, arilo y cícloalquilo; A y M pueden ser iguales o difereníes, siendo cada uno seleccionado en forma independiente de R, OR, N(H)R, N(RR'), SR, S(O2)R, y halo; o A y M están conectados entre sí (en otras palabras, A-E-1-M tomados juntos) de manera tal que el resto: M A \ / L E que se mostró con anterioridad en la Fórmula I forma lanío un cicloalquilo de Ires, cualro, cinco, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R y R' pueden ser ¡guales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinílo-, cicloalquilo, heteroalquilo-, heterocíclilo-, arilo-, heleroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (helerociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril-alquilo-; o en forma alternativa R y R' en N(RR') están conecíados enire sí de manera lal que N(RR') forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo ligado a espiro, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; Y se selecciona de los siguientes restos: * ? 0, ,P ° RV R" R18 , R, R17 RG18 R R"1 R17 *18- R« R oN R " R18 ' « -Y ¿ RA" Ríe R?s R?6 R16 R16 R« 0 R?ß * • \ l R1 R18^ - * O R1 R18 . R RS17 R« > AV ?R18 ?'l°x°py "tó RI M R1? R18 R I20 R17 R18 donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19 y R20 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heleroarilalquílo, o en forma alíernaíiva (i) R17 y R18 esíán, en forma independieníe, coneclados enire sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (¡i) del mismo modo en forma independiente R15 y R19 están conectados entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo en forma independiente R15 y R16 están conectados eníre sí para formar un heíerociclilo de cuaíro a ocho miembros; y (¡v) del mismo modo en forma independieníe R15 y R20 esíán coneclados enire sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo ligado a espiro, y heterociclílo pueden no esíar sustituidos o estar susíiíuídos en forma opcional e independiente con uno o más reslos seleccionados del grupo formado por hidroxi, alquiloxi, ariloxi, lio, alquilíio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceío, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquíloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nilro. En oíra modalidad, el compuesío es un compuesío de Fórmula XIX: Fórmula XIX donde: Z se selecciona del grupo formado por un reslo heíerociclilo, N(H)(alquilo), -N(alquil)2, -N(H)(cicloalquilo), -N(cicloalquil)2, -N(H)(arilo, -N(aril)2, -N(H)(helerociclilo), -N(helerociclil)2, -N(H)(heíeroarilo), y -N(heíeroaril)2; R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser ¡guales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquínilo-, arilo-, heíeroalquilo-, heíeroarilo-, cicloalquilo-, helerociclilo-, arilalquilo-, y heleroarilalquilo, o en forma alternativa R9 y R10 en NR9R10 están conectados entre sí de manera tal que NR9R10 forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo en forma independiente en forma alternaíiva R9 y R10 en CHR9R10 esíán conecíados eníre sí de manera íal que CHR9R10 forma un cicloalquilo de cuaíro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, heíeroalquilo, alquenílo, heteroalquenilo, alquínilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heieroarilo, y heíeroarilalquilo; Y se selecciona de los siguientes restos: R?í R?" R1 R?« R R 0 R??ß ' T R18 * donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heleroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alternativa (i) R17 y R18 están, en forma independiente, conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heíerociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo modo en forma independiente R15 y R19 están conectados entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo en forma independieníe R15 y R16 esíán conecíados eníre sí para formar un heíerociclilo de cuaíro a ocho miembros; y (iv) del mismo modo en forma ¡ndependieníe R15 y R20 esíán conectados eníre sí para formar un heterociclilo de cuaíro a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heleroarilo, cicloalquílo o helerociclil pueden no esíar suslituidos o estar sustituidos en forma opcional e independiente con uno o más restos seleccionados del grupo formado por hidroxi, alquiloxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalquíloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nilro. En oíra modalidad, el compuesío es un compuesío de fórmula XX P6 P5 P4 P3 P2 P1 Fórmula XX o una de sus sales, solvaíos o ésíeres acepíables farmacéuíicameníe; donde: a es 0 o 1; b es 0 o 1 ; Y es H o alquilo Ci-ß; B es H, un derivado acilo de fórmula R -C(O)- o un sulfonílo de fórmula R7-S02 donde R7 es (i) alquilo C-MO susíiíuido en forma opcional con carboxilo, alcanoiloxi C?_6 o alquiloxi C-i-ß; (ii) cicloalquilo C3.7 susíiíuido en forma opcional con carboxilo, (alquíloxi d.6)carbonilo o fenilmeíoxicarbonilo; (iii) arilo C6 o C-io o aralquilo C .-i6 sustituido en forma opcional con alquilo C-?.6, hidroxi, o amino sustiíuido en forma opcional con alquilo d-ß; o (iv) Het sustííuido en forma opcional con alquilo C?_6, hidroxi, amino susliluido en forma opcional con alquilo C?-6, o amido sustituido en forma opcional con alquilo C?_6; Re, que está presente, es alquilo C-?-6 sustituido con carboxilo; R5, que está presente, es alquilo C-?-6 sustiíuido en forma opcional con carboxilo; R4 es alquilo C-MO, cicloalquílo C3. o (alquilcicloalquilo) C4.-?o; R3 es alquilo C-MO, cicloalquilo C3. o (alquilcicloalquilo) C4.?0; R2 es CH2-R20, NH-R20, 0-R20 o S-R20, donde R20 es un cicloalquilo C3.7 salurado o insaturado o (alquilo cicloalquilo) C4.10 que esta opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R2?, o R2o es un arilo C6 o C10 o aralquilo C7_?6 en forma opcional mono-, di- o tri- susíiíuido con R2?, o R20 es Het o (alquilo inferior)-Het opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con R2?, donde cada R2? es en forma independiente alquilo C-i-ß; alquiloxi C?_6; amino en forma opcional mono- o di-sustituido con alquilo C1-6; sulfonilo; N02; OH; SH; halo; haloalquilo; amido en forma opcional mono-sustituido con alquilo C-i-ß, arilo Ce o C-io, aralquílo C .16, Hel o (alquilo inferior)-Het; carboxilo; carboxi(alquilo ¡nferior); arilo C6 o Cío, aralquilo C7.16 o Het, dicho arilo, aralquilo o Het está sustituido en forma opcional con R22; donde R22 es alquilo C?.6; alquiloxí d-ß; amino en forma opcional mono- o di- sustituido con alquilo Ci-e; sulfonilo; N02; OH; SH; halo; haloalquilo; carboxilo; amida o (alquilo inferior)amida; R1 es alquilo d-ß o alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional con halógeno; y W es hidroxi o un amino N-sustiíuido. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula Fórmula XXI o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde: B es H, a arilo C6 o Cío, aralquilo C7.-?6; Hel o (alquilo inferior)- Het, la totalidad de los cuales están sustituidos en forma opcional con alquilo d-ß; alquiloxi d-6; alcanoilo d-6; hidroxi; hidroxialquilo; halo; haloalquilo; niíro; ciano; cianoalquílo; amino susliluido en forma opcional con alquilo C1-6; amido; o (alquilo inferior)amida; o B es un derivado de acilo de fórmula R -C(O)-; un carboxilo de fórmula R4-0-C(0)-; una amida de fórmula R4-N(R5)-C(0)-; una tioamida de fórmula R -N(R5)-C(S)-; o un sulfonilo de fórmula R4-SO2 donde R4 es (i) alquilo C-MO sustituido en forma opcional con carboxilo, alcanoilo C-i-ß, hidroxi, alquiloxi C?.6, amino en forma opcional mono- o disustituido con alquilo C?.6, amido, o (alquilo inferior) amida; (ii) cicloalquilo C3. , cicloalquiloxi C3.7, o alquilcicloalquilo C4-10, todos sustituidos en forma opcional con hidroxi, carboxilo, (alquiloxí C1.6) carbonilo, amíno en forma opcional mono- o di-sustítuido con alquilo C?.6, amido, o (alquilo inferior) amida; (iíi) amino en forma opcional mono- o di-sustituido con alquilo d. 6; amido; o (alquilo inferíor)amida; (iv) arilo Ce o C10 o aralquilo C -?ß, iodos susíituidos en forma opcional con alquilo C1.6, hidroxi, amido, (alquilo inferior)amida, o amino en forma opcional mono- o di- sustituido con alquilo d_6; o (v) Het o (alquilo inferíor)-Het, ambos sustiluidos en forma opcional con alquilo Cl-6, hidroxí, amido, (alquilo inferior) amida, o amino en forma opcional mono- o di-sustituido con alquilo d-6; R5 es H o alquilo C?_6; con la salvedad de que cuando R4 es una amida o una íioamida, R is not (¡i) a cicloalquiloxi; Y es H o alquilo C?.6; R3 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3. , o alquilcicloalquilo C _?0, todos susíiíuídos en forma opcional con hidroxi, alquiloxi C1-6, íioalquilo C1.6, amido, (alquilo inferior)amido, arilo Cß o C10, o aralquilo C7.16; R2 es CH2-R20, NH-R20, O-R20 o S-R20, donde R20 es un cicloalquilo C3. saíurado o insaíurado o (alquilcicloalquilo) C .?0, de los cuales la íoíalidad esíá en forma opcional mono-, di- o íri- susíííuido con R2?, o R20 es un arilo ß o C10 o aralquilo C .?4, all en forma opcional mono-, di- o tri-susliíuido con R21, o R2o es Heí o (alquilo inferior)-Heí, ambos en forma opcional mono-, di- o Iri- sustiluidos con R2?, donde cada R2? es en forma independiente alquilo d.6; alquiloxi C?_6; íioalquílo inferior; sulfonilo; N02; OH; SH; halo; haloalquilo; amino en forma opcional mono- o di- sustituido con alquilo C?.6, arilo C6 o C10, aralquilo C7_14, Het o (alquilo inferior)-Het; amido en forma opcional mono-susíiluido con alquilo C?_6, arilo C6 o C10, aralquilo C7.H, Hel o (alquilo inferior)-Heí; carboxilo; carboxí(alquilo ¡nferior); arilo C6 o C10, aralquilo C7_?4 o Het, dicho arilo, aralquilo o Het está sustituido en forma opcional con R22; donde R22 es alquilo d_6; cícloalquilo C3.7; alquiloxi C?.6; amino en forma opcional mono- o di-sustituido con alquilo d.6; sulfonilo; (alquilo inferior)sulfonilo; N02; OH; SH; halo; haloalquilo; carboxilo; amida; (alquilo inferior)amida; o Het sustituido en forma opcional con alquilo C1-6; R1 es H; alquilo C?.6, cicloalquilo C3.7, C2-6 alquenilo, o alquinilo C2-6, iodos susíituidos en forma opcional con halógeno. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula Fórmula XXII o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde W es CH o , R21 es H, halo, alquilo C?-6, cicloalquilo C3.6, haloalquilo C?.6l alquiloxi C?-6, cicloalquíloxi C3.6, hídroxi, o N(R23)2, donde cada R23es en forma independiente H, alquilo C?.6 o cicloalquilo C3-6¡ R22 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, haloalquilo C?_6, tioalquilo C?_6, alquiloxi C1-6, cicloalquiloxi C3.6, alquiloxialquilo C2-7, cicloalquilo C3.6, arilo Ce o 10 o Het, donde Het es un heterociclo de cinco-, seis-, o siete miembros saturado o insaturado que coníiene de uno a cuatro heteroáíomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; dichos cicloalquílo, arilo o Het están sustituidos con R24' donde R24 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, alcoxi C?.6, cicloalquiloxi C3.6, N02, N(R25)2, NH-C(O)-R25 ° NH-C(O)-NH-R25' donde cada R25 es en forma independiente: H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3.6¡ o R2 es NH-C(O)-OR26 donde R26 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3. ß; R3 es hidroxi, NH2, o un grupo de fórmula -NH-R31, donde R31 es arilo C6 o 10, heteroarilo, -C(O)-R32, -C(O)-NHR32 o -C(O)-OR32, donde R32 es alquilo C?-6 o cicloalquilo C3.6; D es una cadena de alquileno saturada o insaturada de 5 a 10 átomos que contiene, en forma opcional, uno a tres heteroáíomos seleccionados en forma ¡ndependieníe de: O, S, o N-R41, donde R41 es H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3.6 o -C(O)-R42, donde R42 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6 o arilo o 10; R4 es H o de uno a fres susíííuyenles en cualquier alomo de dicha cadena D, dicho susíituyente se selecciona, en forma independiente, del grupo formado por: alquilo C?.6, haloalquilo C?.6, alquiloxí C?.6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio y tioalquílo C?.6, y A es una amida de fórmula -C(O)-NH-R 5, donde R 5 se selecciona del grupo formado por: alquilo C1-8, cicloalquilo C3.6, arilo C o 10 y aralquilo C .16¡ o A es un ácido carboxílico. En oíra modalidad, el compuesío es un compueslo de Fórmula XXIII Fórmí lia XXIII una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde: R° es un enlace o difluorometileno; R1 es hidrógeno, grupo alifático sustituido en forma opcional, grupo cíclico sustituido en forma opcional o grupo aromático sustituido en forma opcional; R2 y R9 son, cada uno, en forma independiente grupo alifático sustituido en forma opcional, grupo cíclico sustituido en forma opcional o grupo aromático sustituido en forma opcional; R3, R5 y R7 son, cada uno, en forma independieníe: (1 , 1- o 1 ,2-)cicloalquileno susíituido en forma opcional; o (1 ,1- o 1 ,2-heterociclileno susíiíuido en forma opcional; o meíileno o eíileno), susíiíuido con un susíituyente seleccionado del grupo formado por un grupo alifático sustiluido en forma opcional, un grupo cíclico sustiluido en forma opcional o un grupo aromático sustituido en forma opcional, y donde el metileno o etileno está sustituido además en forma opcional con un sustituyente grupo alifático; o; R4, R6, R8 y R10 son, cada uno, en forma independíente hidrógeno o grupo alífáíico susíiíuido en forma opcional; es azaheíerociclilo monocíclico sustituido o azaheterociclilo multicíclico susíiíuido en forma opcional, o azaheíerocíclenilo mullicíclíco susliluido en forma opcional donde la ¡nsaturación está en el anillo distal al anillo que lleva el resto R9-1-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-C(O)-N y al cual el resto -C(0)-N(R4)-R3-C(O)C(0)NR2R1 está unido L es -C(O)-, -OC(0 , -NR10C(O)-, -S(O)2-, o - NR10S(O)2-; y n es 0 o 1 , siempre que cuando sustituido entonces L es -OC(O)-y R9 es alifático sustiluido en forma opcional; o por lo menos uno de R3, R5 y R7 es etileno, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por un grupo alifático sustituido en forma opcional, un grupo cíclico susíituido en forma opcional o un grupo aromático sustiíuido en forma opcional y donde el etileno esíá susíííuido además en forma opcional con un susíiluyeníe grupo alifáíico; o R4 es alifáíico susíííuido en forma opcional. En olra modalidad, el compuesío es un compueslo de Fórmula Fórmula XXIV o una de sus sales, solvaíos o esteres aceptables farmacéuíicamente; donde: W es: m es 0 o 1 ; cada R1 es hidroxi, alquiloxi, o ariloxi, o cada R1 es un átomo de oxígeno y junto con el boro al cual están cada uno unidos, forman un aillo de 5-7 miembros, en el cual los átomos del anillo son carbono, nitrógeno u oxígeno; cada R2 es en forma independíente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenílalquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, o dos grupos R2, que están unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman junio con ese alomo de nitrógeno, un sistema anular heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros; donde cualquier átomo de carbono de R2 está sustituido en forma opcional con J; J es alquilo, arilo, aralquilo, alquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, helerocícliloxi, heíerociclilalquilo, ceío, hídro?i, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamidoalquilo, halo, ciano, niíro, formilo, acilo, sulfonilo, o sulfonamido y esíá susíiíuido en forma opcional con 1-3 grupos J1; J1 es alquilo, arilo, aralquilo, alquiloxí, ariloxi, heíerociclilo, heíerocicliloxi, ceío, hidroxi, amino, alcanoílamino, aroilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamidoaikilo, halo, ciano, niíro, formilo, sulfonilo, o sulfonamido; L es alquilo, alquenilo, o alquinilo, donde cualquier hidrógeno esíá susíiíuidoen forma opcional con halógeno, y donde cualquier áíomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier áíomo de carbono íerminal esíá susliluido en forma opcional con sulfhidriloo hidroxi; A1 es un enlace; R4 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heleroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquílo, y está sustituido en forma opcional con 1-3 grupos J; R5 y R6 son, en forma independiente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, y está sustituido en forma opcional con 1-3 grupos J; X es un enlace, -C(H)(R7)-, -O-, - S-, o -N(R8)-; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heíerociclilo, heíerociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, y esíá susíiíuido en forma opcional con 1-3 grupos J; R8 es hidrógeno alquilo, arilo, aralquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aralcanoilo, heterociclanoilo, heíeroaralcanoilo, -C(0)R14, -S02R14, o carboxamido, y esíá susíiíuido en forma opcional con 1-3 grupos J; o R8 y Z, junio con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema anular mono- o bicíclico que coníiene niírógeno susliíuido en forma opcional con 1-3 grupos J; R14 es alquilo, arilo, aralquilo, heíerociclilo, heíerociclialquilo, heíeroarilo, o heíeroaralquilo; Y es un enlace, -CH2-, -C(O)-, -C(0)C(0)-, - S(O)-, -S(0)2-, o -S(0)(NR7)-, donde R7 es como se definió con anterioridad; Z es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR2, o -N(R2)2, donde cualquier átomo de carbono está sustituido en forma opcional con J, donde R2 es como se definió con anterioridad; A2 es un enlace o R9 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquílo, helerociclilo, helerociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquilo, y está sustituido en forma opcional con 1-3 grupos J; M es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, sustituido en forma opcional por 1-3 grupos J, donde cualquier átomo de carbono del alquilo puede esíar reemplazado por un heíeroáíomo; V es un enlace, -CH2-, -C(H)(R 1? 1p?)-, -S-, o - MN(/DR1? 1?)-; R1 es hidrógeno o alquilo C1-3; K es un enlace, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)(NR11)-, donde R11 es como se definió con anterioridad; T es -R12, -alquil-R12, -alquenil-R12, - alquiníl-R12, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(=NOalquil)R12, o R12 es hidrógeno, arilo, heieroarilo, cicloalquilo, heíerociclilo, cicloalquílidenilo, o heíerocicloalquilidenilo, y está sustiluido en forma opcional con 1-3 grupos J, o un primer R 2 y un segundo R12, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un sisíema anular mono- o bicíclico susliíuido en forma opcional por 1-3 grupos J; R10 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquilo, y está sustiíuido en forma opcional con 1-3 grupos J de hidrógeno; R15 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, helerociclílalquilo, heteroarilo, heíeroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquilo, y eslá susíiíuido en forma opcional con 1-3 grupos J; y R16 es hidrógeno, alquilo, arilo, heíeroarilo, cicloalquílo, o heterociclilo.
En oíra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula XXV Fórmula XXV o una de sus sales, solvatos o ésíeres acepíables farmacéuíicamenle; donde E represenía CHO o B(OH)2; R1 représenla alquilo inferior, halo-alquilo ¡nferior, ciano-alquilo inferior, alquillio inferior-alquilo inferior, aril-alquiltio inferior-alquilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquenilo ¡nferior o alquinilo inferior; R2 representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxialquilo inferior, aril- alquilo inferior, aminocarbonil-alquilo inferior o cicloalquilo inferior-alquilo inferior; y R3 representa hidrógeno o alquilo inferior; o R2 y R3 juntos representan di- o trimetileno sustituido en forma opcional por hidroxí; R4 representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, arilalquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, ciano-alquiltio inferior-alquilo inferior, aril-alquiltio inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o cícloalquilo inferior; R5 representa alquilo ¡nferior, hidroxi-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, aril-alquiltio inferior-alquilo ¡nferior, ciano-alquiltio inferior-alquilo inferior o cicloalquilo inferior; R6 representa hidrógeno o alquilo inferior; R7 represenía alquilo inferior, hidroxídower alquilo, carboxialquílo inferior, aril-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior o cícloalquilo ¡nferior; R8 représenla alquilo inferior, hidroxi-alquilo ¡nferior, carboxialquilo ¡nferior o aril-alquilo inferior; y R9 represenía alquilcarbonilo ¡nferior, carboxi-alquilcarbonilo ¡nferior, arilcarbonilo, alquilsulfonílo inferior, ariisulfonilo, alquiloxicarbonilo inferior o aril-alquiloxicarbonilo inferior. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de Fórmula XXVI P6 P5 P4 P3 P2 P1 Fórmula XXVI o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéulicamente; donde B es un derivado acilo de fórmula Rn-C(O)- donde Rn es alquilo C1-10 sustiluído en forma opcional con carboxílo; o Rn es arilo Cß o Cío o aralquilo C7.16 sustituido en forma opcional con a alquilo Ci-ß; a es 0 o 1 ; R , que está presente, es carboxialquilo(inferior); b es 0 o 1 ; R5, que está preseníe, es alquilo C1.6, o carboxialquilo(inferior); Y es H o alquilo C?.6; R es alquilo CMO; cicloalquilo C3_?0; R3 es alquilo C1.10; cicloalquilo C3-10; W es un grupo de fórmula: donde R2 es alquilo CM O O cicloalquilo C3.7 susíiíuido en forma opcional con carboxilo; arilo C6 o C10; o aralquílo C7.?6; o W es un grupo de fórmula: donde X es CH o N; y R2' es alquileno C3- que se une a X para formar un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo susíiíuido en forma opcional con OH; SH; NH2; carboxilo; R?2; ??2, SR12, NHR?2 o NR 2R12' donde R?2 y R?2' son, en forma independíenle: alquilo C3-16 cíclico o alquilo C1-1e acíclico o alquenilo C3.?6 cíclico o alquenilo C2.?6 acíclico, dicho alquilo o alquenilo susíiíuido en forma opcional con NH2, OH, SH, halo, o carboxílo; dicho alquilo o alquenílo en forma opcional conliene por lo menos un heíeroátomo seleccionado en forma independiente del grupo formado por: O, S, y N; o R12 y R12' son, en forma independiente, arilo Cß o C10 o aralquilo C _16 sustiluido en forma opcional con alquilo C1-6, NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo(inferior); dicho arilo o aralquílo en forma opcional contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado en forma independiente del grupo formado por: O, S, y N; dichos alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o aralquilo están fusionados en forma opcional con un segundo anillo de 5, 6, o 7 miembros para formar un sistema o heterociclo cíclico, dicho segundo anillo está sustituido en forma opcional con NH2. OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo(inferior); arilo Cß o C10, o heterociclo; dicho segundo anillo en forma opcional contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado en forma independíente del grupo formado por: O, S, y N; Q es un grupo de fórmula: donde Z es CH o N; X es O, o S; Ri es H, alquilo C1-6 o alquenílo C1-6 ambos sustiiuídos en forma opcional con íío o halo; y cuando Z es CH, eníonces R?3 es H; CF3; CF2CF3; CH2-R? ; CH(F)-R?4; CF2-R?4; NR?4Ri4'; S-Ru; o C0-NH-R14 donde R14 y R14" son, en forma independieníe, hidrógeno, alquilo cíclico C3.10 o alquilo acíclico C1-10 o alquenilo cíclico C3_?0 o alquenilo acíclico C3_?0, dicho alquilo o alquenilo susliíuido en forma opcional con NH2, OH, SH, halo o carboxílo; dicho alquilo o alquenilo en forma opcional contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado en forma independiente del grupo formado por: O, S, y N; o R14 y Ru' son, en forma independiente, arilo C6 o Cío o aralquilo C _16 sustituido en forma opcional con alquilo C?.6, NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxíalquilo(inferior) o sustituido con un cicloalquilo C3.7 adicional, arilo C6 o Cío, o heterociclo; dicho arilo o aralquilo en forma opcional conííene por lo menos un heíeroáíomo seleccionado en forma independiente del grupo formado por: O, S, y N; dichos alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o aralquilo esíán fusionados en forma opcional con un segundo anillo de 5, 6, o 7 miembros para formar un sistema o heíerociclo cíclico, dicho segundo anillo esíá susíiíuido en forma opcional con NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo(inferior) o susíiíuido con un cicloalquilo C3. adicional, arilo C o Cío, o helerocíclo; dicho segundo anillo en forma opcional conlíene por lo menos un heteroátomo seleccionado en forma independieníe del grupo formado por: O, S, y N; o R? y R?4' son, en forma ¡ndependieníe, alquilo C1- cuando se unen junio con N forman un anillo de 3 hasía 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado en forma opcional con un cicloalquilo C3. adicional, arilo C6 o Cío o heterociclo; con la salvedad de que cuando Z es CH, eníonces R13 no es un a-aminoácido o uno de sus ésíeres; cuando Z es N, enlonces R?3 es H; carboxi; alquilo C?.6 susíííuido en forma opcional con carboxi; CH2-R? ; CHR?4R?4'; CH(F)-R?4; O-R? ; NR14R14' o S-R14 donde RH y RV son como se los definió con aníerioridad; o Q es un grupo fosfonato de fórmula: donde R15 y R16 son, en forma independiente, ariloxi C6-20; y R1 es como se definió con anterioridad. En la estrucíura que se mosíró con aníerioridad del compuesío de Fórmula XXVI, los términos P6, P5, P4, P3, P2 y P1 denoían los respecíivos resíos aminoácidos como lo saben de manera convenieníe aquellas personas con experiencia en la íécnica. De esíe modo, la esírucíura real del compuesío de Fórmula XXVI es: En olra modalidad, el compuesío se selecciona del grupo formado por: o una de sus sales, solvaíos o esteres aceplables farmacéulicameníe. El ageníe íensioacíivo en las formulaciones farmacéuíicas de la presenie invención poiencia la humecíación de los preseníes compuestos por sistemas acuosos (como en un mamífero) y mejora la velocidad de disolución de los compuestos para hacer que se encuentre una cantidad mayor del compuesío disponible para la absorción de lo que se encueníra disponible en una formulación de los preseníes compuesíos que no incluyen un agenle íensioactivo. Cualquier agente tensioactivo aceptable farmacéuticamente que mejore la humecíación de los preseníes compuesíos puede usarse. Ejemplos no limiíalivos de agenles lensioactívos adecuados incluyen lauril sulfato de sodio, ácido esteárico, monoetanolamina, docusato de sodio, esteres de ácidos grasos de sorbitano, esteres de polioxietilensorbilano de ácidos grasos, alcoholes alifáíícos eíoxilados, monocaprílalo de propilenglicol, monoesíearalo de glicerilo, íriglicéridos de cadena media, alquil éteres de polioxielíleno, y eslearalos de polioxielileno. Se discuten más adelaníe ageníes íensioaciivos adecuados adicionales. Las formulaciones farmacéuíicas de la preseníe invención pueden usarse en el íraíamienío del VHC y oirás enfermedades/írastornos, incluyendo aquellos asociados con la actividad de catepsina y/o para la inhibición de la actividad de caíepsina en un sujeío. Un ejemplo de dichos írasíornos es el de las enfermedades proliferaíivas, íales como cáncer, enfermedades auíoinmunes, enfermedades virales, enfermedades producidas por hongos, írasiornos neurológicos/neurodegeneralivos, artritis, inflamación, anti-proliferalivas (por ejemplo, retinopatía ocular), neuronales, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trasíornos se enumeran en la Patente de Estados Unidos 6,413,974, cuya descripción se incorpora aquí. Oíro ejemplo de una enfermedad que puede íralarse usando las formulaciones farmacéuíicas de la presenie ¡nvención es una enfermedad inflamatoria, tales como rechazo al transplante de órganos, enfermedad injerto vs. huésped, artritis, artritis reumaloide, enfermedad iníesíinal inflamatoria, dermaíiíis aíópica, psoriasis, asma, alergias, esclerosis múlíiple, erupciones de fármacos fijas, respuesías de hipersensibilídad cuíánea de íipo íardío, lepra íuberculoide, diabetes del tipo I, y meningiíis viral. Olro ejemplo de una enfermedad que puede íraíarse usando las formulaciones farmacéuíicas de la presente ¡nvención es una enfermedad cardiovascular. Oíro ejemplo de una enfermedad que puede tralarse usando las formulaciones farmacéuíicas de la preseníe ¡nvención es una enfermedad del sislema nervioso cenlral, tal como depresión, enfermedad de la función cognitiva, enfermedad neurodegenerativa tal como enfermedad de Parkinson, demencia senil íal como enfermedad de Alzheimer, y psicosis de origen orgánico. Oíros ejemplos de enfermedades que pueden íratarse usando las formulaciones farmacéuíicas de la preseníe invención son las enfermedades caracterizadas por pérdida ósea, íales como osleoporosis; enfermedades de las encías, íales como gingivilis y períodoníiíis; y enfermedades caracterizadas por excesiva degradación de cartílagos o rnalriz, íales como osleopaíía degeneraíiva y artritis reumatoide. A diferencia de los ejemplos operativos, o donde se indique de otro modo, lodos los números que expresan canlidades de componentes, condiciones de reacción, y demás, usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones se deben entender como modificados en todos los casos por el término "aproximadamenle'J DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presenie invención proporciona formulaciones farmacéulicas que comprenden por lo menos uno (uno o más) compuesto de Fórmulas I-XXVI y por lo menos un agente tensioactivo. Dichas formulaciones pueden ser útiles para inhibir la proteasa del VHC y/o actividad de catepsina y tener buenas características de disolución para facilitar la absorción de los compuesíos de fórmulas l-XXVI. Los compuestos apropiados de fórmula I se revelan en la publicación internacional por PCT WO03/062265 publicada el 31 de julio de 2003. Ejemplos no limííaíivos de ciertos compuesíos revelados en esía publicación incluyen: (R = t-butilo, X = NH2) (R = Isobutilo, X = NH2) (R = t-butilo, X = OH) (R = Tricloroetilo, X = OH) (X = 0»Bu) (X = 0H) (X = OH) <X = °,Bu) (X = NH2) (X = NHMe) (X = NMe2) (X = NH2) (X = N e2) (X = NHMe) (X = OH) (X = NH2) (X = NMe2) P< = O'Bu) IK = t-Dutyi (X = OH) (R = 'sobuM) (X = NH2) (X = NMe2) (X = NMeOMe) (X=Me,Y = CH2Me) (X=OAc,Y = Me) 0 10 10 L?T, 20 20 15 AvYV HjcYxY- -: CH, 20 20 20 15 20 o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. En una modalidad, el inhibidor de proteasa del VHC se selecciona del grupo formado por Fórmula la y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente. El compuesto de fórmula la se ha separado recientemente en sus isómeros/diastereómeros de Fórmulas Ib y le. En una modalidad, el inhibidor de proteasa del VHC se selecciona del grupo formado por el compuesto de Fórmula le y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente como potente inhibidor de la serina proteasa NS3 del VHC.
Fórmula Ib Fórmula le El nombre químico del compuesto de Fórmula le es (1 R,2S,5S)-N-[(1S)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2S)-2-[[[(1 ,1-dimetiletil)amino]-carbonil]amino]-3,3-dimetil-1-oxobutil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.L0]hexan-2-carboxamida. Los procesos para realizar los los compuestos de fórmula I se revelan en las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nos. 2005/0059648, 2005/0020689 y 2005/0059800, incorporadas aquí como referencia. Ejemplos no limitativos de los compuestos apropiados de fórmula II y métodos para producirlos se revelan en la WO02/08256 y en la Patente de los Estados Unidos No. 6,800,434, en la col. 5 hasta la col. 247, que se incorpora aquí a modo de referencia. Ejemplos no limitativos de los compuestos apropiados de fórmula lll y métodos para producirlos se revelan en la Publicación de Patente Internacional WO02/08187 y en la Publicación de Patente de los Estados Unidos 2002/0160962 en la página 3, párrafo 22 hasta la página 132, que se incorpora aquí a modo de referencia.
Ejemplos no limitativos de los compuestos apropiados de fórmula IV y métodos para producirlos se revelan en la Publicación de Patente Internacional WO03/062228 y en la Publicación de Patente de los Estados Unidos 2003/0207861 en la página 3, párrafo 25 hasta la página 26, que se incorpora aquí a modo de referencia. Ejemplos no limitativos de los compuestos apropiados de fórmula V y métodos para producirlos se revelan en Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 10/948,367 presentada el 23 de septiembre de 2004, y la preparación de los compuestos se detallan en la sección experimental de esta solicitud como se indica más adelante. Ejemplos no limitativos de los compuestos apropiados de fórmula VI y métodos para producirlos se revelan en Publicación de Patente de los Estados Unidos Acta No. 2005/0085425 en la página 3, párrafo 0023 hasta la página 139, que se incorpora aquí a modo de referencia. Los compuestos de fórmula VII-IX se revelan en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 10/993,394 presentada el 19 de noviembre de 2004, y la preparación de los compuestos se detallan en la sección experimental de esta solicitud como se indica más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos de fórmula Vil revelados en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 10/993,394 son: o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos de fórmula VIII revelados en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 10/993,394 son: o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos de fórmula IX descritos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 10/993,394 son: o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de fórmula X se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/065,572 presentada el 24 de febrero de 2005 y la preparación de los compuestos se detallan en la sección experimental de esta solicitud como se indica más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos descritos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/065,572 presentada el 24 de febrero de 2005 son: "O Los compuestos de fórmula XI se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/065,509 presentada el 24 de febrero de 2005. La preparación de estos compuestos se revela en la sección experimental de esta solicitud indicada más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos revelados en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/065,509 son: o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de fórmula Xll se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/065,531 presentada el 24 de febrero de 2005. La preparación de estos compuestos se describe en la sección experimental de esta solicitud indicada más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos descritos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/065,531 son 20 20 20 o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de fórmula XIII se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/065,647 presentada el 24 de febrero de 2005. La preparación de estos compuestos se describe en la sección experimental de esta solicitud indicada más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos revelados en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/065,647 son 3 ß,A^ o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de fórmula XIV se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/064,673 presentada el 24 de febrero de 2005. La preparación de estos compuestos se describe en la sección experimental de esta solicitud indicada más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos revelados en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/064,673 son o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de fórmula XV se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/007,910 presentada el 9 de diciembre de 2004. La preparación de estos compuestos se describe en la sección experimental de esta solicitud indicada más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos descritos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/007,910 son LNJ o o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de fórmula XVI se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/064,757 presentada el 24 de febrero de 2005. La preparación de estos compuestos se describe en la sección experimental de esta solicitud indicada más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos revelados en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/064,757 son o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Compuestos de fórmula XVII se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/064,574 presentada el 24 de febrero de 2005. La preparación de estos compuestos se describe en la sección experimental de esta solicitud indicada más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos descritos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta No. 11/064,574 son: o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de fórmula XVlll se describen en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Acta No. 60/605,234 presentada el 27 de Agosto de 2004. La preparación de estos compuestos se describe en la sección experimental de esta solicitud indicada más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos descritos en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Acta No. 60/605,234 son: o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de fórmula XIX se describen en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Acta No. 60/573,191 presentada el 20 de mayo de 2004. La preparación de estos compuestos se describe en la sección experimental de esta solicitud indicada más adelante. Ejemplos no limitativos de ciertos compuestos descritos en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Acta No. 60/573,191 son o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de fórmula (XX) se han revelado en la Patente de los Estados Unidos No. 6,767,991 en la col. 3, línea 48 hasta la col. 147, que se incorpora aquí a modo de referencia. Los compuesíos de fórmula (XXI) se han revelado en las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nos. 2002/0016442, 2002/0037998 y Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,268,207, 6,323,180 en la col. 3, línea 28 hasta la col. 141 , línea 60, 6,329,379 en la col. 3, línea 28 hasta la col. 147, línea 27, 6,329,417 en la col. 3, línea 25 hasta la col. 147, línea 30, 6,410,531 en la col. 3, línea 28 hasta la col. 141 , 6,534,523 en la col. 3, línea 34 hasta la col. 139, línea 29, y 6.420.380 en la col. 3, línea 28 hasta la col. 141 , línea 65, cada una incorporada aquí a modo de referencia. Los compuestos de fórmula (XXII) se han revelado en la Publicación de Patente Internacional por PCT WO00/59929 publicada el 12 de octubre de 2000, Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2004/0002448 y Patente de los Estados Unidos No. 6,608,027 en la col. 4 hasta la col. 137, que se incorpora aquí a modo de referencia. Los compuestos de fórmula (XXIII) se han revelado en la Publicación de Patente Internacional por PCT WO02/18369 publicada el 7 de marzo de 2002. Los compuestos de fórmula (XXIV) se han revelado en la Publicación de Patente de los Estados Unidos Nos. 2002/0032175, 2004/0266731 y Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,265,380 en la col. 3, línea 35 hasta la col. 121 y 6,617,309 en la col. 3, línea 40 hasta la col. 121 , cada una incorporada aquí a modo de referencia. Los compuestos de fórmula (XXV) se han revelado en la Patente de los Estados Unidos Nos. 5,866,684 en la col. 1 hasta la col. 72 y 6,018,020 en la col. 1 hasta la col. 73, cada una incorporada aquí a modo de referencia.
Los compuestos de fórmula (XXVI) se han revelado en la Patente de los Estados Unidos No. 6,143,715 en la col. 3, línea 6 hasta la col. 62, línea 20, que se incorpora aquí a modo de referencia. Los isómeros de los diferentes presente compuestos (donde existen), incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos también se contemplan como parte de esta invención. La invención incluye isómeros d y I, tanto en forma pura como mezclados, incluyendo las mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o por separación de los isómeros de un compuesto de la presente invención. Los isómeros también pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo, cuando está presente un doble enlace. Las formas polimorfas de los presentes compuestos, ya sea cristalina o amorfa, también se contemplan como parte de esta invención. Los isómeros (+) de los presentes compuestos son los compuestos preferidos usados en la presente invención. Salvo que se indique de otro modo, las estructuras reveladas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C también se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Resultará obvio para una persona con experiencia en la técnica que algunos de los presentes compuesíos pueden existir como formas tautoméricas. Todas dichas formas tautoméricas de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. Salvo que se indique de oíro modo, la represeníación de cualquier íauíómero preíende incluir al otro. Por ejemplo, se contemplan ambos isómeros (1) y (2): donde R' es H o alquilo C1-6 no sustituido. También se contemplan aquí los profármacos y solvaíos de los compuestos de la invención. Una discusión sobre los profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-fármacos as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Vehículos in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceuíical Associaíion and Pergamon Press. El íérmino "profármaco" se refiere a un compuesío (por ejemplo, un precursor de fármacos) que se transforma in vivo para producir un compuesto de Fórmula (I) o una sal, un hidraío o un solvalo del compuesío acepíables farmacéuíicameníe. La íransformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ejemplo, por procedimieníos melabólicos o químicos), lales como, por ejemplo, a íravés de hidrólisis en la sangre. Una descripción sobre el uso de profármacos se proporciona en el lexio escriío por T. Higuchi y W. Síella, "Pro-fármacos as Novel Delivery Sysíems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Vehículos in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceuíical Associaíion and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesío de Fórmula (I) o una sal, un hidraío o un solvaío del compueslo aceplables farmacéuticamente contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo (C Cß), alcanoiloximeíilo (C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que íiene desde 6 hasla 10 álomos de carbono, alquiloxicarboniloximeíilo que íiene desde 3 hasla 6 átomos de carbono, 1-(alquiloxicarboniloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 7 átomos de carbono, 1-metil-1 -(alquiloxicarboniloxi)elilo que tiene desde 6 hasta 8 átomos de carbono, N-(alquiloxicarbonil)aminomeíilo que tiene desde 3 hasta 9 átomos de carbono, 1-(N-(alquiloxicarbonil)amino)etilo que tiene desde 4 hasta 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-buíirolaclon-4-ilo, di-N, N-alquilamino (C?-C2)alquilo (C2-C3) (tales como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), N,N-di alquilcarbamoil (C?-C2)-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-C3), y similares. De manera similar, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo (CrC6), 1-(alcanoilo?i (CrC6))etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi (CrC6))etilo, alquiloxicarboniloximetilo (C-i-Cß), N-alquiloxicarbonilaminoimetilo (C?-C6), succinoilo, alcanoilo (C-i-Cß), a-aminoalcanilo (C?-C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona, en forma independiente de los aminoácidos L naturales, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C?-C6)alquil)2 o glicosilo (el radical que surge de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son, cada uno, en forma independiente alquilo (C-i-do), cicloalquilo (C3-C ), Bencilo o R-carbonilo es un a-aminoacilo naíural o a-aminoacilo naíural, — C(OH)C(0)OY1 en la cual Y1 es H, alquilo (C Ce) o Benciloo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo (d-C4) e Y3 es alquilo (C-pCß), carboxi alquilo (C-?-C6), aminoalquilo (C C ) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (C C6), — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o melilo e Y5 es mono-N — o di-N, N-alquilamino (C-i-Cß) morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y similares. "Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesío de esla invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física incluye grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión puente de hidrógeno. En algunos casos el solvato será aislable, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el retículo de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto de fase solución como susceptibles de aislarse. Ejemplos no limilalivos de solvaíos adecuados incluyen elanolaíos, meíanolatos, y similares. "Hidraío" es un solvaío en el cual la molécula de solvenle es H2O. Uno o más de los présenles compuestos también pueden exisíir como, o convertirse, en forma opcional en, un solvato. La preparación de los solvaíos generalmeníe es conocida. De este modo, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del fuconazol antifúngico en acetato de etilo como también a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en el texto escrito por E. C. van Tonder ef al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); y A. L. Bingham ef al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico, no limitativo, incluye disolver un compuesto en las cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o y mezclas de éstos) a una temperalura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego se aislan por métodos estándar. Técnicas analíticas íales como, por ejemplo, especíroscopía por I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad efecliva" o "cantidad efectiva terapéulicanente" pretende describir una cantidad de un compuesto o una composición usada en la presente invención efectiva en la inhibición de la proteasa del VHC y/o catepsinas, y de este modo produce el efecío íerapéuíico, de alivio, inhibidor o preveníivo deseado en un sujeto apropiado. Los preseníes compuesíos forman sales que lambién esíán denlro del alcance de esta invención. La referencia un compuesto de la presente invención pretende incluir aquí la referencia sales, esteres y solvaíos de éstos, salvo que se indique de oíro modo. El íérmino "sal(es)", como se emplea aquí, denoía sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como íambién sales alcalinas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, dicho compueslo de fórmula I conliene tanto un resto alcalino, tal como, sin carácter limitativo una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, sin carácler limitativo un ácido carboxílico, los zwitleriones ("sales infernas") pueden formarse y se incluyen deníro del íérmino "sal(es)" íal como se usa aquí. Se prefieren las sales aceplables farmacéuticamente (es decir, no tóxicas, acepíables desde el punto de vista fisiológico), aunque también son úíiles oirás sales. Sales de los preseníes compuestos las difereníes fórmulas reveladas aquí pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar los présenles compuesíos con una canlidad de ácido o base, tales como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y las bases) que generalmente se consideran apropiados para la formación de sales útiles farmacéuticamente a partir de los compuesíos farmacéuticos alcalinos (o ácidos) se describen, por ejemplo, en el texto escrito por S. Berge ef al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson ef al, La práctica of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in 777e Orange Book (Food & Drug Adminisíración, Washington, D.C. on íheir websiíe); y P. Heinrich Slahl, Camille G. Wermuíh (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemisíry, pp. 330-331. Eslas descripciones se incorporan aquí a modo de referencia. Las sales de adición con ácido que sirven de ejemplo incluyen acelaíos, adipalos, alginatos, ascorbatos, asparíatos, benzoaíos, bencensulfonaíos, bisulfatos, boratos, buliralos, cilralos, alcanforaíos, alcanforsulfonaíos, ciclopeníanpropionalos, digluconaíos, dodecilsulfaíos, eíansulfonaíos, fumaralos, glucohepíanoalos, glicerofosfaíos, hemisulfatos, heptanoaíos, hexanoalos, clorhidratos, bromhidraíos, yodhidraíos, 2-hidroxielansulfonaíos, lacíaíos, maleaíos, meíansulfonaíos, meíil sulfaíos, 2-naftalensulfonalos, nicolinalos, nilraíos, oxalaíos, pamoafos, pecíinaíos, persulfalos, 3-fenilpropionaíos, fosfatos, picralos, pivalaíos, propionaíos, salicilaíos, succinalos, sulfaíos, sulfonaíos (íales como aquellos mencionados aquí), íaríraíos, íiocianaíos, íoluensulfonatos (íambién conocido como iosilatos), undecanoatos, y similares. Las sales básicas que sirven de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de melales alcalinos lales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de amonio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-meíil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-buíilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, íromeíamina, y sales con aminoácidos lales como arginina, lisina y similares. Los grupos alcalinos que coníienen niírógeno pueden cuaternizarse con ageníes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimeíilo, dieíilo, dibuíilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y oíros. Todas esas sales acidas y sales alcalinas preíenden ser sales acepíables farmacéulicameníe deníro del alcance de la invención. Todas las sales acidas y básicas, como íambién esteres y solvatos, se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondieníes compuesíos para los fines de la invención. Los ésíeres acepíable farmacéuíicamenle de los présenles compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) esteres de ácido carboxílico obtenidos por esíerificación de los grupos hidro?i, en los cuales el resto no carbonilo de la porción de ácido carboxílico de de la agrupación éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propílo, t-butilo, o n-butilo), alquiloxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido en forma opcional con, por ejemplo, halógeno, alquilo C- , O alquiloxi C- O amino); (2) esteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) esteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésíeres de fosfonalo y (5) esteres de mono-, di- o trifosfalo. Los esteres fosfato pueden esterificarse, adicionalmente, por, por ejemplo, un alcohol C-1.20 o derivado reactivo de éstos, o por un 2.3-di-acil (C6-24) glicerol. En dichos ésíeres, a menos que se especifique de oíro modo, cualquier resto alquilo preseníe con preferencia coníiene desde 1 hasla 18 áíomos de carbono, en particular desde 1 hasta 6 átomos de carbono, más particularmente desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Cualquier resto cicloalquilo preseníe en dichos ésleres con preferencia coníiene desde 3 hasía 6 áíomos de carbono. Cualquier resío arilo presenie en dichos ésíeres con preferencia comprende un grupo fenilo. Los compuesíos de fórmulas l-XXVI pueden exhibir acíividad inhibidora de VHC y/o aclividad inhibidora de catepsina. Las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos pueden poseer utilidad para la hepalifis C y írastornos relacionados y/o írasiornos asociados con la catepsina y pueden usarse al administrar una cantidad efectiva terapéuticaneníe de la formulación farmacéulica de la invención a un paciente que sufre dicha enfermedad o enfermedades y que necesita de dicho tratamiento.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son aptas para el íraíamiento de la infección producida por cualquiera de los genotipos de VHC. Los tipos y subtipos de VHC pueden diferir en su antigenicidad, nivel de viremia, severidad de la enfermedad producida, y respuesta al tratamiento con interferón. (Holland, J. eí al., "Hepaíiíis C genoíyping by direcl sequencing of el producío from íhe Roche Amplicor Tesí: méíodoology and applicaíion ío a Soulh Ausíralian population," Pathology, 30:192-195, 1998). La nomenclaíura de Simmonds, P. eí al. ("Classificalion of hepaliíis C virus inio six major genolipos and a series of subtipos by phylogenetic analysis of íhe NS-5 región," J. Gen. Virol., 74:2391-9, 1993) se usa ampliamente y clasifica los aislados en seis genoíipos principales, 1 hasla 6, con dos o más sublipos relacionados, por ejemplo, 1a, 1 b. Se han propuesto los genolipos adicionales 7-10 y 11 , sin embargo la base filogenética sobre la cual se basa esta clasificación se ha cuestionado, y de este modo los aislados del tipo 7, 8, 9 y 11 se han reasignado como aislados del 6, y aislados del tipo 10 como del tipo 3. (Lamballerie, X. et al., "Classification of hepatitis C variants in six major tipos based on analysis of the envelope 1 and nonstrucíural 5B genome regions and complete poliproíeína sequences," J. Gen. Virol., 78:45-51 , 1997). Los genoíipos principales se han definido como poseedores de similiíudes de secuencia de eníre 55 y 72% (promedio 64.5%), y los subíipos deníro de los íipos como poseedores de 75%-86% de similitud (promedio 80%) que se secuencíaron en la región NS-5. (Simmonds, P. et al., "Identification of genotipos of hepaíiíis C by sequence comparisons in íhe core, E1 and NS-5 regions," J. Gen. Virol., 75:1053-61 , 1994). Las formulaciones de la invención pueden usarse para el íraíamienío del VHC en humanos en modo de monolerapia o modo de íraíamienío combinado (por ejemplo, combinación dual, combinación íriple ele.) lales como, por ejemplo, en combinación con agentes antivirales y/o inmunomoduladores. Algunos ejemplos de dichos agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen Ribavirina (de Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey) y Levovirin™ (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406™ (de Viropharma, Incorporaled, Exíon, Pennsylvania), ISES 14803™ (de ISIS Pharmaceulicals, Carlsbad, California), Heptazyme™ (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497™ (de Vértex Pharmaceuíicals, Cambridge, Massachuseíls), Thymosin™ (de SciClone Pharmaceulicals, San Maleo, California), Maxamina™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetilo (de Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey), interferón (tales como, por ejemplo, interferón-alfa, conjugados PEG-interferón alfa) y similares, "conjugados de PEG-interferón alfa" son moléculas de interferón alfa unidas de manera covalente a una molécula de PEG. Los conjugados PEG-interferón alfa ilusíraíivos incluyen inferieron alfa-2a (Roferon™, de Hoffman La-Roche, Nuíley, New Jersey) en forma de iníerferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, comercializado bajo el nombre comercial Pegasys™), iníerferón alfa-2b (Inírón™, de Schering-Plough Corporalion) en forma de inferieron alfa-2b pegilado (por ejemplo, comercializado bajo el nombre comercial PEG-Inlrón™), iníerferón alfa-2c (Berofor Alfa™, de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany) o iníerferón de consenso definido por determinación de una secuencia de consenso de iníerferones alfa naíurales (Infergen™, de Amgen, Thousy Oaks, California). Las formulaciones de la presente invención pueden administrarse en combinación con inlerferón alfa, conjugados PEG-iníerferón alfa o iníerferón de consenso en forma concurrente o consecutiva a las dosificaciones recomendadas por la duración de tralamienío del VHC. Las formas disponibles en el mercado de iníerferón alfa incluyen iníerferón alfa 2a e inlerferón alfa 2b y lambién las formas pegiladas de ambos interferones alfa mencionados con anterioridad. La dosificación recomendada de interferón alfa 2b INTRÓN-A (provisto al mercado por Schering-Plough Corp.) administrado por inyección subcutánea a 3MIU(12 mcg)/0.5ml/TIW es durante 24 semanas o 48 semanas durante el primer íraíamienlo. La dosificación recomendada de PEG-INTRÓN iníerferón alfa 2b pegilado (provisto al mercado por Schering-Plough Corp.) administrado por inyección subcutánea a 1.5 mcg/kg/semana, dentro de un intervalo de 40 hasta 150 mcg/semana, es duraníe por lo menos 24 semanas. La dosificación recomendada de iníerferón alfa 2a ROFERON A (provisto al mercado por Hoffmann-La Roche) adminislrado por inyección subculánea o inlramuscular a 3M!U(11.1 mcg/ml)/TIW es duraníe por lo menos 48 a 52 semanas, o en forma alíernaíiva 6MIU/TIW duranle 12 semanas seguido de 3MIU/TIW duraníe 36 semanas.
La dosificación recomendada de interferón alfa 2a pegilado PEGASUS (provisío al mercado por Hoffmann-La Roche) adminisírado por inyección subcuíánea a 180mcg/1 ml o 180mcg/0.5ml es una vez por semana duraníe por lo menos 24 semanas. La dosificación recomendada de iníerferón alfacon-1 INFERGEN (provisto al mercado por Amgen) adminisírado por inyección subcuíánea a 9mcg/TIW es duraníe 24 semanas para el principio del íraíamienlo y hasía 15 mcg/TIW duraníe 24 semanas para íratamiento por recaída o sin respuesta. En forma opcional, Ribavirin, un análogo de nucleósido sintéíico con acíividad coníra un amplio especíro de virus incluyendo el VHC, puede incluirse en combinación con el iníerferón y el inhibidor de proleasa del VHC. La dosificación recomendada de ribavirina se encueníra en el intervalo desde 600 hasía 1400 mg por día durante por lo menos 24 semanas (disponible en el mercado como ribavirina REBETOL de Schering-Plough o ribavirina COPEGUS de Hoffmann-La Roche). Las formulaciones de la preseníe invención comprenden por lo menos un compuesío de Fórmulas l-XXVI, como se definió con aníerioridad, junio con uno o más agenles tensioactivos. La formulación puede comprender, además, uno o más adyuvantes aceptables farmacéuticamente y en forma opcional otros agenles terapéuticos y vehículos y excipientes aceptables farmacéuticamente. Cada excipiente debe ser aceplable en el senlido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el mamífero que necesita del tratamiento.
En una modalidad, el adyuvante es por lo menos un agente tensioactivo aceptable farmacéuticamente o por lo menos un agente acidificante o ambos. Cuando se desee o se necesite, vehículos apropiados y oíros excipientes (íales como aglulinaníes, deslizantes, lubricantes y desintegrantes) íambién pueden incorporarse en la formulación. Estos adyuvantes, vehículos y excipientes, como íambién oíros se describen a coníinuación. "Ageníe íensioacíivo", íal como se usa aquí, se refiere a un material adyuvante que reduce el ángulo de coníacío eníre el componeníe farmacológico acíivo y el entorno de su uso en un mamífero y íambién puede denominarse ageníe humecíaníe. El íraíamienlo de enfermedades que requieren alias dosis de los presentes compuestos, tales como VHC, se potencia al mejorar la velocidad de absorción de los compuestos mejorando de este modo el grado de absorción de los compuestos en un mamífero. El agente lensioactivo en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención potencia la humeclación de los preseníes compuesíos a íravés de sistemas acuosos (como en un mamífero) y mejora la velocidad de disolución de los compuestos para hacer que se encueníre una caníidad mayor del compuesío disponible para absorción de lo que se encueníra disponible en una formulación de los presentes compuesíos que no incluyen un agente tensioacíivo. Cualquier agenle lensioactivo aceptable farmacéuticamente que mejore la humectación de los presentes compuestos puede usarse. Los agentes tensioactivos particularmente apropiados incluyen lauril sulfato de sodio, ácido esteárico, monoetanolamina, docusato de sodio, esteres de sorbitano de ácidos grasos, esteres de polioxieíilensorbiíano de ácidos grasos, alcoholes alifáíicos eloxilados, monocaprilaío de propilenglicol, monoesíearaío de glicerilo, íriglicéridos de cadena media, alquil éteres de polioxieíileno, y esíearalos de polioxieíileno. En una modalidad, el ageníe lensioacíívo es lauril sulfalo de sodio. En una modalidad, el ageníe lensioacíivo es un éster de ácidos grasos de polioxietilensorbiíano. Incluso en otra modalidad, el agente íensioaclivo es PEG-1-PEG-9-lauril glicol éter. Estos agentes tensioacíivos pueden usarse solos o en combinación en las formulaciones farmacéulicas de la presenie invención en una cantidad total de aproximadamente OJ hasta aproximadamente 10% en peso o aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% en peso. Agente acidificante se refiere a un material adyuvante que reduce el pH de la formulación. Un entorno de pH ácido puede mejorar la estabilidad de los presentes compuestos. Cualquier agente acidificante aceptable farmacéulicamente que mejore la estabilidad de los presentes compuestos puede usarse. Los agentes acidificantes particularmente apropiados incluyen ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido cílrico, ácido málico, ácido láclico y ácido succínico. En una modalidad, el agenle acidificante es ácido tartárico. Estos agentes acidificante puede usarse solos o en combinación en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad total de aproximadamente OJ hasla aproximadameníe 10% en peso o aproximadameníe 1 hasla 5% en peso.
Vehículo se refiere a una suslancia que usualmente conforma la mayor porción de la composición o forma de dosificación. Los vehículos apropiados incluyen celulosas tales como celulosa microcristalina; azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; y almidones íales como are derivados del írigo, maíz, arroz y papa. La cantidad de vehículo en la formulación puede oscilar desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 90% en peso de la formulación total, o aproximadamente 25 hasta aproximadameníe 75% en peso, o aproximadamente 30 hasía aproximadameníe 60% en peso, o aproximadameníe 12 hasía aproximadamenle 60% en peso. En una modalidad, el vehículo es celulosa microcrislalina. Aglutinantes se refiere a sustancias que se unen o "pegan" los polvos y los hacen cohesivos medianle la formación de granulos, sirviendo de este modo como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinaníes agregan poiencia cohesiva ya disponible en el agente diluyeníe o a granel. Los agluíinanles apropiados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa y edulcorantes a base de maíz; almidones derivados del trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales íales como acacia, gelalina y tragacanto; derivados de algas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato calcico de amonio; materiales a base de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; polietilenglicol; ceras e inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la formulación puede oscilar desde aproximadamente 10 hasía aproximadameníe 90% en peso de la formulación íoíal, o aproximadameníe 25 hasía aproximadameníe 75% en peso, o aproximadameníe 30 hasía aproximadamenle 60% en peso, o aproximadameníe 12 hasta aproximadamente 60% en peso. En una modalidad, el aglutinante es lactosa anhidra. Deslizantes se refiere a un material que previene la aglomeración y mejora las caracíerísíicas de flujo de los granulados, de manera lal que el flujo sea suave y uniforme. Los deslizantes apropiados incluyen dióxido de silicio y laico. La cantidad de deslizante en la formulación puede oscilar desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadameníe 5% en peso de la formulación total, o desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadameníe 3% en peso. Lubricantes son suslancias agregadas a la forma de dosificación para permiíir que el comprimido, los granulos, eíc. luego de haberse comprimido, se liberen del molde o la maíriz al reducir la fricción o el desgaste. Los lubricantes apropiados incluyen esíearaíos meíálicos íales como eslearalo de magnesio, eslearaío de calcio o eslearaío de poíasio; ácido esteárico; ceras de punto de fusión elevado; y lubricantes solubles en agua tales como ácido bórico, cloruro de sodio, benzoato de sodio, aceíaío de sodio, cloruro de sodio, oleaío de sodio, polietilenglicoles, y d-l-leucina. Los lubricantes usualmente se incorporan el el ultimísimo paso aníes de la compresión, ya que deben eslar presentes en las superficies de los granulos y entre ellos y las partes de la prensa para comprimidos. La cantidad de lubricante en la formulación puede oscilar desde aproximadamente OJ hasía aproximadamenle 10% en peso de la formulación, o desde aproximadameníe 0.5 hasla aproximadamente 5% en peso. Desintegrante se refiere a materiales agregados a la formulación para ayudarla a separarse (desintegrarse) y liberar el fármaco. Los desintegranles apropiados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" íales como carboximelil almidón sódico; gomas naturales y sintéíicas lales como la de algarroba, karaya, goma guar, íragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas enírecruzadas lales como croscarmelosa de sodio; alginatos íales como ácido algínico y alginaío de sodio; arcillas íales como benloniías; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede oscilar desde aproximadamente 2 hasta aproximadameníe 15% en peso de la formulación, o desde aproximadameníe 2 hasla aproximadamente 10% en peso. Los agentes colorantes proporcionan coloración a la formulación o la forma de dosificación. Dichos excipientes pueden incluir colorantes de grado alimenticio y colorantes de grado alimenticio adsorbidos en un adsorbente apropiado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de ageníe colorante puede variar desde aproximadameníe 0J hasla aproximadamente 5% en peso de la formulación, o desde aproximadamente 0J hasta aproximadamente 1%.
También pueden incluirse agentes edulcorantes, agentes saborizantes, estabilizantes, antioxidantes y conservantes, donde sea apropiado. El término formulación farmacéutica abarca íanío la formulación a granel y las formas de dosificación uniíaria individuales. La composición a granel es un maíerial que aún no se ha formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación iluslraíiva es una unidad de dosificación oral íal como comprimidos, cápsulas y similares. Las formulaciones de la preseníe invención pueden adminisírarse por vía oral, endovenosa, subcuíánea, o íransdérmica. Con preferencia, la formulación farmacéuíica se encueníra en forma de dosificación unilaria. En dicha forma, la preparación se sub-divide en dosis uniíahas de íamaño apropiado que conlienen las caníidades apropiadas de componeníes acíivos, por ejemplo, una caníidad efecíiva para lograr la finalidad deseada. Las formas de dosificación uniíaria apropiadas son los sólidos, geles o líquidos incluyendo elixires, granulos dispersables, jarabes, suspensiones. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos, comprimidos y cápsulas pueden esíar compuesíos por desde aproximadameníe 5 hasía aproximadameníe 95 por ciento de componeníe acíivo. Pueden usarse los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólidas apropiadas para administración oral. Otros ejemplos de aceplable farmacéulicamente vehículos y métodos de fabricación para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easíon, Pennsylvania. Las formulaciones de la presenie invención pueden producirse a íravés de un procesador de mezcla en seco en un procedimiento de granulación en húmedo y llenarse y comprimirse en cápsulas o comprimidos. Las cápsulas (ya sea de relleno sólido, relleno semi-sólido o relleno líquido) son recipientes o contenedores especiales, con frecuencia realizados de melil celulosa, alcoholes polivinílicos, o gelalinas desnaíuralizadas o almidón para sostener o contener la formulación farmacéuíica. Las cápsulas de recubrimiento duro normalmeníe están hechas de mezclas de hueso con alta resistencia de gel y gelalipas de piel de cerdo. La cápsula en sí misma puede coníener pequeñas caníidades de colorantes, agenles opacantes, plastificantes y conservantes. Comprimido se refiere a una forma de dosificación comprimida o moldeada, sólida, que contiene la formulación farmacéutica. El comprimido puede prepararse por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación húmeda, granulación seca o por compacíación. Un gel, íal como un gel oral, se refiere a las formulaciones dispersas o solubilizadas en una maíriz hidrofílica semi-sólida. Los supositorios que conlienen las formulaciones de la presenie invención pueden prepararse derritiendo una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tales como maníeca de cacao, y dispersar los componentes de las formulaciones en forma homogénea allí agitando o con un mezclado similar. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes de lamaño convenieníe, se deja enfriar y luego solidificar. Además, las composiciones de la preseníe invención pueden formularse en forma de liberación prolongada para proporcionar la liberación a una velocidad conírolada de cualquiera de uno o más de los componeníes o componentes acíivos para opíimizar los efecíos íerapéuíicos, es decir acíividad inhibidora de VHC y similares. Las formas de dosificación apropiadas para liberación prolongada incluyen comprimidos de liberación demorada que conlienen capas de variables velocidad de desintegración o maírices poliméricas de liberación conlrolada impregnadas con los componeníes acíivos y con una forma de comprimido o cápsulas que conlienen dichas matrices poliméricas porosas encapsuladas o impregnadas. Las formas fluidas pueden ser líquidas, incluyendo soluciones, suspensiones y emulsiones que contienen las formulaciones. Ejemplos no limitativos incluyen agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o el agregado de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. También se incluyen las preparaciones en aerosol de la presente invención que son apropiadas para inhalación. Los aerosoles pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden encontrarse en combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen las preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, inmediatamente antes de usar, en preparaciones de forma líquida lanío para adminislración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. En forma alternaíiva, las formulaciones de la presente invención pueden prepararse en mezclas de polvos que pueden suspenderse en agua o jugos. Las formulaciones íransdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche íransdérmico del lipo de malriz o reservorio como los que son convencionales en la íécnica para este fin. Biodisponibilidad se refiere a la velocidad y el grado hasía el cual el componeníe farmacológico activo o resto terapéutico se absorbe en la circulación sistémica a partir de una forma de dosificación administrada comparado con un estándar o control. La presente invención revela mélodos para preparar las formulaciones farmacéulicas de la presente invención. Los métodos convencionales para preparar comprimidos y cápsulas son conocidos. Dichos métodos incluyen métodos en seco tales como compresión directa y compresión de la granulación producida por compactación o métodos en húmedo u otros procedimientos especiales. En una modalidad, una cápsula que contiene la formulación farmacéutica de la presente invención se produce mezclando el componente farmacológico activo con algunos excipientes, compactando la mezcla tal como con un rodillo para compactar, molienda de la mezcla compactada, mezcla del material molido con cualquier excipiente restante y llenado de la mezcla final en cápsulas. En una modalidad, la formulación farmacéutica de la presente se administra por vía oral y se encuentra en forma de dosificación uniíaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño apropiado que contenía las cantidades apropiadas de componeníe activo, por ejemplo, una cantidad efecfiva para lograr la finalidad deseada. La caníidad y las frecuencias de adminislración de las formulaciones de la presenie invención se regularán de acuerdo con el criterio del médico a cargo del tratamiento considerando factores íales como la edad, la afección, y el íamaño del paciente como íambién la severidad de los síntomas íralados. Un régimen de dosificación diaria recomendada lípico para adminisíración oral puede oscilar desde aproximadameníe 50 mg/día hasía aproximadameníe 3000 mg/día, en dos a cuaíro dosis divididas. La caníidad de compuesío acíivo en una dosis individual de preparación puede variarse o ajusfarse desde aproximadamenle 1 mg hasla aproximadamente 1000 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 800 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 600 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasía aproximadamenle 400 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg de acuerdo con la aplicación particular. En una modalidad, la forma de dosificación contiene aproximadamente 200 mg del compuesto activo. En una modalidad, la forma de dosificación contiene aproximadamente 200 mg del compuesto activo.
La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad de la afección íratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de la habilidad de la técnica. Para fines de conveniencia, la dosificación diaria toíal puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según los requerimientos.
Las siguientes formulaciones ejemplifican algunas de las formas de dosificación de la presenie invención. En la formulación, el "Compuesío Aclivo" designa cualquiera de los compuestos de fórmulas l-XXVI, como se definió con anterioridad, o una sal, solvato, o éster aceptable farmacéuticamente de éstos.
EJEMPLO 1 Mezcla en sec© Componente Cantidad Compuesto Activo 200 mg Celulosa microcristalina 0-60% en peso Lactosa, anhidra 0-60% en peso Croscarmelosa de sodio 2-10% en peso Lauril sulfato de sodio 0-10% en peso Ácido tartárico 0-10% en peso Dióxido de silicio 0-3% en peso Estearato de magnesio 1-10% en peso Recubrimiento de la cápsula 1 unidad PESO TOTAL DEL 350-500 mg RELLENO En una modalidad, el compuesío aclivo en polvo puede mezclarse con algunos componenles y compactarse con un rodillo para compactar para hacer más denso el polvo. El compacto resultante se muele, y el compacto molido se mezcla con los componentes restantes y se llena en una cápsula o se presiona hasta obtener un comprimido.
EJEMPLO 2 Mezcla húmeda Componente Cantidad Compuesto Activo 200 mg Celulosa microcristalina 0-60% en peso Lactosa, anhidrous 0-60% en peso Croscarmelosa de sodio 2-10% en peso Lauril sulfato de sodio 0-10% en peso Ácido tartárico 0-10% en peso Almidón pregelatinizado 0-15% en peso Hidroxipropilmelilcelulosa 0-6% en peso Eslearalo de magnesio 1-10% en peso Recubrimienío de la cápsula 1 unidad PESO TOTAL DEL 350-500 mg RELLENO En una modalidad, el compuesío acíivo en polvo puede mezclarse con algunos de los componeníes, granularse con una solución de aglulinaníes y secarse. Los granulos secos se muelen y se mezclan con los componenles reslantes y se llenan en una cápsula o se presionan hasta obtener un comprimido.
La siguiente sección experimeníal se aplica para la preparación de los compuestos de fórmula XI: Las abreviaíuras que se usan en las descripciones de los esquemas, las preparaciones y los ejemplos que siguen son: THF: Teírahidrofurano DMF: N,N-Dimelilformamida ElOAc: Aceíaio de eíilo AcOH: Ácido acélico HOOBí: 3-Hidroxi-1 ,2,3-benzoíriazin-4(3H)-ona EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimelilaminopropil)-3-elilcarbodiimida NMM: N-Meíilmorfolina ADDP: 1 , 1 '-(Azodicarbobil)dipiperidina DEAD: Dielilazodicarboxilaío MeOH: Melanol ElOH: Etanol Et2O: Dietil éter DEMO: Dimetiisulfóxido HOBt: N-Hidroxibenzoíriazol PyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio DCM: Dicloromeiano DCC: 1 ,3-Diciclohexilcarbodiimida TEMPO: 2,2,6,6-Tetrameíil-1 -piperidiniloxi Phg: Fenilglicina Chg: Ciclohexilglicina Bn: Bencilo Bzl: Bencilo Eí: Eíilo Ph: Fenilo ¡Boc: isobuloxicarbonilo iPr: isopropilo 'Bu o Bu': fer-Buíilo Boc: fer-Buíiloxicarbonilo Cbz: Benciloxicarbonilo Cp: Ciclopeníildienilo Ts: p-íoluensulfonilo MCPBA: ácido 3-cloroperbenzoico. Me: Meíilo HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzoíriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-lelrameíiluronio DMAP: 4-N,N-Dimeíilaminopiridina Bop: Benzolriazol-1 -il-oxi-lris(dimelilamino)hexafluorofosfaío PCC: Clorocromaío de piridinio Oirás abrevialuras son abrevialuras usadas comúnmente íales como de acuerdo con los lineamientos publicados por el Journal of Organic Chemistry.
Esquemas Generales para la preparación de Compuestos Blanco Los compuesíos de la presenie invención se sintetizaron usando los Esquemas Generales (Métodos A-E) descritos a continuación.
Método A La desprotección del grupo funcional N-Boc de 1.01 en condiciones acidas suministró la sal clorhidrato 1.02 que posteriormeníe se acopló con N-Boc-fer-leucina con la metodología de acoplamiento de péptidos (Louis A Carpino et al. "Preparación of uronium and immonium salís for pepiide coupling", WO 2002094822, pp. 76) para obtener 1.03. La desproíección de N-Boc seguido de íralamienlo con el isocianalo apropiado dio la urea 1.05. La hidrólisis del meíil ésíer suminislró el ácido 1.06. El acoplamiento peptídico del ácido 1.06 con el resío amida primaria Pi-P' produjo la hidroxilamida 1.07. La oxidación (Moffaíí, o Dess-Martin) generó el compuesío blanco 1.08. 1 08 Método B El acoplamiento peplídico del ácido 1.06 con la amida secundaria P-i-P' apropiada produjo la hidro?ilamida 1.09. La o?idación (Moffalí o Dess-Martin) generó el compuesío blanco 1.10.
Méíodo C En oíra variación, el acoplamienío pepíídico del N-Boc-P -P3-ácido 1.03 con la amida P P' apropiada produjo la hidroxilamida 1 11 La oxidación (Moffatí o Dess-Martin) produjo la ceío-amida 1.12. La desprotección del N-Boc usando tanío ácido fórmico como HCl 4 M en dioxano dio el formialo o la sal clorhidrato 1.13. El íraíamienío con un isocianaío apropiado (o equivalente del isocinalo) produjo el compuesío blanco 1.14.
OOH y "cap-NCO" H H S ? - equivalente c - O ' /O' O \/ 1 ° 14 Méíodo D Incluso en oíra variación, la sal clorhidrato 1.13 se convirtió en el carbamaío de 4-niírofenilo 1.15 medianle la reacción con cloroformiaío de 4-nitrofenilo. El tralamiento posterior con una amina (o sal clorhidrato de la amina) de elección suminisíró el compuesío blanco 1 J4. 1.14 Método E Incluso en olra variación, la sal clorhidraío del dipépíido 1.04 se convirtió en el 4-niírofenil carbamaío como se describió con anterioridad. El íraíamienío con una amina (o sal clorhidraío de la amina) de elección suminisíró el derivado urea 1.05. La hidrólisis y elaboración adicional como se describió en los Méíodos A/B suminisíró el compueslo blanco 1.14. v y La siguiente sección experimental se aplica para la preparación de los compuestos de fórmula Xll: Las abreviaturas que se usan en las descripciones de los esquemas, las preparaciones y los ejemplos que siguen son: THF: Tetrahidrofurano DMF: N,N-Dimetilformamida EtOAc: Acetato de etilo AcOH: Ácido acéíico HOOBí: 3-Hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-eíilcarbodiim¡da NMM: N-Meíilmorfolina ADDP: 1 , 1 '-(Azodicarbobil)dipiperidina DEAD: Dielilazodicarboxilalo MeOH: Meíanol EíOH: Eíanol Eí2O: Dieíil éter DEMO. Dimeíilsulfóxido HOBí: N-Hidroxibenzoíriazol PyBrOP: Hexafluorofosfalo de bromo-íris-pirrolidinofosfonio DCM: Dicloromeíano DCC: 1 ,3-Diciclohexilcarbodiimida TEMPO: 2,2, 6,6-Tetrametil-1 -piperidiniloxi Phg: Fenilglicina Chg: Ciclohexilglicina Bn: Bencilo Bzl: Bencilo Eí: Eíilo Ph: Fenilo ¡Boc: isobuíoxicarbonilo iPr: ¡sopropilo 'Bu o Bu': íer-Butilo Boc: ter-Buíiloxicarbonilo Cbz: Benciloxicarbonilo Cp: Ciclopenlildienilo Ts: p-íoluensulfonilo Me: Meíilo HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-lelrameliluronio DMAP: 4-N,N-Dimeíilaminopiridina BOP: Benzolriazol-1 -il-oxi-íris(dimetilamino)hexafluorofosfaío PCC: Clorocromalo de piridinio.
Esquemas Generales para la preparación de Compuesíos Blanco Los compuesíos de la preseníe invención se sintetizaron usando los Esquemas Generales (Méíodos A-E) descritos a coníinuación.
Méíodo A La desprotección del grupo funcional N-Boc de 1.01 en condiciones acidas suministró la sal clorhidrato 1.02 que posleriormente se acopló con N-Boc-fer-leucina con la metodología de acoplamienío de péplidos para obtener 1.03. La desprotección de N-Boc seguido de traíamienío con el isocianaío apropiado dio la urea 1.05. La hidrólisis del meíil ésíer suminísíró el ácido 1.06. El acoplamiento pepíídico del ácido 1.06 con el resío amida primaria P P' produjo la hidroxilamida 1.07. La oxidación (Moffaíl o procedimienío relacionado - T. T. Tidwell, Síntesis, 1990, 857; o Dess-Marlin -J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) produjo el compuesío blanco 1.08. 1 08 Méíodo B El acoplamiento peptídico del ácido 1.06 con la amida secundaria P P' apropiada produjo la hidroxilamida 1.09. La oxidación (Moffatí o Dess-Martin) generó el compuesto blanco 1 10.
Méíodo C En olra variación, el acoplamiento pepíídico del N-B0C-P2-P3-ácido 1.17 con la amida P1-P' apropiada produjo la hidroxilamida 1.11. La oxidación (Moffaíí o Dess-Martin) produjo la ceío amida 1.12. La desprotección del grupo funcional N-Boc dio la sal clorhidraío 1.13. El íralamienío con un isocianaío apropiado (o equivalente del isocinalo) produjo el compueslo blanco 1.14.
Méíodo D Incluso en oíra variación, la sal clorhidraío 1.13 se convirtió en el carbamaío de 4-niírofenilo 1.15 medianle la reacción con cloroformiaío de 4-nilrofenilo. El íralamienío posterior con una amina (o sal clorhidraío de la amina) de elección suminislró el compuesío blanco 1.14.
Méíodo E Incluso en oíra variación, la sal clorhidrato dipepíídica 1.03 se convirtió en el 4-nitrofenil carbamalo como se describió con anterioridad. El tratamiento con una amina (o sal clorhidrato de la amina) de elección suminislró el derivado urea 1.05. La hidrólisis y elaboración adicional como se describió en los Méíodos A/B suminislro el compuesío blanco 1.14.
La siguieníe sección e?perimeníal se aplica para la preparación de los compuesíos de fórmula XIII: Las abreviaturas que se usan en las descripciones de los esquemas, las preparaciones y los ejemplos que siguen son: THF: Tetrahidrofurano DMF: N,N-Dimelilformamida EíOAc: Acelaío de eíilo AcOH: Ácido acéíico HOOBí: 3-Hidroxi-1 ,2,3-benzoíriazin-4(3H)-ona EDCI: clorhidraío de 1-(3-dimeíilaminopropil)-3-eíilcarbodiimida NMM: N-Meíilmorfolina ADDP: 1 , 1 '-(Azodicarbobil)dipiperidina DEAD: Dieíilazodicarboxilalo DIAD: Diisopropiloazodicarboxilalo MeOH: Meíanol EíOH: Etanol Et2O: Dielil éter DEMO: Dimelilsulfóxido HOBí: N-Hidroxibenzoíriazol PyBrOP: Hexaf I uorof osf ato de bromo-íris-pirrolidinofosfonio DCM: Dicloromeíano DCC: 1 ,3-Diciclohexilcarbodiimida TEMPO: 2,2,6,6-Teírameííl-1 -piperidiniloxi Phg: Fenilglicina Chg: Ciclohexilglicina Bn: Bencilo Bz: Bencilo El: Etilo Ph: Fenilo iBoc: isobuíoxicarbonilo iPr: isopropilo 'Bu o Bu': íer-Butilo Boc: ter-Butilo?icarbonilo Cbz: Bencilo?icarbonilo Cp: Ciclopentildienilo Ts: p-loluensulfonilo Me: Meíilo Ms o Mesilo: Meíansulfonilo HATU: Hexafluorofosfaío de O-(7-azabenzoíriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-íeírameíiluronio DMAP: 4-N,N-Dimeíilaminopiridina Bop: Benzotriazol-1 -il-oxi-íris(dimelilamino)hexafluorofosfaío PCC: Clorocromaío de piridinio DIBAL-H: hidruro doble de diisopropilo y aluminio ía o TA: Temperaíura ambiente cuaní.: rendimiento cuaníiíaf ivo h o hr: hora min: minuío TFA: Ácido írifluoroacélico Esquemas Generales para la preparación de Compuesíos Blanco Los compuesíos de la presenie invención se sintetizaron usando los Esquemas Generales (Métodos A-E) descritos a continuación.
Mélodo A La desprotección del grupo funcional N-Boc de 1.01 en condiciones acidas suministró la sal clorhidrato 1.02 que posteriormente se acopló con N-Boc-fer-leucina con la metodología de acoplamiento de péptidos para obtener 1.03. La desprolección de N-Boc seguido de íraíamienío con el isocianalo apropiado dio la urea 1.05. La hidrólisis del meíil ésíer suminislró el ácido 1.06. El acoplamiento peptídico del ácido 1.06 con el resto amida primaria P P' produjo la hidroxilamida 1.07. La o?idación (Moffatt o procedimiento relacionado - T. T. Tidwell, Síntesis, 11990, 857; o periodinano de Dess-Martin (J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) produjo el compuesío blanco 1.08. 1.08 Método B El acoplamiento peptídico del ácido 1.06 con la amida secundaria PrP' apropiada produjo la hidroxilamida 1.09. La oxidación (Moffaíí o Dess-Martin) generó el compuesío blanco 1.10.
Méíodo C En oíra variación, el acoplamienío pepíídico del N-B0C-P2-P3-ácido 1.17 con la amida PrP' apropiada produjo la hidroxilamida 1.11. La oxidación (Moffaíí o Dess-Martin) produjo la celo amida 1.12. La desprotección del grupo funcional N-Boc dio la sal clorhidrato 1.13. El íraíamienío con un isocianaío apropiado (o equivalente del isocinaío) produjo el compuesío blanco 1.14.
Método D Incluso en otra variación, la sal clorhidrato 1.13 se convirtió en el carbamato de 4-nitrofenilo 1.15 mediante la reacción con cloroformiato de 4-nitrofenilo. El tralamienlo posterior con una amina (o sal clorhidraío de la amina) de elección suminisíró el compuesío blanco 1.14.
Méíodo E Incluso en olra variación, la sal clorhidrato del dipéplido 1.03 se convirtió en el 4-nitrofenil carbamalo como se describió con anterioridad. El tratamiento con una amina (o sal clorhidrato de la amina) de elección suministró el derivado urea 1.05. La hidrólisis y elaboración adicional como se describió en los Mélodos A/B suministro el compuesto blanco 1.14.
La siguiente sección e?perimental se aplica para la preparación de los compuestos de fórmula XIV: Para los procedimientos descritos a coníinuación, se usaron las siguienles abrevialuras: THF: Tetrahidrofurano DMF: N,N-Dimetilformamida EtOAc: Acetato de etilo AcOH: Ácido acéíico HOOBl: 3-Hidroxi-1 ,2,3-benzoíriazin-4(3H)-ona EDCI: clorhidraío de 1-(3-dimelilaminopropil)-3-eíilcarbodi¡mida NMM: N-Metilmorfolina ADDP: 1 ,1'-(Azodicarbobil)dipiperidina DEAD: Dieíilazodicarboxilaío MeOH: Meíanol ElOH: Etanol Et2O: Dietil éter DEMO: Dimetiisulfóxido HOBt: N-Hidroxibenzolriazol PyBrOP: He?afluorofosfaío de bromo-tris-pirrolidinofosfonio DCM: Dicloromeíano DCC: 1 ,3-Diciclohexilcarbodiimida TEMPO: 2,2,6,6-Teírameíil-1-p¡peridiniloxi Phg: Fenilglicina Chg: Ciclohexilglicina Bn: Bencilo Bzl: Bencilo El: Eíilo Ph: Fenilo DMF-DMA: N,N-Dimeíilformamida-dimeíilacetal ¡Boc: isobutoxicarbonilo iPr: isopropilo 'Bu o Bu': ter-Butilo Boc: ter-Butiloxicarbonilo Cbz: Bencíloxicarbonilo Cp: Ciclopentildienilo Ts: p-loluensulfonilo Me: Metilo HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrameliluronio DMAP: 4-N,N-Dimetilaminopiridina BOP: Benzotriazol-1 -il-oxi-lris(dimetilamino)hexafluorofosfalo PCC: Clorocromalo de piridinio KHMDS: Hexameíildisilazida de Poíasio o Bis(írimelilsililamida) de poíasio NaHMDS: Hexameíildisilazida de Sodio o Bis(írimeíilsililamida) de sodio LiHMDS: Hexamelildisilazida de Liíio o Bis(írimeíilsililamida) de liíio 10% Pd/C: Paladio sobre carbón al 10% (en peso). TG: Tioglicerol.
Esquemas Generales para la preparación de Compuesíos Blanco Los compuesíos de la preseníe invención se siníeíizaron usando los Esquemas Generales (Méíodos A-E) descritos a coníinuación.
Mélodo A La desprolección del grupo funcional N-Boc de 1.01 en condiciones acidas suministró la sal clorhidrato 1.02 que posíeriormeníe se acopló con N-Boc-fer-leucina con la metodología de acoplamienío de pépíidos para obíener 1.03. La desproíección de N-Boc seguido de íratamiento con el isocianato apropiado dio la urea 1.05. La hidrólisis del meíil ésler suminislró el ácido 1.06. El acoplamienío pepíídico del ácido 1.06 con el resío amida primaria PrP' produjo la hidroxilamida 1.07. La oxidación (oxidación de Moffaíí o procedimienío relacionado - ver, T. T. Tidwell, Síntesis, 1990, 857), o periodinano de Dess-Martin - J. Org. Chem., (1983) 48, 4155) produjo el compuesío blanco 1.08. 1 08 Méíodo B El acoplamiento peplídico del ácido 1.06 con la amida secundaria Pr ' apropiada produjo la hidroxilamida 1.09. La oxidación (Moffaíí o Dess-Martin) generó el compuesío blanco 1.10.
Método C En oíra variación, el acoplamienío pepíídico del N-Boc-P2-P3-ácido 1.17 con la amida PrP' apropiada produjo la hidroxilamida 1.11. La oxidación (Moffaíí o periodinano de Dess-Martin) produjo la ceto amida 1.12. La desprotección del grupo funcional N-Boc dio la sal clorhidrato 1.13. El íraíamienío con un isocianaío apropiado (o equivalente del isocinalo) produjo el compuesío blanco 1.14.
Método D Incluso en oíra variación, la sal clorhidraío 1.13 se convirtió en el carbamaío de 4-niírofenilo 1.15 medianíe la reacción con cloroformialo de 4-niírofenilo. El íralamienlo posterior con una amina (o sal clorhidrato de la amina) de elección suministró el compuesto blanco 1.14.
Méíodo E Incluso en oíra variación, la sal clorhidraío del dipéplido 1.03 se convirtió en el 4-niírofenil carbamaío como se describió con aníerioridad. El íraíamienío con una amina (o sal clorhidraío de la amina) de elección suminislró el derivado urea 1.05. La hidrólisis y elaboración adicional como se describió en los Métodos A B suminislro el compueslo blanco 1.14.
V V La siguiente sección experimental se aplica para la preparación de los compuestos de fórmula XV: Para los procedimientos descritos a continuación, se usaron las siguientes abreviaturas: THF: Teírahidrofurano DMF: N,N-Dimeíilformamida EíOAc: Aceíaío de eíilo AcOH: Ácido acélico HOOBí: 3-Hidro?i-1 ,2,3-benzoíriazin-4(3H)-ona EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-eíilcarbodiimida NMM: N-Meíilmorfolina ADDP: 1 , 1 '-(Azodicarbobil)dipiperidina DEAD: Dieíilazodicarboxilaío MeOH: Meíanol EíOH: Eíanol Et20: Dietil éter DEMO: Dimetiisulfóxido HOBt: N-Hidroxibenzotriazol PyBrOP: Hexafluorofosfaío de bromo-íris-pirrolidinofosfonio DCM: Dicloromeíano DCC: 1 ,3-Diciclohexilcarbodiimida TEMPO: 2,2,6,6-Telrameíil-1-piperidiniloxi Phg: Fenilglicina Chg: Ciclohexilglicina Bn: Bencilo Bzl: Bencilo Et: Etilo Ph: Fenilo ¡Boc: isobutoxicarbonilo ¡Pr: ¡sopropilo 'Bu o Bu': ler-Buíilo Boc: íer-Buliloxicarbonilo Cbz: Benciloxicarbonilo Cp: Ciclopeníildienilo Ts: p-loluensulfonilo Me: Meíilo HATU: He?afluorofosfato de O-(7-azabenzoíriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-íeírameíiluronio DMAP: 4-N,N-Dimelilaminopiridina BOP : Benzoíriazol-1-il-oxi-lris(dimeíilamino)hexafluorofosfato PCC: Clorocromato de piridinio KHMDS: Hexameíildisilazida de Poíasio o Bis(írimeíilsililamida) de poíasio NaHMDS: Hexameíildisilazida de Sodio o Bis(írimeíilsilílamida) de sodio LiHMDS: Hexamelildisilazida de Liíio o Bis(lrimeíilsililamida) de liíio 10% Pd/C: Paladio sobre carbón al 10% (en peso).
EJEMPLO DE PREPARACSON 1 Paso A Una solución del ácido pirazincarboxílico Ha (3 g) en 150 ml de dicloromeíano anhidro y 150 ml de DMF anhidra se agiíó a 0°C y se íraíó con HATU (1.4 eq, 6.03 g). Se agregó clorhidraío de L-cicIohexilglicina ih (1.2 eq, 6.03 g) en pequeñas porciones. Luego, se agregó N-Melilmorfolina (4 eq, 10 ml, d 0.920) goía a goía. La mezcla de reacción se eníibió en forma gradual hasía la lemperalura ambiente y se agiló duranle 20 h. Se eliminaron todos los volátiles al vacío y se disolvió el residuo en 500 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua (100 ml), HCl 1 N acuoso (100 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), y salmuera (100 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfalo de magnesio, se filíró y se concentró a presión reducida. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 5:96 hasta 3:7) para obtener el producto 1© como un sólido blanco.
Paso B Una solución del metil ésler He (6.5 g) en 270 ml de una mezcla a 1 :1 :1 de THF/MeOH/agua se enfrió hasía 0°C y se írató con hidróxido de litio monohidrato (2.5 eq, 2.45 g). Se agitó la mezcla y se moniloreó por TLC (acetona/hexanos; 2:8). Cuando la tofalidad del maíerial de partida se había consumido, la mezcla de reacción se traíó con 100 ml de HCl 1 N acuoso y se concenlró la mezcla en el rolavap. Se agregó dicloromeíano (250 ml) y se separaron las fases. Se exírajo la fase de agua con dicloromeíano (3 x 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filíraron y se concenlraron para oblener el produelo 11 di como un sólido blanco.
Paso C le El aminoésler H© se preparó siguiendo el méíodo de R. Zhang and J. S. Madalengoilia (J. Org. Chem. 1999, 64, 330), con la excepción de que el grupo Boc se escindió medianle la reacción del aminoácido Boc-protegido con HCl metanólico (también se empleó HCl 4M en dioxano para la desprotección). (Nota: En una variación de la síntesis mencionada, se reemplazó el iluro de sulfonio con el correspondieníe iluro de fosfonio).
Paso D Una solución de Boc-ter-Leu 1f (Fluka, 5.0 g, 21.6 mmol) en CH2CI2/DMF anhidro (50 ml, 1 :1) se enfrió hasta 0°C y se trató con el clorhidrato de amina He (5.3 g, 25.7 mmol), NMM (6.5 g, 64.8 mmol) y reactivo BOP (11.6 g, 25.7 mmol). Se agiló la reacción a ía. duranle 24h, se diluyó con HCl acuoso (1 M) y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1M acuoso, NaHCO3 saturado, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía (SiO2, Aceíona/Hexano 1 :5) para producir 1g como un sólido incoloro.
Paso E BocHN.^A;. °OCH3 HCI.H2N s/ XY °00"3 Una solución del meíil ésíer 1g (4.0 g, 10.46 mmol) se disolvió en HCl 4M en dioxano y se agiíó a ía. duraníe 3 h. La mezcla de reacción se conceníró al vacío para obíener la amina como sal clorhidraío, 1 que se usó sin purificación.
Paso F Una solución del ácido 11 d (100 mg) en 5 ml de dicloromeíano anhidro y 5 ml de DMF anhidra se agiíó a 0°C y se íraló con HATU (1.4 eq, 202 mg). El clorhidraío de amina 1h (1.2 eq, 146 mg) se agregó. Luego, se agregó lambién N-melilmorfolina (4 eq, 0.17 ml, d 0.920). La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta la mañana siguiente. Se eliminaron todos los volátiles al vacío y se disolvió el residuo en 80 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua (10 ml), HCl 1 N acuoso (10 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), y salmuera (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1 :9 lo 4:6) para obtener el produelo 11 como un sólido blanco.
Una solución del melil ésíer 18 (180 mg) en 9 ml de una mezcla a 1 :1 :1 de THF/MeOH/agua se enfrió hasla 0°C y se íraló con hidróxido de litio monohidrato (2.5 eq, 35 mg). Se agitó la mezcla y se monitoreó por TLC (aceíona/hexanos; 3:7). Cuando la íoíalidad del material de partida se había consumido, la mezcla de reacción se traíó con 50 ml de HCl 1 N acuoso y se concenlró la mezcla en el roíavap. Dicloromeíano (80 ml) se agregó y se separaron las fases. Se exírajo la fase de agua con dicloromeíano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener el producío 1j como un sólido blanco.
Paso H Una solución del ácido 1k (2 g) en 100 ml de dicloromeíano anhidro y 5 ml de DMF se íraíó con clorhidraío de N,O-dimeíilhidroxilamina (1.1 eq, 986 mg), reaclivo BOP (1.1 eq, 4.47 g), y N-Meíilmorfolina (3.3 eq, 3.3 ml, d 0.920) en ese orden. Se calentó la mezcla hasía 50°C hasía la mañana siguieníe. La mezcla de reacción se conceníró hasía la miíad de su volumen y se diluyó con 400 ml de acelaío de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua (80 ml), HCl 1M acuoso (80 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (80 ml), y salmuera (80 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se cromalografió el residuo sobre gel de sílice (gradiente: aceíona/hexanos; 5:96 hasta 3:7) para obtener el producto 1D como un aceiíe claro.
Paso I Una solución de la amida US (2.2 g) en 100 ml de THF anhidro se enfrió hasía °C. Se agregó una solución de hidruro doble de liíio y aluminio (1.3 eq) goía a gola. Se reliró el baño de frío luego de 5 min y se dejó que la mezcla alcance la temperatura ambiente. El análisis por TLC (acetato de eíilo/hexanos; 2:8) moslró que se había consumido la totalidad del material de partida. El exceso de LAH se desacíivó cuidadosamente mediante el agregado de golas de sulfalo de hidrógeno de sodio acuoso saturado. La mezcla se diluyó con 200 ml de éter y sulfato de hidrógeno de sodio acuoso saturado se agregó en pequeñas porciones hasta que se precipitó un sólido blanco. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con 50 ml de salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se cromalografió el residuo sobre gel de sílice (gradiente: acetato de etilo/hexanos; 5:96 hasta 4:6) para obtener el producto aldehido ím como un aceite incoloro.
Paso J Una solución de aldehido HOTO (1.8 g) en 100 ml de diclorometano anhidro se trató con isonitrilo (1.1 eq, 680 mg) y ácido acéíico (2 eq, 1.02 ml, d 1.0149). Se agitó la mezcla hasta la mañana siguiente. Se eliminaron todos los volátiles al vacío y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (gradiente: acetato de eíilo/hexanos; 2:8 a 6:4) para obíener el producto ?m como un sólido blanco.
Paso K Una solución de aceíato Din (1.6 g) en 60 ml de una mezcla a 1 :1 :1 de THF/MeOH/agua se íraíó con hidróxido de litio monohidrato y se agitó durante aproximadamente 1 h hasía que se había consumido la íoíalidad del maíerial de partida según la determinación realizada por el análisis por TLC (acéfalo de elilo/hexanos; 1 :1). Se eliminaron los volátiles en rotavap y se diluyó el residuo con diclorometano (150 ml). Se separaron las fases y se diluyó la fase acuosa con 30 ml de solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio y se extrajo con dicloromeíano (3 x 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfalo de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener el producto 1p como un sólido blanco.
Paso L L . . , w, dioxano. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 h hasta que se había consumido la totalidad del material de partida. Se eliminaron todos los volátiles al vacío para obtener el producto 1 ¡ como un sólido blanco.
Paso M Una solución de ácido 1j (50 mg) en 2 ml de diclorometano anhidro y 2 ml de DMF anhidra se agitó a 0°C y se trató con HATU (1.4 eq, 52 mg). El clorhidrato de amina íq (1.2 eq, 26 mg) se agregó. Luego, se agregó íambién N-meíilmorfolina (4 eq, 0.042 ml, d 0.920). La mezcla de reacción se agiíó a 0°C hasta la mañana siguiente. Se eliminaron iodos los voláíiles al vacío y se disolvió el residuo en 80 ml de aceíalo de eíilo. Se lavó la fase orgánica con agua (10 ml), HCl 1 N acuoso (10 ml), solución acuosa salurada de bicarbonato de sodio (10 ml), y salmuera (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfalo de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto 1?r se usó sin purificación adicional.
Paso N Una solución de alcohol 1?r (65 mg) en 5 ml de diclorometano anhidro se íraíó con periodinano de Dess-Martin (3 eq, 121 mg). La mezcla de reacción se agiíó a íemperalura ambiente duranle 45 min. La mezcla se trató con solución acuosa 1 M de tiosulfato de sodio (10 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se agitó durante 15 min. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 2:8 a 5:5) para obíener el producío 1 como un sólido blanco. Una persona con experiencia en la lécnica podría entender que otros compuestos apropiados de fórmula XV pueden prepararse de un modo similar al que se describió con anterioridad.
La siguiente sección experimental se aplica para la preparación de los compuestos de fórmula XVI EJEMPLO DE PREPARACIÓN A Paso 1 Una solución del ácido 1 (255 mg) en 5 ml de dicloromeíano anhidro y 5 ml de DMF anhidra se agitó a 0°C y se íraíó con HATU (368 mg) El clorhidraío de amina 2 (201 mg) se agregó seguido de la incorporación de N-meíilmorfohna (0 42 ml) La mezcla de reacción se eníibió en forma gradual hasfa la íemperaíura ambiente y se agito hasía la mañana siguiente Se eliminaron iodos los voláíiles al vacío y se absorbió el residuo en 100 ml de aceíalo de etilo. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 acuoso (15 ml), NaHCO3 acuoso saturado (15 ml), agua (15 ml), salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concenlró bajo presión reducida para obíener el producío deseado A1. No se llevó a cabo purificación adicional para el producío.
Paso 2 Una solución de Al (360 mg) en 20 ml de una mezcla 1 :1 de lolueno/DEMO se íraló con EDCI (1.3 g) y ácido dicloroacéíico (0.42 ml, d 1.563). La mezcla de reacción se agiíó a íemperaíura ambiente duraníe aproximadameníe 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con dicloromeíano (100 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saíurado (15 ml), HCl 1 N acuoso (15 ml), y salmuera (15 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se cromaíografió el residuo sobre gel de sílice (gradiente: acelona/hexanos; 2:8 a 5:5) para obíener el producío A2 en un 84% de rendimiento.
Paso 3 La amina protegida con N-Boc A2 se íraíó con 10 ml de ácido fórmico. La solución resultante se agitó durante 2 h. Se eliminaron todos los voláíiles bajo presión reducida. No se realizó purificación adicional para el producío A3.
Paso 4 A una solución de la sal de amina A3 en 1 ml de cloruro de melileno anhidro se agregó N-Meíilmorfolina (0.037 ml, d 0.920). La solución resulíaníe se enfrió en un baño de agua helada y una solución de isocianaío en íolueno (2.5 ml de a 0.135M soln) se agregó leníameníe. Se agiíó la mezcla duraníe 2 h (íemperaíura de 0 hasla 25°C). La mezcla de reacción se diluyó con 60 ml de dicloromelano y se lavó con 15 ml de HCl 1 N acuoso. Se exírajo nuevamente la fase acuosa con dicloromeíano (2 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filíraron y se concenlraron bajo presión reducida. Se cromaíografió el residuo sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1 :9 ío 6:4) para dar el produelo A (15 mg) como un sólido blanco in 20% de rendimiento. HREM (FAB) calculado para C37H53N607 [M+H] 693.3976; experimental 693.3987. Una persona con experiencia en la técnica podría entender que oíros compuesíos apropiados de fórmula XVI pueden prepararse de un modo similar al que se describió con anteriopdad.
La siguieníe sección experímeníal se aplica para la preparación de los compuesíos de fórmula XVII: Las abreviaturas que se usan en las descripciones de los esquemas, las preparaciones y los ejemplos que siguen son: THF: Tetrahidrofurano DMF: N,N-Dimeíilformamida EtOAc: Acetato de eíilo AcOH: Ácido acélico HOOBl: 3-Hidroxi-1 ,2,3-benzoíriazin-4(3H)-ona EDCI: clorhidraío de 1-(3-dimelilaminopropil)-3-eíilcarbodiimida NMM: N-Meíilmorfolina ADDP: l .l'-íAzodicarbobi dipiperidina DEAD: Dieíilazodicarboxilaío MeOH: Meíanol EíOH: Elanol E12O: Dietil éter DEMO: Dimetiisulfóxido HOBt: N-Hidroxibenzolriazol PyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio DCM: Dicloromeíano DCC: 1 ,3-Diciclohexilcarbodiimida TEMPO: 2,2,6,6-Telrameíil-1 -piperidiniloxi Phg: Fenilglicina Chg: Ciclohexilglicina Bn: Bencilo Bzl: Bencilo El: Etilo Ph: Fenilo ¡Boc: isobutoxicarbonilo iPr: isopropilo 'Bu o Bu': íer-Butilo Boc: ter-Butiloxicarbonilo Cbz: Benciloxicarbonilo Cp: Ciclopentildienilo Ts: p-toluensulfonilo Me: Metilo HATU: Hexafluorofosfalo de O-(7-azabenzoíriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-íeírameíiluronio DMAP: 4-N,N-Dimeíilaminopiridina BOP : Benzolriazol-1-il-oxi-íris(dimelilamino)hexafluorofosfaío PCC: Clorocromaío de piridinio KHMDS: Hexameíildisilazida de Polasio o Bis(írimetilsililamida) de potasio NaHMDS: Hexametildisilazida de Sodio o Bis(írimetilsililamida) de sodio LiHMDS: Hexametildisilazida de Litio o Bis(trimetilsililamida) de litio 10% Pd/C: Paladio sobre carbón al 10% (en peso). TG: Tioglícerol Esquemas Generales para la preparación de Compuestos Blanco Los compuesíos de la preseníe invención se siníeíizaron usando los Esquemas Generales (Méíodos A-E) descritos a coníinuación.
Méíodo A La desproíección del grupo funcional N-Boc de 1.01 en condiciones acidas suminisíró la sal clorhidrato 1.02 que posíeriormeníe se acopló con N-Boc-ter-leucina con la metodología de acoplamienío de pépíidos para obíener 1.03. La desproíección de N-Boc seguido de íralamienlo con el isocianalo apropiado dio la urea 1 05. La hidrólisis del melil éster suministró el ácido 1.06. El acoplamiento peptídico del ácido 1.06 con el resto amida primaria P-i-P' produjo la hidroxilamida 1.07. La oxidación (oxidación de Moffalt o procedimiento relacionado - ver, T T. Tidwell, Síntesis, 1990, 857), o periodinano de Dess-Martin - J. Org. Chem., (1983) 48, 4155) produjo el compuesío blanco 1.08. 1 08 Méíodo B El acoplamiento pepíídico del ácido 1.06 con la amida secundaria P P' apropiada produjo la hidroxilamida 1.09. La oxidación (Moffalí o Dess-Martin) generó el compueslo blanco 1.10.
Méíodo C En otra variación, el acoplamiento peptídico del N-Boc-P2-P3-ácido 1.17 con la amida P-i-P' apropiada produjo la hidroxilamida 1.11. La oxidación (Moffatt o periodinano de Dess-Martin) produjo la ceto amida 1.12. La desprotección del grupo funcional N-Boc dio la sal clorhidrato 1.13. El Iralamienío con un isocianalo apropiado (o equivalente del isocinato) produjo el compuesío blanco 1.14.
Método D Incluso en otra variación, la sal clorhidrato 1.13 se convirtió en el carbamato de 4-nitrofenilo 1.15 medianle la reacción con cloroformiato de 4-nitrofenilo. El tratamiento posterior con una amina (o sal clorhidrato de la amina) de elección suministró el compuesto blanco 1.14.
\ / \ / V V Método E Incluso en otra variación, la sal clorhidrato dipeplídica 1.03 se convirtió en el 4-nilrofenil carbamato como se describió con anterioridad. El tratamiento con una amina (o sal clorhidrato de la amina) de elección suministró el derivado urea 1.05. La hidrólisis y elaboración adicional como se describió en los Mélodos A/B suministro el compuesto blanco 1.14.
V V La siguiente sección experimental se aplica para la preparación de los compuestos de fórmula XVlll EJEMPLO 3 Preparación dei Compuesto de Fórmula 3 1.05 1.09 A una solución enfriada (0 °C) de los intermediarios Ul (75.0 mg, 0.2 mmol) y 1.09 (100.0 mg, 0.36 mmol) en DMF (5.0 ml) se agregó HATU (Aldrich, 76.05 mg, 0.20 mmol), seguido de DIPEA (0.102 ml, 6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante dos días luego se entibió hasta la temperalura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (40.0 ml), se lavó con 5% KH2PO que contenía 0.05 vol. de 1 M H3PO4 y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO , se filtró y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando aceíona-CH2CI2 (1 :9 lo 1 :1) para obíener 8.0 mg de producto de fórmula 3 (6.5% de rendimiento); CLEM : (590.1). Una persona con experiencia en la técnica podría entender que oíros compuesíos apropiados de fórmula XVlll pueden prepararse de un modo similar al que se describió con anterioridad.
La siguiente sección experimeníal se aplica para la preparación de los compuesíos de fórmula XIX Síntesis de los Ejemplos de Preparación Síntesis del Eiemplo 101 Pasol A una solución agiíada del derivado de prolina H.TH (3.66 mmol, preparado como se describió con anterioridad) en dicloromeíano (20 ml) y DMF (15 ml) a 0°C se agregó L-boc-ler-leucina (930 mg, 4.03 mmol), DIPEA (2.02 ml, 10.98 mmol) y HATU (1.8 g, 4.76 mmol). Luego de 15 minuíos a esa íemperaíura, se almacenó el malraz de reacción en el congelador (-20°C), hasía la mañana siguiente (16 hr). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 ml) y se lavó con solución salurada de bicarbonaío de sodio (80 ml), solución acuosa al 10% de ácido cíírico (80 ml), salmuera (80 ml), se secó (Na2SO4), se filíró y se conceníró. El material en bruto se purificó por cromatografía con sílice usando 25/76 hasla 50/50 ElOAc/hexanos para proporcionar 1.77 g del material requerido, 101a. CL-EM: 518.1 (M+H)+.
Paso 2 A una solución del meíil ésíer 101a (1.21 g, 2.34 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (5 ml) se agregó solución ac. 1 M de LiOH (5 ml). La mezcla de reacción se agiíó a TA duranle 4 h. Luego se concenlró, se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó con ácido cítrico sólido (pH apro?imadamente 3) cuando el material sólido blanco se triluró. Se eliminó esíe sólido por filíración, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener 970 mg de CL-EM: 504.1 (M+H)+.
Paso 3 El ácido 101 b (503 mg, 1 mmol) se acopló con el intermediario 113.06 (334 mg, 1.5 mmol) usando en esencia el mismo procedimienío que se describió con aníerioridad (Paso 1 , preparación de 191a) para proporcionar H01c que se usó sin purificación. EM: 672.37 (M+H)+.
Paso 4 A una solución del compueslo con esíructura de hidro?ilo 1191© del paso anterior en diclorometano (15 ml) se agregó periodinano de Dess-Martin (848 mg, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agiíó a TA durante 5 h. En este momenío, la mezcla de reacción se diluyó con dicloromeíano (30 ml) y se lavó con mezcla 1 :1 de solución ac. al 10% de liosulfaío de sodio y solución saíurada de bicarbonaío de sodio (2 x 25 ml cada), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO ), se filíraron y se conceníraron. El maíerial en bruío se purificó por cromatografía con sílice usando 15/86 hasía 50/50 acetona/hexanos para proporcionar 410 mg del maíerial requerido, 101d. CL-EM: 670.2 (M+H)+.
Paso 5 La desprotección del grupo funcional N-Boc de 101 i para proporcionar el material requerido 101® se llevó a cabo como se describió para el intermediario 1.01, Paso 3 (liempo de reacción = 2 h). CL-EM: 570.1 (M+H)+.
Paso 6 A una solución de la sal de amina 101® (60 mg, OJ mmol) en dicloromeíano (2 ml) a 0°C se agregó DIPEA (0.06 ml, 0.3 mmol) seguido del intermediario isocianaío 65.01 (solución 0.25 M en tolueno, 0.8 ml, 0.2 mmol).
Luego de 15 minuíos a esa lemperatura, se almacenó el matraz de reacción en el congelador (-20X), hasta la mañana siguiente (16 hr). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. El maíerial en bruío se purificó por cromaíografía con sílice usando 15/86 hasía 50/50 de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto requerido 101 (53 mg); CL-EM: 872.2 (M+H)+. Una persona con experiencia en la lécnica podría entender que otros compuestos apropiados de fórmula XIX pueden prepararse de un modo similar al que se describió con anterioridad.
La siguiente sección experimeníal se aplica para la preparación del los compuesíos de fórmulas la, Ib y le Abreviaíuras Las abrevialuras que se usan en las descripciones de los esquemas, las preparaciones y los ejemplos que siguen son: THF: Telrahidrofurano DMF: N,N-Dimetilformamida EtOAc: Acetato de etilo AcOH: Ácido acético HOOBt: 3-Hidroxi-1 ,2,3-benzolriazin-4(3H)-ona EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-eíilcarbodiimida NMM: N-Meíilmorfolina MeOH: Meíanol ElOH: Elanol Et2O: Dietil éter DEMO: Dimetilsulfó?ido K'BuO: Ter-butó?ido de potasio DCM: Diclorometano Chg: Ciclohe?ilglicina Bn: Bencilo Et: Etilo Ph: Fenilo iPr: isopropilo 'Bu o Bu1: ter-Butilo Boc: ter-Butilo?icarbonilo Cbz: Bencilo?icarbonilo HATU: He?afluorofosfato de O-(7-azabenzoíriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-íeírameliluronio BOP : Benzolriazol-1-il-oxi-lris(dimelilamino)hexafluorofosfaío 10% Pd/C: Paladio sobre carbón al 10% (en peso).
EJEMPLO Síntesis de (1 R.5S)-N-r3-Amino-1 -(C¡c¡obutilometil)-2,3-Dioxopro r2íS)-rrr(1 ¡metiletH)aminolCarbonillAmino1-3.3 3imeti»°1 -Oxobuti Dimetil -S-AzabicicloP.I .01Hexan-2(S)-Carboxamida ([Estructura Paso 1 Una solución agiíada de la ceíimina 1a' (50 g, 187.1 mmol, provisla por Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) bajo N2 en THF anhidro (400 ml) se enfrió hasla -78° C y se írató con solución 1 M de K-{BuO (220 ml, 1.15 equiv.) en THF. La mezcla de reacción se entibó hasta 0o C y se agitó durante 1 h y se trató con bromometilciclobutano (28 ml, 249 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duranle 48 h y se conceníró al vacío. Se disolvió el residuo en Eí20 (300 ml) y se trató con HCl ac. (2 M, 300 ml) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se e?lrajo con Et2O (1 L). Se alcalinizó la fase acuosa hasta un pH -12-14 con NaOH ac. (50%) y se extrajo con CH2CI2 (3x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron para dar la amina pura (1b9, 18 g) como un aceite incoloro.
Paso 2 Una solución de la amina (18g, 105.2 mmol) a 0°C en CH2CI2 (350 ml) se trató con di-fer-butilodicarbonato (23 g, 105.4 mmol) y se agitó a ta. duranle 12 h. Luego de la finalización de la reacción (TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió el residuo en THF/H2O (200 ml, 1 :1) y se trató con LiOH«H2O (6.5 g, 158.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y la fase acuosa alcalina se extrajo con Et2O. Se acidificó la fase acuosa con HCl conc. hasta un pH~1-2 y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filíraron y se conceníraron al vacío para producir 1©' como un aceiíe viscoso incoloro que se usó para el paso siguieníe sin ninguna purificación adicional.
Paso 3 Una solución del ácido 1c9 (15.0 g, 62 mmol) en CH2CI2 (250 ml) se íraíó con reaclivo BOP (41.1 g, 93 mmol), N-melilmorfolina (27 ml), clorhidraío de N,O-dimeíil hidroxilamina (9.07 g, 93 mmol) y se agiló hasía la mañana siguiente a ta La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac. 1 N (250 ml), y se separaron las fases y se extrajo la fase de agua con CH2CI2 (3x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtró, se concentró al vacío y se purificaron por cromatografía (S¡02, EtOAc/Hex 2:3) para producir la amida 1d (15.0 g) como un sólido incoloro.
Paso 4 BocHN H? Una solución de la amida 1d (15 g, 52.1 mmol) en THF anhidro (200 ml) se trató goía a goía con una solución de LiAIH (1M, 93 ml, 93 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agiíó a lemperaíura ambiente duranle 1 h y se desaclivó cuidadosamente a 0°C con una solución de KHSO (10% ac.) y se agitó durante 0.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac. (1 M, 150 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3x200 ml), Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. (1 M), NaHCO3 saturado, salmuera, y se secaron (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró al vacío para producir 1e un aceile incoloro viscoso (14 g).
Paso 5 BocH 1e ^ Una solución de íhe aldehido 1e (14 g, 61.6 mmol) en CH2CI2 (50 ml), se trató con Et3N (10.73 ml, 74.4 mmol), y cianhidrina de acetona (10.86 g, 127.57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla de reacción se concenlró al vacío y se diluyó con HCl ac. (1 M, 200 ml) y se extrajo en CH2CI2 (3x200 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con H O, salmuera, se secaron (MgSO ), se filtró, se concentró al vacío y se purificaron por cromatografía (SiO2, EtOAc/Hex 1 :4) para producir 1f (10.3 g) un líquido incoloro como mezcla de diastereómeros.
Paso 6 Meíanol saíurado con HCI*, preparado burbujeando HCl gaseoso a CH3OH (700 ml) a 0°C, se traíó con la cianhidrina 1f y se calentó a reflujo duranle 24 h. La reacción se concenlró al vacío para producir 1g, que se usó en el paso siguiente sin purificación. * En forma alternaíiva también puede usarse HCl 6M preparado con el agregado de AcCI a metanol anhidro.
Paso 7 ib ig Una solución del clorhidraío de amina 1 en CH2CI2 (200 ml) se iraíó con El3N (45.0 ml, 315 mmol) y Boc20 (45.7g, 209 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agiíó eníonces a íemperaíura ambiente hasía la mañana siguieníe y se diluyó con HCl (2 M, 200 ml) y se exírajo en CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) se filíró, se conceníró al vacío y se purificaron por cromaíografía (EíOAc/Hex 1 :4) para producir el hidro?iésler 1h.
Paso 8 Una solución del meíil ésler 1fo (3g, 10.5 mmol) en THF/H2O (1 :1) se íraíó con LiOH*H2O (645 mg, 15.75 mmol) y se agiíó a ía. duraníe 2 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCL ac. (1 M, 15 ml) y se conceníró al vacío. El residuo se secó al vacío. Una solución del ácido en CH2CI2 (50 ml) y DMF (25 ml) se íraíó con NH4CI (2.94 g, 5.5 mmol), EDCI (3.15 g, 16.5 mmol), HOOBí (2.69 g, 16.5 mmol), y NMM (4.4 g, 44 mmol). La mezcla de reacción se agiíó a temperaíura ambiente duraníe 3 d. Se eliminaron los solventes al vacío y se diluyó el residuo con HCl ac. (250 ml) y se e?írajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ac. NaHCO3 saíurado, se secó (MgSO ) se filíró y se conceníró al vacío para obíener 15, que se usó como esíaba en los siguienles pasos. (En forma alternativa 15 también puede obtenerse direclameníe por la reacción de 1f (4.5 g, 17.7 mmol) con ac. H2O2 (10 ml), LiOH*H2O (820 mg, 20.8 mmol) a 0°C en 50 ml de CH3OH duraníe 0.5 h.).
Paso 9 OH _ + OH BocHN. NH- CIH3N . , NH- O O Una solución de 15 obtenida en el paso aníerior se disolvió en HCl 4 N en dio?ano y se agiló a la. duranle 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 1J como un sólido, que se usó sin purificación adicional.
Paso 10 Bo El aminoéster 11 se preparó siguiendo el método de R. Zhang and J. S. Madalengoitia (J. Org. Chem. 1999, 64, 330), con la e?cepción de que el grupo Boc se disoció medianle la reacción del aminoácido Boc-protegido con HCl metanólico. Una solución de Boc-ter-Lue 1 (Fluka, 5.0 g 21.6 mmol) en CH2CI2/DMF anhidro (50 ml, 1 :1) se enfrió hasta 0° C y se trató con la amina 11 (5.3 g, 25.7 mmol), NMM (6.5 g, 64.8 mmol) y reactivo BOP (11.6 g, 25.7 mmol). Se agitó la reacción a ta. duraníe 24 hrs, se diluyó con HCl ac. (1 M) y se e?írajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl (aq, 1 M), NaHCO3 saíurado, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío y se purificaron por cromalografía (SÍO2, acetona/he?ano 1 :5) para producir 1m como un sólido incoloro.
Paso 11 1m 1ra Una solución del metil ésíer 1m (4.0 g, 10.46 mmol) se disolvió en HCl (solución 4 M en dio?ano) y se agiíó a ía. duraníe 3 h. La mezcla de reacción se conceníró al vacío para obíener la amina como sal clorhidraío que se usó en el siguieníe paso sin purificación adicional.
Una solución de la amina como sal clorhidraío (397 mg, 1.24 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se enfrió hasla -78°C y se írató con isocianato de ter-butilo (250 mg, 2.5 mmol) y se agitó a ta hasta la mañana siguieníe. La mezcla de reacción se conceníró al vacío y se diluyó el residuo con HCl ac. (1 M) y se e?írajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. (1 M), NaHCO3 saíurado y salmuera. Las fases orgánicas se secaron, se filíraron y se concenlraron al vacío y se purificó el residuo por cromaíografía (SÍO2, acelona/He? 1 :4) para producir 1ro como un sólido incoloro.
Paso 12 Un Una solución del meíil ésíer 1n (381 mg, 1.0 mmol) en THF/H2O (1 :1 , 5 ml) se íraló con LiOHoH2O (62 mg, 1.5 mmol) y se agiíó a ía. duraníe 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl ac. y se concenlró al vacío para obíener el ácido libre. Una solución de ácido (254.9 mg, 0.69 mmol) en DMF/CH2CI2 (1 :1 , 5.0 ml) se íraló con amina 1j (159 mg, 0.763 mmol), EDCI (199 mg, 1.04 mmol), HOOBt (169.5 mg, 1.04 mmol) y NMM (280 mg, 2.77 mmol) a -20°C. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 48 h y se concentró al vacío. Se diluyó el residuo con ac. 1 M HCl y se e?trajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se e?trajeron con ac. NaHCO3, HCl ac, salmuera, se secaron (MgSO ) se filtraron, se concentraron al vacío para obtener 1® (470 mg) como un sólido color toslado que se usó en la siguieníe reacción sin purificación adicional.
Paso 13 1o Una solución de la amida 1® (470 mg, 0.9 mmol) en íolueno y DEMO (1 :1 20 ml) a 0°C se íraló con EDCI (1.72 g, 9.0 mmol) y ácido dicloroacélico (0.37 ml, 4.5 mmol) y se agitó a 0°C durante 4 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, y se lavó con NaHCO3 saturado, y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgS04), se filíró, se conceníró, al vacío y se purificaron por cromaíografía (SÍO2, aceíona/hexanos 3:7) para producir 1a como un sólido incoloro.
Separación del compuesío de Fórmula 1 en diasíereómeros de Fórmulas Ib y le: te Condición de HPLC preparativa para la separación COLUMNA USADA: COLUMNA DE FASE NORMAL YMC DIOL-NP 120 A, S-10/20; 50 mm x 500 mm D.l./longiíud SOLVENTE A: He?anos SOLVENTE B: Para preparar 4 I de solvenle (1.7 Isopropanol + 300 ml de CH3CN+ 2 I de CH2CI2) CONDICIONES DE HPLC: 12% de Solvenle B/88% de Solvente A CAUDAL DE FLUJO: 120 ml/min Procedimiento: 1 g de compuesto 1a se disolvió en 10 ml de CH2CI2/25 ml de He?anos y se inyectó en la columna. Se eluyó con 120 ml/min y se recolectaron y se concentraron en forma independiente dos picos. El residuo sólido se secó en forma adicional en alto vacío y se analizó por HPLC analííica. Dado que el polar (segundo isómero) contenía 2.6% de diasíereómero no polar (Primer isómero), se purificó una vez más para aislar los diaslereómeros puros.
Condiciones analíticas para el análiss de la pureza diastereomérica COLUMNA USADA: COLUMNA DE FASE NORMAL YMC DIOL-NP 200 A, S-5 DM; 150 mm ? 3 mm longiíud/D.I. SOLVENTE A: He?anos SOLVENTE B: Para preparar 4 I de solvente (1.7 I de Isopropanol + 300 ml de CH3CN+ 2 I de CH2CI2) CONDICIONES DE HPLC: 8.5% de Solvente B/91.5% de Solvente A CAUDAL DE FLUJO: 0.7 ml/min tR Isómero no polar (compuesío Ib) =13.2 min Isómero polar (compuesío le) =16.1 min Se usó 2.5 mg de compuesío en 1 ml y se inyecíaron 20 µl y se analizó con un deíecíor de U.V a ?=254 nm.
Datos analíticos para los compuestos 2 y 3.
Compuesío 3 fDiasíereómero polar! 1H RMN (de-dmso, 500 MHz): d 8.26 (d, 1 H, J= 7.0 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.84 (d, 1 H, J=10 Hz), 4.96 (m, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.H (d, 1 H, J=11 Hz), 3.94 (d, 1 H, J=10 Hz), 3.73 (dd, 1 H, J= 10 & 5 Hz), 2.48 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 1.61 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.77(m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.74 (m, 2 H), 1.42 (dd, 1 H, =7.5 & 5 Hz), 1.28 (d, 1 H, =7.5 Hz), 1.17 (s, 9 H), 1.01 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.85 (s, 3 H). 13C RMN (de-dmso, 125 MHz): d 197.8, 170.9, 170.8, 162.8, 157.4, 59.1 , 56.8, 51.8, 48.9, 47.4, 36.7, 34.0, 32.0, 30.6, 29.1 , 27.8, 27.3, 27.1 , 26.4, 26.1 , 18.5, 17.7, 12.5. EM [FAB] 520 (55), 421 (100), 308 (75), 213 (90). HREM calculado para C27H 6O5N5 [M+1]+ 520.3499; observado: 520.3505. Compuesío 2 [Diasíereómero no polar] 1H RMN (de-dmso, 500 MHz): d 8.15 (d, 1 H, J= 7.0 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H, J=10 Hz), 4.85 (m, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 4.13 (d, 1 H, J=11.0 Hz), 3.97 (d, 1 H, J=10 Hz), 3.76 (dd, 1 H, J= 10 & 5 Hz), 2.36 (m, 1 H), 1.97 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.78 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 1.44 (dd, 1 H, =7.5 & 5 Hz), 1.27 (d, 1 H, J=7.5 Hz), 1.17 (s, 9 H), 1.00 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 0.82 (s, 3 H). 13C RMN (de-dmso 125 MHz). d 197.1 , 171.1 , 170.7, 163.0, 157.3, 59.4, 56.9, 52.1 , 48.9, 47.4, 36.6, 34.0, 32.1 , 30.5, 29.1 , 27.9, 27.4, 26.8, 26.4, 26.1 , 18.5, 17.8, 12.4. EM [FAB] 520 (40), 421 (100), 308 (60), 213 (65). HREM calculado para C27H 6?5N5 [M+1]+ 520.3499; observado: 520.3514. Aquellas personas con e?periencia en la lécnica apreciarán que pueden realizarse cambios a las modalidades descriías aníeriormeníe sin apartarse del amplio concepto inventivo de estas. Se entiende, por consiguiente, que esla invención no se limita a las modalidades particulares reveladas, pero pretende cubrir modificaciones que están dentro del espirito y el alcance de la invención, como lo definen las reivindicaciones ane?as. Cada documento (incluyendo patentes concedidas, solicitudes de patentes publicadas, y publicaciones que no son patentes tales como artículos informaíivos) a los que se hace referencia en esía solicitud se incorpora en su totalidad a modo de referencia para todo fin.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una formulación farmacéuíica que comprende: (a) por lo menos un agenle lensioactivo; y (b) por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por los compuestos de fórmulas I a XXVI que siguen: a. Fórmula I Fórmula I o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente, donde en la Fórmula I aníerior: Y se selecciona del grupo formado por los siguieníes restos: alquilo, alquil-arilo, heíeroalquilo, heleroarilo, aril-heleroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroarilo?i, heterocicloalquilo?i, cicloalquilo?i, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la salvedad de que Y puede estar sustituido en forma opcional con X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheleroarilo, o heíeroarilalquilo, con la salvedad de que X puede esíar susíiíuido en forma opcional y adicional con X12; X12 es hidro?i, alquiloxi, ariloxi, fio, alquilíio, arilíio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, carboxi, carbalquilo?i, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o niíro, con la salvedad de que dicho alquilo, alquiloxi, y arilo puede esíar susíiíuido en forma opcional y adicional con restos seleccionados en forma independieníe de X12; R1 es COR5 o B(OR)2, donde R5 es H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7, CF2R6, R6, o COR7 donde R7 es H, OH, OR8, CHR9R10, o NR9R10, donde R6, R8, R9 y R 0 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heíeroalquilo, heíeroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heleroarilalquilo, [CH(Rr)]pCOOR11, [CH(Rr)]pCONR12R13, [CH(Rr)]pSO2R11, [CH(Rr)]pCOR11, [CH(R )]pCH(OH)R11, CH(R1')CONHCH(R2)COOR11, CH(R? )CONHCH(R¿)R CH(R1')CONHCH(R2)CONHCH(R3')COOR11, CH(R )CONHCH(R2')CONHCH(R3)CONR12R13, CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2)CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COOR11 y CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3)CONHCH(R4')CONHCH(R5)CONR12R13, donde Rr, R2', R3', R4', R5', R11, R12, R13 y R' se seleccionan en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, arilo, heleroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heíeroarilo, aril-alquilo y heíeroaralquilo; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede esíar presente o ausente, y si W esíá preseníe, W se selecciona de C=O, C=S, C(=N-CN), o SO2; Q puede eslar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)p, (CRR')p, O, NR, S, o SO2; y cuando Q está ausente, M puede estar presente o ausente; cuando Q y M están ausentes, A está ligado directamente a L; A es O, CH2, (CHR) p, (CHR-CHR') p, (CRR') p, NR, S, SO2 o un enlace; E es CH, N, CR, o en enlace doble hacia A, L o G; G puede estar presenie o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR) p, o (CRR')P; y cuando G está auseníe, J esíá presenie y E esíá conecíado directamente al átomo de carbono en la Fórmula I al que está ligado G; J puede estar presente o ausente, y cuando J esíá preseníe, J es (CH2)P, (CHR) p, o (CRR')P, SO2, NH, NR u O; y cuando J esíá auseníe, G esíá preseníe y E esíá ligado direcíameníe a N que se muesíra en la Fórmula I al que J está ligado; L puede estar preseníe o auseníe, y cuando L esíá preseníe, L es CH, CR, O, S o NR; y cuando L esíá ausente, entonces M puede esíar presente o ausente; y si M esíá preseníe y L esíá auseníe, entonces M esíá ligado direclamenle y en forma independiente a E, y J eslá ligado direclamente y en forma independiente a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, NR, S, SO2, (CH2) P, (CHR) p (CHR-CHR')P, o (CRR') p; p es un número de 0 a 6; y R, R', R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H; alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; cicloalquilo C3-C8; heterocicloalquilo C3-C8, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno; (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquilo está formado por tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno hasta seis átomos de carbono; arilo; heleroarilo; alquil-arilo; y alquilheteroarilo; donde dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden esíar susíiluidos opcionalmeníe y de un modo químicamente apropiado, donde dicho término "susliluido" se refiere a una sustitución opcional y químicamente apropiada con uno o más restos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidro?i, íio, alquiloxi, ariloxi, alquilíio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carbo?ílico, carbamalo, urea, ceíona, aldehido, ciano, nilro, sulfonamido, sulfó?ido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida, e hidro?amato; además donde dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura anular cíclica de cinco miembros o de seis miembros con la salvedad de que cuando dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura anular cíclica de cinco miembros, o cuando la estrucíura anular bicíclica en la Fórmula I que comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q, y M représenla una esíructura anular cíclica de cinco miembros, entonces dicha estruclura anular cíclica de cinco miembros carece de un grupo carbonilo como parte del anillo cíclico; b. Fórmula II Fórmula II o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuíicameníe; donde en la Fórmula II aníerior: Z es O, NH o NR12; X es alquilsulfonilo, heíerociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, heíerociclilcarbonilo, heíerociclilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heleroarilcarbonilo, alquilo?icarbonilo, heíerociclilo?icarbonilo, arilo?icarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquiaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heíeroarilaminocarbonilo, con la salvedad de que X puede esíar susíiíuido en forma opcional y adicional con R o R . X1 es H; alquilo de cadena recia CrC4; alquilo de cadena ramificada C?-C4 o; CH2-arilo 12 (suslituido o no sustituido); R es un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheleroarilo, o heleroarilalquilo, con la salvedad de 12 13 13 que R puede estar sustituido en forma opcional y adicional con R ; R es un resto hidro?i, alquiloxi, ariloxi, tio, alquiltio, arilíio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, carbo?i, carbalquilo?i, carbo?amido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nilro, con la salvedad de que el alquilo, alquiloxi, y arilo puede esíar susíiíuido en forma 13 opcional y adicional con resíos seleccionados en forma independieníe de R ; P1a, P1b, P2, P3, P4, P5, y P6 son, en forma independiente: H; alquilo de cadena recia o ramificada C1-C10; alquenilo de cadena recia o ramificada C2-C10; cicloalquilo C3-C8, heterocíclico C3-C8; (cicloalquil)alquilo o (heterociclil)alquilo, donde dicho cícloalquilo está formado por 3 hasta 8 átomos de carbono, y cero a 6 átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de 1 hasta 6 átomos de carbono; arilo, heíeroarilo, arilalquilo, o heleroarilalquilo, donde dicho alquilo es de 1 hasta 6 áíomos de carbono; donde dichos resíos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heíerociclilo; (cicloalquil)alquilo y (heíerociclil)alquilo pueden eslar susliíuidos en forma 13 opcional con R , y además donde dicho P1a y P1b pueden eslar unidos en forma opcional eníre sí para formar un anillo espirocíclico o espiroheterocíclico, donde dicho anillo espirocíclico o espiroheterocíclico contiene cero a seis átomos de o?ígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y puede 13 estar sustituido en forma opcional y adicional con R ; y Pí es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; con la salvedad de 13 que dicho P1* puede estar sustituido en forma opcional y adicional con R ; c. Fórmula lll Fórmula lll o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde en la Fórmula lll aníerior: G, J e Y pueden ser iguales o difereníes y se seleccionan en forma independieníe del grupo formado por los resíos: H, alquilo, alquil-arilo, heíeroalquilo, heteroarilo, aril-heleroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquilo?i, alquil-ariloxi, ariloxi, heleroariloxi, heterocicloalquilo?i, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la salvedad de que Y puede eslar sustituido en forma opcional con X11 o X12; X11 se selecciona del grupo formado por un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heleroarilalquilo, con la salvedad de que X11 puede estar sustituido en forma opcional y adicional con X12; X12 es hidroxi, alquiloxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, con la salvedad de que dicho alquilo, alquilo?i, y arilo puede estar sustiíuido en forma opcional y adicional con restos seleccionados en forma independieníe de X12; R1 es COR5 o B(OR)2, donde R5 se selecciona del grupo formado por H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7, CF2R6, R6 y COR7 donde R7 se selecciona del grupo formado por H, OH, OR8, CHR9R10, y NR9R10, donde R6, R8, R9 y R10 pueden ser ¡guales o diferentes y se seleccionan en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, arilo, heleroalquilo, heíeroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heleroarilalquilo, CH(R1')COOR11, CH(R1')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')COOR11, CH(Rr)CONHCH(R2')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')R', CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3,)CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2,)CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR1 R13, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COO R11 y CH(R1') CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')CONR12R13, donde R1', R2', R3', R4', R5', R11, R12, R13 y R' pueden ser iguales o difereníes y se seleccionan en forma independiente de un grupo formado por H, alquilo, arilo, heleroalquilo, heleroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, arilalquilo y heteroaralquilo; Z se selecciona de O, N, o CH; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=O, C=S, o SO2; y R, R', R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H; alquilo C1-C-10; alquenilo C2-C?0; cicloalquilo C3-C8; heíerocicloalquilo C3-C8, alquilo?i, arilo?i, alquilíio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carbo?ílico, carbamato, urea, celona, aldehido, ciano, niíro; átomos de o?ígeno, niírógeno, azufre o fósforo (con la numeración de dichos áíomos de o?ígeno, niírógeno, azufre o fósforo cero a seis); (cicloalquil)alquilo y (helerocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquilo eslá formado por tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis álomos de o?ígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno hasta seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; donde dichos restos alquilo, heíeroalquilo, alquenilo, heíeroalquenilo, arilo, heíeroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustiíuidos en forma opcional, donde dicho término "susliíuido" se refiere a una susíiíución opcional y químicameníe apropiada con uno o más restos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidro?i, tio, alquilo?i, arilo?i, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carbo?ílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamida, sulfó?ido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida, e hidro?amato; d. Fórmula IV Fórmula IV o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde en la Fórmula IV anterior: Y se selecciona del grupo formado por los siguientes restos: alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquilo?i, alquil-ariloxi, arilo?i, heteroarilo?i, heterocicloalquilo?i, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la salvedad de que Y puede estar sustituido en forma opcional con X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heíeroarilo, alquilheíeroarilo, o 11 heleroarilalquilo, con la salvedad de que X puede eslar susíituido en forma opcional y adicional con X12; X12 es hidroxi, alquiloxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, carboxilo, carbalquiloxi, carbo?amido, alquilo?icarbonilamino, alquilo?icarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, con la salvedad de que dicho alquilo, alquiloxi, y arilo puede estar susíiluido en forma opcional y adicional con restos seleccionados en forma independiente de X12; R1 se selecciona de las siguientes estructuras: donde k es un número de 0 a 5, que pueden ser iguales o diferentes, R11 denota sustituyenles opcionales, donde cada uno de dichos sustituyentes se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquil-heteroarilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, hidroxi, tio, alquiltio, arilíio, amino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, carboxilo, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro, con la salvedad de que R11 (cuando R11 ? H) puede estar sustiíuido en forma opcional con X11 o X12; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede esíar preseníe o auseníe, y si W esíá preseníe, W se selecciona de C=O, C=S, C(=N-CN), o S(O2); Q puede eslar preseníe o auseníe, y cuando Q eslá presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, O, N(R), S, o S(O2); y cuando Q está auseníe, M puede eslar presente o ausente; cuando Q y M están ausentes, A está ligado direcíameníe a L; A es O, CH2, (CHR) p, (CHR-CHR') p , (CRR') p, N(R), S, S(O2) o un enlace; E es CH, N, CR, o en enlace doble hacia A, L o G; G puede eslar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR) p, o (CRR')P; y cuando G está ausente, J está presente y E está conectado directamente al átomo de carbono en la Fórmula I al que está ligado G; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR) p, o (CRR')P, S(02), NH, N(R) u O; y cuando J está ausente, G esíá preseníe y E esíá ligado direclameníe a N que se muesíra en la Fórmula I al que J eslá ligado; L puede esíar presenie o ausente, y cuando L está presente, L es CH, C(R), O, S o N(R); y cuando L está ausente, entonces M puede estar presente o ausente; y si M eslá presente y L está ausente, entonces M está ligado directamente y en forma independiente a E, y J está ligado directamente y en forma independiente a E; M puede eslar presenie o ausente, y cuando M está presente, M es O, N(R), S, S(O2), (CH2)P, (CHR) p (CHR-CHR')P, o (CRR') p; p es un número de 0 a 6; y R, R', R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H; alquilo C1-C10; alquenilo C2-C10; cicloalquilo C3-C8; heterocicloalquilo C3-C8, alquilo?i, arilo?i, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carbo?ílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nilro, halógeno, (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquilo está formado por tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno hasta seis álomos de carbono; arilo; heleroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; donde dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustiluidos en forma opcional, donde dicho término "suslituido" se refiere una sustitución con uno o más restos que pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, helerocíclico, halógeno, hidroxi, lio, alquiloxi, arilo?i, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carbo?ílico, carbamalo, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfó?ido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida, e hidro?amato; además donde dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura anular cíclica de cinco miembros o estructura anular cíclica de seis miembros con la salvedad de que cuando dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estruclura anular cíclica de cinco miembros, o cuando la esírucíura anular bicíclica en la Fórmula I que comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q, y M representa una estrucíura anular cíclica de cinco miembros, entonces dicha esírucíura anular cíclica de cinco miembros carece de un grupo carbonilo como parte de dicho anillo cíclico de cinco miembros; e. Fórmula V o una de sus sales, solvaíos o ésíeres aceplables farmacéuíicameníe, donde en la Fórmula V aníerior: (1) R1 es -C(O)R5 o -B(OR)2; (2) R5 es H, -OH, -OR8, -NR9R10, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -CF3, -C2F5, C3F7, -CF2R6, -R6, -C(0)R7 o NR7SO2R8; (3) R7 es H, -OH, -OR8,or -CHR9R10; (4) R6, R8, R9 y R10 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H: alquilo, alquenilo, arilo, heleroalquilo, heleroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, R14, -CH(R1')CH(R1')C(O)OR11,[CH(Rr)]pC(O)OR11, -[CH(R )]pC(O)NR12R13, -[CH(R1')]pS(02)R11, -[CH(R1')]pC(O)R11, [CH(Rr)]pS(O2)NR12R13, CH(Rr)C(O)N(H)CH(R2')(R'), CH(Rr)CH(Rr)C(O)NR12R13, -CH(Rr)CH(Rr)S(O2)R11, CH(Rr)CH(R1')S(O2)NR12R13, -CH(R1,)CH(Rr)C(O)R11,-[CH(R1')]pCH(OH)R11, - CH(Rp )C(O)N(H)CH(R¿)C(O)OR? ?, C(O)N(H)CH(R¿ )C(O)OR 1 n1 , C(O)N(H)CH(R2')C(O)R11,CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)NR12R13, CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')R',CH(R1')C(O)N(H)CH(R )C(O)N(H)CH(R3')C(O)OR1 H)-CH(R3')C(0)NR12R13, CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R4')C(O)OR11, CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R4')C(O)NR12R13, CH(R1')C(O)N(H)CH(R2)C(O)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4')C(0)N(H)CH(R5')C( O)-OR11, y CH(Rr)C(O)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3)C(O)N(H)CH(R4')C(0)N(H)CH(R5')-C(0)NR12R13; donde R1', R2 , R3 , R4', R5', R11, R12 y R13 pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por: H, halógeno, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo?i, arilo?i, alquenilo, alquinilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, heíerocicloalquilo, aril-alquilo y heleroaralquilo; o R12 y R13 están ligados, donde la combinación es cicloalquilo, heterocicloalquilo, ary o heleroarilo; R14 eslá presente o no y si está presente se selecciona del grupo formado por: H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alilo, alquil-heteroarilo, alquilo?i, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo y heteroaralquilo; (5) R y R' están presentes o no y si están presentes pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por: H, OH, alquilo C-1-C10, alquenilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, heíerocicloalquilo C3-C8, alquilo?i, arilo?i, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarbo?i, alquilaminocarbo?i, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, (aril)alquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamaío, urea, ceíona, aldehido, ciano, nilro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, (alquil)arilo, alquilheleroarilo, alquil-heleroarilo y (helerocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquilo está formado por tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno hasta seis átomos de carbono; (6) L' es H, OH, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquílo, o heterociclilo; (7) M' es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo o una cadena lateral aminoácido; o L' y M' esíán ligados juntos para formar una esíruclura anular en la cual la porción de fórmula eslrucíural 1 represeníada por esíá representada por la Fórmula estruclural 2: Fórmula 2 donde en la Fórmula 2: E esíá preseníe o ausente y si esíá presenie es C, CH, N o C(R); J esíá presenie o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')p, (CHR)p, (CRR')P, S(O2), N(H), N(R) u O; cuando J está ausente y G está presente, L eslá ligado direcíamenle al átomo de nitrógeno marcado en la posición 2; p es un número de 0 a 6; L está presente o auseníe, y cuando L eslá presenie, L es C(H) o C(R); cuando L está ausente, M está presente o ausente; si M está preseníe y L está ausente, entonces M está ligado directamente y en forma independiente a E, y J esíá ligado direclameníe y en forma independieníe a E; G eslá preseníe o auseníe, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P o (CRR')P; cuando G está ausente, J está presente y E está conecíado direclameníe al áíomo de carbono marcado en la posición 1 ; Q esíá presente o ausente, y cuando Q está preseníe, Q es NR, PR, (CR=CR), (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, NR, S, SO, o SO2; cuando Q esíá ausente, M eslá (i) o bien ligado direcíamente a A o (ii) un sustiíuyeníe independiente en L, dicho susíiluyeníe independiente se selecciona de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R o -NRR' o (iii) auseníe; cuando ambos Q y M esíán auseníes, A está ligado directamente a L, o A es un susíiluyeníe independieníe en E, dicho suslituyente independiente se selecciona de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R o -NRR' o A está ausente; A eslá presenie o ausente y si está presente A es O, O(R), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P, (CRR')P, N(R), NRR', S, S(02), -OR, CH(R)(R') o NRR'; o A está ligado a M para formar un puente alicíclico, alifático o heleroalicíclico; M está presente o ausente, y cuando M está presente, M es halógeno, O, OR, N(R), S, S(O2), (CH )P, (CHR)P (CHR-CHR')P, o (CRR')P; o M está ligado a A para formar un puente alicíclico, alifático o heteroalicíclico; (8) Z' esíá represenlado por la Fórmula esírucíural 3: Fórmula 3 donde en la Fórmula 3, Y se selecciona del grupo formado por: H, arilo, alquilo, alquil-arilo, heleroalquilo, heleroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquilo?i, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroarilo?i, heterocicloalquilo?i, heteroalquil-heleroarilo, heleroalquil-helerocicloalquilo, cicloalquilo?i, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, e Y no está sustituido o está sustituido en forma opcional con uno o dos sustituyentes que son iguales o difereníes y se seleccionan en forma independiente de X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heíeroarilalquilo, y X no esíá susliluido o está sustituido en forma opcional con uno o más de los restos X12 que son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente; X12 es hidroxi, alquilo?i, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilo?i, íio, alquilíio, arilíio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamído, carbo?i, carbalquiloxi, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heíeroalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, sulfonilurea, cicloalquilsulfonamido.heteroaril-cicloalquilsulfonamido, heleroaril-sulfonamido, alquilo?icarbonilamino, alquilo?icarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o niíro, y dicho alquilo, alquiloxi, y arilo no esíán susíiluidos o están sustiíuidos en forma opcional con uno o más resíos que son iguales o difereníes y se seleccionan en forma independieníe de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heíeroarilalquilo; Z es O, N, C(H) o C(R); R31 es H, hidroxilo, arilo, alquilo, alquil-arilo, heleroalquilo, heíeroarilo, aril-heleroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroarilo?i, heterocicloalquilo?i, heteroalquil-heteroarilo, cicloalquilo?i, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino, y R31 no está sustituido o está sustiíuido en forma opcional con uno o dos susíituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de X13 o X14; X13 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, 13 alquilarilo, arilalquilo, heíeroarilo, alquilheleroarilo, o heteroarilalquilo, y X no está sustiíuido o está susíiíuido en forma opcional con uno o más de los restos X14 que son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente; X14 es hidro?i, alquilo?i, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilo?i, íio, alquilíio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, carbo?i, carbalquilo?i, carbo?amido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heíeroarilcarbonilo, cicloalquilsulfonamido, heteroaril-cicloalquilsulfonamido, heíeroarilsulfonamido, alquilo?icarbonilamino, alquilo?icarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o niíro, y dicho alquilo, alquilo?i, y arilo no esíán susíiíuidos o esíán susíiíuidos en forma opcional e independieníe con uno o más resíos que son ¡guales o difereníes y se seleccionan en forma independieníe de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheleroarilo, o heíeroarilalquilo; W puede eslar presenie o ausente, y si W está presente, W es C(=O), C(=S), C(=N-CN), o S(O2); (9) X está representado por la Fórmula estructural 4: II (CH)a— (C=C)b— (O)c (S)d- I I I 29 0^ 30 R29' R 29 R30R: Fórmula 4 donde en la Fórmula 4, a es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9; b, c, d, e y f son 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; A es C, N, S u O; R29 y R29 están presentes o ausentes en forma independiente y si eslá presenie pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno en forma independiente uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por: H, halo, alquilo, arilo, cicloalquílo, cícloalquilamino, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidro?i, alquiloxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquil)2, carboxilo, C(O)O-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquílo, arilo?i, aralquilo?i, acilo, aroilo, nitro, arilo?icarbonilo, aralquilo?icarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroarillio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-alquilo-, Y^NCÍO)- y Y1Y2NSO2-, donde Y e Y2 pueden ser iguales o difereníes y se seleccionan en forma independieníe del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; o R29 y R29 están ligados de manera tal que la combinación es una cadena alifática o heteroalifáíica de 0 a 6 carbonos; R30 esíá presenie o auseníe y si eslá presente es uno o dos sustiíuyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por: H, alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; (10) D está representada por la Fórmula estructural 5: (O)i _(CH)g— (C)h - (N)j (A)k-(C=C)1 — (CH)m ^32 33 R34 Fórmula 5 donde en la Fórmula 5, R32, R33 y R34 están preseníes o ausente y si está presente son, en forma independiente, uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por: H, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, espiroalquilo, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidro?i, alquilo?i, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carbo?ilo, -C(O)O-alquilo, heíeroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heleroaralquilo, alquilheleroarilo, heleroaralquenilo, hidro?ialquilo, arilo?i, aralquilo?i, acilo, aroilo, niíro, arilo?icarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heíeroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heíeroarilsulfinilo, arilíio, heleroarillio, aralquilíio, heíeroaralquilíio, cicloalquenilo, heíerociclilo, heíerociclenilo, Y?Y2N-alquilo-, Y-|Y2NC(0)- y Y^NSO?-, donde Y-i e Y2 pueden ser iguales o difereníes y se seleccionan en forma independieníe del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; o R32 y R34 esíán ligados de manera íal que la combinación forma una porción de un grupo cicloalquilo; g es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9; h, i, j, k, I y m son 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y A es C, N, S u O, (11) siempre que cuando la Fórmula esírucíural 2: Fórmula 2 es W es CH o N, se aplican ambas de las siguienles exclusiones condicionales (i) y (ii): exclusión condicional (i): Z' no es -NH-R36, donde R36 es H, arilo Ce o 10, heíeroarilo, -C(O)-R37, -C(O)-OR37 o -C(O)-NHR37, donde R37 es alquilo C-?-6 o cicloalquilo C3.6; y exclusión condicional (ii): R1 no es -C(0)OH, una sal aceptable farmacéuticamente de -C(O)OH, un éster de -C(0)OH o -C(O)NHR38 donde R38 se selecciona del grupo formado por C-?_8 alquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C6 a 10 o aralquilo C7-16; f- Fórmula VI Fórmula VI o una sal, un solvato o un éster aceptables farmacéuíicameníe de dicho compueslo, donde en la Fórmula VI aníerior: Cap y P' son, en forma independieníe, H, alquilo, alquil-arilo, heleroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquilo?i, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino, donde cada uno de dicho alquilo, alquil-arilo, heleroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil- arilo?i, arilo?i, heleroarilo?i, heíerociclilo?i, cicloalquilo?i, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heíeroarilamino, cicloalquilamino, carbo?ialquilamino, arilalquiloxi o helerociclilamino puede no esíar susíituido o estar susliíuido en forma independiente con uno o dos substituents que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan en forma independieníe de X1 y X2; X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, helerociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo, o heíeroarilalquilo, y X puede no eslar suslituido o estar sustituido en forma independiente con uno o más de X2 moieties que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente; X2 es hidro?i, alquilo, arilo, alquilo?i, arilo?i, lio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, carbo?i, carbalquilo?i, carbo?amido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, ceto, ester o niíro, en el cual cada de dicho alquilo, alquilo?i, y arilo puede no estar sustituido o estar susíituido en forma independiente con uno o más moieties que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheleroarilo y heíeroarilalquilo; W puede eslar preseníe o ausente, y cuando W está preseníe W es C(=O), C(=S), C(=NH), C(=N-OH), C(=N-CN), S(O) o S(Ü2); Q puede esíar preseníe o ausente, y cuando Q esíá preseníe, Q es N(R), P(R), CR=CR', (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, S, S(O) o S(O2); cuando Q esíá auseníe, M esíá (i) o bien ligado direcíameníe a A o (ii) M es un susíiluyeníe independiente en L y A es un sustituyente independiente en E, donde dicho sustiluyenle independiente se selecciona de -OR, -CH(R'), S(O)0-2R o -NRR'; cuando ambos Q y M están ausentes, A está ligado directameníe a L, o A es un susíiíuyeníe independiente en E, seleccionado de -OR, CH(R)(R'), -S(O)0.2R o -NRR'; A esíá presenie o auseníe y si eslá presenie A es -O-, -O(R) CH2-, -(CHR)P-, -(CHR-CHR')P-, (CRR')P, N(R), NRR', S, o S(O2), y cuando Q está auseníe, A es -OR, -CH(R)(R') o -NRR' ; y cuando A eslá ausente, tanto Q como E esíán coneclados por un enlace o Q es un sustituyente independiente en M; E está presente o ausente y si está presente E es CH, N, C(R); G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)P, o (CRR')P; cuando G está ausente, J está presente y E está conectado directamente al átomo de carbono marcado en la posición 1 ; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')P, (CHR)P, (CRR')p, S(O2), N(H), N(R) u O; cuando J está ausente y G está presente, L está ligado directamente al átomo de nitrógeno marcado en la posición 2; L puede estar preseníe o ausente, y cuando L esíá presente, L es CH, N, o CR; cuando L esíá ausente, M eslá preseníe o ausente; si M está presenie y L eslá ausente, entonces M está ligado directameníe y en forma independieníe a E, y J esíá ligado direclameníe y en forma independieníe a E; M puede esíar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, N(R), S, S(O2), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')p, o (CRR')P; p es un número de 0 a 6; R, R' y R3 pueden ser iguales o difereníes, cada uno seleccionado en forma independieníe del grupo formado por: H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, cicloalquilo C3-C8, heíerociclilo C3-C8, alquilo?i, arilo?i, alquilíio, arilíio, amino, amido, arilíioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarbo?i, alquilaminocarbo?i, heíeroalquilo, heíeroalquenilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, heíeroarilalquilo, ésler, ácido carbo?ílico, carbamaío, urea, ceíona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alquil-arilo, alquilheleroarilo, alquil-heíeroarilo y (heíerociclil)alquilo; R y R' en (CRR') pueden ligarse junios de manera lal que la combinación forme un resto cicloalquilo o heíerociclilo; y R1 es N(R) u O; g. Fórmula Vil Fórmula Vil o una de sus sales, solvalos o esteres aceptables farmacéuticamente, donde en la Fórmula Vil anterior: M es O, N(H), o CH2; n es 0-4; R1 es -OR6, -NR6R7 o VV° o Re ¡donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heleroarilo, heíeroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o en forma alíernaíiva R4 y R5 junios forman parte de un anillo cíclico de 5 a 7 miembros de manera tal que el resto Y NH- está representado por donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo formado por: donde p es 1 hasía 2, q es 1-3 y P2 es alquilo, arilo, heíeroarilo, heíeroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo formado por: arilo, heterociclilo, heteroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los restos R8 pueden ser iguales o diferentes, cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquilíio, arilíio y alquilo?i; h. Fórmula VIII Fórmula VIII o una de sus sales, solvatos o ésíeres acepíables farmacéuíicameníe, donde en la Fórmula VIII aníerior, M es O, N(H), o CH2; donde R6 y R7 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heleroarilo, heíeroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; Pi se selecciona del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo haloalquilo; P3 se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, arilo y cicloalquilo fusionado con arilo; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o en forma alternativa R y R juntos forman parte de un anillo cíclico de 5 a 7 miembros de manera tal que el reste donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo formado por: donde p es 1 hasta 2, q es 1 hasta 3 y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo formado por: arilo, heterociclilo, heteroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los resíos R8 pueden ser iguales o difereníes, cada R8 se selecciona en forma independieníe del grupo formado por hidrógeno, alquilo, heíeroalquilo, cicloalquilo, arilo, heleroarilo, heíerociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi; i. Fórmula IX Fórmula IX o una de sus sales, solvatos o esteres acepiables farmacéuíicameníe, donde en la Fórmula IX aníerior, M es O, N(H), o CH2; n es 0-4; donde R6 y R7 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heíeroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heíeroarilo, heíeroarilalquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o en forma alternaliva R4 y R5 juntos forman paríe de un X^ .NH-§ anillo cíclico de 5 a 7 miembros de manera íal que el resío ,? c esíá R* R5 H representado por f ] donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo formado por: V0k y donde p es 1 hasta 2, q es 1 hasta 3 y P2 es alquilo, arilo, heíeroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo formado por: arilo, heterociclilo, heíeroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los restos R8 pueden ser iguales o diferentes, cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, helerociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi; j. Fórmula X Fórmula X o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde en la Fórmula X anterior: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado en forma independiente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halo; o A y M están conectados enire sí de manera tal que el resto: que se mostró en la ormuia i torma tanto un cicioalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, helerociclilo-, arilo-, heleroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril-alquilo-; o en forma alternativa R y R' en NRR' están conecíados eníre sí de manera íal que NRR' forme un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; e Y se selecciona de los siguienles restos: O Ri5^° N R16 RJ? R"C RV18 • R R 17 R 18 , R,? R 1 7VR18 . R1 V R" R18 , R R11ß' V R17 R18 RRI R/6 R *R1ß ' donde G es NH u O; y R15, R16, R17 y R18 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heleroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alternativa, R15 y R16 están conectados entre sí para formar una estructura cicloalquilo, heterociclilo o heíeroarilo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo, en forma independiente R17 y R18 están conectados eníre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heíeroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no estar sustituido o estar susliluido en forma independiente con uno o más restos seleccionados del grupo formado por: hidroxi, alquilo?i, arilo?i, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, ceto, carbo?i, carbalquilo?i, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro; k. Fórmula XI Fórmula XI o una de sus sales, solvaíos o ésíeres acepíables farmacéuíicamenle; donde en la Fórmula XI aníerior: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heíeroalquilo-, heíeroarilo-, cicloalquilo-, heíerociclilo-, arilalquilo-, y heíeroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o difereníes, siendo cada uno seleccionado en forma independieníe de R, NR9R10, SR, SO2R, y halo; o A y M esíán conecíados eníre sí (en oirás palabras, A-E-L-M tomados juntos) de manera tal que el resto: M A \ / L E que se mostró en la Fórmula I forma tanío un cicloalquilo de íres, cuaíro, seis, siete u ocho miembros, un heíerociclilo de cuaíro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heíeroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heleroalquilo-, helerociclilo-, arilo-, heíeroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (helerociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril-alquilo-; o en forma alternativa R y R' en NRR' están conectados entre sí de manera tal que NR9R10 forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; Y se selecciona de los siguienles reslos: donde Y30 y Y31se seleccionan de t* t2 t3 x t3Y PM t3 • Tl TA3 donde u es un número de 0-6; X se selecciona de O, NR15, NC(O)R16, S, S(O) y SO2; G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, TL T2, T3 y T4 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heíeroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alternaliva, R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede no estar sustituido o estar sustituido en forma independiente con uno o más restos seleccionados del grupo formado por: hidro?i, alquilo?i, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, ceto, carboxi, carbalquiloxi, carboxamído, alquilo?icarbonilamino, alquilo?icarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro; I. Fórmula Xll Fórmula Xll o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde en la Fórmula Xll aníerior: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heíeroalquilo-, heíeroarilo-, cicloalquilo-, helerociclilo-, arilalquilo-, y heíeroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o difereníes, siendo cada uno seleccionado en forma independiente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halo; o A y M están conectados entre sí de manera tal que el resto: M A Y L E / que se mosíró en la Fórmula I forma tanto un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril-alquilo-; o en forma alternativa R y R' en NRR' están conectados entre sí de manera tal que NRR' forme un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; e Y se selecciona de los siguientes restos: donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, y R19 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heíeroalquilo, alquenilo, heíeroalquenilo, alquinilo, heleroalquinilo, cicloalquilo, helerociclilo, arilo, arilalquilo, heleroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alternativa, (i) cualquiera de R15 y R16 están conectados entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 están conectados enfre sí para formar una eslrucíura cíclica de cualro a ocho miembros, y (ii) del mismo modo, en forma independiente, R17 y R18 eslán conecíados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heíerociclilo puede no eslar susliíuido o eslar sustituido en forma independiente con uno o más restos seleccionados del grupo formado por: hidro?i, alquilo?i, arilo?i, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, alquilo, arilo, heíeroarilo, ceío, carbo?i, carbalquilo?i, carbo?amido, alquilo?icarbonilamino, alquilo?icarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y niíro; m. Fórmula XIII Fórmula XIII o una de sus sales, solvalos o ésíeres aceplables farmacéuíicameníe; donde en la Fórmula XIII aníerior: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R 0 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heíeroarilo-, cicloalquilo-, heíerociclilo-, arilalquilo-, y heleroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado en forma independieníe de R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A y M eslán coneclados entre sí (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) de manera íal que el resto: que se mostró en la Fórmula I forma tanto un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, sieíe u ocho miembros, un helerociclilo de cuaíro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heleroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril-alquilo-; o en forma alternaíiva R y R' en NRR' eslán conectados entre sí de manera tal que NRR' forme un heterociclilo de cuatro a ocho miembros;e Y se selecciona de los siguientes restos: donde G es NH u O, y R15, R16, R17, R 8, R19 y R20 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo C1-C10, C-1-C10 heteroalquilo, alquenilo C2-C10, C2-C-10 heteroalquenilo, C2-C10 alquinilo, C2-C10 heteroalquinilo, cicloalquilo C3-Cß, heterociclilo C3-C8, arilo, heteroarilo, o en forma alternativa: (i) cualquiera de R15 y R16 pueden conectarse entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 eslán conecíados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, o R15 y R20 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, y (ii) del mismo modo, en forma independiente, R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros, donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heíeroarilo, cicloalquilo o heíerociclilo puede no esíar sustiluido o estar sustiluido en forma independiente con uno o más restos seleccionados del grupo formado por: hidroxi, alquiloxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, ceto, carboxi, carbalquiloxi, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro; h. Fórmula XIV Fórmula XIV o una de sus sales, solvatos o ésíeres acepíables farmacéuíicameníe; donde en la Fórmula XIV anterior: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heíeroalquilo-, heíeroarilo-, cicloalquilo-, heíerociclilo-, arilalquilo-, y heleroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o difereníes, siendo cada uno seleccionado en forma independieníe de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halo; o A y M esíán conecíados enire sí de manera lal que el resto: que se mostró en la Fórmula I forma tanto un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un helerociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alternativa R y R' en NRR' están conectados entre sí de manera tal que NRR' forme un heterociclilo de cuaíro a ocho miembros; e Y se selecciona de los siguientes restos: donde G es NH u O; y R15, R16, R17 y R pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, heíeroalquilo, alquenilo, heíeroalquenilo, alquinilo, heíeroalquinilo, cicloalquilo, heíerociclilo, arilo, y heíeroarilo, o en forma alternaíiva, (i) R15 y R16 esíán conecíados entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) del mismo modo, en forma independieníe R17 y R18 esíán conecíados eníre sí para formar un cicloalquilo o heíerociclilo de íres a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heíeroarilo, cicloalquilo o heíerociclilo puede no esíar susíiíuido o esíar susíiíuido en forma independieníe con uno o más restos seleccionados del grupo formado por: hidro?i, alquilo?i, arilo?i, lio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceío, carbo?i, carbalquilo?i, carbo?amido, alquilo?icarbonilamino, alquilo?icarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nilro; o. Fórmula XV Fórmula XV o una de sus sales, solvatos o esteres aceplables farmacéuíicamenle; donde en la Fórmula XV anterior: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, arilo-, heíeroalquilo-, heíeroarilo-, cicloalquilo-, cicloalquilo-, arilalquilo-, y heíeroarilalquilo; E y J pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por R, OR, NHR, NRR7, SR, halo, y S(O2)R, o E y J pueden conectarse directameníe entre sí para formar tanío un cicloalquilo de íres a ocho miembros, o un resto helerociclilo de íres a ocho miembros; Z es N(H), N(R), u O, con la salvedad de que cuando Z es O, G eslá presente o ausente y si G está presenie donde Z es O, entonces G es C(=O); G puede estar presente o ausente, y si G está presente, G es C(=O) o S(O2), y cuando G está ausente, Z está conectado directamente a Y; Y se selecciona del grupo formado por: X=O,S, NH X=O,S, NH X=O,S, NH A=Q NH R, R7, R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heíeroalquilo-, heíerociclilo-, arilo-, heíeroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heíerociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroarilalquilo-, donde cada uno de dicho heteroalquilo, heíeroarilo y helerociclil en forma independieníe liene uno a seis áíomos de o?ígeno, nitrógeno, azufre o fósforo; donde cada uno de dichos restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo pueden no estar sustituidos o esíar susíiíuidos en forma opcional e independieníe con uno o más restos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, hidroxi, íio, alquiloxi, ariloxi, alquilíio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carbo?ílico, carbamaío, urea, cetona, aldehido, ciano, niíro, sulfonamido, sulfó?ido, sulfona, sulfonilurea, hidrazida, e hidro?amaío; p. Fórmula XVI Fórmula XVI o una de sus sales, solvalos o esteres acepíables farmacéuíicameníe; donde en la Fórmula XVI anterior: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heíeroalquilo-, heíeroarilo-, cicloalquilo-, heíerociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo, o en forma alíernaíiva R9 y R10 en NR9R10 eslán conectados entre sí de manera tal que NR9R10 forma un helerociclílo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo en forma independiente en forma alternaliva R9 y R • 10 en CHR >9D R10 están conectados entre sí de manera tal que CHR 9 R10 forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, helerociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; Y se selecciona de los siguientes restos: R ,1150 D R?lßb R ?15 R ?16 R 716 O R1 »V « »«"R"-y -* V> O A R R '"17RI R"18^ • V O O R1177R R1-8 R,i°M R R<177 R R1'°r8 ? R p,1;7?RR?18r ' R n R16 00 R R16 ° C ÜL ' R T16 O lí JL16 ' _IQ / I , R18 D20 R1 K _ . B17 K | R« - R1'. ¿o RÍ7 R18 R20 17 ? R19^0 R20 donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 y R25 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alternaíiva (i) R17 y R18 esíán, en forma independieníe, conecíados enire sí para formar un cicloalquilo o helerociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo modo en forma independiente R15 y R19 están conectados entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo en forma independiente R15 y R16 están conectados entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iv) del mismo modo en forma independiente R15 y R20 están conectados entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (v) del mismo modo en forma independiente R22 y R23 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (vi) del mismo modo en forma independiente R24 y R25 esíán coneclados enire sí para formar un cicloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclil pueden no estar susíiíuidos o esíar susíiíuidos en forma opcional e independieníe con uno o más resíos seleccionados del grupo formado por hidroxi, alquiloxi, arilo?i, lio, alquilíio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, ceto, carbo?i, carbalquilo?i, carboxamido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro; q. Fórmula XVII Fórmula XVII o una de sus sales, solvalos o ésíeres aceplables farmacéuíicameníe; donde en la Fórmula XVII anterior: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heíerociclilo-, arilalquilo-, y heleroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o difereníes, siendo cada uno seleccionado en forma independieníe de R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A y ívl eslán coneclados entre sí de manera tal que el resto: M A Y -E / < > que se moslró en la Fórmula I forma íanlo un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un helerociclilo de cualro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquílo-, heteroalquílo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heíeroaril-alquilo-; o en forma alíernaliva R y R' en NRR' esíán conecíados enire sí de manera lal que NRR' forme un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; Y se selecciona de los siguientes restos: donde Y /30 se selecciona de donde u es un número 0-1 ; X se selecciona de O, NR15, NC(0)R16, S, S(O) y S02; G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, T , T2, y T3 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heíeroarilalquilo, o en forma alíernaíiva, R17 y R18 eslán coneclados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquílo o heterociclilo puede no estar sustituido o estar sustiíuido en forma independieníe con uno o más resíos seleccionados del grupo formado por: hidro?i, alquilo?i, ariloxi, íio, alquilíio, arilíio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heleroarilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, ceío, carboxi, carbalquiloxi, carbo?amido, alquilo?icarbonilamino, alquilo?icarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nilro; r. Fórmula XVlll Fórmula XVlll o una de sus sales, solvatos o esteres aceplables farmacéulicameníe, donde en la Fórmula XVlll aníerior: R8 se selecciona del grupo formado por alquilo-, arilo-, heíeroalquilo-, heleroarilo-, cicloalquilo-, heíerociclilo-, arilalquilo-, heleroarilalquilo-, y heterociclilalquilo; R9 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y cicloalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado en forma independieníe de R, OR, N(H)R, N(RR'), SR, S(02)R, y halo; o A y M esíán conecíados eníre sí (en oirás palabras, A-E-L-M tomados junios) de manera íal que el resío: M A Y L E / que se mosíró con aníerioridad en la Fórmula I forma lanío un cicloalquilo de íres, cualro, cinco, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R y R' pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heíeroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril-alquilo-; o en forma alternaíiva R y R' en N(RR') esíán conecíados eníre sí de manera íal que N(RR') forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heleroalquenilo, alquinilo, heleroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo ligado a espiro, heíerociclilo, arilo, arilalquilo, heleroarilo, y heíeroarilalquilo; Y se selecciona de los siguienles restos: donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19 y R20 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o en forma alternativa (i) R17 y R18 están, en forma independiente, conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo modo en forma independiente R15 y R19 esíán conecíados eníre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo en forma independieníe R15 y R16 esíán conecíados eníre sí para formar un heíerociclilo de cuaíro a ocho miembros; y (iv) del mismo modo en forma independieníe R15 y R20 esíán conecíados eníre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heíeroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo ligado a espiro, y heíerociclil pueden no esfar susíiíuidos o esíar susíiíuidos en forma opcional e independieníe con uno o más resíos seleccionados del grupo formado por hidro?i, alquilo?i, arilo?i, íio, alquilíio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, ceío, carbo?i, carbalquilo?i, carbo?amido, alquilo?icarbonilamino, alquilo?icarbonilo?i, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y niíro; s. Fórmula XIX Fórmula XIX donde en la Fórmula XIX aníerior: Z se selecciona del grupo formado por un resío heíerociclilo, N(H)(alquilo), -N(alquil)2, -N(H)(cicloalquilo), -N(cicloalquil)2, -N(H)(arilo, -N(aril)2, -N(H)(heíerociclilo), -N(heterociclil)2, -N(H)(heieroarilo), y -N(heieroaril)2; R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heíerociclilo-, arilalquilo-, y heferoarilalquilo, o en forma alternaliva R9 y R10 en NR9R10 están conecíados enire sí de manera tal que NR9R10 forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo en forma independiente en forma alternaíiva R9 y R10 en CHR9R10 están conectados entre sí de manera tal que CHR9R10 forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heleroalquenilo, alquinilo, heíeroalquinilo, cicloalquilo, heíerociclilo, arilo, arilalquilo, heleroarilo, y heleroarilalquilo; Y se selecciona de los siguientes restos: R16 O O 0 0 ° R16 R,A RVJ' R,J? „»J«"Y R «-.' R" R«v , "A R „V R.V ' ««O ,.v ' , R™ R,s R,e R, s R'd R« o R,6 R' *YÍ R" R - \ O R" R"v - VY ° R17 R RM R" Ry. R. W Rl' R"- ' donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 pueden ser iguales o difereníes, donde cada uno se selecciona en forma independieníe del grupo formado por H, alquilo, heíeroalquilo, alquenilo, heíeroalquenilo, alquinilo, heíeroalquinilo, cicloalquilo, heíerociclilo, arilo, arilalquilo, heíeroarilo, y heleroarilalquilo, o en forma allemaíiva (i) R17 y R18 esíán, en forma independiente, conecíados eníre sí para formar un cicloalquilo o heíerociclilo de íres a ocho miembros; (ii) del mismo modo en forma independieníe R15 y R19 eslán conecíados entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo en forma independiente R15 y R16 esíán conecíados enire sí para formar un helerociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) del mismo modo en forma independiente R15 y R20 están conectados entre sí para formar un heterociclilo de cuaíro a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heleroarilo, cicloalquilo o heíerociclil pueden no eslar suslituidos o estar sustituidos en forma opcional e independiente con uno o más restos seleccionados del grupo formado por hidro?i, alquilo?i, arilo?i, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, ceto, carbo?i, carbalquilo?i, carbo?amido, alquiloxicarbonilamino, alquiloxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y niíro; í. Fórmula XX P6 P5 P4 P3 P2 P1 Fórmula XX o una de sus sales, solvaíos o esteres aceptables farmacéuíicamenle; donde en la Fórmula XX anterior: a es 0 o 1 ; b es 0 o 1 ; Y es H o alquilo C?_6; B es H, un derivado acilo de fórmula R7-C(0)- o un sulfonilo de fórmula R7-S02 donde R7 es (i) alquilo C?_10 susíiluido en forma opcional con carboxilo, alcanoiloxi C-?-6 o alquiloxi C?_6; (ii) cicloalquilo C3. suslituido en forma opcional con carboxilo, (alquiloxi C ßjcarbonilo o fenilmetoxicarbonilo; (iii) arilo C o C-io o aralquilo C .-i6 sustituido en forma opcional con alquilo C?.6, hidro?i, o amino sustiluido en forma opcional con alquilo C?_6; o (iv) Heí susíiíuido en forma opcional con alquilo C1-6, hidro?i, amino susíituido en forma opcional con alquilo C?_6, o amido sustituido en forma opcional con alquilo C1-6; Re, que está presente, es alquilo C-|.6 susíiíuido con carbo?ilo; R5, que eslá presente, es alquilo C-|.6 sustiluido en forma opcional con carboxilo; R es alquilo C-MO, cicloalquilo C3. o (alquilcicloalquilo) C .10; R3 es alquilo C?.10> cicloalquilo C3. o (alquilcicloalquilo) C _?0; R2 es CH2-R20, NH-R20, O-R20 o S-R20, donde R2o es un cicloalquilo C3. saturado o insaturado o (alquilo cicloalquilo) C4_?0 que esta opcionalmente mono-, di- o íri-susíiíuido con R21, o R20 es un arilo CQ O C10 O aralquilo C7.?6 en forma opcional mono-, di- o íri- susíiíuido con R21, o R2o es Hel o (alquilo inferior)-Het opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con R21, donde cada R2? es en forma independiente alquilo C1-6; alquiloxi C^; amino en forma opcional mono- o di-sustituido con alquilo C-|.6; sulfonilo; N02; OH; SH; halo; haloalquilo; amido en forma opcional mono-sustiíuido con alquilo C?_ 6, arilo C6 o C10, aralquílo C7-16, Heí o (alquilo inferior)-Heí; carboxilo; carbo?i(alquilo inferior); arilo C& o C10, aralquilo CM6 o Heí, dicho arilo, aralquilo o Heí está sustiluido en forma opcional con R22; donde R22 es alquilo C?-6¡ alquilo?i Ci-ß; amino en forma opcional mono- o di- suslituido con alquilo C?.6; sulfonilo; N02; OH; SH; halo; haloalquilo; carbo?ilo; amida o (alquilo inferior)amida; Ri es alquilo C?.6 o alquenilo C -6 sustiíuido en forma opcional con halógeno; y W es hidro?i o un amino N-sustiíuido; u. Fórmula XXI: Fórmula XXI o una de sus sales, solvaíos o ésíeres aceplables farmacéuíicameníe; donde en la Fórmula XXI aníerior: B es H, a arilo Cß o Cío, aralquilo C _16; Heí o (alquilo inferior)- Heí, la íoíalidad de los cuales esíán susliluidos en forma opcional con alquilo C1-6; alquilo?i C?_6; alcanoilo C-?.6; hidro?i; hidro?ialquilo; halo; haloalquilo; nitro; ciano; cianoalquilo; amino sustituido en forma opcional con alquilo C-?-6; amido; o (alquilo ¡nferior)amida; o B es un derivado de acilo de fórmula R4-C(O)-; un carbo?ilo de fórmula R4-O-C(O)-; una amida de fórmula R4-N(R5)-C(0)-; una tioamida de fórmula R4-N(R5)-C(S)-; o un sulfonilo de fórmula R -SO2 donde R4 es (i) alquilo C-MO sustituido en forma opcional con carboxilo, alcanoilo C-?-6, hidroxi, alquiloxi C1-6, amino en forma opcional mono- o di-sustiluido con alquilo C?.6, amido, o (alquilo ¡nferior) amida; (ii) cicloalquilo C3.7, cicloalquiloxi C3. , o alquilcicloalquilo C4.?o, iodos susíiluidos en forma opcional con hidroxi, carboxilo, (alquiloxi Ci-e) carbonilo, amino en forma opcional mono- o di-susliíuido con alquilo C-?-6, amido, o (alquilo inferior) amida; (iii) amino en forma opcional mono- o di-susíiluido con alquilo C-i-ß; amido; o (alquilo inferior)amida; (iv) arilo C6 o C-?0 o aralquilo C7. 16, iodos susíifuidos en forma opcional con alquilo C?.6, hidroxi, amido, (alquilo inferior)amida, o amino en forma opcional mono- o di- susíiíuido con alquilo C?-6," o (v) Heí o (alquilo inferior)-Het, ambos susíiíuidos en forma opcional con alquilo C1.6, hidro?i, amido, (alquilo inferior) amida, o amino en forma opcional mono- o di-susíiíuido con alquilo C1-6; Rs es H o alquilo C?.6¡ con la salvedad de que cuando R es una amida o una íioamida, R4 is noí (ii) a cicloalquilo?i; Y es H o alquilo C?-6¡ R3 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3.7, o alquilcicloalquilo C4. 10, iodos susíiíuidos en forma opcional con hidroxi, alquiloxi C?_6, íioalquilo C1. 6, amido, (alquilo inferior)amido, arilo Ce o C10, o aralquilo C7.16; R2 es CH2-R20, NH-R20, O-R20 o S-R20, donde R2o es un cicloalquilo C3. saíurado o insalurado o (alquilcicloalquilo) C4.?0, de los cuales la íoíalídad eslá en forma opcional mono-, di- o íri- sustituido con R21, o R2o es un arilo C6 o C10 o aralquilo C7-14, all en forma opcional mono-, di- o tri-susíiíuido con R2?, o R2o es Heí o (alquilo inferior)-Heí, ambos en forma opcional mono-, di- o íri-sustiluidos con R21, donde cada R21 es en forma independieníe alquilo C?_6; alquiloxi C1-6; íioalquilo inferior; sulfonilo; N02; OH; SH; halo; haloalquilo; amino en forma opcional mono- o di- susíiíuido con alquilo C?_6, arilo C6 o C10, aralquilo C -?4, Heí o (alquilo inferior)-Heí; amido en forma opcional mono-susliíuido con alquilo C?.6, arilo C o C10, aralquilo C7.1 , Hel o (alquilo inferior)-Heí; carboxilo; carboxi(alquilo inferior); arilo C6 o C10, aralquilo C _?4 o Heí, dicho arilo, aralquilo o Hel está sustituido en forma opcional con R22¡ donde R22 es alquilo d-6; cicloalquilo C3.7; alquiloxi C1-6; amino en forma opcional mono- o di-susíiíuido con alquilo C?_6; sulfonilo; (alquilo inferior)sulfonilo; N02; OH; SH; halo; haloalquilo; carbo?ilo; amida; (alquilo inferior)amida; o Heí susíituido en forma opcional con alquilo Ci-ß; R1 es H; alquilo C?_6, cicloalquilo C3.7, C2-6 alquenilo, o alquinilo C2-6, todos susíiíuídos en forma opcional con halógeno; v. Fórmula XXII: Fórmula XXII o una de sus sales, solvalos o ésíeres acepíables farmacéuíicameníe; donde en la Fórmula XXII aníerior: W es CH o N, R21 es H, halo, alquilo C ß, cicloalquilo C3.6, haloalquilo C1-6, alquilo?i C1.6, cicloalquilo?i C3-6, hidro?i, o N(R23)2, donde cada R23 es en forma independieníe H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3.6; R22 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, haloalquilo C1.6, íioalquilo C?.6, alquilo?i C?.6, cicloalquilo?i C3.6, alquiloxialquilo C2-7, cicloalquilo C3.6, arilo e o C10 o Heí, donde Hel es un helerociclo de cinco-, seis-, o siete miembros saturado o insaturado que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; dichos cicloalquilo, arilo o Het están sustituidos con R24, donde R24 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, alquiloxi C?.6, cicloalquilo?i C3.6, NO2, N(R25)2, NH-C(O)-R25 ° NH-C(O)-NH-R25' donde cada R25 es en forma independiente: H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3.6; o R24 es NH-C(O)-OR26 donde R26 es alquilo C?_6 o cicloalquilo C3.6; R3 es hidro?i, NH2, o un grupo de fórmula -NH-R31, donde R31 es arilo Ce o 10, heteroarilo, -C(0)-R32, -C(0)-NHR32 o -C(0)-OR32, donde R32 es alquilo C?.6 o cicloalquilo C3.6¡ D es una cadena de alquileno saíurada o ¡nsaíurada de 5 a 10 átomos que contiene, en forma opcional, uno a Ires heteroátomos seleccionados en forma independiente de: O, S, o N-R41, en el cual R41 es H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3-6 o -C(O)-R42, donde R42 es alquilo C?_6, cicloalquilo C3.6 o arilo o C10; R4 es H o de uno a íres susíiíuyenles en cualquier áíomo de dicha cadena D, dicho susliluyenle se selecciona, en forma independieníe, del grupo formado por: alquilo C?.6> haloalquilo C1-6, alquilo?i C1-6, hidro?i, halo, amino, o?o, íio y íioalquilo C?_6, y A es una amida de fórmula -C(O)-NH-R5, donde R5 se selecciona del grupo formado por: alquilo C1-8, cicloalquilo C3.6, arilo C6 o C10 y aralquilo C7.16; o A es un ácido carbo?ílico; w. Fórmula XXIII: Fórmula XXIII una de sus sales, solvatos o esteres acepíables farmacéuíicameníe; donde en la Fórmula XXIII anterior: R° es un enlace o difluoromeíileno; R1 es hidrógeno, grupo alifático sustituido en forma opcional, grupo cíclico sustiíuido en forma opcional o grupo aromáíico susíiíuido en forma opcional; R2 y R9 son, cada uno, en forma independieníe grupo alifático sustiíuido en forma opcional, grupo cíclico susíiíuido en forma opcional o grupo aromáíico susliluido en forma opcional; R3, R5 y R7 son, cada uno, en forma independiente: (1 ,1- o 1 ,2-)cicloalquileno sustituido en forma opcional; o (1 ,1- o 1.2-heterociclileno sustituido en forma opcional; o metileno o etileno, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por un grupo alifático suslituido en forma opcional, un grupo cíclico sustituido en forma opcional o un grupo aromático sustituido en forma opcional, y donde el metileno o etileno eslá sustituido además en forma opcional con un sustituyente grupo alifático; o; R4, R 6, R8 y R10 son, cada uno, en forma independiente hidrógeno o grupo alifático sustituido en forma opcional; es azaheterociclilo monocíclico sustituido o azaheterociclilo multicíclico sustiíuido en forma opcional, o azaheíerociclenilo multicíclico sustituido en forma opcional donde la insaíuración esíá en el anillo disíal al anillo que lleva el resto R9-1-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-C(O)-N y al cual el resto -C(0)-N(R4)-R3-C(0)C(O)NR2R1 está unido L es -C(O)-, -OC(O)-, -NR10C(O)-, -S(0)2-, o - NR10S(O)2-; y n es 0 o 1 , siempre que cuando sustituido N— V . entonces L es -OC(O)- y R es alifáíico susíituido en forma opcional; o por lo menos uno de R3, R5 y R7 es etileno, susíiíuido con un susíiíuyente seleccionado del grupo formado por un grupo alifáíico susíituido en forma opcional, un grupo cíclico sustituido en forma opcional o un grupo aromático sustiíuido en forma opcional y donde el eíileno esíá susíiíuido además en forma opcional con un susíiíuyeníe grupo alifáíico; o R4 es alifáíico sustiluido en forma opcional; ?. Fórmula XXIV: Fórmula XXIV o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde en la Fórmula XXIV anterior: W es: Q NR2 o —S-R2 m es O o 1 ; cada R1 es hidroxi, alquiloxi, o ariloxi, o cada R1 es un áíomo de oxígeno y junio con el boro al cual esíán cada uno unidos, forman un anillo de 5-7 miembros, en el cual los átomos del anillo son carbono, nitrógeno u oxígeno; cada R2 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heíerociclilalquenilo, heíeroarilo, o heíeroaralquilo, o dos grupos R2, que esíán unidos al mismo áíomo de niírógeno, forman junio con ese áíomo de niírógeno, un sisíema anular heíerocíclico monocíclico de 5-7 miembros; donde cualquier áíomo de carbono de R2 esíá sustituido en forma opcional con J; J es alquilo, arilo, aralquilo, alquiloxi, ariloxi, aralquilo?i, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo, ceto, hidroxi, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxi, carbo?ialquilo, carbo?amidoalquilo, halo, ciano, nitro, formilo, acilo, sulfonilo, o sulfonamido y está sustituido en forma opcional con 1-3 grupos J1; J1 es alquilo, arilo, aralquilo, alquilo?i, arilo?i, helerociclilo, heterociclilo?i, ceto, hidro?i, amino, alcanoilamino, aroilamino, carbo?i, carbo?ialquilo, carbo?amidoaikilo, halo, ciano, nilro, formilo, sulfonilo, o sulfonamido; L es alquilo, alquenilo, o alquinilo, donde cualquier hidrógeno está sustituidoen forma opcional con halógeno, y donde cualquier átomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier átomo de carbono terminal está sustituido en forma opcional con sulfhidrilo o hidro?i; A1 es un enlace; R4 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heíeroaralquilo, carbo?ialquilo, o carbo?amidoalquilo, y esíá suslituido en forma opcional con 1-3 grupos J; R5 y R6 son, en forma independiente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, y está susíiíuido en forma opcional con 1-3 grupos J; X es un enlace, -C(H)(R7)-, -O-, - S-, o -N(R8)-; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heíerociclilo, heíerociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, y esíá susíituido en forma opcional con 1-3 grupos J; R8 es hidrógeno alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heíeroarilo, heteroaralquilo, aralcanoílo, heíerociclanoílo, heteroaralcanoílo, -C(O)R14, -S02R14, o carbo?amido, y está sustiiuido en forma opcional con 1-3 grupos J; o R8 y Z, junto con los átomos a los cuales eslán unidos, forman un sistema anular mono- o bicíclico que contiene nitrógeno sustituido en forma opcional con 1-3 grupos J; R14 es alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclialquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; Y es un enlace, -CH2-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, - S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)(NR7)-, donde Es como se definió con anterioridad; Z es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heíerociclilo, helerociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, - OR2, o -N(R2)2, donde cualquier átomo de carbono está sustituido en forma opcional con J, donde R2 es como se definió con anterioridad; A2 es un enlace R9 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heíeroaralquilo, carbo?ialquilo, o carbo?amidoalquilo, y está sustituido en forma opcional con 1-3 grupos J; M es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heferoarilo, o heíeroaralquilo, susliíuido en forma opcional por 1-3 grupos J, donde cualquier áíomo de carbono del alquilo puede esíar reemplazado por un heleroátomo; V es un enlace, -CH2-, -C(H)(R11)-, -O-, -S-, o -N(R11)-; R11 es hidrógeno o alquilo C1-3; K es un enlace, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -S(0)2-, o -S(0)(NR11)-, donde R11 es como se definió con anterioridad; T es -R 2, -alquil-R12, -alquenil-R12, - alquinil-R12, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(=NOalquil)R12, o R12 es hidrógeno, arilo, heíeroarilo, cicloalquilo, heíerociclilo, cicloalquilidenilo, o heíerocicloalquilidenilo, y esíá susliluido en forma opcional con 1-3 grupos J, o un primer R12 y un segundo R12, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema anular mono- o bicíclico sustituido en forma opcional por 1- 3 grupos J; R10 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heíerociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heleroaralquilo, carbo?ialquilo, o carboxamidoalquilo, y eslá suslituido en forma opcional con 1-3 grupos J de hidrógeno; R15 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carbo?amidoalquilo, y está sustiíuido en forma opcional con 1-3 grupos J; y R16 es hidrógeno, alquilo, arilo, heleroarilo, cicloalquilo, o helerociclilo; y Fórmula XXV: Fórmula XXV o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente; donde en la Fórmula XVII anterior: E represenía CHO o B(OH)2; R1 represenía alquilo inferior, halo-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, alquilíio inferior-alquilo inferior, aril-alquilíio inferior-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, heíeroarilalquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R2 represenía alquilo inferior, hidro?i-alquilo inferior, carbo?ialquilo ¡nferior, aril- alquilo ¡nferior, aminocarbonil-alquilo inferior o cicloalquilo inferior-alquilo inferior; y R3 represenía hidrógeno o alquilo inferior; o R2 y R3 junios representan di- o trimeííleno sustiíuido en forma opcional por hidro?i; R4 represenía alquilo inferior, hidro?i-alquilo ¡nferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, carbo?ialquilo inferior, arilalquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, ciano-alquiltio inferior-alquilo inferior, aril-alquiltio inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o cicloalquilo inferior; R5 representa alquilo ¡nferior, hidro?i-alquilo inferior, alquilíio inferior-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, aril-alquiltio inferior-alquilo inferior, ciano-alquiltio inferior-alquilo inferior o cicloalquilo inferior; R6 representa hidrógeno o alquilo inferior; R7 representa alquilo inferior, hidro?idower alquilo, carbo?ialquilo inferior, aril-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior o cicloalquilo inferior; R8 represenía alquilo inferior, hidro?i-alquilo inferior, carbo?ialquilo inferior o aril-alquilo inferior; y R9 represenía alquilcarbonilo inferior, carbo?i-alquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, alquilsulfonilo ¡nferior, ariisulfonilo, alquilo?icarbonilo inferior o aril-alquílo?icarbonilo inferior; y z. Fórmula XXVI: Fórmula XXVI o una de sus sales, solvaíos o ésíeres aceplables farmacéuticamente; donde en la Fórmula XXVI anterior, B es un derivado acilo de fórmula R? C(0)-donde Rn es alquilo CMO susíituido en forma opcional con carbo?ilo; o Rn es arilo C6 o C10 o aralquilo C .?ß sustiíuido en forma opcional con a alquilo C?_6; a es 0 o 1 ; Re, que esíá preseníe, es carbo?ialquilo(inferior); b es 0 o 1 ; R5, que está presente, es alquilo C?.6, o carbo?ialquilo(inferior); Y es H o alquilo C?.6; R4 es alquilo CMO; cicloalquilo C3.?o; R3 es alquilo CMO; cicloalquilo C3_?o; W es un grupo de fórmula: donde R2 es alquilo C?_10 o cicloalquilo C3.7 sustituido en forma opcional con carbo?iio; arilo o C10; o aralquilo C .?ß; o W es un grupo de fórmula: donde X es CH o N; y R2' es alquileno C3-4 que se une a X para formar un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo sustiíuido en forma opcional con OH; SH, NH2; carbo?ilo; R12; o12, SR12, NHR12 o NR12R?2' donde R12 y R12' son, en forma independiente: alquilo C3.?6 cíclico o alquilo C1-1e acíclico o alquenilo C3.16 cíclico o alquenilo C2-16 acíclico, dicho alquilo o alquenilo sustituido en forma opcional con NH2, OH, SH, halo, o carbo?ilo; dicho alquilo o alquenilo en forma opcional contiene por lo menos un heteroálomo seleccionado en forma independiente del grupo formado por: O, S, y N; o R12 y R12' son, en forma independiente, arilo e o C10 o aralquilo C .?ß susíiluido en forma opcional con alquilo C?.6, NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo(inferior); dicho arilo o aralquilo en forma opcional coníiene por lo menos un heteroátomo seleccionado en forma independiente del grupo formado por: O, S, y N; dichos alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o aralquilo esíán fusionados en forma opcional con un segundo anillo de 5, 6, o 7 miembros para formar un sislema o heíerociclo cíclico, dicho segundo anillo está sustituido en forma opcional con NH . OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo(inferior); arilo C6 o Cío, o heterociclo; dicho segundo anillo en forma opcional coníiene por lo menos un heteroáíomo seleccionado en forma independieníe del grupo formado por: O, S, y N; Q es un grupo de fórmula: donde Z es CH o N; X es O, o S; Ri es H, alquilo C1-6 o alquenilo C1.6 ambos susíiíuidos en forma opcional con tio o halo; y cuando Z es CH, entonces R?3 es H; CF3; CF2CF3; CH2-R?4; CH(F)-R?4; CF2-R? ; R?4R?4'; S-R?4; o C0-NH-RH donde R?4 y RV son, en forma independiente, hidrógeno, alquilo cíclico C3-10 o alquilo acíclico C1-10 O alquenilo cíclico C3.?o o alquenilo acíclico C3.?0, dicho alquilo o alquenilo susíiíuido en forma opcional con NH2, OH, SH, halo o carbo?ilo; dicho alquilo o alquenilo en forma opcional coníiene por lo menos un heteroátomo seleccionado en forma independiente del grupo formado por: O, S, y N; o R? y R?4' son, en forma independieníe, arilo e o C10 o aralquilo C .16 susliíuido en forma opcional con alquilo C1-6, NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo(inferior) o susíituido con un cicloalquilo C3. adicional, arilo C6 o C10, o heterociclo; dicho arilo o aralquilo en forma opcional contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado en forma independiente del grupo formado por: O, S, y N; dichos alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o aralquilo están fusionados en forma opcional con un segundo anillo de 5, 6, o 7 miembros para formar un sistema o heíerociclo cíclico, dicho segundo anillo esíá sustituido en forma opcional con NH2, OH, SH, halo, carbo?ilo o carbo?ialquilo(inferior) o susíiluido con un cicloalquilo C3.7 adicional, arilo C6 o C10, o helerociclo; dicho segundo anillo en forma opcional conliene por lo menos un heteroátomo seleccionado en forma independiente del grupo formado por: O, S, y N; o R?4 y RH' son, en forma independiente, alquilo C1-4 cuando se unen junto con N forman un anillo de 3 hasta 6 miembros que contiene nitrógeno que está fusionado en forma opcional con un cicloalquilo C3.7 adicional, arilo e o C10 o heterociclo; con la salvedad de que cuando Z es CH, eníonces R?3 no es un a-aminoácido o o uno de sus esteres; cuando Z es N, entonces R?3 es H; carbo?i; alquilo C?.6 sustituido en forma opcional con carbo?i; CH2-R? ; CHR14R ; CH(F)-R?4; O-R?4; NR14R?4' o S-Ri donde 4 y R?4' son como se los definió con anterioridad; o Q es un grupo fosfonaío de fórmula: donde R15 y R?6 son, en forma independieníe, arilo?i C6-20; y R1 es como se definió con anterioridad.
2.- La formulación farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizada además porque dicho por lo menos un compuesío se selecciona del grupo formado por: o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables farmacéuticamente. 3.- La formulación farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizada además porque dicho por lo menos un compuesto se selecciona del grupo formado por:
Fórmula la y sus sales y solvaíos acepíables farmacéuíicameníe. 4.- La formulación farmacéulica de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizada además porque dicho por lo menos un compuesto se selecciona del grupo formado por:
Fórmula 1b
Fórmula le y sus sales y solvaíos acepíables farmacéuíicameníe. 5.- La formulación farmacéulica de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizada además porque dicho por lo menos un agente tensioactivo se selecciona del grupo formado por lauril sulfato de sodio, ácido esteárico, monoetanolamina, docusato de sodio, polo?amer, leciíina, ésíeres de ácidos grasos de sorbiíano, ésíeres de ácidos grasos de polio?ieíilensorbiíano, alcoholes alifáíicos eío?ilados, monocaprilaío de propilenglicol, monoesíearaío de glicerilo, triglicéridos de cadena media, alquil éteres de polio?ieíileno, y esíearaíos de polio?ieíileno.
6.- La formulación farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 5, caracíerizada además porque dicho por lo menos un ageníe íensioacíivo comprende lauril sulfato de sodio.
7.- La formulación farmacéulica de conformidad con la reivindicación 5, caraclerizada además porque dicho por lo menos un agente tensioactivo comprende esteres de ácidos grasos de polio?ieíilensorbiíano.
8.- La formulación farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 5, caracíerizada además porque dicho por lo menos un ageníe íensioacíivo comprende PEG-1-PEG-9-lauril glicol éter.
9.- La formulación farmacéulica de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizada además porque por lo menos un e?cipíente aceptable farmacéuticamente.
10.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicho por lo menos un e?cipiente acepíable farmacéulicameníe se selecciona del grupo formado por un aglufinaníe, un deslizante, un lubricaníe, un diluyeníe, y un desintegrante.
11.- La formulación farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizada además porque dicha formulation es en forma de una cápsula, un comprimido, un gel, un supositorio, un polvo o un fluido.
12.- La formulación farmacéulica de conformidad con la reivindicación 11 , caracíerizada además porque dicha formulación está en forma de cápsula.
13.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho por lo menos un agente íensioaclivo esíá preseníe en una proporción de apro?imadameníe OJ hasía apro?imadameníe 10% en peso.
14.- La formulación farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizada además porque dicho por lo menos un ageníe íensioaclivo esíá preseníe en una paoporción de apro?imadameníe 1 hasía apro?imadamenle 5% en peso.
15.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho por lo menos un compuesto esíá preseníe en una caníidad de apro?imadameníe 50 hasía apro?imadameníe 1000 mg.
16. - La formulación farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizada además porque dicho por lo menos un compuesto esíá presente en una cantidad de apro?imadameníe 200 hasla apro?imadamenle 800 mg.
17.- Una forma de dosificación unitaria de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, 13, 14, 15 y 16, en la cual dicho compuesto está presente en una cantidad de apro?imadamente 50 hasla apro?imadamente 1000 mg.
18.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque dicho por lo menos un compuesto está presente en una cantidad de apro?imadamente 50 hasta apro?imadamente 800 mg.
19.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 17, caracíerizada además porque dicho por lo menos un compueslo eslá presente en una cantidad de apro?imadamente 50 hasta apro?imadameníe 600 mg.
20.- La forma de dosificación uniíaria de conformidad con la reivindicación 17, caracíerizada además porque dicho por lo menos un compuesío eslá presente en una cantidad de apro?imadamente 50 hasía apro?imadameníe 400 mg.
21.- La forma de dosificación uniíaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dicho por lo menos un compuesto esíá presenie en una caníidad de apro?imadamente 50 hasta apro?imadamente 200 mg.
22.- La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dicha forma es una cápsula, un comprimido, un gel, un supositorio, un polvo o un fluido.
23.- La forma de dosificación unilaria de conformidad con la reivindicación 17, caracíerizada además porque dicha forma es una cápsula.
24.- Un mélodo para íratar la infección por VHC que comprende la administración de una cantidad efectiva de la formulación farmacéulica de conformidad concualquiera de las reivindicaciones 1-3 a un sujeío que necesita de tal traíamienlo.
25.- Un méíodo de íraíamienío de un írasíomo asociado con la caíepsina que comprende adminisírar una caníidad efecíiva de la formulación farmacéuíica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 a un sujeto que necesite de lal íratamiento.
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