MX2007014085A

MX2007014085A - Pirrolobenzodiazepinas y derivados de carboxamida heterociclica como antagonistas de receptor de hormona estimulante del foliculo.

Info

Publication number: MX2007014085A
Application number: MX2007014085A
Authority: MX
Inventors: Amedeo A Failli; Dominick A Quagliato; Gavin Heffernan; Richard Coghlan; Emily S Shen
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-05-12
Filing date: 2006-05-11
Publication date: 2008-02-07
Also published as: AU2006247601A1; JP2008540567A; CN101213197A; BRPI0609677A2; US20060258645A1; CA2607882A1; EP1879898A2; US7687623B2; WO2006124581A3; WO2006124581A2

Abstract

La invencion provee compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde R, R1, R2, R3, y B son como se define en la especificacion anexa; tambien se proveen metodos para hacer dichos compuestos.

Description

PIRROLOBENZODIAZEPINAS Y DERIVADOS DE CARBOXAMBDA HETEROCICLICA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE HORCONA ESTIMULANTE DEL FOLÍCULO SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad a la solicitud de patente provisional de E U A No 60/680,235 presentada el 12 de mayo de 2005, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a pirrolobenzodiazepinas y derivados de las mismas que tienen actividad antagonista sobre el receptor de FSH, y a su uso como contraceptivos La reproducción en las mujeres depende de la interacción dinámica de varios compartimientos del sistema reproductor femenino El eje hipotalámico-pituitapa-gonadal orquesta una sene de eventos que afectan a los ovarios y el compartimiento utepno-endometpal que conduce a la producción de óvulos maduros, ovulación, y finalmente condiciones apropiadas necesarias para la fecundación De manera específica, la hormona liberadora de la hormona lutemizante (LHRH), liberada por el hipotálamo, inicia la liberación de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) por la pituitaria. Estas hormonas actúan directamente sobre el ovario para promover el desarrollo de folículos seleccionados al inducir la proliferación y diferenciación de células de granulosa y tecales. La FSH estimula la aromatización de andrógenos a estrógenos e incrementa la expresión de receptores de LH en las células tecales. Los folículos, a su vez, secretan esteroides (estradiol, progesterona) y péptidos (inhibina, activina). Los niveles de estradiol e inhibina progresivamente incrementan durante la fase folicular del ciclo menstrual hasta la ovulación. La inhibina reduce la secreción de FSH por la glándula pituitaria, mientras que el estradiol actúa sobre el hipotálamo y pituitaria para inducir el impulso de LH en el ciclo medio, que da como resultado la ovulación. Posteriormente, en la post-ovulación, el folículo roto forma el cuerpo lúteo, que produce progesterona. Las hormonas del ovario, a su vez, regulan la secreción de gonadotropinas a través de un mecanismo de retroalimentación negativo de bucle largo clásico. La dilucidación de estos mecanismos de control han provisto oportunidades para el desarrollo de estrategias efectivas para controlar la fertilidad, incluyendo tanto el incremento de fertilidad como de contracepción. Para revisiones recientes de acción de FSH véase: "FSH Action and Intraovarian Regulation", B.C. J.M. Fauser Editor, Parthenon Publishing Group, Vol. 6, 1997 y A.J. Hsueh, T. Bicsak, X.-C. Ja, K.D. Dahl, B.C. J.M. Fauser, A.B. Galway, N. Czwkala, S. Pavlou, H. Pakoff, J. Keene, I. Boime, "Granulosa Cells as Hormone Targets: The Role of Biologically Active Follicle-Stimulating Hormone in Reproduction", Rec. Prog.

Horm Res , 45, 209-227, 1989 Los métodos de contracepción hormonal actuales son de naturaleza esteroidea (progestinas y estrógenos) y modulan la inhibición de retroalimentación de bucle largo de secreción de gonadotropina, y afectan los mecanismos periféricos tales como migración de esperma y fecundación El desarrollo de antagonistas específicos del receptor para FSH (FSH-R) proveerían una estrategia alternativa para contracepción hormonal Dichos antagonistas bloquearían el desarrollo folicular mediado por FSH que conduce a un bloqueo de ovulación, produciendo así el efecto contraceptivo deseado El soporte para la efectividad de esta estrategia es provisto por el mecanismo que causa síndrome de ovario resistente que da por resultado infertilidad en mujeres La infertilidad experimentada por estas mujeres es el resultado de receptores de FSH no funcionales (K Aittomaki, J L D Lucena, P Pakapnen, P Sistonen, J Tapainainnen, J Gromoll, R Kashikap, E -M Sankila, H Lehvaslaiho, A R Engel, E Nieschlag, I Huhtaniemí, A de la Chapelle "Mutations in the Fol cle-Stimulating Hormone Receptor Gene Causes Hereditary Hypergonadotropic Ovarían Failure" Cell, 82, 959-968, 1995) Este enfoque a la contracepcion puede ser aplicable a hombres también, ya que la infertilidad masculina idiopatica parece estar relacionada con una reducción en sitios de unión a FSH Además, los hombres con deficiencia de FSH selectiva son oligo- o azooespérmicos con niveles de testosterona normales y presentan vinlización normal (G Lindstedt, E Nystrom, C Matthews, I Ernest, P O Janson, K Chattarjee, Clin Lab Med , 36, 664, 1998) Por lo tanto, los antagonistas de FSH de peso molecular bajo oralmente activos pueden proveer un método novedoso versátil de contracepción. Se podría esperar que dichos antagonistas interfirieran con el desarrollo del folículo y por lo tanto la ovulación, mientras mantienen suficiente producción de estrógeno y efectos benéficos sobre la masa ósea. Las acciones de FSH son mediadas por la unión de la hormona a un receptor acoplado a proteína G de transmembrana específico exclusivamente expresado en el ovario, conduciendo a activación del sistema de adenilo ciclasa y elevación de los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc (A. Mukherjee, O.K. Park-Sarge, K. Mayo, Endocrinology, 137, 3234 (1996)).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Algunas modalidades de la invención incluyen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C-?-C6), halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C C6), -OCF3, carboxi, (alquilo de C?-C6)carbonilo, -CONH2, -CONH[alquilo(C C6)], -CON(alquilo(C?-C6)]2. amino, alquilamino(C C6), o -NHCO[alquilo(C C6)]; R3 es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo(C C6), alcoxi(C-?-C6), hidroxi, amino, alquilamino(CrC6), -C(O)alquilo(C?-C6), o halógeno; B es en donde Q es (a) (b) en donde R5, R6, R7, Re, R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo(C?-C6), alcoxi, alcoxi(d-C6), hidroxialquilo, hidroxi-alquilo(CrC6), alquiloxialquilo, alcox¡(C?-C6)-alquilo(C C6), aciloxi(C2-C7)-alquilo(C -C6), (alquilo de C C6)carbonilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), formilo, cicloalquilcarbonilo(C3-C8), carboxi, alcoxicarbonilo(C C6), (cicloalquilo de C3-Csjoxicarbonilo, arilo-alquiloxicarbonilo(CrC6), carbamoilo, -O-CH2-CH=CH2, alquilo(CrC6) sustituido con 1 -3 átomos de halógeno, trihalogenometilo, trifluorometilo, halógeno, OCF3, tioalquilo, t¡o-alquilo(C-|-C6), -C(O)alquilo, - C(O)aplo opcionalmente sustituido por alquilo, hidroxi, -CH(OH)alqu?lo, -CH (alcox?)alqu?lo, nitro, -SO2-alqu?lo, alqu?lsulfon?lo(C-?-C6), aminosulfonilo, alqu?lam?nosulfon?lo(C C6), -SO2NHRn , -S02N(R11)2, -OC(0)N[alqu?lo(C C6)]2 ,-CONH-alqu?lo[(C C6)],-CON[alqu?lo(C C6)]2, -(CH2)PCN, alqu?lam?no(C?-C6), d?-alqu?lam?no(CrC6), alqu?lo(CrC6)-d?-alqu?lam?no(C?-C6), -(CH2)PNR13R14, -(CH2)pCONR?3R14, -(CH2)pCOOR12, -CH=NOH, -CH=NO-alqu?lo(C-?-C6), tpfluorometiltio, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-C8 o alqu?lo(CrC6), R13 y R? son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-C8 o alqu?lo(C?-C6), o R?3 y R-u se pueden tomar junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 4-6 miembros que contiene opcionalmente O, S o N, p es 0 ó 1 , R es la porción ^15 — N — Z R-I5 es hidrógeno o alqu?lo(C C6), Z tiene la fórmula -L-M, L tiene la fórmula — (CH), — . en donde t es un entero de 1 a 2, Ri6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alqu?lo(C?-C6), M se selecciona del grupo que consiste de en donde R? y R?8 son aplo opcionalmente sustituido, R19 R20 R21 y R22 son cada uno independientemente alqu?lo(C C6), R23 es alquilo, alquilo de C C6, o un aralqu?lo(C6-C2o) opcionalmente sustituido Otras modalidades de la invención proveen métodos para hacer dichos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Otras modalidades de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica al leer el resto de esta especificación y las reivindicaciones DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCiON En algunas modalidades, la invención provee compuestos de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde RT y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C?-C6), halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(CrC6), -OCF3, carboxi, (alquilo de C C6)carbonilo, -CONH2, -CONH[alquilo(C?-C6)], -CON[alquilo(CrC6)]2, amino, alquilamino(C C6), o -NHCO[alquilo(C C6)]; R3 es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo(C-?-C6), alcox¡(C-?-C6), hidroxi, amino, alquilamino(C C6), -C(O)alquilo(C C6), o halógeno; B es en donde Q es en donde R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo(d-C6), alcoxi, alcoxi(C C6), hidroxialquilo, hidroxi-alquilo(CrC6), alquiloxialquilo, alcoxi(C?-C6)-alqu¡lo(C?-C6), aciloxi(C2-C7)-alquilo(CrC6), (alquilo de C C6)carbonilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), formilo, cicloalquilcarbonilo(C3-C8), carboxi, alcoxicarbonilo(CrC6), (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, arilo-alquiloxicarbonilo(CrC6), carbamoilo, -O-CH2-CH=CH2, alquilo(C?-C6) sustituido con 1 -3 átomos de halógeno, trihalogenometilo, trifluorometilo, halógeno, OCF3, tioalquilo, tio-alquilo(C?-C6), -C(O)alquilo, -C(0)arilo opcionalmente sustituido por alquilo; hidroxi, -CH(OH)alquilo, -CH (alcoxi)alquilo, nitro, -SO2-alquilo, alquilsulfonilo(C C6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo(C C6), -S02NHRn , -SO2N(Ru)2, -OC(O)N[alquilo(d-C6)]2 ,-CONH-alquilo[(CrC6)],-CON[alquilo(CrC6)]2, -(CH2)PCN, alquilamino(CrC6), di-alquilam¡no(C?-C6), alquilo(CrC6)-di-alquilamino(C?-C6), -(CH2)PNR13R14, -(CH2)pCONR13R14, -(CH2)pCOOR12, -CH=NOH, -CH=NO-alquilo(C C6), trifluorometiltio, A NOH ™ R-I -I y R-12 son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-C8 o alquilo(C C6); R 3 y R-u son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-C8 o alqu¡lo(C-?-C6); o R?3 y R?4 se pueden tomar junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 4-6 miembros que contiene opcionalmente O, S o N; p es 0 ó 1 ; R es la porción * — N— Z ; R15 es hidrógeno o alquilo(C C6); Z tiene la fórmula -L-M; L tiene la fórmula R16 — (CH)t_ , en donde t es un entero de 1 a 2; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo(C?-C6), M se selecciona del grupo que consiste de R21 .N Ri7 N Ríe -^\ ^ 0 ?) A^ ?° : R19 R22 R23 en donde R-?7 y R-?8 son aplo opcionalmente sustituido, R19 R20 R21 y R22 son cada uno independientemente alqu?lo(C C6), R 3 es alquilo, alquilo de C Cß, o un aralqu?lo(C6-C o) opcionalmente sustituido Acilo, como se usa aqui, se refiere al group R-C(=O)- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono Por ejemplo, un grupo acilo de C2 a C7 se refiere al grupo R-C(=O)- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono Un acilo adecuado es acetilo Alquenilo, como se usa aqui, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas dobles enlaces carbono-carbono Grupos alquenilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo En algunas modalidades, los grupos alquenilo pueden ser sustituidos hasta con cuatro grupos sustituyentes, como se describe más adelante Adecuadamente, el alquenilo es una porción de 2 a 6 carbonos Alcoxi, como se usa aquí, se refiere a un grupo -O-alqu?lo Grupos alcoxi ilustrativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi (v gr , n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi, y similares Un grupo alcoxi puede contener de 1 a aproximadamente 20, 1 a aproximadamente 10, 1 a aproximadamente 8, 1 a aproximadamente 6, 1 a aproximadamente 4, o 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono En algunas modalidades, los grupos alcoxi pueden ser sustituidos hasta con cuatro grupos sustituyentes, como se describe más adelante. Alcoxialquilo, utilizado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un alcoxi, como se definió aqui antes, que además se une covalentemente a un hidrocarburo (C1-C10) de cadena recta no sustituido o (C3-C?o) de cadena ramificada no sustituido. Ejemplos de porciones alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoximetilo, -CH2CH(CH3)OCH2CH3, y homólogos, isómeros, y similares. En ciertas modalidades, la porción alcoxialquilo es una porción alcoxi(C1-Ce)-alquilo(C?-C6) o una porción alcox¡(CrC4)-alqu¡lo(C C4). Alcoxicarbonilo, utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí como, a menos que se indique de otra manera, un grupo alcoxi, como se definió aquí antes, que además se une a un grupo carbonilo para formar una porción éster. Ejemplos de porciones alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, decanoxicarbonilo, y homólogos, isómeros, y similares. Alquilo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que es de cadena recta o ramificada. Grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (e.g., n-propilo e isopropilo), butilo (v.gr., n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), pentilo (v.gr., n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares. Los grupos alquilo pueden contener de 1 a aproximadamente 20, 1 a aproximadamente 10, 1 a aproximadamente 8, 1 a aproximadamente 6, 1 a aproximadamente 4, o 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono En algunas modalidades, los grupos alquilo pueden ser sustituidos hasta con cuatro grupos sustituyentes, como se describe más adelante Alquilo inferior significa grupos alquilo que tienen hasta seis átomos de carbono Alquilamino, utilizado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una porción con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo en un grupo alquilo no sustituido de cadena recta (C Cß) antes definido o un grupo cicloalquilo no sustituido (C3-C8) antes definido Ejemplos de porciones alquilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -NH(CH3), -NH(CH CH3), -NH-ciclopentilo, y homólogos, y similares Alquilammosulfonilo, utilizado solo, o a menos que se indique otra cosa, es una porción alquilamino, como se definió aquí antes, que se une aquí además a un grupo sulfonilo Alquilsulfonilo, como se usa aquí, se refiere al grupo R-S(0)2- en donde R es un grupo alquilo como se definió antes Alquinilo, como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alqunilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y similares En algunas modalidades, los grupos alqunilo pueden ser sustituidos hasta con cuatro grupos sustituyentes, como se describe más adelante La porción alquinilo es adecuadamente un alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono Aroilo, como se usa aquí, se refiere al grupo Ar-C(=O)- en donde Ar es aplo como se definió antes Por ejemplo, una porción aroilo de C7 a C-?4 se refiere al grupo Ar-C(=O)- en donde Ar es un anillo carbocíclico aromático de 6 a 14 o 5 a 13 miembros. Arilo, como se usa aqui, se refiere a grupos carbocíclicos aromáticos incluyendo hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policiclicos tales como, por ejemplo, fenilo, 1 -nafttilo, 2-naftilo antracenilo, fenantrenilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 5 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades preferidas, los grupos arilo son grupos fenilo o naftilo que opcionalmente contienen hasta cuatro, preferiblemente hasta 2, grupos sustituyentes como se describe más adelante. La porción arilo es adecuadamente una porción de 6 a 14 átomos de carbono. Aplalquilo o aralquilo, como se usa aquí, se refiere a un grupo de la fórmula -alquil-arilo, en donde el arilo es como se define antes. Preferiblemente, la porción alquilo del grupo arilalquilo es un grupo alquilo inferior, es decir, un grupo alquilo C 6, muy preferiblemente un grupo alquilo de C-?-C3. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos bencilo y naftilmetilo. En algunas modalidades preferidas, los grupos arilalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos hasta con cuatro, preferiblemente hasta 2, grupos sustituyentes. Ariloxi, como se usa aquí, se refiere a un grupo -O-arilo, en donde arilo es como se definió antes, por ejemplo y sin limitación, fenoxi. Carbamoilo, como se usa aqui, se refiere al grupo, -C(=O)N<. Carbonilo, utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí como, a menos que se indique otra cosa, una porción de un carbono bivalente unida además a un átomo de oxigeno con un doble enlace. Un ejemplo es Carboxi, como se utiliza aquí, se refiere a -COOH. Ciano, como se usa aquí, se refiere a -CN. Cicloalquilo, como se usa aquí, se refiere a grupos carbocíclico no aromáticos incluyendo grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclizados. Los grupos cicloalquilo pueden ser sistemas de anillo monocílcicos (v.gr., ciciohexilo) o poli-cílcicos (v.gr., 2, 3, ó 4 anillos fusionados). Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. También incluidos en la definición of cicloalquilo son las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados a (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo de cicloalquilo, por ejemplo, benzo-derivados de ciclopentano (indanilo), ciciohexano (tetrahidronaftilo), y similares. Cicloalquilalquilo, como se usa aqui, se refiere a un grupo de la fórmula -alquilo-cicloalquilo, por ejemplo un grupo ciclopropilmetilo. El grupoalquilo es adecuadamente un alquilo de Ci a C6 como se definió antes y el grupo cicloalquilo es como se definió antes.

Cicloalquilcarbonilo, como se usa aquí, se refiere a un grupo de la fórmula -carbonilo-cicloalquilo, por ejemplo ciclohexilcarbonilo. La porción cicloalquilo es como se definió antes. Dialquilamino, utilizado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique otra cosa, es una porción con dos grupos alquilo independientes, en donde los grupos alquilo son grupos alquilo no sustituidos de cadena recta (C-i-Cß) antes definidos o un grupos cicloalquilo no sustituidos (C3-Cs) antes definidos. Los dos grupos pueden ser enlazados entre sí para formar un grupo alquileno(CrC6) no sustituido. Ejemplos de porciones dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH2CH3), -o. y homólogos, y similares. Dialquilaminoalquilo, utilizado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique otra cosa, es una porción dialquilamino, como se definió aquí antes, que además está unida covalentemente a un grupo alquilo de cadena recta de 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de porciones dialquilaminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2NCH3(CH2CH3), y homólogos, y similares. Halo o halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Base de Hünig's es N,N-diisopropiletilamina, también indicada aqui como i-Pr2NEt. Hidroxi o hidroxilo, como se usa aquí, se refiere a -OH. Hidroxialquilo, utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí como, a menos que se indique otra cosa, un hidrocarburo de cadena recta (C C?o), v.gr., un alquilo(d-C6,) terminalmente sustituido con un grupo hidroxilo. Ejemplos de porciones hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como, pero sin limitarse a, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, y homólogos superiores. Nitro, utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí como, -NO2. Sustituido, como se usó antes, se refiere a una porción, tal como un arilo o heteroarilo, que tiene de 1 a aproximadamente 5 sustituyentes, y muy preferiblemente de 1 a aproximadamente 3 sustituyentes independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-i-Cß, o un grupo alcoxi de C C6. Los sustituyentes preferidos son un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo de C-I-CT. Tioalquilo, utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí como azufre covalentemente unido a un grupo alquilo, v.gr., un grupo alquilo (C C6) como se definió antes. En varios lugares en la especificación, los sustituyentes de compuestos de la invención se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya cada uno y toda la subcombinación individual de los miembros de dichos grupos e intervalos Por ejemplo, el término alquilo de C Cd específicamente pretende describir específicamente de manera individual metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, etc Algunas modalidades proveen compuestos de este tipo en donde R15 y Ríe son cada uno hidrógeno, y t es 1 Modalidades adicionales proveen En otras modalidades, la invención provee compuestos de este tipo en donde M se selecciona del grupo que consiste de En algunas modalidades, Q es (a) y, por lo tanto, B tiene la fórmula En algunas modalidades, la invención provee compuestos en donde R-i, R2 y R3 son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, la invención provee compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas de esas modalidades, R5 se selecciona de H, o alquilo de C C3. En algunas otras modalidades, R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, alquilo de CrC3, o alcoxi de C1-C3. En otras de esas modalidades, R5 se selecciona de H, o alquilo de C-?-C3; y R8 y Rg se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-C3, o alcoxi de C1-C3. En algunas otras modalidades, M es N-O Ri7 en donde R17 es un arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R? es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de CrC3, alcoxi de CrC3, y halógeno En algunas modalidades, alcoxi de C C3 es metoxi En algunas modalidades, R5 se selecciona de H, o alquilo de C C3, y R8 y Rg se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C3, o alcoxi de C1-C3 y M es en donde R18 es un aplo opcionalmente sustituido En algunas de esas modalidades, R18 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, y halógeno En algunas modalidades, el halógeno es cloro En algunas modalidades, R5 se selecciona de H, o alquilo de C C3, y Rß y Rg se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-?-C3, o alcoxi de C C3 y M es -AA R19 en donde Rig es alquilo de C-pCß, preferiblemente metilo En algunas modalidades, R5 se selecciona de H, o alquilo de C C3, y R8 y Rg se seleccionan independientemente de H, alquilo de C C3, alcoxi de C C3 y M es -A N-O en donde R2o es alquilo de CrCß, preferiblemente metilo. En algunas modalidades, R5 se selecciona de H, o alquilo de C C3; y R8 y Rg se seleccionan independientemente de H, alquilo de CrC3, o alcoxi de C C3 y M es en donde R21 y R22 son cada uno independientemente alquilo de CrCe. En algunas modalidades, la invención provee compuestos de este tipo en donde R21 y R22 son los mismos. En algunas modalidades, R2? y R22 son cada uno metilo. En algunas modalidades, R5 se selecciona de H, o alquilo de d- C3; y Rs y Rg se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?-C3, o alcoxi de CrC3 y M es En algunas modalidades, R5 se selecciona de H, y alquilo de d-C3; y R8 y Rg se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-C3, alcoxi de d-C3 y M es Xo N) R-23 en donde R23 es aralquilo de C6-C2o opcionalmente sustituido, preferiblemente bencilo. En algunas modalidades, la invención provee compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , en donde M es N-o R en donde R17 es un arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, la invención además provee compuestos de este tipo en donde R17 es un fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de d-d, alcoxi de d-d, y halógeno. En algunas modalidades, el alcoxi de d-d de dicho R?7 es metoxi. En algunas de esas modalidades, M es Aí en donde R18 es un arilo opcionalmente sustituido. En algunas de esas modalidades, R18 es un fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de d-C3, alcoxi de d-d, y halógeno, preferiblemente cloro. En otras modalidades, la invención provee compuestos de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, M es en donde R^ es alquilo de d-d, preferiblemente metilo. En otras modalidades, la invención provee compuestos de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde M es "•20 N- O en donde R20 es alquilo de CrC6, preferiblemente metilo. En otras modalidades, la invención provee compuestos de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, M es en donde R2? y R22 son cada uno independientemente alquilo de d-d. En algunas modalidades, R2? y R22 son los mismos. En algunas de esas modalidades, R2? y R22 son cada uno metilo. En otras modalidades, la invención provee compuestos de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde M es _ H En otras modalidades, la ¡nvención provee compuestos de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde M es P° N) R23 en donde R23 es aralquilo de C7-C2o opcionalmente sustituido, preferiblemente bencilo. En algunas modalidades, Q es (a) y, por lo tanto, B tiene la fórmula: Otras modalidades las entenderán fácilmente los expertos en la técnica al leer esta especificación y las reivindicaciones. Compuestos ilustrativos de conformidad con la fórmula I incluyen, pero no se limitan a, los del siguiente cuadro: Los expertos en la técnica entenderán que algunos de los compuestos de esta invención, dependiendo de la definición de varios sustituyentes, pueden contener uno o más centros asimétricos, y pueden dar origen a enantiómeros y diastereómeros. La presente invención incluyen todos los estereoisomers incluyendo diastereómeros individuales y estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, resueltos, así como racematos, y todas las demás mezclas de estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica. También se entiende que esta invención abarca todos los posibles regioisómeros, isómeros E-Z, endo-exo-isómeros, y mezclas de los mismos que poseen la actividad indicada. Dichos isómeros se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándares conocidos por los expertos en la ténica. Los expertos en la técnica entenderán que algunos de los compuestos de esta invención, dependiendo de la definición de B, pueden ser quirales debido a rotación impedida, y dar origen a atropisómeros que pueden ser resueltos y obtenidos en forma pura por procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica En esta invención también se incluyen todos los polimorfos e hidratos de los compuestos de la presente invención La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I Por "sal farmacéuticamente aceptable", se entiende cualquier compuesto formado mediante la adición de una base farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I para formar la sal correspondiente Por el término "farmacéuticamente aceptable" se entiende una sustancia que es aceptable para usarse en aplicaciones farmacéuticas desde una perspectiva toxicológica y no interactúa adversamente con el ingrediente activo Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo mono- y bi-sales, incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, pero sin limitarse a, ácidos acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malonico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídpco, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metansulfónico, etansulfónico, toluensulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos simiarmente conocidos aceptables Otras modalidades de la invención proveen métodos para preparar un compuesto de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, descrito anteriormente en donde el método comprende hacer reaccionar un compuesto de tricloroacetilo de la fórmula (2) en donde, Ri, R , R3 y B son como se definió antes, con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) RH (3) en donde R es como se definió antes, bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (I). En algunas modalidades, la reacción ocurre en presencia de 1 ,4- dioxano, sulfóxido de dimetilo o ambos. En algunas modalidades, la reacción ocurre en presencia de una base orgánica. En algunas modalidades, la base orgánica es una amina terciaria, preferiblemente trietilamina o N,N- diisopropiletilamina. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo. Cuando está presente el solvente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente.

En algunas modalidades, el compuesto de tricloroacetilo de la fórmula (2) se prepara haciendo reaccionar una azepina tricíclica de la fórmula (1 ) 1 en donde, R-, , R2, R3 y B son como se definió antes, con halogenuro de perhalogenoalcanoilo bajo condiciones suficientes para proveer el compuesto de tricloroacetilo deseado de la fórmula (2). En algunas modalidades, el halogenuro de perhalogenoalcanoilo es cloruro de tricloroacetilo En algunas modalidades, la reacción ocurre en presencia de una base orgánica, tal como, pero sin limitarse a, N,N-diisopropieletilamina, en un solvente orgánico aprótico. El solvente orgánico puede ser cualquier solvente orgánico aprótico adecuado, tal como pero sin limitarse a diclorometano o 1 ,4-d?oxano En algunas de esas modalidades, la reacción se realiza a temperaturas de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente. Algunas modalidades de la invención proveen métodos para hacer un compuesto de la fórmula I que comprende acoplar un compuesto de la fórmula (4) en donde, Ri , R , R3 y B son como se definió antes, en donde W es OH o halógeno, con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) RH (3) en donde R es como se definió antes, bajo condiciones suficientes para dar un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1 . En algunas modalidades, W es Cl o Br. En algunas modalidades, el acoplamiento del halogenuro de acilo de la fórmula (4) con la amina sustituida de la fórmula (3) se lleva a cabo en presencia de una amina terciaria en un solvente aprótico. Los solventes apróticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano. Una amina terciaria ilustrativa es N,N-diisopropiletilamina. En algunas modalidades, el acoplamiento del halogenuro de acilo de la fórmula (4) con la amina sustituida de la fórmula (3) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente.

En otras modalidades, W es OH.

Amidación En algunas modalidades, el acoplamiento comprende hacer reaccionar el ácido carboxílico (4) con una amina primaria o secundaria de la fórmula (3) en presencia de por lo menos uno del reactivo activador o un reactivo acoplador bajo condiciones suficientes para dar un compuesto de la fórmula (I). Los agentes activadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, trifosgeno en un solvente aprótico, clorhidrato de N,N-d¡ciclohex¡lcarbodiim¡da, 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida en presencia de 1 -hidroxi benzotriazol; o N,N'-carbonildiimidazol en un solvente aprótico. En algunas de esas modalidades, la reacción ocurre en presencia de una base orgánica, tal como pero sin limitarse a las amina terciarias. La base orgánica puede ser, pero sin limitarse a, N,N-diisopropiletilamina. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador, tal como pero sin limitarse a, 4- (dimetilamino)piridina. En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento se selecciona de hexafluorofosfato de hidroxibenzotriazoltetrametiluronio, difenilfosforilazida, dietilcianofosfonato, o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio.

Acilación Algunas modalidades de la invención proveen métodos para hacer un compuesto de la fórmula I que comprende acoplar un compuesto de la fórmula (4) en donde, R,, R2, R3 y B son como se definió antes, en donde W es Cl o Br, que se prepara por conversión de un compuesto de la fórmula 4 en donde W es OH, con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) RH (3) en donde R es como se definió antes, bajo condiciones suficientes para dar un compuesto de la fórmula (I). En algunas de esas modalidades, el procedimiento de conversión comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 4 en donde W es OH con halogenuro de tionilo o un halogenuro de oxalilo. En algunas modalidades, la conversión ocurre en presencia de por lo menos uno de una base inorgánica, tal como pero sin limitarse a carbonato de potasio, y una base orgánica en un solvente aprótico En algunas modalidades, la base orgánica incluye pero no se limita a, pipdina, 4-(d?met?lam?no)p?r?d?na, o una amina terciana, tal como pero sin limitarse a tpetilamina Los solventes apróticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, N,N- dimetilformamida y tetrahidrofurano En algunas modalidades, la conversión se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente 50°C Algunas modalidades de la invención proveen métodos para peparar un compuesto de la fórmula I que comprende hacer reaccionar una diazepina tpciclica de la fórmula (1) en donde, R-i, R2, R3 y B son como se definió antes, con difosgeno y una amina primaria o secundaria de la fórmula (3) RH (3) en donde R es como se definió antes, en un solvente aprótico bajo condiciones suficientes para dar un compuesto de conformidad con la formula (I) Cualquier solvente aprótico adecuado se puede usar, incluyendo pero sin limitarse a, diclorometano. En algunas modalidades, la reacción ocurre en presencia de una base orgánica, tal como pero sin limitarse a trietilamina.

Esquema(s) de síntesis generales para la preparación de compuestos Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con uno o más de los procedimientos generales delineados a continuación. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde B es Q es (a) (b) Se puede preparar convenientemente como se muestra en el esquema I.

ESQUEMA (1) De conformidad con el procedimiento preferido anterior, una diazepma tpcic ca de la formula (1 ) en donde R-i, R , y R3 son como se definió antes, se hace reaccionar con un halogenuro de perhalogenoalcanoilo, preferiblemente cloruro de tpcloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, N,N-d??soprop?elet?lam?na (base de Hunig) en un solvente orgánico aprotico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano o 1 ,4-dioxano, a temperaturas que vanan de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente, para proveer el tpcloroacetilo deseado de la formula (2) La reacción subsecuente del intermediario de la formula (2) con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) en 1 ,4-dioxano bajo reflujo o con sulfóxido de dimetilo opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo, a temperaturas que varían de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, da los compuestos deseados de la fórmula (I) en donde R-i, R2, R3 y B son como se definió antes. Otro procedimiento preferido se muestra en el esquema II siguiente.

ESQUEMA NaOH, THF ünig (?) De conformidad con el procedimiento preferido anterior, el intermediario de tricloroacetilo de la fórmula (2) es hidrolizado con base acuosa tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de sodio, en un solvente orgánico tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano o acetona a temperaturas que varían de aproximadamente -10 °C a temperatura ambiente, para dar el intermediario ácido de la fórmula (4). La activación requerida del ácido carboxílico (4) para el acoplamiento subsecuente con una amina primaria o secundaria de la fórmula (3) se puede lograr de varias maneras. Por lo tanto, el intermediario de la fórmula (4) puede ser convertido a un halogenuro de acilo preferiblemente un cloruro o bromuro de la fórmula (5), en donde J es COCÍ o COBr, mediante reacción con cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo o bromuro de oxalilo o reactivos similares conocidos en la técnica, ya sea en forma neta o en presencia de una base inorgánica tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio, o en presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, o una amina terciaria tal como, pero sin limitarse a, trietilamina en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas que varían de aproximadamente -5°C a aproximadamente 50°C para dar el intermediario derivado acetilado (5). El acoplamiento subsecuente del cloruro de acilo o bromuro de acilo de la fórmula (5), en donde J es COCÍ o COBr, con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) en presencia de una cantidad estequiométrica de base de Hünig, en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, provee los compuestos deseados de la fórmula (I) en donde R^ , R2, R3 y B son como se definió antes. Alternativamente, las especies acilantes pueden ser un anhídrido mixto del ácido carboxílico correspondiente, tal como, pero sin limitarse a, aquel preparado al tratar el ácido de la fórmula (4) con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo en un solvente orgánico aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano de conformidad con el procedimiento de Inanaga et al. , Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 1989 (1979). El tratamiento del anhídrido mixto de la fórmula (5) con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano a temperaturas que varían de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, provee los compuestos deseados de la fórmula (I) en donde Ri, R2, R3 y B son como se definió antes. Alternativamente, la amidación de los ácidos carboxílicos de la fórmula (4) se puede llevar a cabo de manera efectiva mediante tratamiento del ácido con trifosgeno en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, seguido mediante reacción del intermediario activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) en presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, base de Hünig a temperaturas que varían de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente. Otro procedimiento preferido para la preparación de los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) en donde R-i , R2, R3 y B son como se definió antes, consiste en tratar el ácido de la fórmula (4) con un agente activador tal como, pero sin limitarse a, N,N-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida en presencia de 1 - hidroxibenzotriazol, seguido por reacción del intermediario activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3), preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, base de Hünig y una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas que varían de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente. En otro procedimiento preferido, el ácido de la fórmula (4) puede ser activado mediante tratamiento con otros agentes activadores tales como, pero sin limitarse a, N,N'-carbonildiimidazol en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas que varian de aproximadamente -10°C a la temperatura de reflujo del solvente. La reacción subsecuente del intermediario activado imidazolida con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) provee los compuestos deseados de la fórmula (I) en donde R^ R2, R3 y B son como se definió antes. Alternativamente, el acoplamiento de la amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) con el ácido de la fórmula (4) se puede llevar a cabo de manera efectiva usando hexafluorofosfato de hidroxibenzotriazoltetrametiluronio como el reactivo de acoplamiento en presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, base de Hünig y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, N,N-dimetilformamida a temperaturas que varían de aproximadamente -1 0°C a temperatura ambiente, para proveer en buen rendimiento y pureza aislados los compuestos deseados de la fórmula (I) en donde Ri, R2, R3 y B son como se definió antes. Reactivos de acoplamiento relacionados tales como, pero sin limitarse a, difenilfosforilazida, dietilcianofosfonato, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio y todos los demás conocidos en la literatura que se han usado en la formación de enlaces de amida en síntesis de péptidos también se pueden usar para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en donde R^ R2, R3 y B son como se definió antes. El método usado para la preparación de compuestos de la fórmula (I) a partir del intermediario ácido carboxilico de la fórmula (4) se escoge finalmente sobre la base de su compatibilidad con los grupos R-i, R2, R3 y B, y su reactividad con la diazepina tricíclica de la fórmula (1). Otro procedimiento preferido para la preparación de (I) se muestra en el esquema lll. Una diazepina tricíclica de la fórmula (1) se hace reaccionar con difosgeno en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, seguida por reacción del intermediario acilado resultante con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3), para proveer los compuestos deseados de la fórmula (I) en donde R^ R2, R3 y B son como se definió antes.

ESQUEMA Las diazepinas tricíclicas de la fórmula (1) del esquema I en donde B es Q es se puede preparar convenientemente como se muestra en el esquema IV ESQUEMA IV Por lo tanto, una diazepina tricic ca de la fórmula (6) se trata con un agente acilante apropiadamente sustiruido tal como, pero sin limitarse a, un halogenuro de aroilo, preferiblemente un cloruro de acilo o bromuro de acilo apropiadamente sustituido de la fórmula (7), en donde J es COCÍ o COBr, en donde B es finalmente escogido sobre la base de su compatibilidad con el presente esquema de reacción, en presencia de una base inorgánica tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio, o en presencia de una base orgánica tal como pero sin limitarse a, pipdina, 4-(d?met?lam?no)p?r?d?na, o una amina terciaria tal como, pero sin limitarse a, tpetilamina, N,N-dnsopropieletilamina o N,N-d?met?lan?l?na, en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, N,N-d?met?lformam?da, tetrahidrofurano o 1 ,4-d?oxano, a temperaturas que varían de aproximadamente -5°C a aproximadamente 50°C para proveer intermediarios de la fórmula general (1) Alternativamente, las especias acilantes de la fórmula (7) pueden ser un anhídrido mixto del ácido carboxilico correspondiente, tal como, pero sin limitarse a, aquellas preparadas al tratar el ácido con cloruro de 2,4,6-tpchlorobenzoilo en un solvente orgánico aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano de conformidad con el procedimiento de Inanaga et al , Bull Chem Soc Jpn , 52, 1989 (1979) El tratamiento del anhídrido mixto de la fórmula general (7) con una diazepina tpcíclica de la fórmula (6) en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, y en presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, 4-(d?met?lam?no)p?pd?na, a temperaturas que varian de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del solvente, da el intermediario derivado acilado de la fórmula ( 1 ) del esquema IV El intermediario acilante de la fórmula (7) finalmente se escoge sobre la base de su compatibilidad con los grupos B, y su reactividad con la diazepina tpciclica de la fórmula (6) Los intermediarios deseados de la fórmula (7) del esquema IV en donde B es (a) se pueden preparar convenientemente mediante un procedimiento mostrado en el esquema V Por lo tanto, un yoduro de aplo apropiadamente sustituido, bromuro de arilo, cloruro de aplo, o tpfluorometansulfonato de aplo de la fórmula (8), en donde Pg es un grupo protector de ácido carboxí co, preferiblemente Pg es alquilo o bencilo, M es I, Br, Cl, OTf, y R^, R6 y R7 son como se definió antes, se hace reaccionar con un derivado de ar?ltp(alqu?l)estaño(IV) de la fórmula (9), en donde T es Sn(alqu?lo)3, preferiblemente Sn(n-Bu)3) en donde R8, R9 y R10 son como se definió antes, en presencia de un catalizador de Pd(0), y en presencia o ausencia de sales inorgánicas (v gr , sales de LiCI o cobre(l)) para proveer el intermediario éster de la fórmula (10) El enmascaramiento subsecuente de la función carboxílica por hidrólisis, hidrogenólisis o métodos similares conocidos en la téncica, seguido por activación del intermediario ácido de la fórmula (11) provee los compuestos deseados de la fórmula (7) en donde R5, R6, R7, Re, R9 y R10 son como se definió antes, adecuados para acoplamiento con la diazepina tricíclica de la fórmula (6) ESQUEMA V desproteccion Los intermediarios deseados de la fórmula (7) del esquema IV en donde Q es (b) se pueden preparar mediante un procedimiento análogo al que se ilustra en el esquema V reemplazando los intermediarios de la fórmula (9) con intermediarios de naftilo apropiadamente sustituidos Alternativamente, los intermediarios deseados de la fórmula (10) del esquema V en donde Q es (a) se pueden preparar acoplando el toduro, bromuro, cloruro o tpfluorometansulfonato de la fórmula (8), en donde M es I, Br, Cl o OTf, con con un derivado de arilboro apropiadamente sustituido de la fórmula (9), en donde preferiblemente T es B(OH)2, en presencia de un catalizador de paladio tal como, pero sin limitarse a, acetato de palad?o(ll) o tetrak?s(tr?fen?lfosf?no)palad?o(0) y una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, tpetilamina o una base inorgánica tal como, pero sin limitarse a, carbonato de sodio, potasio o cesio con o sin bromuro de tetrabutilamonio yoduro de tetrabutilamonio añadido, en una mezcla de solventes tales como, pero sin limitarse a tolueno-etanol-agua, acetona-agua, agua o agua-acetonitplo, a temperaturas que varían de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente (Suzuki, Puré & Appl Chem 66, 213-222 (1994), Badone et al , J Org Chem 62, 7170-7173 (1997), Wolfe et al J Am Chem Soc 121 , 9559 (1999), Shen, Tetr Letters 38, 5575 (1997)) Las condiciones exactas para el acoplamiento de Suzuki del halogenuro y los intermediarios de ácido borónico se escogen sobre la base de la naturaleza del sustrato y los sustituyentes Los intermediarios deseados de la fórmula (10) del esquema V se pueden preparar de manera similar a partir del bromuro de la fórmula (8), en donde M es Br, y el ácido borónico de la fórmula (9) en un solvente tal como, pero sin limitarse a, dioxano en presencia de fosfato de potasio y un catalizador de Pd(0). Alternativamente, una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio de un halogenuro de arilo, o trifluorometansulfonato de la fórmula (9), en donde T es Br, I o OTf, con un derivado de pinacolato de la fórmula (8), en donde M es B(OH)2, o SnBu3) da el intermediario deseado de la fórmula (10) que es convertido a un compuesto de la fórmula (1) en la manera del esquema V. Los intermediarios deseados de la fórmula (10) del esquema V en donde Q es (b) se pueden preparar de manera análoga al reemplazar los intermediarios de la fórmula (9) con intermediarios de naftilo apropiadamente sustituidos. Los halogenuros de srilo apropiadamente sustituidos requeridos de la fórmula (8), en donde M es Br o I, del esquema V están ya sea comercialmente disponibles, o se conocen en la técnica, o pueden ser accesados fácilmente en rendimientos cuantitativos y alta pureza por diazotización de las anilinas sustituidas correspondientes de la fórmula (8), en donde Pg es H, alquilo o bencilo, y M es NH2, seguida por reacción del intermediario sal de diazonio con yodo y yoduro de potasio en un mediio ácido acuoso esencialmente de conformidad con los procedimientos de Street et al,.

J. Med. Chem. 36, 1529 (1993) y Coffen et al., J. Org. Chem. 49, 296 (1984) o con bromuro de cobre(l), respectivamente (March, Advanced Organic Chemistry, 3a Edn., p.647-648, John Wiley & Sons, New York (1985)). Alternativamente, los intermediarios deseados de la fórmula (11) del esquema V en donde Q es (a) se pueden preparar convenientemente como se muestra en el esquema VI mediante reacción de acoplamiento cruzado de un boronato de pinacolato apropiadamente sustituido de la fórmula (13) en donde Re, Rg y Río son como se definió antes, con un triflato de arilo de la fórmula (14), en donde W es OTf, o un halogenuro de arilo en donde el halogenuro Br o I, en donde R5, R6 y R7 son como se definió antes, de conformidad con los procedimientos generales de Ishiyama et al., Tetr. Lett. 38, 3447-3450 (1997) y Giroux et al. Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997), seguido por hidrólisis básica o acida del intermediario nitrilo de la fórmula (15) (véase March, Advanced Organic Chemistry, 3a Edn., John Wiley & Sons, New York, p. 788 (1985)).

ESQUEMA 12 13 15 Alternativamente, la reacción de un yoduro, bromuro, cloruro o trifluorometansulfonato de la fórmula (12), en donde L es Br, Cl, I, o OTf, con un ácido borónico o derivado de trialquil estaño(IV) de la fórmula (14), en donde W es B(OH)2, o SnBu3, da el intermediario deseado de la fórmula (15) que es convertido a un compuesto de la fórmula (1 1 ) en la manera del esquema VI. Los intermediarios deseados de la fórmula (15) del esquema VI en donde Q es (b) se pueden preparar de manera análoga al reemplazar los intermediarios de la fórmulas (13) con intermediarios de naftilo apropiadamente sustituidos. Los esteres fenilborónicos deseados de la fórmula (1 3) del esquema VI pueden ser preparados convenientemente por la reacción de acoplamioento cruzado catalizada por paladio de bis(pinacolato)diboro de la fórmula (16) con un halogenuro de arilo apropiadamente sustituido de la fórmula (12), preferiblemente un bromuro o yoduro, en donde L es Br, I, o un triflato de arilo, en donde L es OTf, de conformidad con los procedimientos publicados de Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995) y Giroux et al., Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997). Los compuestos deseados de la fórmula (1) del esquema IV en donde Q es (a) se pueden preparar alternativamente mediante un procedimiento mostrado en el esquema Vil.

ESQUEMA Vil Por lo tanto, una diazepina triciclica de la fórmula (6) se trata con un agente acilante apropiadamente sustituido tal como, pero sin limitarse a, un halogenuro de halogenoaroilo, preferiblemente un cloruro de yodoaroilo o bromuro de bromoaroilo de la fórmula (17), en donde J es COCÍ o COBr; y K es I, Br, en donde R5, R6 y R7 son como se definió antes, usando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente, para proveer el intermediario acilado de la fórmula general (18) del esquema Vil. Alternativamente, las especies acilantes de la fórmula (17) pueden ser un anhídrido mixto del ácido carboxílico correspondiente. El tratamiento del anhídrido mixto de la fórmula general (17) con una diazepina tricíclica de la fórmula (6) de conformidad con el procedimiento descrito anteriormente da el intermediario derivado acilado de la fórmula (18). El intermediario acilante de la fórmula (17) finalmente se escoge sobre la base de su compatibilidad con los grupos R5, R& y R7 groups, y su reactividad con la diazepina tricíclica de la fórmula (6). Una reacción de acoplamiento de Stille de un compuesto de la fórmula (18), en donde K es I con un reactivo de organoestaño apropiadamente sustituido tal como, pero sin limitarse a, un derivado de trialquilestaño(IV), preferiblemente un derivado de tri-n-butilestaño(IV) de la fórmula (9). en donde T es SnBu3, en donde R8, R9 y R-?0 son como se definió antes, en presencia de un catalizador tal como, pero sin limitarse a, tetrakis (trifenilfosfino)paladio (0), en un solvente orgánico aprótico tal como, pero sin limitarse a, tolueno y N, N-dimetilformamida, a temperaturas que varían de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150°C (véase Fariña et al., J. Org. Chem, 59, 5905 (1994) y referencias citadas en la misma), da los compuestos deseados de la fórmula (1 ) en donde R-i, R2, R3, R5, Re, R7, Re, R9 y R10 son como se definió antes. Alternativamente, la reacción de un compuesto de la fórmula (18), en donde K es Cl, Br o I con un ácido arilborónico apropiadamente sustituido de la fórmula (9), en donde T es B(OH)2 en donde R5, R6, R7, R8, R9 y 10 son como se definió antes, en una mezcla de solventes tales como, pero sin limitarse a, tolueno-etanol-agua, y en presencia de un catalizador de Pd(0) y una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de sodio, a temperaturas que varían de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, da los compuestos deseados de la fórmula (1) en donde R1, R2, R3, R5, R6, R , R8, Rg y R10 son como se definió antes. Los cloruros (bromuros) de aroilo sustituidos preferidos de la fórmula (17) del esquema Vil, en donde K es I, o Br y J es COCÍ o COBr, en donde R5, Re y R7 son como se definió antes, están ya sea comercialmente disponibles, o se conocen en la técnica, o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a los de la literatura para los compuestos conocidos. Los intermediarios de la fórmula (9), en donde T es Sn(alquilo)3, y alquilo es preferiblemente n-butilo, del esquema Vil están ya sea comercialmente disponibles, o se pueden preparar convenientemente como se muestra en el esquema VIII a partir de los materiales de partida de bromo correspondientes de la fórmula (19) en donde R8, Rg, y R10 son como se definió antes, al hacerlos reaccionar primero con n-butil-litio seguido por reacción del intermediario de especies litiadas con un cloruro de trialquilo (preferiblemente reimetil o tri-n-butilestaño(IV), preferiblemente cloruro de trimetilestaño(IV) o cloruro de tri-n-butilestaño(IV).

ESQUEMA VIII 19 9 Los ácidos arilborónicos sustituidos preferidos de la fórmula (9), en donde T es B(OH)2 están ya sea comercialmente disponibles, o se conocen en la técnica, o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos análogos a los de la literatura para los compuestos conocidos. Los compuestos deseados de la fórmula (1 ) del esquema Vil en donde B es (b) se pueden preparar de manera análoga al reemplazar intermediarios de la fórmula (9) con intermediarios de naftilo apropiadamente sustituidos. Alternativamente, como se muestra en el esquema IX, los halogenuros de aroilo apropiadamente sustituidos, preferiblemente cloruros de aroilo de la fórmula (20) en donde J= COCÍ, en donde R5, R6 y R7 son como se definió antes, se hacen reaccionar con una diazepina triciclica de la fórmula (6) para proveer los intermediarios bromuros de la fórmula (21 ). La reacción subsecuente de (21 ) con un hexa alquil-di-estaño (preferiblemente hexa-p-butil-di-estaño(IV)) en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetrakis(tri-fenilfosfino)paladio(0) y sales de cloruro de litio o cobre(l), provee el intermediario de estanano de la fórmula (22). La reacción adicional del derivado de tri-n-butilestaño(IV) (22) con el halogenuro de arilo apropiadamente sustituido de la fórmula 23, M = bromo o yodo, en donde R8, R9, y R10 son como se definió antes, en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), da los compuestos deseados de la fórmula (1) en donde Q es (a), y R^ R2, R3, R5, Re, R7, Re, Rg y R-io son como se definió antes.

ESQUEMA IX Los compuestos deseados de la fórmula (1) del esquema IX en donde Q es (b) se pueden preparar de manera análoga al reemplazar intermediarios de la fórmula (23) con intermediarios de naftilo apropiadamente sustituidos.

Alternativamente, los compuestos deseados de la fórmula (1) del esquema IX en donde Q es (a) se pueden preparar como se muestra en el esquema X ESQUEMA X Por lo tanto, un bifenilo apropiadamente sustituido de la fórmula (24) en donde R5, Re, R R8, Rg y Rio son como se definió antes, se trata con monóxido de carbono en presencia de una diazepina tpciclica de la fórmula (6), un catalizador de palad?o(O) preferiblemente PdBr2(Ph3P)2 y una amina terciaria preferiblemente n-tpbutilamina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, anisol o dioxano, a temperaturas que varían de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente (véase Schoenberg et al J Org Chem 39, 3327 (1974)) para proveer los compuestos deseados de la fórmula (1) en donde R1, R2, R3, R5, Re, R7, e, Rg y R-io son como se definió antes De una manera análoga, se pueden preparar compuestos de la fórmula (1) del esquema X en donde Q es (b) siempre que los intermediarios de la fórmula (24) sean reemplazados por los intermediarios de naftilo apropiadamente sustituidos. Un procedimiento preferido para la preparación de los compuestos deseados de la fórmula general (I) del esquema I en donde B se selecciona del grupo (a) o (b) definido antes se muestra en el esquema XI ESQUEMA XI 25 Por lo tanto, una diazepina triciclica de la fórmula (25) en donde R-i, R2 y R3 son como se definió antes, que porta un grupo protector (Pg) tal como, pero sin limitarse a, grupo fluorenilalcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (Pg es Fmoc), o un grupo alcoxicarbonilo preferiblemente un grupo ter-butiloxicarbonilo (Pg es Boc) se hace reaccionar con un halogenuro de perhalogenoalcanoilo, preferiblemente cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, N,N-diisopropieletilamina (base de Hünig) o una amina terciaria tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, opcionalmente en presencia de cantidades catalíticas de 4-(dimetilamino) piridina, en un solvente orgánico aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, a temperaturas que varían de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente para proveer el intermediario de tricloroacetilo deseado de la fórmula (26). La reacción subsecuente con una amina primaria o secundaria de la fórmula (3) bajo las condiciones del esquema I da el intermediario amide de la fórmula (27) en donde Pg es Boc, que después es desprotegido (intermediario 28) y acilado al producto deseado de la fórmula (I). Alternativamente, la conversión de (26) al intermediario de la fórmula (28) se puede llevar a cabo en un solo paso mediante tratamiento del intermediario de la fórmula (26) en donde Pg es Fmoc, con una amina primaria de la fórmula (3) en presencia de sulfóxido de dimetilo en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo, a temperatura de reflujo del solvente. Alternativamente, la hidrólisis del intermediario de tricloroacetato (26) con base acuosa tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de sodio en un solvente orgánico tal como, pero sin limitarse a, acetona, a temperaturas que varían de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente, es acompañado por remoción simultánea del grupo protector (Pg es Fmoc) y da el intermediario ácido de la fórmula (29) como se muestra en el esquema Xll La amidación requerida del ácido carboxilico de la fórmula (29) se puede lograr de manera efectiva tratando el acido carboxílico de la fórmula (29) con un agente activador tal como, pero sin limitarse a, N,N-d?c?clohex?lcarbod??m?da o clorhidrato de 1-et?l-3-(3-d?met?lam?no-prop?l)carbod??m?da en presencia de 1-hidroxibenzotpazol, seguido por reacción del intermediario activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) preferiblemente en presencia de base de Hunig o una cantidad catalítica de 4-(d?met?lam?no)p?pd?na, en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, N,N-d?met?lformam?da o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente La acilación subsecuente de la amida de la fórmula (28) bajo las condiciones del esquema IV provee los compuestos deseados de la fórmula (I) ESQUEMA XII 28 Otros reactivos acopladores conocidos en la literatura que se han usado en la formación de enlaces de amida en síntesis de péptidos también se pueden usar para la preparación de compuestos de la fórmula (28). El método de elección para la preparación de compuestos de la fórmula (28) a partir del intermediario ácido carboxílico de la fórmula (29) finalmente se escoge sobre la base de su compatibilidad con los grupos R-i , R2 y R3. Alternativamente, el intermediario ácido de la fórmula (29) del esquema Xll en donde R^ R2 y R3 son como se definió antes, se puede obtener al hacer reaccionar una diazepina tricíclica de la fórmula (6) con un exceso de agente acilante preferiblemente anhídrido trifluoroacético o cloruro de tricloroacetilo en presencia de una base inorgánica tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio o una base orgánica tal como, pero sin limitarse a, N,N-diisopropiletilamina, en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, N, N-dimetilformamida, seguido por hidrólisis básica del intermediario de bis-trifluoroacetilo (tricloroacetilo) de la fórmula (30) preferiblemente con hidróxido de sodio acuoso en un solvente orgánico aprótico tal como, pero sin limitarse a, etanol, a temperaturas que varían de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente como se ilustra en el esquema Xlll.

ESQUEMA Xlll 29 Los procedimientos preferidos para la preparación de compuestos de la fórmula (I) del esquema I en donde Q es (a), y Ri, R2, R3, R5, Re, R7, e, Rg y R10 son como se definió antes, también utilizan acilación del intermediario (28) del esquema Xll con un agente acilante de la fórmula (17) del esquema Vil, como se muestra en el esquema XIV. El acoplamiento subsecuente del intermediario de la fórmula (31), en donde K es Br o I, con un ácido arilborónico apropiadamente sustituido de la fórmula (9), en donde T es B(OH) , en una mezcla de solventes tales como, pero sin limitarse a, dimetoxietano y agua o acetonitrilo y agua, en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como, pero sin limitarse a, tetrak¡s(trifenilfosfino)paladio(0) o un catalizador de Pd(ll) tal como, pero sin limitarse a, [1.V-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), y una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio o sodio, a temperaturas que varían de aproximadamente temperatura ambiente a temperatura de reflujo, da el compuesto deseado (I).

ESQUEMA XIV Alternativamente, los compuestos preferidos de la fórmula (I) del esquema I en donde Q es (a) y R-,, R2, R3, R5, Re, R7, Rs, Rg y R10 son como se definió antes, se pueden preparar como se muestra en el esquema XV por acilacion del intermediario (28) del esquema Xll con un agente acilante de la fórmula (20) del esquema IX ESQUEMA XV Alternativamente, los compuestos preferidos de la fórmula (I) del esquema (I) en donde Q es (a) y R-,, R2, R3, R5, Re, R7, Re, Rg y R-io son como se definió antes, se pueden preparar por acilación del intermediario de amida de la fórmula (28) del esquema Xll con un agente acilante de la fórmula (7) del esquema V, en donde J es como se definió antes, como se muestra en el esquema XVI ESQUEMA XVI Un procedimiento preferido para la preparación del intermediario de amida de la fórmula (31 ) del esquema XIV se muestra en el esquema XVII Una benzodiazepina tpcíclica de la fórmula (6) es acilada con un agente acilante de la fórmula (17), en donde K es Br o I, para proveer el intermediario de la fórmula (34) Este a su vez, se hace reaccionar con a halogenuro deperhalogenoalcanoilo, preferiblemente cloruro de tpcloroacetilo, bajo las condiciones del esquema I para proveer el intermediario de tpcloroacetilo de la fórmula (35) La reacción subsecuente del intermediario de la fórmula (35) con una amina primaria o secundaria apropiada también bajo las condiciones del esquema I provee el producto deseado de la fórmula (31 ) ESQUEMA XVII OC! Hünig o 35 31 Breve descripción de procedimiento(s) de prueba biológicos y resumen de texto de resultados Farmacología Las actividades de antagonistas de FSH de los compuestos de esta ¡nvención se demostraron evaluando compuestos representativos de esta invención en los siguientes procedimientos de prueba.

Prueba de gen reportero de cre-luciferasa dependiente de receptor de hormona estimulante del folículo para la identificación de antagonistas de hormona estimulante del folículo (FSH) Este procedimiento se usó para identificar y determinar las potencias relativas de antagonistas de receptor de FSH humana usando una línea de células de ovario de hámster chino que establemente produce el receptor de FSH humano y un gen reportero de luciferasa regulado por elementos de respuesta de AMPc.

Materiales y métodos: reactivos Vehículo de compuesto: Compuestos de abastecimiento se solubilizaron en un vehiculo apropiado, preferiblemente solución salina regulada en su pH con fosfato (PBS) o sulfóxido de dimetilo (DMSO), a 30 mM. Los compuestos se diluyeron subsecuentemente en DMSO a diluciones de trabajo de 1 y 20 ó 30 mM para formato de prueba de 2 dosis y 1 µM - 10 mM para formato de respuesta a la dosis. Las diluciones de DMSO se diluyeron 500 veces en un medio de crecimiento estéril [D-MEM/F-12 (GIBCO/BRL; Grand Island NY) que contenía 15 mM de HEPES, 2 mM de 1-glutamina, clorhidrato de piridoxina, rojo de fenol y 5% de FetalClone II (HyClone Laboratories, Ine; Logan, UT), 0.2% de DMSO, 100 unidades de penicilina G/ml, y 100 µg de sulfato de estreptomicina/ml (GIBCO/BRL)]. La concentración del vehículo en cada una de las diluciones del compuesto fue la misma. Controles positivos: FSH humano purificado (>98%) se compró de Cortex Biochem, Inc. (San Leandro, CA) y un antagonista de tiazolidinona de FSH-R conocido se obtuvo del depósito de compuestos de Wyeth Research.

Preparación de células Las células CHO FSH-R 6CRE-Luc (células 1 D7) se obtuvieron de Affymax (Palo Alto, CA). Estas células de ovario de hámster chino (CHO-K1) se manipularon por ingeniería genética para expresar establemente el gen de receptor de FSH humana recombinante y un gen reportero de luciferasa bajo la regulación de 6 copias de un elemento de respuesta de AMPc. Las células se colocaron un día antes del tratamiento en placas opacas blancas de 96 pozos a una densidad de 50,000 células/100 µl/pozo en el medio de crecimiento. El día de tratamiento, el medio de crecimiento se removió de los pozos por aspiración y 50 µl de medio de crecimiento fresco se añadió a cada pozo. Las células se incubaron a 37°C en una incubadora humidificada con 5% de CO2/95% de aire.

Prueba Los compuestos de prueba se diluyeron a una concentración final de 2X en el medio de crecimiento que contenía 2X CE50 de FSH humana purificada (0.8 ng/ml) se añadieron a los pozos para lograr un volumen final de 100 µl de medio que contenía 0.25% (v/v) de vehiculo. Las células tratadas se incubaron durante 4 horas a 37°C en una incubadora humidificada con 5% de CO2/95% de aire. Al final del período de incubación, la actividad de la luciferasa se midió por quimioluminescencia usando un eauipo comercialmente disponible (LucScreen, Tropix, Inc., Bedford, A) de conformidad con las especificaciones del fabricante, excepto que el regulador de pH 1 y el regulador de pH 2 se mezclaron entre sí en proporción igual antes de la adición de 100 µl de los reactivos combinados a cada pozo La quimioluminescencia se detectó usando un luminómetro (EG & G Berthold Microlumat LB 96 P, Wallac, Gaithersburg, MD) con quimioluminescencia medida durante 1 seg/pozo La luminescencia de fondo se midió para cada pozo antes de la adición del reactivo de LucScreen Grupos experimentales En el formato de 2 dosis de 96 pozos, cada compuesto se probó por duplicado en cada dosis Los controles también se probaron por duplicado en cada placa y consistieron de control de vehículo y 3 controles positivos (CE50 de pFSHh (0 4 ng/ml), CE100 de pFSHh (1000 ng/ml), y Cl50 de 3-[(2S*,5R*)-5-{[2-(1 H-?ndol-3-?lo)-et?lcarbamo?l]-met?l}-4-oxo-2-(5-fen?let?n?l-t?ofen-2-?lo)-t?azol?d?n-3-?l]-benzam?da (2 µM) en presencia de CE50 de FSH humana purificada) Se usó una placa para probar un máximo de 22 compuestos En el formato de respuesta a la dosis de 96 pozos, cada compuesto se probó por triplicado en cada una de 6 dosis en presencia de la CE50 de FSH humana purificada La CE50 de FSH humana purificada sola se probó por triplicado con cada compuesto de prueba Las dosis escogidas para probar cada compuesto se extrapolaron a partir del procedimiento de determinación selectiva de 2 dosis inicial Junto con los compuestos de prueba, la FSH humana purificada también se probó en una respuesta a la dosis (0.03, 0.1 , 0.3, 1 , 3, 10 y 30 ng/ml) para un control positivo y control de calidad. Se usó una placa para 3 compuestos de prueba y el control positivo de FSH.

Análisis de resultados La actividad de la luciferasa se expresa como unidades de luz relativas/seg/pozo. La acividad de la luciferasa en antagonista se comparó con los controles negativo y positivo apropiados. Para prueba de 2 dosis, los resultados se reportan como actividad de luciferasa y se expresan como % de inhibición de la respuesta obtenida de la CE50 de FSH. Para prueba de respuesta a la dosis, los resultados se reportan como valores de Cl50. Los datos se analizaron estadísticamente por análisis de un sentido de varianza con peso y transformación apropiados y prueba pareada relevante como se determina por Biometrics (Wyeth Research, Princeton, NJ). Los valores de Cl50 se calcularon usando el programa Stat/Excel desarrollado por Biometrics con peso y transformación apropiados.

Compuestos de referencia Los compuestos de prueba se compararon con el efecto de FSH humana purificada y 3-[(2S*,5R*)-5-{[2-(1 H-indol-3-ilo)-etilcarbamoil]-metil}-4-oxo-2-(5-feniletinil-tiofen-2-ilo)-tiazolidin-3-il]-benzamida en formato de 2 dosis y concentración de CE50 de FSH humana purificada en formato de respuesta a la dosis Referencias 1 Kelton, C A , Cheng, S V Y , Nugent, N P , Schweickhardt, R L , Rosenthal, J L , Overton, S A , Wands, G D , Kuzeja, J B , Luchette, C A , y Chappel, S C (1992) The cloning of the human follicle stimulating hormone receptor and its expression in COS-7, CHO, and Y-1 cells Mol Cell Endocrinol 89 141-151 2 Tilly, J L , Aihara, T , Nishimop, K , Jia, X -C , Bil g, H , Kowalski, K l , Perlas, E A , y Hsueh, A J W (1992) Expression of recombinant human follicle-stimulating hormone receptor Species-specific gand binding, signal transduction, and Identification of múltiple ovarían messenger pbonucleic acid transcppts Endocpnology 131 799-806 3 George, S E , Bungay, P J , and Naylor, L H (1997) Evaluation of a CRE-directed luciferase repórter gene assay as an alternative to measuring cAMP accumulation J Biomol Screening 2 235-240 Bio-ensayo m vitro de agonistas y antagonistas para el receptor de FSH Selectividad y dependencia de agonistas y antagonistas para el receptor de FSH Este ensayo se usó para verificar m vitro la potencia, eficacia, selectividad y dependencia del receptor de los compuestos que se encontró que inhiben el reportero impulsado por FSH-R-CRE-luciferasa Métodos reactivos Vehículo de compuesto Los compuestos de abastecimiento se solubilizaron en 100% de DMSO (Sigma Chemical Co ) a una concentración de 30 mM Los compuestos se diluyeron subsecuentemente en medio de prueba estéril que consistía de Opti-MEM® I (Life Technologies) con 0 1 % (p/v) BSA (Sigma), antes de usarse en el bio-ensayo La concentración final de DMSO en el ensayo es 0 1 % Preparación de células CHO-3D2 El día anterior al experimento, la células CHO-3D2 (FSHh-R)(1 ) se colocaron en placas de cultivo de tejió de 96 pozos (Falcon) a una densidad de 30,000 células/pozo en un medio DMEM/F12 (Life Technologies) complementado con 5% de Fetal Clone II (Hyclone), 2 mM de L-glutamina (Life Technologies) y penicilina/estreptomicina (100 U/ml, Life Technologies) Las células colocadas en placas se incuban entonces a 37°C en una atmosfera humidrficada de 5% de C?2/95% de aire Prueba El día de la prueba, las células se lavaron tres veces con 100 µl/pozo de medio de prueba que consistía de Opti-MEM® I (Life Technologies) con 0 1 % (p/v) BSA (Sigma) El medio se removió y 100 µl de medio de prueba se añadió a cada pozo Las placas se incubaron durante 30 minutos adicionales a 37°C Entonces el medio se removió y las células se desafiaron durante 30 minutos a 37°C en 50 µl de medio de prueba que contenía vehiculo, FSHh purificada (>95% puré; Cortex Biochem, Inc., San Leandro, CA) en presencia o ausencia de compuestos de prueba. Las reacciones se terminaron mediante la adición de 50 µl de ácido clorhidrico 0.2N a cada pozo y la acumulación de AMPc se midió por radioinmunoensayo (RÍA) usando un equipo comercialmente disponible (Amersham).

Grupos experimentales Todos los compuestos de prueba se evaluaron en un paradigma de respuesta a la dosis que variaba de 0.01 a 30. µM. Los controles y los compuestos de prueba se evaluaron por cuadruplicado en un formato de 96 pozos. Las células se trataron con vehiculo, FSHh a CE2o (1 85 ng/ml es 53 pM), o los compuestos en presencia o ausencia de FSHh a su dosis de CE2o La capacidad de los compuestos para inhibir la acumulación de AMPc inducida por FSHh se evaluó por RÍA. En cada prueba, la concentración de CE o se calculó y sólo aquellos experimentos en los cuales las concentraciones de CE2o fueron iguales a 1.85 + 0.4 ng/ml fueron aceptadas como válidas. En el formato de 96 pozos, la primera columna contenia el control negativo (medio de prueba + 0.1 % de DMSO), la segunda columna contenia el control positivo, FSHh en su CE20 + 0.1% de DMSO (1.85 ng/ml o 53 pM), seguido por seis concentraciones del compuesto variando de 0.03 - 30 µM en presencia de la FSHh a su concentración de CE2o (1.85 ng/ml o 53 pM).

Junto con los compuestos de prueba, FSH también se utilizó como un control positivo en el modo agonista usando concentraciones que variaban de 0.1-1000 ng/ml.

Estudios de selectividad Pruebas de acumulación de AMPc que usaron células CHO-25 (TSHh-R) se realizaron como se describió antes para las células CHO-3D2 con las siguientes excepciones: Las células CHO-25 se colocaron en placas a una densidad de 50,000 células/pozo (2). Todos los compuestos de prueba se evaluaron en un paradigma de respuesta a la dosis que variaba de 0.01 a 30 µM. Los controles y compuestos de prueba se evaluaron por cadruplicado. Las células se trataron con vehiculo, TSHh a CE2o (5 nM; TSHh >98% pura, Cortex Biochem, Inc.), o los compuestos en presencia o ausencia de la TSHh a su concentración de CE20- La capacidad de los compuestos para inhibir la acumulación de AMPc inducida por TSHh se evaluó por RÍA. Junto con los compuestos de prueba, TSHh también se utilizó como un control positivo en el modo agonista usando concentraciones que variaban de 0.01 µM-1000 µM.

Respuestas no mediadas por receptor Pruebas de acumulación de AMPc que usaron células CHO-K1 (líneas de células progenitoras) se realizaron como se describió antes para las células CHO-3D2. Todos los compuestos de prueba se evaluaron en un paradigma de respuesta a la dosis que variaba de 0 01 a 30 µM Controles y compuestos de prueba se evaluaron por cuadruplicado Las células se trataron con vehículo, forskolma 5 µM que indujo la concentración de fmoles/ml equivalente de acumulación de AMPc inducida por la FSHh a su CE2o (forskolina 5 µM, Sigma Chemical Co, previamente calculada durante caracterización de los bio-ensayos), o los compuestos en presencia o ausencia de la forskohna 5 µM La capacidad de los compuestos para inhibir la acumulación de AMPc inducida por forskolina se evaluó por RÍA Junto con los compuestos de prueba, la forskolina también se utilizó como un control positivo en modo agonista usando concentraciones que variaban de 0 01 µM a 1000 µM Análisis de resultados La acumulación de AMPc se expresa como fmoles/ml La acumulación de AMPc en el modo agonista, o la capacidad del compuesto para inhibir FSHh-, TSHh-, o acumulación de AMPc inducida por forskolina en el modo antagonista, se comparó con los controles negativo y positivo apropiados. Los datos se analizaron por análisis de vapanza de un sentido y las diferencias significativas entre tratamientos y control se determinaron por la prueba de diferencia de mínimos significativa Compuestos de referencia Los compuestos de prueba se compararon con el efecto de la FSH humana purificada. En el paradigma, FSHh indujo un incremento dependiente de la concentración en acumulación de AMPc, con CE8o=22.55 ng/ml, CE50=6.03 ng/ml y CE2o=1 -85 ng/ml evidentes, calculadas usando una ecuación logística de cuatro parámetros. La misma comparación se realizó con TSHh y forskolina.

Actividad biológica Con base en los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológica estándar, se mostró que los compuestos de esta invención bloqueaban la función celular de FSH, in vitro, incluyendo la producción del segundo mensajero AMPc y estradiol en células de granulosa de ovario de rata. Se encontró que los compuestos representativos de esta invención interactúan selectivamente con el receptor de FSH, pero no antagonizan la unión de FSH a su receptor (cuadro 1). Como tales, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como agentes contraceptivos femeninos.

CUADRO 1 EJEMPLOS EJEMPLO 1 2.2.2-Tricloro-1-{10-rf2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-¡l)carboni?-1l@,11-dihBdro-5H- pirrolof2,1 -clf 1 ,41benzodiazepin-3-¡l)etanop?a Cloruro de tricloroacetilo (2.63 ml, 23.6 mmoles) se añadió gota a gota durante cinco minutos a una solución de (2'-metoxi-bifenil-4-il)-(5H,11 H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10-il)-metanona (3.0 g, 7.60 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (2.65 ml, 15.2 mmoles) en diclorometano (60 ml). La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche y después se extinguió con agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a un aceite. El aceite se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de silice Merck-60 usando un gradiente de 0-5% de acetato de etilo en diclorometano para dar el compuesto del título (2.34 g) como una espuma amarilla. EM [(+)ESI, m/z]: 539 [M+H]+ Análisis calculado para C28H2?CI3N2O3 + 0.2 C4H8O2: C 62.05, H 4.09, N 5.03. Encontrado: C 62.28, H 4.47, N 4.86 EJEMPLO 2 10-r(2,-Metoxi-1.1'-bifenil-4-il)carbonin-N-r(1-meftiB-1H-pirrol-2-il) @ft?l1- 10,11 -dihidro-5H-p¡rrolo[2,1 -cip ,41benzod5azepin-3-carboxam)6 la A una suspensión de 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2'-metoxi-1 ,1 '-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}etanona del ejemplo 1 (1.175 g, 2.17 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se añadió (1-metil-1 H-pirrol-2-il)metilamina (0.263 g, 2.38 mmoles) seguido por sulfóxido de dimetilo (0.710 g, 9.06 mmoles) y trietilamina (0.400 g, 4 mmoles). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 80°C durante 4 horas. El solvente se removió bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre sílice Merck-60 usando un gradiente de 0-25% de acetato de etilo en diclorometano, para proveer una espuma amarilla que dio un sólido (0.464 g) bajo tratamiento con acetato de etilo y hexano, pf 148-150°C. EM [(+)ESI) m/z]: 531.16 [M+H]+ Análisis calculado para C33H30N4O3 C 74 70, H 5 70, N 10 56 Encontrado C 74 56, H 6 15, N 10 20 EJEMPLO 3 2.2.2-Tricloro-1-{10-r(2,2',6°-trimetil-1,r-bifenil-4-il)carbonin-10.11-d5&t??dro- 5H-pirrolo[2,1 -c][1 ,41benzodiazepin-3-il)etartona Paso A Ester metílico de ácido 2,2',6'-tr?met?l-b?fen?l-4-carboxilico Acido 2,6-d?met?lboron?co (13 7 g, 91 mmoles) y éster metílico de ácido 3-met?lbenzo?co (20 9 g, 91 mmoles) se disolvieron en tolueno (425 ml) Después, se añadieron etanol (250 ml) y agua (250 ml) seguido por carbonato de sodio (38 7 g, 365 mmoles) El sistema se purgó con nitrógeno y después se añadió catalizador de tetrakistpfenilfosfinpaladio (0) (10 5 g, 9 mmoles) La mezcla se calentó bajo nitrógeno durante 21 horas y se filtró a través de celite La torta se lavó con una gran cantidad de acetato de etilo, el filtrado combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar un sólido La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sihce Merck-60 usando un gradiente de 0-20% de acetato de etilo en hexano como el eluyente, dio el compuesto del título como un sólido blanco (19 2 g, 83%) Análisis calculado para C17H18O2 C 80 28, H 7 13 Encontrado C 80 37, H 7 21 Paso B Acido 2,2',6'-tr?met?l-b?fen?l-4-carboxil?co Una solución de éster metílico de ácido 2,2',6'-tr?met?l-b?fen?l-4-carboxílico del paso A (18 5 g, 75 4 mmoles) en tetrahidrofurano se trató con hidróxido de sodio 1 N (250 ml) y se calentó a 90°C durante 20 horas La mezcla se acidificó a pH ~1 con ácido clorhídrico concentrado, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar el compuesto del título como un polvo blanco (15 63 g) La recpstalizacion a partir de etanol acuoso dio placas blancas, p f 172-173°C EM [(-)ES, m/z] 239 1 [M-H] Análisis calculado para C?6H1602 C 79 97, H 6 71 Encontrado C 79 71 , H 6 70 Paso C (5H, 10Vf(2,2',6'-Tr?met?l-1.1'-b?fen?l-4-?l)carbon?ll-10,11-d?h?dro-5H-p?rrolo[2,1-c][1 ,41benzod?azep?na El ácido 2,2',6'-tr?met?l-b?fen?l-4-carboxíl?co del paso B (1 1 4 g, 47 4 mmoles) se agitó con 35 ml (479 mmoles) de cloruro de tionilo, y se calentó a 70°C durante 3 horas El exceso de cloruro de tionilo se removió bajo vacío con la ayuda de tolueno El cloruro ácido crudo se disolvió en diclorometano (100 ml) y una solución de 10,11-d?h?dro-5H-p?rrolo[2,1-c][1 ,4]benzod?azep?na (12 23 g, 47 4 mmoles) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se lavo con agua, ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de silice Marck-60 usando un gradiente de 1 :1 a 4 : 1 de diclorometano en hexano dio el compuesto del título puro que se recristalizó a partir de etanol acuoso como placas translúcidas finas, p.f. 170-171°C. EM [(+)ES, m/]: 407.2 [M+H]+ Análisis calculado para C28H26N2O 0.15 H2O: C 82.18, H 6.48, N 6.85. Encontrado: C 82.28, H 6.32, N 6.76.

Paso D. 2.2.2-Tricloro-1-(10-K2.2',6'-trimetil-1.1 '-bifenil-4-il)carbonin-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4lbenzodiazepin-3-il)etanona, 0.15 de agua A una solución de (5H, 10H(2,2\6 rimet¡l-1 ,r-bifen¡l-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del paso C (7.934 g, 19.5 mmoles ) en diclorometano (160 ml) se añadió cloruro de tricloroacetilo (11 g, 60.5 mmoles, 3.1 eq.), N,N-diisopropiletilamina (5.54 g, 43 mmoles, 2.2 eq.) y 4-(dimetilamino)piridina (10% molar). La mezcla se agitó durante 16.5 horas a temperatura ambiente, después se extinguió con agua (100 ml) y se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a una espuma amarilla. EM [(+)ES, m/z]: 551.1 [M+H]+ Análisis calculado para. C3oH25CI3N2?2 H20: C 64.97, N 4.60, H, 5 05 Encontrado C 64 79, H 4 97, H 4 58 EJEMPLO 4 N-r(5-Metilisoxazol-3-il)metin-10-r(2,2'.6'-trimetil-1,1°-bifenil-4-il)carbonil]- 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-e1f1 ,4lbenzodiazepin-3-earboxam?da El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento del ejemplo 2 empezando con 2,2,2-tr?cloro-1 -{10-[(2,2',6'-tr?met?l-1 , r-b?fen?l-4-?l)carbon?l]-10,1 1 -d?h?dro-5H-p?rrolo[2, 1-c][1 ,4]benzod?azep?n-3-?l}etanona del ejemplo 3 (1 8 g, 3 26 mmoles), (5-met?l-3-?soxazol?l)met?lam?na (0 305 g, 2 7 mmoles), sulfóxido de dimetilo (1 06 g, 13 6 mmoles), y tpetilamina ( 0 605 g, 6 mmoles) en 20 ml de acetonitplo El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre sílice Merck-60 usando un gradiente de 0 a 35% de acetato de etilo en diclorometano, para proveer una espuma anaranjada-amaplla La recpstalización a partir de acetato de etilo/diclorometano/hexano dio un polvo blanco (0 334 g), p f 233-234°C EM [(+)ESI, m/z] 545 2 [M+H]+ Análisis calculado para C34H32N4O3 0 15 C5H10O2 C 74 49, H 6 00, N 10 04 Encontrado C 74 46, H 6 1 1 , N 10 06 EJEMPLO 5 10-f(2 -Metoxi-1 ,1 -bifenii-4-iJ)carbonill-N-f(5-metiiisoxazot-3-in 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c1f1,41benzodiazepin-3-carboxa?pp?5 la El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento del ejemplo 2 empezando con 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2'-metox¡-1 , 1 '- bifenil-4-il)carbonil]- 10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2 , 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}etanona del ejemplo 1 (1.483 g, 2.75 mmoles), (5-metil-3-isoxazolil)metilamina (0.256 g 1.0 eq), sulfóxido de dimetilo (5.0 eq, 0.896 g, 11.45 mmoles), y trietilamina (2.2 eq , 0.510 g, 5 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo. El residuo se absorbió sobre gel de sílice Merck-60 y se sometió a cromatografía instantánea usando un gradiente de 0 a 20% de acetato de etilo en diclorometano, para proveer una espuma (0.460 g) que dio un sólido blanquecino bajo tratamiento con acetato de etilo/hexano, p.f. 111-113°C. EM [+)ESI, m/z]: 533.12 [M+H]+ Análisis calculado para C32H28N4O4: C 72.17, H 5.30, N 10.52. Encontrado: C 71.85, H 5.27, N 10.25 EJEMPLO 6 N-r(2.5-Dimetil-3-f uril)metill-10-r(2'-metoxi-1.1 °-bpfenil-4-B¡)earboniBTl-,fl 0.11- dihidro-5H-pirrolof2,1-c][1,41benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento del ejemplo 2 empezando con 2,5-dimetil-3-furil)metilamina (0.264 g, 2.1 mmoles), 2,2,2-thcloro-1-{10-[(2,-metoxi-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}etanona del ejemplo 1 (1.138 g, 2.1 mmoles), trietilamina (0.470 g, 2.2 eq., 4.6 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (1.1 g, 5.0 eq.,10.5 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo. La cromatografía instantánea del residuo sobre sílice Merck-60 usando una elución de gradiente de 30 a 45% de acetato de etilo en hexano dio un polvo blanco (0.453 g). La purificación adicional se llevó a cabo por CLAR prep., columna Primesphere C18, 2 X 25 cm, 68% de acetonitrilo en agua que contenia ácido trifluoroacético, 100 ml/min, detección a 254 nm. Las fracciones puras se neutralizaron con hidróxido de amonio y se evaporaron a un sólido amorfo (0.153 g). EM [(+)ESI, m/z]: 546.2 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 544.2 [M-H]" EJEMPLO 7 N-f(4-Bencilmorfolin-2-il)metip-10-r(2°-metoxi-1 ,1 -bifer S -4-ii a 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-cl[1,41benzod¡azepin-3-carboxart¡?ñda El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento del ejemplo 2 empezando con 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2'-metoxi-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-iljetanona del ejemplo 1 (0.619 g, 1.15 mmoles), (4-bencil-1 ,4-oxazinan-2-il)-metilamina (01.97 g, 0.955 mmoles), sulfóxido de dimetilo (0.374 g, 4.8 mmoles), y trietilamina (0.213 g, 2.1 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo. El residuo se adsorbió sobre sílice Merck-60 y se purificó por cromatografia instantánea (0-75% de acetato de etilo en diclorometano) para proveer un sólido blanquecino (0.241 g), p.f. 180-182X EM [(+)ESI, m/z]: 627.19 [M+H]+ Análisis calculado para C39H38N4O4: 0.35 C5H10O2: C 73.79, H 6.25, N 8.52. Encontrado: C 73.62, H 6.07, N 8.55.

EJEMPLO 8 N-r(1-Metil-1H-pirrol-2-íl)metin-10-f(2.2',6'-trimeti»-1,1°-bifenil-4-il)ca 10.11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1 -c][1 ,41benzodiazepin-3-earboxanp? El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento del ejemplo 2 empezando con 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2,2',6'-trimetil-1 ,r-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4] benzodiazepin-3-il}etanona del ejemplo 3 (1.4 g, 2.5 mmoles), (1 -metil-1 H-pirrol-2-il)metilamina (0.234 g, 2.1 mmoles), sulfóxido de dimetilo (0.822 g, 10.5 mmoles) y trietilamina ( 0.470 g, 4.6 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice Merck-60 (0-25% de acetato de etilo en diclorometano) dio una espuma (0.924 g) que se solidificó bajo tratamiento con acetato de etilo/hexano/diclorometano, pf. 222-224°C. EM [(+)ESI, m/z]: 543.3 [M+H]+; [(-)ESI, mz]: 541.3 [M-Hl/ EJEMPLO 9 2.2.2-Tricloro-1- 10-r(2.2°-dimetil-1.1°-bifenil-4-ipcarbonini-10.11-dBhiGdro- 5H-pirrolof2.1 -c]f 1 ,4]benzodiazepin-3-il)etanona Paso A. 2,2'-Dimetil-1 ,1 '-bifenil-4-carboxilato de metilo Una mezcla de 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (25.0 g, 110 mmoles), ácido o-tolilborónico (16.5 g, 120 mmoles) y carbonato de potasio (50 g, 360 mmoles) en dioxano:agua (300 ml:200 ml) se purgó con nitrógeno durante 1 hora. [1 ,1 '-bis(difenilfosfin)ferroceno]dicloropaladio [II] (4.5 g, 5.5 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 100°C con agitación vigorosa durante 3.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de celite y la torta se lavó con acetato de etilo (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso 1 M (500 ml) y salmuera (500 ml), se secaron sobre carbonato de potasio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar un aceite oscuro (28.6 g). La purificación por cromatografía instantánea usando 2% de acetato de etilo en hexanos como solvente dio el compuesto del título (24.7 g) como un aceite amarillo pálido. HRMS. Calculado para C16H17O2: 241.12231. Encontrado [(+)ESI, m/z]: 241.12205 Análisis calculado para C16H16O2: C 79.97, H 6.71. Encontrado: C 79.67, H, 6.61.

Paso B. Acido 2,2'-dimetil-bifenil-4-carboxílico A una solución de 2,2'-dimetil-1 ,1 '-bifenil-4-carboxilato de metilo del paso A (24.7 g, 103 mmoles) en 5:1 de tetrahidrofurano:metanol (200 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (108 ml, 108 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió y después se concentró bajo vacío para remover solventes orgánicos. La solución acuosa resultante se enfrió a 0°C y ácido clorhídrico acuoso 2 M (60 ml, 120 mmoles) se añadió lentamente seguido por agua (60 ml) para facilitar la agitación del producto precipitado. La suspensión se agitó durante 1 hr a 0°C, después se filtró para dar el compuesto del título (22.6 g) como un sólido blanco, p.f. 140-143°C. EM [(+)ESI, m/z]: 225 [M-H]\ Paso C. (10,11-Dihidro-5H-pirrolo[2,1-ciri ,41benzodiazepin-10-¡l)-(2,2'-dimetil-bifenil-4-il)-metanona A una suspensión de ácido 2,2'-dimetil-bifenil-4-carboxílico del paso B (22.4 g, 99.0 mmoles) en diclorometano seco (500 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió N, N-dimetilformamida seca (5 ml) seguido por la adición gota a gota de solución de cloruro de oxalilo 2.0 M en diclorometano (60 ml, 120 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró bajo vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano seco (200 ml). La solución se concentró bajo vacío para dar el cloruro ácido crudo como un aceite café. El cloruro ácido se disolvió en diclorometano (500 ml), 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina (21.9 g, 119 mmoles) se añadió seguido por N,N-diisopropiletilamina (87 ml, 500 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción después se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (5 x 1 I), 10% de hidróxido de sodio acuoso (1 I) y salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar una espuma oscura. La purificación por la cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 2.5 a 40% de acetato de etilo en hexano dio un sólido color canela que se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (12.4 g) como un sólido anaranjado pálido. La purificación de las soluciones madre por cromatografía instantánea dio compuesto del título adicional (11.5 g) como un sólido blanco, p.f. 145-148°C. EM [(+)ESI, m/z]: 393 [M+H]+. Análisis calculado para C27H2 N2O: C 82.62, H 6.16, N 7.14. Encontrado: C 82.26, H 5.83, N 6.50.

Paso D. 2,2,2-Tricloro-1-(10-r(2,2'-dimetil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil1-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -elf 1 ,4]benzodiazepin-3-il}etanona A una solución de (10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-10-il)-(2,2'-d¡met¡l-bifenil-4-íl)-metanona del paso C (8.38 mmoles) y trietilamina (16.76 mmoles) en diclorometano (30 ml) a ~5°C se añadió, rápidamente gota a gota, cloruro de tricloroacetilo (25 mmoles). La mezcla se dejó agitar y calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N y se diluyó con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó para dejar un aceite verde claro. El compuesto se purificó por filtración sobre un tapón de gel de sílice Merck-60 eluyendo con diclorometano y después se trató con acetato de etilo/hexano caliente (3/1 ) para dar un sólido cristalino amarillo claro, p.f. 212-214°C. EM [(+)(ESI, m/z]: 537 [M+H]+ Análisis calculado para C29H23CI3N2O2: C 64.76, H 4.31 , N 5.21. Encontrado: C 64.70, H 4.35, N 4.96.

EJEMPLO 10 10-r(2.2'-Dimetil-1.1'-bifenil-4-il)carbonin-N°(r5-(4-metoxifenil)° 2,4° oxadiazol-3-inmetil>-10,11-dih¡dro-5H-pirrolor2 °cI1.4lbenzodiazepin-3- carboxamida Paso A. [5-(4-Metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡nmetilamina A una solución de 3-clorometil-5-(4-metoxi-feníl)-[1 ,2,4]oxadiazol (8.90 mmoles) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se añadió azida de sodio (17.8 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se combinaron y se lavaron con agua (2x), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron. Después, el residuo oleoso claro se colocó bajo alto vacío y se calentó suavemente durante 18 horas. Al enfriar, el material se solidificó. Este sólido se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se trató con trifenilfosfina (9.0 mmoles). El burbujeo fue inmediatamente evidente. Esta mezcla se agitó durante 16 horas y después se trató con agua (3.0 ml). Esta se calentó a 45°C en un baño de aceite durante 3 horas. El producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 2:1 de éter/diclorometano), p.f. 66- 68°C. EM [(+)(ESI, m/z]: 206 [M+H]+ Análisis calculado para C10HnN3O2: C 58.53, H 5.40, N 20.48.

Encontrado: C 58.5, H 5.38, N 20.59. Paso B. 10-f(2,2'-Dimetil-1 ,1'-b¡fen¡l-4-il)carbonil]-N-f[5-(4-metox¡fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1.41benzodiazepin-3-carboxamida Una mezcla de 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2,2,-dimetil-1 ,1 '-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}etanona del ejemplo 9 (0.26 mmoles), sulfóxido de dimetilo (100 ul) y [5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metilamina del paso A (0.546 mmoles) en acetonitrilo (2.5 ml) se calentó a 85°C durante 16 horas. Después de enfriamiento, el solvente se evaporó y el residuo se recogió en diclorometano (10 ml). Este se lavó con agua (2x), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por CLAR (Fase normal, empaque unido Luna CN) y se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, p.f. 133-135°C. EM [(+) ESI, m/z]: 622 [M+H]+ Análisis calculado para C38H33N5O4: C 73.18, H 5.33, N 11.23. Encontrado: C 71.95, H 5.64, N 11.52.

EJEMPLO 11 N-jr2- -Clorofenil)-1,3-tiazo¡-4-il1met¡l)-10 (2.2°-dimetB8-1 , il)carbonill-10.11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1 -elf 1, 41benzodiazep6?p?-3- carboxamida Paso A. 2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metilamina El compuesto del título se preparó a partir de 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazol de conformidad con el procedimiento del ejemplo 10, paso A, p.f. 61-64X. EM [(+)ESI, m/z]: 225 [M+H]+ Análisis calculado para d0H9CIN2S: C 53.45, H 4.04, N 12.47. Encontrado: C 53.57, H 4.05, N 12.45.

Paso B. N~f[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil)-10-[(2.2'-dimetil-1 ,1 '-bifenil-4-ÍI)carbonin-10,11-dihidro-5H-pirrolof2,1-cl[1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó a partir de 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2,2'-dimetil-1 ,r-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}etanona del ejemplo 9 y 2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-metilamina del paso A de conformidad con el procedimiento del ejemplo 10, paso B, p.f. 198-201 °C. EM [(+)ESI, m/z]: 641 [M+H]+ EJEMPLO 12 lO-rfS^'-Dimetil-l.l'-bifeni -iDcarbonin-N-fp?peridirt-S-BlmetiD-IO I- dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-cl[1,4]benzodiazepin°3°ca?rboxamida Paso A. 3-([((10-í(2.2'-dimetil-1.1'-bifenil-4-il)carbonin-10.1 dihidro -5H-pirrolo[2,1-c][1 ,41benzodiazepin-3-il}carbonil)amino1metil)piperid¡n-1-carboxilato de ter-butilo A una suspensión de 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2,2'-dimetil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}etanona del ejemplo 9 (0.54 g, 1.0 mmoles) y éster ter-butílico de ácido 3-aminometil-piperidin-1 -carboxílico (0.43 g, 2.0 mmoles) en acetonitrilo seco (5 ml) se añadió sulfóxido de dimetilo (0.35 ml, 4.9 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 3 días. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre carbonato de potasio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar un aceite café (0.81 g). La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 3 a 20% de acetato de etilo en diclorometano dio el compuesto del título (0.45 g) como una espuma blanca. HRMS. Calculado para C39H45N404: 633.34354. Encontrado [(+)ESI, m/z]: 633.34262.

Paso B. 10-r(2,2'-Dimetil-1 ,1 '-bifenil-4-il)carbonin-N-(piperidin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida A una solución de 3-{[({10-[(2,2,-dimetil-1 ,1'-bifenil-4-¡l)carbonil]- 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}carbonil)amino]metil}-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo del paso A (0.42 g, 0.66 mmoles) en diclorometano seco (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0.51 ml, 6.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con solución de hídróxido de sodio 1 M (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar un vidrio rosa. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 2.5 a 10% de metanol saturado con amoniaco en diclorometano dio un aceite amarillo pálido (0.31 g). La cristalización a partir de éter dietílico (2 ml) dio el compuesto del título (0.19 g) como un sólido amarillo pálido. HRMS. Calculado para C34H37N4O2: 533.29111. Encontrado [(+)ESI, m/z]: 533.29102. Todas las referencias, incluyendo pero sin limitarse a artículos, textos, patentes, solicitudes de patente y libros, citados en la presente se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto representado por la fórmula I l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R- y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu?lo(C C6), halógeno, ciano, tpfluorometilo, hidroxilo, alcox?(d-C6), -OCF3, carboxi, (alquilo de C C6)carbon?lo, -CONH2, -CONH[alqu?lo(CrC6)], -CON[alqu?lo(CrC6)]2 amino, alqu?lam?no(C Ce), o -NHCO[alqu?lo(CrC6)], R3 es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alqu?lo(C C6), alcoxtíd-Cß), hidroxi, amino, alqu?lam?no(C C6), -C(O)alqu?lo(C Ce), o halógeno, B es en donde Q es (a) Ib) en donde R5, Rs, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo(CrC6), alcoxi, alcoxi(C-?-C6), hidroxialquilo, hidroxi-alquilo(C C6), alquiloxialquilo, alcoxi(C?-C6)-alqu¡lo(d-C6), aciloxi(C2-C7)-alquilo(CrC6), (alquilo de C C6)carbonilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), formilo, cicloalquilcarbonilo(C3-C8), carboxi, alcoxicarbonilo(CrC6), (cicloalquilo de C3-C8)oxicarbonilo, arilo-alquiloxicarbonilo(C C6), carbamoilo, -O-CH2-CH=CH2, alquilo(CrC6) sustituido con 1-3 átomos de halógeno, trihalogenometilo, trifluorometilo, halógeno, OCF3, tioalquilo, tio-alquilo(C C6), -C(O)alquilo, -C(0)arilo opcionalmente sustituido por alquilo; hidroxi, -CH(OH)alquilo, -CH (alcoxi)alquilo, nitro, -SO2-alquilo, alquilsulfonilo(CrC6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo(CrC6), -SO2NHRn, -SO2N(Rn)2, -OC(O)N[alquilo(C C6)]2 ,-CONH-alqu¡lo[(d-C6)],-CON[alqu¡lo(d-C6)]2, -(CH2)PCN, alquilamino(C C6), di-alquilamino(d-C6), alquilo(d-C6)-d¡-alqu¡lam¡no(C?-C6), -(CH2)PNR13R14, -(CH2)pCONR13R14, -(CH2)PCOOR12, -CH=NOH, -CH=NO-alquilo(C Ce), trifluorometiltio, R11 y R12 son hidrógeno, cicloalquilo de C3-C8 o alquilo(C C6); R13 y R? son hidrógeno, cicloalquilo de C3-C8 o alquilo(C C6); o R?3 y R14 se pueden tomar junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 4-6 miembros que contiene opcionalmente O, S o N; p es 0 ó 1 ; R es la porción I d — N — Z R15 es hidrógeno o alqu?lo(d-Ce), Z tiene la fórmula -L-M, L tiene la fórmula ^16 -(CH),_ en donde t es un entero de 1 a 2, R16 es hidrógeno o alqu?lo(d-C6), M se selecciona del grupo que consiste de en donde R?7 y R?8 son cada uno, independientemente, un aplo opcionalmente sustituido, R19 R20 R21 y R22 son cada uno, independientemente, alqu?lo(d- Ce), R23 es alquilo, alquilo de CrCß, o un aralqu?lo(C6-C2o) opcionalmente sustituido 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R15 y R16 son cada uno hidrógeno, y t es 1 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque M se selecciona del grupo que consiste de 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque M se selecciona del grupo que consiste de 5 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque B tiene la fórmula: 6 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Ri, R y R3 son cada uno hidrógeno. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula. o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R5 se selecciona de H, y alquilo de CrC3. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, caracterizado además porque R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-C3, y alcoxi de C1-C3. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , la reivindicación 2 o cualquiera de la reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque M es N-O R en donde R 7 es un arilo opcionalmente sustituido. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R17 es un fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de d-C3, alcoxi de C?-C3, y halógeno. 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque dicho alcoxi de d-C3 del R17 es metoxi. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 14 - El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , reivindicación 2 o cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque M es 8 Pí en donde R 8 es un arilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de! mismo. 15 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R18 es un fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de CrC3, alcoxi de C C3 y halógeno. 16 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el halógeno es cloro. 17 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 18 - El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque M es R19 ; en donde R19 es alquilo de CrC6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R19 es metilo. 20 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 21 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 22 - El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque M es ""20 -i N--**O* en donde R20 es alquilo de C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R2o es metilo. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 25 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula. 26.- El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque M es en donde R2? y R22 son cada uno independientemente alquilo de d-Cß 27 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R21 y R22 son los mismos. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R21 y R22 son cada uno metilo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 30 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque M es 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 32 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 a cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque M es o. PP N ) R23 en donde R23 es opcionalmente sustituido aralquilo de C7-C2o- 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R23 es bencilo. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 35.- Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 1 , que comprende: hacer reaccionar un compuesto de tricloroacetílo de la fórmula (2) 2 con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) RH (3) bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula (I). 36.- El método de conformidad con la reivindicación 35, caractepzado además porque dicha reacción ocurre en presencia de 1 ,4- dioxano, sulfóxido de dimetilo, o ambos. 37.- El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque dicha reacción ocurre en presencia de una base orgánica. 38.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caractepzado además porque la base orgánica es una amina terciaria. 39.- El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque la amina terciaria es trietilamina o N,N- diisopropiletilamina. 40.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 39, caracterizado además porque dicha reacción se lleva a cabo en un solvente. 41 - El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el solvente es acetonitrilo. 42 - El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. 43 - El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque el compuesto de tricloroacetilo de la fórmula (2) se prepara al: hacer reaccionar una azepina tricíclica de la fórmula (1) 1 con halogenuro de perhalogenoalcanoilo bajo condiciones suficientes para proveer el compuesto de tricloroacetilo deseado de la fórmula (2). 44 - El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque el halogenuro de perhalogenoalcanoilo es cloruro de tricloroacetilo. 45.- El método de conformidad con la reivindicación 43 o la reivindicación 44, caracterizado además porque dicha reacción ocurre en presencia de una base orgánica en un solvente orgánico aprótico 46 - El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque la base orgánica es N,N-d??soprop?elet?lam?na 47 - El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque dicho solvente orgánico aprótico es diclorometano o 1 ,4-d?oxano 48 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, caracterizado además porque dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -0°C a temperatura ambiente 49 - Un método para hacer un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende acoplar un compuesto de la fórmula (4) 4 en donde W es OH o halógeno, con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) RH (3) bajo condiciones suficientes para dar un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1 50.- El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque W es Cl o Br. 51 - El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el acoplamiento del halogenuro de acilo de la fórmula (4) con la amina sustituida de la fórmula (3) se lleva a cabo en presencia de una amina terciaria en un solvente aprótico. 52 - El método de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el solvente aprótico es diclorometano, N,N-dimeti?formamida, o tetrahidrofurano; y la amina terciaria es N,N-diisopropiletilamina. 53 - El método de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el acoplamiento del halogenuro de acilo de la fórmula (4) con la amina sustituida de la fórmula (3) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. 54 - El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque W es OH. 55.- El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el acoplamiento comprende: hacer reaccionar el ácido carboxílico (4) con una amina primaria o secundaria de la fórmula (3) en presencia de por lo menos uno del reactivo activador o un reactivo acoplador bajo condiciones suficientes para dar un compuesto de la fórmula (I). 56 - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el agente activador se selecciona de: trifosgeno en un solvente aprótico N,N-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1 -etíl-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida en presencia de 1-hidroxi benzotriazol; o N,N'-carbonildiimidazol en un solvente aprótico. 57 - El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque dicha reacción ocurre en presencia de una base orgánica. 58 - El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque la base orgánica es una amina terciaria. 59 - El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque la base orgánica es N,N-diisopropiletilamina. 60.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 57 a 59, caracterizado además porque dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador. 61 - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque dicho catalizador es 4-(dímetilamino)piridina. 62.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 61 , caracterizado además porque dicho reactivo de acoplamiento se selecciona de hexafluorofosfato de hidroxibenzotriazoltetrametiluronio, difenilfosforilazida, dietilcianofosfonato, o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetilamino) fosfonio. 63 - El método de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula 4 en donde W es Cl o Br se prepara por conversión de un compuesto de la fórmula 4 en donde W es OH 64 - El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado ademas porque dicha conversión comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 4 en donde W es OH con halogenuro de tionilo o un halogenuro de oxa lo 65 - El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque dicha conversión ocurre en presencia de por lo menos una de una base inorgánica y una base orgánica en un solvente aprótico 66 - El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado ademas porque dicha base inorgánica es carbonato de potasio 67 - El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado ademas porque la base orgánica es pipdina, 4-(d?met?lam?no)p?r?d?na, o una amina terciana 68 - El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque dicha amina terciana es tpetilamma 69 - El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque el solvente aprótico es diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano 70 - El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque dicha conversión se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente 50°C 71 - Un método para preparar un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende: hacer reaccionar una diazepina tricíclica de la fórmula (1 ) 1 con difosgeno y una amina primaria o secundaria de la fórmula (3) RH (3) en un solvente aprótico bajo condiciones suficientes para dar un compuesto de conformidad con la fórmula (I). 72 - El método de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque dicho solvente es diclorometano. 73 - El método de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque dicha reacción ocurre en presencia de una base orgánica. 74.- El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque la base orgánica es trietilamina. 75 - Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 1 , que comprende: hacer reaccionar un compuesto de tricloroacetilo de la fórmula (26) 26 en donde Pg es un grupo protector, con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) RH (3) bajo condiciones suficientes para dar un intermediario amida de la fórmula (27) 27 76.- El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque Pg se selecciona del grupo que consiste de un fluorenilalcoxicarbonilo y un alcoxicarbonilo. 77 - El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque Pg es fluorenilmetiloxicarbonilo. 78 - El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque Pg es ter-butiloxicarbonilo. 79 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75 a 78, caracterizado ademas porque dicha reacción ocurre en presencia de 1 ,4-d?oxano, sulfóxido de dimetilo o ambos 80 - El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado además porque dicha reacción ocurre en presencia de una base orgánica 81 - El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado además porque la base orgánica es una amina terciana 82 - El método de conformidad con la reivindicación 81 , caracterizado además porque la amina terciaria es tpetilamina o N,N-diisopropiletilamma 83 - El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado además porque dicha reacción se lleva a cabo en un solvente 84 - El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado además porque el solvente es acetonitplo 85 - El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente 86 - El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque comprende adicionalmente desproteger el intermediario amida de la fórmula (27) bajo condiciones suficientes para dar un intermediario de la fórmula (28) 28 87 - El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado además porque comprende adicionalmente acilar el intermediario de la formula (28) bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la fórmula I 88 - El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado además porque el compuesto de tpcloroacetilo de la fórmula (26) es preparado al hacer reaccionar una azepina tpcíclica de la fórmula (1) 25 en donde Pg es un grupo protector, con halogenuro de perhalogenoalcanoilo bajo condiciones suficientes para proveer el compuesto de tpcloroacetilo deseado de la fórmula (26) 89 - El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado además porque el halogenuro de perhalogenoalcanoilo es cloruro de tpcloroacetilo 90 - El método de conformidad con la reivindicación 88 o la reivindicación 89, caracterizado además porque dicha reacción ocurre en presencia de una base orgánica en un solvente orgánico aprótico. 91.- El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque la base orgánica es N,N-diisopropieletilamina. 92.- El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado además porque el solvente orgánico aprótico es diclorometano o 1 ,4-dioxano. 93 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 88 a 92, caracterizado además porque dicha reacción se realiza a temperaturas de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente. 94 - Un método para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende: hacer reaccionar a compuesto de la fórmula (26) 26 en donde Pg es un grupo protector, con una base acuosa, y remover Pg para dar un intermediario de la fórmula (29) 29 95 - El método de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado además porque comprende adicionalmente tratar el intermediario de la fórmula (29) con un agente activador y una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) RH (3) bajo condiciones suficientes para dar un intermediario de la fórmula (28) 28 96 - El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado además porque comprende adicionalmente acilar el intermediario de la fórmula (28) bajo condiciones suficientes para dar un compuesto de la fórmula I