MXPA03009333A

MXPA03009333A - Nuevas piridil benzazepina carboxamidas triciclicas y sus derivados como antagonistas del receptor de oxitocina tocoliticos.

Info

Publication number: MXPA03009333A
Application number: MXPA03009333A
Authority: MX
Inventors: Peter Sabatucci Joseph
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-11
Publication date: 2005-10-05
Also published as: WO2002083683A1; EP1377581A1; BR0209017A; CN1307178C; JP2004526769A; WO2002083683A9; CN1531537A; CA2443567A1; US7064120B2; US20030055047A1

Abstract

La invencion proporciona nuevas piridil carboxamidas triciclicas seleccionadas entre los compuestos de formula (I) que actuan como antagonistas competitivos del receptor de oxitocina, asi como a metodos para su fabricacion y a composiciones farmaceuticas y metodos para su uso en el tratamiento, inhibicion, supresion o prevencion del parto prematuro, la dismenorrea, la endometritis y la represion del parto a termino antes de practicar una cesarea, y para facilitar el transporte antinatal a una instalacion medica. Estos compuestos tambien son utiles para mejorar las tasas de fertilidad, para mejorar las tasas de supervivencia, asi como para sincronizar el estro en animales de granja; y pueden ser utiles en la prevencion y el tratamiento de disfunciones del sistema de oxitocina en el sistema nervioso central incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y trastornos neuropsiquiatricos. (ver formula).

Description

NUEVAS PIRIDIL BENZAZEPINA CARBOXAMIDAS TRICICLICAS Y SUS DERIVADOS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE OXITOCINA TOCOLÍTICOS Esta invención se refiere a nuevas piridil carboxamidas tricíclicas que actúan como antagonistas competitivos del receptor de oxitocina, asi como a métodos para su fabricación, a métodos para el tratamiento y a composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos. Los compuestos de la presente invención son agentes terapéuticos útiles en mamíferos, par icularmente en seres humanos. Más específicamente, pueden usarse en la prevención y/o supresión del parto prematuro, para la represión del parto a término antes de practicar una cesárea, y para facilitar el transporte antinatal a una instalación médica y para el tratamiento de la dismenorrea. Estos compuestos también son útiles para mejorar el porcentaje de fertilidad, para mejorar el porcentaje de supervivientes así como para sincronizar el estro en animales de granja; y pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de disfunciones del sistema de oxitocina en el sistema nervioso central incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y trastornos neuropsiquiátricos . Antecedentes de la Invención El parto prematuro sigue siendo la causa principal de mortalidad y morbididad perinatal . La mortalidad infantil disminuye dramáticamente con el aumento de la edad gestacional . El porcentaje de supervivientes de niños nacidos prematuramente aumenta de un 20% a las 24 semanas a un 94% a las 30 semanas. Además, el coste asociado con el cuidado de un niño nacido prematuramente es muy alto. Aunque en los últimos 40 años se han desarrollado muchos agentes para el tratamiento de partos prematuros, la incidencia de nacimientos prematuros y de niños con poco peso al nacer apenas ha cambiado. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad no satisfecha de desarrollar un tratamiento seguro y eficaz para el parto prematuro. Los agentes tocolíticos (de relajación del útero) actualmente en uso incluyen agonistas del receptor ß2-adrenérgico tales como itodrina que es moderadamente eficaz en la supresión del pato prematuro, pero que se asocia con hipotensión materna, taquicardia y efectos secundarios metabólicos. Se han usado otros agentes para suprimir el parto prematuro, incluyendo otros agonistas (terbutalina, albuterol) , sulfato de magnesio, NSAID (indometacina) , y bloqueantes de los canales de calcio. Existe el consenso de que ninguno de estos agentes es muy eficaz; y no hay evidencias clínicas que demuestren que estos compuestos puedan prolongar la gestación durante más de 7 días (Johnson, Drugs, 45, 684-692 (1993)). Además, su perfil de seguridad no es ideal . Los efectos adversos incluyen depresión respiratoria y paro cardíaco (sulfato de magnesio) , efectos hemodinámicos (bloqueantes de los canales de calcio) , cierre prematuro del ductus arteriosus y oligohidramnios (NSAID; inhibidores de prostagíandina sintasa) . Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de agentes más seguros y más eficaces para el tratamiento del parto prematuro con mejor tolerabilidad del paciente. Los requerimientos específicos con relación a la seguridad incluyen un producto sin o con baja frecuencia de taquicardias, ansiedad limitada, mejor seguridad fetal, y, pocos, si los hubiera, efectos cardiovasculares adversos . Una diana de interés es el receptor de oxitocina en el útero, y se ha propuesto un antagonista del receptor de oxitocina selectivo como agente tocolítico ideal. Aunque se ha definido claramente el papel exacto de la oxitocina (OT) en el parto, hay pruebas que sugieren firmemente que puede desempeñar un papel vital en el inicio y la progresión de partos en seres humanos (Fuchs et al. Science 215, 1396-1398 (1982); Maggi et al. J. Clin. Endocrinol . Metab. 70, 1142-1154 (1990); Ákerlund, Reg. Pept. 45, 187-191 (1993); Ákerlund, Int. Congr. Symp. Semin. Ser., Progrese in Endocrinology 3, 657-660 (1993); Ákerlund et al., en Oxytocin, Ed. . Ivell y J. Russel, Plenum Press, Mueva York, páginas 595-600 (1995) ) . Ensayos clínicos preliminares con antagonistas del receptor de oxitocina avalan el concepto de que un bloqueo de receptores OT recude la actividad miometrial uterina y retrasa el comienzo del parto (Ákerlund et al., Br. J. Obst. Gynaecol . 94, 1040-1044, (1987); Andersen et al., Am. J". Perinatol. 6, 196-199 (1989); Melin, Reg. Pept. 45, 285-288 (1993)). De esta forma, se espera que un antagonista de oxitocina selectivo bloquee los principales efectos de oxitocina ejercidos principalmente en el útero a término, y que sea más eficaz que las terapias actuales para el tratamiento del parto prematuro. Se espera que en virtud de su acción directa en los receptores en el útero, un antagonista de oxitocina tenga menos efectos secundarios y un mejor perfil de seguridad. Las siguientes referencias de la técnica anterior describen antagonistas de oxitocina peptídica: Hruby et al..

Structure-Activity Relationships of Neurohypophyseal Peptides, en The Peptides: Analysis, Synthesis and Biology, Udenfriend and Meienhofer Eds. , Academia Press, Nueva York, Vol. 8, 77-207 (1987) ; Pettibone et al., Endocrinology, 125, 217 (1989); Manning et al., Synthesis and Some Uses of Receptor-Specific Agonists and Antagonists of Vasopressin and Oxytocin, J". i¾ecept. Res., 13, 195-214 (1993); Goowin et al., Dose Ranging Study of the Oxytocin Antagonist Atosiban in the Treatment of Preterm Labor, Obstet. Gynecol . , 88, 331-336 (1996) . Los antagonistas de oxitocina peptídica sufren una falta de actividad oral y la mayoría de estos péptidos no son antagonistas selectivos ya que no muestran actividad antagonista de vasopresina. Block et al. [<T. Med. Chem. 33, 2321 (1990)], Pettibone et al. [<J. Pharm. Exp. Ther. 256, 304 (1991)] , y Williams et al. [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)] han informado sobre potentes antagonistas de oxitocina hexapeptidica que también presentan una débil actividad antagonista de vasopresina en la unión a receptores Vi y V2. Recientemente se han presentado diversos antagonistas de oxitocina no peptídicos y/o antagonistas de oxitocina/vasopresina (AVP) por parte de Pettibone et al., Endocrinology, 125, 217 (1989); Yamamura et al., Science, 252, 572-574 (1991); Evans et al., J". Med. Chem., 35, 3919-3927 (1992); Pettibone et al., J". Pharmacol. Exp. Ther., 264, 308-314 (1992); Ohnishi et al., J. Clin. Pharmacol. 33, 230-238, (1993); Evans et al., J". Med. Chem., 36, 3993-4006 (1993) ; Pettibone et al., Drug Dev. Res., 30, 129-142 (1993) ; Freidinger et al., General Strategies in Peptidomimetic Design: Applications to Oxytocin Antagonists, en Perspect. Med. Chem., 179-193 (1993); Ed. B. Testa, Verlag, Basel, Suiza; Serradeil -Legal, J. Clin. Invest. , 92, 224-231 (1993); Williams et al., J. Med. Chem. , 37, 565-571 (1994); Williams et al., Bioorg. Med. Chem., 2, 971-985 (1994); Yamamura et al., BR. J. Pha.rma.col., 105, 546-551 (1995); Pettibone et al., Advances in Experimental Medicine and Biology 395, 601- 612 (1995) ; Williams et al., J. Med. Chem., 38, 4634-4636 (1995); Hobbs et al., Biorg. Med. Chem. lett. 5, 119 (1995); Williams et al., Curr. Pharm. Des., 2, 41-58 (1996); Freidinger et al., Medicinal Research Reviews, 17, 1-16 (1997); Pettibone et al., Biocherm. Soc . Trans . , 25 (3), 1051-1057 (1997); Bell et al., J\ Med. Chem., 41, 2146-2163 (1998); Kuo et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 3081-3086 (1998); Williams et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 9, 1311- 1316 (1999) . Ciertos derivados de carbostirilo y azepinas bicíclicas se describen como antagonistas de oxitocina y vasopresina por Ogawa et al. en el documento WO 94/01113 (1994); las benzoxazinonas se describen como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina por Sparks et al . en el documento WO 97/25992 (1997); Williams et al. describen antagonistas del receptor de oxitocina piperidina y vasopresina en el documento WO 96/22775 (1996) ; Bock et al. describen benzoxazinina y benzopirimidinona piperidinas útiles como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.665.719 (1997); piperazinas y espiropiperidinas útiles como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina se describen por Evans et al . en la patente de Estados Unidos 5.670.509 (1997) y por Bock et al. en la patente de Estados Unidos 5.756.504 (1998); Bell et al. describen antagonistas del receptor piperazina oxitocina en la solicitud de patente del Reino Unido, GB 2 326 639 A (1998); Bell et al. describen antagonistas del receptor benzoxazinona y quinolinona oxictocina y vasopresina en la solicitud de patente del Reino Unido GB 2 326 410 A (1998) ; Bell et al . describen antagonistas del receptor benzoxazinona oxitocina y vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.756.497 (1998); Matsuhisa et al. describen derivados de difluoro tetrahidrobenzazepina como antagonistas de oxitocina en el documento WO 98/39325 (1998); Ogawa et al. describen bisamidas heterocíclicas con actividad antagonista de vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.753.644 (1998); y Ogawa et al. describen derivados de benzazepina con actividad anti-vasopresina, actividad antagonista de oxitocina y actividad antagonista de vasopresina, útiles como antagonistas de vasopresina, agonistas de vasopresina y antagonistas de oxitocina en el documento WO 97/22591 (1997) y en la patente de Estados Unidos 6.096.736 (2000). Trybulski et al. describen derivados de 3-carboxamida de pirrolobenzodiazepina bisamidas con actividad antagonista de vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.880.122 (1999); Albright et al . describen tienoazepinas biciclicas con actividad antagonista del receptor de vasopresina y oxitocina en el documento WO 96/22294 (1996) y en la patente de Estados Unidos 5.654.297 (1997); y Albright et al. describen benzazepinas tricíclicas con actividad antagonista del receptor de vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.849.735 (1998). Albright et al . describen ampliamente compuestos de benzazepina tricíclica que poseen actividad antagónica en los receptores Vi y/o V2 y presentan actividad antagonista de vasopresina in vivo, así como actividad antagonista en los receptores de oxitocina. Venkatesan et al . describen ampliamente benzazepinas tricíclicas con actividad antagonista de vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.521.173, (1996), el documento WO 96/22292 (1996) y la patente de Estados Unidos 5.780.471 (1998). Los antagonistas de oxitocina pueden ser útiles para el tratamiento y/o la prevención y/o la supresión del parto prematuro, para la represión del parto a término antes de realizar la cesárea, y para facilitar transporte antinatal a una instalación médica. También pueden producir anticoncepción en mamíferos dado que se ha demostrado que los antagonistas de oxitocina inhiben la liberación de la hormona luteinizante (LH) estimulada por oxitocina a partir de células pituitarias (Rettori et al., Proc . Nat . Acad. Sci . Estados Unidos 94 , 2741-2744 (1997); Evans et al., J. Endocrinol., 122 , 107-116 (1989); Robinson et al., J. Endocrinol. 125 , 425-432 (1990)). Los antagonistas de Oxitocina también tienen la capacidad de relajar las contracciones uterinas inducidas por oxitocina en mamíferos y, de esta forma, también pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea, una afección caracterizada por el dolor durante la menstruación (Ákerlund, Int. Congr. Symp. Semin. Ser., Progress in Endocrinology 3 , 657-660 (1993) ; Ákerlund, Reg. Pept. 45 , 187-191 (1993) ; Melin, Reg. Pept. 45 , 285-288 (1993)). La dismenorrea primaria se asocia con ciclos ovuladores, y es la principal queja de pacientes ginecológicos. Se cree que la hipercontractilidad miometrial y una disminución en el flujo sanguíneo al útero son factores causantes de los síntomas de dismenorrea primaria (Ákerlund, Acta Obstet. Gynecol . Scand. 66, 459-461 (1987) . En particular, se cree que la vasoconstricción de pequeñas arterias uterinas por vasopresina y oxitocina producen isquemia de tejidos y dolor (Jovanovic et al., Br. J. Pharmacol. 12, 1468-1474 (1997); Chen et al., Eur. J. Pharmacol. 376, 25-51 (1999)). Se ha descubierto que la administración de antagonistas del receptor de oxitocina a animales de granja después de la fertilización mejora los porcentajes de fertilidad bloqueando luteolisis inducida por oxitocina dando lugar a pérdida embriónica (Hichey et al., documento WO 96/09824 Al (1996), Sparks et al., documento WO 97/25992 Al (1997); Sparks et al., patente de Estados Unidos 5.726.172 A (1998)). De esta forma, los antagonistas del receptor de oxitocina pueden ser útiles en la cría de animales de granja para controlar el momento del parto y el alumbramiento de los recién nacidos dando lugar a un mejor porcentaje de supervivientes. También pueden ser útiles para la sincronización de estro previniendo la regresión de corpus luteum inducido por oxitocina y retrasando el estro (Okano, J. Reprod. Dev. 42 (Suppl.), 67-70 (1996) ) . Además, se ha descubierto que los antagonistas del receptor de oxitocina tienen un efecto potente en la inhibición de la eyección de leche inducida por oxitocina en vacas diariamente (Wellnitz et al . , Journal of Dairy Research 66, 1-8 (1999) ) . La oxitocina también se sintetiza en el cerebro y se libera en el sistema nervioso central. Recientes estudios han establecido la importancia de oxitocina central en el comportamiento cognitivo, social, sexual y reproductor, y en la regulación de la alimentación, del acicalamiento y en la reapuesta a condiciones de estrés en animales . La oxitocina también pueden influir en el comportamiento normal de seres humanos. Los moduladores de oxitocina que se unen a sus receptores en el sistema nervioso central pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de disfunciones del sistema de la oxitocina, incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y otros trastornos neuropsiquiátricos (Kovacs et al., Psychoneuroendocrinology 23 , 945-962 (1998); McCarthy et al., U.K. Mol. Med. Today 3, 269-277 (1997); Bohus, Peptidergic Neuron, [int. Symp. Neurosecretion] , 12til (1996), 267-277, Publ . Birkauser, Basel, Suiza.; Leckman et al., Psychoneuroendocrinology 19 , 723-749 (1994)). Los compuestos que actúan para inhibir competitivamente la unión de vasopresina a sus receptores son útiles en el tratamiento o la prevención de estados de enfermedad que implican trastornos de vasopresina en mamíferos, incluyendo vasodilatación y acuaresis (diuresis sin agua) , que tratan hipertensión y que inhiben la agregación de plaquetas . Son útiles en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis con ascitis, y en el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH) . Además, se ha descubierto que los antagonistas del receptor de vasopresina son útiles en el tratamiento de molestias o enfermedades del oído interno, particularmente las relacionadas con la enfermedad de Meniere (Zenner et al., documento WO 99/24051-A1 (1999)); y para la prevención y el tratamiento de trastornos circulatorios oculares, particularmente hipertensión intraocular o glaucoma y trastornos de la visión tales como miopía (Ogawa et al., documento WO 99/38533-A1 (1999) ; Ohtake et al., documento 99/65525 (1999) ) . Sumario de la Invención Esta invención comprende nuevos compuestos seleccionados entre los de Fórmula (I) : ¾. y ]¾ se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (Cx-C3) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (C3.-C6) , alcoxi (Ci-C3) , OCF3, (alcoxi Ci-Cg) carbonilo, - HCO [alquilo (Ci-C6) ] , carboxi, -CON¾, -CO H [alquilo (Ci-C6) ] o -CON [alquilo (¾-¾)] 2; 3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (Ca-C6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (Cx- C6) , -C0 alquilo (Ci-C3) o halógeno; R es el resto B-C; donde: B se selecciona entre el grupo de: (a) y C se selecciona entre el grupo de : (d) (0) donde : A es CH o N; R5, Rs, R7/ Rs, R9 y R10 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (Ca-Ce) , alcoxi (Ci-C3) , hidroxi alquilo (Cx-C6) , alcoxi inferior alquilo (C -Ce) , aciloxi (C2-C7) alquilo (C!-C6) , alquilcarbonilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3- C6) , formilo, cicloalquilcarbonilo (C3-C8) , carboxi, alcoxicarbonilo inferior, cicloalcoxicarbonilo (C3-C8) , aril (alquil inferior) oxicarbonilo, carbamoílo, -0- CH2CH=CH2/ halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -0CF3, -S [alquilo (d-Cg) ] , OC (O) N [alquilo C1-C6)]2, -CO H [alquilo (Ca-Ce)], CON[alquilo (C1-C3)]2, alquilamino (Ci-C6) , di- [alquil (C!-C6) ] amino, di- [alquil (Ci-C6) ] amino alquilo (Ci-C6) , hidroxi , ciano, trifluorometiltio , nitro, amino , alquilsulfonilo (Ci-C6) , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C6) / fenilo o naftilo; Raí y ¾2 se seleccionan, independientemente, entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2- C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) o arilo, opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo ( x-Ce) , alcoxi (Ci-C6) , halógeno, ciano, -S02 [alquilo (Ci-C6) ] o - S [alquilo (Ca-C3) ] ; R se selecciona, independientemente, entre cualquiera de los siguientes grupos : donde : 13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , cianoetilo R14 se selecciona entre hidrógeno o alquilo (C!-C6) ; Ri5 es uno o dos sustztuyentes seleccionados entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Ci-Cg) , halógeno, trifluorometilo, alcoxi (Ci-C3) , carbonil (alcoxi Ci~C6) , i6 representa de uno a dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno o alquilo (Cx-C3) ; m es un número entero de 0 a 2 n es un número entero de 1 a 2 ; y p es un número entero de 0 l; y las sales f rmacéuticamente aceptables, o formas profármaco de los mismos. Entre los compuestos más preferidos de esta invención encuentran los de fórmula: en la que : es ¾. Y ¾ se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, alquilo (Ci-C3) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (Ca-C6) , alcoxi (C^-Cs) , OCF3, (Cx-Cgalcoxi) carbonilo, - HCO [alquilo (Ci-C6) ] , carboxi, -CONH2, -CONH [alquilo (Ca-C6) ] o -CON [alquilo (Ca-Cs) ]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo ( L-CS) , alcoxi (Ci-Cg) , hidroxi, amino, alquilamino (¾- Cs) , -C0 alquilo (Ci-C6) , o halógeno; R4 es el resto B-C; donde: B se selecciona entre el grupo de : (c) ííl) R5, R6, R7, R8, R9, Rio se seleccionan, independientemente entre H, alquilo (¾-06) , alcoxi (Cx-Cg) , hidroxi alquilo (CJL-CS) , alcoxi alquilo (¾-06) inferior, aciloxi (C2-C7) alquilo (Ci-C3) , (alquil Ci-C6) carbonilo, alquenilo (C2- C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , formilo, (cicloalquil C3-C3) carbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (cicloalquil C3-C8) oxicarbonilo, carbamoílo, - 0-CH2CH=CH2í halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -OCF3/ -S (alquilo inferior), OC (O) N [alquilo inferior] 2, -CO H (alquilo inferior), CON [alquilo inferior] 2, alquilamino inferior, di- alquilamino inferior, alquil inferior dialquilamino inferior, idroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, o alquilaminosulfonilo inferior; ¾i y ¾2 se seleccionan, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cx-Ce) , alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C2-C6) , hidroxialquilo (Ci-C3) alcoxi inferior alquilo (Ci-C6) , aciloxi (C2-C7) alquilo {Cx-C6) , cicloalquilo (C3-C8) o arilo, opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , halógeno, ciano; R se selecciona entre cualquiera de los siguientes grupos : donde : R13 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Ci~ C6) , cianoetilo; Ri4 se selecciona entre hidrógeno o alquilo (Ci-C3) ; R15 es uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Ci-Cg) , halógeno, trifluorometilo, alcoxi (Ci~C6) , (alcoxi (Ci-Cs) ) carbonilo; Ris Y i6' se seleccionan independientemente entre H o alquilo (Ca-C3) ; m es un número entero de 0 a 2 ; n es un número entero de 1 a 2 ; y p es un número entero de 0 a 1; o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los e emplos de alquilo como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo, alcoxi o aralquilo son cadenas de 1 a 6 átomos de carbono . Como se usa en este documento, el término "inferior" en relación a las cadenas de carbono, tales como alcoxi, alquilo, alquinilo, alquenilo, etc; se entiende que se refieren a grupos que tienen hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-6, 2-6. Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Cicloalquilo, cuando se usa separadamente o como parte de un resto combinado, se refiere a grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclohexilo. El término arilo como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo arilalquilo, incluye grupos aromáticos carbociclicos de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo o naftilo. El término acilo incluye grupos de 2-7 átomos de carbono tales como (alquil Ca-C3) carbonilo .

Los especialistas en la técnica entenderán que algunos de los compuestos de esta invención dependientes de la definicion de i , R2 , R3 , R4 , Rs , s 7 Rs / 9 Rio R11 y R12 pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros y diastereómeros . La presente invención incluye todos los estereoisómeros incluyendo los diastereómeros individuales y resueltos, estereoisómeros R y S enantioméricamenté puros; asi como racematos y todas las mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. También se entenderá que esta invención incluye todos los posibles regioisomeros , isómeros E-Z, isómeros endo-exo y mezclas de los mismos que poseen la actividad indicada. Tales isómeros pueden obtenerse en forma pura por procedimientos de separación conocidos por los especialistas en la técnica. Los especialistas en la técnica también entenderán que algunos de los compuestos de esta invención dependientes de R4 í R5 , R6 í R8 í R9 , R10 , u R12 pueden ser quirales debido a la rotación impedida, y dar lugar a atropisómeros que pueden resolverse y obtenerse en forma pura por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. En la presente invención también se incluyen todos los polimorfos e hidratos de los compuestos de la presente invención. Descripción Detallada de la Invención La presente invención comprende los compuestos descritos anteriormente, así como composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de esta invención en combinación o asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables . En particular, la presente invención, proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de esta invención en un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, esta invención comprende métodos para tratar afecciones en un mamífero preferiblemente en un ser humano, que se remedian o alivian por la actividad antagonista de oxitocina, incluyendo, pero sin limitación, tratamiento o prevención del parto prematuro, las dismenorrea y la represión del parto antes de una cesárea cuando sea necesario en un mamífero, preferiblemente un ser humano. Los métodos comprenden administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz pero no tóxica de uno o más de los compuestos de esta invención. La presente invención también comprende combinaciones de los compuestos de la presente invención con uno o más agentes útiles en el tratamiento de trastornos tales como parto prematuro, dismenorrea y detención del parto antes de una cesárea. Más específicamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse eficazmente junto con cantidades eficaces de otros agentes tocolíticos usados en el tratamiento o prevención del parto prematuro, dismenorrea o supresión y represión del parto antes de una cesárea incluyendo agonistas ß-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la síntesis de prostaglandina, otros antagonistas de oxitocina (por ejemplo, atosiban) , sulfato de magnesio, etanol y otros agentes útiles en el tratamiento de dichos trastornos . Se entenderá que la presente invención incluye todos los tratamientos simultáneos o alternativos de cualquier combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes tocolíticos con composición farmacéutica útil para el tratamiento del parto prematuro, la dismenorrea y la represión del parto antes de una cesárea en mamíferos. Las composiciones se adaptan preferiblemente para la administración intravenosa (tanto bolo como infusión) y oral. Sin embargo, puede adaptarse para otros modos de administración incluyendo administración subcutánea, intraperitoneal o intramuscular a un ser humano o a un animal de granja en necesidad de un agente tocolítico. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Estas sales incluyen, pero sin limitación, las siguientes: sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, como puede ser el caso, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido fumárico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido pamoico, ácido para-toluenosulfónico . Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas que incluyen sales de amonio cuartenario . Los compuestos también pueden usarse en forma de ésteres, carbamatos y otras formas de profármaco convencionales, que en general, serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que se convierten fácilmente en el resto activo in vivo. Se entiende que esto incluye el tratamiento de las diversas afecciones descritas anteriormente con un compuesto de esta invención o con un compuesto que no se describe específicamente pero que se convierte en un compuesto de esta invención in vivo después de su administración. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas tras la introducción de estos compuestos en un sistema biológico. Cuando los compuestos de esta invención se emplean para las utilidades anteriores, pueden combinarse con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares y pueden administrarse por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación inmediata y sostenida) , pildoras, polvos dispersables , gránulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, del 0,05 a 5% de agentes de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 10 al 50% de azúcar y elixires y similares, o por vía parenteral en forma de soluciones inyectables estériles, suspensiones o emulsiones que contienen de aproximadamente el 0,05 al 5% de agentes de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más habitualmente de entre aproximadamente un 5% y un 60% en peso . La dosis eficaz de los ingredientes activos empleada puede variar dependiendo del compuesto particular o sal empleada, del modo de administración, de la edad, del peso, del sexo y del estado médico del paciente y de la gravedad de la afección a tratar. Un médico, veterinario o clínico con experiencia habitual pueden determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del agente requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0,5 aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del mamífero, preferiblemente administrado en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para mamíferos mayores, la dosis diaria total es de aproximadamente 0,5 a 100 mg, preferiblemente de 0,5 a 80 mg/kg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0.05 a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o liquido farmacéuticamente aceptable . Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas al día o las dosis puede reducirse proporcionalmente según se indique por las exigencias de la situación terapéutica. Estos compuestos activos pueden administrarse por vía oral así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, glicerol, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuete y sésamo, según sean apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Pueden incluirse venta osamente adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas tales como agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Estos compuestos activos también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal . Pueden prepararse soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de una base libre o en forma de sal farmacológicamente aceptable en agua mezclados adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa . También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser lo suficientemente fluida para que pueda inyectarse fácilmente . Debe ser estable en condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Además, los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por vía intranasal usando vehículos adecuados para la liberación intranasal, o por vía transdérmica usando parches cutáneos transdérmicos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Cuando se usa un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será continua en lugar de en dosis únicas o divididas a lo largo del día. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de un sistema de liberación de liposomas en el que los liposomas de bicapa lipídica se forman a partir de una diversidad de fosfolípidos . Los compuestos de la presente invención también pueden liberarse por el uso de vehículos tales como anticuerpos monoclonales a los que se acoplan los compuestos activos . Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos de fármaco o a polímeros biodegradables útiles en la liberación controlada del agente activo . Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan procesos para producir los compuestos de la presente invención. Proceso de la Invención Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con uno de los procesos generales indicados a continuación: Los compuestos de fórmula general (I) en la que R4 consta del resto de B-C, donde B se selecciona entre el grupo (a) o (b) y C se selecciona entre el grupo de (c) , (d) , (e) y (f) definidos anteriormente, pueden prepararse convenientemente como se muestra en el Esquema I .

Esquema I NaOH.THF 5 RH base de HUnig De acuerdo con el proceso preferido anterior, una azepina triciclica de fórmula (1) en la que — , R3 y R4 son como se han definido anteriormente, se hace reaccionar con haluro de perhaloalcanoílo, preferiblemente cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como ?,?-diisopropiletil amina (base de Hünig) , en un disolvente aprótico orgánico tal como diclorometano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, para proporcionar el intermedio de tricloroacetilo deseado de fórmula (2) . La posterior hidrólisis de (2) con una base acuosa tal como hidróxido sódico en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano o acetona a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, produce el ácido intermedio de fórmula (3) . La activación requerida del ácido carboxilico (3) para el posterior acoplamiento con una amina primaria o secundaria de fórmula (5) puede realizarse por varias rutas. De esta forma, (3) puede convertirse en un haluro de ácido, preferiblemente un cloruro o bromuro de fórmula (4, J=COCI, o COBr) por reacción con cloruro (bromuro) de tionilo o cloruro (bromuro) de oxalilo o reactivos similares conocidos en la técnica, bien puros o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4- (dimetilamino) piridina, o una amina terciaria tal como trietilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -5°C a 50 °C, para producir el derivado acilado intermedio (4) . El posterior acoplamiento del cloruro (bromuro) de acilo (4, J=COCI o COBr) con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) en presencia de una cantidad estequiométrica de una base de Hünig en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Como alternativa, las especies de acilación pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico, tal como se preparan por tratamiento de dicho ácido de fórmula (3) con cloruro de 2 , 4 , S-triclorobenzollo en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano de acuerdo con el procedimiento de Inanaga et al., Bull. Chem. Soc . Jpn 52, 1989 (1979) . El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula (4) con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) en un disolvente aprótico tal como diclorometano a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, produce los compuestos deseados de fórmula (I) en la que R3 y R son como se han definido anteriormente . Como alternativa, la amidación de los ácidos carboxílicos de fórmula (3) puede realizarse eficazmente por tratamiento de dicho ácido con trifosgeno, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, seguido por la reacción del intermedio activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig, a temperaturas que varían de -10°C a la temperatura ambiente. Otro proceso preferido para la preparación de los compuestos de la presente invención de fórmula (I) en la que , R, R3 y R son como se han definido anteriormente en este documento, consiste en tratar el ácido de fórmula (3) con un reactivo de activación tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-etil-3-(3-dimeti1amino-propi1) carbodiimida, en presencia de 1-hidroxibenzotriazol , seguido de la reacción del intermedio activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig y una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente . En otro proceso preferido, dicho ácido (3) puede activarse por tratamiento con otros agentes de activación tales como N,N 1 -carbonildiimidazol , en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura de reflujo al disolvente. La posterior reacción de la imidazolida activada intermedia con una amina primaria secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Como alternativa, el acoplamiento de la amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) con dicho ácido de formula (3) , puede realizarse eficazmente usando hexafluorofosfato de hidroxibenzotriazol tetrametiluronio como el agente de acoplamiento, en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig, y en un disolvente tal como ?,?-dimetilformamida, a temperaturas que varían de -10°C a la temperatura ambiente, para proporcionar con buenos rendimientos de aislamiento y pureza, los compuestos deseados fórmula (I) , en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Los reactivos de acoplamiento relacionados también pueden usarse reactivos de acoplamiento relacionados tales como difenilfosforil azida, ciano fosfonato de dietilo, hexafluorofosfato benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) fosfonio y otros conocidos en la bibliografía que se han usado en la formación de enlaces amida en la síntesis de pép dos, para la preparación de compuestos de fórmula (1) en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. como alternativa, la reacción de la 3 -trihalometilcetona intermedia de formula (2) directamente con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula 5 también proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) en la que , R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento . El método de elección para la preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de ácido carboxílico intermedio (3) se elige en ultimo lugar basándose en su compatibilidad con los grupos R, R3 y R4, y su reactividad con la diazepina tricíclica de fórmula (1) . Otros procesos preferidos para la preparación de (I) del esquema I se muestra en el esquema II . Una diazepina tricíclica de fórmula (1) se hace reaccionar con difosgeno en un disolvente aprótico tal como diclorometano, preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, seguido de la reacción del intermedio acilado resultante con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , para proporcionar los compuestos deseados de fórmula ((II)) ,, eenn llaa qquuee —^ , R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Esquema II Las diazepinas tricíclicas de fórmula (1) del esquema I en la que R es como se ha definido anteriormente en este documento, pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema III. Esquema III e 1 De esta forma, una diazepina tricíclica de fórmula (6) se trata con un agente de acilación apropiadamente sustituido tal como haluro de aroilo, preferiblemente un cloruro o bromuro de acilo apropiadamente sustituido de fórmula (7, J= COCI o COBr) , en la que R4 se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con el presente esquema de reacción, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4- (dimetilamino) iridina, o una amina terciaria tal como trietilamina o W,N-diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, ?,?-dimetilf rma ida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -5°C a 50°C, para proporcionar intermedios de fórmula general (1) en la que R4 es como se ha definido anteriormente en este documento. Como alternativa, las especies de acilación de fórmula (7) pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico tal como se prepara por el tratamiento de dicho ácido con cloruro de 2, 4, 6-trilorobenzoílo, en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano, de acuerdo con el procedimiento de Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. , 52, 1989 (1979). El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (7) con una diazepina tricíclica de fórmula (6) en un disolvente tal como diclorometano, y en presencia de una base orgánica tal como 4- (dimetilamino) piridina, a temperaturas que varían de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, produce el derivado acilado intermedio (1) del esquema III. El intermedio de acilación de fórmula (7) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con los grupos R4 y su reactividad con la diazepina tricíclica de formula (6) .

Los intermedios deseados de fórmula (7) del esquema III, en la que R4 consta del restos B-C, donde B es (a) y C es (c) pueden prepararse convenientemente por un proceso mostrado en el esquema IV. De esta forma, un yoduro (bromuro, cloruro o trifluorometano sulfonato) de aril (heteroarilo) apropiadamente sustituido de fórmula (8, en la que P es un grupo protector de ácido carboxílico, preferiblemente P= alquilo o bencilo, M= I, Br, Cl, OTf) y A, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, se hace reaccionar con un derivado de aril (heteroaril) tri (alquil) estaño (IV) de fórmula (9, W= Sn (trialquilo) 3 , preferiblemente Sn(j2-Bu)3) en la que A, R8, Rs y Rio son como se han definido anteriormente en este documento, en presencia de un catalizador de Pd(0), en presencia o ausencia de sales inorgánicas (por ejemplo, LiCl) , para proporcionar el éster intermedio (10) . El posterior desenmascaramiento del ácido carboxílico por hidrólisis, hidrogenolisis o métodos similares conocidos en la técnica, seguido de activación del ácido intermedio (11) , proporciona los compuestos deseados de fórmula (19) en la que A, R5, R6, R7, Ra, 9 y Rio son como se han definido anteriormente en este documento, adecuados para el acoplamiento con la diazepina tricíclica de fórmula (6) .

Esquema IV Los intermedios deseados de fórmula (7) del esquema III, en la que R consta del resto B-C donde B es (a) y C es (d) , (e) o (f) , o B es (b) y C es (c) , (d) , (e) o (f) pueden prepararse por un proceso análogo al mostrado en el esquema IV, sustituyendo los intermedios de fórmula (8 y 9) con intermedios de naftilo, quinolilo, pirimidinilo o pirazinilo apropiadamente sustituidos . Como alternativa, los intermedios deseados de fórmula (10) del esquema IV, en la que R4 consta del resto B-C, donde B es (a) y C es (c) pueden prepararse por acoplamiento del yoduro (bromuro, cloruro, trifluorometano sulfonato) (8, M= I, Br, Cl u OTf) de fórmula (9, preferiblemente W=B(0H)2) en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II) o tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), y una base orgánica tal como trietilamina o una base inorgánica tal como carbonato de sodio (de potasio o de cesio) con o sin bromuro (yoduro) de tetrabuti1amonio añadido, en una mezcla de disolventes tal como tolueno-etanol-agua, acetona-agua, agua o agua-acetonitrilo a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente (Suzuki, Puré & Appl. Chem. 66, 214-222 (1994) ,-Badone et al., J". Org. Chem. 62, 7170-7173 (1997); Wolfe et al., J". Am. Chem. Soc. 121, 9559 (1999); Shen, Tetr. Letters 38, 5575 (1997)) . Las condiciones exactas para el acoplamiento de Suzuki del haluro y de los intermedios de ácido borónico se eligen basándose en la naturaleza del sustrato y de los sustituyentes . Como alternativa, el acoplamiento de (8, M= I o Br) con (9, A= N) pueden realizarse usando un dialquilborano, preferiblemente un dietilpiridoborano en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido potásico y bromuro (yoduro) de tetrabutilamonio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, de acuerdo con el método de Ishikura et al., Synthesis 936-938 81984) . Los intermedios deseados de fórmula (10) del esquema IV pueden prepararse análogamente a partir del bromuro (8, M= Br) y el ácido borónico (9) en un disolvente tal como dioxano en presencia de fosfato potásico y un catalizador de Pd(0) .

Como alternativa, una reacción de acoplamiento cruzado de un yoduro (bromuro, o trifluorometano sulfonato) de formula (9, W= Br, I, OTf) con un derivado de bis (pinacolato) diboro [ácido borónico, o trialquilestaño (IV) ] de formula (8, B(OH)2, o SnBu3) produce intermedio deseado de fórmula (10) que se convierte (I) de la misma forma que en el esquema IV. Los intermedios deseados de fórmula (10) del esquema IV, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (d) , (e) o (f) o B es (b) y C es (c) , (d) , (e) o (f) pueden prepararse de una forma análoga, sustituyendo los intermedios de las fórmulas (8 y 9) con intermedios de naftilo, quinolilo, pirimidinilo o pirazinilo apropiadamente sustituidos . Los haluros de arilo (heteroarilo) apropiadamente sustituidos de fórmula (8, M= Br o I) del esquema IV están disponibles comercialmente o son conocidos en la técnica o pueden obtenerse fácilmente con rendimientos cuantitativos y alta pureza mediante diazotización de las correspondientes anilinas sustituidas (8, P= H, alquilo o bencilo, = H2) seguido de reacción de la sal de diazonio intermedia con yodo y yoduro potásico en un medio ácido acuoso esencialmente de acuerdo con los procedimientos de Street et al., J". Med. Chem. 36, 1529 (1993) y Coffen et al., J. Org. Chem. 49, 296 (1984) o con bromuro de cobre (I), respectivamente (March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn., p.647-648, John Willey & Sons, New York (1985)). Como alternativa, los intermedios deseados de fórmula (11, A= CH) del esquema IV, en la R4 consta del resto B-C, donde B es (a, A=CH) , y C es (c, A= CH) pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema V por una reacción de acoplamiento cruzado de un pinocolatoborano apropiadamente sustituido de fórmula (13, A= CH) en la que 8, 9 y Rio son como se han definido anteriormente, con un triflato de arilo de fórmula (14, Y= OTf) o un haluro de arilo (14, Y=Br , I) en la que R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, de acuerdo con los procedimientos generales de Ishiyama et al., Tetr. Lett. 38, 3447-3450 (1997) y Giroux et al. Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997) , seguido de hidrólisis acida o básica del nitrilo intermedio de la fórmula (15) (véase March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn. , John Wiley & Sons, New York, p. 788 (1985) ) . Esquema V Como alternativa, la reacción de un yoduro (bromuro, o trifluorometano sulfonato) de formula (12, X= Br, I, o Tf) con un derivado de bis (pinacolato) diboro [ácido borónico, o trialquilestaño (IV) ] de fórmula (14, , o SnB¾) produce el intermedio deseado de fórmula (15) que se convierte en (6) de la misma forma que en el esquema V. Los intermedios deseados de fórmula (11) del esquema IV, pueden prepararse de una forma análoga, sustituyendo los intermedios de las fórmulas (13 y 14) con intermedios de naftilo apropiadamente sustituidos. Los esteres fenil borónicos deseados de fórmula (13) del esquema V, pueden prepararse convenientemente por la reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio del pinacoléster del ácido diborónico (16) con un haluro de arilo apropiadamente sustituido, preferiblemente un bromuro o yoduro (12, X= Br, I) o triflato de arilo (12, X= OTf) de acuerdo con los procedimientos descritos por Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995} y Giroux et al. Tetar. Lett. 38, 3841-3844 (1997) . Los compuestos deseados de fórmula (1) del esquema IV, en la que R4 consta del resto B-C, donde B es (a) y C es (c) pueden prepararse alternativamente par un proceso mostrado en el esquema VI .

Esquema VI De esta forma, una diazepina triciclica de fórmula (6) se trata con un agente de acilación apropiadamente sustituido tal como un haluro de halo aroilo (heteroaroilo) , preferiblemente un cloruro (bromuro) de yodo (bromo) aroilo (heteroaroilo) de fórmula (17, J= COCI o COBr; X= I, Br) donde 5, E6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento usando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en este documento, para proporcionar el intermedio acilado de fórmula general (18) del esquema VI.

Como alternativa, las especies acilantes de fórmula (17) pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico. El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (17) con una diazepina triciclica de fórmula (6) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en este documento produce el derivado acilado intermedio (18) . El intermedio de acilación de fórmula (17) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con A y los grupos R5, R6 y R7, y su reactividad con la diazepina triciclica de fórmula (6) . Una reacción de acoplamiento de Stille de (18, X= I) con un reactivo de órgano estaño apropiadamente sustituido tal como un derivado de trialquilestaño (IV) , preferiblemente un derivado de tri-ja-butilestaño (IV) de fórmula (9, W= SnBu3) en la que A, R8, Rg y Rio son como se han definido anteriormente en este documento, en presencia de un catalizador tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , en un disolvente aprótico orgánico tal como tolueno y N, N-dimetilformamida, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 150 °C (véase, Fariña et al., J. Org. Chem, 59, 5905 (1994) y la referencias citadas en ese documento) produce los compuestos deseados de fórmula (1) , en la que ¾ y Rio son como se ha definido anteriormente en este documento . Como alternativa, la reacción de compuesto de fórmula (18, X= Cl, Br o I) con un ácido aril (heteroaril) borónico apropiadamente sustituido de fórmula (9, W= B(0H)2) en la que A, R5, R6( R7, R8, Rs y R10 son como se han definido anteriormente en este documento, en una mezcla de disolventes tal como tolueno-etanol-agua, en presencia de un catalizador de Pd(0), y una base tal como carbonato sódico, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, produce los compuestos deseados de fórmula (1) en la que ^—' , A, R3, R5, Rg, R7, Rs, R9 y Rxo son como se han definido anteriormente en este documento . Los cloruros (bromuros) de aroilo (heteroaroílo) sustituidos de fórmula (17) del esquema VI (X= I, Br; J= COCI o COBr) en la que A, R5, E6 y R7 son como se ha definido anteriormente en este documento están disponibles en el mercado o son conocidos en la técnica, o pueden prepararse fácilmente por procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía para los compuestos conocidos . Los intermedios de fórmula (9, W= Sn (alquilo) 3, alquilo= n-butilo) del esquema VI que están disponibles comercialmente pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema VII a partir de los correspondientes materiales de partida de bromo de fórmula (20) en la que A, Rs, R9 y R10 son como se han definido anteriormente en este documento, haciéndolos reaccionar en primer lugar y después con n-butil litio seguido de la reacción de las especies litiadas intermedias con un cloruro de trialquil (preferiblemente trimetilo o tri-n-butil) estaño (IV) . Esquema VII 20 9 Los ácidos aril (heteroaril) borónicos sustituidos preferidos de fórmula (9, W= B(OH)2) están disponibles en el mercado o son conocidos en la técnica o pueden prepararse fácilmente por procedimientos análogos a los procedimientos bibliográficos para los compuestos conocidos. Los compuestos deseados de fórmula (1) , del esquema VI, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (d) , (e) o (f), o B es (b) y C es (c) , (d) , (e) o (f) pueden prepararse de una forma análoga sustituyendo los intermedios de fórmulas (17 y 9) con intermedios de naftilo, quinolino, pirimidinilo o pirazinilo apropiadamente sustituidos . Como alternativa, como se muestra en el esquema VIII, los haluros de aroilo (heteroaroílo) apropiadamente sustituidos, preferiblemente cloruros de aroilo (heteroaroílo) de fórmula (21, J= COCI) en la que A, Rs, Re y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, se hacen reaccionar con una diazepina tricíclica de fórmula (6) para proporcionar los bromuros intermedios de fórmula (22) . La posterior reacción de (22) con un hexa alquil -di-estaño (preferiblemente hexa-n-butil-di-estaño (IV) ) en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetraquis (tri-fenilfosfina) aladio (Ó) y cloruro de litio, proporciona el intermedio de estannano de fórmula (23) . La posterior reacción del derivado de tri-n-butil estaño (IV) (23) con el haluro de arilo (heteroarilo) apropiadamente sustituido de fórmula (24, M = Br, I) en la que A, R8, R9 y R10 son como se han definido anteriormente en este documento, en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), produce los compuestos deseados de fórmula (1) en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (c) , y , A, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido anteriormente en este documento.

Esquema VIII Los compuestos deseados de fórmula (1) del esquema VIII en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) o (b) y C es (d) , (e) o (f) pueden prepararse de forma análoga sustituyendo los intermedios de fórmula (21 y 24) con intermedios de naftilo, quinolilo, pirimidinilo o pirazinilo apropiadamente sustituidos . Como alternativa, los compuestos deseados de fórmula (1) del esquema VIII en la que R consta del resto B-C donde B es (a, A= CH) y C es (c, A= CH) pueden prepararse como se muestra en el esquema IX.

Esquema IX De esta forma, un bifenilo apropiadamente sustituido de fórmula (43) , en la que RS/ R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, se trata con monóxido de carbono en presencia de una diazepina tricxclica de fórmula (6), un catalizador de paladio(O), preferiblemente PdBr2 (PI13P) 2, y una amina terciaria preferiblemente n-tributilamina, en un disolvente tal como anisol o dioxano a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura a reflujo del disolvente (véase Schoenberg et al., J". Org. Chem. 39, 3327 (1974)), para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (1) en la que A es CH, y R3, R5, Rs, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido anteriormente en este documento. De una forma análoga pueden prepararse compuestos de formula (1) del esquema IX, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (b) y C es (c, A= CH) o (d, A= CH) con la condición de que los intermedios de fórmula (43) se reemplacen por los apropiados intermedios de fenilo o naftilo apropiadamente sustituidos . proceso preferible para la preparación de los compuestos de fórmula (1) del esquema ?, en la que , A, R3, R5, Rg y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, y R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (g) como se ha definido anteriormente, se muestra en el esquema X.

Esquema X (1) De esta forma, un haluro de arollo (heteroaroilo) apropiadamente sustituido, preferiblemente un cloruro de arollo (heteroaroilo) , de fórmula (25, J= COCI) se hace reaccionar con una diazepina tricíclica de fórmula (6) en presencia de una base tal como piridina, o una amina terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico orgánico tal como diclorometano o tetra hidrofurano, a temperaturas de -40°C a 50°C, para proporcionar el intermedio acilado de fórmula (26) . Como alternativa, las especies acilantes pueden ser un anhídrido mixto en las condiciones de reacción descritas anteriormente en este documento. La posterior reducción de (26) se realiza preferiblemente en condiciones de reducción catalítica (es decir, hidrógeno, Pd sobre carbono) , hidrogenación de transferencia (es decir, hidracina/etanol/Pd sobre carbono) o bajo condiciones de reducción química (es decir con cloruro de estaño (II) dihidrato en un disolvente prótico orgánico tal como etanol o zinc en ácido acético) o condiciones de reducción relacionadas conocidas en la técnica, para producir la anilina deseada de fórmula (27) . Las condiciones exactas para la conversión del grupo nitro a amino se eligen basándose en la compatibilidad con el conservante de otros grupos funcionales en la molécula. La condensación de (27) con 1,4-dicetona de fórmula (28) en un disolvente aprótico orgánico tal como benceno o tolueno en presencia de ácido acético o una cantidad catalítica de ácido paratoluenosufónico con la retirada concomitante de agua a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, de acuerdo con el procedimiento general de Bruekelman et al., J. Chem. Soc . Perkin Trans . I, 2801-2807 (1984), proporciona los compuestos deseados de fórmula (1) , en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (g) , y A, ¾, R5, Rg, R7, Rxx y R12 son como se han definido anteriormente en este documento. Los compuestos deseados de fórmula (1) del esquema X, en la que R consta del resto B-C donde B es (b) y C es (g) pueden prepararse de forma análoga sustituyendo el intermedio de fórmula (25) con un naftilo apropiadamente sustituido. Como alternativa, los compuestos deseados de fórmula (1) del esquema X pueden prepararse como se muestra en el esquema XI.

Esquema XI hidrólisis 31 32 acuerdo con este proceso un nitrilo arilo (heteroarilo) de fórmula (29) se condensa con 1.4-dicetona de fórmula (28) , en un disolvente aprótico orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de ácido acético o una cantidad catalítica de ácido p-tolueno sulfónico con la retirada concomitante de agua, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, de acuerdo con el procedimiento general de Brukelman et al., J". Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2801-2807 (1984) , para producir el pirrol intermedio de fórmula (30) . La posterior hidrólisis del nitrilo (30) para dar el ácido carboxílico de fórmula (31) se realiza eficazmente por tratamiento de (30) con una base acuosa (véase March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn. , John Wiley & Sons, New York, p. 788 (1985)). La posterior conversión del ácido (31) en especies acilantes, preferiblemente un cloruro (bromuro) de ácido de fórmula (32, J= COCI o COBr) o un anhídrido mixto se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente en este documento. El agente de acilación (32) se usa para acilar una diazepina tricíclica de fórmula (6) para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (1) en la que A y R3 son como se han definido anteriormente en este documento y 4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es el resto (g) definido anteriormente en este documento. Los compuesto de fórmula (1) del esquema XI, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (b) y C es (g) definido anteriormente en este documento, pueden prepararse de una forma análoga sustituyendo los intermedios de fórmula (29) con un naftilo apropiadamente sustituido. Un proceso preferido para la preparación de los compuesto deseados de fórmula general (1) del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B se selecciona entre el grupo (a) y C se selecciona entre el grupo (g) definido anteriormente en este documento, se muestra en el esquema XII .

Esquema XII De esta forma una diazepina tricíclica de fórmula (33) en la que —' y R3 son como se han definido anteriormente en este documento, que lleva un grupo protector tal como un grupo fluorofenilalcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (P= Fmoc) , o un grupo protector de alcoxicarbonilo , preferiblemente un grupo terc-butoxicarbonilo (P= Fmoc) se hace reaccionar con un haluro de perhaloalcanoilo, preferiblemente cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig) o una amina terciaria tal como trietilamina, opcionalmente en presencia de cantidades catalíticas de 4- (dimetilamina) piridina, en un disolvente aprótico orgánico tal como dielorómetaño, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, para proporcionar el tricloroacetilo intermedio deseado de fórmula (34) . La posterior hidrólisis del grupo tricluoroacetilo con una base acuosa tal como hidróxido sódico, en un disolvente orgánico tal como acetona, a temperaturas que varían de -10°C a la temperatura ambiente, se realiza mediante la retirada simultánea del grupo protector y produce el ácido intermedio de fórmula (35) . La amidación requerida del ácido carboxílico (35) puede realizarse eficazmente tratando (35) con un agente de activación tal como ?,?-diciclohexil carbodiimida o clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida en presencia de 1-hidroxibenzotriazol , seguido de la reacción del intermedio activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , preferiblemente en presencia de una base de Hünig o una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina en un disolvente aprótico tal como diclorometano, ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente. Otros reactivos de acoplamiento conocidos en la bibliografía que se han usado en la formación de enlaces amida en síntesis de péptidos pueden usarse para la preparación de los compuestos de fórmula (36) , en la que R y R3 son como se han definido anteriormente en este documento. El método de elección para la preparación de los compuestos de fórmula (36) a partir del ácido carboxilico intermedio (35) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con los grupos — y R3, y su reactividad con la diazepina triclclica de fórmula (6) . La posterior reacción de una diazepina amida triclclica (36) con un agente de acilación de fórmula (32) del esquema XI proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que , —' , A y R3 son como se han definido anteriormente en este documento, R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es el resto (g) definido anteriormente . Los compuesto preferidos de fórmula (I) del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (b) y C es el resto (g) definido anteriormente en este documento, pueden prepararse de una forma análoga, sustituyendo el intermedio de fórmula (32) del esquema XII con un intermedio de naftilo apropiadamente sustituido. Los procesos preferidos para la preparación de los compuesto de fórmula (I) del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) o (b) y C es (d) , (e) o (f) y A, R, R3 , R5, R6, R7, Ra R9 y Rio son como se han definido anteriormente en este documento, también utiliza la acilación del intermedio de amida (36) del esquema XII con un agente de acilación de fórmula (19) del esquema IV.

Un proceso alternativo preferido para la formación de los compuesto de fórmula (I). del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (g) definido anteriormente en este documento, se muestran en el esquema XIII. Esquema XIII 38 44 De acuerdo con el proceso anterior una diazepina tricíclica sustituida de fórmula (37) , en la que / A, R3, ¾/ Rs Y" R? son como se lian definido anteriormente en este documento que lleva un grupo protector tal como un grupo fluorofeniloalcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (P= Fmoc) se hace reaccionar con un haluro de per aloalcanoílo, preferiblemente cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como ?,?-diisopropiletilamina (base de Hünig) o una amina terciaria tal como trietilamina, en un disolvente aprótico orgánico tal como dielorómetano, a temperaturas de -10°C a la temperatura ambiente, para proporcionar el intermedio de cloroacetilo deseado de fórmula (38) . La posterior desprotección de (38) se realiza por tratamiento en una solución de una base orgánica, preferiblemente piridina, de un disolvente orgánico tal como ?,?-dimetilformamida a la temperatura ambiente, para proporcionar la anilina deseada (44). La condensación de (44) con 1,4-dicetona de fórmula (28) bien pura o en un disolvente aprotico orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido carboxílico, preferiblemente ácido para-toluenosulfónico o ácido acético, con la retirada concomitante de agua, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 100 °C o a la temperatura de reflujo del disolvente, de acuerdo con el procedimiento general de Bruekelman et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2801-2807 (1984) , proporciona el intermedio deseado de fórmula (45) . La posterior hidrólisis del grupo tricloroacetilo con una base acuosa tal como hidróxido sódico, en un disolvente orgánico tal como acetona, tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura de reflujo al disolvente, produce el ácido carboxílico intermedio de fórmula (46) . La posterior amidación proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que R consta del resto B-C donde B es (a) y C es (g) , ?, R3, R5, R6, R7, R11 y R12 son como se han definido anteriormente en este documento. La amidación requerida de (46) puede realizarse eficazmente tratando dicho ácido carboxílico con un reactivo de activación tal como N, N-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida en presencia de 1-hidroxibenzotriazol , seguido de la reacción del intermedio activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , preferiblemente en presencia de una base de Hünig o una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina en un disolvente aprótico tal como diclorometano, ?,?-dimetilformamida tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente. También pueden usarse otros reactivos de acoplamiento conocidos en la bibliografía que se han usado en la formación de enlaces amida en la síntesis de péptidos, para la formación de compuestos de fórmula (I) en la que R consta del resto B-C donde B es (a) y C es (g) , y , A, R3, Rs, R6, R7, Rii y R12 son como se han definido anteriormente en este documento. El método de elección para la preparación de compuestos de fórmula (I) a partir del ácido carboxílico intermedio (46) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con los grupos v-—' y R3 y su reactividad con la diazepina tricíclica de fórmula (6) . Los compuestos de deseados fórmula (I) del esquema XIII, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (b) y C es el resto (g) , pueden prepararse de una forma análoga, sustituyendo el intermedio de fórmula (27) con un intermedio de naftilo apropiadamente sustituido. Como alternativa, los ácidos intermedios de fórmula (35) del esquema XII, en la que ^—' y R3 son como se han definido anteriormente, pueden obtenerse por reacción de una diazepina tricíclica de fórmula (6) con un exceso de un agente de acilación, preferiblemente anhídrido trifluoroacético o cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico o una base orgánica tal como ?,?-diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico tal como N, -dimetilformamida, seguido de hidrólisis básica del bistrifluoroacetil (tricloroacetil) intermedio de fórmula (39, X= F o Cl) , preferiblemente con hidróxido sódico acuoso, en un disolvente prótico orgánico tal como etanol, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo .. disolvente como se muestra en el esquema XIV. Esquema XIV 35 Los procesos preferidos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) del esquema I, en la que R consta del resto B-C donde B es (a) o (b) y C es (d) , (e) o (f) y , A, R, R3, R5, Rs, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido anteriormente en este documento, también utilizan acilación de la amida intermedia (36) del esquema XII con un agente de acilación de fórmula (17) del esquema IV, como se muestra en el esquema XV. Esquema XV Como alternativa, los compuestos preferidos de fórmula (I) del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (c) y v-— , A, R, R3, Rs, R6, R7, Ra, R9 y Rio son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse por acilacion de la amida intermedia (36) del esquema XII con un agente de acilacion de fórmula (21) del esquema VIII, como se muestra en el esquema XVI.

Esquema XVI Como alternativa, los compuestos preferidos de fórmula (I) del esquema (I) , en la que R consta del resto B-C donde B es (a) y C es (c) y A, , R3, R5, R6, R7, e, 9 Rio son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse por acilación de la amida intermedia (36) del esquema XII con un agente de acilación de fórmula (19) del esquema IV, en la que J es como se ha definido anteriormente en este documento, como se muestra en el esquema XVII .

Esquema XVII Los compuestos objeto de la presente invención se ensayaron con respecto a la actividad biológica de acuerdo con los siguientes procedimientos.

Unión de Vasopresina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos del subtipo Vía Fuente de los Receptores: Se obtuvieron células de ovario de hámster chino (células CHO) transfectadas de forma estable con los receptores de vasopresina humanos del subtipo Via en BioSignal Inc., 1744 rué Williams, Montreal, Quebec, Canadá o se obtuvieron en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de vasopresina humanos de subtipo Vla obtenidos en M. Thibonnier (vector pZeoSV) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células de Mezcla Nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco N° de Cat . 15630-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi 100x, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12) , 250 µ9/p?1 de Zeocin (se añaden 1,25 mi de Invitrogen R-250-01 a una concentración de 100 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat. 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095) . La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 mM, Gibco N° de Cat. 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente . Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo, en 25 mi por matraz T-150) , y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37°C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 días (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 días. Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B. Preparación de Membranas: Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat . 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrifuga (50 mi) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular. Las células se reúnen en un tubo de centrífuga (50 mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elvjehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrífuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80 Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HC1 50 mM, pH 7,4) . El contenido de proteina se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membrana se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70 °C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgCl2 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina, 2 mg% de 1 , 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el día del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de ligando de Manning no marcado (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no específica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Se añaden 20 µ? de DMSO al 50% para el ligando de Manning y otros ligandos peptídicos, y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto. A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en el tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de proteína/pocillo según sea necesario) . Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] Manning 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros quince minutos . La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Unión de Vasopresina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos del subtipo V2 Fuente de Receptores : Se obtuvieron células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas de forma estable con receptores humanos del subtipo V2 en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de las Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de vasopresina humanos de subtipo V2 obtenidos en M. Thibonnier (vector pZeoSV) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células de mezcla nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco N° de Cat. 15630-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi lOOx, Gibco ND de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12), 250 µg/ml de Zeocin (se añaden 1,25 mi de Invitrogen R-250-01 a una concentración de 100 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat. 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat . 14175-095) . La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 mM, Gibco W° de Cat. 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente. Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo, 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo, en 25 mi por matraz T-150) , y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37°C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 días (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 dias . Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B . Preparación de Membranas : Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso de solución se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat. 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrífuga (50 mi) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, H 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular. Las células se reúnen en un tubo de centrífuga (50 mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elvjehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 60 minutos a 4°C (3100 rpm usando SO VAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrifuga Beckman L8-80 ; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HCl 50 mM, pH 7,4) . El contenido de proteína se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membrana se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70 °C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgCl2 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina, 2 mg% de 1 , 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el día del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de arginina vasopresina no marcada (AVP) (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no especifica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Para la vasopresina y otros ligandos peptídicos, se añaden 20 µ? de DMSO al 50% y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto . A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de proteína/pocillo según sea necesario). Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] arginina vasopresina 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros 15 minutos. La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta . Unión de oxitocina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de oxitocina humanos Fuente de Receptores : Se obtuvieron Células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas de forma estable con el receptor de oxitocina humano (véase Tanizawa et al., Patente de Estados Unidos 5.466.584 (1995) de Rohto Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka, Japón) en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de las Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de oxitocina humana obtenidos en M. Thibonnier (vector pcDNA3.1) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células de mezcla nutriente F-12 (???) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco M° de Cat. 15630-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi lOOx, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12) 400 µg/ml de Geneticina (se añaden 4 mi de 50 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat. 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10- mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095). La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 mM, Gibco N° de Cat. 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente. Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo, 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo en 25 mi por matraz T-150) , y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37 °C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 días (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 dias. Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B. Preparación de las Membranas: Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso de solución se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco Nn de Cat . 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrífuga (de 50 mi de tamaño) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6 00D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 M que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular. Las células se reúnen en un tubo de centrífuga (50 mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elvj ehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrífuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80 Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HC1 50 mM, pH 7,4). El contenido de proteína se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membranas se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70°C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos: En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgCl2 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina, 2 mg% de 1 , 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el día del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de oxitocina no marcada (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no específica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Para la oxitocina y otros ligandos peptídicos, se añaden 20 µ? de DMSO al 50% y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto . A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de proteína/pocillo según sea necesario). Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] oxitocina 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros 15 minutos . La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas .de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Los datos de unión se presentan como porcentaje de inhibición a una cierta concentración o si se calculó un valor de CI50, como una concentración nanomolar. Los resultados de estos ensayos en compuestos representativos de esta invención se muestran en la tabla 1. Tabla 1 Unión a membranas de la línea de células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectada de forma estable con receptores de vasopresina humanos de subtipo Vla, receptores de vasopresina humano de subtipo V2 y receptores de oxitocina humanos .

Tabla 1 Ej emplo OT % de ia % de V2 % de Inhibición a 100 Inhibición a 100 Inhibición a 100 n (CI50, nM)* nM (CIso, nM)* nM (CI50, nM)* 1 (11,2) 9 18 2 (16,8) (3180) (1418) 3 (45) (>3000) (>3000) 4 (2,44) (791, 78) (463,73) 5 (10,2) (>3000) (433) 6 (7,51) (927, 96) (308,77) 7 (3,34) (803) (407) 8 ¦ (4,65) (801) (237) 24 50 7 26 25 50 21 33 26 47 17 . 23 27 22 20 16 28 50 28 20 29 42 0 12 30 25 -7 14 31 18 6 31 32 47 13 21 33 42 23 21 34 5 5 5 35 27 4 14 36 46 -3 24 37 60 12 7 Ej emplo OT % de Vla % de V2 % de Inhibición a 100 Inhibición a 100 Inhibición a 100 nM (CIso, nM)* nM (CIso i nM)* nM (CIso, nM)* 64 91 21 13 65 95 25 16 66 92 58 24 67 91 40 24 68 93 81 13 69 94 72 15 70 77 8 10 71 81 20 24 72 89 54 11 73 32 6 16 74 91 63 1 75 62 -1 9 76 62 11 21 77 21 5 10 78 59 6 8 9 49 18 10 80 50 6 8 81 50 -6 5 2 27 -1 8 3 30 9 22 4 46 3 14 5 32 -5 5 6 21 1 11 7 52 1 4 8 44 8 13 9 67 29 15 Ejemplo OT % de Vla % de V2 % de Inhibición a 100 Inhibición a 100 Inhibición a 100 nM (CI50, nM)* nM (CI50, nM)* nM (CIso, nM)* 90 44 14 11 91 44 11 10 92 30 21 0 93 69 50 27 94 37 0 5 95 7 1 -1 96 28 7 22 97 36 4 16 98 39 24 10 99 13 -7 12 100 24 10 0 101 (2,23) (355) (270) 102 (4,14) (275) (534) 103 (6,25) (448, 88) (318,40) 104 99 32 23 105 -9 0 6 106 98 68 -10 107 92 12 30 108 83 4 24 109 70 7 0 110 94 49 32 111 36 4 23 112 (3,87) (1597) (1126) 113 (10, 77) (365) (545) 114 94 56 18 115 66 22 8 Ejemplo OT % de Via % de V2 % de Inhibición a 100 Inhibición a 100 Inhibición a 100 nM (CIso, nM)* nM (CIso, nM)* nM (CI50, nM)* 142 93 -5 16 144 57 11 2 145 22 -1 2 146 38 11 15 147 64 15 21 * Unión en membranas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos de subtipo ia y V2 y receptores de oxitocina humanos . Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar en lugar de limitar el alcance de esta invención. Ejemplo 1 [10- (2-Metil-2 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] - (4-piridin-4-il-piperazin-l-il) -metanona. Etapa A. Ester metílico del ácido 4-Bromo-3-metilbenzoico A una suspensión de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (10,0 g, 46,5 mmol) en metanol (125 mi) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (1 mi) . La reacción se calentó a reflujo durante una noche con una solución homogénea obtenida después de varios minutos de calentamiento. Después de enfriar, el metanol se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 10,2 g del compuesto del título en forma de un sólido pardo, p.f. 41-43°C.

¾ RM (DMSO-dg, 400 MHz) : d 2,39 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 7,64-7,72 (m, 2H) , 7,88-7,89 (m, 1H) . MS [El, m/z] : 228 [M] + . Análisis Calculado para C9H9Br02: C 47,19, H 3,90. Encontrado C 47,22 H, 3,80. Etapa B. Ester metílico del ácido (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carboxílico Una mezcla del éster metílico del ácido 4-bromo-3-metilbenzoico de la Etapa A (2,0 g, 8,7 mmol) , ácido 2-trifluorometil-fenil borónico (1,65 g, 8,7 mmol) y carbonato sódico (4,1 g, 38,7 mmol) en tolueno :etanol : agua (50 ml:25 mi: 25 mi) se purgó con nitrógeno durante una hora. Después de la adición del catalizador tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,50 g,0,43 mmol) la reacción se calentó a 100°C durante una noche. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida con un gradiente disolvente de diclorometano del 25 al 50% en hexano proporcionó 2,0 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ¾ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 2,03 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 7,26 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 7,81-7,83 (m, 1H) , 7,86-7,88 (m, 1H) , 7 , 90-7, 91. (m, 1H) , MS [ESI, m/z] : 312 [M + NH4]+, Análisis calculado para CieHi3F302 : C 65,31, H 4,45. Encontrado: C 64,92, H 4,54. Etapa C. Ácido (2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) -carboxílico A una solución de éster metílico del ácido (2~metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carboxílico de la Etapa B (1,9 g, 6,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se le añadió idróxido sódico (13 mi, 13 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1,65 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 171-17 °C. ¾ RMN (DMSO-dS/ 400 Hz) : d 2,02 (s, 3H) , 7,23 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 7,79-7,81 (m, 1H) , 7,86-7,8 (m, 2H) , 13, 00 (a, 1H) . MS [(-)ES1, m/z] : 279 [M - H] " , Análisis calculado para C15HiiF302 : C 64,29, H 3,96. Encontrado: C 64,26, H 3,80. Etapa D. (10 , ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - [ (2-metil-2' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] metanona Una suspensión de ácido (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) -carboxílico de la Etapa C (0,50 g, 1,78 mmol) en cloruro de tionilo (3 mi) se calentó a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar, el cloruro de tionilo se retiró al vacío y el residuo se disolvió en tolueno. La solución se concentró al vacío para producir el cloruro ácido bruto en forma de un aceite pardo. El cloruro ácido se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadió lentamente a una solución de . 10 , ll-dihidro~5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (0,49 g, 2,66 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,68 mi, 3,90 mmol) en diclorometano (15 mi) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se interrumpió con agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N, hidróxido sódico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente disolvente de acetato de etilo del 15 al 25% en hexano dio una espuma amarilla que cristalizó por sonicación en etanol/hexano para proporcionar el compuesto del título (0,55 g) en forma de un sólido blanco, p.f . 127-130 °C. XH RMN (DMS0-ds, 400 MHz) : d 1,86 (s, 3H) , 4,80-5,40 (a, 3H) , 5,93-5,98 (m, 2H) , 6,85 (t, 1H) , 6,91-6,96 (m, 2H) , 7,03-7,05 (m, 1H) , 7,10-7,14 (m, 1H) , 7,19-7,24 (m, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,47-7,49 (m, 1H) , 7,61 (t, 1H) , 7,70 (t, 1H) , 7,81 (d, 1H) . MS [El, m/z] : 446 [M]+, Análisis calculado para C27H2iF3N202 : C 72,64, H 4,74, N 6,27. Encontrado: C 72,48, H 4,57, N 6,16. Etapa E. 2 , 2 , 2-Tricloro-l- (10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1-1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo- [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il) etanona A una solución de (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) - [ (2-metil-2 ' -trifluorometil-[1, 1' -bifenil] -4-il] metanona de la Etapa D (1,87 g, 4,19 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,46 mi, 8,38 mmol) seguido de la adición lenta de cloruro de tricloroacetilo (1,45 mi, 13,0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se inactivo con agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, seguido de agua y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar un aceite verde . La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó 2,2 g del producto del título en forma de espuma amarilla pálida. ½ RMN (DMSO~dS/ 400 MHz) : d 1,84 (s, 3H) , 5,25 (a, 2H) , 5,97 (a, 2H) , 6,37 (d, 1H) , 6,89-6,92 (m, 2H) , 7,02-7,04 (m, 1H) , 7,06-7,10 (m, 1H) , 7,15-7,22 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 7,41-7,46 (m, 2H) , 7,58 (t, 1H) , 7,67 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 591 [M+H] +, Análisis calculado para C29H2oCl3F3N202 + 02,0 C4H802 : C 57,37, H 3,75, N 4,49. Encontrado: C 57,06, H 3,39, N 4,50. Etapa F. Ácido 10- (2-Metil-2 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución de la 2 , 2 , 2-tricloro-l- (10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1-1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo- [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il) etanona de la Etapa E (2,3 g, 3,9 mmol) en acetona (20 mi) se le añadió hidróxido sódico 2,5 M (3,1 mi, 7,8 mmol) . Después de agitar durante una noche la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (4,3 mi, 8,6 mmol) y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido pardo. La trituración con éter dietílico/hexano proporcionó el compuesto del título (1,32 g) en forma de un sólido blanco, p.f . 233-235 DC. ¾ RMN (DMSO-ds, 400 Hz): d 1,84 (s, 3H) , 5,17 (a, 2H) , 5,94 (a, 2H) , 6,10-6,11 (m, 1H) , 6,76 (d, 1H) , 6,85-6,91 (m, 2H) , 7, 00-7,06 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,32-7,34 (m, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 12,33 (a, 1H) . MS [ESI, m/z] : 491 [M+H]+, Análisis calculado para Ca8H21F3N203 : C 68,57, H 4,32, N 5,71. Encontrado: C 68,39, H 4,25, N 5,64. Etapa G. [10- (2-metil-2 ' -trifluorometil-bifenil-4~carbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -il] - (4-piridin-4-il-piperazin-l-il) -metanona A una solución de ácido 10- (2-Metil-2' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa F (0,50 g, 1,02 mmol) , 1- (4-piridinil) -piperazina (0,20 g, 1,23 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (0,15 g, 1,11 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mi) se le añadió clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) ropiletilamina (0,22 g, 1,15 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,27 mi, 1,55 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de metanol al 10% en cloroformo proporcionó 0,39 g del producto del titulo que se disolvió en diclorometano y se concentró al vacio hasta una espuma blanca. XH R (DMSO-ds, 400 MHz) : d 1,83 (s, 3H) , 3,40-3,43 (m, 4H) , 3,74-3,76 (m, 4H> , 5,15 (s ancho, 2H) , 5,44 (s, 2H) , 6,09 (d, 1H) , 6,32 (d, 1H) , 6,82-6,90 (m, 4H) , 6,99-7,06 (m, 2H) , 7,13 (t, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,40-7,42 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,67 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 8,17-8,19 (m, 2H) . MS [(+)APCI, m/z]: 636 [M+H]+, Análisis calculado para C37H32F3NS02 + 0,14 CH2C12 + 0,04 C3H7NO: C 68,80, H 5,05, N 10,85. Encontrado: C 66,63, H 4,97, N 10,41. Ejemplo 2 10- { [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil} -3- ({4- [ (l-oxidopiridin-3-il)metil]piperazin-l-il}carbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina . Etapa A. 3-Clorometil-piridina-l-óxido ? una solución de N-óxido de 3-hidroximetil-piridina (1,0 g, 8,0 mmol) en diclorometano (40 mi) se le añadió cloruro de tionilo (10 mi, 137 mmol) . Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso. La capa acuosa se extrajo repetidamente con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 0,60 g del producto del título en forma de un sólido blanco, p.f . 133-137°C. XH RM (DMSO-dg, 400 MHz) : d 4,74 (s, 2H) , 7,40-7,45 (m, 2H) , 8,17-8,20 (m, 1H) , 8,35 (s, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 144 [M+H]+, Análisis calculado para CeHsClNO: C 50,19, H 4,21, N 9,76. Encontrado: C 49,56, H 4,21, N 9,58. Etapa B. Ácido 4- [ [10 , ll-dihidro-10- [ [l-metil-2-trifluorometil- [1 , 1-bifenil] -4-il] carbonil] -5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] carbonil] -1-piperazinacarboxílico, éster tere-butilo. El ácido 10- (2-Metil-2 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa F (1,0 g, 2,04 mmol), 1- (tere-butoxicaxbonil) iperazina (0,46 g, 2,47 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (0,30 g, 2,22 mmol) se disolvieron en N, N-dimetilformamida (8 ml) . Se añadió clorhidrato de 1- [3- (dimetalamino) propiletilamina (0,43 g, 2,30 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,09 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de acetato de etilo del 30 al 50% en hexano proporcionó 1,1 g del compuesto del título deseado en forma de espuma blanca, p.f . 104-121 °C. Este material se disolvió de nuevo en diclorometano y se concentró al vacío hasta una espuma blanca . XH RMN (DMSO-dSí 400 MHz) : d 1,41 (s, 9H) , 1,83 (s, 3H> , 3,38 (a, 4H) , 3,59-3,61 (m, 4H) , 5,15 (a, 2H) , 5,41 (s, 2H) , 6,07 (d, 1H) , 6,28 (d, 1H) , 6,85-6,90 (m, 2H) , 6,99-7,06 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,40-7,42 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,67 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APCI, m/z] : 659 [ +H]+, Análisis calculado para C37H37F3N4O4 + 0, 09 CH2Cl2 + 0,18 C4H802 : C 66,56, H 5,71, N 8,21. Encontrado: C 66,27, H 5,40, N 8,00. Etapa C. Sal clorhidrato de 10, ll-dihidro-10- [ [2-metil-2- (trifluorometil) [1, 1-bifenil] -4-il] carbonil] -3- (1-piperazinilcarbonil) -5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina El ácido 4- [ [10, ll-dihidro-10- [ [l-metil-2-trifluorometil- [1, 1-bifenil] -4-il] carbonil] -5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -il] carbonil] -1-piperazinacarboxílico, éster tere-butilo de la Etapa B (0,85 g, 1,29 mmol) se añadió posteriormente en una poción a acetato de etilo agitado (10 mi) saturado con gas cloruro de hidrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Después de varios minutos se formó un precipitado. Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico. El producto precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar 0,65 g de la sal clorhidrato compuesto del titulo deseado en forma de espuma blanquecina. ¾ RMW (D SO-d6, 400 MHz) : d 1,84 (s, 3H) , 3,16 (a, 4H) , 3,83-3,85 (m, 4H) , 5,15 (a, 2H) , 5,43 (s, 2H) , 6,09 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 6,87-6,91 (m, 2H) , 6,99-7,01 (m, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 7,13-7,17 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,44-7,46 (m, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d,lH), 9,28 (a, 2H) MS [(+)APC1, m/z] : 559 [M+H]+. Anál. Cale, para C32H29F3M402 + 1,0 HCl + 1,00 H20 + 0,06 C4H10O: C 62,70, H 5,32, N 9,07. Encontrado: C 62,42, H 5,22, N 8,94. Etapa D. 10- { [2-metil-2' - (trifluorometil) [1, 1-bifenil] -4-il] carbonil}-3- ({4- [ (l-oxidopiridin-3-il)metil]piperazin-l-il}carbonil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina Una mezcla de la sal clorhidrato de 10 , ll-dihidro-10- [ [2-metil-2- (trifluorometil) [1 , 1-bifenil] -4-il] carbonil] -3- (1-piperazinilcarbonil) -5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa C (0,11 g, 0,77 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (0,30 mi, 1,70 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) se calentó a 50 °C. Después la reacción se enfrió, se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de metanol al 5% en diclorometano proporcionó 0,47 g del compuesto del titulo en forma de espuma amarilla. ¾ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,84 (s, 3H) , 2,42 (a, 4H) , 3,52 (m, 2H) , 3,64 (a, 4H) , 5,15 (a, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 6,06 (d, 1H) , 6,24 (d, 1H) , 6,84-6,90 (m, 2H) , 6,99-7,06 (m, 2H) , 7,15 (t, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,35-7,42 (m, 2H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 8,17 (S, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 666 [M+H]+. Anál. Cale, para C38H3 F3N5O3 + 1,00 ¾0 + 0,11 CH2C12 : C 66,04, H 5,27, N 10. Encontrado: C 65,88, H 5,03, N 10,03. Ejemplo 3 3- ( {4- [ (2-Metil-l-oxidopiridin-3-il) metil] piperazin-1-il}carbonil) -10- { [2 -metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina Etapa A. 3-Hidroximetil-2-metil-piridina Se preparó de acuerdo con un procedimiento de I.M. Bell et al., J. Med. Chem. , 41, 2146-2163 (1998). A una solución agitada de 2 -metilnicotinato de etilo (2,0 g, 12,1 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) enfriada a 0°C se le añadió lentamente una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (30 mi, 30 mmol) . Después de 5 minutos, la reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado y tartrato potásico sódico acuoso saturado . La fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 2,5 g del compuesto del titulo bruto en forma de un aceite amarillo . El material bruto se usó como tal en la siguiente etapa. ¾ RMN (D SO-ds, 400 Hz) : d 2,40 (s, 3H) , 4,49 (d, 2H) , 5,23 (t, 1H) , 7,16-6,19 (m, 1H) , 7,67 -7,69 (m, 1H) , 8,28-8,31 (m, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 124 [M+H]+. Etapa B. 3-Clorometil-2-metil-piridina Se preparó esencialmente de acuerdo con el procedimiento de I.M. Bell et al., J. Med. Chem. , 41, 2146-2163 (1998). A una solución agitada de la 3-hidroximetil-2-metil~piridina de la Etapa A (2,5 g, 20,3 mmol) en diclorometano (100 mi) se le añadió cloruro de tionilo (15 mi, 206 mmol) . Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo repetidamente con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1,35 g del compuesto del titulo en forma de un aceite naranja, que se usó inmediatamente en la siguiente etapa. ¾ RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 2,54 (s, 3H) , 4,82 (s, 2H) , 7,21-7,24 (m,lH), 7,75-7,78 (m, 1H]„ 8,39-, 8,41 (m, 1H) . MS [(+)APC1, m/z]: 142 [M+H]+. Etapa C. 1-óxido de 3-clorometil-2-metil-piridina Se preparó esencialmente de acuerdo con el procedimiento de I.M. Bell et al., J. Med. Chem., 41, 2146-2163 (1998). A una solución agitada de la 3-hidroximetil-2-metil-piridina de la Etapa B (1,35 g, 9,53 mmol) en cloroformo (50 mi) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico al 90% (2,0 g, 10,4 mmol) .

Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se añadió una cantidad adicional de ácido m-cloroperbenzoico al 90% (1,0 g, 5,2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas más y después se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado. Las capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de metanol al 3% en cloroformo proporcionó 0,85 g del compuesto del título en forma de un sólido amorfo pardo-naranj a . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 2,41. (s, 3H) , 4,84 (s, 2H) , 7,26-7,29 (m, 1H) , 7,38-7,40 (m, 1H) , 8,25-8,27 (m, 1H) . MS [(+)APCl, m/z] : 158 [M+H] + . Anál. Cale. para C7H8C1N0: C 53,35, H 5,12, N 8,89. Encontrado: C 52,69, H 4,64, N 8,06. Etapa D. 3- ( {4- [2- [ (Metil-l-oxidopiridin-3-il) metil] piperazin-l-il }carbonil) -10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina Una mezcla agitada de la sal clorhidrato de 10,11-dihidro-10- [ [2-metil-2- (trifluorometil) [1 , 1-bifenil] -4-il] carbonil] -3- (1-piperazinilcarbonil) -5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina del Ejemplo 2, Etapa C (0,50 g, 0,84 mmol) , 1-óxido de 4-clorometil-2-metil-piridina de la etapa B (0,13 g, 0,82 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,30 mi, 1,70 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) se calentó a 50°C durante una noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio para dar un aceite amarillo . La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de metanol al 5% en dielorómetaño proporcionó 0,41 g del producto del título en forma de espuma blanca. ¾ RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : d 1,84 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,43 (a, 4H) , 3,53 (s, 2H) , 3,62 (a, 4H) , 5,15 (a, 2H) , 5,41 (s, 2H) , 6,06 (d, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,85-6,90 (m, 2H) , 6,99-7,06 (m, 2H) , 7,13-7,17 (m, 1H) , 7,20-7,26 (m, 4H) , 7,38-7,40 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 8,19-8,20 (m, 1H) . MS [ESI , m/z] : 680 [M+H]+. Anal. Cale, para CssHssFs sOs + 0,50 H20 + 0,40 CH2C12 : C 65,48, H 5,27, N 9,69. Encontrado: C 65,08, H 5,04, N 9,62. Ejemplo 4 N-Metil-10-{ [2-metil-2' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -N- [ (l-oxidopiridin-3-il) metil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida Etapa A. Metil (piridin-3-ilmetil) carbamato de tere-butilo A una solución agitada de 3- (metilaminometil) piridina (1,0 g, 8,2 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,8 g, 8,2 mmol). Después de 10 minutos, la reacción se interrumpió con agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5%, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 1,8 g del producto bruto en forma de un aceite amarillo, que se usó como tal en la siguiente etapa. ¾ RMN (DMSO-dg, 400 MHz): d 1,10 (s, 9H) , 2,77 (s, 3H) , 4,38 (s, 2H) , 7,35-7,38 (m, 1H) , 7,60-7,72 (d, 1H) , 8,44-8,48 (m, 2H) MS [ESI , m/z] : 223 [?+?] + . Etapa ?. Metil [ [ (l-oxidopiridin-3-il) metil] carbamato de terc-butilo A una solución agitada del metil (piridin-3-ilmetil) carbamato de terc-butilo de la Etapa A (0,50 g, 2,25 mmol) en diclorometano (15 mi) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico al 90% (1,3 g, 6,8 mmol) . Después de agitar durante una noche, la reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado . La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 0,38 g de producto en forma de un aceite incoloro. ¾ RMN (DMSO-d6, 400 Hz) : d 1,40 (a, 9H) , 2,80 (s, 3H) , 4,3-2 (s, 2H) , 7,16 (d, 1H) , 7,39 (t, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H) . MS [ESI, m/z] : 239 [M+H]+. Etapa C. Diclorhidrato de metil- (1-oxi-piridin-3 -ilmetil) -amina Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno durante 15 minutos en una solución de metil [[ (l-oxidopiridin-3-il) metil] carbamato de terc-butilo de la Etapa B (0,38 g, 1,60 mmol) en acetato de etilo (10 mi) a 0°C. Se acopló un tubo de secado, y la reacción se calentó a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 1 hora. Después, la reacción se concentró al vacío para dar 0,31 g del producto del título en forma de un sólido blanco amorfo, que se usó como tal en la siguiente etapa. ¾ RMN (DMSO-ds, 400 MHz): d 2,52 (t, 3H) , 4,16 (t, 2H) , 7,64-7,67 (m, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 8,46-8,48 (m, 1H) , 8,60 (a, 1H) , 8, 68 (s, 1H) , 9, 75 (a, 2H) . MS [(+)APC1, m/z]: 139 [M+H]+.

Anál. Cale, para C7H10N2O + 2 HCl : C 39,83, H 5,73, N 13,27. Encontrado: C 40,01, H 5,77, N 13,19. Etapa D. N-metil-10 { [2 -metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N- [ (l-oxidopiridin-3-il) metil] -10 , 11-dihidro-5H~pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida A una solución agitada del ácido 10- (2-Metil-2 ' -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 1, Etapa F (0,50 g, 1,02 mmol) , diclorhidrato de metil- (1-oxi-piridin-3-ilmetil) -amina de la Etapa C (0,26 g, 1,23 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,16 g, 1,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mi) se le añadió clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propiletilamina (0,21 g, 1,10 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,73 mi, 4,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 2% en cloroformo proporcionó 0 , 52 g del producto del título que se disolvió en diclorometano y se concentró al vacío para dar una espuma blanca. XH RMN (DMSO-ds, 400 MHz) : d 1,84 (s, 3H) , 3,07 (s, 3H) , 4,67 (s, 2H) , 5,15 (a, 2H) , 5,49 (s, 2H) , 6,08 (d, 1H) , 6,40 (a, 1H) , 6,86-6,91 (m, 2H) , 7,00-7,07 (m, 2H) , 7,13-7,17 (m, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,26-7,29 (m, 2H) , 7,39-7,45 (m, 2H) , 7,59 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 8,15-8,19 (m, 2H) . MS [ESI, m/z] : 611 [M+H]+. Anál. Cale, para C35H29F3M403 + 0,14 CH2C12+ 0,14 CHC13 : C 66,29, H 4,64, N 8,76. Encontrado: C 64,26, H 3,98, N 8,39. Ejemplo 5 10-{ [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil}-N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3-carboxamida Etapa A. Ácido 4-yodo-5-cloro-2-metoxi-benzoico Una solución agitada de ácido 4-amino-5-cloro-2 -metoxi-benzoico (12,25 g, 60,8 mmol) en agua (136 mi) y ácido sulfúrico concentrado (34 mi) se enfrió a 0°C en un matraz equipado con un agitador en la parte superior. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (4,62 g, 66,9 mmol) en agua (26 mi) manteniendo la temperatura interna aproximadamente a 0°C. Se disolvieron yoduro de potasio (11,11 g, 66,9 mmol) y yodo (4,24 g, 33,5) en agua (130 mi) y se añadieron gota a gota a la mezcla de reacción agitada. Después de 2 horas, la reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con tiosulfato sódico al 10% y salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 11,32 g del compuesto del titulo, p.f-, 150-151°C. Este material se usó sin purificación adicional . XH RMW (DMSO-d6, 400 MHz) : d 13,03 (a, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 3,82 (s, 3H) , . MS [(-)-APCl, m/z] : 311 [M-H] _ . Anál. Cale, para C8H6C103 : C 30,75, H 1,94. Encontrado: C 31,28, H 1,78. Etapa B. Ácido 2-cloro-2 ' -trifluorometil-5-metoxi- [1 , 1' -bifenil] -4-carbox£lico A una solución agitada de ácido 4-yodo-5-cloro-2-metoxibenzoico de la Etapa A (3,12 g, 10 mmol) en N,M-dimetilformamida (100 mi) se le añadió ácido 2-trifluorometil-fenil-borónico (5,70 g, 30 mmol) y carbonato potásico (12,73 g, 92 mmol). Esta mezcla se purgó con nitrógeno y después se trató con una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,58 g, 0,5 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar una cantidad prácticamente cuantitativa del ácido del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa C. 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina Una solución agitada del ácido 2-cloro-2'-trifluorometil-5-metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa B (3,46 g, 10,46 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,36 g, 11,51 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se añadió gota a gota a una solución de 10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepina (1,92 g, 10,46 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía trietilamina (2,32 g, 23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con acetona dio 3,14 g del compuesto del título. La recristalización en acetona/hexano proporcionó cristales blancos, p.f . 208-210°C. ¾ RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : d 3,46 (s, 3H) , 5,16-5,20 (a, d, 3H) , 5,89 (t, 1H) , 5,97(s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,80 (t, 1H) , 7, 80-7, 00 (m, 10H) . MS [(+) ESI, m/z] : 497 [M+H] + . Anál. Cale, para C27¾oClF3N202 + 0, 5 ¾0: C 64,10, H 4,18, N 5,54. Encontrado: C 64,40, H 3,97, N 5,54. Etapa D. Ácido 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxílico Una solución de la 10-{ [6-cloro-3-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa C (2,29 g, 4,6 mmol) en diclorometano (30 mi) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,62 g, 4,84 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (0,92 g, 5,07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con diclorometano, se lavó con acido clorhídrico 0,1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar el intermedio de triclorocetona bruto que, sin purificación adicional, se disolvió en acetona y se trató con un exceso de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se agitó durante una noche y después se diluyó con acetato de isopropilo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo sólido se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título (1,23 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 220-222°C (desc).

¾ R (D SO-dg, 400 MHz) : d 3,40 (s, 3H) , 612 (d, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,94 (s, 2H) , 7,07 (t, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,62 (t, 2H) , 7,70 (t, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 12,31 (a, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 541 [M+H] + . Anál. Cale, para C28H20CIF3 2O4 + 0,25 H20: C 61,66, H 3,79, N 5,14. Encontrado: C 61,47, H 3,64, N 5,06. Etapa E. 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida A una solución agitada del ácido 10- { [6-Cloro-3 -metoxi- 2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa D (0,250 g, 0,46 truno1) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se le añadieron 3- (metilaminometil)piridina (0,068 g, 0,55 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (0,069 g, 0,51 mmol) , clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3 -etilcarbodiimida (0,087 g, 0,51 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,090 g, 0,69 mmol) . Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se recogió en cloroformo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0,153 g) en forma de un sólido que se recristalizó en acetato de etilo, p.f . 124-126°C. La muestra tenía una pureza del 93% por HPLC analítica [columna Primesphere C-18 (2,0 x 150 rara) ; fase móvil: 45/55 de acetonitrilo/agua que contenía ácido fosfórico al 0,1%] . ¾ RMN (DMS0-ds, 400 MHz) : d 3,02 (s, 3H) , 3,41 (a, 3H) , 4,74 (s, 2H) , 5,36 (a, 1H) , 5,40 (a, 1H) , 6,08 (d, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,95 (s, 2H) , 7,09 (t, 1H) , 7,25-7,90 (m, 8H) , 8, 51 (t, 2H) .

MS [(+)APC1, m/z] : 645 [M+H] + . Anál. Cale, para C35H28CIF3 4O3 : C 65,17, H 4,38, N 8,69. Encontrado: C 63,84, H 4,47, N 9,00. E emplo 6 10- [ (2' , 6-Dicloro-3-metoxi- [1 , 17 -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H~pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida Etapa A. Ácido 2-cloro-2 ' -cloro-5-metoxi- ( [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico ? una solución agitada del ácido 4-yodo~5-cloro-2-metoxi-benzoico del Ejemplo 5, Etapa A (3,38 g, 10,8 mmol) en ?,?-dimetilformamida (80 mi) se le añadieron ácido 2-clorofenil-borónico (5,07 g, 32,4 mmol) y carbonato potásico (3,44 g, 32,4 mmol) Esta mezcla se purgó con nitrógeno y después se trató con una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,625 g, 0,54 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar 2,4 g del ácido del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa B. 10- { [2 ' , 6-Dicloro-3-metoxi- [1 , 1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina Una solución agitada del ácido 2 -cloro-2 ' -cloro-5-metoxi- ( [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa A (2,29 g, 7,71 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,00 g, 8,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se añadió gota a gota a una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina (1,42 g, 7,71 mmol) en tetrahidrofurano (20 ral) que contenía trietilamina (1,72 g, 16,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con acetona dio 1,93 g del compuesto del título que se recristalizó en acetato de etilo/hexanos en forma de cristales blancos, p.f . 209-211°C. XH RMN (DMSO-ds, 400 MHz) : d 3,5 (s, 3H) , 5,16-5,20 (m a, 3H) , 5,89 (t, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,04-7, 60 (m, 10H) . MS [(+) APC1, m/z] : 463 [M+H]+. Anál. Cale, para C26H20Cl2N2O2 + 0,5 C4H802 : C 66,81, H 4,57, N 5,77. Encontrado: C 66,76, H 4,24, N 5,93. Etapa C. Ácido 10- { [2 ' , 6-dicloro-3-metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico Una solución de la 10- { [2 ' , 6-Dicloro-3-metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina de la Etapa B (1,36 g, 2,94 mmol) en diclorometano (25 mi) se trató con ?,?-diisopropiletilamina (0,398 g, 3,08 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (0,587 g, 3,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar el intermedio de triclorocetona bruto que, sin purificación adicional, se disolvió en acetona y se trató con un exceso de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se agitó durante una noche y después se diluyó con acetato de isopropilo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo sólido se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título (1,02 g) en forma de un polvo blanco que se usó como tal en la siguiente etapa. Etapa D. 10- { [2 ' , 6-Dicloro-3-metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida A una solución agitada del ácido 10- { [2 ' , 6-Dicloro-3-metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa C (0,250 g, 0,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se le añadieron 3- (metilaminometil) piridina (0,073 g, 0,59 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,074 g, 0,54 mmol), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3 -etilcarbodiimida (0,093 g, 0,54 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,096 g, 0,74 mmol) . Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se recogió en cloroformo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (0,225 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 196-198°C, que demostró una pureza del 93,88% por HPLC analítica [para dar el compuesto del título (0,153 g) en forma de un sólido que se recristalizó en acetato de etilo, p.f. 124-12S°C. La muestra tenía una pureza del 93% por HPLC analítica [columna Primesphere C-18 (2,0 x 150 mra) ; fase móvil: 45/55 de acetonitrilo/agua que contenía ácido fosfórico al 0,1%]. ¾ MM (DMSO-dg, 400 MHz) : 6 3,02 (s, 3H) , 3,46 (s a, 3H) , 4,74 (s, 2H) , 5,38 (s, 2H) , 6,08 (d, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,98-7,72 (m, 12H) , 8,49-8,53 (m, 2H) . MS [(+)APC1, m/z] : 611 [M+H] + . Anál. Cale. para C34H2aCl2N403 : C 66,78, H 4,62, N 9,16. Encontrado: C 64,98, H 4,63, N 9,45. Ejemplo 7 10-{ [2-Metoxi-2' -trifluorometil- ti, 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil~N- (piridin-3-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida Etapa A. 4-Formil-2 -metoxi-fenil áster del ácido trifluorometanosulfónico A una solución de vanilina (6,08 g, 40,0 mmol) y trietilamina (6,70 mi, 48,0 mmol) en diclorometano (300 mi) se le añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (12,4 g, 44,0 mmol) en diclorometano (100 mi) a 0°C. Después de agitar durante 2 horas, la solución se concentró y el residuo se lavó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después de secar y concentrar, el aceite oscuro residual se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar el producto del título (8,91 g) en forma de un aceite amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa B. 2-Metoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxaldehído Una solución agitada de 4-formil-2-metoxi-fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico de la Etapa ? (6,9 g, 22,1 mmol) , ácido 2 -trifluorometil-fenil-borónico (5,4 g, 28,6 mmol) y fosfato de potasio (13,2 g, 62,2 mmol) en N,N-ditnetilformamida (120 g) se desgasificó con nitrógeno y se añadió una cantidad catalítica (0,285 g) de dicloruro de [1 , 4-bis- (difenilfosfina) butan] paladio (II). La solución se calentó a 120°C durante 5 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron a través de un lecho de gel de sílice. La retirada del disolvente proporcionó el compuesto del título bruto (4,54 g) en forma de un aceite que se usó como tal en la siguiente etapa. ¾ RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : d 10,03 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H),7,31-7,56 (m, 6H) , 3,91 (s, 3H) . Etapa C. Ácido 2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico El 2-metoxi-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-carboxaldehído de la Etapa B (0,95 g, 3,41 mmol) y ácido sulfámico (0,43 g, 4,43 mmol) se disolvieron en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (1:1, v/v, 30 mi). Se añadió clorito sódico (0,31 g, 4,43 mmol) con agitación y la solución se volvió amarilla. Después de 30 minutos, se añadieron más clorito sódico (0,1 g) y ácido sulfámico y la solución se agitó durante una hora más. Después, la solución se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó y se concentró para dar un aceite, que solidificó al triturar con hexano para proporcionar el compuesto del título (0,84 g) en forma de un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa. Etapa D. (10 , ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin- 10-il) - (2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) -metanona El ácido 2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa C (1,6 g, 5,40 mmol) se añadió a una matraz que contenía tolueno (30 mi), cloruro de tionilo (1,4 mi) y una gota de ?,?-dimetilformamida . La solución se agitó a 70 °C durante 1 hora y después se concentró al vacio. El residuo se diluyó con diclorometano (40 mi) y a esta solución se le añadió 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina (0,94 g, 5,16 mmol) . Después de que la solución se volviese homogénea, se añadió en una porción N,N-diisopropiletilamina (1,07 mi, 6,19 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos la solución se concentró, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. El acetato de etilo se secó y se concentró para dar un aceite bruto, que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para producir 1,2 g del producto. El sólido se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto del título deseado (0,87 g) en forma de cristales incoloros, p.f. 146-148°C. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7,72 (d, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,11 (t, 1H) , 6,92-7,01 (m, 4H) , 6,83 (s, 1H) , 5,95 (a, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 5,31 (a, 4H) , 3,45 (s, 3H) . MS [(+)ES1, m/z] : 463 [M+H]+. Anál. Cale. para C27H21F3N2O2 : C 70,12, H 4,58, N 6,06. Encontrado: C 70,53, H 4,72, N 5,89. Etapa E. Ácido 10- { [2 -metoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución agitada de la (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - (2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) -metanona de la Etapa D (2,34 g, 5,0 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1,04 mi, 6,0 mmol) en dielorómetaño (100 mi) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de tricloroacetilo (1,09 g, 6,0 mmol) en diclorometano (20 mi) a 0°C. Después de que se completase la adición, la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se lavó con carbonato potásico acuoso al 10%. La fase orgánica se secó y se concentró para dar un residuo negro. El residuo se purificó por filtración a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano . El producto de color castaño resultante se disolvió en acetona y NaOH 1 N (2:1, v/v) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, la solución se concentró y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para producir un aceite amarillo. El aceite se trituró con hexano y el sólido resultante se retiró por filtración para producir el compuesto del título (1,86 g) en forma de un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional. Etapa F. 10-{ [2-Metoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1' -bifenil] -4-il] carbonil }-N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida ? una solución agitada del ácido 10- { [2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil} -10, 11-dihidro- 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico de la Etapa E (0,17 g, 0,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mi), se añadió clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (0,092 g, 0,48 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (0,065 g, 0,48 mmol). Después de que la solución se volviese homogénea se añadió 3- (metilaminometil) piridina (0,045 g, 0,37 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la solución se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua, se secaron y se concentraron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 10% en cloroformo . Las fracciones puras se concentraron y el residuo se destilo azeotrópicamente y se trituró varias veces con hexano para proporcionar el producto del título (0,150 g) en forma de un sólido blanco amorfo, 150-153°C (desc.) . ¾ RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d 3,14 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 4,82 (s, 2H) , 5,52 (a, 2H) , 6,06 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,85-6,97 (m, 4H) , 7,04 (t, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,56 (t, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,86 (t, 1H) , 8,29 (m, 1H) , 8,89 (m, 2H) . MS [El, m/z] : 610 [M+H]+. Anál. Cale. para C35H29F3 4O3 : C 64,96, H 4,67, N 8,66. Encontrado: C 63,28, H 4,85, N 8,22. Ejemplo 8 10-{ [2-Metoxi-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil-N- (l-oxo-piridin-3 -ilmetil) -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título [sólido blanco, 0,112 g, p.f. 165-170 °C (desc.)] se preparó con el ácido 10- { [2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil-N-(piridin-3-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxilico del Ejemplo 7, Etapa E (0,225 g, 0,48 mmol) y diclorhidrato de metil- (1-oxi-piridin-3-ilmetil) amina del Ejemplo 4, Etapa C (0,140 g, 0,70 mmol) de la manera del E emplo 4, Etapa D. ½ RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 3,14 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 4,62 (s, 2H) , 5,52 (a, 2H) , 6,06 (s, 1H) , 6,85-6,973 (m, 4H) , 7,04 (t, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,56 (t, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 8,18 (m, 2H) . MS [El, m/z] : 626 [M+H] + . Anál. Cale. para CssH^FaN^ : C 67,09, H 4,66, N 8,94. Encontrado: C 65,28, H 4,49, N 8,00. Ej emplo 9 10- [4- (Naftalen-l-il) -benzoil] -N-metil-N- (piridin-3 -ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida Etapa A. Ester metílico del ácido 4-naftalen-l-il-benzoico Se añadió 4-bromobenzoato de metilo (0,96 g, 4,46 mmol) a una mezcla de ácido naftalenoborónico (0,73 g, 4,25 mmol) y carbonato sódico (0,075 g, 7,08 mmol) en tolueno (30 mi), etanol (6 m) y agua (12 mi) . La solución resultante se purgó con nitrógeno durante 10 minutos antes de añadir tetraguis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,10 g, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 65 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró a través de una capa de Celite, que se aclaró posteriormente con acetato de etilo. El filtrado combinado se diluyó hasta 100 mi de agua/acetato de etilo (1:1) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad para producir el compuesto del título en forma de un aceite dorado (1,09 g) . Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. XH RM (300 MHz, DMSO-d6) : d 8,10 (d, 2H) , 8,02 (t, 2H) , 7,75 (d, 1H) , 7,57 (m, 6H) , 3,92 (s, 3H) . Etapa B. Ácido 4-naftalen-l-il-benzoico . A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-naftalen-l-il-benzoico de la Etapa A (1,09 g, 4,15 mmol) en metanol (18 mi) y agua (6 mi) , enfriada a 5°C se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,42 g, 10,0 mmol) . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente mientras que la agitación se continuó durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó a pH 4 con ácido acético y el precipitado resultante se aisló por filtración al vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (0,92 g) , p.f. 221-224°C. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 6,40-7,60 (m, 7H) , 7,56 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 8,078 (d, 2H) . MS [El, m/z] : 248 [M] +. Anal. Cale, para Ca7H1202 : C 82,24, H 4,87. Encontrado: C 81,90, H 4,63. Etapa C. [4- (Naftalen-l-il) fenil] [10 , ll-dihidro~5H-pirrolo [2 , l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il] metanona Se añadió N, N-dimetilformamida (2 gotas) a una solución del ácido 4-naf alen-l-il-benzoico de la Etapa B (0,60 g, 2,40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) . Se añadió cloruro de oxalilo (0,34 g, 2,64 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de evaporarse a sequedad para dar el cloruro ácido bruto en forma de un sólido dorado, que se usó sin purificación adicional. A una mezcla de 10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (0,37 g, 2,00 mmol) y trietilamina (0,24 g, 2,40 mmol) en diclorometano (5 mi) enfriada en un baño de hielo se le añadió gota a gota una solución del cloruro ácido bruto en diclorometano (5 mi) . El baño de enfriamiento se retiró y después de agitar durante 48 horas, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado, cloruro sódico acuoso saturado e hidróxido sódico 1 N. La solución de diclorometano se secó son sulfato de magnesio anhidro, se filtró y después se evaporó a sequedad para producir una espuma parda. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1) dio como resultado una espuma blanca (0,47 g) . El tratamiento de la espuma blanca con éter dietilico y la sonicación dieron como resultado un sólido blanco (0,37 g) , p.f. 169,5-171°C. ¾ RM (400 MHz, DMSO-de) : d 5,32 (a, 4H) , 5,93 (m, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,32 (t, 2H) , 7,41 (d, 1H) , 6,45-7,60 (ra, 5H) , 7,93 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) . MS [El, m/z] : 414 [M]+. Anál. Cale, para Ci7Hi202 + 0,4 ¾0: C 82, 60, H 5,45, N 6,64. Encontrado: C 82,71, H 5,44, N 6,54. Etapa D. Acido 10- [ (4-naftalen-l-il) benzoil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico El compuesto del título se preparó por tratamiento de [4- (naftalen-l-il) fenil] [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] metanona de la Etapa C con cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio en la manera del Ejemplo 7, Etapa E . Etapa E. 10- [ (4-Naftalen-l-il) benzoil] -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó acoplando el ácido 10- [ (4-naftalen-l-il) benzoil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa D con 3- (metilaminometil) piridina (1,25 equiv.) en la manera del E emplo 7. Ejemplo 10 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (piridin-4-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida Etapa A. (4-Bromo-2-cloro-benzoil) - (10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina Se añadió ?,?-dimetilformamida (1 gota) a una solución de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (2,20 g, 9,35 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) . Se añadió cloruro de oxalilo (1,46 g, 11,46 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de evaporarse a sequedad para dar el cloruro ácido bruto en forma de un líquido viscoso dorado, que se usó sin purificación adicional. A una mezcla de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (1,44 g, 7,79 mmol) y trietilamina (0,95 g, 9,35 mmol) en cloruro de metileno (40 mi) enfriada en un baño de hielo se le añadió gota a gota una solución del cloruro ácido bruto en diclorometano (20 mi) . El baño de enfriamiento se retiró y después de agitar durante 22 horas, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado, ácido clorhídrico 0,5 N y agua. La solución de diclorometano se secó son sulfato sódico anhidro, se filtró y después se evaporó a sequedad para producir una espuma blanquecina. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (2:1) dio como resultado una espuma blanca (3,02 g) . Este material se usó como tal en la siguiente etapa. ½ RM (400 MHz, DMSO-ds) : d 5,45 (a, 4H) , 7,02 (t, 1H) , 7,70 (td, 1H) , 7,14 (td) , 7,32 (a, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,60 (a, 1H) . MS [El, m/z] : 400 [M]+. Etapa B. (2-Cloro-4-naftalen-l-il-fenil) - (10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona Se añadió ácido 1-naftalenborónico (0,52 g, 3,00 mmol) a una mezcla de (4-Bromo-2-clorofenil) - (5H, HH-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona de la Etapa A (1,27 g, 3,15 mmol) y carbonato sódico (0,53 g, 4,98 mmol) en tolueno (22,5 mi), etanol (4,5 mi) y agua (9 mi). La solución resultante se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y después se añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,18 g, 0,06 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 76 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una capa de Celite, que se aclaró posteriormente con acetato de etilo . El filtrado combinado se diluyó hasta 100 mi de agua/acetato de etilo (1:1) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad para producir un aceite pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (5:1) dio como resultado un sólido blanco que se secó al vacío (0,62 g) , p.f. 115-117, 5°C. R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 5,91 (t, 1H) , 6,02 (a, 1H) , 6,84 (a, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7, 98 (d, 1H) . MS [(+)ES1, m/z] : 449 [M] + . Anál. Cale, para C29H2iCl 202 + 0,25 ¾0 : C 76,72, H 4,79, N 6,17. Encontrado: C 76,72, H 4,53, N 5,95. Etapa C. Ácido 10-{ [2-cloro-4- (naftalen-l-il) fenil] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico Se preparó por tratamiento de (2-cloro-4-naftalen-l-il-fenil) - (10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) -metanona de la Etapa B con cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio en la manera del Ejemplo 5, Etapa D. Etapa D. 10- { [2-cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -M- (piridin-4-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó acoplando el ácido 10- { [2-cloro-4- (naftalen-l-il) fenil] carbonil} -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa C con 4- (aminometil) iridina (1,25 equiv.) en la manera del Ejemplo 1, Etapa G. Ejemplo 11 { [10- (4-Metil-naftalen-l-il) benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il } [4- (piridin-4-il) -1-piperazinil] metanona Etapa A. Ácido 4- (4-metil) -naftalen-l-il-benzoico A una mezcla de l-bromo-4-metil-naftaleno (1,11 g, 5,00 mmol) y ácido 4-carboxifenil-borónico (1,00 g, 6,00 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (20 mi) se le añadió una solución de carbonato sódico (2,37 g, 22,38 mmol) en agua (18,75 mi). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 20 minutos antes de añadir tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,03 g, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 68 horas. Después de enfriar la solución a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacio y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 5 N para producir un sólido naranja-pardo que se aisló por filtración al vacío. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. ¾ RMN (300 MHz, DMS0-ds) : d 2,70 (s, 3H) , 7,57 (d, 2H) , 8,07 (d, 2H) . Etapa B. [4- (4-Metil-naftalen-l-il) fenil] [10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepin-10-il] metanona Se añadió N, N-dimetilformamida (2 gotas) a una solución del ácido 4- (4-metil) -naftalen-l-il-benzoico de la Etapa A (0,90 g, 3,43 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) . Se añadió cloruro de oxalilo (0,52 g, 4,12 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de evaporarse a sequedad para dar el cloruro ácido en forma de residuo pardo, que se usó sin purificación adicional. A una mezcla de 10, ll-hidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina (0,53 g, 2,86 mmol) y trietilamina (0,35 g, 3,43 mmol) en diclorometano (10 mi) enfriada en un baño de hielo, se le añadió gota a gota una solución del cloruro ácido bruto en diclorometano (19 mi) . El baño de enfriamiento se retiró y después de agitar durante 137 horas, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado. La solución de dielorómetaño se secó son sulfato de magnesio anhidro, se filtró y después se evaporó a sequedad para producir un aceite ámbar. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1) dio como resultado una espuma castaña (0,49 g) . El tratamiento de este material con éter dietxlico y la sonicación dieron como resultado un sólido blanquecino (0,37 g) , p.f. 160-162°C. ½ M (400 MHz, DMSO-d6) : d 2,66 (s, 3H) , 5,32 (a, 4H) , 5,93 (t, 1H) , 5,97 (a, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 7,22 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 7,39 (t, 3H) , 7,45 (m, 2H) , 7,57 (m, 2H) , 8, 06 (d, 1H) . MS [(+)ES1, m/z] : 429 [M+H] + . Anál. Cale, para C3oH24N20 + 0,13 H20: C 83,63, H 5,67, N 6,50. Encontrado: C 83,63, H 5,64, N 6,43. Etapa C. Ácido 10- { [4- (4-metil-naftalen-l-il) fenil] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il] carboxílico Se preparó por tratamiento de [4- (4-metil-naftalen-l-il) fenil] [10, ll-dihidro~5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il] metanona de la Etapa B con cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio en la manera del Ejemplo 1, Etapas E y F. Etapa E. { [10- (4-Metil-naftalen-l-il) benzoil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } -1-piperazinil] etanona El compuesto del título se preparó acoplando el ácido 10- { [4- (4-Metil-naftalen-l-il) fenil] carbonil} -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] carboxílico de la Etapa D con 1- (4-piridinil) -piperazina (1,2 equiv.) en la manera del Ejemplo 1. Ej emplo 12 10- [ (2' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) -carbonil] -N-metil-N- [2- (piridin-4-il) etilj -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida Etapa A. Ester metílico del ácido (2-metil-2 ' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carboxílico Una mezcla de éster metílico de ácido 3-metil-4-bromobenzoico (2,0 g, 8,7 mmol) , ácido 2 -metoxifenil-borónico (1,32 g, 8,7 mmol) y carbonato sódico (4,1 g, 38,7 mmol) en tolueno : etanol -. agua (50 mi: 25 mi: 25 mi) se purgó con nitrógeno durante 1 hora. Después de la adición del catalizador tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,50 g,0,43 mmol) la reacción se calentó a 100°C durante una noche . La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía con un gradiente disolvente de diclorometano del 20 al 50% en hexano dio 2,0 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ¾ R N (DMSO-ds, 400 MHz) : 8 2.09 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 7,00-7,04 (m, 1H) , 7,08-7,11 (m, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 7,37-7,41 (m, 1H) , 7,77-7,79 (m, 1H) , 7,83-7,84 (m, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 257 [ + H]+, Análisis calculado para ??5?1503 : C 74,98, H 6,29. Encontrado: C 74,06, H , 6,17. Etapa B. Ácido (2-metil-2 ' -metoxi- [1 , 1' -bifenil] -4-il) carboxílico A una solución de éster metílico del ácido (2 -metil-2 ' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carboxílico de la Etapa A (1,9 g, 7,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se le añadió hidróxido sódico (15 mi, 15 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y después se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1,6 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 160-162°C. ¾ MN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 2,09 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 7,00-7,03 (m, 1H) , 7,08-7,10 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,36-7,40 (m, 1H) , 7,75-7,78 (m, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 12,85 (a, 1H) . MS [(-)APC1, m/z] : 241 [M - H] " , Análisis calculado para Ci5H1403 : C 74,36, H 5,82. Encontrado: C 73,93, H 5,71. Etapa C. (10 , ll-Dihidro-5H~pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - [ (2' -metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il] metanona El ácido (2-metil-2 ' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carboxílico de la Etapa B (0,50 g, 2,06 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo (3 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, el cloruro de tionilo se retiró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró al vacío para producir el cloruro ácido bruto en forma de un aceite pardo. El cloruro ácido se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadió lentamente a una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina (0,57 g, 3,10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,79 mi, 4,53 mmol) en diclorometano (15 mi) . Después de agitar durante 1 hora, la reacción se interrumpió con agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N, hidróxido sódico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente disolvente de acetato de etilo del 5 al 15 % en hexano produjo una espuma amarilla que cristalizó por sonicación en etanol/hexano para proporcionar 0,42 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 133-135°C. ¾ EMN (DMSO-dG, 400 MHz) : 5 1,93 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 4,80- 5,40 (a, 4H) , 5,92-5,96 (m, 2H) , 6,81-6,82 (m, 1H) , 6,89-6,91 (m, 1H) , 6,95-7,05 (m, 5H) , 7,16-7,25 (m, 3H) , 7,31-7,35 (m, 1H) , 7,47-7,49 (m, 1H) . MS [(+)ES1, m/zj : 409 [M+H]+, Análisis calculado para C27H24 2O2 : C 79,39, H 5,92, N 6,86.

Encontrado: C 79,16, H 5,87, N 6,90. Etapa D. 2 , 2 , 2-Tricloro-l- (10- { [2 ' -metoxi-2-metil- [1-1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo- [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il) etanona A una solución de (10 , ll-dihidro-5H~pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1,1'-bifenil] -4-il] metanona de la Etapa D (1,5 g, 3,67 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (1,28 mi, 7,35 mmol) seguido de la adición lenta de cloruro de tricloroacetilo (1,23 mi, 11,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se inactivo con agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, seguido de agua y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite verde . La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó 2,1 g del compuesto del título. Este material se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó para proporcionar una espuma amarilla, que se usó en la siguiente etapa. ½ R (DMSO-dg, 400 MHz): d 1,94 (s,-3H), 3,65 (s, 3H) , 5,25 (a, 2H) , 5,97 (a, 2H) , 6,36-6,37 (m, 1H) , 6,90-6,92 (m, 1H) , 6,96-7,06 (m, 5H) , 7,15-7,23 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 7,32-7,36 (m, 1H) , 7,44-7,47 (m, 2H) . MS [(+)APCl, m/z] : 553 [M+H]+, Análisis calculado para C29H23C13F3N203 + 0, 13 C4H802 + 0,13 CH2C12: C 61,79, H 4,25, N 4,86. Encontrado: C 60,43, H 4,50, N 4,80. Etapa E. Ácido 10- [ (2' -metoxi-2-metil- [1-1' -bifenil] -4-il] carbonil} -10, ll-dihidro-5H-pirrolo- [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución de 2 , 2 , 2 -tricloro-1- (10- { [2 ' -metoxi-2-metil- [1-1' -bifenil] -4-il] carbonil}-10, ll-dihidro-5H-pirrolo- [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il) etanona de la Etapa D (2,0 g, 3,6 mmol) en acetona (20 mi) se le añadió hidróxido sódico 2,5 N (2,9 mi, 7,25 mmol) . Después de agitar durante una noche la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (4,0 mi, 8,0 mmol) y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido pardo. La trituración con éter dietílico/hexano proporcionó 1,4 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 174-184°C. ¾ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 6 1,93 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 5,17 (a, 2H) , 6,09-6,10 (m, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 6,89-7,06 (m, 6H) , 7,10-7,19 (m, 2H) , 7,23 (s, 1H) , 7,31-7,38 (m, 2H) , 12,31 (a, 1H) . MS [(-)APC1, m/z] : 451 [M-H] " , Análisis calculado para C28H2 2O4 + 0,10 C4H100: C 74,17, H 5,48, N 6,09. Encontrado: C 73,63, H 5,68, N 5,94. Etapa F. 10- [ (2' -metoxi-2-metil- [1-1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil-N- [2- (piridin-4-il) etil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo- [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida Preparado por tratamiento del ácido 10- [ (2' -metoxi-2-metil- [1-1' -bifenil] -4-il] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo- [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa E con 4- (2-metilaminoetil) piridina (1,2 equiv.) en la manera del Ejemplo 5, Etapa E. Ejemplo 13 N-Metil-10- [ (3-metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) -carbonil] -N- (piridin-3 -ilmetil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida Etapa A. Ester metílico del ácido 4-yodo-2-metoxibenzoico Se suspendió éster metílico del ácido 4-amino-2-metoxibenzoico (3,0 g, 16,6 mmol) en agua (40 mi) y ácido sulfúrico concentrado (10 mi) . La suspensión se enfrió en un baño de hielo/agua salada y se añadió gota a gota una solución acuosa (10 mi) de nitrito sódico (1,26 g, 18,3 mmol) manteniendo la temperatura interna aproximadamente a 0°C. Después de la adición se obtuvo una solución homogénea amarilla-verde. Se añadió gota a gota una solución acuosa (60 mi) de yoduro de potasio (3,02 g, 18,2 mmol) y yodo (2,31 g, 9,1), y la mezcla de reacción se agitó durante una hora más. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con tiosulfato sódico al 10%, hidróxido sódico 1 N y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico la solución se filtró y se concentró al vacio para dar 2,7 g del producto del título en forma de un aceite naranja que se usó en la siguiente etapa. ½ RM (DMSO-dg, 400 MHz) : d 2,76 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H),7,39 (s, 2H) , 7,48 (s, 1H) . MS [El, m/z] : 292 [M]+. Etapa B. Ácido 4-yodo-2-metoxibenzoico El éster metílico del ácido 4-yodo-2-metoxibenzoico de la Etapa A (2,7 g, 9,24 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi) y se añadió hidróxido sódico 1 N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió y se concentró al vacío para dar un aceite naranja que se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 2,5 g del producto del título en forma de un sólido amarillo-naranj a, p.f . 144-146°C. ¾ RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 3,81 (s, 3H) , 7,37 (s, 2H) , 7,44 (s, 1H) , 12,71 (a, 1H) . MS [El, m/z] : 278 [M] +, Análisis calculado para C8H7I03 + 0,10 C4H802 : C 35,17, H 2,74. Encontrado: C 35,37, H 2,49. Etapa C. 10- (4-yodo-2-metoxibenzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina Una suspensión del ácido 4-yodo-2-metoxibenzoico de la Etapa B (2,5 g, 9,0 mmol) en cloruro de tionilo (10 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró al vacío para producir el cloruro ácido bruto en forma de un sólido pardo. El cloruro ácido se disolvió en diclorometano (10 mi) y se añadió lentamente a una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (1,75 g, 9,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,4 mi, 19,5 mmol) en diclorometano (20 mi) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se interrumpió con agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, hidróxido sódico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente disolvente de acetato de etilo del 15 al 25% en hexano produjo 3,6 g del producto del título en forma de espuma blanca, que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad antes de usarse en la siguiente etapa. ¾ RMM (DMSO-ds, 400 MHz) : d 3,55 (a, 3H) , 4,80-5,32 (a, 4H) , 5,88-5,90 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6,79 ( s , 1H) , 6,94 (s , 1H) , 7,03 (t,lH), 7,09-7,13 (m, 3H) , 7,20-7,22 (m, 1H) , 7,36-7,38 (m, 1H) . MS [(+)ES1, m/z] : 445 [M+H] +, Análisis calculado para C20H17IN2O2 + 0,10 CH2C12: C 53,13, H 3,92, N 6,04. Encontrado: C 53,03, H 3,65, N 6,03. Etapa D. (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - [3 -metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il] metanona Una mezcla de la 10- (4-yodo-2-metoxibenzoil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina de la Etapa C (1,8 g, 4,1 mmol), ácido 2-metilfenil-borónico (0,55 g, 4,1 mmol) y carbonato sódico (1,9 g, 4,1 mmol) en tolueno : etanol : agua (20 mi: 10 ml:10ml) se purgó con nitrógeno durante 1 hora. Después de la adición del catalizador tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,24 g, 0,21 mmol) la reacción se calentó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó 1,5 g del compuesto del título en forma de espuma blanca, que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío antes de usarse en la siguiente etapa . ¾ RM (DMSO-d6, 400 MHz) : d 2.08 (s, 3H) , 3,54 (s, 3H) , 4,80-5,30 (a, 4H) , 5,89-5,91 (m, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 677-6,80 (m, 2H) , 6,93-7,01 (m, 2H) , 7,09-7,10 (m, 2H) , 7,19-7,24 (m, 3H) , 7,36-7,38 (m, 2H) . MS [(+)ES m/z] : 409 [M + H]+, Análisis calculado para C27H24N202 + 0,10 CH2Cl2 : C 78,05, H 5,84, N 6,72. Encontrado: C 78,12, H , 5,13, N 6,69. Etapa E. 2, 2 , 2-Tricloro-l { 10- [3-metoxi-2' -metil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepin-3-il}etanona A una solución de (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) - [3 -metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il] metanona de la Etapa D (1,36 g, 3,33 mmol) en diclorometano (15 mi) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,2 mi, 6,89 mmol) seguido de la adición lenta de cloruro de tricloroacetilo (1,1 mi, 9,85 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se inactivo con agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, seguido de agua y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite verde . La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 20% en hexano dio 1,7 g del producto del título en forma de espuma amarilla. ¾ RM (DMS0-d6, 400 Hz) : d 2,09 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H) , 5,30 (a, 2 H) , 5,87 (a, 2H) , 6,37-6,38 (m, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,82-6,83 (m, 1H) , 6,90-6,92 (m, 1H) , 6,97-6,99 (m, 1H) , 7,10-7,12 (m, 2H) , 7,20-7,25 (m, 4H) , 7,35-7,37 [m, 1H) , 7,44-7,46 (m, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 553 [M+H]+, Análisis calculado para C29H23CI3F3N2O3 + 0,20 C4H802 + 0,40 H20: C 61,85, H 4,42, N 4,84. Encontrado: C 61,50, H 4,07, N 4,72. Etapa F. Ácido 10- [3-metoxi-2 ' -metil- [1 , 1' -bifenil] -4-il)carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución de 2 , 2 , 2-tricloro-l {l0- [3 -metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il}etanona de la Etapa E (1,6 g, 2,9 mmol) en acetona (20 mi) se le añadió hidróxido sódico 2,5 N (2,3 mi, 5,8 mmol) . Después de agitar durante una noche la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (3,2 mi, 5,8 mmol) y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido pardo. La trituración con éter dietílico/hexano proporcionó 1,2 g del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, p.f . 201-204°C. XH RMN (DMSO-ds, 400 MHz): d 2,09 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 5,20 (a, 2H) , 5,85 (a, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 6,79-6,87 (m, 2H) , 6,91-6,95 (m, 1H) , 6,99-7,03 (m, 1H) , 7,06-7,12 (m, 1H) , 7,18-7,25 (m; 4H) , 7,39 (a, 1H) , 12,31 (a, 1H) . MS [(+)ES1, m/z] : 453 [M+Na]+, Análisis calculado para C28H2 N2O4 + 0,10 C4Hi0O + 0,15 C4H802: C 73,61, H 5,58, N 5,92. Encontrado: C 73,23, H 5,49, N 6,06. Etapa G. N-Metil-10- [3-metoxi-2 ' -metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-piridin-3-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida Se preparó con el ácido 10- [3-metoxi-2 ' -metil- [1 , 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa F, y metil-piridin-3-ilmetil-amina (1,1 equiv.) en la manera del Ejemplo 5. Ejemplo 14 7 , 8-Dimetoxi- {10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [4- (piridin-2-il) -1-piperazinil] -metanona Etapa A. 1- [ (4, 5-Dimetoxi-2 -nitrofenil) metil] -lH-pirrol-2-carboxaldehído ? una suspensión de hidruro sódico (0,724 g, suspensión al 60% en aceite) en N, N-dimetilformamida (50 mi) se le añadió pirrol-2-carboxaldehído (1,7 g, 18,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota bromuro de 4 , 5-dimetoxi-2-nitrobencilo (5,0 g, 1 equiv.) durante 20 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se diluyó con acetato de etilo (450 mi) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se trituró con agua, se filtró y se lavó con agua. Este material se secó sobre carbonato potásico anhidro al vacio para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo (4,97 g) , p.f. 109-112°C, que se usó en la siguiente etapa. Etapa B. 7 , 8-Dimetoxi-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina Una mezcla del 1- [ (4, 5-Dimetoxi-2-nitrofenil) metil] -1H-pirrol-2 -carboxaldehído de la Etapa A (4,97 g) , ácido acético (0,5 mi), sulfato de magnesio (0,5 g) y paladio al 10% sobre carbono (0,5 g) en acetato de etilo (50 mi) se hidrogenó durante una noche a presión atmosférica. Después, la reacción se filtró a través de Célite y el disolvente se retiró al vacio para dar el compuesto del título bruto en forma de espuma ámbar (3,2 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa C. 7 , 8-Dimetoxi- (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - (4-bromo-4-metil-fenil) -metanona A una solución de 7 , 8-dimetoxi-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa B (3,20 g) en diclorometano (20 mi) se le añadieron cloruro de 3-nitrobenzoílo (3,4 g, 1,1 equiv.) y trietilamina (2,0 g, 1,5 equiv. ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de acetato de etilo del 5 al 50% en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo (3,5 g) , p.f. 165-168°C. XH RMN (CDCI3, 200 MHz) : d 2,30 (s, 3H) , 3,55 (a, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 5,1 (a, 4H) , 6,05 (a,l H) , 6,1 (t, 1H) , 6,3 (a, 1H) , 6,65 (t, 1H) , 6,8 (s, 2H) , 7,3 (s, 2H) . MS [(+)ES1, m/z] : 442 [M+H]+. Etapa D. 7 , 8-Dimetoxi- [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il] - [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1'-bifenil] -4-il] metanona La 7, 8-dimetoxi- (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - (4-bromo-4-metil-fenil) -metanona de la Etapa C (1,0 g) se hizo reaccionar con ácido metilfenil-borónico (0,645 g, 1,5 equiv. ) , fosfato de potasio (0,964 g, 2,0 equiv.) y una cantidad catalítica (0,050 g) de tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) en dioxano a reflujo (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto obtenido de esta forma se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5%/diclorometano para proporcionar el producto del título (1,0 g) en forma de un sólido cristalino blanco, p.f . 187-188°C. ¾ RMN (DMSO-ds, 400 MHz): d 1,85 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 6,20 (a, 3H) , 5,92 (t, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,77 (t, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z]: 507 [ +H] +, 7Análisis calculado para C29H25F3N2O3 : C 68,77, H 4,97, N 5,53.

Encontrado: C 68,85, H 5,05, N 5,43. Etapa E. Sal diclorhidrato de 7 , 8-dimetoxi- {10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4-piridin-2-il) -1-piperazinil] metanona Una solución de 7 , 8-Dimetoxi- [10 , ll~dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il] - [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] metanona de la Etapa D (0,31 mmol) , difosgeno (1,1 equiv.) y trietilamina (1,5 equiv.) en diclorometano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (5 mi) . A la solución se le añadieron trietilamina (1,5 equiv.) y 1- (2-piridinil)piperazina (1,5 equiv.) . La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió primero sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de metanol en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de espuma. El tratamiento de una solución de la base libre con cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano seguido de la retirada del disolvente proporcionó la sal diclorhidrato . Ejemplo 15 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2' -etoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-piridin-2-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida Etapa A. Ácido 2-cloro-2 ' -etoxi-5-metoxi- [1 , 1' -bifenil] -4-carboxílico A una solución agitada del ácido 4-yodo-5-cloro-2-metoxi-benzoico del Ejemplo 15, Etapa A (0,500 g, 1,6 mmol) en ?,?-dimetilformamida (30 mi) se le añadieron ácido 2-etoxi-fenil-borónico (0,8 g, 4,8 mmol) y carbonato potásico (2,04 g, 14,7 mmol) . La mezcla se purgó con nitrógeno y después se trató con una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,093 g, 0,08 mmol) la reacción se calentó a 100 °C durante una noche, se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir el ácido del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa B. 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -etoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina A una solución agitada del ácido 2-cloro-2 ' -etoxi-5-metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa A (0,491 g) en tetrahidrofurano (5 mi) que contenía una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,210 g, 1,76 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se añadió gota a gota a una solución de 10 , 11-dihidro [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina (0,294 g, 1,60 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) que contenía trietilamina (0,357 g, 3,52 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, puro al 99,24% por HPLC analítica [columna Primesphere C-18 (2,0 x 150 mm) ; fase móvil 70/30 de acetonitrilo/agua que contenía ácido fosfórico al 0,1%], p.f. 213-215°C. ¾ N (DMSO-dg, 400 MHz) : d 1,11 (t, 3H) , 3,51 (s, 3H) , 3,92 (c, 2H) , 5,17-5,20 (a, m, 3H) , 5,89 (t, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,67-7,55 (m, 10H) . MS [(+)APC1, m/z] : 473 [M+H]+, Análisis calculado para C28H25CIN2O3 : C 71,11, H 5,33, N 5,92. Encontrado: C 70,31, H 5,27, N 5,79. Etapa C. Ácido 10- { [6-cloro-3 -metoxi-2 ' -etoxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil}-10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico Se preparó por tratamiento de la 10- { [6-Cloro-3-metoxi- 2 ' -etoxi- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa B con cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio en la manera del Ejemplo- 1, Etapas E y P. Etapa D. 10 - { [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -etoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (piridin-2-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxam da Se preparó por acoplamiento del ácido 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -etoxi- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxxlico de la Etapa C con 2- (aminometil) iridina (1,25 equiv.) en la manera del Ejemplo 1. Ejemplo 16 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2' -fluoro- [1,1' -bifenil] -il) carbonil }-N-metil-N- [2- (piridin-2-il) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamxda Etapa A. Ácido 2-cloro-2 ' -fluoro-5-metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico A una solución agitada del ácido 4-yodo-5-cloro-2-metoxi-benzoico del Ejemplo 15, Etapa A (3,72 g, 19,1 mmol) en ?,?-dimetilformamida (20 mi) se le añadieron ácido 2-fluorofenil-borónico (5,0 g, 35,7 mmol) y carbonato potásico (14,8 g, 107 mmol) . Esta mezcla se purgó con nitrógeno y después se trató con una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,688 g, 0,59 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice lavado con ácido usando un gradiente de éter dietílico del 10 al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del título deseado (3,8 g) en forma de un sólido blanco. ½ R (DMSO-dg, 400 MHz) : d 3,83 (s, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 7,30-7,35 (m, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 7,48-7,54 (m, 1H) , 7,74 (s, 1H) . MS [(+)ES1, m/z] : 298 [M+NH4] +, Análisis calculado para C14H10ClFO3 : C 59,91, H 3,59. Encontrado: C 59,79, H 3,35. Etapa B. 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -fluoro- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina A una solución agitada del ácido 2 -cloro-2 ' -fluoro-5-metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa A (3,80 g, 13,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,77 g, 14,9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se añadió gota a gota a una solución de 10 , 11-dihidro [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (2,94 g, 13,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía trietilamina (3,0 g, 29,8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La recristalización del residuo en acetato de etilo/heptano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 192-194°C, puro al 99,99% por HPLC analítica [columna Primesphere C-18 (2,0 x 150 mm) ; fase móvil: gradiente de acetonitrilo del 10 al 100%/agua que contenía ácido fosfórico al 0,1%, gradiente en 7 minutos] . ¾ RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : d 3,55 (s, 3H) , 5,19 (m a, 2H) , 5,90 (t, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 6,80 (s, 2H) , 7,07-7,63 (m, 10H) . MS [(+)ES1, m/z] : 447 [M+H]+, Análisis calculado para C26H20CIF 2O2 + ¾0: C 69,60, H 4,54, N 6,24. Encontrado: C 69,39, H 4,41, M 6,20. Etapa C. Ácido 10- { [6-cloro-3-metoxi-2 ' -fluoro- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico Una solución de 10- { [6-cloro-3-metoxi-2 ' -fluoro- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa B (3,02 g, 6,76 mmol) en diclorometano (35 mi) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,960 g, 7,43 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Después, se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (1,47 g, 8,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 0,1 , bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir el intermedio triclorocetona bruto que, sin purificación adicional, se disolvió en acetona y se trató con un exceso de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se agitó durante una noche y después se diluyó con acetato de isopropilo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo sólido se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del titulo (2,95 g) en forma de un sólido beige, p.f. 207-208°C. ¾ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3,49 (a, 3H) , 6,12 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 7,01 (d, 2H) , 7,09 (m, 1H) , 7,26 (m, 4H) , 7,45 (m, 2H) , 7,61 (a, 1H) , 12,35 (a, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 491 [M+H] +, Análisis calculado para C27H20CIFN2O4 : C 66,06, H 4,11, N 5,71. Encontrado: C 65,68, H 4,24, N 5,48. Etapa D. 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -fluoro- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil}-N-metil-N- [2- (piridil-2-il) etil] -10 , 11-dihidro- 5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida Se preparó por acoplamiento del ácido 10- { [6-cloro-3-metoxi-2 ' -fluoro- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil} -10 , 11-dihidro- 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa C con metil-2 - (piridin-2-il-etil) -amina (1,25 equiv. ) en la manera del Ejemplo 1. Ejemplo 17 10- { [6- (Naftalen-1-il) -piridin-3-il] carbonil } -N- (piridin-3 -ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida Etapa A. (6~Cloro-piridin-3-il) - [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il] metanona Una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (100 mmol) y N, ?' -diisopropiletilamina (130 mmol) en diclorometano (500 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de cloronicotinoilo (130 mi) en una atmósfera de nitrógeno . La solución se agitó durante una hora mientras volvía a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con hidróxido sódico 0,5 N y agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se filtró otra vez a través de una capa de gel de sílice y se evaporó a sequedad al vacío. El aceite residual se cristalizó en éter dietílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro, p.f . 165-167°C ¾ RMN (400 Hz, DMSO-ds) : d 5,35 (a, 4H) , 5,91 (t, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 7,0 (d a, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,71 (d, 1H , 8,26 (s, 1H) . MS [El, m/z] : 323 [M]+, Análisis calculado para CX8Hi4Cl 30: C 66,77, H 4,36, N 12,98. Encontrado: C 65,91, H 4,18, N 12,69. Etapa B. [6- (Naftalen-l-il) -piridin-3-il] - [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il] metanona Una suspensión de (6-cloro-piridin-3-il) - [10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] metanona de la Etapa A (0,645 g, 1,9 mmol) y ácido naftalenoborónico (0,372 g, 2,1 mmol) en una mezcla de tolueno (1,2 mi), etanol (2 mi) y carbonato sódico acuoso (0,4 mi) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A ésta se la añadió acetato de paladio (I) (0,026 g, 0,1 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo en una presión estática de nitrógeno durante 48 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y después con agua. La muestra se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró hasta una aceite pardo. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-50% en hexano, produjo 0,180 g de un sólido que se recristalizó en cloroformo para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales blanquecinos, p.f. 155-158 °C. XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d 5,40 (a, 4H) , 5,93 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,08 (d a, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 7,23 (t, 1H) , 7,52 (m, 6H) , 7,84 (d, 2H) , 7,98 (dd, 2H) , 8,55 (s, 1H) . S [(+)ES1, m/z] : 416 [M]+, Análisis calculado para C28H21 3O + 0,5 ¾0: C 79,22, H 5,23, N 9,90. Encontrado: C 79,08, H 4,94, N 9,73. Etapa C. Ácido 10- { [6- (naf alen-l-il) -piridin-3-il] ] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico. Se preparó con [6- (naftalen-l-il) -piridin-3-il] - [10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] metanona de la Etapa B por tratamiento con cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio en la manera del Ejemplo 1, Etapas E y F. Etapa D. 10- { [6- (Naftalen-l-il) -piridin-3-il] carbonil} -N- (piridin-4-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida Preparado acoplando el ácido 10- { [6- (Naftalen-l-il) -piridin-3-il] ] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa D y 4- (aminometil) iridina (1,25 equiv. ) en la manera del Ejemplo 1. Ejemplo 18 10- [ (6-Fenil-piridin-3-il) carbonil] -N- (piridin-3 -ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -carboxamida Etapa A. Ácido 10- (metoxicarbonil) -10 , ll-dihidro-5H~ pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxílico. Una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] enzodiazepina (5 mmol) y ?,?' -diisopropiletilamina (12 mmol) en diclorometano (100 mi) se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con cloruro de tricloroacetilo (12 mi) en diclorometano (20 mi) . La solución se mantuvo a 0°C durante dos horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después, la solución se trató con metanol (25 mi) y la agitación se continuó durante 2 horas. La solución se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 153-154°C (desc). Análisis calculado para C15H14 2O + 0,06 C4H802 + 0, 07 C3HsO: C 62,77, H 5,08, N 9,48. Encontrado: C 62,26, H 5,22, N 9,37. Etapa B. 10- (Metoxicarbonil) -N- (piridin-3-ilmetil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó acoplando el ácido 10- (metoxicarbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa A con 3- (aminometil) iridina (1,2 eguiv.) en la manera del Ejemplo 1, Etapa G. Etapa C. W- (3 -Piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida Una solución de 10- (metoxicarbonil) -N- (piridin-3-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida de la Etapa B (5 mmol) en metanol (50 mi) se trató con carbonato potásico y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, a la solución se le añadió agua y el pH se ajustó a 6 con ácido clorhídrico 6 N. La solución se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a sequedad. El aceite residual se trituró con acetato de etilo y hexano para producir el compuesto del título en forma de un polvo. Etapa D. 10- [ (6-Fenil-piridin-3-il) carbonil] -N- (piridin-3-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida Una solución de cloruro de 6-fenil-nicotinilo (6 mmol) preparada por el método de Oga a (Ogawa et al WO 9534540)] en diclorometano (20 mi) se añadió gota a gota a una solución enfriada (0°C) de N- (3-Piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida de la Etapa C (5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6 mmol) en diclorometano (100 mi) . La solución se agitó a 0°C durante 2 horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La solución se lavó con tampón a pH 6, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 5% en cloroformo que contenía hidróxido amónico al 0,5%, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 19 [3-Metil-4- (piridin-4-il) -fenil] -{3- [4- (piridin-2-il) -piperazin-l-il] carbonil } 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il-metanona Etapa A. (4-Bromo-3-metilfenil) - [10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodlazepin-10-il] metanona Una solución de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (4,3 g, 2mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi) se enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. A ésta se le añadió N,N-dimetilformamida (50 µ?) seguido de cloruro de oxalilo (2,2 mi, 25 mmol) gota a gota para controlar el desprendimiento de gas. Cuando el desprendimiento de gas cesó, la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La muestra se trató con tetrahidrofurano y se evaporó a sequedad (dos veces) para producir el cloruro ácido bruto en forma de un aceite naranja. Una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (3,60 g, 20 mmol) y base de Hünig (4,35 mi, 25 mmol) en diclorometano se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución de cloruro ácido bruto en diclorometano (25 mi) . La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir un sólido (8,01 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar el compuesto del título (6,03 g) en forma de un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 2,30 (s, 3H) , 5,20 (a, 4H) , 6,05 (d, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 6,85 (a, 2H) , 7,17 (m, 2H) , 7,30 (m,2 H) , 7,37 (d, 1H) . Etapa B. [3- etil-4- (piridin-4-il) fenil] - [10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il] metanona Una suspensión de (4-bromo-3-metilfenil) - [10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] metanona de la Etapa A (1,14 g, 2,9 mmol) , ácido piridina-4-borónico (0,368 g, 2,9 mmol) y carbonato sódico (0,760 g, 7,2 mmol) en una mezcla de tolueno (30 mi) , agua (10 mi) y etanol (5 mi) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos . A esto se le añadió tetraguis (trifenilfosfina) aladio (0) (0,027 g) y la mezcla se calentó a reflujo a una presión estática de nitrógeno. Después de 24 horas, se añadieron más ácido borónico (0,128 mg, 1 mmol) y más carbonato sódico (0,116 g) y el calentamiento se continuó durante 24 horas más . Se añadió más catalizador (0,012 g) y la agitación se continuó durante 24 horas más. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y hexano. La capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se destilaron hasta un sólido. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato, de etilo al 30% en hexano proporcionó un sólido que se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (0,254 g) en forma de placas castañas . ¾ RM (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,75 (s, 3H) , 1,77 (s, 3H) , 5,18 (a, 4H) , 5,89 (s, 2H) , 6,05 (a, 1H) , 6,08 (t, 1H) , 6,69 (t, 1H) , 6,85 (a, 1H) , 7,03 (a, 3H) , 7,16 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) . MS [El m/z] : 379 [M + H]+, Análisis calculado para C25H21 3O + 0,5 H20: C 77,30, H 5,71, N 10,82. Encontrado: C 77,01, H , 5,37, N 10,68. Etapa C. Ácido 10- [3 -metil-4- (piridin-4-il) benzoil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución de la [3-metil-4- (piridin-4-il) fenil] - [10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il]metanona de la Etapa B (5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (12 mmol) en dielorómeta o (200 mi) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota una solución de cloruro de tricloroacetilo (12 mmol) en diclorometano . La temperatura se mantuvo a 0°C hasta que se completó la adición. Después, la solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado al 10% y la capa orgánica se secó, se concentró y se filtró a través de una capa de gel de sílice con acetato de 1:1 de etilo/hexano que contenía ácido acético al 0,1%. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetona e hidróxido sódico 1 N (2:1 v/v) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después el pH se ajustó a pH 4 con ácido acético glacial. La solución se concentró hasta un medio del volumen al vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a un aceite que se trituró con hexano para producir un sólido (0,98 g) . Etapa D. [3-metil-4- (piridin-4-il) -fenil] - {3- [4- (piridin-2-il) -piperazin-l-il] carbonil } --10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il-metanona El compuesto del título se obtuvo con el ácido 10- [3-metil-4- (piridin-4-il) benzoil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa C y 1- (piridin-2-il) piperazina (1,2 equiv.) en la manera del Ejemplo 1. Ejemplo 20 10- [ (2-Metil-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -8- [ (piperidin-l-il) carbonil] -N- (piridin-4-ilmetil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida Etapa A. Ester metílico del ácido [4-2 (formil-lH-pirrol-1-il)metil] -3-nitro] -benzoico A una suspensión de hidruro sódico (8,1 g, suspensión al 60% en aceite) en ?,?-dimetilformamida (25 mi) se le añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de pirrol-2-carboxaldehído (9,1 g, 1 equiv.) en N, N-dimetilformamida (25 mi) . Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se enfrió a 0°C. Una solución de ácido 4-bromometil-2-nitrobenzoico (25,0 g, 1 equiv.) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se añadió gota a gota durante 20 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas y después se añadió yodometano (1,2 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con agua (200 mi) . El material sólido se filtró, se lavó con agua y se secó sobre carbonato potásico anhidro al vacio a 50 °C para proporcionar el compuesto del título bruto en forma de un sólido pardo (26 g) que se usó como tal en la siguiente etapa . Etapa B. Ester metílico del ácido 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-8-carboxílico. A una solución agitada de cloruro de estaño (II) dihidrato (23 g, 3,5 equiv.) en ácido clorhídrico 2 N (106 mi) se le añadió el éster metílico del ácido [4-2 (formil-lH-pirrol-l-il) metil] -3-nitro] -benzoico de la Etapa A (8 g) . Después, a esta solución se le añadió metanol (200 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se interrumpió mediante la adición de carbonato sódico acuoso saturado (20 mi) y se filtró a través de Celite. La capa de filtro se lavó con metanol y acetato de etilo caliente. El filtrado y los lavados se combinaron, se concentraron al vacío hasta un volumen de 300 mi y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío hasta un volumen de 200 mi. Se añadieron ácido acético (1 g) y paladio al 10% sobre carbono (1,5 g) y la mezcla se hidrogenó durante una noche a presión atmosférica. La reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacio para dar un sólido cristalino pardo oscuro (16,4 g) . Éste se disolvió en diclorometano y se filtró a través de una capa de sílice eluyendo con diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo (11,7 g) . La recristalización en 1, 2-dicloroetano produjo un sólido cristalino amarillo (5,7 g) , p.f. 198-200°C. XH RMM (CDC13 , 200 MHz) : d 3,95 (s, 3H) , 4,50 (s, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 6,05 (t, 2H) , 6,70 (t, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) . Etapa C. 10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-8-carboxilato de metilo A una solución del éster metílico del ácido 10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-8-carboxílico de la Etapa B (1,64 g) en 1 , 2 -dicloroetano (25 mi) se le añadieron cloruro de 4- (2-trifluorometilfenil) -4-metilbenzoilo (2,0 g, 1,1 equiv.) preparado en la manera del Ejemplo 1, Etapa D y trietilamina (1,0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino, p.f . 180-182 °C. 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) : d 1,80 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 5,0-5,5 (a, 4H) , 5,80 (t, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 6,85 (t, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,00 (a, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,60 (t, 2H) , 7,70 (t, 2H) , 7,75 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) . MS [(+)ESI m/z] : 505 [M + H]+, Análisis calculado para C29H23 3N203 : C 69,04, H 4,60, N 5,55. Encontrado: C 67,76, H 4,30, N 5,40. Etapa D. Sal sódica del ácido 10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-8-carboxílico A una solución del 10- { [2 -metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-8-carboxilato de metilo de la Etapa C (0,200 g) en etanol (5 mi) se le añadió hidróxido sódico 2,5 N (4 mi) . Después, la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en etanol anhidro y se trató con hidróxido sódico 2,5 N (1,0 eguiv. ) . Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío para proporcionar la sal sódica del compuesto en forma de un sólido blanco. ¾ RMN (DMSO-ds, 400 MHz): d 1,85 (s, 3H) , 5,20 (a, 3H) , 5,90 (s, 2H) , 6,80 (t, 1H) , 6,90-7,80 (m, 11H) . MS [(+)APC1, m/z]: 491 [M+H] +, Análisis calculado para C28H21F3N2O3 + ¾0 : C 43,27, H 4,36, M 5,27. Encontrado: C 63,04, H 4,21, N 4,99. Etapa E. 8- [ (Piperidin-l-il) carbonil] - { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] -carbonil} -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina Se preparó acoplando el ácido 10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil}-10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-8-carboxílico de la Etapa D con piperidina, en la forma del Ejemplo 1, Etapa G. Etapa F. 10- [ (2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -8- [ (piperidin-l-il) -carbonil] -N- (piridin-4-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-4-carboxamida Se preparó por tratamiento de 8- [ (Piperidin-1-il) carbonil] - { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] -carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina de la Etapa E con difosgeno (1,1 equiv.) y trietilamina (1,5 equiv.) seguido de 4- (aminometil)piridina (1,5 equiv.) en la manera del Ejemplo 14, Etapa E. Ejemplo 21 10- [ (3 , 6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida Etapa ?. Ácido 2, 5-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-carboxí1ico Una suspensión de ácido 4-bromo-2 , 5-dimetilbenzoico [preparado en la manera de Bortnik et al., Zh. Org. Khi . 8, 340 (1972)], ácido 2-trifluorometilfenilborónico (5,3 g, 28 mmol) y carbonato potásico (6,21 g, 60 mmol) en dioxano (40 mi) se purgó con nitrógeno y se trató con tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (0,328 g, 0,2 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se destilaron hasta un sólido que se usó como tal en la siguiente etapa. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 3,90 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 7,30 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H) . Etapa B. 10- { [ (3 , 6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1' -bifenil] -4-il) carbonil}- [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina El compuesto del título se preparó en la manera del Ejemplo 19, Etapa A usando ácido 2 , 5-dimetoxí-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa A (1,63 g, 5 mmol) cloruro de oxalilo (700 µ?, 8 mmol), N,N-dimetilformamida (10 µ?) , 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (0,93 g, 5 mmol) y base de Hünig (1,78 mi, 10 mmol) . La cromatografí ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente disolvente de acetato de etilo al 30% en hexano a acetato de etilo al 100% proporcionó el compuesto del título (0,900 g) en forma de un sólido. La recristalización en acetona/hexano produjo agujas blancas, p.f. 210-213°C. XH RMN (DMSO-d5, 400 MHz): d 3,41 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 5,21 (a, 4H) , 5,90 (t, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,00 (s, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 7,73 (d, 1H) . MS [(+)ESI m/z] : 493 [M + H]+, Análisis calculado para C28H23F3N2O3 : C 68,29, H 4,71, N 5,69.

Encontrado: C 67,98, H 4,66, N 5,61. Etapa C. Acido 10- { [ (3 , 6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico Se preparó con 10- { [ (3 , 6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil}- [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina de la Etapa B y cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio, en la manera del Ejemplo 1, Etapas E y F. Etapa D. 10- [ (3 , 6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil} -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida . Se preparó con el ácido 10- { [ (3 , 6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil } -10 , 11-dihidro- 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico de la Etapa C ? metil-piridin-3-ilmetil-amina (1 equiv.) en la manera del Ejemplo 5, Etapa E. Ejemplo 22 10- [ (2' -cloro-2-metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (piridin-2-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida A una solución de ácido 10- { [2-metoxi-2 ' -cloro [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico (0,230 g, 0,54 mmol) [preparado con el 4-formil-2-metoxi-fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico del Ejemplo 7, Etapa A y ácido 2-clorofenilborónico, en la manera del Ejemplo 7, Etapas B-E] , en ?,?-dimetilformamida (15 mi) se le añaden clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -4-etilcarbodiimida (0,120 g, 0,625 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,625 g mmol) . A la solución homogénea se le añadió metil-piridin-2-ilmetil-amina (0,625 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante una noche . Al final de este momento la solución se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron y se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 95:5 de cloroformo :metanol . Las fracciones puras se concentraron y el residuo se destiló azeotrópicamente y se trituró varias veces con hexano para producir el producto del título. Ejemplo 23 { [ [3- (Piridin-2-ilmetil) amino] carbonil] -4H-10H-3a, 5, 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il } - (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1'-bifenil] -4-il) -metanona Etapa A. Ester metílico del ácido 2-clorometil-piridin-3-carboxílíco Una solución de 2-metilnicotinato de metilo (20,0 g, 0,132 mmol) y ácido tricloroisocianúrico (46,0 g, 0,198 mmol) en diclorometano (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se lavó con carbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de ,un líquido amarillo (11,2 g) , que se usó como tal en la siguiente etapa. Etapa B. Ester metílico del ácido 2- (2-formil-pirrol-1-ilmetil) -piridin-3-carboxílico A una suspensión de hidruro sódico (5,8 g, 0,12 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (25 mi) se le añadió lentamente una solución de pirrol-2-carboxaldehído en una atmósfera de nitrógeno (10,5 g, 0,11 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la reacción se enfrió a 5°C y se añadió lentamente el éster metílico del ácido 2-clorometil-piridin-3-carboxílico, manteniendo la temperatura a o por debajo de 20 °C. Después de que se completase la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (250 mi) . Esta solución se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró al vacío dejando un sólido cristalino oscuro (23,4 g) , que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino castaño (13,75 g) , p.f. 91-93°C Etapa C 1- (3-Fenilacetil-piridin-2-ilmetil) -lH-pirrol-2-carbaldehído A una solución agitada de éster metílico del ácido 2- (2-formil-pirrol-l-ilmetil) -piridina-3-carboxílico de la Etapa B (13,65 g, 55,9 mmol) en metanol (50 mi) se le añadió hidróxido sódico (2,2 g, 55,9 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y después el disolvente se retiró al vacío. Un porción de sólido amarillo residual (5 g) se suspendió en una mezcla de alcohol bencílico (20 mi) y benceno (30 mi) . Se añadió difenilfosforilazida (6,54 g, 1,2 equiv.) y la reacción se calentó a reflujo lentamente. Después de calentar a reflujo durante 1 hora, la mezcla se enfrió y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino castaño (4,4 g) , p.f. 109-111°C Etapa D. 9, 10-Dihidro-4H-3a, 5, 9, triaza-benzo [f] azuleno Una mezcla agitada de 1- (3-fenilacetil-piridin-2-ilmetil) -lH-pirrol-2-carbaldehído de la Etapa C (1,0 g) en acetato de etilo (10 mi) que contenía paladio al 10% sobre carbono (10 mg) , sulfato de magnesio (0,010 g) y 5 gotas de ácido acético se hidrógeno a presión atmosférica mientras se interrumpía la entrada de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto- (sólido cristalino amarillo 0,530 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el producto del título en forma de un sólido cristalino amarillo, p.f. 171-172°C. Etapa E. (4-Bromo-3-metil-fenil) - (4H, 10H~3a, 5, 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il) metanona A una solución agitada, de 9 , 10-dihidro-4H-3a, 5 , 9 , triaza-benzo [f] azuleno de la Etapa D (1,0 g) en diclorometano (10 mi) se le añadieron cloruro de 3 -metil-4-bromobenzoílo (1,39 g) y trietilamina (1,1 mi) . Después de agitar durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido cristalino castaño (2,3 g) , que se usó sin purificación adicional. Etapa F. (2- etil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) - (4H, 10H-3a, 5 , 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il) -metanona Una mezcla agitada de (4-Bromo-3-metil-fenil) - (4H, 10H-3a, 5, 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il) metanona de la Etapa E (1,0 g) , ácido 2-trifluorometilborónico (1,49 g, 3,0 equiv.), fosfato de potasio (2,2 g) y una cantidad catalítica (0,050 g) de tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) en dioxano (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano . Después, la solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. Después, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en diclorometano para producir una goma incolora que cristalizó con la adición de un poco de éter dietílico para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido cristalino de color crema (0,500 g) , p.f. 153-155°C. XH RMN (DMS0-ds, 400 MHz) : d 1,85 (s, 3H) , 5,10 (s, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 5,90 (t, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,12 (dd, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) . MS [(+)ESI m/z] : 448 [M + H]+, Análisis calculado para C26H20F3 3O : C 69,79, H 4,51, N 9,39. Encontrado: C 69,91, H 4,30, N 9,26. Etapa G. 2 , 2 , 2-Tricloro-l { [9- (2-metil-20-trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -9 , 10-dihidro-4H-3a, 5 , 9-triaza-benzo [f] azulen-3-il } -etanona A una solución de (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) - (4H, 10H-3a, 5 , 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il}-metanona en cloruro de metileno se le añadieron cloruro de tricloroacetilo (1,1 equiv.) y trietilamina (1,5 equiv.). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título bruto que se usó como tal en la siguiente etapa. Etapa H. Ácido 9- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -9 , 10~dihidro-3a, 5, 9-triaza-benzo [f] azulen-3-carboxílico . A una solución de 2 , 2 , 2 -tricloro-1 { [9- (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -9, 10-dihidro-4H-3a,5, 9-triaza-benzo [f] azulen-3 -il}etanona de la Etapa G en acetona se le añadió hidróxido sódico 2,5 N (1,0 equiv.) . Después de agitar durante una noche, el disolvente se retiró al vacío dejando la sal sódica bruta del ácido carboxílico. Ésta se disolvió en etanol anhidro y se trató con ácido clorhídrico 2 N (1,0 equiv.) . El disolvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió de nuevo en etanol anhidro y el disolvente se retiró otra vez al vacío. Después, el compuesto del título bruto se secó al vacío sobre pentóxido de fósforo. Etapa I. {[ [3- (Piridin-2 -ilmetil) amino] carbonil] -4H-10H-3a, 5, 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il} - (2-metil-2' -trifluorometil- [1 ; 1 ' -bifenil] -4-il) -metanona A una solución del ácido 9- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] - , 10-dihidro-3a, 5, 9-triaza-benzo [f] azulen-3-carboxílico de la Etapa H (3,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (1,1 equiv.) y clorhidrato de [3- (dimetilamino) propil] -4-etilcarbodiimida (1,2 equiv.), seguido de 2- (aminometil) piridina (1,2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (1,5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacio. La purificación del residuo se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de espuma blanca . Los compuestos de los siguientes Ejemplos 24-143 se prepararon de acuerdo con los Procedimientos Generales A-K descritos a continuación: Procedimiento General A Etapa A. Un ácido haloarilcarboxílico sustituido apropiadamente (1,1 mmol) se convirtió en el cloruro ácido usando cloruro de oxalilo (1,5 mmol) y una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida en diclorometano. Después de la consumición del ácido como determinó el análisis HPLC, los materiales volátiles se retiraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se añadió gota a gota a una solución agitada y enfriada (0°C) de una 5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina sustituida apropiadamente (1 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1,2 mmol) en diclorometano. Después de 1-16 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. Etapa B. Al residuo se le añadieron un ácido borónico sustituido apropiadamente (1,2 mmol), carbonato potásico (2,5 mmol) , bromuro de tetrabutilamonio (1 mmol) , acetato de paladio (II) (3% mol) y agua/acetonitrilo (1:1, 2 mi) . El contenido se calentó a 70 °C durante 1,5 horas, después se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua. La solución se filtró a través de un pequeño lecho de Celite y se concentró a sequedad. Etapa C. El residuo se disolvió en dielorómetaño y se añadió N,N-diisopropiletilamina (2 mmol) . El matraz se purgó con nitrógeno y a la mezcla de reacción agitada se le añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo . Después de 16 horas, la reacción se interrumpió añadiendo carbonato potásico acuoso (lOOg /300 mi) y la fase orgánica se retiró. La capa acuosa se extrajo con más diclorometano y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. Etapa D. El producto bruto de la Etapa C se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi) y se añadió hidróxido sódico 2 N (1,5 mi) . La mezcla se calentó (70°C) durante 1,5 oras, se añadió ácido clorhídrico 2 N y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de acetato de etilo en hexano que contenía ácido acético glacial al 1% como eluyente. Etapa E. A una solución agitada del ácido carboxilico de la Etapa D anterior (1,85 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (14 mi) se le añadió 1 , 1 ' -carbonil-diimidazol en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (6-8 horas) . El progreso de la reacción se controló por HPLC y cuando se consumió el ácido carboxilico de partida, la mezcla se trató para proporcionar la imidazolida intermedia. Etapa F. Una porción de solución en tetrahidrofurano (400 µ?, 0,05 mmol) que contenía la imidazolida de la Etapa E (0,05 mmol) se trató con una solución 0,25 M de una amina apropiada (0,1 mmol) . La mezcla se calentó a 60°C y el progreso de la reacción se controló por HPLC. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera-agua (1:1, v/v 1 mi) y la capa acuosa se extrajo con más diclorometano. Los extractos combinados se secaron y se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La columna (rellenada previamente en metanol al 2,5% en diclorometano que contenía trietilamina al 1%) se eluyó con un gradiente disolvente de metanol del 2,5 al 5% en diclorometano, para proporcionar el compuesto del título deseado. Los compuestos del título deseados se obtuvieron en forma de unos sólidos cristalinos por exposición a éter dietílico o se transformaron posteriormente en sus sales por cualquiera de los siguientes procedimientos . Etapa G. Los compuestos preparados de acuerdo con la Etapa E disueltos en éter dietílico se trataron con una cantidad estequiométrica de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico y las sales clorhidrato precipitaron en forma de unos sólidos blancos. Los compuestos que no se ajustaban a la categoría anterior se disolvieron en una cantidad mínima de tetrahidrofurano y después se diluyeron con éter dietílico. Las sales clorhidrato se formaron añadiendo una cantidad estoiquiométrica de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico con agitación. Los compuestos que no precipitaron inmediatamente se agitaron durante 12-16 horas y precipitó un sólido blanco. Procedimiento General B A una solución agitada de un ácido sustituido apropiadamente del Procedimiento General A, Etapa D (2 mmol) , l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,229 g, 2,2 mmol) y una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) iridina en diclorometano (6 mi) se le añadió la amina sustituida apropiadamente (2,2 mi) en diclorometano (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato sódico saturado acuoso, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (rellenada previamente en diclorometano que contenía metanol al 2,5% y trietilamina al 1% y se eluyó con un gradiente disolvente de 2,5 a 5% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título deseado. Procedimiento General C Se añadió trifosgeno (742 mg, 2,5 mmol) a una solución agitada de un ácido carboxílico del Procedimiento General A, Etapa D (5,0 mmol) en diclorometano (10 mi) . La solución transparente se agitó a temperatura ambiente (14 horas) después de lo cual la solución se volvió roja. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de la amina requerida (10,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (10,0 mmol) en diclorometano (5 mi) . La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para producir un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La columna (rellenada previamente en metanol al 2,5% en diclorometano que contenía trietilamina al 1%) se eluyó con un gradiente disolvente de metanol del 2,5 al 5% en diclorometano, para proporcionar el compuesto del título. Procedimiento General D Una solución agitada de una ácido carboxílico del Procedimiento General A, Etapa D (3,54 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió N,N-diisopropiltetilamina (3,89 mmol) y la mezcla se agitó durante cinco minutos . Se añadió en una porción hexafluorofosfato de O- (1-Benzotriazolil) -?,?,?' ,?' -tetrametilamonio (HBTU) (1,42 g, 3,72 mmol) a la mezcla. El análisis HPLC mostró que la reacción se completó en cinco minutos. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (rellenada previamente en acetato de etilo que contenía trietilamina al 2% y se eluyó con acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título. Procedimiento General E A una solución 0,25 M de un ácido carboxílico del Procedimiento General ?, Etapa D (200 µ?) en N,N-dimetilformamida se le añadieron secuencialmente una solución 0,5 de N,N-diisopropiletilamina (200 µ?) en N,N-dimetilformamida y una solución 0,25 M de hexafluorofosfato de O- (7-aza-l-benzotriazolil) -?,?,?' ,?' -tetrametilamonio (HATU) (210 µ?) en N, -dimetilformamida . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente y después se añadió una solución 0,25 M de la amina sustituida apropiadamente (200 µ?) en N,N-dimetilformamida. La agitación se continuó durante 24 horas a temperatura ambiente, después la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1:1 de agua/salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (rellenada previamente en acetato de etilo que contenía trietilamina al 2% y se eluyó con acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título. Procedimiento General F Etapa A. A una solución de un ácido anilino carboxílico sustituido apropiadamente en metanol se le añadió cloruro de tionilo. La mezcla se calentó durante 16 horas. Los materiales volátiles se retiraron a presión reducida y la sal clorhidrato del éster metílico del ácido carboxílico se recuperó después de triturar con metanol/éter dietílico. El material sólido se disolvió en ácido clorhídrico concentrado y se enf ió . Se añadió una solución acuosa de nitrito sódico y la mezcla se agitó a 0°C durante una hora. Se preparó una solución acuosa de Kl/I2 y se añadió a la mezcla enfriada de tal forma que la temperatura de la reacción no sobrepasase 0°C. Después de 1-2 horas la reacción se había completado por indicación del análisis TLC/HPLC. El producto se recuperó por extracción con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para producir el yoduro de arilo sustituido deseado que podría purificarse adicionalmente por recristalización. Etapa B. A una solución de un éster metílico de haluro de arilo sustituido apropiadamente de la Etapa A (2 mmol) y un ácido borónico sustituido apropiadamente (2 mmol) en acetona acuosa al 20% se le añadió carbonato de cesio (3 mmol) seguido de acetato de paladio (II) (60 µp???) . La mezcla se calentó (70 °C) con agitación durante 8-16 horas. La reacción se concentró para retirar la acetona después de que los análisis TLC/HPLC indicasen que la reacción se había completado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se filtraron a través de una capa de Celite. El filtrado se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. Etapa C. El producto de la Etapa B se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi) y se le añadió hidróxido sódico 2 N. La mezcla se calentó (70 °C) durante 1,5 horas, se añadió ácido clorhídrico 2 N y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en hexano que contenía ácido acético glacial al 1% como eluyente . Etapa D. A una suspensión del ácido carboxílico de la Etapa C (60 µp???) en diclorometano (100 µ?) se le añadió una solución 0,45 M de cloruro de oxalilo (200 µ?) en diclorometano seguido de diclorometano (100 µ?) que contenía una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida. La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas y después los materiales volátiles se retiraron al vacío para producir el cloruro de ácido bruto. Una solución del cloruro de ácido en tetrahidrofurano (0,3M, 200 µ?) se utilizó para acilar una solución (0,3 M, 200 µ?) de 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina sustituida apropiadamente en tetrahidrofurano de acuerdo con el Procedimiento General, Etapa A. Procedimiento General G Una mezcla de un éster metílico de bromuro de arilo sustituido apropiadamente (o un éster metílico de yoduro de arilo del Procedimiento General F, Etapa A) (8,3 mmol), un ácido borónico sustituido apropiadamente (9,1 mmol), carbonato potásico (20,8 mmol), bromuro (o yoduro) de tetrabutilamonio (8,3 mmol), acetato de paladio (II) y agua (8-9 mi) se agitó con calentamiento durante 1,5 · horas, después de lo cual se consideró que la reacción se había completado mediante análisis HPLC. La capa oleosa superior se extrajo con acetato de etilo, los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a sequedad. El residuo se filtró a través de una columna de gel de sílice para proporcionar el producto acoplado deseado del Procedimiento General F, Etapa B. Procedimiento General H El acoplamiento de un éster metílico de bromuro de arilo sustituido apropiadamente (o un éster metílico de yoduro de arilo del Procedimiento General F, Etapa A) (8,3 mmol) a un piridilborano sustituido apropiadamente se realizó usando hidróxido potásico como base, en presencia de bromuro (o yoduro) de tetrabutilamonio y un catalizador de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) esencialmente de acuerdo con el procedimiento publicado de . Ishikura, Synthesis, 936-938 (1994) , para proporcionar el producto acoplado deseado del Procedimiento General F, Etapa B. Procedimiento General I El acoplamiento de un éster metílico de bromuro arilo sustituido apropiadamente (o un éster metílico de yoduro arilo del Procedimiento General F, Etapa A) (8,3 mmol) a un piridilborano sustituido apropiadamente se realizó esencialmente de acuerdo con el Procedimiento General F, Etapa B, con la excepción de que el disolvente fue acetonitrilo . Procedimiento General J El yoduro de arilo sustituido deseado del Procedimiento General F, Etapa A se preparó por reacción de un ácido amino carboxílico sustituido apropiadamente en ácido clorhídrico concentrado a 0°C con una solución acuosa de nitrito sódico seguido de la adición de una solución acuosa de Kl/l2 a 0°C seguido de esterificación del ácido yodoarilcarboxílico resultante con ácido clorhídrico metanólico. Procedimiento General K La acilación del ácido arilpiridinacarboxílico sustituido apropiadamente del procedimiento H se realizó disolviendo el ácido (0,06 mmol) en una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (12 mg/200 µ?) seguido de una cantidad catalítica de ?,?-dimetil ormamida en diclorometano (100 µ?) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, los materiales volátiles se retiraron y se añadió tetrahidrofurano, seguido de la adición de una solución de la 5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] enzodiazepin sustituida apropiadamente y ?,?-diisopropiletilamina (relación molar 1:2) en tetrahidrofurano . Después de agitar durante 20 horas, la reacción se preparó esencialmente como se ha descrito en el Procedimiento General A, Etapa A. Ejemplo 24 10- [ (2' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 543,23874. Calculado para C34H3iN403 : 543,23907 Ejemplo 25 10- [ (3' -Metoxi-2-metil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 543,23831. Calculado para C34H33N4O3 543,23907 Ejemplo 26 10- [ (2' -Metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 529,22343. Calculado para C33H29N403 529,22342 E emplo 27 10- [ (2' -Metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 513,22772. Calculado para C33H29N402 513,22851 Ejemplo 28 10- [ (2-Metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 543,23855. Calculado para C34H31N4O3 543,23907 Ejemplo 29 10- [ (6-Cloro-3 -metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 577,20052. Calculado para C34H3oClN403 577, 20010 E emplo 30 10- [ (6-Cloro-3 , 3 ' -dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-(2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 593,19557. Calculado para C34H30CIN4O4 593,19501 Ejemplo 31 10- [3-Metoxi-4- (naftalfen-l-il) benzoil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 579,23816. Calculado para 579, 23907 Ejemplo 32 10- [ (2,2' -Dimetoxi- [1 , 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 559,23363. Calculado para ¾4?31?404 559,23399 Ejemplo 33 10- [ (2,3' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 559,23423. Calculado para C34H31N404 559,23399 E emplo 34 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 583,18978. Calculado para ?3{¾^1?402 583, 18953 Ejemplo 35 10-{ [2-Metil-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil}-N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 581,21516. Calculado para C34H28F3 4O2 : 581,21589 Ejemplo 36 10- [ (2' -Metoxi-2-metil-- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 559,23363. Calculado para C34H31N4O4 : 559,23399 Ejemplo 37 10- [ (2,2' -Dimetil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 527,24341. Calculado para C34H31 4O2 : 527,24416 Ejemplo 38 10- [ (3' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 543,23838. Calculado para C34H31N4O3 : 543,23907 Ejemplo 39 10- [ (2' -Metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 529,22338. Calculado para C33H29N4O3 : 529, 22342 Ejemplo 40 10- [ (2' -Metil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepin-3 -carboxamida HR S [(+)ESI, m/z] : 513,22773. Calculado para C33H29N402 513,22851 Ejemplo 41 10- [ (2-Metoxi-2' -metil-- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 543,23838. Calculado para C34H31N4O3 543,23907 Ejemplo 42 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil- ti, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+>ESI, m/z]: 577,20054. Calculado para C34H31CIN4O3 577,20010 Ejemplo 43 10- [ (6-Cloro-3,3' -dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 593,19500. Calculado para C34H30CIN4O4 593,19501 Ejemplo 44 10- [3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 579,24077. Calculado para C37H31N4O3 579,23907 Ejemplo 45 10- [ (2,2' -dimetoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin- -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 559,23341. Calculado para ¾4?3??404 559,23399 Ejemplo 46 10- [ (2, 3' -Dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 559,23373. Calculado para C34H3iN404 559, 23399 Ejemplo 47 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 583,18952. Calculado para C36H28C1N402 583,18953 Ejemplo 48 10- { [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 581,21409. Calculado para C34H28F3N402 581,21589 Ejemplo 49 10- [ (2' -metoxi-2-metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H~pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 557,25366. Calculado para C35H33N403 557,25472 Ejemplo 50 10- [ (2,2' -dimetil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 541,25935. Calculado para C35H33N4O2 541,25981 Ejemplo 51 10- [ (3' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 557,25363. Calculado para C^B.23NA03 557,25472 Ejemplo 52 10- [ (2' -Metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 543,23801. Calculado para C34H31N4O3 543, 23907 Ej emplo 53 10- [ (2' -Metil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 527,24446. Calculado para C34H3i 402 527,24416 Ejemplo 54 10- [ (2-Metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 557,25403. Calculado para C35H33N4O3 557,25472 Ejemplo 55 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 591,21606. Calculado para C35H32CIN4O3 591,21575 Ejemplo 56 10- [ (6-Cloro-3,3' -dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [{+)ESI, m/z]: 607,21044. Calculado para C3BH32C1N404 607,21066 Ejemplo 57 10- [3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 593,25470. Calculado para C38H33 4O3 593,25472 Ejemplo 58 10- [ (2,2' -Dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 573,24957. Calculado para C35H33N4O4 573,24964 E emplo 59 10- [ (2, 3' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 573,24949. Calculado para C35H33N4O4 573,24964 Ejemplo 60 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 597,20525. Calculado para C37H30CI 4O2 597,20518 Ejemplo 61 10- { [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 595,22982. Calculado para ¾5¾0?3?4?2 595, 23154 Ejemplo 62 10- [ (3 ' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 571,27074. Calculado para C36H3sN403 571, 27037 Ejemplo 63 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] enzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 605,23088. Calculado para ?36-¼^??403 605, 23140 Ejemplo 64 10- [(2,2' -Dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 587,26595. Calculado para C36H35NO4 587, 26529 Ejemplo 65 10- [ (2' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 571,27090. Calculado para C36H35N403 571,27037 Ejemplo 66 10- [ (2, 2' -Dimetil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2 (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H~pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 555,27479. Calculado para C36H35 402 555,27546 Ejemplo 67 10- [ (2 ' -Metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2 piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 557,25425. Calculado para C35H33N4O3 557, 25472 Ejemplo 68 N-Metil-10- [ (2' -metil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 541,25992. Calculado para C35H33 402 541,25981 Ejemplo 69 10- [ (2-Metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil N- [2- (2-piridinil) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 571,27107. Calculado para C36H3S 403 571, 27037 Ejemplo 70 10- [ (6-Cloro-3, 3 ' -dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2 -piridinil ) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 621,22598. Calculado para C36H34CIN4O4 621,22631 Ejemplo 71 10- [3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HR S [(+)ESI, m/z] : 607,27097. Calculado para C39H3SN403 607,27037 Ejemplo 72 10- [ (2,3' -Dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 587,26443. Calculado para C36H35N4O4 587,26529 Ejemplo 73 10- [ (2-CÍoro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] enzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 611,22029. Calculado para C38H32C1 402 611,22631 Ejemplo 74 N-Metil-10- { [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil }-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 609,24719. Calculado para C36H32F3N402 609,24719 Ejemplo 75 10- { [ (2' -Metoxi-2-metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 598,28159. Calculado para C37H36N503 598,28127 Ejemplo 76 10- { [(2,2' -Dimetil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(-t-)ESI, m/z]: 582,28589. Calculado para C37H3s 502 582,28636 Ejemplo 77 10-{ [ (3' -Metoxi-2-metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 598,28309. Calculado para C37H3e 503 598, 28127 Ejemplo 78 10- { [(2'-Metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [4- (2-piridinil) -1~ piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 584,26487. Calculado para C36H34 503 584,26562 Ejemplo 79 10-{ [ (2' -Metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (2 -piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 568,27112. Calculado para C3eH34 502 568, 27071 Ejemplo 80 10- { [ (2-Metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 598,28310. Calculado para 598,28127 Ejemplo 81 {10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 632,24224. Calculado para C37H35ClN503 632,24230 Ejemplo 82 {10- [ (6-Cloro-3, 3' -dimetoxi-2 ' -metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il} [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 648,23671. Calculado para 648,23721 Ejemplo 83 {10- [ (3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) -benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il} [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 634,28252. Calculado para C40H36N5O3 634,28127 Ejemplo 84 {10- [ (2,2' -Dimetoxi- [1 , 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 614,27683. Calculado para C37H3SN504 614,27619 Ejemplo 85 {10- [ (2 , 3-Dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 614,27583. Calculado para C37H3SNs04 614,27619 Ejemplo 86 {10- [ (6-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 638,23142. Calculado para C39H33ClN502 638,23173 Ejemplo 87 (10-{ [2-Metil-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 636,25827. Calculado para C37H33F3NSO2 636,25809 Ejemplo 88 10- [ (2' -Metoxi-2-metil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 543,23946. Calculado para C34H31N403 543,23907 Ejemplo 89 10- [(2,2' -Dimetil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 527,24S37. Calculado para C34H31N402 527,24416 Ejemplo 90 10- [ (3' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 543,23964. Calculado para C34H31N403 543,23907 Ejemplo 91 10- [ (2' -Metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 529,22290. Calculado para C33H29N403 529,22342 Ejemplo 92 10- [ (2' -Metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 513,22881.' Calculado para C33H29N402 513,22851 Ejemplo 93 10- [ (2-Metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 543,23950. Calculado para C34H31 403 543, 23907 Ejemplo 94 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2' -2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- ( -piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [( +)ESI, ra/z] : 577,20008. Calculado para C34H30CIN4O3 577,20010 Ejemplo 95 10- [ (6-Cloro-3,3' -dimetoxi-2 ' -2-metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamlda HRMS [(+)ESI, m/z] : 593,19387. Calculado para C34H30CIN4O4 593,19501 Ejemplo 96 10- [3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 579,23927. Calculado para C37H31N4O3 579, 23907 Ejemplo 97 10- [ (2,2' -Dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [( +)ESI, m/z] : 559,23401. Calculado para C34H31N4O4 559,23399 Ejemplo 98 10- [ (2,3' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [( +)ESI, m/z] : 559,23341. Calculado para C34H31N404 559, 23399 Ejemplo 99 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (4-piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 583,18912. Calculado para C36H28CIN4O2 583, 18953 Ejemplo 100 10- { [2-Metil-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-plridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 581,21569. Calculado para C34H28F3 402 581, 21589 Ejemplo 101 10- [2' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 557,25414. Calculado para C35H33N4O3 557, 25472 Ejemplo 102 10- [3' -Metoxi-2-metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 557,25453. Calculado para C35H33 403 557,25472 Ejemplo 103 10- [2,2' -Dimetoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+ )ESI, m/z] : 573,24906. Calculado para C35H33N4O4 573,24964 Ejemplo 104 10- [2' -Metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -W-metil-N- (3-piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 543,23907. Calculado para C34H31N4O3 543,23907 Ejemplo 105 N-metil-10- [ (2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] enzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 527,24394. Calculado para C34H31N402 527,24416 Ejemplo 106 10- [ (2-Metoxi-2' -metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pírrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 557,25454. Calculado para C35H33N403 557,25472 Ejemplo 107 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 591,21599. Calculado para C35H32N4O3 591,21575 Ejemplo 108 10- [ (6-Cloro-3, 3 ' -dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 607,21037. Calculado para C3SH33CI 4O4 607,21066 Ejemplo 109 10- [3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil-N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida HR S [(+)ESI, m/z] : 593,25393. Calculado para C38H33N4O3 593,25472 Ejemplo 110 10- [ (2,3-Dimetoxi- [?,?' -blfenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 573,24936. Calculado para C35H33M4O4 573,24964 Ejemplo 111 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 597,20513. Calculado para C37H3oCl 402 597,20518 Ejemplo 112 N-Metil-10- { [2-metil-2' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil} -N- (3-piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 595,23096. Calculado para CssHsoFs^C-a 595,23154 Ejemplo 113 {10- [ (2' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 598,28145. Calculado para C37H3gN503 598,28127 Ejemplo 114 {10- [ (2 , 2 ' -Dimetil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 582,28638. Calculado para C37H36N502 582,28636 Ejemplo 115 {10- [ (3 ' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 598,28161. Calculado para C37H36N503 598,28127 Ejemplo 116 {10- [(2'-Metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 584,26455. Calculado para C3SH34N503 584,26562 Ejemplo 117 {10- [ (2' -Metil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 568,27184. Calculado para C3SH34 5O2 568,27071 E emplo 118 {10- [ (2-Metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 598,28188. Calculado para C37H3e s03 598,28127 Ejemplo 119 {10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HR S [(+)ESI, m/z] : 632,24169. Calculado para C37H35CIN5O3 632,24230 Ejemplo 120 {10- [ (6-Cloro-3 , 3 -dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] - 10 , ll-di idro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il} [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 648,23779. Calculado para C37H35CIN5O4 648,23721 Ejemplo 121 {10- [ (3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -10 , ll-di idro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 634,28198. Calculado para 634,28127 Ejemplo 122 {10- [ (2, 2' -Dimetoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 614,27656. Calculado para C37H36 504 614,27619 Ejemplo 123 {10- [ (2,3' -Dimetoxi- [1 , 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 614,27612. Calculado para C37H36N5O4 614, 27619 Ejemplo 124 {10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepin-3-il} [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 638,23111. Calculado para CssHssClNsC^ 638, 23173 Ejemplo 125 10- [(2,2' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 587,26570. Calculado para C36H35 4O4 557,26529 Ejemplo 126 10- [ (2' -Metoxi-2-metil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 571,27020. Calculado para C36H35N4O3 571,27037 Ejemplo 127 10- [ (2, 2' -Dimetil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 555,27738. Calculado para C36H35 402 555, 27546 Ejemplo 128 10- [ (3 ' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 571,27053. Calculado para C36H35N403 571, 27037 Ejemplo 129 10- [ (2' -Metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HR S [(+)ESI, m/z] : 557,25454. Calculado para C35H33 403 557,25472 Ejemplo 130 N-Metil-10- [ (2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 541,25983. Calculado para C3SH35 4O3 541, 25981 Ejemplo 131 10- [ (2-Metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 571,27053. Calculado para C3SH35N4O4 571,27037 Ejemplo 132 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 605,23199. Calculado para C38H34CI 4O3 605,23140 Ejemplo 133 10- [ (6-Cloro-3,3' -dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [{+)ESI, m/z]: 621,22570. Calculado para C36H34C1N404 621,22631 Ejemplo 134 10- [ (3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 607,27001. Calculado para C39H34N4O3 607,27037 Ejemplo 135 10- [ (2,3' -Dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(-i-)ESI, m/z] : 587,26451. Calculado para C3sH3SN404 587,26529 Ejemplo 136 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 611,22112. Calculado para C38H32CI 4O2 611,22083 Ejemplo 137 N-Metil-10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil}-N- [2- ( -piridinil) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 609,24693. Calculado para C36H32F3N402 609,24719 Ejemplo 138 {10- [ (2' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [2- (3-piridinil) -1-piperidinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 597,28526. Calculado para C38H37N403 597,28602 Ejemplo 139 {10- [ (2' -Metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [2- (3-piridinil) -1-piperidinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 583,26953. Calculado para C37H35N4O3 583,27037 Ejemplo 140 {10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -il } [2- (3-piridinil) -1-piperidinil] raetanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 631,24693. Calculado para C38H36ClN403 631,24705 Ejemplo 141 {10- [ (2, 2 ' -Dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-di idro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [2- (3-piridinil) -1-piperidinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 613,28118. Calculado para C38H37N4O4 613,28094 Ejemplo 142 {10- [ (2-Metil-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il } [2- (3-piridinil) -1-piperidinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 635,26206. Calculado para C38H34F3N402 635,26284 Ejemplo 143 [3-Metoxi-4- (piridin-3-il) -fenil] -{3- [4- (piridin-4-il) -piperazin-l-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il-metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 585 [M+H] + . Calculado para C35H33N603 585, 261 Los compuestos de los siguientes Ejemplos 144-147 s prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descritos a continuación. Procedimiento General L Etapa A. A una solución agitada enfriada (0°C) de una 10- (4-amino) benzoil-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, ] benzodiazepina sustituida apropiadamente (10 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (2,09 mi, 12 mmol) seguido de la adición en una porción de cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (2,85 g, 11 mmol) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se usó análisis TLC para controlar el progreso de la reacción y después de 8 horas, indicó que se había formado un único producto. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage Flash 40S, elución con gradiente de acetato de etilo del 10 al 20% en hexanos) para proporcionar la 4- (fluorofenilmetoxicarbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina deseada sustituida apropiadamente. Etapa B. Se añadió cloruro de tricloroacetilo (3,35 mi, 30 mmol) a una solución de la 4- (fluorofenilmetoxicarbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina de la Etapa A (10 mmol) y N,N-diisopropietilamina (3,48 mi, 20 mmol) en diclorometano, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico (0,5 M) y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró . El residuo se disolvió en una solución de piperidina en N,N-dimetilformamida (20%, v/v) y se agitó hasta que no se observó material de partida mediante análisis HPLC/TLC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La 2 , 2 , 2-tricloro-l- [10- (4-aminobenzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il}-etanona deseada sustituida apropiadamente se aisló por cromatografía ultrarrápida (Biotage, Flash 40M, elución en gradiente de acetato de etilo del 20 al 30% en hexanos) . Etapa C. Se añadió una 1,4-dicetona sustituida apropiadamente (25 mmol) a un vial que contenía la anilina sustituida apropiadamente de la Etapa B (4,4 mmol) seguido de la adición de ácido acético (1 mi) . El contenido del vial se agitó y se calentó (80 °C) sin tapar el vial (para permitir la retirada del agua) . Después de 1 hora, la solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi) . La fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir la 2 , 2 , 2 -tricloro-l-{l0-{4- (lH-pirrol-l-il) -benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il } -etanona deseada sustituida apropiadamente. Etapa D. El material de la Etapa C (3,85 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml> y se trató con hidróxido sódico acuoso (2 N, 3 mi) . La mezcla se dejó agitar con calentamiento (80°C) durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico acuoso (2 N, 3,2 mi) y el producto se recuperó por extracción con acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 20 al 50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título deseado sustituido apropiadamente . Ejemplo 144 10- [4- (2 , 5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -3 -metoxibenzoil] -N-metil-N- [2- (piridin-2-il) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 574,28119. Calculado para C35H36 5O3 : 574,28127 Ejemplo 145 {10- [4- (2,5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -3 -metoxibenzoil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -11 } [4- (piridin-2-il) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z].- 601,29180. Calculado para C36H37N603: 601,29217 Ejemplo 146 {10- [4- (2,5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -3 -metoxibenzoil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [4- (piridin-4-il) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 601,29177. Calculado para ^6?37 603: 601, 29217 Ejemplo 147 {l0- [4- (2 , 5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -3 -metoxibenzoil] -N-metil-N- [2- (piridin-4-il)etil]-10,ll~dihidro-5H-pirrolo[2,l-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 574,28047. Calculado para C35H36 503 : 574, 28127.

Claims

REIVINDICACIONES compuesto de fórmula : en la que : i y 2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (Ca-C6) , alcoxi (Ci-C3) , OCF3,. (alcoxi Ci-C6) carbonilo, -NHCO [alquilo (Ca-C6) ] , carboxi, -CONH2, -CO H [alquilo (Ci-C6) ] o -CON[alquilo (Ci-C6)]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (Ca-C6) , alcoxi (QL-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (Cx- Ce) , -C0 alquilo (Ci-C3) o halógeno; R4 es el resto B-C; donde: B se selecciona entre el grupo de : y C se selecciona entre el grupo de: (cj (·) donde : A es CH o N; R5, R6, R?, Re, Rj y Rio se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi alquilo (C±-C6) , alcoxi inferior alquilo (Ca-Cg) , aciloxi (C2-C7) alquilo (Ci-C6) , alquilcarbonilo (QL-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3- C6) , formilo, cicloalquilcarbonilo (C3-C8) , carboxi, alcoxicarbonilo inferior, cicloalcoxicarbonilo (C3-C8) , aril (alquil inferior) oxicarbonilo, carbamoílo, -O- CH2CH=CH2, halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -0CF3/ -S [alquilo (Ci-Ce) ] , OC (O) N [alquilo Ca-C6)]2, -CO H [alquilo (<¾-06) ] , CON[alquilo (Cx-C3)]2, alquilamino (¾-05) , di- [alquil (Ci-Cg) ] amino, di- [alquil (Ca-C6) ] amino alquilo (Ci-C6) , hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, alquilsulfonilo (Ci-Cg) , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C6) , , fenilo o naftilo; ¾.z y R-12 se seleccionan, independientemente, entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2- Cs) , alquinilo (C2-C3) , cicloalquilo (C3-C8) o arilo, opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , halógeno, ciano, -S02 [alquilo (¾-?6) ] o - S [alquilo ] ; R se selecciona, independientemente, entre cualquiera de los siguientes grupos : donde : R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , cianoetilo o R1 se selecciona entre hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; R15 es uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Ca-C6) , halógeno, trifluorometilo, alcoxi (Ci-C6) , carbonil (alcoxi QL-C6) , Ris representa de uno a dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno o alquilo (Cx-Cg) ; m es un número entero de 0 a 2 ; n es un número entero de 1 a 2 ; y p es un número entero de 0 a 1; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula : en la que : Ri y R2 se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, alquilo (d-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (C -Ce) , alcoxi (Ci-C6) , - OCF3, (Ci-C6alcoxi) carbonilo, -NHCO [alquilo (Ci-C6) ] , carboxi, -CONH2, -CO H [alquilo (Ca-Ce)] o -CO [alquilo (Ci-C6) ]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (Ci-C3) , alcoxi (Ci~C6) , hidroxi, amino, alquilamino (Cx- C6) , -CO alquilo (Ci-C3) , o halógeno; R4 es el resto B-C; donde: B se selecciona entre el grupo de : (a) (b> y C se selecciona entre el grupo de : (c) R5, Rs, R7, R8, R9, Rio se seleccionan, independientemente entre H, alquilo (Ci-C6) alcoxi (Ci-C3) , hidroxi alquilo (Ci-Cs) , alcoxi alquilo (Ci-C6) inferior, aciloxi (C2-C7) alquilo (Ci-C6) , (alquil Cx-C6) carbonilo, alquenilo (C2- Cs) , alquinilo (C2-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , formilo, (cicloalquil C3-C8) carbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (cicloalquil C3-C8) oxicarbonil , carbamoilo, - 0-CHCH=CH2, halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -0CF3, -S (alquilo inferior), OC (0) N [alquilo inferior]2, -CO H (alquilo inferior), CON[alquilo inferior] 2/ alquilamino inferior, di- alquilamino inferior, alquil inferior dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, o alquilaminosulfonilo inferior; Rii y ¾2 se seleccionan, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo {Cx-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C3) , hidroxialquilo (Ci-C3) alcoxi inferior alquilo (¾-06) , aciloxi (C2-C7) alquilo (Ci-C3) , cicloalquilo (C3-C8) o arilo, opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi {??-Ce) , halógeno, ciano; R se selecciona entre cualquiera de los siguientes grupos : donde : R13 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cx- C6) , cianoetilo; Ri4 se selecciona entre hidrógeno o alquilo (Cx~C6) ; is es uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Ci-Cg) , halógeno, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Ce) , (alcoxi (Cx-C6) ) carbonilo; Ri6 y R16. se seleccionan independientemente entre H o alquilo (Ci-C6) ; m es un número entero de 0 a 2 ; n es un número entero de 1 a 2 ; y p es un número entero de 0 a 1 ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) [10- (2-Metil-21 -trifluorometil-bifenil-4-carbonil) - 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo- [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] - (4-piridin-4-il-piperazin-l-il) -metanona; b) 10- { [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil-4-il] carbonil}-3- ({4- (l-oxido-piridin-3 -il) metil]piperazin-1-11}carbonil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] -benzodiazepina; c> 3- ( {4- [ (2-Metil-l-oxidopiridin-3-il) ,metil] piperazin-1-il }carbonil) -10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil-4-il] carbonil} -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] -benzodiazepina; d) N-Metil-10-{ [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1 ' -bifenil] -4-il] carbonil} -N- [ (l-oxidopiridin-3-il) metil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; e) 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil} -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) 10- [ (2 ' , 6~Dicloro-3-metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; g) 10- { [2-Metoxi-21 -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -il] carbonil } -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; ) 10- { [2-Metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] 4-il] carbonil } -N-metil-N-l-oxipiridin-3-ilmetil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; i) 10- [4- (Naftalen-l-il) -benzoil] N-metil-N (piridin-3-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; o j ) 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (piridin-4-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -carboxamida;
4. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) { [10- (4-Metil-naftalen-l-il) benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-3-il } [4- (piridin-4-il) -1-piperazinil] metanona; b) 10- [ (2 ' - etoxi-2-metil- [1 , 11 -bifenil] -4-il) -carbonil] -N-metil-N- [2- (piridin-4-il) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c) [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; c) N-Metil-10- [ (3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) -carbonil] -N- (piridin-3-ilmetil) -10, ll-dihidro~5H-pirrolo [1, 2-c) [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; d) 7, 8-Dimetoxi- { 10- [ (2-metil-2 "-trifluorometil- [1,1'-bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [4- (piridin-2-il) -1-piperazinil] -metanona; e) 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -etoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (piridin-2-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -fluoro- [1 , 1 "-bifenil] -il) carbonil] -N-metil-N- [2- (piridin-2-il) etil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3 -carboxamida ; g) 10- { [6- (Naftalen-l-il ) -piridin-3 -il] carbonil } -N- (piridin-4-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida; h) 10- [ (6-Fénil-piridin-3-il) -carbonil] -N- (piridin-3-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina- · 3 -carboxamida ; i) [3-Metil-4- (piridin-4-il) -fenil] -{3- [4- (piridin-2-il) -piperazin-l-il] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-10-il-metanona; o j) 10- [ (2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -8- [ (piperidin-l-il) -carbonil] -N- (piridin-4-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) 10- [ (3 , 6-Dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; b) 10- [ (2 ' -Cloro-2-metoxi- [1 , 1 '-bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (piridin-2-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c) [1, 4] benzodiazepin-3 -carboxamida; c) {[ [3- (Piridin-2-ilmetil) amino] carbonil] -4H-10H-3a, 5, 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il} - (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1'-bifenil] -4-il) -metanona; d) 10- [ (21 -Metoxi-2-metil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; e) 10- [ (3 ' -Metoxi-2-metil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) 10- [ (2 ' -Metoxi- [?,?'-bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; g) 10- [ (2 ' -Metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; h) 10- [ (2-Metoxi-2 ' -metil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -W- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; i) 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida; o j ) 10- [ (6-Cloro-3 , 3 ' -dimetoxi- [1,1' -bifenil] 4-il) carbonil] - N- (2-piridinilmetil) -10, ll-di idro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
6. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) 10- [3-Metoxi-4 (naftalen-l-il) benzoil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; b) 10- [(2,2' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c) [1, 4] enzodiazepina-3-carboxamida; c) 10- [ (2,3 ' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; d) 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida; e) 10- { [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -N- (2 -piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) 10- [ (2 ' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -W- (3-piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; g) 10- [ (2,2 ' -Dimetil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; h) 10- [ (3 '-Metoxi-2-metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -M- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; i) 10- [ (2 '-Metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o j) 10- [ (2 ' -Metil- [1,1· -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un compuestos de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) 10- [ (2- etoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-di idro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida; b) 10- [ (6-Cloro-3 -metoxi-2 ' -metil- [1, 11 -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamxda; c) 10- [ (6-Cloro-3 , ' -dimetoxi- [1,1· -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3 -piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamxda; d) 10- [ (3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamxda; e) 10- [ (2,21 -Dimetoxi- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamxda,-f) 10- [ (2,3 ' -Dimetoxi- [1,11 -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-di idro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamxda; g) 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamxda,-h) 10- { [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1,11 -bifenil] -4-il] carbonil] -N- (3-piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamxda; i) 10- [ (21 -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamxda; o j ) 10- [(2,2' -Dimetil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamxda; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) 10- [ (3 ' -Metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; b) 10- [ (2 '-Metoxi- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c) [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; c) 10- [ (2 ' -Metil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida,-d) 10- [ (2 -Metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; e) 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil- [1,1* -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) 10- [ (6-Cloro-3,3 ' -dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; g) 10- [3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida,-h) 10- [ (2,2 '-Dimetoxi- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida,-i) 10- [ (2 , 3-Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2- (2 piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; j) 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; k) 10- { [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 11 -bifenil] -4-il] carbonil}-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) 10- [ (3 ' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) metil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; b) 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida,-c) 10- [(2,2' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10, ll-dihidro-5H~pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; d) 10- [ (21 -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-M- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; e) 10- [ (2 ,2 ' -Dimetil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) 10- [ (2 ' -Metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; g) N-Metil-?a- [ (2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- [2 (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; h) 10- [ (2-Metoxi-2 ' -metil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2 (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; i) 10- [ (6-Cloro-3,3 ' -dimetoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o j) 10- [3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirralo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) 10- [ (2 , 3 ' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-M- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida; b) 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida;. c) N-Metil-10-{ [2-metil-2 ' -trifluo-rometil- [1,1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H~ pirrólo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida; d) {10- [ (2 ' -Metoxi-2-metil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] -benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; e) {10- [(2,2'-Dimetil- [1 , 1 * -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] -benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; f) {10- [ (3 ' -Metoxi-2-metil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] -benzodiazepin-3-il} [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; g) {10- [ (2 ' -Metoxi- [1, 1 ' -bi-fenil] -4-il) carbonil] -10, 11-di idro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-3-il} [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona ,-h) {10- [(2 '-Metil- [1, 1 '-bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] -benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona ; i) {10- [ (2-Metoxi-21 -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] -benzodiazepin-3 -il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) {10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] -benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; b) {10- [ (6-Cloro-3, 3 ' -dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] -benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; c) {10- [ (3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) -benzoil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] -benzodiazepin-3 -il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; d) {10- [ (2,2 ' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] -benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; e) {10- [ (2,3 ' -Dimetoxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] -benzodiazepin-3 -il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; f) {10- [2-Cloro-4- (naftalen-l~il) enzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] -benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; g) (10- { [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1,1 ' -bifenil] -4-il] carbonil}-10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] -benzodiazepin-3-il) [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; h) 10- [ (21 -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; i) 10- [(2,2' -Dimetil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; o j) 10- [ (3 ' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- ( -piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) 10- [ (2 '-Metoxi- [1 , 11 -bifenil] -4 -il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; b) 10- [(2' -Metil- [1,1· -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; c) 10- [ (2-Metoxi-2 ' -metil- [1 , 11 -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; d) 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; e) 10- [ (6-Cloro-3,31 -dimetoxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) 10- [3- etoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida,-g) 10- [ (2,2 ' -Dimetoxi- [1, 11 -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; h). 10- [ (2,31 -Dimetoxi- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; i) 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-di idro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida; o ) 10- { [2-Metil-2 ' -trifluororaetil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil}-N- (4-piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
13. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) 10- [ (2 ' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; b) 10- [ (3 ' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -M-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c [1,4] enzodiazepina-3-carboxamida; c) 10- [ (2,2 ' -Dimetoxi- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -M-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; d) 10- [ (2 ' -Metoxi- [1,1 '-bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; e) N-Metil-10- [(2 '-metil- [1 , 11 -bifenil] -4-il) carbonil] -N-(3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) 10- [ (2 ' -Metoxi-2 ' -metil- [1,1 ¦ -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3 -piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; g) 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-21 -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida; ) 10- [ (6-Cloro-3,3 '-dimetoxi- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; i) 10- [3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o j ) 10- [ (2,3 ¦ -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
1 . Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; b) N-Metil-10- { [2 ' -metil-2 ' -trifluorometil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil} -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida; c) {10- [ (2 ' -Metoxi-2-metil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-3-il} [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; d) {10- [ (2,21 -Dimetil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; e) {10- [ (3 ' -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il} [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; f) {10- [ (2 '-Metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; g) {10- [ (21 -Metil- [1,1' -bifenil] - -il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; h) {10- [ (2-Metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il} [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; i) {10- [ (6-Cloro-3-metoxi-21 -metil- [1, 11 -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [4- (4 -piridinil) -1-piperazinil] metanona; o j) {10- [(6-Cloro-3,3'-dimetoxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
15. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo: a) {10- [3-Metoxi-4- (naf alen-l-il) benzoil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; b) {10- [ (2 ,2 ' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11 dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; c) {10- [(2,3' -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11 di idro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; d) {10- [ (2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; e) 10- [ (2,2 ' -Dimetoxi- [1,11 -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida;' f) 10- [ (2 · -Metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; g) 10- [ (2,2 ' -Dimetil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; h) 10- [ (3 ' -Metoxi-2-metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida,-i) 10- [ (2 '-Metoxi- [1,1· -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10, ll-di idro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3-carboxamida; o j ) N-Metil-10- [ (2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) 10- [ (2-Metoxi-2 ' -metil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; b) 10- [ (6-Cloro-3-metoxi-21 -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; c) 10- [ (6-Cloro-3 , 3 ' -dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; d) 10- [3-Metoxi-4- (naftalen-l-il) enzoil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; e) 10- [ (2 ,31 -Dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) 10- [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) benzoil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; g) N-Metil-10-{ [2-metil-21 -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil }-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; h) {10- [ (2 ' -Metoxi-2-metil [1 , 1 ' -bifenil] -4~il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [l,4jbenzodiazepin-3-il} [2- (3-piridinil) -1-piperidinil] metanona; i) {10- [ (2 ' -Metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [2- (3-piridinil) -1-piperidinil] metanona; o j ) {10- [ (6-Cloro-3-metoxi-21 -metil- [1,1* -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [2 - (3-piridinil) -1-piperidinil] metanona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo : a) {10- [ (2,21 -Dimetoxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -il } [2- (3-piridinil) -1-piperidinil] metanona; b) (10- { [2- etil-21 -trifluorometil - [1 , 11 -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -il } [2- (3-piridinil) -1-piperidinil] metanona; c) [3-Metoxi-4- (piridin-3-il) -fenil] - {3- [4- (piridin-4-il) -piperazin-l-il] -carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-10-il-metanona; d) 10- [4- (2,5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -3-metoxibenzoil] -N-metil-N- [2- (piridin-2-il) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; e) {10- [4- (2, 5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -3-metoxibenzoil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [4- (piridin-2-il) -1-piperidinil] metanona ; f) {10- [4- (2, 5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -3-metoxibenzoil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [4-(piridin-4-il) -1-piperidinil] metanona; o g) 10- [4- (2, 5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -3-metoxibenzoil] -M-metil-N- [2- (piridin-4-il) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable .
19. Un método para inhibir o prevenir el parto prematuro, la dismenorrea y la endometriosis en un mamífero, procedimiento que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.