MX2007015643A - Pirrolobenzodiazepinpiridincarboxamidas y derivados como antagonistas de receptor de hormona estimulante del foliculo. - Google Patents

Abstract

Esta invencion provee pirrolobenzodiazepinpiridincarboxamidas seleccionada de aquellas de la formula (1) que actuan como antagonistas de receptor de hormona estimulante del foliculo; la invencion tambien provee composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento que utilizan los compuestos de las formulas (1) y (2). (ver formulas).

Description

PIRROLOBENZODIAZEP8NP8RDDINCARBOXAMIPAS Y DERDVADQS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE HORMONA ESTIMULANTE DEL FOLÍCULO SOL8CBTUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad para la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/688,988 presentada el 9 de junio de 2005, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere pirrolobenzodiazepinpiridin-carboxamidas novedosas, que actúan como antagonistas de receptor de hormona estimulante del folículo, así como composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que utilizan estos compuestos. La reproducción en las mujeres depende de la interacción dinámica de varios compartimientos del sistema reproductor femenino. El eje hipotalámico-pituitaria-gonadal orquesta una serie de eventos que afectan a los ovarios y el compartimiento uterino-endometrial que conduce a la producción de óvulos maduros, ovulación, y finalmente condiciones apropiadas necesarias para la fecundación. De manera específica, la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), que es liberada por el hipotálamo, inicia la liberación de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (o folicuoestimulante) (FSH) por la pituitaria. Estas hormonas actúan directamente sobre el ovario para promover el desarrollo de folículos seleccionados al inducir la proliferación y diferenciación de células de granulosa y tecales. La FSH estimula la aromatización de andrógenos a estrógenos e incrementa la expresión de receptores de LH en las células tecales. Los folículos, a su vez, secretan esteroides (estradiol, progesterona) y péptidos (inhibina, actívina). Los niveles de estradiol e inhibina progresivamente incrementan durante la fase folicular del ciclo menstrual hasta la ovulación. La inhibina reduce la secreción de FSH por la glándula pituitaria, mientras que el estradiol actúa sobre el hipotálamo y pituitaria para inducir el impulso de LH en el ciclo medio, que da como resultado la ovulación. Posteriormente, en la post-ovulación, el folículo roto forma el cuerpo lúteo, que produce progesterona. Las hormonas del ovario, a su vez, regulan la secreción de gonadotropinas a través de un mecanismo de retroalimentacíón negativo de bucle largo clásico. La dilucidación de estos mecanismos de control ha provisto oportunidades para el desarrollo de estrategias efectivas para controlar la fertilidad, incluyendo tanto el incremento de fertilidad como de contracepción. Para revisiones recientes de acción de FSH véase: "FSH Action and Intraovarian Regulation," B.C.J.M. Fauser, ed., Vol. 6 (London: Parthenon Publishing Group), 1997, y A.J. Hsueh et. al., Rec. Prog. Horm. Res., 45, 209-227, 1989. Los métodos de contracepción hormonal actuales son de naturaleza esteroidea (progestinas y estrógenos) y modulan la inhibición de retroalimentación de bucle largo de secreción de gonadotropina, y afectan los mecanismos periféricos tales como migración de esperma y fecundación. El desarrollo de antagonistas específicos del receptor para FSH (FSH-R) proveerían una estrategia alternativa para contracepción hormonal. Dichos antagonistas bloquearían el desarrollo folicular mediado por FSH que conduce a un bloqueo de ovulación, produciendo así el efecto contraceptivo deseado. El soporte para la efectividad de esta estrategia es provisto por el mecanismo que causa síndrome de ovario resistente que da por resultado infertilidad en mujeres. La infertilidad experimentada por estas mujeres es el resultado de receptores de FSH no funcionales (K. Aittomaki et al., Ce//, 82, 959-968, 1995). Este enfoque a la contracepción puede ser aplicable a hombres también, ya que la infertilidad masculina idiopática parece estar relacionada con una reducción en sitios de unión a FSH. Además, los hombres con deficiencia de FSH selectiva son oligo- o azooespérmicos con niveles de testosterona normales y presentan virilización normal (G. Lindstedt et al., Clin. Lab. Med., 36, 664, 1998). Por lo tanto, los antagonistas de FSH de peso molecular bajo pueden proveer un método novedoso versátil de contracepción. Se podría esperar que dicho antagonista interfiera con el desarrollo del folículo y por lo tanto la ovulación, mientras mantiene suficiente producción de estrógeno y efectos benéficos sobre la masa ósea. Las acciones de FSH son mediadas por la unión de la hormona a un receptor acoplado a proteína G de transmembrana específico que es exclusivamente expresado en el ovario, conduciendo por lo tanto a activación del sistema de adenilo ciclasa y elevación de los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc (A. Mukherjee et al., Endocrinology, 137, 3234 1996). Recientemente se mostró que suramin, un agente anticanceroso de ácido sulfónico con una amplia variedad de actividades, inhibe la unión de FHS a su receptor (R. L. Daugherty et al., J. Urol., 147, 727 (1992). La administración de suramin causa una disminución en la producción de testosterona en ratas y humanos (R. Danesi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 , 2238- 2246, 1996). Recientemente, otros antagonistas de receptor de FSH basados en ácido sulfónico más selectivos fueron reportados por B.J. Arey et al. (The Endocrine Society, 82nd Annual Meeting, Toronto, Canadá, 21-24 de junio de 2000, y Endocrinology 143 (10), 3822, 2002). Una clase adicional de inhüdores competitivos de FSH de ácido estilben(bis)sulfónico en su receptor también han sido reportados por J. Wrobel et al. (Bioorg. Med. Chem. 10, 639-656, 2002). Agonistas y antagonistas de FSH-R de tiazolidinona han sido descritos por R. Scheuerman et al., en los documentos WO 02/09705 y WO 02/09706 (2002) y en la patente de E.U.A. No. 6,426,357 (2002), respectivamente. Alfa- y beta-aminocarboxamidas cíclicas y acíclicas como agonistas de FSH-R son descritas por El Tayer et al., en el documento WO 00/08015 (2000). Antagonistas de FSH-R de derivado de aminoalquilamida sustituido han sido descritos por Coats et al., en el documento WO 01/47875 (2001). Antagonistas de FSH-R de ácidos arilsulfónícos y derivados han sido descritos por Wrobel et al. en las patentes de E.U.A. Nos. 6,200,963 (2001) y 6,355,633 (2002). Derivados de tetrahidroquinolina han sido descritos como moduladores de FSH-R para conírolar fertilidad por Van Síraíen el al., en el documento WO 03/004028 (2003). Derivados de bisarilo con acíividad moduladora de FSH-R han sido descritos por T. Guo et al., en el documento WO 02/070493A1. T. Guo et al., también han reportado enfoques de síníesis combinatoria y paralela codificada para agonistas de FSH-R de bisarilo; véase Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 1713-1716, 2004 y 1717-1720, 2004, respectivamente. Failli et al., en el documento WO 02/083683 (2002) han descrito un subconjunto de pirrolobenzodiazepinas como antagonistas de unión a receptor de oxitocína tocolítica. Se puede ver que hay una gran necesidad de antagonistas de unión a receptor de FSH que se pueden usar para contracepción. Esta invención eslá dirigida a estos, así como otros, fines importantes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCBO 1 La presente invención se refiere a pirrolobenzodiazepin-piridincarboxamídas novedosas y derivados que íienen acíividad anlagonista sobre el receptor de FSH, y su uso como contraceptivos. De conformidad con esta invención son los compuestos novedosos representados por la estructura de la fórmula I: en donde Ri y R2 se seleccionan independienlemeníe de hidrógeno, alquilo(C?-C6), halógeno, Irifluoromeíilo, hidroxilo, alcoxi(C?-C6), OCF3, carboxi, -CONH[alquilo(C C6)], o -CON[alquílo(C C6)]2, amino, alquilo(C C6)amino, -NHCO[alquilo(CrC6)]; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C?-C6), alcoxKCi-Cß), hidroxilo, amino, alquilo(C?-C6)amino, C(O)-alquilo(C?-C6), y halógeno; A se selecciona del grupo que consiste de C=0, CH2, y S02; B es en donde R5, R6, R , Rß, R9, R-10, R100, 101 y R102 se seleccionan independieníemenle del grupo que consisíe de hidrógeno, alquilo, alcoxi, íríhalomelilo, halógeno, - C(0)alquilo, hídroxi, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, -CH(OH)alquilo, - CH(alcoxi)alquilo, formilo, nitro, tioalquilo, - SO2alquilo, - SO2NHRn, -S02N(R11)2, - (CH2)PCN, -(CH2)pCOOR12, -(CH2)PNR13R14, -(CH2)pCONR13R14, -CH=NOH, -CH=NO-alquilo, y -C(O)arilo opcionalmente susíiíuido por alquilo; R11 y R-12 son cada uno independieníemeníe hidrógeno o alquilo; R13 y R- son cada uno independieníemente hidrógeno o alquilo; o se pueden tomar junto con el niírógeno al cual eslán unidos para formar un anillo saíurado de 4-6 miembros que contienen opcionalmente uno o más átomos de O, S o N adicionales; p es O o 1 ; R es un grupo que consiste de — N— en donde R15 es hidrógeno o alquilo; X se selecciona independientemeníe del grupo que consisíe de en donde Ríe es hidrógeno o alquilo; R-?7 es uno a íres suslííuyeníes seleccionados del grupo que consisíe de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, ariloxi e hidroxíalquilo; R-iß es un heterociclo saíurado de 5 ó 6 miembros que conliene un áíomo de niírógeno; m es un eníero de 1 a 4; q es un eníero de 1 a 2; y r es 0 ó 1 ; siempre que: si A es C=O, m es 1 ó 2, r es 0, R7 es meíilo o metoxi y R5, R6, Rß, R9, R10, R17, R-ioo y R101 son hidrógeno, eníonces R102 no es meíilo o metoxi; si A es C=O, m es 2, r es 0, R6 es meíoxi y R5, R7, R9, R10, R?7, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es meíoxi; si A es C=O, m es 1 ó 2, r es 0, Re es meíilo o meíoxi, y R5, R , Rß, R10, R17, R100, R-101 y R102 son hidrógeno, entonces R9 no es metoxi; si A es C=O, m es 2, r es 0, R6 es cloro, R- o es meíoxi, entonces R10? no es meloxi en donde R5, R7, R8, R9> R10, R? y R102 son hidrógeno, o R102 no es metilo en donde R5, R , Rß, R9, R10, R17 y R101 son hidrógeno; si A es C=O, m es 1 ó 2, r es 0 ó 1 , R7 es metilo, y R5, Re, Rg, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es trifluorometilo; si A es C=O, m es 1 , r es 0, R7 es metoxi, R5, R6, Rg, R10, R17, R100 y R102 son hidrógeno entonces R8 no es cloro en donde R101 es hidrógeno o R-101 no es metoxi en donde R8 es hidrógeno; si A es C=O, m es 1 , r es 0, R5 es metoxi, R7 es cloro, y R6, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es trifluorometílo, cloro, o meíilo en donde Rg es hidrógeno, o Rg no es meloxi en donde R8 es hidrógeno; si A es C=0, m es 2, r es 0, R7 es melilo, y R5, R6, Rg, R-io, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es metoxi; si A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0 ó 1 , R6 es cloro, R100 es metoxi, y R5, R7, R9, R10, R17 son hidrógeno, entonces R8 no es etoxi en donde R101 y R102 son hidrógeno, o R101 no es metilo en donde Rß y R102 son hidrógeno, o R102 no es flúor, trifluorometilo o metilo en donde R8 y R101 son hidrógeno; si A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0, R7 es metilo, y R5, Re, Rß, R9, R10, R17, R100 y R102 son hidrógeno, entonces R101 no es metoxi; sí A es C=O, m es 1 , r es 0 ó 1 , Re es metoxi, R 02 es trifluoromelilo, y R5, R7, R8, Rg, R10, R17, y R101 son hidrógeno, entonces R100 no es hidrógeno o meíoxi; si A es C=O, m es 1 ó 2, r es 0, R8 es meíilo, y R5, R7, Rg, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R6 no es hidrógeno o meíilo; y si A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0, y R5, R6, R7, R9, R10, R17, R100. R101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es metoxi; o una sal farmacéutícamenle aceptable del mismo. De conformidad con esta invención, íambién se provee un grupo de compuestos representados por la fórmula II: en donde Ri y R2 son como se definió antes; R3 es como se definió antes; A es como se definió antes; C se selecciona del grupo que consiste de en donde R19 y R2o se seleccionan independieníemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, trifluoromeíilo, trifluorometoxí, -COOR2?, dialquilamino, nitro, ciano, ariloxi, aroilo, naftilo y -CH2NHC(O)O-alquilo; o Ri y R2o se pueden tomar junto con la porción fenilo a la cual eslán unidos para formar una esíructura de la fórmula -O(-CH2)n-0- en donde n es 1 ó 2, v.gr., <X -C0: R2? es hidrógeno o alquilo; Y se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, naftilo. en donde R22 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, aralquiloxi-, alquilamino, hidroxialquilamino, cicloalquilamino, N-alquílpiperazino, (piridinoalquil)amino, (N-alquil)aralquilamino y aralquilamino en donde el arilo es opcionalmente sustituido con alcoxi; R23 y R24 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R25 y R30 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R26, R27, R28 y R29 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halógeno; R31 es hidrógeno, alquilo, halógeno o arilo; y R32 es cada uno independientemeníe H, OH o tomados junto con el carbono al cual están unidos forman -C=O; Z consiste de la porción D-E, en donde D es un arilo opcionalmente sustiluido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, nitro, - SO2NH2, y trifluorometilo; y E se selecciona del grupo que consiste de en donde R33 es hidrógeno o alquilo; y R' es un grupo que consiste de ^150 -N — X en donde Riso es hidrógeno o alquilo; X se selecciona independienlemente del grupo que consiste de en donde R?ßo es hidrógeno o alquilo; Rpo es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, ariloxi e hidroxialquilo; Rißo es cicloalquilamina saturada de 5 o 6 miembros; m' es un enlero de 1 a 4; q' es un entero de 1 a 2; r' es O ó 1 ; o una sal farmacéuíicamente aceplable del mismo. En algunas modalidades, cuando ya sea R19 o R2o es naftilo, entonces A no es C=O. Los compuestos de la presente invención son úliles para inhibir la fertilidad de un mamífero. Los compuestos lambién son úíiles para prevenir la concepción y para bloquear el desarrollo folicular que es mediado por hormona eslimulante del folículo en un mamífero. La presente invención también provee métodos de inhibición de la fertilidad, prevención concepción y bloqueo del desarrollo folicular mediado por hormona estimulaníe del folículo en un mamífero con un compuesto que tiene la estruclura de la fórmula lll: en donde R1, R2, R3, A y R' son como se definió anles; B' se selecciona independientemente del grupo que consiste de en donde Rs, Re, R7, Rß, R9 y R10 son como se definió antes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA BNVE La presente invención describe antagonistas de unión a receptor de FSH de peso molecular bajo, no peptídicos novedosos, de esíructura única. Ninguno de los compuestos aníes mencionados se describen para ser aníagonisías de hormona esíimulaníe del folículo receplor (FSH-R) o ageníes coníraceplivos. Los compuestos de la preseníe invención difieren de estos compuestos anteriormenle descriíos en que contienen la sustitución óptima en la porción bifenilo, son activos como antagonistas de FSH-R y útiles como agentes contraceplivos. De conformidad con esta invención son los compuestos novedosos representados por la estruclura de la fórmula I: en donde R1 y R2 se seleccionan independienlemente de hidrógeno, alquilo(C?-C6), halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxKCi-Cß), OCF3, carboxi, -CONH[alquilo(d-C6)], o -CON[alquilo(C?-C6)]2, amíno, alquilamino(C?-C6), -NHCO[alquilo(C C6)]; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C?-C6), alcoxi(C?-C6), hidroxilo, amino, alquilamino(C C6), C(O)-alquilo(C?-C6), y halógeno; A se selecciona del grupo que consiste de C=O, CH2, y SO2; B es en donde R5, Re, R7, Rß, R9, R10, R100, R101 y R102 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, trihalometilo, halógeno, - C(0)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, -CH(OH)alquilo, - CH(alcoxi)alquilo, formilo, nitro, tioalquilo, - S02alquilo, - SO2NHRn, -S02N(R11)2, - (CH2)PCN, -(CH2)pCOOR12, -(CH2)pNR?3R?4, -(CH2)PCONR?3R? , -CH=NOH, -CH=NO-alquilo, y -C(0)arilo opcionalmente sustituido por alquilo; R-11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o se pueden tomar junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 4-6 miembros que contienen opcionalmente uno o más átomos de O, S o N adicionales; p es O o 1 ; R es un grupo que consiste de — N— X en donde R15 es hidrógeno o alquilo; X se selecciona independientemente del grupo que consiste de R : en donde R e es hidrógeno o alquilo; R 7 es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consisíe de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxí, ariloxi e hidroxialquílo; Ríe es un heíerociclo saturado de 5 ó 6 miembros que coníiene un átomo de nitrógeno; m es un entero de 1 a 4; q es un entero de 1 a 2; y r es 0 ó 1 ; siempre que: si A es C=O, m es 1 ó 2, r es 0, R7 es metilo o metoxi y R5, R6, Rß, 9, R10, R17, R100 y R101 son hidrógeno, eníonces R102 no es meíílo o meíoxi; si A es C=O, m es 2, r es 0, R6 es meíoxi y R5, R , R9, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es meíoxi; si A es C=O, m es 1 ó 2, r es 0, R6 es melilo o meloxi, y R5, R7, Rß, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, eníonces R9 no es metoxi; si A es C=O, m es 2, r es 0, R6 es cloro, R100 es metoxi, entonces R101 no es metoxi en donde R5, R7, Rß, R9, R10, R17 y R102 son hidrógeno, o R 02 no es meíilo en donde R5, R7, R8, Rg, R10, R17 y R101 son hidrógeno; si A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0 ó 1 , R es meíilo, y R5, Re, R9, R10, R17, R100, R-101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es írifluoromeíilo; si A es C=0, m es 1 , r es 0, R7 es metoxi, R5, Re, Rg, R- , R17, R100 y R102 son hidrógeno entonces R8 no es cloro en donde R101 es hidrógeno o R101 no es meíoxi en donde R8 es hidrógeno; si A es C=O, m es 1 , r es 0, R5 es meloxi, R7 es cloro, y Re, R10, R17, R-ioo, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es trifluorometílo, cloro, o metilo en donde Rg es hidrógeno, o R9 no es metoxi en donde R8 es hidrógeno; si A es C=O, m es 2, r es 0, R7 es meíilo, y R5, R6, Rg, Río, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, eníonces R8 no es meíoxi; sí A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0 ó 1 , R6 es cloro, R100 es meíoxi, y R5, R7, R9, R10, R17 son hidrógeno, enlonces R8 no es eíoxi en donde R10? y R102 son hidrógeno, o R10? no es metilo en donde R8 y R102 son hidrógeno, o R102 no es flúor, trifluoromeíílo o metilo en donde R8 y R101 son hidrógeno; si A es C=O, m es 1 ó 2, r es 0, R7 es metilo, y R5, Re, Rß, R9, R10, R17, R100 y R102 son hidrógeno, entonces R10? no es metoxi; si A es C=O, m es 1 , r es 0 ó 1 , Re es metoxi, R102 es trifluorometilo, y R5, R , R8, R9, R10, R17, y R101 son hidrógeno, entonces R100 no es hidrógeno o metoxi; si A es C=O, m es 1 ó 2, r es 0, R8 es metilo, y R5, R7, R9, R10, R?7, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces Re no es hidrógeno o meíilo; y si A es C=O, m es 1 ó 2, r es 0, y R5, R6, R7, R9, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es metoxi; o una sal farmacéuticamenle acepíable del mismo. En algunas modalidades de la invención, R1 t R2 y R3 son cada una hidrógeno y R15 es hidrógeno o meíilo. En algunas de dichas modalidades, Ríe es hidrógeno, m es 1 y r es 0, y R?7 tiene por lo menos un sustiíuyeníe que no es hidrógeno o ninguno que sea hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, R?6 y R17 son hidrógeno, q es 1 y r es 0, y R?8 es una cicloalquilamina saturada de 5 miembros. En algunas de dichas modalidades, R16 y R-I7 son hidrógeno, m es 1 , r es 0 y R6 es metilo, o R7 es meíilo o meloxi, o R7 es melilo y R8 es metilo. En algunas de dichas modalidades, R?6 y R17 son hidrógeno, m es 1 , r es 0, y Rß se selecciona del grupo que consiste de metilo, cloro, hidroxi, metoxi, -COCH3, -CHO, -CH(OH)CH2CH3, -CH2OH, -CN, - CH(CHs)2, -CO(fenilo), -CH2OCH3, -CH2COOCH3, -OCH2CH3, -CH2CN, -SCH3, - CH2COOH, -CH(OH)CH3, -COCH(CH3)2, -S02CH3, -COOCH3, -COOC(CH3)3, - COOH, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2CONH(CH2CH3), -CH2CON(CH2CH3)2, -CH(OH)CH(CH3)2, -CON(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, -CH2C(NH2)=NOH, -CH2NH2, -S02NH2, -CONHCH3, y anillo saturado de 4-6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de O, S o N; o además, R8 se selecciona del grupo que consiste de -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2COOCH3, -CH(OH)CH3, - CH2CONH2, y -CH2C(NH2)=NOH. En algunas modalidades, A es S02. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención están representados por la estructura de la fórmula 1-2: 1-2 en donde R6' es H o alquilo(C?-3); R8' se selecciona del grupo que consiste de H, alcoxi(C?-3)alcoxi, halógeno, alquilo(C?-3), hidroxialquilo(C?.5), -C(O)Reoo, CN, alcoxialquilo(C?-3), CH2C(O)R60?, CH2CN, HC=NOH, OH, S(alquilo(C?-3), S02(alquilo(C?.3)), CH2N(R602)(R603), CH2C(NH2)=NOH, y S02NH2; Rg' es H, halógeno o alquilo(C?-3); R101 es H, halógeno, alquilo(C?-3), o C(O) alquilo(C?-3); R102' es H o alquilo(C?-3); R15 es como se definió antes; R500 es H, OH, halógeno, alquilo (C?-3), o O-fenilo; R501 y R502 son cada uno independientemente H o OH; y k es O o 1 ; en donde Reoo es H, OH, alquilo(C?.3), fenilo, alco CLs), o R602R603; Reoí es OH, alcoxi(C1-3), o R6o2Reo3; y Reo2 y Reo3 son cada uno independientemente H o alquilo(C1-3), o Rßo2 y Reo3 juntos forman un heterociclo de 5-6 miembros con hasta 3 átomos de N o O adicionales; siempre que: cuando R6' es metilo, R8' no es metoxi; cuando R6' es metilo, y uno de R8' o R es metilo, entonces ya sea: (a) el otro de R8' o R^' no es H; o (b) k = 1 y si R6', R9', R10', R?02', R500, R501 y R502 son todos H, entonces R8 no es metilo o meloxi. La presente invención también provee los compuestos que tienen la estructura de la fórmula II: en donde R1 y R2 son como se definió antes; R3 es como se definió antes; A es como se definió antes; C se selecciona del grupo que consiste de en donde R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, -COOR21, dialquilamino, nitro, ciano, ariloxi, aroilo, naftilo y -CH2NHC(0)0-alquílo; o R?9 y R20 se pueden tomar junto con la porción fenilo a la cual están unidos para formar una estructura de la fórmula -O(-CH2)n-0- en donde n es 1 ó 2, v.gr., -00.00, R21 es hidrógeno o alquilo; Y se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, naftilo, en donde R22 se selecciona del grupo que consisíe de hidrógeno, alquilo, halógeno, aralquiloxi-, alquilamino, hidroxialquilamino, cicloalquilamíno, N- alquilpiperazino, (piridínoalquil)amino, (N-alquil)aralquilamino y aralquilamino en donde el arilo es opcionalmenle susíiíuido con alcoxi; R23 y R2 son cada uno independieníemente hidrógeno o halógeno; R25 y R30 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R26, R27, 28 y R29 se seleccionan independientemenie del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halógeno; R31 es hidrógeno, alquilo, halógeno o arilo; y R32 es cada uno independientemeníe H, OH o tomados junto con el carbono al cual esíán unidos forman -C=O; Z consisíe de la porción D-E, en donde D es un arilo opcionalmenle susliluido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, nitro, - S02NH2, y írifluoromelílo; y E se selecciona del grupo que consisíe de N^ I — - • -Q - - — N O en donde R33 es hidrógeno o alquilo; y R' es un grupo que consisíe de f?150 — — en donde Riso es hidrógeno o alquilo; X se selecciona independientemeníe del grupo que consisle de en donde R160 es hidrógeno o alquilo; R?70 es uno a íres suslituyentes seleccionados del grupo que consisíe de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, arilo?i e hidroxialquilo; R ßo es cícloalquilamina saturada de 5 o 6 miembros; m' es un eníero de 1 a 4; q' es un enlero de 1 a 2; r' es 0 ó 1. En algunas de dichas modalidades, R 9 y R2o se seleccionan cada uno independíeníemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halógeno; o del grupo que consiste de hidrógeno, meíilo, meíoxi, flúor, cloro, írifluoromeíilo, aroílo, -OCF3, -C(CH3)3, -(CH3)2CH3, -COOCH3, -COOH, -CN, -N(CH3)2, -N(0)=0, - N(CH2CH3)2, -CH2NHCOOC(CH3)3, y -O-fenilo. En algunas de dichas modalidades, D es un arilo no susíituido y E se selecciona del grupo que consiste de o D es un arilo susíituido por meíilo o -S(0)2NH2 y E es Ó O — N O En algunas de dichas modalidades, Y es En algunas de dichas modalidades, Y se selecciona del grupo que consisto de en donde R31 es cloro o fenilo y R32 es cada uno independieníemente H; o del grupo que consisíe de 3,3-dimeíilbutano, ciciohexilo, isobulano, 1-naflilo, o 2-naftilo. En algunas modalidades, la présenle invención provee los compuestos 10-{[2'-(1-Hidrox¡eíil)-1-1'-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridín-3-ilmetil)-10.11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; 10-{[2'- (Hidrox¡metil)-1 ,1'-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; 10-{[2'-(Metoximetil)-1 ,1'-b¡fenil-4-il]carbonil}-N-(pirídin-3-¡lmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; (4'-{[3-{[(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil}-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-il]carbonil}-1 , 1 '-bifenil-2-il)acetato de metilo; (-)-10-({2'-[1 -Hidroxielíl]-1 , 1 '-bifenil-4-il}carbonil)-N-(piridin-5-ilmelil)-10.H-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepin-3-carboxamida; 10-{[2'-(2-Amino-2-oxoeíil)-1 , 1 '-bifen¡l-4-il]carbonil}-N-(piríd¡n-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamída; y 10-({2'-[2-Amino-2-(h¡droxiimino)etil]-1 , 1 '-bifenil-4-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmelil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida. En modalidades adicionales, la présenle invención provee los compuestos descritos como ejemplos 1-150, más adelante. De conformidad con la invención, también se proveen composiciones que comprenden una cantidad farmacéuticamenle efecliva de un compuesto de conformidad con la invención, y un vehículo o excipiente farmacéuticameníe efecliva. La presente invención también provee métodos para usar los compuestos descritos aquí. En algunas de dichas modalidades, la invención provee métodos de inhibición de fertilidad que comprenden adminisirar a un mamífero, v.gr., un humano, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En algunas de dichas modalidades, la invención provee méíodos para prevenir concepción, que comprende adminislrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En modalidades adicionales, los métodos de inhibición de fertilidad y prevención de concepción comprenden administrar un compuesto de la fórmula lll: en donde Ri, R2, R3, A y R' son como se definió antes; B' se selecciona independienlemente del grupo que consiste de en donde R5, Re, R7, Rß, R9 y R-10 son como se definió antes. En algunas de dichas modalidades de los métodos de la invención, el mamífero puede ser de sexo femenino; en otras modalidades, el mamífero es de sexo masculino. Cuando el mamífero de dicho método es de sexo femenino, el inicio del embarazo se evita en el mamífero de sexo femenino, mienlras que cuando el mamífero es de sexo masculino, el inicio del embarazo se evita en un mamífero que es de sexo femenino. En modalidades adicionales de los métodos de la invención, el desarrollo folicular mediado por FSH es bloqueado por la adminislración a un mamífero de una caníidad efecíiva de un compuesto de la invención. En modalidades adicionales, los méíodos de bloqueo de desarrollo folicular mediado por FSH comprende adminíslrar un compuesío de la fórmula lll, como se describió antes. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos de inhibir fertilidad. En algunas modalidades, los métodos incluyen adminislrar a un mamífero una caníídad efecíiva de por lo menos un compuesío como se describe aquí, o una sal farmacéuíicameníe aceplable del mismo. En algunas modalidades, los métodos además comprenden identificar un mamífero que necesita contracepción. En algunas modalidades, los métodos incluyen adminisírar una caníídad efecliva de una combinación de dos o más de los compuestos descritos aquí, o sales de los mismos. Se pretende específicamente que las frases "combinación de dos o más de los compuestos descritos aquí, o sales de los mismos", o "por lo menos un compuesío como se describe aqui, o una sal farmacéulicameníe acepíable del mismo", o lenguaje similar que describe compuestos específicos, incluye la administración de dichos compuesíos en cualquier proporción y combinación de sal o formas de ácido libre; es decir, incluye la adminislración de dichos compuesíos cada uno en la forma de ácido, o cada uno en la forma de sal, o uno o más en la forma de ácido y uno o más en la forma de sal, en cualquier proporción de los compuestos y/o sales.

La invención se debe eníender como que abarca lodo el uso simulláneo, secuencial o separado de cualquier combinación de los compuestos de la invención con cualquier composición farmacéutica útil en los métodos descritos aquí. Como se usa aquí, el término "cantidad efectiva" cuando se aplica a un compuesto de la invención, denola una cantidad suficiente para causar el efecto biológico pretendido. En algunas modalidades, los métodos de la invención proveen la administración de combinaciones de compuestos. En tales casos, la "cantidad efectiva" es la cantidad de la combinación suficiente para causar el efecto biológico pretendido. El término "alquilo", utilizado solo o como parte de un grupo, se define aquí, a menos que se indique otra cosa, ya sea como un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. En algunas modalidades, la porción alquilo contiene 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4, 1 a 3 ó 1 átomos de carbono. En donde el término "alquilo" aparece aquí sin un intervalo de átomos de carbono significa un intervalo de C1-C10. Ejemplos de porciones alquilo de hidrocarburo saturado incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos íales como meíilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-buíilo, fer-bulilo, isobuíilo, sec-bulilo, n-peníilo, n-hexilo, y similares. El lérmino "alcoxi", uíilizado solo o en combinación con oíros lérminos, se define aquí, a menos que se indique otra cosa, como -O-alquílo. Ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, ter-buloxi, y homólogos, isómeros y similares. El término "cicloalquilo," utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique otra cosa, como un grupo alquilo ciclizado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. Los lérminos "halo" o "halógeno", uíilizado solo o en combinación con oíros términos, se define aquí, a menos que se indique otra cosa, como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "arilo", uíilizado solo o en combinación con oíros íérminos, se define aquí, a menos que se indique oíra cosa, como un hidrocarburo aromático de hasta 14 áíomos de carbono, que puede ser un solo anillo (monocíclico) o múlíiples anillos (bicíclíco, hasla tres anillos) fusionados entre sí o enlazados covalentemente. Cualquier posición de anillo adecuada de la porción arilo puede ser covalentemeníe enlazada a la estructura química definida. Ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, y similares. El término "ariloxi" utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique otra cosa, como un grupo de formula -O-arilo, en donde el íérmino "arílo" liene la definición que se describió aníeriormente aquí. El término "arilalquilo" o "aralquilo" utilizado solo o en combinación con oíros términos, se define aquí, a menos que se indique otra cosa, como un alquilo, como se definió anteriormente aquí, sustííuído con una porción arilo. Ejemplos de porciones arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos lales como bencilo, 1-fenileíilo, 2-fenilelilo, difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo y homólogos, isómeros, y similares. El íérmino "acilo" ulilizado solo o en combinación con oíros lérminos, se define aquí, a menos que se indique oíra cosa, como grupos de la fórmula -C(0)-alquilo de 2 a 7 álomos de carbono. El término "alcoxialquilo" utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique otra cosa, como -alquil-alcoxi en donde los términos "alquilo" y "alcoxi" tienen las definiciones que se describió anteriormente aquí. El término "carbalcoxi" utilizado solo o en combinación con otros íérminos, se define aquí, a menos que se indique oíra cosa, como alcoxicarbonilo, v.gr., -COOCH3. El lérmino "aminoalquilo" utilizado solo o en combinación con otros términos, se define aquí, a menos que se indique otra cosa, como -alquil-amino, en donde el término "alquilo" tiene la definición que se describió anteriormente aquí y el término "amino" es -NH2 o -NH-. El término "alquilamino" utilizado solo o en combinación con otros íérminos, se define aquí, a menos que se indique oíra cosa, como -NHalquilo, en donde el término "alquilo" tiene la definición que se describió anteriormente aquí. Los términos "inhibir," "inhibiendo," "bloquear," o "bloqueando" coo se usa aquí significa retardar, detener, restringir, impedir u obstruir el progreso de un sistema, condición o estado.

Los términos "prevenir" o "previniendo" como se usa aquí significa evitar que suceda o exista. El término "administrar" como se usa aquí significa ya sea admiistrar directamente los compuestos de la presente invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo de los compuestos de la presente invención que formarán una cantidad efectiva de los compuestos de la presente invención dentro de un mamífero. Las composiciones de la presente invención se pueden adaptar a cualquier modo de administración, incluyendo administración intravenosa tal como subcutánea, intraperitoneal o intramuscular, bolo e infusión, y administración oral. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales derivadas de los ácidos o bases farmacéuticamenle aceptables no tóxicos. Estas sales incluyen sin limitación las siguientes sales con ácidos inorgánicos, v.gr., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succíníco, ácido maleico, ácido benzoico, ácido bencensulfónico, ácido fumárico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido pamoico, y ácido para-íoluensulfónico. Oirás sales incluyen sales con meíales alcalinos o metales alcalinotérreos, v.gr., sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas, incluyendo sales de amonio cuaíernario. Los compuestos de la preseníe invención íambién se pueden usar en forma de ésleres, carbamatos y otras formas de profármaco convencionales, que generalmente serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que son fácilmeníe convertidos a la porción acliva in vivo. También se incluyen meiaboliíos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas bajo la introducción de estos compuestos en un sisíema biológico. Cuando los compuestos de esta invención se utilizan como se describió antes, se pueden combinar con uno o más excipientes o vehículos farmacéutícameníe acepíables, v.gr., solveníes, diluyeníes y similares. Dichas preparaciones farmacéuíicas se pueden adminisírar oralmeníe en formas lales como íableías, cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación en el tiempo y liberación sostenida), pildoras, polvos dispersables, granulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, de 0.05 a 5% de agente de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadameníe 10 a 50% de azúcar, y elíxires y similares, o parenleralmeníe en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones inyectables estériles que contienen de aproximadameníe 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Dichas preparaciones pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, muy usualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso. La dosis efectiva de ingredientes activos utilizados puede variar dependiendo del compuesto particular o sal utilizada, el modo de administración, edad, peso, sexo y condición médica del paciente, y la severidad de la condición que se está tratando. La selección de la administración y formas de dosis apropiadas para un mamífero individual será evidente para los expertos en la técnica. Tales determinaciones son rutina para un médico, veterinario o médico de clínico con experiencia en la técnica (véase, por ejemplo, Harrison's Principies of Intemal Medicine (1998), editado po Anthony Fauci et al., 14a. ed., publicado por McGraw Hill). Además, el régimen de dosis se puede ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis puede ser proporcionalmente reducida como lo indican las necesidades de la situación terapéutica. Estos compuestos activos de la presente invención se pueden administrar oralmente así como por vías intravenosa, intramuscular o subcutánea. Vehículos sólidos tales como almidón, lactosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcrislalina, sacarosa y caolina, vehículos líquidos tales como agua estéril, polietilenglicoles, glicerol, agentes tensioactivos no iónicos, y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate o ajonjolí, se pueden utilizar como sea apropiado a la naturaleza del ingrediente activo y la forma de administración particular deseada. Adyuvaníes utilizados de manera acostumbrada en la preparación de composiciones farmacéuíicas venlajosamente se pueden incluir, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Estos compuestos activos también se pueden administrar parenleralmeníe o intraperitonealmente. soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacéuticamente aceptable se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Estas preparaciones contendrán un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos eslériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista capacidad de inyección fácil. Debe ser estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser conservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que coníenga, por ejemplo, agua, eíanol, poliol (v.gr., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceite vegetal. Además, los compuestos activos de la preseníe invención se pueden administrar por vía intranasal usando vehículos adecuados para suminisíro iníranasal, o íransdérmico, por ejemplo, usando parches íransdérmicos para la piel conocidos por los expertos en la lécnica. La adminislración transdérmica además incluye todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de los pasajes corporales, incluyendo íejidos epiíelial y de la mucosa, usando sisíemas de vehículo íales como lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (reciales y vaginales). Cuando se usa un sisíema de suminisiro íransdérmico, la administración de la dosis será continua en vez de una sola dosis o dosis diarias divididas. Los compuesíos de la preseníe invención íambién se pueden administrar en forma de sistema de suminisíyro de liposoma en donde la bicapa lipídica liposomal se forma de una vapedad de fosfolípidos. Los compuestos de la présenle invención se pueden suministrar mediante el uso de vehículos tales como anticuerpos monoclonal a los cuales los compuestos activos son acoplados. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar a polímeros solubles como vehículos de fármaco o a polímeros biodegradables que son útiles para lograr la liberación controlada del agente activo. Los expertos en la técnica entienden que algunos de los compuestos de esla invención dependiendo de la definición de R, R', Ri, R2, R3, B, B' y C pueden conlener uno o más centros asimétricos, y por lo tanto pueden dar origen a enantiómeros y diastereómeros. La preseníe invención incluye lodos los eslereoisómeros, includyendo diaslereómeros individuales y resuellos, esíereoisómeros R y S enanlioméricalmente puros, así como racematos, y todas las otras mezclas de estereoisómeros R y S, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándares conocidos por los expertos en la íécnica, e incluyen, pero no se limitan a, formación de sal diasíereomérica, resolución cinética, y síntesis asimétrica. También se debe entender que esía invención abarca lodos los regioisómeros posibles, isómeros E-Z, isómeros endo-exo, y mezclas de los mismos que poseen la actividad indicada. Dichos isómeros se pueden obtener en forma pura medíante procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, y cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Los expertos en la técnica entienden que algunos de los compuestos de esta invención dependiendo de la definición de B y C pueden ser quirales debido a la rotación impedida, y dan origen a atropisómeros, que pueden ser resueltos y obtenidos en forma pura por procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica. También en esta invención se incluyen todos los polimorfos e hidratos de los compuestos de la presente invención. También de conformidad con la présenle invención se proveen procedimientos para producir los compuestos de la presente invención.

Procedimiento de la invención Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con uno de los procedimientos generales delineados más adelante. Los compuestos de la fórmula lll se pueden preparara como se describe en la solicitud del PCT No. WO 2002/083683, presentada el 11 de abril de 2002, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde A es -C=0 y B es como se definió antes, y compuestos de la fórmula general (II) en donde A es -C=0 y C es como se definió antes, se pueden preparar convenientemente como se mueslra en el esquema I.

ESQUEMA [ De conformidad con el procedimiento preferido anterior, una diazepina trícíclíca de la fórmula (1) en donde Ri, R2, R3 y B (o C) son como se definió antes, se hace reaccionar con un halogenuro de perhalógenoalcanoilo tal como cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como N,N-diisopropieletilamina (base de Hünig) en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o 1 ,4-dioxano, a temperaturas que varían de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente, para proveer el tricloroacetilo deseado de la fórmula (2). La reacción subsecuente de (2) con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) en 1 ,4-dioxano bajo reflujo o con sulfóxido de dimetílo opcíonalmente en presencia de una base orgánica tal como trielílamina, en un solvente tal como acetonitrilo, a temperaturas que varían de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, da los compuestos deseados de la fórmula (I) o (II) en donde R ( R2, R3, B (o C) son como se definió antes. Cuando la amina (3) es una pirídílamina los compuestos de la fórmula (I) o (II) pueden ser adicíonalmente convertidos a sus N-óxidos medíante tratamiento con un agente oxidante tal como un perecido u otros agentes oxidantes de píridina conocidos en la literatura a temperaluras que varían de -40°C a temperatura ambiente. Otro procedimienlo preferido se mueslra en el esquema II siguiente.

ESQUEMA nig De conformidad con el procedimiento anterior el intermediario de íricloroacetilo de la fórmula (2) es hidrolizado con base acuosa tal como hidróxido de sodio, en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano o acetona, a temperaturas que varían de aproximadamente -10°C a temperatura ambiente, para dar el intermediario ácido de la fórmula (4). La activación requerida del ácido carboxílico (4) para el acoplamiento subsecuente con una amina primaria o secundaria de la fórmula (3) se puede lograr de varias maneras. Por lo tanto, (4) puede ser convertido a un halogenuro de acilo lal como un cloruro o bromuro de la fórmula (5, J=COCI o COBr) medíante reacción con cloruro (bromuro) de tionílo o cloruro (bromuro) de oxalilo o reactivos similares conocidos en la técnica, ya sea en forma neta o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4-(dimetilamino)piridina, o una amina terciaria tal como trietilamina en un solvente aprótico tal como diclorometano, N,N-dimetílformamida o tetrahidrofurano a temperaturas que varían de -5°C a 50°C para dar el intermediario derivado acetilado (5). Acoplamiento subsecuente del cloruro (bromuro) de acilo (5, J= COCÍ o COBr) con una amina primaria o secundaría apropiadamente sustituida de la fórmula (3) en presencia de una cantidad estequiomélrica de base de Hünig, en un solvente aprótico tal como diclorometano, N,N-dimelilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de temperalura ambiente a la lemperatura de reflujo del solvente, provee los compuestos deseados de la fórmula (I) o (II) en donde Ri, R2, R3 y B (o C) son como se definió antes. Alternativamente, las especies acilantes pueden ser un anhídrido mixto del ácido carboxílico correspondiente, tal como aquel preparado al tratar el ácido de la fórmula (4) con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo en un solvente orgánico aprótico lal como diclorometano de conformidad con el procedimiento de Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 1989 (1979). El traíamiento del anhídrido mixto de la fórmula (5) con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) en un solvente aprótico tal como diclorometano a temperaturas que varían de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, provee los compuestos deseados de la fórmula (I) o (II) en donde Ri, R2, R3 y B (o C) son como se definió aníes. Alíernaíivamenle, la amidación de los ácidos carboxílicos de la fórmula (4) se puede llevar a cabo de manera efecliva medíanle tratamiento del ácido con trifosgeno en un solvente aprótico tal como diclorometano, seguido mediante reacción del intermediario activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) en presencia de una base orgánica tal como base de Hünig a temperaturas que varían de -10°C a temperatura ambiente. Otro procedimiento para la preparación de los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) o (II), en donde R1, R2, R3 y B (o C) son como se definió antes, consiste en tralar el ácido de la fórmula (4) con un agente activador tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimeíilamíno-propil)carbodiimida en presencia de 1-hidroxibenzoíriazol, seguido por reacción del intermediario acíivado con una amina primaria o secundaria apropiadamente susliluida de la fórmula (3), opcionalmeníe en presencia de una base orgánica íal como base de Hünig y una caníidad caíalítica de 4-(dimelilamino)píridina en un solvente apróíico íal como dicloromeíano, N,N-dimeí¡lformamida o íeírahidrofurano a lemperaíuras que varían de -10°C a íemperalura ambiente. En oíro procedimienlo preferido, el ácido de la fórmula (4) puede ser acíivado mediante tratamiento con otros agentes activadores íales como N,N'-carbonildi¡midazol en un solvente aprótico lal como dicloromelano o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10°C a la temperatura de reflujo del solvente. La reacción subsecuente del intermediario activado imídazolida con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3) provee los compuestos deseados de la fórmula (I) o (II) en donde Ri, R2, R3 y B (o C) son como se definió antes. Alternaíivamenle, el acoplamiento de la amina primaria o secundaría apropiadamente sustiíuida de la fórmula (3) con el ácido de la fórmula (4) se puede llevar a cabo de manera efecíiva usando hexafluorofosfaío de hidroxibenzotriazolteírameííluronio como el reacíivo de acoplamiento en presencia de una base orgánica lal como base de Hünig y en un solvente tal como N, N-dimetilformamida a temperaturas que varían de -10°C a temperaíura ambienie, para proveer en buen rendimiento y pureza aislados los compuestos deseados de la fórmula (I) o (II) en donde Ri, R2, R3 y B (o C) son como se definió aníes. Reactivos de acoplamiento relacionados tales como difenilfosforilazida, dieíilcianofosfonalo, hexafluorofosfalo de benzoíriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilam¡no)fosfonio y todos los demás conocidos en la liíeraíura que se han usado en la formación de enlaces de amida en síntesis de péptidos también se pueden usar para la preparación de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R1, R2, R3 y B (o C) son como se definió antes. El mélodo usado para la preparación de compuestos de la fórmula (I) o (II) a partir del intermediario ácido carboxílico de la fórmula (4) se escoge finalmente sobre la base de su compatibilidad con los grupos R1, R2, R3 y B (o C) y su reactividad con la diazepina íricíclíca de la fórmula (1). Oíro procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) o (II) se muestra en el esquema lll. Una diazepina íricíclíca de la fórmula (1) se hace reaccionar con difosgeno en un solvente apróíico lal como diclorometano, opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como trietilamína, seguida por reacción del intermediario acilado resultante con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de la fórmula (3), para proveer los compuestos deseados de la fórmula (I) o (II) en donde Ri, R2, R3 y B (o C) son como se definió antes.

ESQUEMA m Las diazepinas tricíclicas de la fórmula (1) del esquema I, en donde A es -C=0 y B y C son como se definió antes, se puede preparar convenientemente como se muesíra en el esquema IV.

ESQUEMA Por lo íanío, una diazepina íricíclica de la fórmula (6) se íraía con un ageníe acilaníe apropiadamente sustiíuido lal como un halogenuro de aroilo, lal como un cloruro (o bromuro) de acilo apropiadamente sustituido de la fórmula (7, J= COCÍ o COBr), en donde B (o C) es finalmente escogido sobre la base de su compatibilidad con el presente esquema de reacción, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4-(dimetilamíno)p¡rid¡na, o una amina terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropieletilamina o N,N-dimetilanilína, en un solvente aprótico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, a temperaturas que varían de -5°C a 50°C para proveer intermediarios de la fórmula general (1). Alternativamente, las especies acilantes de la fórmula (7) pueden ser un anhídrido mixto del ácido carboxílico correspondiente, íal como aquellos preparados al íratar el ácido con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo en un solveníe orgánico apróíico tal como diclorometano de conformidad con el procedimiento de Inanaga el al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979). El íratamiento del anhídrido mixto de la fórmula general (7) con una diazepina tricíclica de la fórmula (6) en un solvente tal como diclorometano, y en presencia de una base orgánica tal como 4-(dimetilamino)piridina, a temperaturas que varían de 0°C a la temperaíura de reflujo del solveníe, da el intermediario derivado acilado de la fórmula (1) del esquema IV. El inlermediario acilaníe de la fórmula (7) finalmente se escoge sobre la base de su compalibilidad con el grupo B (o C) y su reacíividad con la diazepina íricíclica de la fórmula (6). Los intermediarios deseados de la fórmula (7) del esquema IV en donde C es Y o Z esíán ya sea comercialmenle disponibles, o se conocen en la íécnica, o se pueden preparar fácilmeníe mediante procedimientos análogos a los de la lileraíura para los compuesíos conocidos. Los intermediarios deseados de la fórmula (7) del esquema IV en donde B es como se definió aníes se pueden preparar convenientemente medianíe un procedimienlo mosírado en el esquema V. Por lo lanío, un yoduro (bromuro, cloruro, o trifluorometansulfonato) de arilo apropiadamente sustituido de la fórmula (8, en donde P es un grupo protector de ácido carboxílico, por ejemplo, P= alquilo o benzilo, M es I, Br, Cl, OTf, y R5, R6, R y R100 son como se definió antes) se hace reaccionar con un derivado de ariltri(alquil)estaño(IV) de la fórmula (9, T= Sn(alquilo)3, por ejemplo, Sn(n-Bu)3) en donde R8, R9, Río, R101, y R102 son como se definió antes, en presencia de un catalizador de Pd(O), y en presencia o ausencia de sales inorgánicas (v.gr., sales de LiCl o cobre(l)) para proveer el intermediario éster de la fórmula (10). El desenmascaramiento subsecuente de la función carboxílíca por hidrólisis, hidrogenólisis o métodos similares conocidos en la técnica, seguido por acíivación del intermediario ácido (11) provee los compuestos deseados de la fórmula (7) en donde R5, R6, R7, Rß, R9, R-io, R-ioo, R-101, y R102 son como se definió aníes, adecuados para acoplamienlo con la diazepina íricíclica de la fórmula (6).

ESQUEMA V desprotección Alternativamente, los intermediarios deseados de la fórmula (10) del esquema V en donde B es como se definió antes se pueden preparar acoplando el yoduro (bromuro, cloruro o trifluorometansulfonato) (8, M= I, Br, Cl o OTf) y un derivado de aril-boro apropiadamente sustituido de la fórmula (9, preferiblemente T=B(OH)2), en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio(ll) o teírakis(írifenilfosf¡no)paladio(0) y una base orgánica lal como Irietilamina o una base inorgánica tal como carbonato de sodio, (potasio o cesio), con o sin bromuro (yoduro) de tetrabutilamonio, en una mezcla de solventes tales como tolueno-etanol-agua, acetona-agua, agua o agua-acetonítrilo, a temperaíuras que varían de íemperaíura ambiente a la íemperaíura de reflujo del solveníe (Suzuki, Puré &Appl. Chem. 66, 213-222 (1994), Badone eí al., J. Org. Chem. 62, 7170-7173 (1997), Wolfe et al. J. Am. Chem. Soc. 121 , 9559 (1999), Shen, Tetr. Letters 38, 5575 (1997)). Las condiciones exactas para el acoplamiento de Suzuki del halógenuro y los intermediarios de ácido borónico se escogen sobre la base de la naturaleza del susíraío y los susliluyeníes. Los intermediarios deseados de la fórmula (10) del esquema V se pueden preparar de manera similar a partir del bromuro (8, M= Br) y el ácido borónico (9) en un solveníe íal como dioxano en presencia de fosfaío de poíasio y un caíalizador de Pd(0). Alíernaíivamenle, una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio de un halogenuro de arilo (o írifluoromeíansulfonato) de la fórmula (9, T= Br, I o OTf) con un derivado de boronaío de pinacolato [ácido borónico, o trialquilesíaño(IV)] de la fórmula (8, M= B(OH)2, o SnBu3) da el intermediario deseado de la fórmula (10) que es convertido a (1) en la manera del esquema V. Los halogenuros de arilo apropiadamente susliíuidos requeridos de la fórmula (8, M= Br o I) del esquema V están ya sea comercialmente disponibles, o se conocen en la técnica, o pueden ser accesados fácilmente en rendimientos cuaníiíalivos y alta pureza por diazoíización de las anilinas susliluidas correspondientes (8, P= H, alquilo o bencilo, M= NH2) seguida por reacción del intermediario sal de diazonio con yodo y yoduro de potasio en un mediio ácido acuoso esencialmente de conformidad con los procedimientos de Street et al,. J. Med. Chem. 36, 1529 (1993) and Coffen ei al., J. Org. Chem. 49, 296 (1984), respecíivamenie, o con bromuro de cobre(l) (March, Advanced Organic Chemistry, 3a. ed., p.647-648, John Wiley & Sons, New York (1985)). Alternativamente, los intermediarios deseados de la fórmula (11) del esquema V en donde B es como se definió antes se pueden preparar convenientemente como se muestra en el esquema VI mediante reacción de acoplamiento cruzado de un boronaío de pinacolalo apropiadamente sustituido de la fórmula (13) en donde R8, R9, R?0, R101 y R102 son como se definió antes, con un triflalo de arilo de la fórmula (14, Q= OTf, Br1 1), en donde R5, R6, R7 y R100 son como se definió antes, de conformidad con los procedimientos generales de Ishiyama el al., Teír. Lelt. 38, 3447-3450 (1997) y Giroux et al. Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997), seguido por hidrólisis básica o acida del intermediario nitrilo de la fórmula (15) (véase March, Advanced Organic Chemistry, 3a. ed., John Wiley & Sons, New York, p. 788 (1985)).

ESQUEMA Alternativamente, la reacción de un yoduro (bromuro, cloruro o trifluoromeiansulfonato) de la fórmula (12, L= Br, Cl, I, o OTf) con un derivado de ácido borónico [o trialquílestaño(IV)] de la fórmula (14, Q= B(OH)2, o SnBu3) da el intermediario deseado de la fórmula (15) que es convertido a un compuesío de la fórmula (11) en la manera del esquema VI. Los esteres fenilborónicos deseados de la fórmula (13) del esquema VI pueden ser preparados convenientemente por la reacción de acoplamiento cruzado catolizada por paladio de bis(pinacolato)diboro (16) con un halogenuro de arilo apropiadamente sustituido tal como un bromuro o yoduro (12, L= Br, I) o triflato de arilo (12, L= OTf) de conformidad con los procedimientos publicados de Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995) y Giroux et al., Tetr. Lelt. 38, 3841-3844 (1997). Los compuesíos deseados de la fórmula (1) del esquema IV en donde A es -C=0 y B es como se definió antes se pueden preparar alternaíivamenfe medíante un procedimiento mostrado en el esquema Vil.

ESQUEMA Por lo tanlo, una díazepina tricíclica de la fórmula (6) se traía con un agente acilante apropiadamente susíituido ial como un halógenuro de halógenoaroílo íal como un cloruro (bromuro) de yodo (bromo) aroilo de la fórmula (17, J= COCÍ o COBr; K= I, Br), en donde R5, Re, R? y R100 son como se definió aníes, usando cualquiera de los procedimientos descritos aníeriormente, para proveer el intermediario acilado de la fórmula genera! (18) del esquema Vil. Alternativamente, las especies acilantes de la fórmula (17) pueden ser un anhídrido mixto del ácido carboxílíco correspondiente. El tratamiento del anhídrido mixto de la fórmula general (17) con una diazepína tricíclica de la fórmula (6) de conformidad con el procedimiento descrito anteriormente da el intermediario derivado acilado (18). El intermediario acilante de la fórmula (17) finalmente se escoge sobre la base de su compatibilidad con los grupos R5, R6, R7 y Rioo, y su reactividad con la diazepina tricíclica de la fórmula (6). Una reacción de acoplamiento de Stille de un halogenuro (18, K= I) con un reactivo de organoestaño apropiadamente sustituido tal como un derivado de trialquilestaño(IV), por ejemplo, un derivado de tri-n-butilestaño(IV) de la fórmula (9, T= SnBu3), en donde R8, R9, Río, R101 y R102 son como se definió antes, en presencia de un catalizador tal como tetrakis (trifenilfosfino)paladio (0), en un solvente orgánico aprótico tal como tolueno y N,N-dimetilformamida, a temperaturas que varían de temperatura ambiente a 150°C (véase Fariña et al., J. Org. Chem, 59, 5905 (1994) y referencias citadas en la misma), da los compuestos deseados de la fórmula (1) en donde R1, R2, R3, R5, Re, R7, Rß, R9, R10, R100, R101 y R102 son como se definió antes. Alternativamente, la reacción de un compuesto de la fórmula (18, K= Cl, Br o I) con un ácido arilborónico apropiadamente sustituido de la fórmula (9, T= B(OH)2), en donde R1 f R2, R3, R5, Re, R7, Rß, R9, R10, R100, R101 y R?02 son como se definió antes, en una mezcla de solventes tal como tolueno-etanol-agua en presencia de un catalizador de Pd(0) y una base tal como carbonato de sodio, a temperaturas que varían de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, da los compuestos deseados de la fórmula (1) en donde R1, R2, R3, R5, R6, R7, Rß, R9, R10, R100, R101 y R102 son como se definió antes.

Los cloruros (bromuros) de aroilo susíiluidos preferidos de la fórmula (17) del esquema Vil (K= I, Br; J= COCÍ o COBr), en donde R5, R6, R7 y R100 son como se definió aníes esíán ya sea comercialmeníe disponibles, o se conocen en la técnica, o se pueden preparar fácilmente medianíe procedimientos análogos a los de la literaíura para los compuestos conocidos. Los intermediarios de la fórmula (9, T= Sn(alquilo)3; por ejemplo, alquilo= n-buíilo) del esquema Vil eslán ya sea comercíalmeníe disponibles, o se pueden preparar convenientemente como se muestra en el esquema Vlll a partir de los maíeriales de partida de bromo correspondientes de la fórmula (19) en donde R8, R9, R10, R101 y R102 son como se definió aníes, al hacerlos reaccionar primero con n-butil-litio seguido por reacción del intermediario de especies liííadas con un cloruro de írialquílo (v.gr., trimelilo o íri-n-bulilesíaño(IV).

ESQUEMA Los ácidos arilborónicos susíiíuidos de la fórmula (9, T= B(OH)2) esíán ya sea comercialmente disponibles, o se conocen en la técnica, o se pueden preparar fácilmeníe medianíe procedimientos análogos a los de la liíeralura para los compuesíos conocidos.

Alternativamente, como se muestra en el esquema ÍX, los halogenuros de aroilo apropiadamente susíituidos, por ejemplo, cloruros de aroilo de la fórmula (20, J= COCÍ), en donde R5, Re, R? y R100 son como se definió antes, se hacen reaccionar con una diazepina íricíclica de la fórmula (6) para proveer los intermediarios bromuros de la fórmula (21). La reacción subsecuente de (21) con un hexaalquil-di-estaño (v.gr., hexa-n-buíil-di-esíaño(IV)) en presencia de un calalizador de Pd(0) lal como tetrakis(tri-fenilfosfino)paladio(O) y sales de cloruro de litio o cobre(l), provee el intermediario de estanano de la fórmula (22). La reacción adicional del derivado de tri-/?-butilestaño(IV) (22) con el halogenuro de arilo apropiadamente sustituido de la fórmula (23, M = bromo o yodo), en donde R8, R9, R-10, R101 y R102 son como se definió antes, en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetrakis(trifenilfosfíno)paladio(0), da los compuestos deseados de la fórmula (1) en donde A es -C=0 y B R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10 Rioo, R101 y R102 son como se definió antes.

ESQUEMA ¡X Alternativamente, los compuestos deseados de la fórmula (1) del esquema IX en donde B es como se definió antes se pueden preparar como se muesíra en el esquema X.

ESQUEMA Por lo íanío, un bifenilo apropiadamente susíiíuido de la fórmula (24) en donde R5, Re, R?, y R100 son como se definió antes, se Irata con monóxido de carbono en presencia de una diazepina íricíclica de la fórmula (6), un calalízador de paladio(O) íal como PdBr2(Ph3P)2 y una amina terciaria lal como n-tributilamina, en un solvente tal como anisol o díoxano, a temperaturas que varían de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente (véase Schoenberg et al. J. Org. Chem. 39, 3327 (1974)) para proveer los compuestos deseados de la fórmula (1) en donde Ri, R2, R3, R5, Re, R7, Rß, Rg, R10, R100, R100 y R102 son como se definió antes. Otro procedimiento para la preparación de los compuestos deseados de la fórmula general (I) o (II) del esquema I, en donde A es -C=0 y B y C son como se definió antes, se muestra en el esquema XI ESQUEMA XD 1 (0 II) Por lo tanto, una diazepina tricíclica de la fórmula (25) en donde R1, R2 y R3 son como se definió antes, que porta un grupo protector tal como un grupo fluorenilalcoxícarbonilo, tal como un grupo fluorenílmetiloxicarbonilo (P= Fmoc) o un grupo protector de alcoxicarbonilo tal como un grupo ter-butíloxicarbonilo (P= Boc) se hace reaccionar con un halogenuro de perhalógenoalcanoilo íal como cloruro de írícloroaceíilo, en presencia de una base orgánica lal como N,N-diisopropielelilamina (base de Hünig) o una amina terciaria tal como trietilamina o N.N-dimetilanilina, opcíonalmente en presencia de cantidades catalíticas de 4-(dimetilamino) piridina, en un solvente orgánico apróíico tal como diclorometano, a temperaturas que varían de -10°C a temperatura ambiente para proveer el intermediario de iricloroaceíilo deseado de la fórmula (26). La reacción subsecuente con una amina primaria o secundaria de la fórmula (3) bajo las condiciones del esquema I da el intermediario amida de la fórmula (27, P=Boc), que después es desproíegido (intermediario 28) y acilado al produelo deseado de la fórmula I (o II). Alternaíivamente, la conversión de (26) a (28) se puede llevar a cabo en un solo paso mediante tratamiento de (26, P=Fmoc) con una amina primaria (3) en presencia de sulfóxido de dimetílo en un solvente aprótico íal como aceíoniírílo, a íemperalura de reflujo del solveníe. Alíemaíivameníe, la hidrólisis del intermediario de íricloroacetato (26) con base acuosa íal como hidróxido de sodio en un solveníe orgánico íal como acetona, a íemperaíuras que varían de -10°C a íemperaíura ambiente, es acompañado por remoción simulíánea del grupo protector (P= Fmoc) y da el intermediario ácido de la fórmula (29) como se muesíra en el esquema Xll. La amidación requerida del ácido carboxílico de la fórmula (29) se puede lograr de manera efecíiva íratando (29) con un agente activador tal como N,N- diciciohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol, seguido por reacción del intermediario activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente susíiíuida de la fórmula (3) opcionalmeníe en presencia de base de Hünig o una canlidad catalítica de 4-(dimetilamino)pirid¡na, en un solvente aprótico tal como diclorometano, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaíuras que varían de -10°C a íemperalura ambiente. La acilación subsecuente de la amida (28) bajo las condiciones del esquema IV provee los compuesíos deseados de la fórmula (I) o (II).

ESQUEMA XBB 28 Oíros reaclivos acopladores conocidos en la literatura que se han usado en la formación de enlaces de amida en síntesis de péptidos también se pueden usar para la preparación de compuestos de la fórmula (28). El método de elección para la preparación de compuesíos de la fórmula (28) a partir del intermediario ácido carboxílico (20) finalmente se escoge sobre la base de su compatibilidad con los grupos R ( R2 y R3. Alternativamente, el intermediario ácido de la fórmula (29) del esquema Xll en donde Ri, R2 y R3 son como se definió antes, se puede obtener al hacer reaccionar una diazepina tricíclica de la fórmula (6) con un exceso de agente acilante tal como anhídrido trifluoroacéíico o cloruro de íricloroacelilo en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o una base orgánica tal como N, N-diisopropiletilamina, en un solvente aprólico tal como N, N-dimetilformamida, seguido por hidrólisis básica del intermediario de bis-trifluoroacetilo (tricloroaceíilo) de la fórmula (30) opcionalmenle con hidróxido de sodio acuoso en un solvente orgánico aprótico tal como etanol, a temperaturas que varían de temperatura ambiente a la íemperaíura de reflujo del solvente como se ilusíra en el esquema XIII.

ESQUEMA XIBD 29 Algunos procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (I) del esquema I en donde A es -C=0 y B, R1 f R2, R3, R5, Re, R7, Rß, R9, R10, R100, R101 y R102 son como se definió aníes, también utilizan acilación del intermediario (28) del esquema Xll con un ageníe acilaníe de la fórmula (17) del esquema Vil, como se muesíra en el esquema XIV. El acoplamiento subsecuente del intermediario (31 , K= Br o I) con un ácido arilborónico apropiadamente sustiluído (9, T= B(OH)2) en una mezcla de solventes lal como dimeloxietano y agua o acetonitrilo y agua, y en presencia de un catalizador de Pd(0) lal como Ietrakis(trifen¡lfosfino)paladio(0) o un catalizador de Pd(ll) tal como [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(ll), y una base tal como carbonato de potasio o sodio, a temperaturas que varían de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, da el compuesto deseado (I).

ESQUEMA XIV Alternativamente, algunos compuestos de la fórmula (1) del esquema I, en donde A es -C=0 y B, R^ R2, R3, R5, Re, R7, Rß, R9, R10, R100, R101 y R102 son como se definió antes, se pueden preparar como se muesíra en el esquema XV por acilación del intermediario de amida (28) del esquema Xll con un agente acilante de la fórmula (20) del esquema IX.

ESQUEMA XV Alternalivamente, los compuestos preferidos de la fórmula I del esquema 11 en donde A es - C=0 y B, R1 t R2, R3, R5, Re, R7, Rß, R9, R10, R100, R101 y R102 son como se definió antes, se pueden preparar por acilación del intermediario de amida de la fórmula (28) del esquema Xll con un agente acilante de la fórmula (7) del esquema V, en donde J es como se definió antes, como se muestra en el esquema XVI.

ESQUEMA XV: Otro procedimiento para la preparación del intermediario de amida de la fórmula (31) del esquema XIV se muestra en el esquema XVII. Una benzodiazepina tricíclica de la fórmula (6) es acilada con un agente acilante (17, K= Br o I) para proveer el intermediario (34), que después se hace reaccionar con a halógenuro de perhalógenoalcanoilo, preferiblemente cloruro de íricloroacetilo, bajo las condiciones del esquema I para proveer el intermediario de tricloroacetilo de la fórmula (35). La reacción subsecuente del intermediario de (35) con una amina primaria o secundaria apropiada también bajo las condiciones del esquema I provee el producto deseado de la fórmula (31).

ESQUEMA Los compuestos de la fórmula I, en donde A es S02 o CH2 y B, Ri, R2, R3, R5, Re, R7, Rß, R9, R10, R100, R101 y R102 son como se definió antes, también se pueden preparar como se muestra en el esquema XVIII siguiente.

ESQUEMA La acilación de (6) ya sea con un halogenuro de ariisulfonilo íal como un cloruro o bromuro de sulfonilo (17, W= S02CI o S02Br) en presencia de base de Hünig en dicloromeíano o alquilación de (6) con un halogenuro de bencilo, por ejemplo, cloruro o bromuro (17, W= CH2CI o CH2Br), en presencia de carbonato de potasio en N, N-dimetilformamida provee los intermediarios (36, A - S02 o CH2), que son convertidos a (37) de la manera del esquema XVII, y después a compuestos (I) en donde A' es S02 o CH2 de la manera del esquema XIV.

EJEMPLOS EJEMPLOS DE COMPUESTOS Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más que limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 10-rí2-MetoxU2°-metil-1.1 °°bifenil- -il)carbonin-N°ÍPÍredin-3°iimetiiµi - dihidro-5H-pirroiof2„1°c1f1,4]benzodiazeßin°3-carb©xamcda Paso A. 4-Bromo-3-hidroxibenzoato de metilo A una solución de ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico (30 mmoles) en metanol (100 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (2.6 ml). La solución se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a 0°C, y se llevó a pH 7 al añadir carbonato de sodio acuoso saturado. La solución se evaporó a una tercera parte del volumen original. Se añadió agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación dio 6.15 g (89%) del compuesto del título como un sólido blanco. Este se usó sin purificación adicional.

Paso B. 4-Bromo-3-mefoxibenzoafo de meíilo Una solución de ácido 4-bromo-3-hidroxíbenzoico del paso A (27 mmoles), carbonato de potasio (33 mmoles) y sulfato de dimetilo (32 mmoles), en acetona (40 ml) se agitó a temperatura de reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante tres horas. La mezcla se enfrió y se añadieron 5 ml de agua. La acetona se evaporó y se añadieron 30 ml de agua. El producto se extrajo en diclorometano. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó para proveer el compuesío del título (6.5 g; 99%) como un sólido cristalino, blanco, duro.

Paso C. Ester meíilico de ácido 2-metoxi-2'-metil-1 ,1 '-bifenil-4-carboxílico Una solución que consistía de tolueno (100 ml), elanol (50 ml), y agua (50 ml), se salpicó con nilrógeno gaseoso seco duraníe 45 minutos. A la mezcla de solvente se añadió éster metílico de ácido 4-bromo-3-meíoxibenzoico del paso B (26.5 mmoles), ácido o-lolilborónico (29.1 mmoles), y carbonaío de sodio (112.5 mmoles). La mezcla se salpicó con nitrógeno gaseoso durante diez minutos adicionales. Teírakis(lrifenilfosfin)paladio (0) (1 mmoles) se añadió a la mezcla que después se cálenlo a 105°C duranle 6 horas. La mezcla se enfrió y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó íres veces con una secuencia de carbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron a un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y hexano (3:1) dio el compuesto del título como un aceite claro (6.7g, 99%).

Paso D. Acido 2-metoxi-2'-metil-1 ,1'-bifenil-4-carboxilico Al éster del paso C (26 mmoles) se añadió meta?ol (10 ml), tetrahidrofurano (45 ml), e hidróxido de sodio 1 N (33 ml). La solución se puso a reflujo vigorosamente en un baño de aceite a 105°C durante una hora. Los solventes volátiles se evaporaron y la solución se enfrió en hielo. Se añadió ácido clorhídrico (2.0 N) hasta que el pH fue de ~1. El producto se extrajo en acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a un sólido blanco. Este se recristalizó en acetato de etilo y hexano para dar 5.5 g del compuesto del tííulo (86 %).

Paso E. 10-f(2-Meíoxi-2'-met¡l-1.1'-b¡fenil-4-il)carbon¡n-10.11-dihidro-5H- pirrolo[2,1-c1[1.41benzodiazepina A una solución de ácido 2-metoxi-2'-metíl-bifenil-4-carboxílico del paso D (23 mmoles) en diclorometano (50 ml) se añadió una gota de N,N-dímetilformamida. Después, cloruro de oxalilo (36 mmoles) se añadió gota a gota a la solución. La solución después se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y el cloruro de ácido resullaníe se disolvió en 20 ml de diclorometano. Este se añadió gola a gola a una mezcla agitada de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4] benzodiazepina (25 mmoles), y írieíilamina (34 mmoles) en diclorometano (30 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 20 horas, la mezcla se extinguió con agua y se lavó con ácido clorhídrico 0.5 N, hidróxído de sodio 1.0 N, y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a un sólido. El producto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo y hexano (1 :3) para proveer 8.77 g (95%) del compuesío del íítulo como un sólido blanco.

Paso F. 2.2.2-Tricloro-1-(10-f(2-meíoxi-2'-meíil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil1-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,41benzodiazepin-3-il)efanona Una solución de 10-[(2-meíoxi-2'-melil-1 ,1'-bífenil-4-¡l)carbonil]-10,11 -dihidro-5H- pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepina del paso E (21 mmoles) y írietilamina (43 mmoles) en diclorometano anhidro (45 ml) se enfrió en un baño de hielo. A la solución agitada se añadió, gota a gota, cloruro de íricloroaceíilo (65 mmoles). La mezcla se dejó agiíar a temperatura ambiente duraníe 72 horas. La solución se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación dio una espuma verde. Esía se crislalizó calenlando en aceíato de etilo y cloroformo para dar 10.2 g del compuesto del título como un polvo blanco (85%), p.f. 221-222 °C. EM [(+)ESI, m/z]: 553 [M+H]+ Paso G. 10-í(2-Me!oxi-2'-me!il-1 , 1 '-bifenil-4-il)carbonil1-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c1[1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida Una solución de 2,2,2-íricloro-1-{10-[(2-meíoxi-2'-metil-1 ,1 '-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-iljeíanona del paso F (2 mmoles), y 3-aminomelilpiridina (4.2 mmoles), en sulfóxido de dimeíilo (7 mmoles) y aceíonilrilo (15 ml) se agito a 80°C duranle 18 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó. El producto se cristalizó a partir de acelaío de eíilo y hexano (0.96 g; 89%), p.f. 165-167°C. EM [(+)ESI, m/z]: 541 [M+H]+ EJEMPLO 2 N-{r3-Hidroxi-5-(h8droximetil)°2°metilpiridin^-i»l etill^@ (!2- ete)^5-2°° metil-1 ,1 °-bifenil-4-incarbonin-10.11 °dihidro-5H-PBiTOlaí2,1 -elfH X : benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2-meíoxi-2'-metil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}eíanona del ejemplo 1 , paso F y diclorhidrato de piridoxamina hidratado de la manera del ejemplo 1 , p.f. 179°C. EM [(+)ESI, m/z]: 603 [M+H]+ EJEMPLO 3 0-r(2.2°°dimetil-1.1°-bifeniB^ -8l)carbonin-N-fpirídip°3°§n eti»-1@ 1- dihidro-5H-pirrolo¡Z1 -cllf 1.41benzodiazepip-3-earb©xamidii Paso A. 2,2'-Dimeíil-1 ,1'-bifenil-4-carboxilaío de meíilo Una mezcla de 4-bromo-3-meíilbenzoalo de melilo (25.0 g, 110 mmoles), ácido o-íolilboróníco (16.5 g, 120 mmoles) y carbonato de poíasio (50 g, 360 mmoles) en dioxano:agua (300 ml:200 ml) se purgó con niírógeno durante 1 hora. Se añadió [1 ,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladío [II] (4.5 g, 5.5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C con agitación vigorosa durante 3.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a írevés de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 1 M (500 ml) y salmuera (500 ml), se secó sobre carbonato de poíasio anhidro y se concenlró bajo vacío para dar el producto crudo como un aceiíe oscuro (28.6 g). La purificación por cromatografía insíaníánea usando un gradiente de solvente de 2% de aceíaío de etilo en hexano dio el compuesto del título (24.7 g, 93%) como un aceite amarillo pálido. EM [(+)ESI, m/z]: 241 [M+H]+ HRMS [(+)ESI, m/z]: 241.12205 [M+H]+. Calculado para C16H?702: 241.12231 Análisis calculado para C?6H1602: C, 79.97; H, 6.71. Encontrado: C, 79.67; H, 6.61.

Paso B. Acido 2,2'-dimefil-bifenil-4-carboxilico A una solución de 2,2'-dimeííl-1 ,1'-bifenil-4-carboxilaío de meíilo del paso A (24.7 g, 103 mmoles) en 5:1 de íelrahidrofurano:melanol (200 ml) se añadió hidróxido de sodio 1 M (108 ml, 108 mmoles) y la mezcla de reacción se caleníó a reflujo duraníe 1 hora. La mezcla enfriada se conceníró después bajo vacío para remover solventes orgánicos. La solución acuosa resulíaníe se enfrió a 0°C y ácido clorhídrico 2 M (60 ml, 120 mmoles) se añadió leníamenle seguido por agua (60 ml) para facilitar la agitación del producto precipilado. La suspensión se agitó duranle 1 hora a 0°C después se filtró para dar el compuesto del tííulo (22.6 g, 97%) como un sólido blanco, p.f. 140-143°C. EM [(-)ESI), m/z]: 225 [M-H]" Paso C. (10,11-Dihidro-5H-pirrolo[2,1-ciri ,4lbenzodiazepin-10-il)-(2,2'-dimetil-b¡fenil-4-il)-metanona A una suspensión de ácido 2,2'-dimetil-bifenil-4-carboxílíco del paso B (22.4 g, 99.0 mmoles) en dicloromeíano seco (500 ml) a temperatura ambienle bajo nitrógeno se añadió N, N-dimetilformamida seca (5 ml) seguido por la adición gota a gota de una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (60 ml, 120 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperalura ambiente durante 2 horas después se concentró bajo vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano seco (200 ml). La solución se concentró bajo vacío para dar el cloruro de ácido crudo como un aceite café.

El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (500 ml), y 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina (21.9 g, 119 mmoles) se añadió seguido por N, N-diisopropiletilamina (87 ml, 500 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperalura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se lavó después con ácido clorhídrico 1 M (5 x 1 I), hidróxido de sodio acuoso al 10% (1 I) y salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar una espuma oscura. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 2.5 a 40% de acetato de etilo en hexano dio un sólido color canela que se recristalizó a partir de acetato de etílo/hexano para dar el compuesto del título (12.4 g, 32%) como un sólido anaranjado pálido. La purificación de las soluciones madre por cromatografía instantánea dio compuesto del titulo adicional (11,5 g, 30%) como un sólido blanco, p.f. 145-148°C. EM [+)ESI, m/z]: 393 [M+Hf Paso D. 2,2.2-Tricloro-1-(10-[(2,2'-dimetil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c1[1 ,41benzodiazepin-3-il)etanona A una solución de (10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10-il)-(2,2'dímetil-bifenil-4-il)-metanona del paso C (8.38 mmoles) y trieíilamina (16.76 mmoles) en diclorometano (30 ml) a ~5°C se añadió, rápidamente gota a gota, cloruro de tricloroacetilo (25 mmoles). La mezcla se dejó agitar y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N y se diluyó con salmuera, después se secó sobre sulfaío de sodio anhidro y se evaporó para dejar un aceiíe verde claro. El compuesío del íííulo se obíuvo puro como un sólido crisíalino amarillo claro medianíe íraíamienío con acetato de etilo/hexano caliente (3/1), p.f. 212-214X. EM [(+)ESI, m/z]: 537 [M+H]+ Análisis calculado para C29H23CI3N202: C, 64.76; H, 4.31 ; N, 5.21. Enconírado: C, 64.70; H, 4.35; N, 4.96.

Paso E. 10-r(2,2'-Dimeíil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil1-N-(piridin-3-ilmetil)-10.11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida A una solución de 2,2,2-lricloro-1-{10-[(2,2'-dímelil-1 ,r-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazep¡n-3-¡l}eíanona del paso D (8.0 g, 15 mmoles) y sulfóxido de dimelilo (5.3 ml, 75 mmoles) en aceíonilrilo seco (90 ml) a temperatura ambiente bajo nilrógeno se añadió 3-(aminomeííl)piridina (3.1 ml, 30 mmoles) y la mezcla de reacción se caleníó a reflujo duraníe 48 horas. La mezcla enfriada se concenlró bajo vacío, el residuo oleoso se volvió a disolver en acéfalo de eíilo (400 ml), se lavó con hídróxido de sodio 1 M (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfaío de magnesio anhidro, y se concenlró bajo vacío para dar una espuma roja. La purificación por cromatografía instaníánea usando un gradiente de solvente de 50 a 100% de aceíato de etilo en hexano dio una espuma amarilla pálida. La trituración con éter dieíílico caliente (150 ml) dio el compuesto del íííulo (5.9 g, 75%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 147-149X. Alternaíivameníe, el compuesío del título podría purificarse por CLAR (fase normal, empaque unido a Luna CN) y se cristalizó a partir de acetato de eíilo/hexano, p.f. 148-150°C. EM [(-)ESI, m/z]: 525 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 527.24314 [M+H]+. Calculado para C34H3?N402: 527.24415 Análisis calculado para: C, 77.54; H, 5.74; N, 10.64. Encontrado: C, 77.20; H, 5.81 ; N, 10.50 EJEMPLO 4 10-í(2.28-dimetil-1 ,1 i-biter -4-..)earbon¡ri-N-lt 1 -Qx dom XXXXmp. XX- 10,11 -dihidro-5H-pirrolo[f2,1 -cip ,41benzodiazepin-3-€a[rboxam5 l§? Se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 56, reemplazando 10-{[2'-(1-hidroxieíil)-1 ,1'-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida por 10-[(2,2'-dimelil-1.l'-bifeniM-i carbonill-N- iridin-S-ilmelil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 3. La purificación por cromaíografía insíanlánea usando un gradiente de solveníe de 3 a 10% de melanol en diclorometano dio una espuma incolora que se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del íítulo (0.0317 g, 15%) como un sólido crislalíno blanco, p.f. 170-173°C. EM [(+)ESI, m/z]: 543 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 541 [M-H]" HRMS [[(+)ESI, m/z]: 543.23825 [M+H]+. Calculado para C34H3?N403: 543.23907 EJEMPLO § 10-^r2-metil-2°-trífluorometii°r 1°°bifenill-4-ípcarbonil>^ 3°pi?rid?nEnmg 10.11 -dihidro-5H-pirroío|2,1 -c][1 ,41benzodiazepin°3°earboxamñ(iJg? Se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 58 Paso D, reemplazando ácido fenilborónico por ácido 2-írifluoromeíilfenilborónico. La purificación por cromaíografía insíantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de meíanol en dícloromelano dio un vidrio café que se íriluró con éter díeíílico para dar el compuesío del íííulo (0.289 g, 66%) como un sólido color canela. EM [(+)ESI, m/z]: 581 [M+H]+. EM [(-)ESI, m/z]: 579 [M-H]" Análisis calculado para C34H27F3N402: C, 70.34; H, 4.69; N, 9.65. Enconírado: C, 70.04; H, 4.61 ; N, 9.58.

EJEMPLO 6 N-r(5-bromopiridín-3-il)metill-10-r(2°- etoxi-1l °-bifen»n-4-il)car6s)(0)D^ñnTl- 10.11 -dihidro-5H-pirrolo[2.1 -c1[1 ,41benzodiazepin-3- rboxanfi)5 ]a Paso A. Ester eíilico de ácido 5-bromonicotinico Una solución de ácido 5-bromonicotínico (5.15 g, 25.5 mmoles) en etanol (100 ml) que contenía 1 ml de ácido sulfúrico concentrado se puso a reflujo durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución se exírajo después íres veces con éler. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (5.29 g) como un sólido blanquecino. Análisis calculado para C8H8BrN02: C, 41.77; H, 3.5; N, 6.09. Encontrado: C, 41.74; H, 3.2; N, 5.75 Paso B. (5-Bromo-piridin-3-il)-metanol Comprimidos triturados de borhidruro de sodio se añadieron durante 30 minutos a una solución de éster etílico de ácido 5-bromonicoíínico del paso A (5.0 g, 21.7 mmoles) en etanol (150 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante cinco días y después se extinguió con agua. El etanol se removió bajo presión reducida y el residuo acuoso se extrajo tres veces con cloruro de melileno. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida a un aceite amarillo. El material se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice Marck-60 usando 2:1 de hexano/acetato de etilo como un eluyente para dar el compuesto del título (1.41 g) como un liquido amarillo claro que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso C. (5-Bromopiridin-3-il) metilamina Una solución de (5-bromo-piridin-3-il) melanol del paso B (1.26 g, 6.7 mmoles) en dícloromelano (10 ml) se añadió gola a goía a temperatura de baño de hielo, a 5 ml de cloruro de tionilo. La mezcla resultante se agitó a temperalura ambiente durante una hora y después se enfrió en un baño de hielo antes de añadir éter etílico (40 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter eíílico y se secó bajo presión reducida duranle 10 minutos. El sólido después se añadió con agitación a una solución enfriada con hielo de amoniaco acuoso (30 ml) y etanol (40 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultaníe se dividió eníre hidróxido de sodio 2N y dicloromelano. La capa orgánica se secó sobre sulfaío de magnesio anhidro, y se conceníró bajo presión reducida a un sólido amarillo. El sólido se purificó por cromaíografía inslaníánea sobre gel de sílice Merck-60 usando un gradiente de amoniaco metanólico en dicloromeíano para dar el compuesto del tílulo (0.456 g). EM [El, m/z)] 186.0 [M]+ Paso D. N-f(5-Bromopiridin-3-il)met¡l1-10-r(2'-meíoxi-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-10.11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c1[1 ,4]benzodiazepin-3-carboxam¡da Una solución de 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2'-meloxi-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}eíanona (0.288 g, 0.534 mmoles), (5-bromopiridin-3-il)meíilamina del paso C (0.20 g, 1.07 mmoles), íríeíilamina (0.043 g, 0.588 mmoles), sulfóxido de dimeíilo (0.190 ml, 2.67 mmoles), y aceíoniírilo (5 ml) se calentó durante 17 horas a una temperaíura de baño de aceiíe de 81 °C. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se recogió en diclorometano. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida a un sólido amarillo. El sólido se trituró con hexano, éter dieíilico, y aceíaío de etilo, se recogió por filtración, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del tííulo (0.145 g) como un sólido blanquecino, m.p 180-184°C. EM [(+)ESI, m/z]: 607 [M+H]+ Análisis calculado para C33H27BrN4O3: C, 65.24; H, 4.48; N, 9.22. Enconírado: C, 64.81 ; H, 4.66; N, 9.02.

EJEMPLO 7 10-r(2°-Metoxi-1 ,-bifenil- -?l)carbonin-N-r(2-ffenoxipiridi^-3-in metdni^@ <3- dihidro-5H-pirrolor2.1 -elf 1.41benzodiazepin°3-carb@xar¡p?iidg) El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento del ejemplo 6, Paso D, a partir de 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2'-metoxi-1 , 1 '-bifeníl-4-il)carbonil]-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepín-3-il}eíanona (0.20 g, 0.379 mmoles), cloruro de 2-fenoxi-piridin-3-ilmeíil-amonio (0.192 g, 0.78 mmoles), írielílamina (0.112 g, 0.8 mmoles), sulfóxído de dimeíilo (0.131 ml, 1.85 mmoles), y aceíoniírilo (5 ml). El maíerial crudo se purificó por CLAR usando las siguientes condiciones: sistema de solvente, 65:35 de acetonitrílo:agua (0.1% de ácido trifluoroacético); columna Primesphere 10 C18, 250 por 50 mm; velocidad de flujo 100 ml/min) para proveer el compuesto del título (0.062 g) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 621 [M+H]+ Análisis calculado para C39H32N4?4: C, 75.47; H, 5.20; N, 9.03. Encontrado: C, 74.96; H, 4.94; N, 8.80 EJEMPLO 8 B0-r(2D-Metoxi-1.1'-bifen8l-4-»l])carbonil1-N-(piridlp-3-iGmetñ8µi0.11 5H-p8rrolof2,1 -ejf 1 a4]lbenzodiazep8n°3-carboxa?mida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento del ejemplo 6, Paso D, a partir de piridin-3-il-metilamina (0.515 ml, 5.057 mmoles), 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2'-metoxi-1 ,1'-bífenil-4-¡l)carbonil]-10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}etanona (1.30 g, 2.41 mmoles), trietílamina (0.738 ml, 5.30 mmoles), sulfóxído de dimetílo (0.854 ml, 12.04 mmoles) y acetonítrilo (15 ml). El malerial crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice Merck-60 usando 4% de metanol en diclorometano como el eluyente para dar un sólido amarillo claro. El sólido se recogió en diclorometano y se precipitó mediante la adición de éter dietílico y acetato de etilo. El precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.69 g, 54%) como un sólido blanco, p.f. 123-127°C. EM [(+)ESI, m/z]: 527 [M-H]" EJEMPLO 9 10-f(2°-Metox5°1 '-bifeniM-ñl)earbonip-N-(2-pir8din-3-5n-2-ßirroiidin?-1l 10.11 -dihidro-5H-pirroio[2,1 -c][1.41benzodiazepi?t?°3-earboxanp?ñ ]g? El compuesto del íííulo se preparó de conformidad con el procedimienío del ejemplo 6, Paso D, a partir de 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2'-metoxi-1 ,r-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4] benzodiazepin-3-il}etanona (1.21 g, 2.25 mmoles), triclorhidrato de 2-(3-piridíl)-2-pirrolidinileíilamina (0.450 g, 1.5 mmoles), írieíilamina (5 equivalentes), sulfóxido de dimelilo (0.540 ml) y aceíoniírilo (28 ml). El material crudo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice Merck-60 usando un gradiente de metanol (1-5%) en diclorometano que contenía 0.2% de hidróxido de amonio, para proveer una espuma café. El material además se purificó por CLAR preparativa (40:60 de acetoniírilo:agua que contenía ácido fórmico al 0.1%; columna Primesphere 10 C18, de 250x50 mm; flujo 90 ml/min). La solución se llevó a pH 8 con hidróxído de amonio concentrado antes de concentrarse a un volumen más pequeño bajo vacío. El residuo se volvió a disolver en diclorometano, se secó sobre carbonato de potasio anhidro y se evaporó a sequedad para proveer una espuma blanquecina (0.560 g). Este material se sometió a sonicación con hexano (que contenía unas pocas gotas de acetato de etilo). El polvo blanquecino resultante se recogió y se secó (0.442 g). EM [(+)ESI, m/z]: 612.25 (M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 610.3 [M-H]" Análisis calculado para C38H37N503 0.35 CH2CI2:C 71.81 ; H 5.92; N 10.92. Enconírado: C 71.80; H 6.22; N 10.88 EJEMPLO 10 N-Ípir¡din-3-ilmetil)-10-rf2.2'S>-trimetil°1l.1'°bifeniB-4-iB)earbonip-1@n11° d¡hidro-5H-pirrolof2,1-c1f1.4lbenzodiazepin-3°earb©xapfi8da Paso A. Ester metílico de ácido 2,2',6'-írimeíil-bifenil-4-carboxílico Acido 2,6-dimetilborónico (13.7 g, 91 mmoles) y éster meíílico de ácido 3-melilbenzoico (20.9 g, 91 mmoles) se disolvieron en tolueno (425 ml). Después, elanol (250 ml) y agua (250 ml) se añadieron seguido por carbonato de sodio (38.7 g, 365 mmoles). El sisíema se purgó con niírógeno y después se añadió caíalizador de leírakistrifenilfosfinpaladio (0) (10.5 g, 9 mmoles). La mezcla se calentó bajo niírógeno durante 21 horas y se filtró a trevés de Celiíe. La torta se lavó con una gran canlidad de acéfalo de etilo, el filírado combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfaío de magnesio anhidro, y se concenlró para dar un sólido. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice Merck-60 usando un gradiente de 0-20% de acetato de etilo en hexano como el eluyente, dio el compuesto del título como un sólido blanco (19.2 g, 83%).

Análisis calculado para C?7H?802: C 80.28; H 7.13. Enconírado: C 80.37; H 7.21 Paso B. Acido 2,2',6'-írimeíil-bifenil-4-carboxílico Una solución de ésler melílico de ácido 2,2',6'-írimetil-b¡fenil-4-carboxílico del paso A (18.5 g, 75.4 mmoles) en leírahidrofurano se írató con hidróxido de sodio 1N (250 ml) y se calentó a 90°C duranle 20 horas. La mezcla se acidificó a pH ~1 con ácido clorhídrico concenlrado, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para dar el compuesto del título como un polvo blanco (15.63 g). La recristalizacíón a partir de etanol acuoso dio placas blancas, p.f. 172-173°C. EM [(-)ESI, m/z]: 239.1 [M-H]" Análisis calculado para. C16Hi6?2: C 79.97; H 6.71. Encontrado: C 79.71 ; H 6.70 Paso C. (5H, 10H(2,2',6'-ír¡meíil-1.1'-bifenil-4-il)carbonill-10.11-dihidro-5H-pirrolo[2.1-c1[1 ,41benzodiazepina El ácido 2,2',6'-trimetil-bifenil-4-carboxílico del paso B (1 1.4 g, 47.4 mmoles) se agito con 35 ml (479 mmoles) de cloruro de tionilo, y se calentó a 70°C durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo se removió bajo vacío con la ayuda de íolueno. El cloruro de ácido crudo se disolvió en dicloromeíano (100 ml) y una solución de 10,11-dihidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina (12.23 g, 47.4 mmoles) en dicloromelano (50 ml) se añadió gota a gota. Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice Marck-60 usando un gradiente de dicloromeíano en hexano (a partir de 1 :1 a 4:1) dio el compuesío del título puro que se recristalizó a partir de etanol acuoso como placas íranslúcidas finas, p.f. 170-171 °C. EM [(+)ESI, m/z]: 407.2 [M+H]+ Análisis calculado para C28H26N2? 0.15 H20: C 82.18, H 6.48; N 6.85. Encontrado: C 82.28, H 6.32, N 6.76.

Paso D. 2,2,2-Tricloro-1-(10-r(2.2',6'-ír¡meíil-1.1'-bifenil-4-il)carbonil1-10,11-dihidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-¡l)etanona A una solución de (5H,10H-(2,2',6'-írimeíil-1 ,1,-bifenil-4- ¡l)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del paso C (7.934 g, 19.5 mmoles) en dicloromeíano (160 ml) se añadió cloruro de íricloroaceíilo (11 g, 60.5 mmoles, 3.1 eq.), N,N-di¡sopropileíilamina (5.54 g, 43 mmoles, 2.2 eq.) y 4-dimeíilaminopiridina (10% molar). La mezcla se agitó duranfe 16.5 horas a lemperatura ambiente, después se extinguió con agua (100 ml) y se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a una espuma amarilla.

EM [(+)ESI, m/z]: 551.1 [M+H]+. Análisis calculado para. C3oH25CI3N2?2 • H20: C 64.97, N 4.60, H, 5.05. Encontrado: C 64.79, H 4.97, H 4.58 Paso E. N-(Piridin-3-¡lmetil)-10-í(2,2',6'-trimeíil-1.1 '-bifenil-4-il)carbonil1-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -elf 1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida Una suspensión de 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2,2'6'-ír¡meíil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}etanona del paso D (0. 610 g, 1.1 mmoles) y 3-(aminometil)piridina (0.119 g, 1.0 mmoles) en acetonitrilo. (15 ml), se trató con sulfóxido de dimetilo (0.432 g, 5.5 mmoles) y trieíilamina ( 0.246 g, 2.4 mmoles). La mezcla se caleníó bajo niírógeno a 80°C duranle la noche, y después se concenlró. El residuo se recogió en dicloromelano (25 ml), se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfató de magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice Merck-60 eluyendo con 85:10:5 de acetato de etilo:hexano:diclorometano dio el compuesto del título (0.275 g). EM [(+)ESI, m/z]: 541.2 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 539.2 [M-H] EJEMPLO 111 N-(pirídin-3-ilmetil)-1 .H-d8h5dro-SH-pirrolopf2.1-e1beTO?d8azepñ[p?-3- carboxamida A una solución agitada de ácido 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepín-3-carboxílico (0.912 g, 4 mmoles) en N,N-dímeíilformamida (10 ml) bajo nilrógeno se añadió N-melilmorfolina (0.440 ml) seguido por 1-hidoxibenzolriazol hidradado (1.22 g, 8 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimeíílamino-propil)carbodi¡mida (0.843 g, 4.4 mmoles). Después de 15 minutos a lemperatura ambiente se añadió 3-(aminomelil)piridina (0.432 g, 4 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad, y el residuo se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto crudo se sometió a cromatografía instaníánea sobre gel de sílice Merck-60 eluyendo con un gradiente de 0.5 a 2.5% de meíanol en dicloromeíano para proveer el compuesío del título como un sólido blanquecino (1.09 g). EM [(+)ESI, m/z]: 319 [M+H]+ EJEMPLO 12 10-f(2 6'-Dimetil-1.1°-bifen8 -ñl]>carbonill-N- pirídin-3-ñnmetil)-1@ 1- dihidro-5H-pirrolof2.1-eM1.41benzodiazepin-3-ea?rboxamidg? Paso A. Acido 2',6'-dimetil-1 ,1'-bifenil-4-carboxilico Una solución de ésíer mefítico de ácido 2',6'-dimeíil-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico (5 g, 20.8 mmoles) en íelrahidrofurano (70 ml) se íraló gola a gola bajo nitrógeno con hidróxido de litio 1 N (45 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas, se filtró en tibio (Celile) y se concentró bajo vacío para remover solventes orgánicos. El residuo acuoso se acidificó en frío a pH 3 con ácido clorhídrico 2N. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se traló con carbón (con calentamiento), se filtró (Celite) y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino. EM [(-)ESI, m/z]: 225 [M-H]" Paso B. 10-r(2',6,-Dimetil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbon¡n-N-(piridin-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzod¡azepin-3-carboxamida Una solución agitada de ácido 2',6'-dimeíil-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico del paso A (0.790 g, 3.5 mmoles) en dicloromeíano (15 ml) se Irató bajo nitrógeno con una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida seguido por la adición gota a gota de cloruro de oxalilo 2N en diclorometano (2.8 ml).

Después de que cesó la evolución de gas, la mezcla se puso a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se azeotropó dos veces con benceno y se secó bajo vacío para proveer cloruro de ácido 2',6'-dimetíl-1 ,1 '-bifeníl-4-carboxílico. El cloruro de ácido 2',6'-dimetil-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico crudo (0.856 g, 3.5 mmoles) se disolvió en diclorometano (7 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión de N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1- c)[1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 12 (0.450 g, 1.41 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) que contenía N,N-diisopropiletilamina (0.860 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano, la solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre carbonato de potasio anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice Merck-60 eluyendo con un gradiente de 0 a 4% de metanol en 1 :1 de hexano-acetato de etilo para proveer el compuesto del título (0.452 g) como un sólido blanco después de trituración con hexano, p.f. 216-218X (dec). EM [(+)ESI, m/z]: 527[M+H]+ EM [(-)ESI, m/z] 525 [M-H]" Análisis calculado para C34H30N4O2 C4H8O: C 77.17, H 5.80, N 10.46. Encontrado: C 76.91 , H 5.64, N 10.46.

EJEMPLO 13 10-p.1°-Bifeni -ilcarbon8l)-N-<piridin-3-ilmetiB)-1@.1'a-dihidro-§[Hi- pirrolof2,1 -clf 1.41benzodiazepin-3-€arboxamo a Paso A. 10-(1.1'-B¡fenil-4-ilcarbon¡l)-10.11-dihidro-5H-pirrolo[2.1-c][1 ,4]benzodiazepina A una solución de 5.53 g (0.03 moles) de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina en 50 ml de 1 ,4-dio?ano se añadió 3.64 g (0.03 moles) de N,N-dimet¡lanilina seguido por 6.50 g de cloruro de 4-bifenilcarbonilo. La solución de reacción se dejó reposar a lemperatura ambiente durante 2 horas y después se vació lentamente en 2 I de agua. Al enfriarse la mezcla, se formó un sólido blanco cristalino que se recogió y se secó para proveer el compuesto del título (9.5 g). El producto se usó directamente en el siguiente paso. EM [(+)ESI,m/z]: 365 [M+H]X Paso B. 1-ri0-(1 ,1'-Bifenil-4-ilcarbonil)-10,11-dihidro-5H-pirroloí2,1-cip ,41benzodiazepin-3-ip-2,2,2-tricloroetanona 10-(1 ,r-B¡fenil-4-¡lcarbonil)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del paso A (1.822 g; 0.005 moles) se disolvió en 50 ml de 1 ,4-dioxano al cual después se añadieron 0.946 g (0.0052 moles) de cloruro de tricloroacetilo. La solución de reacción se calentó bajo reflujo con agitación durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y después se vació en 250 ml de agua. La recristalización del material crudo a partir de etanol dio un sólido, p.f. 197-198X. EM [(+) ESI, m/z]: 509 [M+H]X Análisis calculado para C2 ?19CI3 2O2: C 63.61 , H 3.76, N 5.49. Encontrado: C 63.49, H 3.79, N 5.47.

Paso C. 10-(1.1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N-(piridin-3-ilmetil)- 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-cU1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida Una solución de 0.216 g (0.002 moles) de 3-aminometilpiridina y 0.508 g (0.001 moles) de 1-[10-(1 ,r-bifenil-4-ilcarbonil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il]-2,2,2-tricloroetanona del paso B en 25 ml de 1,4-dioxano se calentó durante la noche bajo reflujo con agitación. La mezcla de reacción enfriada se vació en 200 ml de agua. El sólido se recogió y se secó para proveer el compuesto del tííulo (0.053 g). EM [(+)ESI, m/z]: 499 [M+H]+. Análisis calculado para C32H26 4?2 • H20. C 74.40, H 5.46, N 10.85. Encontrado: C 74.82, H 5.21 , N 11.00 EJEMPLO 14 1Q f2°-(Metiltio)-1.1'-bifeniB- -8ncarbonil)-N-(!pirídira-3°8B et»B)-1(0) 1l- dihidro-5H-pirrolof2,1-e]fü,41benzodiazepin-3-earboxa8taida, 0.87 Cnp lrato Paso A. Acido 2'-(Metiltío)-1.1 '-bifenil-4-carboxílico Una mezcla agitada que contenía 4.15 g (0.025 moles) de 2-bromolioanisol, 5.08 g. (0.0025 moles) de ácido 4-carboxibencenborónico, 10.36 g (0.075 moles) de carbonaío de polasio y 0.45 g (0.00063 moles) de diclorobis(trifenilfosfín) paladio(ll) en 40 ml de agua y 20 ml de 1 ,4-dioxano se calentó bajo reflujo duranle dos horas bajo nilrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El díoxano se removió bajo vacío, el residuo se diluyó con 100 ml de agua y después se acidificó con ácido clorhídrico al 20%. El producto crudo (6.1 g) se recristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del título, p.f. 220-222X. EM [(+)ESI, m/z]: 245 [M+H]+ Análisis calculado para C?4H?202S; C 68.83, H 4.95. Encontrado: C 68.66, H 4.76.

Paso B. 10-(f2'-(Metiltio)-1 , 1 '-bifenil-4-incarbonil)-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -elf 1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida A 20 ml de cloruro de tionilo se añadieron 0.244 g (0.001 moles) de ácido 2'-(metiltío)-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico del paso A. La solución se calentó bajo reflujo durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionílo se removió en bajo vacío. Al residuo se añadieron 25 ml de piridina seca y 0.318 g (0.001 moles) de N-(piridil-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 12. La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora y la piridina se removió bajo vacio. El residuo se recogió y se lavó con agua dando un sólido color canela (0.62 g), p.f. 172-175X. EM [(+)ESI, m/z]: 545 [M+H]X Análisis calculado para C33H28N4O2S ° 0.67 H20: C 71.19, H 5.31 , N 10.06. Encontrado: C 71.46, H 5.21 , N 9.68.

EJEMPLO 18 10Xj2'-( etiísulfon¡n-i r bifeni8- -¡ncarbon¡n- -Ípiricin iimeiitv y J° dihidro-5H-pirrolof2.1-clf1.41benzodiazepin-3-earb?xa ida Paso A. Acido 2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-carboxilico A una solución de 0.977 g (0.004 moles) de ácido 2'-(metiltio)-1 ,1 '-bifenil-4-carboxílico del ejemplo 14, paso A, en 25 ml de agua y 75 ml de acetona se añadieron 10 g. (0.163 moles) de oxona. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La acetona se removió bajo vacío, y el residuo se recogió (0.80 g) y se lavó con agua para proveer un sólido, p.f. 273-275X. EM [(-)ESI, m/z]: 275 [M-H]".

Análisis calculado para C?4H?204S: C 60.86, H 4.38. Encontrado: C 60.67, H 4.22 Paso B. 10-{r2'-(Metilsulfonil)-1 ,1'-bifen¡l-4-il1carbonil)-N-(pir¡din-3-ilmetil)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolof2,1-c1[1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título (0.23 g) se obtuvo empezando con la conversión de 0.74 g (0.0027 moles) de ácido (2'-metilsulfonil)-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico del paso A al cloruro de ácido y su reacción subsecuente con 0.863 g (0.0027 moles) de N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 12, en 30 ml de piridina seca de conformidad con el procedimiento del ejemplo 15, paso B, p.f. 153-156X. EM [(+)ESI, m/z]: 577 [M+H]+. Análisis calculado para C33H2ßN404S 0.1 H20: C 68.52, H 4.91 , N 9.69. Encontrado: C 68.27, H 4.91 , N 9.59 EJEMPLO 18 10-f f2°-f Aminosulfonil?-1 , V-bEfenii-4-il1carbonir>- (piridmX aímetii -X dihidro°5H-pirrolof2.1-cM1.41benzodiazepin-3°carb? amida El compuesto del título (0.08 g) se obtuvo empezando con la conversión de 0.555 g (0.002 moles) de ácido 2'-(aminosulfoníl)-1 ,1'-bífenil-4-carboxílico al cloruro de ácido y su reacción subsecuente con 0.637 g (0.002 moles) de N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-díhidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4] benzodiazepin-3-carboxamída del ejemplo 11 , en 30 ml de piridina seca de conformidad con el procedimiento del ejemplo 15, paso B, p.f. 153-156X. EM [(+)ESI, m/z]: 578 [M+H]X Análisis calculado para C32H27 504S • H20: C 64.52, H 4.91, N 11.76. Enconírado: C 64.78, H 4.63, N 11.6.

EJEMPLO 17 1O f2°-fCianometiiµi.1°-bifenBI-4-incarbonii>-N-Ípirid»n-3-DBmet5l]>- (0) - dihidro-SH-p¡rrolof2.1 -c]f 1.4]benzodiazep5n-3-earb© am?da Paso A. Acido 2'-(cianomeíil)-1,1 '-bifenil-4-carboxilico Una mezcla agilada que contenía 5.88 g (0.03 moles) de (2-bromo-fenil)-aceíoniírilo, 4.978 g. (0.03 moles) de ácido 4-carboxifenílborónico, 8.29 g (0.06 moles) de carbonaío de poíasio y 0.52 g de diclorobís(trifenilfosfin)paladio(ll) en 46 ml de agua y 25 ml de 1 ,4-dioxano se calentó bajo reflujo durante dos horas en una atmósfera de nilrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambieníe y se filtró. El dioxano se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con 100 ml de agua y después se acidificó con ácido clorhídrico al 20%. El producío crudo (1.2 g) se recrisíalizó a partir de etanol para dar un sólido, p.f. 218-220X. EM [(-)ESI, m/z]: 236 [M-H]" Análisis calculado para C?5Hn N02 ° 0.33 H20: C 74.08, H 4.83, N 5.76. Enconírado: C 74.01 , H 4.45, N 5.39.

Paso B. 10-(r2'-(Cianomeíil)-1 ,1'-bifenil-4-ipcarbonil)-N-(piridin-3-ilmeíil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2 , 1 -elf 1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida Una mezcla de 20 ml de cloruro de lionílo y 0.243 g (0.001 moles) de ácido 2'-(cianomelil)-1 ,1'-bifeníl-4-carboxíl¡co del paso A se caleníó bajo reflujo duraníe 1 hora. El exceso de cloruro de tíonilo se removió bajo vacío. Al residuo se añadieron 35 ml de 1 ,4-dioxano seco, 0.318 g (0.001 moles) de N-(piridin-3-ilmetil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzo-díazepin-3-carboxamida y 0.122 g (0.001 moles) de N,N- dimetilformamida. La reacción se calentó bajo reflujo durante tres horas, se enfrió y se evaporó a sequedad. El residuo se recogió, se lavó con agua y se trituró con éter para dar 0.62 g de un sólido color canela, p.f. 105-108X. EM: [(+)ESI, m/z]: 538 [M+H]X Calculado para C34H27 5?2 • 0.67H2O: C 74.29, H 5.20, N 12.74. Enconlrado: C 74.57, H 4.96, N 11.92 EJEMPLO 18 10- (20-f2-Amino-2-fhidroxiim8no)etin-1.18-bifenBB-4-il arb©nin 3-iBmetil)-10.11 -dihidro-5H-pirrolof2 -elf 1 lbenzc c aze ir - carboxamida Una mezcla de 0.806 g (0015 moles) de 10-{[2'-(cianometil)-1 ,1'-bifenil-4-il]carbonil}-carboxamida del ejemplo 17, 0.52 g (0.0075 moles) de clorhidrato de hidroxilamina y 1.03 g (0.0075 moles) de carbonato de potasio en 100 ml de etanol y 25 ml de agua se caleníó bajo reflujo duraníe 2 horas. 1.04 g adicionales (0.015 moles) de clorhidraío de hidroxilamina y 2.06 g (0.015 moles) de carbonaío de poíasío se añadieron y el reflujo se dejó continuar hasta que LC/EM indicó que todo el nitrilo de partida se había consumido. Los solventes se removieron bajo vacío y el residuo se lavó con agua y se purificó por cromaíografía para proveer el compuesío del titulo (0.191 g), p.f. 131-134X. EM [(+)ESI, m/z]: 571 [M+H]+ Análisis calculado para C34H3oN603 1 H20: C 69.37, H 5.48, N 14.28. Encontrado: C 69.11 , H 5.66, N 13.83 EJEMPLO 19 N-(piridin-3-ilmetiiµi0 f2'-í1H-teftrazol-5-ilmetiiµ . °-bifep5i-4-iBlca?r[ (S)g?ini- 10.11 -dihidro-5H-pirro¡o[2.1 -elf 1 ,41benzodiazepip?°3°eairbo a?tpiD la Una mezcla de 0.537 g (0.001 moles) de 10-{[2'-(cianomeíil)-1 ,1'-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 17, 0.32 g (0.005 moles) de azida de sodio y 0.26 g (0.005 moles) de cloruro de amonio en 20 ml de sulfóxido de dimetilo se calentó con agitación a 50X durante tres horas. La mezcla de reacción se vació en 100 ml de agua, y el producto crudo precipitado se sometió a purificación cromatográfica dando 0.46 g del compuesto del tííulo, p.f. 164-167X. EM [(+)ESI, m/z]: 581 [M+H]X Análisis calculado para C3 H2ßNß02 1.5H20: C 67.20, H 5.14, N 18.44. Encontrado: C 67.14, H 5.13, N 18.29 EJEMPLO 20 10-rf2°-Fluoro-2-metil- 1'-bifenil-4-il)carbonin-N-Íp5rid8n-3°BBmetil)-'a(0) 1l- dihJdro-5H-pirrolof2,1"Cip.4lbenzod¡azepin-3"Carboxamida El compuesto del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 57, reemplazando ácido fenilborónico con ácido 2- fluorofenilborónico. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 2.5 a 5% de metanol en diclorometano dio el compuesto del tííulo (0.288 g, 72%) como una espuma color canela. EM ([(+)ESI, m/z]: 531 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 529 [M-H]" HRMS [(-)ESI, m/z]: 529.2035 [M-H]". Calculado para C33H26FN4?2 :529.20398.

EJEMPLO 21 0-f(2'-C¡oro°2-metil-1.1 '-bifenil-4-il)carbonill-N-f p¡rid¡n-3-illp?et¡IH) 0 ? 1 - d¡hidro-SH-p¡rroiof2.1-clf1.4lbenzodiazepin°3-carb@xamida El compuesto del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 57, reemplazando ácido fenilborónico con ácido 2-clorofenilboróníco. La purificación por cromatografía ¡nslantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de metanol en diclorometano dio el compuesto del título (0.276 g, 67%) como una espuma color canela. EM [(+)ESI, m/z]: 547/549 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 545/547 [M-H]" HRMS [(-)ESI, m/z]: 545.17433 [M-H]". Calculado para C33H26CIN402: 545.17443 EJEMPLO 22 1O (2.4^Dimetil-1.1'-bif n¡l- -¡l)carbon¡n-N-(p¡ridi?t?-3-¡ll eti0)-1IO.1l 1l- dihidro-SH-pirrolof2.1 -el[1 ,4]benzodiazepin°3-earb?xamidg? El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 57, reemplazando ácido fenilborónico con ácido p-íolilboróníco. La purificación por cromaíografía insíanlánea usando un gradienle de solvente de 1 a 4% de metanol en dícloromeíano dio el compuesto del íítulo (0.268 g, 68%) como una espuma color canela. EM [(+)ESI, m/z]: 527 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 525 [M-H]" HRMS [(-)ESI, m/z]: 525.2286 [M-H]". Calculado para C34H29N402: H, 525.22905 EJEMPLO 23 10-ff 3°-Cl?ro-2-?metil-1.1 '-bifenil-4-¡l)carbon¡p-N-{p¡rid¡n-3-Bllmetll»-1IO - dihidro-5H-pirrolof2.1 -clfl .41benzodiazepirB°3°earboxam8da El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 57, reemplazando ácido fenilborónico con ácido 3-clorofenilborónico. La purificación por cromatografía inslaníánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de metanol en diclorometano dio el compuesto del tííulo (0.353 g, 86%) como una espuma color canela.

EM [(+)ESI, m/z]: 547/549 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 545/547 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 547.18868. Calculado para C33H28CIN402: 547.19008 EJEMPLO 24 10-r(4'-Cloro-2-meti»-1.1 °-bifepiM-il)earbon¡n-N-(piridin-3-ilmetiBH 0 - dihidro-5H-pirroBof2.1 -e]f 1 ,4]benzodiazepin-3-earb@xam?ida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 57, reemplazando ácido fenilborónico con ácido 4-ácido clorofenilborónico. La purificación por cromatografía instaníánea usando un gradieníe de solveníe de 1 a 4% de meíanol en dicloromeiano dio el compuesto del título (0.359 g, 88%) como una espuma color canela. EM [+)ESI, m/z]: 547/549 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 545/547 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z}; 547.18916 [M+Hf: Calculado para C33H28CIN4?2: 547.19008 EJEMPLO 25 10-f(3'.4°-Dicloro-2- etiB-1.1'-bifenil-4-¡l)carbonill-N-(pñr5din-3-iBm® 10.11 -dihidro-SH-p8rr lof2.1 -elf 1 ,41benzodiazep8rB-3°ea?rboxappifl lg? El compuesto del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 57, reemplazando ácido fenilborónico con ácido 3,4-diclorofenílborónico. La purificación por cromaíografía ¡nsíaníánea usando un gradieníe de solveníe de 1 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio el compuesío del título (0.294 g, 67%) as una espuma blanquecina. EM [(+)ESI, m/z]: 581/583 [M+H]+ EM [(-)ESI. m/z]: 579/581 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 581.14997 [M+H]X Calculado para C33H27CI2N402 581.15111 EJEMPLO 28 10-r 4°°Acetil-2-met¡l-1 °-bifenil-4-il)carbonill-N-fp»rid¡???-3-inmetiiµc3©. ° dihidro-5H-pirroiof2.1-clf1.4lbenzodiazepin-3-earb@ amida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 57, reemplazando ácido fenilborónico con ácido 4-aceíilfenilborónico. La purificación por cromaíografía insíaníánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 4% de melanol en dicloromeíano dio el compuesío del título (0.262 g, 63%) como una espuma blanquecina.

EM [(+)ESI, m/z]: 555 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 553 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 555.23803 [M+H]X Calculado para C35H?oN403: 555.23962 EJEMPLO 27 10-r(2'-Metil-1 '-bifenil-3-8l)earboniil-N-(piridÍLn-3-SB etil])°1@.11-d D lro-SI-!l- pirrolo[2.1 -e][1 g4]benzodiazepin-3°carboxa?miñdla Paso A. 10-(3-Bromobenzoil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina A una solución de 10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina (5.0 g, 27 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (7.5 ml, 43 mmoles) en diclorometano seco (135 ml) se añadió cloruro de 3-bromobenzoilo (2.9 ml, 22 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó después con ácido clorhídrico 1 M (5 x 200 ml), hidróxido de sodio 1M (200 ml), y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un sólido amarillo (7.2 g). La recristalización a partir de acetato de etilo dio el compuesto del título (5.8 g, 72%) como un sólido cristalino blanco. EM [(+) ESI, m/z]: 367 [M+H]+ HRMS [(+)ESI, m/z]: 367.04375 [M+H]X Calculado para C19H?6BrN20: 367.04405 Paso B. 10-[(2'-Metil-1.1 '-bifenil-3-il)carbonill-10.11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazep¡na Una mezcla de 10-(3-bromobenzoil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del paso A (2.0 g, 5.4 mmoles), ácido o-íolilborónico (0.8 g, 5.9 mmoles) y carbonaío de potasio (2.4 g, 17.7 mmoles) en éler elilenglícoldimetilico:agua (20 ml:5 ml) se purgó con nitrógeno durante 1 hora. [1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladío [II] (0.22 g, 0.26 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 75X con agitación vigorosa durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada después se filtró a trevés de Celite y la torta se lavó con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 1 M (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre carbonato de potasio anhidro y se concentró bajo vacío para dar el producto crudo (2.3 g) como un sólido café oscuro. La purificación por cromatografía insíanlánea usando un gradienle de solveníe de 40% a 100% de dícloromeíano en hexano dio el compuesío del título (1.7 g, 85%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 379 [M+H]+ HRMS [(+)ESI, m/z]: 379.18052 [M+H]X Calculado para C26H23N20: 379.18049 Paso C. 2.2.2-Tricloro-1-f10-[(2'-metil-1.1 '-bifen¡l-3-il)carbon¡n-10,11-dihidro-5/-/-pirrolof2,1-c1f1 ,41benzodiazepin-3-il)eíanona A una mezcla de 10-[(2'-meíil-1 ,1'-bifenil-3-il)carbonil]- 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del paso B (1.7 g, 4.5 mmoles) y carbonato de sodio (0.95 g, 9.0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (40 ml) se añadió gota a gota cloruro de tricloroaceíilo (0.75 ml, 6.7 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a íemperaíura ambienle bajo nilrógeno durante 18 horas.

La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 M (150 ml), agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar una espuma oscura. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 60% a 80% de diclorometano en hexano dio un sólido blanco que se recristalizó a partir de acetato de etilo caliente para dar el compuesto del título (1.2 g, 50%) como agujas blancas. EM [(+)ESI, m/z]: 523 [M+H]+ Análisis calculado para C28H2iCI3N2?2: C, 64.20; H, 4.04; N, 5.35. Encontrado: C, 64.01 ; H, 4.10; N, 5.22.

Paso D. 10-í(2'-Metil-1.1 '-bifenil-3-il)carbon¡H-?/-(piridin-3-ilmeíil)- 10.11-dihidro-5 -/-pirrolof2,1-c1f1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida A una solución de 2,2,2-íricloro-1-{10-[(2'-melil-1 ,1'-bifenil-3-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}eíanona del paso C (0.600 g, 1.1 mmoles) y sulfóxido de dimeíilo (0.41 ml, 5.8 mmoles) en aceíonilrilo seco (5.5 ml) a íemperaíura ambiente bajo niírógeno se añadió 3-(aminomelil)piridina (0.23 ml, 2.2 mmoles) y la mezcla de reacción se caleníó a reflujo duraníe 45 horas. La mezcla de reacción enfriada se concenlró bajo vacío, el residuo oleoso se volvió a disolver en acéfalo de eíilo (25 ml), se lavó con hidróxido de sodio 1 M (25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfaío de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar una espuma anaranjada pálida. La purificación por cromatografía instaníánea usando acelato de etilo como solvente dio una espuma amarilla pálida que se recristalizó a partir de acetato de etilo/éler díeíílico/hexano para dar el compuesío del título (0.435 g, 74%) como un sólido cristalino blanquecino. EM [(+)ESI, m/z]: 513 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 511 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 513.22694 [M+H]X Calculado para C33H29N.4O2: 513.22850 EJEMPLO 28 10-f(2°-MetiB-1.1'-bifenii-4-incarbonin-N-(piridin-3-6l etill)-1l@ 1-dih8dF@-iH- Una solución de 2,2,2-tricloro-1-{10-[(2'-melil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}eíanóna (1.72 mmoles), y 3-aminometilpiridina (3.44 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (8.6 mmoles) y acelonitrílo (15 ml) se agito a 80X durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en dicloromeíano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó. El material se purificó por CLAR (Fase normal, empaque unido a Luna CN) y se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano. (0.68 g; 77%), p.f. 176-177X. EM [(+)ESI, m/z]: 511 [M+H]+ Análisis calculado para C33H28N402: C, 77.32; H, 5.51 ; N, 10.93. Encontrado: C, 77.28; H, 5.45; N, 10.93.

EJEMPLO 29 10-f(2'-Acetil-2-metil-1.1 °-bifeni -il)carbonin-ISI-Íp5rBd8n-3-5Bmet8l]>- 0 1 - dih§dro-SH-pirrolof2 -clf1.4lbenzodíazepin?-3-carb@ a 8da El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 47, reemplazando ácido 2-meíoxifenilborónico con ácido 2-aceíilfenilborónico. La purificación por cromaíografía inslaníánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 5% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe amarillo que se crislalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del íííulo (0.276 g, 58%) como un sólido blanco, p.f. 171-172X. EM [(+)ESI, m/z]: 555 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 553 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 555.23866 [M+H]+. Calculado para C35H31N403: 555.23907 EJEMPLO 30 IO-i(2:-Cianc-X.X-bifeni i-ii'>carboni8j- -(pirtdJr Xiln eXE iü l 5H-pirrolof2.1 -elF1.41benzodiazepip°3-earboxa?¡tiiida Paso A. Acido 2'-ciano-1 ,1 '-bifenil-4-carboxílico El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso A, reemplazando 1-(2-bromo-fenil)-etanona con 2-bromobenzonifrilo. El compuesío del título (3.3 g, 92%) se obíuvo como un sólido color canela. EM [(-)ESI, m/z]: 222 [M-H]" HRMS [(-)ESI, m/z]: 222.05607 [M-H]". Calculado para C14H8N02: 222.05605 Paso B. 10-r(2'-Ciano-1.1'-bifenil-4-il)carbon¡n-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c]f1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso B, reemplazando ácido 2'-aceíil-bífenil-4-carboxílico con ácido 2'-ciano-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico del paso A. La purificación por cromatografía insíaníánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 3% de meíanol en diclorometano dio el compuesto del tííulo (0.322 g, 62%) como un sólido color canela. EM f(+)ESI, m/z]: 524 [M+H]+ HRMS [(+)ESI, m/z]: 524.20802 [M+H]+.

Calculado para C33H26N5?2: 524.20810 EJEMPLO 31 10-f(2°-isoprop8l-1.1'-b8fenin-4-il)carbonill-N-(p8ndip-3^n?pnet5IH@.1l 1- dihidro-5H-pirroBof2,1 -elf 1.41benzodiazep5n-3-earb@xarn5dla Paso A. Acido 2'-isopropil-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso A, reemplazando 1-(2-bromo-fenil)-etanona con 2-bromoisopropilbenceno. El compuesto del íííulo (1.5 g, 41 %) se obíuvo como un sólido color canela. EM [(-)ESI, m/z]: 239 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 241.12173 [M+H]+. Calculado para C?6H1702: 241.12231 Análisis calculado para C?6H16?2: C, 79.97; H, 6.71. Enconírado: C, 79.63; H, 6.71 Paso B. 10-[(2'-lsoprop¡l-1.1 '-b¡fenil-4-il)carbonil1- V-(piridin-3-¡lmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c1[1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso B, reemplazando ácido 2'-acetil-bifenil-4-carboxilico con ácido 2'-isopropil-1 ,1'-bifeníl-4-carboxílico del paso A. La purificación por cromatografía instaníánea usando un gradieníe de solveníe de 1 a 3% de meíanol en dicloromeíano dio el compuesto del título (0.298 g, 55%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 541 [M+H]+ HRMS [(+)ESI, m/z]: 541.26016 [M+H]X Calculado para C35H33N402: 541.25980 Análisis calculado para C35H32N402: C, 77.75; H, 5.97; N, 10.36. Encontrado: C, 77.51 ; H, 5.92; N, 10.13.

EJEMPLO 32 (4°-ff3-(f(Piridin-3-ilmetil)aminolearbon8l)-SH-p8rr?io 2 -e r 1 benzodiazepin-1 Of 11 HHBlcarbonilM .1 °-bifenSI-2-¡B)aeetato de n Xo Paso A. (2-Bromofenil)acetaío de meíilo Una solución de ácido 2-bromofenilacéíico (10 g, 46 mmoles) y ácido clorhídrico 12 M (1 ml, 12 mmoles) en melanol (100 ml) se calentó a reflujo duranle 16 horas. La solución enfriada después se exlinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se conceníró bajo vacío para remover el melanol. La fase acuosa (aprox. 50 ml) se extrajo con acetato de etilo (150 ml), y la fase orgánica se lavó con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del titulo (10.1 g, 96 %) como un aceite claro, incoloro. EM [(+)ESI, m/z]: 229/231 [M+H]+ Análisis calculado para C9H9Br02: C, 47.19; H, 3.96.

Encontrado: C, 47.24; H, 3.88.

Paso B. Acido 2'-(2-metoxi-2-oxoetil)-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico Una mezcla de (2-bromofenil)acetato de metilo del paso A (20.0 g, 87.3 mmoles), ácido 4-carboxibencenborónico (14.5 g, 87.4 mmoles), [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio [II] (3.6 g, 4.4 mmoles) y fosfato de potasio (55.6 g, 262 mmoles) en 4-dioxano seco (aprox. 400 ml) se calentó a 100X con agitación vigorosa durante 17 horas. La mezcla enfriada después se filtró a trevés de Celiíe y se lavó con 1 ,4-díoxano (aprox. 200 ml). El filírado se concentró bajo vacío para dar un sólido café viscoso (28.0 g). La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 320:1 :1 a 80:1 :1 diclorometano/ácido acéíico/meíanol dio un sólido anranjado viscoso impuro (11.9 g). El producío sólido se disolvió en acelaío de eíilo (300 ml), se filtró del material insolube, y el filtrado se lavó con agua (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un sólido anaranjado claro (7.3 g). La recrisíalízación a partir de éter dietílico dio el compuesto del tííulo (5.2 g, 22%) como agujas anaranjadas pálidas. EM [(-)ESI, m/z]: 269 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 293.07804 [M+Na]X Calculado para C?6H1404Na: 293.07843 Análisis calculado para C16H?404: C, 71.10; H, 5.22. Encontrado: C, 71.30; H, 5.19.

Paso C. (4'-{f3-([(p¡rid¡n-3-ilmeíil)amino1carbonil)-5H-pirrolo[2,1-c]f1 ,41benzodiazepin-10(11 /-/)-il1carbonil)-1 , 1 '-bifenil-2-il)aceíaío de meíilo El compuesto del íítulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso B, reemplazando ácido 2'-acetil-bifenil-4-carboxílico con ácido 2'-(2-metoxi-2-oxoel¡l)-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico del paso B. La purificación por cromaíografía inslaníánea usando un gradiente de solveníe de 0.5 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio una espuma café que se crisíalizó a partir de meíanol calieníe para dar el compuesío de! íííulo (0.730 g, 53%) como un sólido crisíalino color canela. EM [(+)ESI, m/z]: 571 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 569 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 571.23261 [M+H]X Calculado para C35H3?N404: 571.23398 EJEMPLO 33 1 Q-f(2'-Etoxi-1.1 '°bifeni -il)earbonin-N-Ípiridin-3-ilmet8l)° 0.11 -dihp lff-®- 5H-pirrolof2,1 -elfl ,41benzodiazepin-3-ea[rboxamñda Paso A. Acido 2'-eíoxi-1 ,1 '-bifenil-4-carboxilico El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 61 , paso A, reemplazando ácido 2-meíoximeíilfenilboróníco con ácido 2-eíoxibencenborónico. El compuesío del íítulo (1.26 g, 88%) se obtuvo como un sólido blanco.

EM [(+)ESI, m/z]: 243 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 241 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 243.10112 [M+H]+. Calculado para C?5H1503: 243.10157 Paso B. 10-r(2'-Eíoxi-1 , 1 '-bifenil-4-i0carbonil1-A/-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c1[1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida El compuesío del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 61 , paso B, reemplazando ácido 2'-aceííl-bifenil-4-carboxílíco con ácido 2'-eíoxi-1 ,1 '-bífenil-4-carbox¡l¡co del paso A. La purificación por cromaíografía ¡nstanlánea usando un gradíenle de solveníe de 1 a 4% de melanol en diclorometano dio una espuma café que se cristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título (0.56 g, 51 %) como un sólido amarillo pálido. EM [(+)ESI, m/z]: 543 [M+H]+ HRMS [(+)ESI, m/z]: 543.23874 [M+H]+. Calculado para C34H31N4O3: 543.23907 EJEMPLO 34 10-r(2'-Hidroxi-1.1'-bifeniB-4-il}earbonil1-N-(pir§din-3-Bl? ea8nD-10.1' 5H-pirrolof2.1 -el[1.41benzodiazepin°3-earboxa ida A una suspensión de 10-[(2'-etoxi-1 ,1'-bifenil-4-¡l)carbonil]-N- (piridin-3-ílmetil)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzod¡azepin-3-carboxamida del ejemplo 33 (0.281 g, 0.518 mmoles) en diclorometano seco (2.6 ml) a OX bajo nitrógeno se añadió gota a gota una solución 1.0 M de íribromuro de boro en dicloromeíano (2.6 ml, 2.6 mmoles) durante aprox. 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperaíura ambieníe y después se agitó durante 5 horas. La reacción se extinguió medíante la adición de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron bajo vacío para dar un sólido color canela (0.210 g). La purificación por cromaíografía insíaníánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 4% de melanol en dicloromeíano dio el compuesto del título (0.042 g, 16%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 515 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 513 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 515.20677 [M+H]X Calculado para C32H27N403: H, 515.20777 EJEMPLO 35 Acido (4'-fra-ír(p¡rid¡n-3-ilmetil)am¡nolcarbon¡l>-gH-piirrolor2.1- clf1.4lbenzodiazepin-10(11H)-incarbonil>-1.1°-b8fengB°2-¡naeétDeQ) A una suspensión de (4'-{[3-{[(piridin-3-ilmeíil)amino]carbonil}- 5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11H)-il]carbonil}-1 ,1'-bifenil-2-il)acetato de metilo del ejemplo 32 (0.585 g, 1.03 mmoles) en 2:1 v/v de metano!:agua (12 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (87 mg, 2.07 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción enfriada se conceníró bajo vacío para remover melanol y después se diluyó con agua (10 ml). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 10 ml) después se añadió lenlamente a una mezcla de ácido clorhídrico acuoso 1 M (2.2 ml) en agua (20 ml) y la suspensión resultante se enfrió a 0X duraníe 1 hora. La filíración dio el compuesto del íítulo (0.381 g, 66%) como un sólido color canela. EM [(+)ESI, m/z]: 557 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 555 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 557.21794 [M+H]X Calculado para C34H29N4O4: 557.21833 EJEMPLO 38 10-r(2°-lsobutiril-1.1 '-bifeni -ii)carbon¡n-N-(pñridBrc-3-5B et8BT,° 0.D 1 - dihidro-5H-pirroiof2.1 -c1[1 ,4]benzodiazep8n-3-ea?r oxamiei]g? Paso A. 1-(2-Bromofenil)-2-mefilpropan-1-ol A una solución de cloruro de 2-bromobenzoilo (1.3 ml, 9.9 mmoles) en íelrahidrofurano seco (38 ml) a OX bajo niírógeno se añadió gofa a gofa una solución 2.0 M de bromuro de isopropilmagnesio en íeírahidrofurano (12.4 ml, 24.8 mmoles) duranle aprox. 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a OX durante 30 minutos, después a temperatura ambiente duraníe 27 horas. La reacción se exíinguió mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M (30 ml) y se conceníró bajo vacío para remover íeírahidrofurano. La fase acuosa se diluyó a aprox. 50 ml con agua y se exlrajo con aceíaío de eíilo (2 x 50 ml). Los exíracíos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfaío de magnesio anhidro, se filíraron y se conceníraron bajo vacío para dar el producto crudo como un aceite anaranjado (2.1 g). La purificación por cromatografia instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de acetato de etilo en hexano dio el compuesío del título (0.77 g, 33%) como un aceite amarillo pálido, claro. EM [(+)ESI, m/z]: 211/213 [M+H-H20]+ Paso B. 1-(2-Bromofenil)-2-mefilpropan-1-ona A una suspensión de [1 ,1 ,1-tris(aceíiloxi)-1 ,1-dihidro-1 ,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona] (2.2 g, 5.19 mmoles) en diclorometano (18 ml) a temperaíura ambienle bajo nitrógeno se añadió gota a gota una solución de 1-(2-bromofenil)-2-metilpropan-1-ol del paso A (1.00 g, 4.36 mmoles) en diclorometano (18 ml) durante aprox. 5 minutos. Después de 2 horas, [1 ,1 ,1-tris(acetiloxi)-1 ,1-d¡hidro-1 ,2-benz¡odoxol-3-(1 H)-ona] adicional (0.20 g, 0.47 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción después se diluyó con éíer dietílico (100 ml) y la suspensión resultaníe se añadió a solución de hidróxido de sodio acuosa 1.3 M (40 ml) con agiíacíón. Después de 10 minutos, la fase orgánica se separó, se lavó con hidróxído de sodio 1.3 M (40 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se conceníró bajo vacío para dar el compuesío del íííulo (0.89 g, 90%) como un aceiíe amarillo pálido, claro. EM [(+)ESI, m/z]: 227/229 [M+H]+ HRMS [(+)ESI, m/z]: 227.00596 [M+H]+. Calculado para C10H?2BrO: 227.00660 Paso C. Acido 2'-¡sobuíiril-bifenil-4-carboxílico El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso A, reemplazando 1-(2-bromo-fenil)-etanona con 1-(2-bromofenil)-2-metilpropan-1-ona del paso B. El compuesto del título (0.59 g, 60%) se obtuvo como un sólido blanco.

EM [(-)ESI, m/z]: 267 [M-H]" Paso D. 10-f(2'-lsobut¡ril-1.r-bifenil-4-il)carbonill-N-(piridin-3-ilmeí¡l)-10,11-dihidro-5/-/-pirrolof2,1-c]f1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso B, reemplazando ácido 2'-acetil-bifeníl-4-carboxílíco con ácido 2'-isobutiríl-bifenil-4-carboxílico del paso C. La purificación por cromatografía insíantánea usando un gradiente de solvente de 0.5 a 4% de metanol en diclorometano dio un aceiíe café que se crisíalizó a partir de meíanol/éíer dietílico para dar el compuesto del título (0.463 g, 62%) como agujas blancas. EM f(+)ESI, m/z]: 569 [M+H]+ EM K-JESI), m/z]: 567 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 569.253 [M+H]+. Calculado para C36H33N403: 569.25472 EJEMPLO 37 10 f2°-f1l-Hidroxi-2-metilpropin-1.1,-bifenil-4-inearboniBµE l-fpi?ridi[¡n-3- ilmetil)-10.11-dihidro-5H-pirrolof2.1-clf1.4lbenzodiazep¡r?-3°earbox@gtriiñ ia El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 50, reemplazando 10-[(2'-aceíil-2-metil-1 ,1'-bifenil-4-¡l)carbonil]-N-(p¡ridin-3-ilmelíl)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c] [1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida con 10-[(2'-isobuliril-1 , 1 '-bifenil-4-il)carbon¡l]-N-piridin-3-ílmeíil)-10,11-dihidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4] benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 37. La purificación por cromaíografía instaníánea usando un gradieníe de solvente de 2 a 8% de melanol en dicloromelano dio compuesto del título (0.212 g, 64%) como un sólido amarillo. EM [(-)ESI, m/z]: 569 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 571.26906 [M+H]+. Calculado para C36H35N403: 571.27037 EJEMPLO 38 J0-(r2°-í2-Amino-2-oxoetiiµ °-bifeni -illcarbopil1-N pirSdgn-3-i8mg 10.11-dih¡dro-5H-pirroBof2.1-clf1.4lbenzodiazepin-3-earboxami ]g El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 68, reemplazando ácido 4'-{[3-{[(piridin-3-ilmelil)amino]carbonil}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11H)-il]carbon¡l}-1 ,1'-b ¡fen il-2 -carboxílico con ácido (4'-{[3-{[(pirídin-3-ilmelil)amino]carbonil}-5H-pirrolo^.l-cJfl ^lbenzodiazepin-lOíl I HXilJcarboni^-l .l'-bifenil^-i acéíico del ejemplo 36, y dimeíilamina con amoniaco. La purificación por cromalografía insíaníánea usando un gradiente de solvente de 2 a 8% de metanol en diclorometano dio el compuesío del íííulo (0.138 g, 58%) como un sólido blanco.

EM [(+)ESI, m/z]: 556 [M+H]+ EM ([(-)ESI, m/z]: 554 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 556.23307 [M+H]+. Calculado para C34H3oN5?3: 556.23432 EJEMPLO 39 10-f(2°-f2-fMetilamino)-2-oxoetBll-1 '-bífen¡l-4-88 earboníB5-N-(pirie!l?[fi- BlmetiH-10.11 -dihidro-5H-pirrolo[2.1 -elf .41benzodíazepin°3-carbo g??pr El compuesto del tííulo se preparó esencíalmeníe de la misma manera que en el ejemplo 68, reemplazando ácido 4'-{[3-{[(piridin-3-ilmelil)amino]carbonil}-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzod¡azep¡n-10(11H)-il]carbonil}-1 ,1 '-bifenil-2-carboxílíco con ácido (4'-{[3-{[(piridin-3-¡lmelil)am¡no]carbonil}-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-il]carboníl}-1 , 1 '-bifenil-2-íl)acélico, ejemplo 36, y dimeíilamina con meíilamina. La purificación por cromaíografía ¡nslanlánea usando un gradiente de solvente de 2 a 8% de meíanol en dicloromeíano dio el compuesío del título (0.149 g, 61%) como un sólido blanquecino. EM [(+)ESI, m/z]: 570 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 568 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 570.24846 [M+H]+. Calculado para C35H32N5O3: 570.24997 EJEMPLO 40 10-í(2°-f2-(dimet8lamino)-2-oxoetill-1.1'-bifeniMHB carbo BB)-M-([pirñ ñ?ro-3° 5lmetil)-10.11°d8hidro-5H-pBrroBo[2.1-clf1.4lbenzodiazepÍBT?°3-carbe)?sg??pp??dg? El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 68, reemplazando ácido 4'-{[3-{[(piridin-3-ilmeííl)amino]carbon¡l}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzod¡azepin-10(11H)-il]carbonil}-1 ,1 '-bifenil-2-carboxílico con ácido (4'-{[3-{[(piridin-3-ilmeíil)am¡no]carbonil}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-il]carbonil}-1 ,1'-bifenil-2-il) acéíico del ejemplo 36. La purificación por cromaíografía insíaníánea usando un gradiente de solvente de 2 a 8% de metanol en diclorometano dio el compuesto del tííulo (0.180 g, 72%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 584 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 582 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 584.26446 [M+H]X Calculado para C36H34N5O3: 584.26562 EJEMPLO 41 N-(p¡ridin 3-iÍmet¡l)-10 r2'-ÍpirrO[idin- J- met¡l)-XÍ -Difer í ^ilrcar i E 1 .11-dihidro-5H-pirrolo[2.1-clf1.4lbenzodiazepín°3°earboxamidlg? A una solución de 10-[(2'-formil-1 ,1'-b¡fenil-4-il)carbon¡l]-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3- carboxamida del ejemplo 56, paso B (0.38 mmoles), y pirrolidina (0.80 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió una solución metanólica de cianoborhídruro de sodio (0.2 M) y cloruro de zinc (0.1 M). La mezcla se agiíó a íemperatura ambiente durante 20 horas. El melanol se evaporó y el residuo se recogió en cloroformo y se lavó con hidróxido de sodio 1.0 N, se secó sobre sulfaío de sodio anhidro, y se evaporó. El sólido se crisializó a partir de acetato de etilo y hexano, p.f. 210-212X. EM [(+)ESI, m/z]: 582.2 [M+Hf EJEMPLO 42 10-f (2'-r(Metitamsno)met¡p- .18-bifenil- -¡l>carboniB)-N- pirodin-3-cBm?®tlo1l- 10.11 -dihidro-5H-pirrol?f2.1 -elf1.41benzodiazepin-3-ea[rboxami ]§3 El compuesto del título se preparó a partir de 10-[(2'-formil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-N-(pirid¡n-3-ilmeíil)-10, 11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4] benzodíazepin-3-carboxamída del ejemplo 56, paso B, y meíílamina (solución 8 M en eíanol) de la manera del ejemplo 42, p.f. 149-150X. EM [(+)ESI, m/z]: 540.3 [M+Hf EJEMPLO 43 10Xr2'-(Morfo¡ -4-iímetm- J .1 °-bifeniB-4-illcarbonil -N-f pcrñdin-3-i 10.11 -dihidro-5H-pirroiof2.1 -elf 1 ,41bepzodiazepin-3°carboxa?mii !a El compuesto del tííulo se preparó a partir de 10-[(2'-formil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-N-(píridin-3-ilmeí¡l)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4] benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 56, paso B, y morfolina de la manera del ejemplo 42, p.f. 191-194X. EM t(+)ESI, m/z]: 596.3 [M+H]+ EJEMPLO 44 10-fí2'-( Piperídin-1 -i8metil)- .1 °-bifenii-4-ípearbonH}-N-( pirídin-3-ilnra®tt5Bµ 10.11 -dihidro-5H-pirrolof2.1 °c]f 1 ,4]benzodiazepin-3-earfooxam8 ]g] El compuesío del título se preparó a partir de 10-[(2'-formil-1 ,1'-b¡fenil-4-¡l)carbonil]-N-(pír¡d¡n-3-ilmeíil)-10, 11 -dihidro-5H-pírrolo[2, 1 -c][1 ,4]-benzodiazepin-3-carboxamída del ejemplo 56, paso B, y piperidina, de la manera del ejemplo 42, p.f. 199-202X. EM [(+)ESI, m/z]: 596.2 [M+H]+ EJEMPLO 45 10-f(2'-ffDimetilamino)met¡ll-1.1°-bifenil-4-il>earboniB)-IM-Ípñe'ñd5n-3-¡npp 10.11-dihidro-5H-pirrolo[2.1-e1f1.4lbernzodiazepin°3-earboxam? 5dig? El compuesío del título se preparó a partir de 10-[(2'-form il- 1 ,1 '-bifen¡l-4-il)carbonil]-N-(pirídin-3-ilmel¡l)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carboxamida del ejemplo 56, paso B, y dimelilamina (solución 2.0 M en metanol) de la manera del ejemplo 42, p.f. 95-104X. EM [(+)ESI, m/z]: 554.3 [M+H]+ EJEMPLO 46 10-ff2'-fAminometiiµi.18-bifengi^-incarbonil -N-fpBridin°3°ñBmetil -1@ 1- dihidro-5H-pirrolof2.1-clf1.4lbenzodiazepin°3°earb?xamida Paso A. 10-(r2'-(H¡drox¡metil)-1.1'-bifenil-4-¡ncarbonil -N-(piridin- 3-ilmeí¡l)-10,11-dihidro-5H-pirrolof2.1-c1f1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida Una solución de 10-[(2'-formil-1 ,1'-bífenil-4-il)carbonil]-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-díhidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzod¡azepin-3-carboxamida del ejemplo 56, paso B (0.75 mmoles), en eíanol (5 ml) a 5°C se írató con borhidruro de sodio (4.5 mmoles). La mezcla se agitó y se dejó caleníar a íemperaíura ambieníe duraníe 6 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 2N hasta que un pH de 8.0 se alcanzó. El etanol se evaporó y el residuo se extrajo con diclorometano. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron. El residuo se purificó haciéndolo pasar a través de una columna corta de gel de sílice para dar el compuesto del título, p.f. 119-121X. EM f(+)ESI, m/z]: 529 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 527 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 529.22249 [M+H]+. Calculado para C33H29N4O3: 529.22342 Paso B. 10-{[2'-(Azidometil)-1 , 1 '-bifenil-4-il1carbonil)-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida La 10-{[2'-(hidroximeíil)-1 , 1 '-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del paso A (0.495 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y se enfrió a 5°C. La solución se traló con 1 ,8-diazabíciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.692 mmoles) y dífenilfosforilazida (0.692 mmoles). Después de calentamiento a temperalura ambiente y agitación durante 16 horas, el teírahidrofurano se removió por evaporación y el maíerial deseado se purificó por cromalografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y se usó como tal en el siguiente paso.

Paso C. 10-{f2'-(Aminometil)-1 , 1 '-bifenil-4-incarbonil)-N-(piridin-3-¡lmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolof2,1-c1f1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida A una solución de 10-{[2'-(azidomelil)-1 ,1'-bifen¡l-4-il]carbon¡l}-N-(piridin-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepín-3-carboxamida (0.49 mmoles) del paso B en teírahidrofurano (3 ml) se añadió írifenílfosfina sólida (0.55 mmoles). La mezcla se agitó a temperaíura ambiente durante 16 horas. Después, se añadió agua (0.3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 45X durante 3 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se exírajo con dicloromeíano. La solución orgánica se secó sobre sulfató de sodio anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por CLAR (fase normal, gradiente de 20-70% de [20% de metanol en diclorometano] y hexano, empaque unido a Luna CN) y se cristalizó por evaporación del solvente, p.f. 115-120X. EM [Í+)ESI, m/z]: 528.4 [M+H]+ EJEMPLO 47 10-ff2,-Metox8-2-metí8-1.1°-bifen8l-4-iB)carbon¡n-l^ pirid¡n-3-ñlmetil])- © ° d¡hidro-5H-pirrolof2.1 °clf 1 ,41benzodiazepin-3 -carboxamida A una solución de 10-(4-yodo-3-metilbenzo¡l)-N-(piridin-3-ilmel¡l)- 10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepín-3-carboxamida del ejemplo 74, paso C (0.200 g, 0.356 mmoles), y ácido 2-metoxifenilboróníco (0.081 g, 0.533 mmoles) en acetonilrilo (3 ml) se añadió una solución de carbonato de sodio acuosa 0.4 M (3 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Después, íetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.021 g, 0.018 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 90X duraníe 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se dividió enire aceíato de etilo (50 ml) e hidróxido de sodio 2 M (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 2 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un jarabe amarillo (0.23 g). La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de meíanol en diclorometano dio un vidrio incoloro que se recristalízó a partir de dicloromeíano/hexano para dar el compuesto del título (0.181 g, 94%) como un sólido blanco, p.f. 119-124X. EM f(+)ESI, m/z]: 543 [M+H]+ Análisis calculado para C34H30N4O3: C, 75.26; H, 5.57; N, 10.32. Encontrado: C, 75.11 ; H, 5.58; N, 10.30.

EJEMPLO 48 10-ff 2'-Etoxi-2-metil-1.1 °°bifenil-4-»lícarbonill-N-f pirid¡n?-3-illmet¡D)-1 @ 1 ° dihidro-5H-pirrolof2.1 -eip .41benzodiazepBn-3-earb?xamlda El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 47, reemplazando ácido 2-metoxifenílborónico con ácido 2-eíoxifenílborónico. La purificación por cromatografía insíaníánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de meíanol en dicloromeíano dio un vidrio incoloro que se recristalizó a partir de éíer dieíílico/hexano para dar el compuesto del título (0.182 g, 92%) como sólido blanco, p.f. 139-143°C. EM [(+)ESI, m/z]: 557 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 555 [M-H]" Análisis calculado para C35H32N4O3: C, 75.52; H, 5.79; N, 10.06. Encontrado: C, 75.21 ; H, 5.74; N, 9.83.

EJEMPLO 49 10 f2^fMetoximetin-2-met¡¡-1.1°-bifen8M-illcarboniil N-fp§r5din-3°8to®tlñíl])- 0.11 -dihidro-5h-pirrolof2.1 -elf 1.41benzodiazepin-3-ea?rboxami la? El compuesto del íítulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 47, reemplazando ácido 2-metoxifenilborónico con ácido 2-meíoximeíilfenilborónico. La purificación por cromaíografía insíantánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio una espuma blanca que se crisíalizó a partir de éíer dietílico para dar el compuesto del tíiulo (0.147 g, 74%) como sólido blanco, p.f. 163-164X. EM [(+)ESI, m/z]: 557 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 555 [M-H]" Análisis calculado para C35H32N4O3: C, 75.52; H, 5.79; N, 10.06. Encontrado: C, 75.27; H, 5.91 ; N, 10.10.

EJEMPLO 50 Q-lfS^fl-hidroxietin^-metiB-l.l'-bifeniB^-íncarboníBµ^-Ípñridin-S-ó 0,11-dihidro-5H-pirroBof2.1-clf1.41benzodiazepin-3-earboxa ñ la A una solución de 10-[(2'-acetil-2-metil-1 ,1'-bifenil-4-íl)carbonil]- N-(piridin-3-ílmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 29 (0.122 g, 0.220 mmoles) en 2-propanol (5 ml) y agua (1 ml) se añadió borhidruro de sodio (0.0092 mg, 0.242 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M (10 ml) y después se lavó con éter dietílico (20 ml). La fase acuosa se basificó mediante la adición de hidróxido de sodio 2 M y la suspensión lechosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron bajo vacío para dar un jarabe incoloro. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de metanol en diclorometano dio un vidrio incoloro que se recristalizó a partir de éter dietílico/hexano para dar el compuesío del título (0.061 g, 50%) como sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 557 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 555 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 557.25391 [M+H]+. Calculado para C35H33N403: 557.25472 EJEMPLO 51 l0-ff2°-Aeetil-1.r-b¡fen»l-4-8Hcarbonin-N-fpiridin-3-iBmetiBµ 0.1 5H-pirroiof2,1 -clfl .41benzodiazepin-3-carboxa?tp?cda Paso A. Acido 2'-acefil-bifenil-4-carboxílico A una suspensión de ácido 4-carboxibencenborónico (2.0 g, 12.1 mmoles) y 1-(2-bromo-fenil)-etanona (1.63 ml, 12.1 mmoles) en acetonilrilo seco (60 ml) se añadió una solución de carbonaío de sodio acuosa 0.4 M (60 ml) y la mezcla de reacción se purgó con niírógeno duranle 10 minutos. Después, se añadió tetrakis(trifenilfosf¡n)paladio(0) (0.5 g, 0.433 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90X durante 22 horas. La mezcla de reacción calieníe se filtró a trevés de Celite y después se concentró bajo vacío para remover aceionilrilo. La suspensión acuosa resullanle se diluyó con agua a 75 ml, después se lavó con éter dietílico (75 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 1 medianíe la adición de ácido clorhídrico concenírado y la suspensión blanca resullanle se enfrió a 4X durante 1 hora. El producto sólido se filtró, se lavó con agua y después se secó bajo vacío a 50X durante la noche para dar el compuesto del título (2.62 g, 91%) como un sólido blanco, p.f. 199-201 X. EM [(+)ESI, m/z]: 241 [M+H]+ Paso B. 10-[(2'-Acetil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonill-N-(piridin-3-il etil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -elf 1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida A una solución de ácido 2'-acetil-bifen¡l-4-carboxíl¡co del paso A (0.340 g, 1.41 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió N, N-dimetilformamida seca (1 gota) seguido por la adición gota a gota de una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (1.17 ml, 2.34 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se conceníró bajo vacío y el residuo se volvió a disolver en dicloromeíano seco (30 ml). La solución se concentró bajo vacío para dar el cloruro de ácido crudo como un sólido color crema. El cloruro de ácido se disolvió en íetrahidrofurano (30 ml); N-(píridin-3-¡lmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolof2,1-c][1 ,4]benzodiazep¡n-3-carboxam¡da del ejemplo 11 (0.300 g, 0.942 mmoles) se añadió, seguido por N,N-diisopropileíilamína (0.49 ml, 2.83 mmoles) y la mezcla de reacción se agiíó a lemperaiura ambiente bajo nitrógeno durante 19 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de hídróxído de sodio 2 M (20 ml), la mezcla se agitó vigorosamente duraníe 5 minutos y después se dividió entre aceíaío de etilo (100 ml) e hidróxído de sodio 2 M (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 2 M (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ¡nsíaníánea usando un gradieníe de solvente de 1 a 3.5% de meíanol en dicloromeíano dio una espuma color crema que se crisíalizó a partir de aceíaío de eíilo/hexano para dar el compuesto del título (0.45 g, 88%) como un sólido blanco, p.f. 149-150X. EM f(+)ESI, m/z]: 541 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 539 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: : 541.22378 [M+H]+. Calculado para C34H29N403: 541.22342 Análisis calculado para C34H28N403: C, 75.54; H, 5.22; N, 10.36. Encontrado: C, 75.31 ; H, 5.29; N, 10.26.

EJEMPLO 52 10 f2°-f 1 -Hidroxietil)-1.1 °-b8fenil-4-il1carboni¡}-N-f p¡ridin-3-lillmet.l)-10.11 - dihidro-5H-pirrolof251°cipa4lbenzodiazep8n-3"CarboxamBda El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 50, reemplazando 10-[(2'-acetil-2-meíil-1 ,1 '-bifenil-4-il)carbon¡l]-N-(p¡ridín-3-ilmelil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4] benzodíazepin-3-carbo?amida con 10-[(2'-acelil-1 , 1 '-bifenil-4-il)carbonil]-N-(piridin-3-ilmelil)-10,11-díhidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 51. La purificación por cromaíografía inslanlánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 5% de meíanol en dicloromeíano dio una espuma blanca que se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tííulo (0.076 g, 58%) como sólido blanco, p.f. 122X (espumación).

EM [Í+)ESI, m/z]: 543 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 541 [M-H]" HRMS [(-)ESI, m/z]: 541.22394 [M-H]". Calculado para C34H29N403: 541.22451 EJEMPLO 53 (f-)-10-f(2°-f1-Hidroxietill-1 °-bifeni -i¡ arboniBD-N-fpiridi[í -3-8 10.11-dihidro-5H-pirro8of2.1-c1f1.4lbenzodiazep¡n°3°earboxami lg? 10-{[2'-(1 -hidroxietil)- 1 , 1 '-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmetil)- 10,11 -dihidro-5/-/-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida racémica del ejemplo 52 se hizo pasar a íravés de una columna de cromaíografía quiral usando 75:25 de hexano:aceíato de etilo que contenía 0.1% de dieíilamina como el eluyeníe para dar el compuesío del título como un sólido blanco, p.f. 122-126X, [a]21 4D=-6.0° (c= 1.04, CHCI3) EM [(+)ESI, m/z]: 543 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 541 [M-H]" EJEMPLO 54 Í+1.-10-f (2'-p -Hidroxietill-1.1 '-bifen¡l-4-¡l>carbon¡l)-N-(p¡ridin-3-¡lnp? 10.11 -dihidro-5H-pirroiof2,1 -elf 1.41benzod8azepin°3°earboxa ó ] 10-{[2'-(1-hidroxieíil)-1 ,r-bifenil-4-¡l]carbonil}-N-(piridin-3-ilmelil)- 10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida racémica del ejemplo 52 se hizo pasar a íravés de una columna de cromatografía quiral usando 75:25 de hexano:aceíaío de eíilo que contenía 0.1% de díeíilamina como el eluyeníe para dar el compuesío del íítulo como un sólido blanco, p.f. 118X (encogimiento), [a]21 4 D=+6.7° (c= 1.04, CHCI3) EM[(+)ESI, m/z]: 543 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 541 [M-H]" EJEMPLO 55 10 r2°-C1-Hidroxietil)-1 °-bifenil^4-inearboniB N (í1°?xidopiridiü -3- 8l)met¡n-10.11 -dihidro-5H-pirroBof2.1 -elf 1.41benzodiazepJn-3-carboxarogda A una solución de lO-í^'-íl-hidroxieli -l .l'-bífeniM-íIlcarbonil}-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamída del ejemplo 52 (0.500 g, 0.92 mmoles) en dícloromeíano (20 ml) se añadió solución de bicarbonato de sodio acuoso salurado (20 ml) seguido por ácido 3-cloroperoxibenzoico al 70% (909 mg, 3.69 mmoles) y la mezcla bifásica se agiíó vigorosamente duraníe 1 hora. La reacción se extinguió mediante la adición de solución de metabisulfiío de sodio acuosa al 5% (20 ml), la mezcla se agito vigorosamente durante 5 minutos, después se dividió eníre aceíaío de eíilo (100 ml) e hídróxido de sodio 2 M (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 2 M (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfaío de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía ¡nstanlánea usando un gradiente de solveníe de 3 a 10% de melanol en dicloromeíano dio el compuesto del título (31.1 mg, 6%) como un sólido blanco, p.f. 213-215X. EM [(+)ESI, m/z]: 559 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 557 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 559.23356 [M+H]+. Calculado para C34H3?N404: 559.23398 EJEMPLO 58 10-ff2a-Form?l- 1^bifeniM-Bll)carbonill-N-fpiridip-3-8lmetiBµiO 1-dih ?ro- 5H-pirrolo[2.1-clf1.4]benzodíazepin-3°earboxapri¡da Paso A. Acido 2'-formil-1 ,1 '-bifenil-4-carboxilico El compuesto del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso A, reemplazando 1-(2-bromo-fenil)-etanona con 2-bromobenzaldehído. El compuesto del titulo (2.26 g, 83%) se obtuvo como un sólido blanco, p.f. 215-219X.

EM [(+)ESI, m/z]: 227 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 225 [M-H]" Paso B. 10-[(2'-Formil-1.1'-bifen¡l-4-il)carbonil1-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolof2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso B, reemplazando ácido 2'-acetil-bifenil-4-carboxílico con ácido 2'-formil-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico del paso A. La purificación por cromaíografía ¡nslaníánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de metanol en dicloromeíano dio una espuma blanca que se cristalizó a partir de aceíaío de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0.57 g, 92%) como un sólido blanco, p.f. 162-163X. EM [(+)ESI, m/z]: 527 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 525 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 527.20591 [M+H]X Calculado para C33H27N4O3: 527.20777.

EJEMPLO 57 10-ff2-Metil-1.18-bifeniB^4-inearboniBl-N-fpirid8n-3-ilmetiiµiQ 1-dBhidLr©-5H° pirrolof2.1 -elf 1 ,41benzodiazepin-3-earboxanp?5dla Una mezcla de 10-(4-yodo-3-metilbenzo¡l)-N-(piríd¡n-3-ilmel¡l)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 74 (0.300 g, 0.53 mmoles), ácido fenilboróníco (0.098 g, 0.80 mmoles) y carbonaío de polasio (0.221 g, 1.60 mmoles) en dimeíoxielano:agua (8 ml:2 ml) se purgó con niírógeno durante 10 minutos. Después, [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio [II] (0.022 g, 0.0266 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se cálenlo a 100X duraníe 4 horas. La mezcla de reacción enfriada después se dividió entre acetato de eíilo (100 ml) e hidróxído de sodio 1 M (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar un jarabe verde olivo (0.32 g). La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de etilo como solveníe dio el compuesío del título (0.260 g, 95%) como una espuma blanca, p.f. 108-112X. EM [(+)ESI, m/z]: 513 [M+H]+ HRMS [(+)ESI, m/z]: 513.227 [M+H]X Calculado para C33H29N4?2: 513.22905 EJEMPLO 58 lO- fS'-fl-Hidroxipropin-l.l'-bífeniM-íBlearbonBiµN-fpirídBip^-ñlmeftBnD- 10.11 -dihidro-5H-pirrolof2.1 -e][1.41benzodiazep8n-3-earboxa?rn8 lg? A una solución de 10-[(2'-formil-1 ,1'-bifenil-4-il)carboníl]-N-(piridin-3-ilmetíl)-10, 11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepín-3-carboxamida del ejemplo 56 (0.132 g, 0.251 mmoles) en telrahidrofurano seco (15 ml) se añadió bromuro de atilmagnesio 3.0 M en éíer dieíílico (0.68 ml, 2.04 mmoles) y la mezcla de reacción se agiíó a temperaíura ambienle bajo nilrógeno durante 17 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de solución de cloruro de amonio acuosa saturada (20 ml) y después la mezcla se dividió entre aceíaío de etilo (100 ml) y solución de cloruro de amonio acuosa semi-saturada (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar una espuma color crema. La purificación por cromaíografía insíanlánea usando un gradieníe de solvente de 1 a 6% de melanol en dicloromelano dio un vidrio incoloro que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.039 g, 28%) como un sólido blanco, p.f. 111-115X. EM [(+)ESI, m/z]: 557 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 555 [M-H]" HRMS f(+)ESI, m/z]: 557.25449 [M+H]+. Calculado para C35H33N4O3: 557.25472 EJEMPLO 59 10 r2MHidroximetill-1.r-b8fenBl-4HllcarboniiµN-fpgr8dl6i-3-BBmet8l])-1@.1 - dihidro-5H-pirrolof2.1°clf1.4lbenzodiazepin-3-carboxam¡da El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 50, reemplazando 10-[(2'-acetil-2-metil-1 ,1 '-bifenil- 4-¡l)carbon¡l]-N-(p¡ridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4] benzodiazepin-3-carboxamida con 10-[(2'-formil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-N-(piridín-3-¡lmetil)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 56. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 6% de metanol en diclorometano dio una espuma blanca que se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0.133 g, 84%) como sólido blanco, p.f. 119-121 X. EM [(+)ESI, m/z]: 529 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 527 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 529.22249 [M+H]+. Calculado para C33H29N4O3: 529.22342 EJEMPLO 80 10-f(2°-Benzoil-1.1°-bifenil-4-iB)carbonill-N-fpiridio-3-i8metiBµi0.1 5H-pirrolof2.1 -elf 1 ,41benzodiazepBn-3-earboxacTOda Paso A. Acido 2'-benzoil-bifenil-4-carboxílico El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso A, reemplazando 1-(2-bromo-fenil)-etanona con 2-bromobenzofenona. El compuesto del título (3.12 g, 86%) se obtuvo como un sólido blanco, p.f. 211-215X. EM [(+)ESI, m/z): 303 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 301 [M-H]" Paso B. 10-[(2'-Benzoil-1.1'-bifenil-4-il)carbonin-?/-(piridin-3-ilmetiD-IO.H-dihidro-dH-pirrolo^.l-cIfl ^lbenzodiazepin-S-carboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso B, reemplazando ácido 2'-acetil-bífenil-4-carboxílico con ácido 2'-benzoil-bifenil-4-carboxílico del paso A. La purificación por cromaíografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de metanol en diclorometano dio un vidrio amarillo que se cristalizó a partir de acétalo de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0.546 g, 72%) como un sólido blanco, p.f. 198-199X. EM f(+)ESI, m/z]: 603 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 601 [M-H]" Análisis calculado para C39H30N4O3: C, 77.72; H, 5.02; N, 9.30. Encontrado: C, 77.43; H, 4.94; N, 9.16.

EJEMPLO 81 1Q-(f2'-fMetox¡metip-1.1>-bifen8l-4-8llcarbonin-N-fpiridira-3-gBmetíB)-1l© ° dihidro-5H-pirrolof2 -clf1.4lbenzodiazep8it?-3-carb©xarr??ida Paso A. Acido 2'-metoximetil-bifenil-4-carboxilico A una suspensión de ácido 4-yodobenzoico (0.82 g, 3.31 mmoles) y ácido 2-metoximetilfenilborónico (0.55 g, 3.31 mmoles) en acetonitrilo seco (30 ml) se añadió una solución de carbonato de sodio acuosa 0.4 M (30 ml) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Después, tetrak¡s(trifen¡lfosfin)paladio(0) (90 mg, 0.078 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 90X durante 19 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a trevés de Celite, se concentró bajo vacío para remover acetonitrilo y la suspensión acuosa resultante se lavó con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado, la suspensión blanca resultante se enfrió a 4X durante 1 hora y el producto sólido se filtró. La recristalización a partir de dicloroetano dio el compuesto del título (0.469 g, 59%) como un sólido blanco, p.f. 164.5-165.5X. EM [(-)ESI, m/z]: 241 [M-H]" Paso B. 10-f f2'-(Metoximef il)-1.1 '-bifenil-4-¡ncarbonil)-N-(p¡ridin-3-ilmeíil)-10,11-dih¡dro-5H-p¡rrolof2,1-c]f1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso B, reemplazando ácido 2'-acetil-bifenil-4-carboxílico con ácido 2'-metoximeíil-bífen¡l-4-carboxílico del paso A. La purificación por cromatografía insíaníánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 5% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe amarillo que se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del íítulo (0.338 g, 66%) como un sólido blanco, p.f. 156-157X. EM [(+)ESI, m/z]: 543 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 541 [M-H]" Análisis calculado para C34H3oN4?3: C, 75.26; H, 5.57; N, 10.32.

Enconírado: C, 74.87; H, 5.27; N, 10.14.

EJEMPLO 62 10-f(2°-ffE)-fhídroxiimino)metill-1.r-bifeni8^4-5B>carboniB}^-fpgod??p?-3 i8metiH-10.11-dihidro-5H-pirrolof2.1-clf1.4lbenzodiazepir8°3°carbo?giim A una solución de 10-[(2'-formil-1 ,1'-bifenil-4-¡l)carbonil]-N-(piridin-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del ejemplo 56 (0.500 g, 0.95 mmoles) y clorhidraío de hídroxilamina (0.132 g, 1.90 mmoles) en meíanol (15 ml) se añadió piridina (0.155 ml, 1.90 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nilrógeno duraníe 1 hora. La mezcla de reacción enfriada después se vació en 5% p/v de solución de carbonaío de sodio acuosa (100 ml) y se exírajo con aceíaío de etilo (100 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se conceníró bajo vacío para dar una espuma blanca. La crislalización del produelo crudo a partir de diclorometano dio el compuesto del título (0.458 g, 89%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 165-167X. EM [(+)ESI, m/z]: 542 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 540 [M-H]" Análisis calculado para C33H27N503: C, 73.18; H, 5.02; N, 12.93. Encontrado: C, 73.01 ; H, 4.76; N, 12.81.

EJEMPLO 83 4'-ff3- ffpir8din-3-Blmeti»)aminolearbon8l>-5H-p¡rro8of2.1- elPI ,4lbenzodiazepin-1 Of 1 H l-illcarboLniHH .1 '-bifenü-2-ea?rboxilato di® metilo Paso A. Acido 2'-(meíoxicarbonil)-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso A, reemplazando 1-(2-bromo-fenil)-etanona con 2-bromobenzoaío de melilo. La purificación por cromaíografía instaníánea usando un gradiente de solvente de 5 a 20% de aceiato de etilo en diclorometano (que contenía 1 % de ácido acético) dio un sólido blanco que se recristalizó a partir de dicloroeíano/hexano para dar el compuesío del tííulo (0.26 g, 9%) como un sólido blanco, p.f. 151-152X. EM [(+)ESI, m/z]: 255 [M-H]" Paso B. 4'-(r3-(f(Pirid¡n-3-ilmeí¡l)amino1carbonil)-5H-pirrolof2,1-c]f1 ,41benzodiazepin-10(11 H)-il1carbonil)-1 ,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso B, reemplazando ácido 2'-acelil-bifeníl-4-carboxílico con ácido 2,-(meíoxicarbonil)-1 ,1'-bifenil-4-carboxílico del paso A. La purificación por cromaíografía insíanlánea usando un gradieníe de solveníe de 1 a 5% de meíanol en dicloromeíano dio un vidrio incoloro que se crisializó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tííulo (0.257 g, 77%) como un sólido blanco, p.f. 179.5-180.5X. EM f(+)ESI, m/z]: 557 [M+H]+ HRMS [(+)ESI, m/z]: 557.21758 [M+H]+. Calculado para C34H29N404: 557.21758 EJEMPLO 84 4' f3-fffPiridin-3-ilmetil)am¡nolcarbonílV5H-pirro¡or2a1-ciri.4 benzodiazepin-10f11HHpearbon8lH.1i-bifenil-2°carboxilato de ter- Paso A. Ester íer-buíílico de ácido 2-bromobenzoico A una solución de cloruro de 2-bromobenzoilo 2.0 g, 9.11 mmoles) en éíer dietílico seco (40 ml) se añadió 2-metil-2-propanol (0.98 ml, 10.02 mmoles) seguido por 4-(dimeí¡lamíno)pir¡d¡na (111 mg, 0.911 mmoles) y la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente bajo nitrógeno duraníe 48 horas. La suspensión blanca resulíante después se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico 1 M (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 1 M (100 ml), hídróxido de sodio 2 M (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se conceníró bajo vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por cromaíografía insíaníánea usando aceíaío de eíilo/hexano como eluyenle dio el compuesto del tííulo (1.22 g, 52%) como un aceite incoloro.

Paso B. Acido 2'-(ter-buíoxicarbonil)-1 ,1'-b¡fenil-4-carboxílico El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso A, reemplazando 1-(2-bromo-fenil)-etanona con ésíer ter-butílico de ácido 2-bromobenzoico del paso A. El compuesto del tííulo (1.28 g, 91 %) se obtuvo como un sólido blanco, p.f. 180- 182X. EM [(-)ESI, m/z]: 297 [M-H]" Análisis calculado para C?8H1804: C, 72.47; H, 6.08. Encontrado: C, 72.12; H, 5.69.

Paso C. 4'-(í3-(f(piridin-3-ilmetil)am¡nolcarbonil)-5H-pirro¡o[2,1-c1f1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-il1carbonil)-1 ,1'-bifenil-2-carboxilaío de íer-buíilo El compuesto del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 51 , paso B, reemplazando ácido 2'-acelil-bifen¡l-4-carboxílíco con ácido 2'-(ter-buíoxicarbonil)-1 ,1,-bifenil-4-carboxílico del paso B. La purificación por cromatografía insíanlánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 5% de metanol en diclorometano dio una espuma color crema que se cristalizó a partir de aceíaío de elilo/hexano para dar el compuesto del íítulo (956 mg, 66%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 163-165X. EM f(+)ESI, m/z]: 599 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 597 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 599.26473 [M+H]+. Calculado para C37H35N40 : 599.26528 EJEMPLO 85 Acido 4°-{f3-^ffpiridirt?-3-i¡metil)amÍBiolcarbonil -5H-p?rrolor2.1- elM ,4lbenzodiazepin-1 Of 11 H)-incarbonil>-1.1 °-bifepil-2-earbox?Bfl(S? A una solución de 4'-{[3-([(piridin-3-ilmelil)amino]carbonil}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-¡l]carbonil}-1 ,1'-bífenil-2-carboxi!alo de íer-buíílo del ejemplo 64 (0.710 g, 1.186 mmoles) en dicloromeíano seco (10 ml) se añadió ácido írifluoroacéíico (10 ml) y la mezcla de reacción se agiíó a lemperalura ambiente bajo nitrógeno durante 1.75 horas. La mezcla de reacción se concentró después bajo vacío y el sólido resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se extrajo con hidróxido de sodio 2 M (2 x 50 ml) y los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La suspensión blanca resultante se enfrió a 4°C durante 1 hora, el producto sólido se filtró, se lavó con agua y después se secó bajo vacío a 50X durante la noche para dar el compuesto del tííulo (0.345 g, 54%) como un sólido blanco, p.f. 189-191 °C. EM [Í+)ESI, m/z]: 543 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 541 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 543.20133 [M+H]X Calculado para C33H27N4O4: 543.20268 EJEMPLO 86 0-((2 -i-2-(Etiíamino^2-oxcetií ÍX,-bi eniiX-ií)cai 3? X XN- ilmetil)-10.11-dihidro-5H-p5rro8of2.1-c p.4lbenzodiazepiot?-3-earb@??gimida El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 68, reemplazando ácido 4'-{[3-{[(piridín-3-ilmeiil)amíno]carbon¡l}-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-il]carbonil}-1,1'-bifenil-2-carboxílico con ácido (4'-{[3-{[(piridin-3-ilmet¡l)amino]carbon¡l]-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11H)-il]carbonil}-1 ,1'-bifenil-2-il)acéííco del ejemplo 35, y dimeíilamina con elilamína. La purificación por cromaíografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de metanol en diclorometano dio el compuesío del íííulo (0.152 g, 61%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 584 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 582 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 584.26482 [M+H]X Calculado para CseH^NsOs: 584.26562 EJEMPLO 67 10-f(2'-f2-fDietilaminoí-2-oxoetill-1.1'-bifenil-4-B8)earbon)jnD-N ilmetil)-10.11-dihidro-5H-p§r?rolof2.1-cl[1.4]benzod»azepBp?°3°earbo^g?otrii El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 68, reemplazando ácido 4'-{[3-{[(piridín-3-¡lmelil)amíno]carbonil}-5H-p¡rroIo[2,1-c][1 ,4]benzodiazep¡n-10(11H)-il]carbonil}-1 ,1'-bifeníl-2-carboxílico con ácido (4'-{[3-{[(piridín-3-ilmel¡l)am¡no]carbonil}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-¡l]carbonil}-1 ,1'-bifen¡l-2-il)acélico del ejemplo 35, y dimeíilamina con dieíilamína. La purificación por cromatografía ¡nsfaníánea usando un gradieníe de solvente de 1 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio el compuesío del título (0.158 g, 60%) como un sólido blanquecino. EM [(+)ESI, m/z]: 612 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 610 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 612.29644 [M+H]+. Calculado para C38H38 5?3: 612.29692 EJEMPLO 68 10-f (2°-f|Dimeti»amino]|carbon¡Bl-1.1 '-b¡f nil-4-¡l>carboniH-N-( pfiriddi iimeti8)-10.11 -dihidro-5H-pÍBTolof2.1 -clfl .41benzodiazepirt?°3°carbox§ A una solución de ácido 4'-{[3-{[(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil)- 5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-íl]carbonil}-1 ,1'-bifen¡l-2-carboxílíco del ejemplo 65 (92 mg, 0.17 mmoles) en 1-mel¡l-2-p¡rrolid¡nona (4.5 ml) se añadió una solución 2.0 M de dimeíilamina en íeírahidrofurano (0.42 ml, 0.848 mmoles) seguido por hexafluorofosfaío de 0-(7-azabenzoíriazol-1-íl)-N,N,N',N' tetrameliluronio (71 mg, 0.187 mmoles) y la mezcla de reacción se agiíó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (50 ml) e hidróxido de sodio 2 M (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 2 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía ¡nsíanlánea usando un gradieníe de solvente de 1 a 7% de meíanol en dicloromelano dio un vidrio incoloro que se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título 0.082 g, 85%) como un sólido blanco, p.f. 206-207X. EM [(+) ESI, m/z]: 570 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 568 [M-H]" Análisis calculado para C35H31N5?3: C, 73.80; H, 5.49; N, 12.29. Encontrado: C, 73.44; H, 5.22; N, 12.10.

EJEMPLO 89 10-f(2°-ffMetilamino)carbonill-1.1°-bifenil-4-Bl>carbon8B)-M-f|pñD-idirt?-3-ñnm^ 10.11 °dihidro-5H-pirrolof2.1 -elf 1 ,41bepzodiazep8n°3°ea[rboxamó ]g? El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 68, reemplazando dimetilamina con metilamina. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 7% de meíanol en dicloromeíano dio un vidrio incoloro que se cristalizó a partir de aceíato de eíilo para dar el compuesto del título (0.078 g, 45%) como un sólido blanco, p.f. 221-224X. EM [(+)ESI, m/z]: 556 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 554 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 556.23397 [M+H]+. Calculado para C34H30N5O3: 556.23432 EJEMPLO 10-f(3°-MetoxB-2-metil-f1.1'-bifenin-4-il)carbon¡n-N-f3-pBdd5r?¡BmettiBµefl@ 1- dihidro°5H-pirrolof2.1-clf1.4lbenzodiazepin-3°carboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 47, reemplazando ácido 2-metoxifenilborónico con ácido 3-meíoxifenilborónico. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de metanol en diclorometano dio una espuma blanca que se crisíalizó a partir de dicloromelano/hexano para dar el compuesto del título (0.142 g, 74%) como sólido blanco, p.f. 176-177X. EM [(+)ESI, m/z]: 543 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 541 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 543.23862 [M+H]+. Calculado para C34H3?N403: 543.23907 EJEMPLO 71 10-r(2°-MetoxB-1 °-bifeni8-4-Bl)sulfonil1-N-fpiridin-3-i¡meti¡])°1l0.11 ÍB^Ddlro- 5H-pBrrolof2.1 -elf 1 ,41benzodiazepin-3-earboxaiTOda Paso A. 10-r(4-Bromofenil)sulfonin-10.11-dihidro-5H-pirrolof2.1-c][1 ,4] benzodiazepina A una solución de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina (10 g, 0.0543 moles) y N, N-diisopropiletilamina (14.2 ml, 0.0814 moles) en diclorometano seco (200 ml) a 0X bajo niírógeno se añadió gofa a gola una solución de cloruro de 4-bromobencensulfonilo (10.4 g, 0.0407 moles) en dicloromeíano seco (80 ml) duranle 10 minutos. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó después con ácido clorhídrico 1 M (2 x 250 ml), hidróxido de sodio 0.5 M (250 ml) y agua (250 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se conceníró bajo vacío para dar un jarabe morado (17.91 g). La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 5 a 10% de acetato de etilo en hexano dio un sólido color canela (3.21 g) que se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (2.55 g, 16%) como un sólido cristalino color canela, p.f. 128-29X. EM f(+)ESI, m/z]: 403 [M+H]+ Análisis calculado para C?8H?5BrN202S: C, 53.61 ; H, 3.75; N, 6.95. Encontrado: C, 53.74; H, 3.75; N, 6.82.

Paso B. 1-{10-í(4-Bromofen¡l)su[fonin-10.11-dihidro-5H-pirrolof2,1-clf1.4]benzodiazepin-3-il)-2,2,2-tricloroetanona A una solución de 10-[(4-bromofenil)sulfonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4] benzodiazepina del paso A (2.32 g, 5.753 mmoles) y N,N-dimetílanilina (1.17 ml, 9.204 mmoles) en diclorometano seco (20 ml) a 0X bajo nitrógeno se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (0.96 ml, 8.629 mmoles). El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se lavó después con ácido clorhídrico 2 M (2 x 100 ml) y agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar una espuma verde olivo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solveníe de 5-15% de aceíaío de eíilo en hexano dio un sólido color crema que se recristalizó a partir de éter dietílico/hexano para dar el compuesto del íítulo (1.986 g, 63%) como un sólido cristalino blanquecino, p.f. 182-183X.

Paso O 10-f(4-Bromofenil)sulfonin-N-(p¡ridin-3-ilmeíil)-10.11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c1[1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida A una solución de 1-{10-[(4-bromofenil)sulfoníl]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4] benzodíazepin-3-il}-2,2,2-tricloroetanona del paso B (1.80 g, 3.297 mmoles) y sulfóxido de dimeíilo (1.17 ml, 16.487 mmoles) en acetoniírilo seco (30 ml) a temperaíura ambieníe bajo nilrógeno se añadió 3- (amínomeíil)piridina (0.67 ml, 6.595 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo vacío, el residuo oleoso se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 ? 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ¡nstanlánea usando un gradiente de solveníe de 0 a 3% de meíanol en dicloromeíano dio el compuesío del título (1.61 g, 91 %) como una espuma amarilla. EM [(+)ESI, m/z]: 537 [M+H]+ Análisis calculado para C25H21BrN403S: C, 55.87; H, 3.94; N, 10.42. Encontrado: C, 55.53; H, 3.80; N, 10.23.

Paso D. 10-f(2'-Meíoxi-1.r-bifenil-4-il)sulfonin-N-(p¡ridin-3-ilmetil)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolof2,1-c1f1 ,41benzodiazepin-3-carboxam¡da Una mezcla de 10-[(4-bromofenil)sulfoníl]-N-(piridín-3-ilmetil)- 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzod¡azepin-3-carboxamida del paso C (0.500 g, 0.93 mmoles), ácido 2-metoxifenilborónico (0.212 g, 1.40 mmoles) y carbonato de potasio (0.386 g, 2.79 mmoles) en dimetoxietano:agua (8 ml:2 ml) se purgó con niírógeno durante 10 minutos. Después se añadió [1 ,1'- Bis(dífenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio [II] (38 mg, 0.0465 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90X durante 21 horas. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre acetato de etilo (100 ml) e hidróxido de sodio 1M (100 ml). La fase orgánica separada se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concenlró bajo vacío para dar un jarabe café (0.60 g). La purificación por cromaíografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 3% de meíanol en dícloromeíano dio el compuesto del íííulo (0.520 g, 99%) como una espuma amarilla. EM [(-)ESI, m/z]: 563 [M-H]" EJEMPLO 72 10-ff2°-Cloro-1.1,-bifeni -il)su8fonill-N-fpírídin-3-ilmeW)-1@.11-dih5dro-5B-3- pirrolof2t1-c]f1.4lbenzodiazepin-3-earboxamnda El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 71 , paso D, reemplazando ácido 2-metoxifenílborónico con 2-ácido clorofenílborónico, como una espuma blanca (O.lOO g, 32%). Análisis calculado para C3iH25CIN4?3S: C, 65.43; H, 4.43; N, 9.85. Encontrado: C, 65.47; H, 4.35; N, 9.54.

EJEMPLO 73 10-f1.r-Bifenil-4-ilmetil)-N-fpir8din-3-ilmetil)-10.11°d8hidr©°SH-pirr(S)n@[r2.1- eM1.4lbenzodiazepin°3-carboxamida Paso A. 10-(1 ,1'-Bifenil-4-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolof2,1-c1f1.41 benzodiazepina Una mezcla de 10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina (0.200 g, 1.09 mmoles), 4-bromomeíil-bifeníl (0.322 g, 1.303 mmoles) y carbonato de polasio (0.300 g, 2.17 moles) en N,N-dimetilformamida seca (6 ml) se agitó a temperaíura ambieníe bajo niírógeno duraníe 24 horas. La mezcla de reacción después se dividió eníre acéfalo de eíilo (50 ml) e hidróxído de sodio 2 M (50 ml). La fase orgánica separada se lavó con hidróxido de sodio 2 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se conceníró bajo vacío para dar un jarabe incoloro (0.42 g). La purificación por cromaíografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 5% de acéfalo de etilo en hexano dio una espuma blanca que se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesío del íííulo (0.261 g, 68%) como un sólido crislalino blanco, p.f. 135-137X. EM [(-)ESI, m/z]: 349 [M-H]". Análisis calculado para C25H22N2: C, 85.68; H, 6.33; N, 7.99. Enconírado: C, 85.89; H, 6.24; N, 7.83.

Paso B. 10-f 1.1 '-Bifenil-4-ilmetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolof2,1-c1f1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida A una solución de 10-( 1 , 1 '-bifenil-4-ilmetil)- 10,11 -dihidro-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del paso A (0.93 g, 2.65 mmoles) y N,N-dimetilanilina (0.51 ml, 3.98 mmoles) en dicloromeíano seco (30 ml) a 0X bajo nilrógeno se añadió gofa a gofa cloruro de Iricloroacelilo (0.33 ml, 2.92 mmoles). El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agiíó a íemperaíura ambieníe durante 19 horas. La mezcla de reacción después se extinguió mediante la adición de hidróxido de sodio 2 M (30 ml), después se dividió entre dicloromeíano adicional (75 ml) e hidróxido de sodio 2 M (75 ml). La fase orgánica separada se lavó con hidróxído de sodio 2 M (75 ml) y agua (75 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un jarabe amarillo (2.12 g). La purificación por cromatografía insíaníánea usando un gradiente de solvente de 1-5% de acetato de etilo en hexano dio 1 -{10-[( 1 , 1 '-bifenil)-4-ilmetil]-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-il}-2,2,2-tricloroeíanona (0.88 g, 67%) como una espuma color crema. A una solución de 1-{10-[(1 ,1'-bifenil)-4-ilmetíl]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepin-3-íl}-2,2,2-tricloroetanona (0.4 g, 0.807 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (0.29 ml, 4.034 mmoles) en acetonitrilo seco (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió 3-(aminomet¡l)piridina (0.17 ml, 1.613 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla enfriada se concentró bajo vacío, el residuo semi-sólído se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se filtró y se concentró bajo vacío para dar un jarabe café oscuro. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0.5 a 3% de metanol en dicloromelano dio un semi-sólido anaranjado que se cristalizó a partir de diclorometano/hexano para dar el compuesto del título (0.047 g, 12%) como un sólido color crema, p.f. 161-165X (dec). EM [(+)ESI, m/z]: 485 [M+H]+ EJEMPLO 74 10-f4-Yodo-3-metilbenzoi¡)-/V-fpiridin-3-ilmet»i)-1©.11-dihidro-5M- pirrolof2.1 °c]|1 s4jbenzodiazepin-3-earboxamBda Paso A. 10-(4-Yodo-3-meíilbenzoil)-10, 1-dihidro-5H-pirrolof2.1-c][1 ,4] benzodiazepina A una solución de 10,11-dihídro-5H-pirrolof2,1-c][1 ,4]benzodiazepina (9.38 g, 0.0509 moles) y N,N-düsopropilelilam¡na (13.31 ml, 0.0764 moles) en dicloromeíano seco (250 ml) a 0X bajo nitrógeno se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-yodo-3-metil-benzoilo (10.71 g, 0.0382 moles) en diclorometano seco (30 ml) durante aprox. 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar leníameníe a íemperaíura ambieníe con agilación duraníe 3 horas, después se exíínguió mediante la adición de agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 1 M (2 x 200 ml) y 5% p/v de solución de carbonaío de sodio acuosa (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se conceníró bajo vacío para dar un sólido color crema. Se añadió éler dietílico (150 ml) y la suspensión resultaníe se agito vigorosamente durante 3 horas, después se filtró para dar el compuesto del título (14.73 g, 90%) como un sólido blanco, p.f. 152-153X. EM f(+)ESI, m/z]: 429 [M+H]+ Análisis calculado para C20H17IN2O: C, 56.09; H, 4.00; N, 6.54. Encontrado: C, 55.90; H, 3.86; N, 6.38.

Paso B. 2,2,2-Tricloro-1-f10-(4-vodo-3-meíilbenzoil)-10.11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c1f1 ,41benzodiazepin-3-il]etanona A una solución de 10-(4-yodo-3-meíilbenzoil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c]f1 ,4]benzodiazepina del paso A (5.0 g, 0.0117 mmoles) y N,N-díisopropilelilamina (3.25 ml, 0.0187 moles) en dicloromeíano seco (50 ml) a lemperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetílo (1.95 ml, 0.0175 moles) y la mezcla de reacción se agitó a lemperatura ambiente durante 23 horas. N,N-diisopropíletilamina adicional (1.02 ml, 0.00583 moles) y cloruro de tricloroacetilo (0.65 ml, 0.00583 moles) se añadieron y se continuó la agitación a íemperaíura ambiente durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se dividió entre díclorometano (200 ml) y ácido clorhídrico 2 M (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 2 M (200 ml) y agua (200 ml), se secó sobre sulfaío de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un jarabe negro. La purificación por cromatografía inslaníánea usando un gradieníe de solvente de 10 a 15% de aceíaío de etilo en hexano dio una espuma anaranjada. Se añadió éter dietílico (100 ml) y la suspensión resultanle se agitó vigorosamente durante 4 horas, después se filtró para dar el compuesto del tííulo (5.21 g, 78%) como un sólido blanquecino, p.f. 163X. Análisis calculado para C22H16CI3IN2O2: C, 46.06; H, 2.81 ; N, 4.88. Encontrado: C, 45.91 ; H, 2.72; N, 4.81.

Paso C. 10-(4-Yodo-3-mefilbenzoil)-N-(piridin-3-ilmeíilV 10.11-dihidro-5H-pirrolof2,1-c1f1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida A una solución de 2,2,2-íricloro-1-[10-(4-yodo-3-meíilbenzoil)- 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il]etanona del paso B (1 g, 1.74 mmoles) en acetonítrilo seco (30 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió sulfóxido de dimetilo (0.62 ml, 8.72 mmoles) seguido por 3-(aminometil)piridina (0.36 ml, 3.49 mmoles) y la mezcla de reacción se caleníó a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción enfriada se conceníró bajo vacío a un volumen pequeño, después se dividió eníre acéfalo de etilo (50 ml) e hidróxido de sodio 1M (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar una espuma amarilla.

La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de etilo como solvente dio una espuma blanca (0.94 g). La recristalización a partir de acetato de etilo/hexano dio el compuesto del título (0.77 g, 79%) como sólido blanco, p.f. 176-177X. EM f(+)ESI, m/z]: 563 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 561 [M-H]" Análisis calculado para C27H23IN402: C, 57.66; H, 4.12; N, 9.96. Encontrado: C, 57.83; H, 4.04; N, 9.75.

EJEMPLO 75 1 -f 4-Benzoilbenzom-N-f piridin-3-ilmetil)-1 OJ 1 -d¡hidro-5H-pirrotoir2.1 - c1f1.4lbenzodiazepin-3-earboxamida Paso A. Fenilf4-(5H-pirrolof2,1-clf1.41benzodiazepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]meíanona A una solución de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c]f1 ,4]benzodiazepina (0.807 g, 4.38 mmoles) en dicloromeíano seco (20 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió N,N-diisopropileíilamina (1.14 ml). La solución se írató gofa a gota con una suspensión de cloruro de 4-benzoilbenzoilo (preparada a partir de 3 mmoles de ácido 4-benzoílbenzoico y cloruro de oxalilo) en 8 ml de diclorometano. La solución se agiíó duranle la noche a lemperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice Merck-60 con un gradiente de solvente de 5 a 20% de acetato de etilo en he?ano para proveer el compuesto del tííulo (1.2 g) como un sólido crisíalino. EM f(+)ESI, m/z]: 393.12 [M+H]+ Paso B. 2,2,2-Tricloro-1-(f10-(4-benzoil)-benzoill-10.11-dihidro-5H-pirrolof2,1-c1f1 ,41benzodiazepin-3-il>eíanona A una solución de fenil[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazep¡n-10(11H)-ilcarboníl)fenil]meíanona del paso A (1 g, 2.55 mmoles) y N,N-diisopropilelílamina (0.9 ml) en dicloromeíano seco (20 ml) mantenida bajo nitrógeno y enfriada en un baño de hielo, se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (0.88 ml). La solución se agitó durante la noche a temperalura ambienle, y después se extinguió con agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice Merck-60 usando un gradiente de solvente de 0 a 2% de acetato de etilo en diclorometano para proveer el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino (1.43 g). EM [(+)ESI, m/z]: 539.04 [M+H]+ Paso C. 10-(4-Benzoilbenzoil)-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c1[1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida A una suspensión de 2,2,2-tricloro-1-{f10-(4-benzoíl)-benzoil]-10,11-díhidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepin-3-il}etanona del paso B (1.2 g, 2.23 mmoles) en acetonitrilo seco (30 ml) mantenida bajo nitrógeno, se añadió trietilamina (0.680 ml), y sulfóxído de dimetilo (0.8 ml) seguido por 3-(amínometil)piridina (0.478 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice Merck-60 usando un gradiente de solvente de 0 a 50% de acetato de etilo en diclorometano para proveer el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 211-213X dec. EM [(-)ESI, m/z]: 525.25 [M-H]" Análisis calculado para C33H26N4?3 ° 0.40 C4H802: C, 73.97; H, 5.24; N, 9.97. Encontrado: C, 73.62; H, 5.08; N, 10.05.

EJEMPLO 76 10-Benzoil-N-fpirid¡n-3-ilmetin-10.11-dihidro-5H-pirroBof2J-cTl If1 ,41benzodiazepin-3-carboxami¡da Paso A. Ester 9H-fluoren-9-ilmetilico de ácido 10.11-dihidro-5H-pirrolof2,1-c]f1 ,41benzodiazepin-10-carbo?ilico A una solución de 10,11-dihidro-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina (19.23 g, 0.104 moles) y N.N-düsopropiletilamina (27.3 ml, 0.157 moles) en dicloromeíano (500 ml) se añadió cloroformiaío de 9-fluorenilmeíilo (27 g, 0.104 moles). La mezcla de reacción se agiíó a íemperalura ambieníe bajo nitrógeno durante 4 horas, y después se lavó con ácido clorhídrico 1 M (3 x 300 ml), agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se suspendió en diclorometano (75 ml), la suspensión se diluyó con éíer dietílico (300 ml) y la suspensión blanca resultaníe se agitó durante la noche. La filtración dio el compuesto del título (34.64 g, 82%) como un sólido blanco, p.f. 141-142X. EM [APCl, m/z]: 407 [M+H]+ Análisis calculado para C27H22N2O2: C, 79.78; H, 5.46; N, 6.89. Encontrado: C, 79.44; H, 5.72; N, 6.67.

Paso B. 2,2,2-Tricloro-1-f10-(fluorenilmetoxicarbonil)-10.11-dihidro-5H-pírrolof2,1-c]f1 ,41benzod¡zepin-3-¡l1etanona A una solución de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10-carbo?ílico del paso A (13.9 g, 34.2 mmoles) y N,N-dimetilanilina (6.9 ml, 54 mmoles) en diclorometano (100 ml) a 0X bajo nitrógeno se añadió gota a gota cloruro de tricloroacelilo (5.7 ml, 51 mmoles) duranle apro?. 5 mínuíos. El baño de enfriamiento se removió depsués y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se e?tinguió medíante la adición de de agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 M (3 ? 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar el produelo crudo como una espuma gris (19.1 g). La purificación por filtración a través de un tapón de gel de sílice (90 g) eluyendo con éter dietílico dio el compuesto del título (18.3 g, 97%) como una espuma rosa. Análisis calculado para C29H21CI3N2O3: C, 63.12; H, 3.84; N, 5.08. Encontrado: C, 62.98; H, 3.61 ; N, 5.01.

Paso C. N-(Piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolof2,1 -elf 1 ,41 benzodiazepin-3-carbo?amida A una solución de 2,2,2-tricloro-1-[10-(fluoren¡lmetoxicarbonil)-10,11-díhidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodizepin-3-il]etanona del paso B (19.04 g, 34.5 mmoles) en acetonítrilo seco (11 ml) se añadió sulfóxido de dimetílo seco (12.25 ml, 172.5 mmoles) seguido por 3-(aminometil)piríd¡na (10.54 ml, 103.5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 19.5 horas. La mezcla de reacción lentamente se enfrió a 4°C y la suspensión resultante se filtró para dar el compuesto del título (8.45 g, 77%) como un sólido blanquecino, idéntico al producto del ejemplo 12. EM [(+)ESI, m/z]: 319 [M+H]+ Análisis calculado para C19H18N4O: C, 71.68; H, 5.70; N, 17.60. Encontrado: C, 71.63; H, 5.53; N, 17.61.

Paso D. 10-Benzoil-N-(piridin-3-ilmetil)10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-cl[1 ,4lbenzodiazepin-3-carboxamida A una suspensión de N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida del paso C (300 mg, 0.942 mmoles) en tetrahidrofurano seco (15 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió N,N-diisopropíletilamina (0.26 ml, 1.508 mmoles) seguido por cloruro de benzoilo (0.165 ml, 1.41 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de hidróxído de sodio 2 M (5 ml) y después la mezcla se dividió entre acetato de etilo (50 ml) e hidró?ído de sodio 2 M (50 ml). La fase orgánica se lavó con hidró?ido de sodio 2 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfaío de magnesio anhidro y se conceníró bajo vacio para dar un jarabe amarillo. La purificación por cromatografía ¡nsíaníánea usando un gradieníe de solveníe de 0 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio una espuma blanca que se crisíalizó a partir de éter dietílico/hexano para dar el compuesío del íííulo (0.319 g, 80%) como un sólido crislalino blanco, p.f. 197X. EM [(+)ESI, m/z]: 423 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 421 [M-H]" Análisis calculado para C2eH22N402: C, 73.92; H, 5.25; N, 13.26. Enconlrado: C, 73.61 ; H, 5.41 ; N, 13.14.

EJEMPLO 77 1Q-f4-Metilbenzoi¡)-N-fpiridirt?-3-ilmeti8)-10.11-dihgdro-5H°pirroior2 - elf1.4lbenzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de p-íoluoilo. La purificación por cromatografía ¡nsíaníánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio el compuesío del título (0.410 g, 99%) como una espuma blanca. EM [(+)ESI, m/z]: 437 [M+H]+ EM [(-)ESI, m/z]: 435 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 437.19607 [M+Hf. Calculado para C27H25N402: 437.19775 EJEMPLO 78 10-f3-Fluorobenzoil)-N-fpiridin-3-ñlmetil)°10.11-dihidr@-5IH-pirrólo n.1-el [[1.4]berazodiazepin-3-carboxanp?ida El compuesto del íítulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 3-fluorobenzoilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradieníe de solvente de 0 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio el compuesío del título (0.390 g, 94%) como un sólido blanco, p.f. 101X. EM [(+)ESI, m/z]: 441 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 439 [M-H]" HRMS [f+)ESI, m/z]: 441.17103 [M+Hf. Calculado para C2eH22FN402: 441.17268 EJEMPLO 79 N-(piridin-3-8lmetil)-10-f4-(,trifiuorometil)benzo¡Bl-10 J 11 dibidrc X pirrolof2.1°clf1.4lbenzodiazepin-3-earboxa¡ppiBda El compuesto del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio el compuesto del título (0.430 g, 93%) como una espuma blanca. EM [(-)ESI, m/z]: 489 [M-H]" Análisis calculado para C27H21F3N402: C, 66.12; H, 4.32; N, 11.42. Encontrado: C, 65.81 ; H, 4.38; N, 11.21.

EJEMPLO 80 1 -f 4-Ter-butilbenzoil -N-f piridin-3-8lmeti¡)-10.11 -dihldro-SH-pirrolcira J - elf1.4]benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-ter-butilbenzoilo. La purificación por cromatografía instaníánea usando un gradíeníe de solvente de 0 a 4% de melanol en dicloromeíano dio el compuesto del título (0.450 g, 99%) como una espuma blanca. EM [Í+)ESI, m/z]: 479 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 477 [M-H]" Análisis calculado para C3oH3oN402: C, 75.29; H, 6.32; N, 11.71. Encontrado: C, 74.93; H, 6.16; N, 11.32.

EJEMPLO 81 -f 3.4-Diclorobenzoil)-N-(Ip8pdin-3-iimetil)-10.11 -dihidro-SIH-piriroloira J -el If .41benzodiazepin-3-earboxapn'da El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 3,4-diclorobenzoilo. La purificación por cromaíografía ¡nsíantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de melanol en dicloromeíano dio un sólido amarillo que se recrislalizó a partir de diclorometano/éter dieíílico para dar el compuesto del título (0.376 g, 81 %) como un sólido cristalino blanco, p.f. 192X. EM [(+)ESI, m/z]: 491 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 489 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 491.10219 ][M+Hf . Calculado para C26H2?CI2N402: 491.10415 EJEMPLO 82 -f piridin-3-iBmetil)-10-r2-ftrífluorometi¡)benzoill- .1 -úMdro-SH- ¡2.1 -c]f1 ,41benzodiazepin-3-carboxa mi a El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 2-(trifluoromeíil)benzoilo. La purificación por cromaíografía inslanlánea usando un gradíeníe de solveníe de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un sólido amarillo que se recrisíalizó a partir de éíer dieíílico/hexano para dar el compuesío del íítulo (0.395 g, 85%) como un sólido blanco, p.f. 157-158X. EM [(+)ESI, m/z]: 491 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 489 [M-H]" Análisis calculado para C27H21F3N402: C, 66.12; H, 4.32; N, 11.42. Enconlrado: C, 66.05; H, 4.48; N, 11.22.

EJEMPLO 83 10-f 3-Metilbenzoil)-N-f pirídin-3-ilmetil)-10.11 -dihidro-5H°pB roB©f2 -el 11 ,41benzodiazepin-3-earboxamÉda El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de m-íoluoilo. La purificación por recrisíalización a partir de éíer dielílico/eíanol dio el compuesto del título (0.298 g, 45%) como agujas anaranjadas claras. EM [(+)ESI, m/z]: 437 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 435 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 437.19614 [M+Hf. Calculado para C27H25N402: 437.19775 EJEMPLO 84 1Q-f4-fDimetilamino)bei(izoip-N-fpiríd¡n-3-8lmetil)-1C).1 -dihidro°SH- pirrolof2.1 -elf ,41benzodiazepin-3-earboxapn5da El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-(dimelilamino)benzo¡lo. La purificación por cromaíografía inslaníánea usando aceíato de eíilo como solveníe dio un sólido anaranjado que se recrisíalizó a partir de etanol/acelato de etilo para dar el compuesto del tííulo (0.280 g, 40%) como un sólido cristalino anaranjado. EM [(+)ESI, m/z]: 466 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 466.22317 [M+Hf. Calculado para C28H28N502: 466.22430 EJEMPLO 85 N-fpiridin-3-ilmetill-10-f4-(tpfluoro etoxi)benzoip°10J1-dihidr@-SM- pirrolof2.1 -cl l .41benzodiazepin-3-earboxamnda El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-(trifluoromeíoxi)benzoilo. La purificación por cromaíografía inslaníánea usando aceíaío de eíilo como solveníe dio una espuma blanca que se recrisíalizó a partir de éter dieíílico para dar el compuesto del tííulo (0.499 g, 66%) como agujas color amarillo pálidas. EM [(+)ESI, m/z]: 507 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 505 [M-H]" Análisis calculado para C27H2?F3N403: C, 64.03; H, 4.18; N, 11.06. Encontrado: C, 63.85; H, 4.20; N, 11.01.

EJEMPLO 88 10-f2.6-D8fluorobenzoiH°N-fpiridin-3-ilmetil)-10J -dihidr@-5H- IÍ2.1 -elf 1.41benzodiazepin-a-earboxamida El compuesto del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 2,6-difluorobenzoilo. La purificación por cromatografía inslaníánea usando un gradiente de solveníe de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio el compuesto del tííulo (0.210 g, 49%) como un sólido blanco, p.f. 103-109X. EM [(+)ESI, m/z]: 459 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 457 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 459.16143 [M+Hf. Calculado para C26H2iF2N4?2: 459.16326 EJEMPLO 87 4-(f3 ffPiridin-3-ilmetil)aminolcarbonil}-SH-pÍB-roi®í2.1-e1 f1.4lbenzodiazepin-10f11H)-¡ncarbonil>benzoato d® metilo El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con éster meíílíco de ácido 4-clorocarbonil-benzoíco. La purificación por cromatografía inslaníánea usando un gradieníe de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un jarabe incoloro que se cristalizó a partir de éter dietílico/diclorometano para dar el compuesto del título (3.06 g, 99%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 170-172X. EM [(+)ESI, m/z]: 481 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 479 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 481.18613 [M+Hf. Calculado para C28H25N4?4: 481.18758 EJEMPLO 88 Acido 4-fí3 ff piridin-3-ilroetil)am?nolcarbomB)-5H-pirolof2 J °<sll [1.4lbenzodiazepim-1 Of 11 HH-illcarbonillbenzoBeo A una solución de 4-{[3-{[(pirídin-3-ilmetil)amíno]carbonol}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-il]carbonil}benzoato de metilo del ejemplo 87 (0.315 g, 0.656 mmoles) en metanol (4 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio (31.4 mg, 1.31 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase acuosa después se acidificó a pH 4.5 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M y la suspensión lechosa resultante se dejó reposar a 4X durante 16 horas. El producto sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó a 50X bajo vacío durante la noche para dar el compuesto del título (0.271 g, 89%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 467 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 465 [M-H]" EJEMPLO 89 1O-f4-Metoxibenzoil)-N-fpirídin-3-ilmetil)-1O.11-dihidro°5H°pBrroB0r2J-el1 f1.41benzodiazepin-3-earboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de p-anísoilo. La purificación por cromaíografía inslanlánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio el compuesío del título (0.425 g, 99%) como un sólido blanco, p.f. 110-112°C. EM [(+)ESI, m/z]: 453 [M+Hf Análisis calculado para C27H24N403: C, 71.67; H, 5.35; N, 12.38. Encontrado: C, 71.29; H, 5.51 ; N, 12.00.

EJEMPLO 90 10-f4-Cianobenzoil -N-fpErBdin-3-ilmetin)-10J1-dihidr©-5H°pirr©8o[r2J-c1 |1 ,4]benzodiazepin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-cianobenzoilo. La purificación por cromatografía insianíánea usando un gradieníe de solveníe de 0 a 4% de melanol en dicloromeíano dio una espuma amarilla pálida que se crisíalizó a partir de eíanol para dar el compuesto del título (0.417 g, 62%) como un sólido cristalino blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 448 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 446 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 448.17627 [M+Hf. Calculado para C27H22N5O2: 448.17735 Análisis calculado para C27H2?N502: C, 72.47; H, 4.73; N, 15.65. Encontrado: C, 72.22; H, 4.60; N, 15.66.

EJEMPLO 91 10-f4-C¡orobenzoBl)-N-(piridBn-3-ilmeti8)-1 .11-dih8dro-5H-pirro»oí2„1-ell If1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-clorobenzoilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio una espuma color canela claro que se cristalizó a partir de acéfalo de eíilo/éter dietílíco para dar el compuesto del tííulo (0.485 g, 71 %) como agujas anaranjadas claras. EM [(+)ESI, m/z]: 457 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 455 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 457.14179 [M+Hf. Calculado para C26H22CIN402: 457.14313 EJEMPLO 92 H-( piridin-3-ilmetil)-10-f3-ítrifluorometil)benzoil1-1 T.11 -di ñdro-ßH- 12.1 -elf 1.41benzodiazepin-3-earboxamBda El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en dicloromeíano dio una espuma color canela que se críslalizó a partir de diclorometano/éter dietílico para dar el compuesto del título (0.375 g, 51%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 491 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 489 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 491.16856 [M+Hf. Calculado para C27H22F3N402: 491.16949 Análisis calculado para C27H2iF3 4?2: C, 66.12; H, 4.32; N, 11.42. Encontrado: C, 66.23; H, 4.40; N, 11.46.

EJEMPLO 93 10-f4-Fluorobenzo¡n-N-fp¡ridin-3-ilmetil)-10.1 °dihidro-5H-pirrolor2J-e1 [1 ,41benzodiazepin-3-earboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-fluorobenzoilo. La purificación por cromatografía ¡nsíaníánea usando un gradieníe de solveníe de 0 a 4% de melanol en dicloromeíano dio un jarabe amarillo que se cristalizó a partir de diclorometano/éter dietílíco/he?ano para dar el compuesto del título (0.330 g, 80%) como un sólido color crema, p.f. 171-173X.

EM [(+)ESI, m/z]: 441 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 439 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 441.17104 [M+Hf. Calculado para C26H22FN4O2: 441.17268 EJEMPLO 94 1Q-f2-Metilbenzoin-N-fpiridin-3-¡lmetil)-10.11-d8hidro-5H-pirrolo[f2 -el If1.41benzodiazepin-3-carboxam8da El compuesío del íítulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de o-toluoilo. La purificación por cromaíografía insíaníánea usando un gradieníe de solvente de 0 a 4% de metanol en dicloromeíano dio una espuma color canela que se crisíalizó a partir de éter dieíílico para dar el compuesío del título (0.258 g, 39%) como un sólido amarillo pálido. EM [(+)ESI, m/z]: 437 [M+H]+ HRMS [(+)ESI, m/z]: 437.19625 [M+H]+. Calculado para C27H25N402: 437.19775 EJEMPLO 95 10-f3.5-Difluorobenzoip-IN-fpiridin-3-ilmetil»-10.11-dihDdro-5H-pBrr@n©r2J- cl f1.41benzodiazepin°3-earboxamBda El compuesío del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 3,5-difluorobenzoílo. La purificación por cromatografía instanlánea usando un gradieníe de solvente de 0 a 4% de metanol en díclorometano dio un jarabe incoloro que se cristalizó a partir de diclorometano/éíer dieíílico/he?ano para dar el compuesto del íítulo (280 mg, 65%) como un sólido blanco, p.f. 138-140X. EM [(+)ESI, m/z]: 459 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 457 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 459.16185 [M+Hf. Calculado para C26H21F2N4O2: 459.16326 EJEMPLO 98 10-f1.3-BenzodioxoB-3-ilcarboni -N-fpir8din-3-ilmetBn-10J1°dihidro°5M- pirrolof2.1 -clfl .41benzodiazepin-3-carboxamBdg? El compuesto del tííulo se preparó esencialmeníe de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de benzo[1 ,3]dioxol-5-carbonilo. La purificación por cromatografía insíanlánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un jarabe incoloro que se cristalizó a partir de éíer dieíílico para dar el compuesto del tííulo (0.390 g, 89%) como un sólido crisíalino blanco, p.f. 169-171 X. EM [(+)ESI, m/z]: 467 [M+Hf Análisis calculado para C27H22N404: C, 69.52; H, 4.75; N, 12.01. Encontrado: C, 69.25; H, 4.72; N, 11.76.

EJEMPLO 97 10-(2-Fluorobenzo¡l)-N-(piridin-3-¡lmetil)-10.11-d¡h¡dro-SH-p¡rrolor2.1-cTI [[ .41benzodíazepin-3-carboxamida El compuesto del íítulo se preparó esencialmente de ia misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 2-fluorobenzoilo. La purificación por cromatografía ¡nsíaníánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de melanol en dicloromeíano dio un jarabe amarillo que se crisíalizó a partir de éter dietílico/he?ano para dar el compuesto del tííulo (0.280 g, 67%) como un sólido blanco, p.f. 142-143°C. EM [(+)ESI, m/z]: 441 [M+Hf Análisis calculado para C26H2?FN402: C, 70.90; H, 4.81; N, 12.72. Encontrado: C, 70.66; H, 4.76; N, 12.57.

EJEMPLO 98 10-f4-Propilbenzoil)-N-f p8r5dip-3-ilmet¡B)-10. 1 -dihidro-5H-pÍBTOlolí2.1 -el IÍ1 ,41benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del íítulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-propilbenzoilo. La purificación por cromatografía instaníánea usando un gradiente de solveníe de 0 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe amarillo que se crisíalizó a partir de éter dietílíco, para dar el compuesto del tííulo (0.343 g, 78%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 465 [M+Hf. HRMS [(+)ESI, m/z]: 465.22876 [M+Hf. Calculado para C29H29N402: 465.22905 EJEMPLO 99 10-f 4-Nitrobenzoil)-N-f piridin-3-ilmetil)-10.11 -dihidro-5H-pirrolof2 ? -cll f 1 ,41benzodiazepin-3-earboxam8da El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-niírobenzoílo. La purificación por cromatografía instanlánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe amarillo que se crisíalizó a partir de éter dietílico para dar el compuesto del íííulo (0.292 g, 66%) como un sólido amarillo. EM [(+)ESI, m/z]: 468 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 466 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 468.16613 [M+Hf. Calculado para C26H22N504: 468.16718 EJEMPLO 100 IQ-f3.4-Difluorobenzoil)-N-fpir?dBn-3-ilmetil)-10.11-dBhidTO°5H°p8rroll@ 2J- elf1,4lbenzodiazepin-3-carboxapi8da.

El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 3,4-difluorobenzoilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un jarabe amarillo que se cristalizó a partir de éter dietílico para dar el compuesto del título (0.190 g, 44%) como un sólido amarillo pálido. EM [(+)ESI, m/z]: 459 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 459.16255 [M+Hf. Calculado para C26H2?F2N40; 459.16326 Análisis calculado para C26H2oF2N402: C, 68.12; H, 4.40; N, 12.22. Encontrado: C, 67.82; H, 4.57; N, 11.95.

EJEMPLO 101 10-f4-Fenoxibenzoil)-N-fpiridin-3-ilmetil)-10J1-d8hid?ro-5H-p5rroBo 2J-c1l ¡f1 ,4]bec?zodiazep8n-3-carboxaroBda El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-feno?ibenzoilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio una espuma blanca que se cristalizó a partir de éler dietílico para dar el compuesto del título (0.307 g, 63%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 515 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 515.20868 [M+Hf. Calculado para C32H27 4?3: 515.20832 Análisis calculado para C32H26N4O3: C, 74.69; H, 5.09; N, 10.89. Encontrado: C, 74.38; H, 5.05; N, 10.70.

EJEMPLO 102 1 -f4-f Dietilaminolbenzoill-N-f piridin°3-ilmetB»-10. XX H.JdroXX- pirrolo[2,1 -elf 1 ,41benzodiazepin-3-carboxam5d§? El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 76, paso D, reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 4-dietilaminobenzoilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio una espuma blanca que se cristalizó a partir de éter dieíílico para dar el compuesío del íítulo (0.254 g, 55%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 494 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 494.25473 [M+Hf. Calculado para C3oH32N5?2: 494.25560 EJEMPLO 103 f4-{f3~fffPiridin-3-BÍmetgl)aminolearboniBl-5H-p8rrol@r2J-e1 f1.4lbenzodiazepin-10(11H -iBlcarbonil>bencil)ca?rba ato de ter- Paso A. Acido 4-(f(ter-buto?icarbonil)aminolmetil)benzoico A una solución de ácido 4-(aminomelil)benzoico (5.00 g, 0.0331 moles) en dío?ano (60 ml), agua (30 ml), e hidró?ido de sodio 1 M (34 ml, 0.034 moles) a 0X se añadió pirocarbonato de di-ler-bulilo (7.94 g, 0.0364 moles) y la mezcla de reacción se agitó a 0X durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío a 30 ml, se añadió acetato de etilo (80 ml) y la mezcla se acidificó a pH 4 mediante la adición de solución acuosa de sulfato ácido de potasio 1 M con agitación vigorosa. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (80, ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se conceníró bajo vacío para dar un sólido blanco. La recrisíalización a partir de aceíaío de etilo (60 ml) dio el compuesío del íítulo (3.94 g, 47%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 165X.

EM [(-)ESI, m/z]: 250 [M-H]" Análisis calculado para C13H17N04: C, 62.14; H, 6.82; N, 5.57. Enconlrado: C, 61.74; H, 6.51 ; N, 5.42.

Paso B. (4-(f3-(f(Piridin-3-ilmeíil)aminolcarbonil)-5H-pirrolof2.1-c1 f1 ,4lbenzodiazepin-10(11 H)-incarbonil)bencil)carbamaío de íer-buíilo A una suspensión de ácido 4-{[(ler-buto?icarbonil)amino] metiljbenzoico del paso A (3.55 g, 0.0141 mmoles) en dícloromeíano seco (40 ml) a íemperaíura ambiente bajo nitrógeno se añadió N,N-dimeíilformamida seca (2 gofas, cat.) seguido por una solución 2.0 M de cloruro de o?alilo en díclorometano (14.1 ml, 0.0283 moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperalura ambiente durante 4.5 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar éster ter-butílico de ácido (4-clorocarbonil-bencil)carbámico como un sólido blanco. El cloruro de ácido crudo se disolvió en tetrahidrofurano seco (20 ml), se añadió a una suspensión de N-(piridin-3-ilmetil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida del ejemplo 76, paso C (3 g, 9.42 mmoles), y N, N-diisopropiletilamina (4.92 ml, 28.27 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La reacción se e?tinguió medíante la adición de hidró?ido de sodio 2 M (20 ml) y después se dividió entre acetato de etilo (200 ml) e hidró?ido de sodio 2 M (200 ml). La fase orgánica separada se lavó con hidró?ido de sodio 2 M (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo vacio para dar un sólido anaranjado (3.95 g). La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de metanol en diclorometano dio un vidrio incoloro que se recristalizó a partir de acetato de etilo/he?ano para dar el compuesto del título (1.29 g, 25%) como un sólido cristalino color crema, p.f. 171 X. EM [(+)ESI, m/z]: 552 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 552.26037 [M+Hf. Calculado para C32H34N504: 552.26108 EJEMPL0 104 10-f3-MetiM-tien-2-i¡benzoil)-iNl-Ípiridin-3-¡imetBiµiOJ 1-di ¡dro-SH- pir?rolof2.1 -elf 1.41benzodiazepin-3-earboxamida Una mezcla de 10-(4-yodo-3-metilbenzo¡l)-N-(píridih-3-ilmel¡l)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carboxamida del ejemplo 74 (0.300 g, 0.53 mmoles), ácido 2-tiofenborónico (0.102 g, 0.80 mmoles) y carbonato de potasio (0.221 g, 1.60 mmoles) en dimetoxietano:agua (8 ml:2 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Después, se añadió [1,1*-bís(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio [II] (0.022 g, 0.0266 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90X durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre aceíaío de eíilo (100 ml) e hidró?ído de sodio 1M (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfaío de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un jarabe café (0.34 g). La purificación por cromatografía instantánea usando 280:8:1 de diclorometano:etanol:amoniaco acuoso como solvente dio una espuma anaranjada que se cristalizó a partir de éter dieíílíco/hexano para dar el compuesío del título (0.168 g, 61%) como un sólido color canela. EM [(+)ESI, m/z]: 519 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 517 [M-H]" EJEMPLO 105 N-(piridirt?-3-ílmetil)-10-f4-pirimid8n-2-ilbenzoi8 -10J1-d5hBdLro-5C°!]- pirrolof2.1 -el ¡i .41benzodiazepin-3-earboxa ñda Paso A. Acido 4-pirimidin-2-¡lbenzoico A una suspensión de ácido 4-carbo?ibencenborónico (0.660 g, 3.98 mmoles) y 2- bromopirimidina (0.630 g, 3.98 mmoles) en acetonitrilo seco (20 ml) se añadió carbonato de sodio acuoso 0.4 M (20 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Después se añadió íetrakis(írifenilfosfin) paladio(O) (240 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 90X durante 17 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a írevés de Celite y se concentró bajo vacío para remover el acetoniírilo. La suspensión acuosa resulíaníe se lavó con dicloromeíano (2 ? 30 ml) y después se acidificó a pH 1 medianíe la adición de ácido clorhídrico concenírado. La suspensión blanca resulíante se diluyó con agua (20 ml), se filíró y el producto sólido se secó bajo vacío a 50X durante la noche para dar el compuesto del titulo (0.709 g, 89%) como un sólido blanco, p.f. 237X. EM [(+)ESI, m/z]: 201 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 199 [M-H]" Análisis calculado para CnH8N2?2: C, 66.00; H, 4.03; N, 13.99. Encontrado: C, 65.72; H, 3.87; N, 14.01.

Paso B. N-(Piridin-3-ilmeíil)-10-(4-pirimidin-2-ilbenzoil)-10.11-d¡hidro-5H-p¡rrolof2,1-c1f1 ,41benzodiazepin-3-carbo?amida A una solución de ácido 4-pirimidín-2-ilbenzoico del paso A (0.283 g, 1.41 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a temperalura ambiente bajo nitrógeno se añadió N,N-dimel¡lformamida (1 goía, cat) seguido por una solución 2.0 M de cloruro de o?alilo en diclorometano (1.41 mmoles, 2.82 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró después bajo vacío para dar cloruro de 4-pirimídin-2-il-benzo¡lo como un jarabe amarillo. El cloruro de ácido crudo se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 ml), se añadió a una suspensión de N-(p¡rid¡n-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5Hpirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida del ejemplo 76, paso C (0.300 g, 0.942 mmoles), y N,N-diísopropiletilamina (0.49 ml, 2.83 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 horas. La reacción después se e?tinguió mediante la adición de hidró?ído de sodio 2 M (10 ml) y la mezcla se dividió eníre acetato de etilo (50 ml) e hidróxido de sodio 2 M (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidró?ido de sodio 2 M (2 ? 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacio para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de melanol en dicloromeíano dio una espuma color crema que se cristalizó a partir de éter dietílico/he?ano para dar el compuesío del título (0.395 g, 84%) como sólido blanco, p.f. 234-236X. EM [(+)ESI, m/z]: 501 [M+Hf Análisis calculado para C3oH24N602: C, 71.99; H, 4.83; N, 16.79. Encontrado: C, 71.65; H, 4.91 ; N, 16.56.

EJEMPLO 106 N-fpirídin-3-ilmetil)-10 4-pirimidin-3-ilbeLTizoi¡D-10J1°dBhidro-§[H]° pirrolof2.1 -elf 1.41benzodiazepin-3-earboxamida Paso A. Acido 4-pirimidin-5-ilbenzoico El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 105, paso A, reemplazando 2-bromopirimidina con 5-bromopirimidina para dar el compuesto del titulo (0.687 g, 86%) como un sólido blanco, p.f. > 275X. EM [(-)ESI, m/z]: 199 [M-H]" Paso B. N-(Pir¡din-3-ilmetil)-10-(4-pirimidin-5-ilbenzoil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-cl[1 ,4lbenzodiazepin-3-carbo?amida El compuesto del tííulo se preparó esencíalmeníe de la misma manera que en el ejemplo 105, paso B, reemplazando ácido 4-pirimidin-2-ilbenzoico con ácido 4-pirimidin-5-ilbenzoico del paso A. La purificación por cromaíografía inslaníánea usando un gradienle de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio una espuma blanca que se cristalizó a partir de diclorometano/éíer dietílico para dar el compuesto del título (0.318 g, 67%) como un sólido blanco, p.f. 172-175X. EM [(+)ESI, m/z]: 501 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 499 [M-H]" Análisis calculado para C30H24N6O2: C, 71.99; H, 4.83; N, 16.79. Encontrado: C, 71.68; H, 4.85; N, 16.72.

EJEMPL0 107 10-f 4-P8ridin-2-i!benzoil)-JV-(pir8d5n-3-ilmetil)°10.11 -dihidr@-§H-p¡roB@R1 - clf1.4lbenzodiazepin-3-carboxamida Paso A. Acido 4-piridin-2-ilbenzoico A una suspensión de ácido 4-carbo?ibencenborónico (0.660 g, 3.98 mmoles) y 2-bromopiridina (0.38 ml, 3.98 mmoles) en acetonitrilo seco (20 ml) se añadió carbonato de sodio acuoso 0.4 M (20 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Después se añadió Tetrakís(trifenílfosfin) paladio(O) (0.240 g) y la mezcla de reacción se calentó a 90X durante 20 horas. La mezcla caliente se filtró a trevés de Celite y se concentró bajo vacío para remover acetonitrilo. La suspensión acuosa resultante se diluyó con agua (20 ml), se lavó con diclorometano (2 ? 40 ml), y después se acidificó a pH 6 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La suspensión blanca resultante se diluyó con agua (20 ml), se filtró y el producto sólido se secó bajo vacío a 50X durante la noche para dar el compuesto del título (0.662 g, 84%) como un sólido blanco, p.f. 232-234X. EM [(+)ESI, m/z]: 200 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 198 [M-H]" Análisis calculado para C12H9NO2: C, 72.35; H, 4.55; N, 7.03. Encontrado: C, 72.04; H, 4.38; N, 6.89.

Paso B. 10-(4-Pir¡din-2-ilbenzoil)-?/-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-cl[1 ,4lbenzodiazepin-3-carbo?am¡da El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 105, paso B, reemplazando ácido 4-pirimid¡n-2-ilbenzoico con ácido 4-pirídin-2-ilbenzoico del paso A. La purificación por cromatografía ¡nstanlánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 5% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe incoloro que se crisíalizó a partir de dicloromelano/éler díeíílíco/hexano para dar el compueslo del título (0.323 g, 69%) como un sólido blanco, p.f. 159-161 X. EM [(+)ESI, m/z]: 500 [M+Hf HRMS f(+)ESI, m/z]: 500.20754 [M+Hf. Calculado para C31H26N502: 500.20810 EJEMPLO 108 10-f4-Pirídin-3-ílbenzoil)-N-fpiridin-3-BÍ etiB-10J1-dih5dr@°5H-pirr®i@rf2J- c1H.41benzodiazepin-3-carboxamida Paso A. Acido 4-piridin-3-ílbenzoico El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 107, paso A, reemplazando 2-bromopiridína con 3-bromopiridina para dar el compuesto del título (0.648 g, 82%) como un sólido blanco, p.f. > 275X. EM [(+)ESI, m/z]: 200 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 198 [M-H]" Paso B. 10-(4-Pir¡din-3-ilbenzo¡l)-?/-(piridin-3-ilmetíl)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolof2,1-clf1 ,4lbenzodiazepin-3-carbo?amida El compuesío del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 105, paso B, reemplazando ácido 4-pirimidin-2-ilbenzoico con ácido 4-piridin-3-ilbenzo¡co del paso A. La purificación por cromaíografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe incoloro que se crisíalizó a partir de dicloromeíano/éter dietílico/he?ano para dar el compuesto del título (0.282 g, 60%) como un sólido blanco, p.f. 120-125X. EM [(+)ESI, m/z]: 500 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 498 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 500.20748 [M+Hf. Calculado para C31 H26N502: 500.20810 EJEMPLO 109 10-f4-f 3-Metilpiridin-2-il)benzoin-N-f piridin-3-ilmetiiH 0 J 1 -dihid?r@-§M- pirrolo[2.1 -e][1.4]benzodiazepin-3°carboxarnoda Paso A. Acido 4-(3-metilpiridin-2-il)benzoico El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 107, paso A, reemplazando 2-bromopirídina con 2-bromo-3-meíilpiridina para dar el compuesto del título (0.556 g, 41%) como un sólido blanco, p.f. 178X. EM [(+)ESI, m/z]: 214 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 212 [M-H]" Paso B. 10-r4-(3-Metilpirid¡n-2-il)benzoill-?/-(piridin-3-i¡meíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolof2,1-clf1 ,4lbenzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 105, paso B, reemplazando ácido 4-pirimidin-2-ilbenzoico con ácido 4-(3-meíilpíridin-2-il)benzoico del paso A. La purificación por cromaíografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe incoloro que se crisíalizó a partir de dicloromeíano/hexano para dar el compuesto del título (0.348 g, 72%) como un sólido blanco, p.f. 150-151 X. EM [(+)ESI, m/z]: 514 [M+Hf HRMS [f+)ESI, m/z]: 514.22362 [M+Hf. Calculado para C32H28N502: 514.22375 EJEMPLO 110 10-f4-Piridin-4-ilbenzoil)-M- pir8din-3-ilmetin°10.11-dih)5dro°SH-PBrr©n@ 2J- clf1.4lbenzodíazepin-3-earboxamida Paso A. 4-Piridin-4-il-benzoato de sodio A una suspensión de ácido 4-carboxibencenboróníco (0.660 g, 3.98 mmoles) y clorhidrato de 4-bromopiridina (0.770 g, 3.98 mmoles) en aceíoniírilo seco (20 ml) se añadió carbonato de sodio acuoso 0.4 M (20 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Después se añadió tetrakis(írifenilfosfin) paladio(O) (0.240 g) y la mezcla de reacción se caleníó a 90X duraníe 22 horas. La sal de sodio precipiíada se filíró, se lavó con aceíoniírilo y después se secó bajo vacío a 50X duraníe la noche para dar el compuesío del íííulo (0.162 g, 18%) como un sólido gris. EM [(+)ESI, m/z]: 200 [M+2H-Naf EM [(-)ESI, m/z]: 198 [M-Na]" Paso B. 10-(4-Piridin-4-ilbenzoil)-N-(piridin-3-ilmetil)-10.11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-cl[1 ,4lbenzodiazepin-3-carbo?amida El compueslo del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 105, paso B, reemplazando ácido 4-pirimidin-2-ilbenzoico con 4-pirídin-4-il-benzoalo de sodio del paso A. La purificación por cromaíografía insíaníánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 5% de metanol en diclorometano dio un vidrio incoloro que se crisíalizó a partir de diclorometano/he?ano para dar el compueslo del íítulo (0.055 g, 27%) como un sólido blanco, p.f. 119-124X. EM [(+)ESI, m/z]: 500 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 498 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 500.20788 [M+Hf. Calculado para C3iH26N502: 500.20810 EJEMPL0 11 N-(piridin-3-ilmetin-10-f4-f1.3-tiazo8-2-il)benzoil1-1 .11° ldhidro°SM- pirrolof2.1 -elf 1.41benzodiazepin-3-earboxa §da Paso A. Acido 4-(1 ,3-tiazol-2-il)benzoico El compuesío del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 107, paso A, reemplazando 2-bromopiridina con 2-bromoiíazol para dar el compuesío del íítulo (0.674 g, 83%) como un sólido blanco, p.f. 235-237X.

EM [(+)ESI, m/z]: 206 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 204 [M-H]" Paso B. N-(Piridin-3-ilmeíil)-10-f4-(1 ,3-íiazol-2-il)benzoill-10.11-dihidro-5H-pirrolof2,1-clf1 ,4lbenzodiazepin-3-carboxamida El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 105, paso B, reemplazando ácido 4-pirímidin-2-ilbenzoico con ácido 4-(1 ,3-tiazol-2-il)benzoico del paso A. La purificación por cromaíografía insíantánea usando un gradieníe de solvente de 1 a 5% de melanol en dicloromeíano dio un vidrio amarillo que se recrisíalizó a partir de éter dietilico/hexano para dar el compuesto del título (0.449 g, 94%) como un sólido color crema, p.f. 178-179X. EM [(+)ESI, m/z]: 506 [M+Hf Análisis calculado para C29H23N502S: C, 68.89; H, 4.59; N, 13.85. Encontrado: C, 68.89; H, 4.51 ; N, 13.75.

EJEMPLO 112 10-f4-(í1H-pirazoB-1-il)benzoip-N-(piridin-3-iBmettiBM0J1-dihidro- M- pirrolof2.1 -elf 1.41benzodiazepin°3°earboxaifTs?da Paso A. 4-(1 H-pirazol-1 -iDbenzoato de metilo Una mezcla de 4-fluorobenzoato de melilo (2 g, 0.0130 moles), pirazol (1.33 g, 0.0195 mmoles) y carbonato de poíasio (3.59 g, 0.0260 moles) en 1-meíil-1-p¡rrolid¡nona seca (20 ml) se calentó a 130X durante 44 horas. La mezcla de reacción enfriada después se dividió eníre acetato de etilo (200 ml) e hidróxído de sodio 2 M (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 2 M (200 ml), ácido clorhídrico 2 M (2 x 200 ml), agua (200 ml), y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un sólido blanco (0.71 g). La recristalización a partir de hexano (40 ml) dio el compuesío del título (0.533 g, 20%) como un sólido cristalino blanco, p.f. 115X. EM [(+)ESI, m/z]: 203 [M+Hf Análisis calculado para C1?H1oN202: C, 65.34; H, 4.98; N, 13.85. Encontrado: C, 65.28; H, 4.99; N, 13.61.

Paso B. Acido 4-pirazol-1-il-benzoico A una solución de 4-(1H-pirazol-1-il)benzoato de meíilo del paso A (0.529 g, 2.62. mmoles) en metanol (20 ml) y agua (4 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0.220 g, 5.23 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo vacío para remover metanol y después se diluyó con agua (40 ml). La solución acuosa resultaníe se lavó con éler dieíílico (40 ml), después se acidificó a pH 3 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. El producto sólido se filtró y se secó bajo vacío a 50X durante la noche para dar el compuesto del tííulo (0.479 g, 97%) como un sólido blanco, p.f. 270-272X. EM [(+)ESI, m/z]: 189 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 187 [M-H]" Análisis calculado para C?0H8N2?2: C, 63.83; H, 4.28; N, 14.89. Enconírado: C, 63.56; H, 4.23; N, 14.89.

Paso C. 10-f4-(1H-Pirazol-1-il)benzoin-?/-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-d¡hidro-5/-/-pirrolo[2,1-clf1 ,4lbenzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del íííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 105, paso B, reemplazando ácido 4-pirimidin-2-ilbenzoico con ácido 4-pirazol-1 -¡I-benzoico del paso B. La purificación por cromatografía inslaníánea usando un gradieníe de solvente de 1 a 5% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe amarillo que se crisíalizó a partir de dicloromeíano/ hexano para dar el compuesío del íííulo (0.372 g, 81 %) como un sólido blanco, p.f. 107X (encogimiento). EM [(+)ESI, m/z]: 489 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 487 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 489.20286 [M+Hf. Calculado para C2gH25N6?2: 489.20335 EJEMPLO 113 10-<4-P8peridin-1 -ilbepzoiD-N-fpiridin-S-ilmetBBl-l ? J 1 °dihidro-5H- pirrolo[2.1 -c 1 ,41benzodiazepin-3-earboxa8ii)ida Paso A. 4-Piperidin-1-¡lbenzoniírilo Una mezcla de 4-fluorobenzoniírilo (1 g, 8.26 mmoles), piperidína (0.90 ml, 9.08 mmoles) y carbonaío de potasio (2.28 g, 16.51 mmoles) en 1-melil-2-pirrolidinona seca (10 ml) se agitó a 120X bajo nílrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción enfriada después se diluyó con agua (100 ml) y se e?írajo con acéfalo de etilo (100 ml). El e?tracto orgánico se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfaío de magnesio anhidro, y se concenlró bajo vacío para dar un aceite anaranjado. La purificación por cromatografía ¡nstaníánea usando un gradiente de solvente de 1 a 7% de aceiaío de etilo en he?ano dio un aceite anaranjado que se cristalizó a partir de he?ano para dar el compueslo del íítulo (1.41 g, 92%) como un sólido cristalino anaranjado, p.f. 54X. EM [(+)ESI, m/z]: 187 [M+Hf Análisis calculado para C?2H?4 2: C, 77.38; H, 7.58; N, 15.04. Encontrado: C, 77.30; H, 7.41 ; N, 15.06.

Paso B. Acido 4-piperidin-1-il-benzoico Una suspensión de 4-piperidin-1 -ilbenzonitrilo del paso A (1.13 g, 6.07 mmoles) en ácido acético (30 ml) y concentrado en ácido clorhídrico (30 ml) se agitó a 100X durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada después se vació sobre hielo picado, el pH se ajustó a 3 mediante la adición de hidr??ido de sodio 2 M, y la suspensión resultante se dejó reposar durante la noche. El producto sólido se filtró y se secó a 50X bajo vacío durante la noche para dar el compuesto del título (1.09 g, 88%) como un sólido blanco, p.f. 225-230X (dec). EM [(+)ESI, m/z]: 206 [M+Hf Análisis calculado para C12H?5NO2: C, 70.22; H, 7.37; N, 6.82. Encontrado: C, 70.06; H, 7.34; N, 6.69.

Paso C. 10-(4-Piperidin-1-ilbenzo¡l)-A/-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-cl[1 ,41benzodiazepin-3-carbo?amida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 105, paso B, reemplazando ácido 4-pirímidin-2-ilbenzoíco con ácido 4-piperidin-1-¡l-benzoico del paso B. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de metanol en diclorometano dio un sólido color crema que se recristalizó a partir de diclorometano/hexano para dar el compueslo del íítulo (0.322 g, 68%) como cristales blanquecinos, p.f. 196-197X (dec). HRMS [(+)ESI, m/z]: 506.25531 [M+Hf.

Calculado para C3?H32N502: 506.25505 EJEMPLO 114 10-f3-(Amínosulfoni8 - orfoBin-4-ilbenzoin-N-fpiridit?°3°ilmetiBD°1@.11-dihidro-5H-pirrolof2.1 °c][1.41benzodiazepin-3-earboxam5da Paso A. 2-Cloro-5-(5H-pirrolo[2,1-clf1 ,4lbenzodiazepin-10(11 H)-ilcarboniDbencensulfonamida Una solución que contenía 1.02 g (0.004 moles) de cloruro de 4-cloro-3-sulfamoílbenzoilo, 0.74 g (0.004 moles) de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazep¡na y 0.48 g (0.004 moles) de N,N-dimeíilan¡l¡na en 50 ml de 1 ,4-dioxano se dejó reposar a íemperaíura ambienle duraníe 2 horas. Después, la mezcla de reacción se vació en 500 ml de agua con agitación. El precipitado se recogió, se lavó y se secó para proveer el compuesto del tííulo (0.7 g), p.f. 137X dec. EM [(+)ESI, m/z]: 402 [M+Hf. EM [(-)ESI, m/z]: 400 [M-H]" Paso B. 2-Morfolin-4-¡l-5-(5H-pirrolo[2,1-ciri .4lbenzodiazepin-10(11H)-ilcarbonil)bencensulfonamida Una solución de 1 g de 2-cloro-5-(5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-ilcarbonil)bencenosulfonamida del paso A en 20 ml de morfolína se calentó durante 20 horas bajo reflujo. La solución de reacción se dejó enfriar a íemperaíura ambienle y se vació en 50 ml de agua con agitación. El precipitado se recogió y se lavó con 50 ml adicionales de agua y se secó para proveer el compuesto del título (0.8 g), p.f. 242-245X dec. EM [(+)ESI, m/z]: 453 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 451 [M-H]" Análisis calculado para C23H24N404S • 0.30 H20: C 60.33, H 5.41 , N 12.23. Encontrado: C 59.92, H 5.14, N, 12.05.

Paso C. 2-Morfolin-4-il-5-(r3-(tr¡cloroacetil)-5H-pirrolof2,1-clH .4] benzodiazepin-10(11 H)-illcarbonil)bencensulfonamida Una solución que contenía 0.77 g (0.0017 moles) de 2-morfolin-4-il-5-(5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11H)-ilcarbonil)bencen-sulfonamida del paso B y 0.62 g (0.0034 moles) de cloruro de íricloroacetilo en 50 ml de 1 ,4-dio?ano se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La solución se dejó enfriar a temperaíura ambienle y después se vació en 750 ml de agua con agilación. El sólido se recogió, se lavó y se secó para proveer el compuesto del título (0.88 g), p.f. 165-167X dec. EM [(+)ESI, m/z]: 597 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 595 [M-H]" Análisis calculado para C25H23CI3N405S : C 50.22, H 3.88, N 9.37.

Enconírado: C 49.88, H 3.84, N 9.12.

Paso D. 10-[3-(Aminosulfonil)-4-morfolin-4-ilbenzoill-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-cl[1 ,4lbenzodiazepin-3-carbo?amida hemihdratada Una solución que contenía 0.83 g (0.0014 moles) de 2-morfolin-4-il-5-{[3-(íricloroacelil)-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-il]carboníl}bencensulfonamide del paso C y 0.30 g (0.0028 moles) de 3-aminomeíilpiridina en 25 ml de 1 ,4-dio?ano se agiíó bajo reflujo duraníe la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a íemperalura ambieníe y se vació en 200 ml de agua. El sólido color beige que se precipitó, se recogió y se lavó con agua para proveer el compuesío del título (0.35 g), p.f. 159-161 X. EM [(+)ESI, m/z]: 587 [M+Hf. EM [(-)ESI, m/z]: 585 [M-H]" Análisis calculado para C30H30N6O5S ° 0.5 H20 : C 60.49, H 5.25, N 14.11. Encontrado: C 60.21 , H 5.48, N 13.92.

EJEMPLO 115 N-fpiridin°3-ilmet¡n-10-ftien-2-ilcarbonil)-10.11-dihidro-5H-pÍLrroBoí2J- clf1.4lbenzodiazepin-3-carboxamida A una suspensión de N-(piridin-3-ílmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida del ejemplo 76, paso C (0.478 g, 1.5 mmoles), y N,N-diisopropilet¡lamina (0.52 ml, 3.0 mmoles) en lelrahidrofurano seco (15 ml) se añadió gola a gola cloruro de 2-(tiofen)carbonilo (0.24 ml, 2.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 21 horas. La reacción después se e?tinguió mediante la adición de hidróxído de sodio 2 M (10 ml) y la mezcla se dividió entre acetato de etilo (50 ml) e hidróxído de sodio 2 M (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 2 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un sólido color canela. El producto crudo se recristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del tííulo (0.250 g, 39%) como prismas de color rojizo. EM [(+)ESI, m/z]: 429 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 429.13738 [M+Hf. Calculado para C24H2iN402S: 429.13797 EJEMPLO 118 10-fPirídin-2-ilcarbon»l)-N-fpiridin-3-ilmetil)-10.11-d8h»dro-5H-p8rroll©^J-c1 [[1 ,41benzod»azep5n--3-earboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 115, reemplazando cloruro de 2-(tiofen)carbonilo con clorhidrato de cloruro de picolinoilo. La recristalización a partir de etanol/acetato de etilo dio el compuesto del título (0.409 g, 64%) como agujas color café. EM [(+)ESI, m/z]: 424 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 424.17653 [M+Hf. Calculado para C25H22N502: 424.17680 EJEMPLO 117 10-ff6-Cloropiridin-3-il)carbonill-N-fpirid8n-3-i8metSn-10 1l-d¡hSdr@°gC^- p8rrolof2.1 -elf 1.41benzodiazepin-3-earboxami la El compuesto del titulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 115, reemplazando cloruro de 2-(tiofen)carbonilo con cloruro de 6-cloronicotinoilo. La recristalización a partir de diclorometano dio el compuesto del título (0.871 g, 61%) como un sólido color crema. EM [(+)ESI, m/z]: 458 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 458.13754 [M+Hf.

Calculado para C25H2?CIN502: 458.13783 EJEMPLO 118 10-ff2.5-Diclorotien-3-il]>carbonin-N-fpir8din-3-JBmetiBµi@.1 -dihcdr@-iH° pirrolof2,1 -elf 1 ,41benzodiazepin-3-earboxaro5da El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 115, reemplazando cloruro de 2-(liofen)carboníl con cloruro de 2,5-diclorotíofen-3-carbonilo. La purificación por cromatografía ¡nstanlánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio una espuma color canela que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.483 g, 77%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 497 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 497.05937 [M+Hf. Calculado para C24H19CI2N402S: 497.06003 EJEMPLO 119 10-ff6-fBencilamino)piridin°3-incarbonin-N-fpiridin-3-8lmetiB)-1@J 1° dihidro-5H-pirrolof2J-el[1.4]benzodiazepin°3-carb©xamáda Una mezcla de 10-[(6-clorop¡rid¡n-3-il]carbonil}-N-piridin-3-¡lmet¡l)-10,11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida del ejemplo 117 (0.100 g, 0.219 mmoles) y bencílamina (0.12 ml, 1.094 mmoles) se caleníó a 100X en un tubo sellado durante 17 horas. La mezcla de reacción enfriada después se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se conceníró bajo vacío para dar un semi-sólido amarillo. La purificación por cromatografía instaníánea usando un gradiente de solvente de 1 a 5% de metanol en dicloromeíano dio un sólido blanco que se írituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.054 g, 47%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 529 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 529.23385 [M+Hf. Calculado para C32H29N6O2: 529.23465 EJEMPLO 120 10-ff6-ff2-Metoxibencil)aminolp¡rBdin-3-il>carbonil)-N-ÍPB?-odir?°3°5Bm®llñB 10.11 -dihidro-5H-pirrolof2.1 -elf1.41benzodiazepin°3°®arboxarr¡i6 ]g? El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119, reemplazando bencilamina con 2-meto?íbencilamina. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 7% de metanol en dicloromeíano dio una espuma blanca que se íriíuró con éíer díeíílico para dar el compueslo del título (0.071 g, 58%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 559 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 559.24504 [M+Hf. Calculado para C33H3iN603: 559.24522 Análisis calculado para C33H30N6O3: C, 70.95; H, 5.41 ; N, 15.04. Encontrado: C, 70.61 ; H, 5.36; N, 14.93.

EJEMPLO 121 10-lsonieotinoi»-N-fp¡r¡diin-3-ilmetín-10.11-d§hidro-5H°porroloí2J°eTl [1 ,4]benzodiazepin-3-earboxamBda El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 115, reemplazando cloruro de 2-(tiofen)carbonilo con clorhidrato de cloruro de isonicoíinoílo. La purificación por cromaíografía ¡nsíaníánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 5% de metanol en diclorometano dio un aceite amarillo que se triluró con éíer dietílico para dar el compuesto del tííulo (0.193 g, 49%) como un sólido color crema. EM [(+)ESI, m/z]: 424 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 422 [M-H]" HRMS f(+)ESI, m/z]: 424.17682 [M+Hf. Calculado para C25H22N502: 424.17680 EJEMPLO 122 10-((6-rí4-Metoxibencil|aminolpiridin-3-il>earborBÍB)-i l-(?p5pdñn-3 10.11 -dihidro-5H-pirro8of2.1 -elf1 ,41benzodiazepin-3-carboxaiTO ]a) El compueslo del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119, reemplazando bencilamina con 4-meto?ibencilamina. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 8% de melanol en dicloromeíano dio un aceite amarillo que se trituró con éter dietílíco para dar el compueslo del titulo (0.054 g, 44%) como un sólido amarillo pálido. EM f(+)ESI, m/z]: 559 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 559.24438 [M+Hf. Calculado para C33H3iN603: 559.24522 EJEMPL0 123 10-(Pirazin-2-8lcarbonin-N-<piridin-3-ilmetin-10.11-d»hidro°5H-pirroB©rf2J-e1 1Í ,41benzodiazepin-3-earboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 115, reemplazando cloruro de 2-(tiofen)carbonilo con cloruro de 2-pirazíncarbonilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de metanol en diclorometano dio una espuma blanca que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.213 g, 53%) como un sólido amarillo. EM [(+)ESI, m/z]: 425 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 425.17128 [M+Hf. Calculado para C24H21N602: 425.17205 Análisis calculado para C24H2oN602: C, 67.91 ; H, 4.75; N, 19.80. Encontrado: C, 67.62; H, 4.84; N, 19.48.

EJEMPLO 124 10-fPiridin-3-ilcarbonil)-N-fpiridi?p-3-¡lmetil)-10.11-dihidr©-5H-pi?rron@ 2J-e1 [f1 ,41benzodiazepin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 115, reemplazando cloruro de 2-(tiofen)carbonilo con cloruro de nicotinoilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en dicloromeíano dio una espuma color crema que se írituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.211 g, 53%) como un sólido amarillo. EM [(+)ESI, m/z]: 424 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 422 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 424.17615 [M+Hf. Calculado para C25H22N502: 424.17680 EJEMPLO 125 10-f(6-Piperidin-1-ilpiridirü-3-ii)carbonil1-N-fp¡ridin-3-iBmet5l)-10.- 5H-pirro8of2.1 -elf 1.41benzodiazepin°3-carboxamida El compueslo del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119, reemplazando bencilamina con piperidina. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de metanol en diclorometano dio un aceite amarillo que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del titulo (0.076 g, 69%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 507 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 505 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 507.2506 [M+Hf. Calculado para C3oH31N602: 507.25030 Análisis calculado para C3oH3oN602: C, 71.13; H, 5.97; N, 16.59. Encontrado: C, 70.79; H, 5.87; N, 16.30.

EJEMPLO 128 10-f(6-ff2-Feniletil)aminolpiridBn-3-il carbonilí-N-fpiridgn-3°ilmetíiµ @J1- dihidro-5H-pirrolof2.1 -elf 1.41benzodiazepin-3-earboxamida El compuesto del íítulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119, reemplazando bencilamína con fenetilamina.

La purificación por cromaíografia insíantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un aceite amarillo que se trituró con éter dietilico para dar el compuesto del íííulo (0.054 g, 46%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 543 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 543.25071 [M+Hf. Calculado para C33H3?N602: 543.25030 EJEMPLO 127 10-fí6-ff3-Fenilpropil)amino1pñridin-3-ñl>earbonill)-N-(lpirBdin-3°ñBpp?©l_:ñBµ 10.11 -d¡hidro-5H-pirroiof2,1 -elf 1.41benzodiazepin-3-earboxa ñ lg? El compueslo del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119, reemplazando bencilamina con 3-fenil-1-propilamina. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio una espuma amarilla que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.062 g, 51 %) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 557 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 557.26568 [M+Hf. Calculado para C34H33N6?2 557.26595 Análisis calculado para C34H32N602: C, 73.36; H, 5.79; N, 15.10. Encontrado: C, 73.57; H, 5.76; N, 15.06.

EJEMPLO 128 10 f8-f4-Metilpiperazin-1-BÍ)piridip-3-¡Blcarbonil -N-fpirBdip°3-iB e inµn@.11- dihidro-5H-pirro8of2.1-clf1.4lbenzodíazepin-3-earb©xamida El compueslo del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119 reemplazando bencilamína con 1-metilpiperazína. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solveníe de 0 a 16% de meíanol en dicloromeíano dio un aceite claro que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.092 g, 81 %) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 522 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 522.26064 [M+Hf. Calculado para C3oH32N702: 522.26120 EJEMPL0 129 10-f(6-ff3-Metoxibencii)amBnolpiridin-3-il carboniiµN-fp8r8dBn-3-ilm®ftBB])° 10.11 -dihidro-5H-pirroloí2,1 -elf 1.41benzodiazep8t?-3°carboxam8 la? El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119, reemplazando bencilamina con 3-melo?ibencilamina. La purificación por cromaíografía inslaníánea usando un gradieníe de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un aceite claro que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.048 g, 39%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 559 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 559.24487 [M+Hf. Calculado para C33H3?N603: 559.24522 EJEMPLO 130 10-f(6-rBencilfmetil)aminolpir¡din-3-il carboniB)-N-fpirBdip°3-ilmetil])°1]@J1- dihidro-5H-pBrrolo[2,1-elf1,4lbenzodiazepin-3-earb@xantiBda El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119, reemplazando bencilamina con N-bencílmelilamina. La purificación por cromatografía ¡nstaniánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un aceite claro que se trituró con éter dietílico para dar el compueslo del título (0.090 g, 76%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 543 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 543.24937 [M+Hf. Calculado para C33H31N6O2: 543.25030 EJEMPLO 131 N-(Piridin-3-ilmetil)-10-f(8-f(piridin-3-i8 etil)a inolPBrid5c?-3- 10.11 -dihidro-5H-pirro8of2.1 -c]f 1.4]benzodiazepi?t?°3°earboxartriii la El compuesío del íítulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119, reemplazando bencilamina con 3-(aminomelil)piridina. La purificación por cromaíografia inslaníánea usando un gradiente de solvente de 0 a 16% de metanol en diclorometano dio un aceite claro que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del titulo (0.084 g, 73%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 530 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z): 530.22996 [M+Hf. Calculado para C3?H28N702: 530.22990 EJEMPL0 132 10-f(6-f 2-Hidroxietil)aminolpiridin-3-iB)carbonin-N-fpirgdBn-3-ÍBm@ftDB])- 10.11 °dihidro-5H-pirrolo[f2.1 -elf 1.41benzodiazepin-3°carl oxamñ la El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119, reemplazando bencilamina con elanolamina. La recrisíalización a partir de éter dietílíco dio el compuesío del título (0.067 g, 64%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 483 [M+Hf HRMS: [(+)ESI, m/z]: 483.21328 [M+Hf. Calculado para C27H27N603 : 483.21391 EJEMPLO 133 10-(f6-fButilamino)piridin-3-inearbonil>-N-fpiridin-3-il et5BD-10J 5H-pirrolof2,1-elf1.4lbenzodiazepip?-3-earboxamida El compueslo del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 119, reemplazando bencilamína con buíilamina. La purificación por cromatografía instaníánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un aceite claro que se trituró con éter dietílíco para dar el compuesto del título (0.032 g, 30%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 495 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 495.25015 [M+Hf. Calculado para C29H3?N602: 495.25030 EJEMPLO 134 10-(f6-fBencilox8)piridin-3-Dllcarbonil>-N-(piridip-3-i8metiBµ J1°di6t)D^?r©- 5H-pirrolof2.1 -clfl ,41benzodiazepin-3-earboxaprDida A una solución de alcohol bencílico (0.025 ml, 0.241 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a 0X bajo nitrógeno se añadió una solución 1.0 M de bis(trimetilsílil)amida de sodio en tetrahidrofurano (0.26 ml, 0.26 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a OX durante 20 minutos. Una solución de 10-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]-N-(p¡ridin-3-ílmetil)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida del ejemplo 117 (0.100 g, 0.219 mmoles) en teírahidrofurano seco (5 ml) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a íemperalura ambieníe durante 72 horas. La reacción se e?tinguió mediante la adición de solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 ml) y después se diluyó con aceíaío de etilo (10 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por cromaíografía inslanlánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en dicloromeíano dio una espuma blanca que se írituró con éíer dietílico para dar el compuesto del título (0.034 g, 30%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 530 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 530.21883 {M+Hf. Calculado para C32H28N5?3: 530.21867 EJEMPLO 135 10-f (4-Ter-butilfenoxQacetin-N-f piridin-3-iimeti8)-10 J -dihidro-SH- pirrolo|2.1 -cllF1 ,41benzodiazepin-3-carboxarriiBda A una suspensión de N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepin-3-carbo?amída del ejemplo 76, paso C (0.300 g, 0.942 mmoles), y N,N-diísopropileíilamína (0.26 ml, 1.508 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió gota a gota cloruro de 4-ter-buíilfeno?iacetilo (0.32 g, 1.41 mmoles) y la mezcla de reacción se agiíó a íemperaíura ambieníe bajo nitrógeno durante 21 horas. Después, la reacción se e?íinguió medianíe la adición de hidróxído de sodio 2 M (5 ml) y la mezcla se dividió enire acéfalo de etilo (50 ml) e hidróxido de sodio 2 M (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidróxído de sodio 2 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo vacío para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ¡nstanlánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un jarabe incoloro que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.280 g, 58%) como un sólido blanco, p.f. 85X. EM [(+)ESI, m/z]: 509 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 507 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 509.25353 [M+Hf. Calculado para C3?H33N403: 509.25472 EJEMPLO 138 10-fFenoxiacetil -N-(piridin-3-ilmetil|-10.11-dihidro-SH°pirrolof2J -e1 [1.41benzodiazepin-3-carboxamáda El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 135, reemplazando cloruro de 4-ter-butilfenoxiacetilo con coruro de fenoxiacetilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un jarabe incoloro que se trituró con éler dietílico para dar el compuesto del tííulo (0.280 g, 66%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/]: 453 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 451 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 453.19084 [M+Hf. Calculado para C27H25N403: 453.19212 EJEMPLO 137 10-(2-Fenoxipropanoi8)-N-f pirid5n-3-ilmetil)-10.11 -dih¡dro-5IH-p¡rrolo|f2.1 °cTl 11 ,41benzodBazepin-3-carboxarnBda El compueslo del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 135, reemplazando cloruro de 4-ter-butilfeno?íacetilo con cloruro de 2-feno?ipropíonilo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio una espuma blanca que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del íííulo (0.420 g, 96%) como un sólido blanco, p.f. 83X. EM [(+)ESI, m/z]: 465 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 467.20621 [M+Hf. Calculado para C28H27N403: 467.20777 EJEMPLO 138 10°ff4-CBorofenoxi)acetil1-N-fpiiridin-3-Blmeti»-10J1-d8BtiBdro-5H-pñaTr Bo IT2.1 -cip .41benzodiazepin-3-earboxamida Paso A. 10-f(4-Clorofenoxi)aceíill-10.11 -dihidro-5H-pirrolor2.1 -cl f 1 ,41benzodiazepina Este compuesto se preparó a partir de 10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepína y cloruro de 4-clorofeno?iacetilo de la misma manera que la preparación de 10-[(4-cloro-2-meíilfeno?i)aceíil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepina del ejemplo 139, paso B, p.f. 120-122X. EM [(+)ESI, m/z]: 353 [M+Hf Análisis calculado para C20H?7CIN2O2: C, 68.09; H, 4.86; N, 7.94. Encontrado: C, 67.82; H, 4.87; N, 7.87 Paso B. 2,2,2-Tr¡cloro-1-(10-í(4-clorofeno?i)acefin-10,11-dihidro-5H-pirrolof2,1-clf1 ,4lbenzodiazepin-3-il)eíanona El compuesío del tííulo se preparó a partir de 10-[(4-clorofenoxí)acet¡l]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c]f1 ,4]benzodiazepina del paso A de la misma manera que la preparación de 2,2,2-trícloro-1-{10-[(4-cloro-2-melilfeno?i)acelil]-10, 11 -dihidro-5H-pirrolof2, 1 -c][1 ,4]benzodíazepin-3-il}eíanona del ejemplo 139, paso C, p.f. 165-167X. EM f(+)ESI, m/z]: 497 [M+Hf Análisis calculado para C22H?6CI4N203: C, 53.04; H, 3.24; N, 5.62. Encontrado: C, 53.10; H, 3.39; N, 5.36.

Paso C. 10-r(4-Clorofeno?i)acetill-N-(p¡ridin-3-ilmetil)-10.11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-clf1 ,4lbenzodiazepin-3-carbo?amida Una solución de 2,2,2-tricloro-1-{10-f(4-clorofeno?i)aceíil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepin-3-¡l}etanona del paso B (0.28 mmoles), y 3-aminomeíilpiridína (0.59 mmoles), en sulfó?ido de dimeíilo (1.5 mmoles) y aceíoniírilo (2.5 ml) se agiíó a 80X durante 18 horas. El solveníe se evaporó y el residuo se disolvió en dicloromelano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó. El material se purificó por CLAR (fase normal, empaque unido a Luna CN) y se cristalizó a partir de acetato de eíilo/he?ano. (0.103 g; 75%), p.f. 169-171 X. EM [(+)ESI, m/z]: 487 [M+Hf Análisis calculado para C27H23CIN4O3: C, 66.60; H, 4.76; N, 11.51. Enconírado: C, 66.66; H, 4.86; N, 11.53.

EJEMPL0 139 10-ff 4-cloro-2-metilfenoxiíacefrin-N-f piridin-3-ülnp?etilH OX 1 -dihidro-SC-fl- pirrolo[2.1-clf1,41benzodiazepin-3-carboxa?m??da Paso A. Cloruro de ácido 4-cloro-o-íolilo?iacéíico A una suspensión fría de ácido 4-cloro-o-íolilo?iacéíico (17.4 mmoles) en 40 ml de dícloromeíano seco se añadió cloruro de oxalilo (39.15 mmoles) seguido por una goía de N,N-dimeíilformamida. El burbujeo empezó inmediatamente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 45X durante 1.5 horas. La solución se enfrió a temperaíura ambiente y iodos los compuesíos volátiles se removieron por evaporación. Se introdujo nitrógeno gaseoso seco en el evaporador y se añadió más dicloromeíano seco. Este se evaporó nuevamente bajo vacío.

Finalmente, se añadió tolueno seco al residuo y este se evaporó a presión reducida. El cloruro de ácido crudo se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.

Paso B. 10-f(4-Cloro-2-met¡lfeno?i)acetill-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-clf1 ,4lbenzodiazepina A una solución del cloruro de ácido del paso B (17.4 mmoles) en dicloromeíano (25 ml) se añadió una solución de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c]f1 ,4]benzodiazepina (17.4 mmoles) y trietílamina (19.14 mmoles) en dicloromeíano (25 ml) de una modo de goteo rápido. La mezcla se agiíó duraníe una hora a temperatura ambiente, después se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N (2?) y agua (1?), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El producto se aisló por crisíalízación a partir de acelaío de eíilo caliente/éíer l-buíilmeíílíco (2/1), p.f. 166-167X. EM f(+)ESI, m/z]: 367 [M+Hf Análisis calculado para C21H19CIN2O2: C, 68.76; H, 5.22; N, 7.64. Encontrado: C, 68.53; H, 5.18; N, 7.53.

Paso C. 2,2,2-Tr¡cloro-1-(10-r(4-cloro-2-metilfeno?i)aceiill-10.11-dihidro-5H-pirrolof2,1-c][1 ,4lbenzodiazepin-3-il)efanona A una solución fría (OX) de 10-[(4-cloro-2-melilfenoxi)aceíil]-10,11-díhidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazep¡na (2.70 mmoles) y trietilamina (0.76 ml) en diclorometano (15 ml) se añadió cloruro de tricloroacelilo (0.90 ml). Esla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua (2x), ácido clorhídrico 0.1 N (2x), bicarbonato de sodio acuoso diluido (2x) y finalmente con agua (1x). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El producto se purificó por cristalización a partir de acetato de etilo tibio/he?ano (3/1 ), p.f. 156-158X. EM [(+)ESI, m/z]: 511 [M+Hf Análisis calculado para C23H18CI4N2OS: C, 53.93; H, 3.54; N, 5.47. Encontrado: C, 53.90; H, 3.45; N, 5.40.

Paso D. 10-f(4-Cloro-2-metilfeno?i)acetill-N-(piridin-3-ilmetil)-10l11-dihidro-5H-pirrolof2,1-clf1 ,4lbenzodiazepin-3-carbo?amida El compuesto del título se sintetizó a partir de 2,2,2-tricloro-1-{10-f(4-cloro-2-metilfenox¡)acetil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin -3-il}etanona del paso C (0.34 mmoles), y 3-aminometilpiridina (0.71 mmoles), de una manera similar a la síntesis de 10-[(4-clorofeno?i)acetil]-N-(piridin-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida del ejemplo 179 (0.126 g; 74%), p.f. 168X. EM f(+)ESI, m/z]: 501 [M+Hf Análisis calculado para C2ßH25CIN403: C, 67.13; H, 5.03; N, 11.18. Enconlrado: C, 66.79; H, 5.06; N, 11.06.

EJEMPLO 140 10 ff4-Bromofenil)tiolacetil>-N-(f5-hidroxi-4-fhidroxi etin])-8- e 3-illmetil)-10.11-dihidro-5H-p8rrolof2.1-c1f1.4lbenz©dBazepip earboxamida Paso A. 10-ff2-(4-Bromofeniníiolaceíil)-10.11-dihidro-5H-pirrolof2,1-clf1 ,4lbenzodiazepina El compuesío del íííulo se siníeíizó a partir de ácido (4-bromo-fenilsulfanil)-acétíco y 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina de la manera del ejemplo 1 , paso E.

Paso B. 2,2,2-Tricloro-1-[10(í(4-bromofenil)íiolaceíil)-10.11-dihidro-5H-pirrolof2,1-clf1 ,4lbenzodiazepin-3-in-etanona El compueslo del tííulo se sintetizó a partir de 10-{[2-(4-bromofenil)tio]acelil}-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepina del paso A de la manera del ejemplo 1 , paso F.

Paso C. 10-fr(4-Bromofenil)íiolacetil)-N-(f5-hidro?¡-4- (hidroximetil)-6-metilpiridin-3-illmetil)-10, 11 -dih¡dro-5H-pirrolof2, 1 -elf 1.41 benzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del título se sintelizó a partir de 2,2,2-tricloro-1-[10{[(4-bromofenil) lio]acelil}-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il]-eíanona del paso B y 3-aminometílpiridina de la manera del ejemplo 1 , p.f. 199-200X. EM [(+)ESI, m/z]: 607 [M+Hf EJEMPLO 141 10- ff4-bromofenintiolaeetil]f-N-fpiridin-3-i8meti8)-10J °dihidr©°iH- pirrolof2.1 -elU .41benzodiazepin-3-earboxamñda El compuesto del íítulo se sintelizó a partir de 2,2,2-lrícloro-1-[10{[(4-bromofenil)íio]aceíil}-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benZodiazepin-3-il]-eíanona del ejemplo 140, paso B, y diclorhidralo de piridoxamina hidratado de la manera del ejemplo 1 , p.f. 136-7X. EM f(+)ESI, m/z]: 547 fM+Hf Análisis calculado para C27H23BrN402S: C, 59.24; H, 4.23; N, 10.23. Encontrado: C, 59.03; H, 4.28; N, 10.01.

EJEMPLO 142 10-ff4-Clorofenil)acetin-N-fp8ridin-3-ilmetil)-10.1 -dih8dro-SH-pirrol©r2J-e1 Ifi ,41benzodiazepin-3-earboxamida A una suspensión de N-(pirídin-3-¡lmetil)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepin-3-carbo?amida del ejemplo 76, paso C (0.300 g, 0.942 mmoles), y N,N-diisopropileíilamina (0.26 ml, 1.508 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió cloruro de 4-clorofenilacetilo (267 mg, 1.41 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 21 horas. La reacción después se extinguió mediante la adición de hidróxido de sodio 2 M (5 ml) y la mezcla se dividió entre acetato de etilo (50 ml) e hidróxido de sodio 2 M (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 2 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacio para dar una espuma anaranjada. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de solvente de 0 a 4% de metanol en diclorometano dio un jarabe amarillo que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del tííulo (0.230 g, 52%) como un sólido amarillo, p.f. 83X. EM [(+)ESI, m/z]: 471 [M+Hf EM [(-)ESI, ml]: 469 [M-H]" HRMS [(+)ESI, m/z]: 471.15711 [M+Hf. Calculado para C27H24CIN402: 471.15823 EJEMPLO 143 10-f1ar-Bifenil^4-ilacetil|-N-fpiridin-3-ilmetin°10J1°dihidr©°§H-pirr©D@|2J- clf1,4lbenzodiazepin-3-carboxamida El compuesto del tííulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 142, reemplazando cloruro de 4-clorofenilaceíilo con cloruro de bifenil-4-ilacetilo. La purificación por cromatografía instaníánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de metanol en diclorometano dio un jarabe amarillo que se cristalizó a partir de éter dietílico para dar el compuesto del título (0.136 g, 28%) como un sólido cristalino color crema, p.f. 153-155X. EM [(+)ESI, m/z]: 513 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 511 [M-H]" Análisis calculado para C33H28N4?2: C, 77.32; H, 5.51 ; N, 10.93. Encontrado: C, 77.07; H, 5.51 ; N, 10.69.

EJEMPL0 144 10-ff 2E)-3-fenílprop-2-eno¡n-N-f pSridin-3-ñlmet5l])-10. - ihc?r-XX- pirrolof2„1 -clf1 ,41benzodiazepm-3-earboxaro5da A una suspensión de N-(piridin-3-ilmeííl)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida del ejemplo 76, paso C (0.300 g, 0.942 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.26 ml, 1.508 mmoles) en íetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió cloruro de írans-cinamoilo (0.235 g, 1.41 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperaiura ambiente bajo nitrógeno durante 21 horas. Después, la reacción se e?tinguió mediante la adición de hidró?ído de sodio 2 M (5 ml) y la mezcla se dividió eníre aceíaío de eíilo (50 ml) e hidróxido de sodio 2 M (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con hidró?ído de sodio 2 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se conceníró bajo vacío para dar una espuma amarilla. La purificación por cromaíografía ¡nsíaníánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de metanol en dicloromeíano dio un jarabe amarillo que se crisíalizó a partir de éter dieíílico/aceíalo de etilo/hexano para dar el compuesto del tííulo (0.360 g, 85%) como un sólido blanquecino, p.f. 175X. EM [(+)ESI, m/z]: 449 [M+Hf Análisis calculado para C28H24N4O2: C, 74.98; H, 5.39; N, 12.49. Encontrado: C, 74.76; H, 5.37; N, 12.33.

EJEMPL 145 10-f 1 -Naftoin-N-(pir¡d¡rc-3-ilmetil)-10.11 -dihBdro-5H-p5rrolof2.1 -<sTl fl .41benzodíazep¡n-3-earboxam¡da El compuesío del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 144, reemplazando cloruro de írans-cinamoilo con cloruro de 1-nafíoilo. La purificación por cromatografía insíaníánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de metanol en diclorometano dio un jarabe amarillo que se crislalízó a partir de éíer dieíílico/hexano para dar el compuesío del título (0.410 g, 92%) como un sólido blanco, p.f. 188X. EM [(+)ESI, m/z]: 473 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 473.19776 [M+Hf. Calculado para C30H25N4O2: 473.19720 EJEMPLO 148 10-(2-Naftoi8)-N-fpiridin-3-8lmetil)-10J1-dihidro-5H-p5rr©8of2.1-eI l .41 benzodiazepin-3-carboxamida El compuesío del íítulo se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 144, reemplazando cloruro de trans-cinamo?lo con cloruro de 2-naftoilo. La purificación por cromatografía instaníánea usando un gradiente de solveníe de 0 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe amarillo que se íriluró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.223 g, 50%) como un sólido blanco. EM f(+)ESI, m/z]: 473 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 473.19659 [M+Hf. Calculado para C3oH25N402: 473.19720 EJEMPL0 47 10-f9H-fluoren-2-ilcarbonilai-N-fpiridin-3-8¡met8lD-10J1-d¡hidro-§H]° pirrolo[2.1 -elf 1 ,41benzodiazepin-3-carboxa ñda Paso A. 10-(9H-Fluoren-2-ilcarbonil)-10,11-dihidro-5H-p¡rrolo[2,1-elf 1 ,41benzodiazepina Una solución que contenía 1.84 g (0.01 moles) de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazep¡na. 2.28 g (0.01 moles) de cloruro de 9H-fluoren-2-carbonilo (generado mediante la reacción de ácido 9H-fluoren-2- carboxílíco y cloruro de tionilo) y 1.21 g (0.01 moles) de N,N-d¡meíilan¡lina en 125 ml de 1 ,4-dioxano se dejó reposar a temperaíura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vació en 1 litro de agua, el precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó para proveer el compuesto del tííulo (3.59 g). El material se recristalizó a partir de acetona, p.f. 202-204X. EM f(+)ESI, m/z]: 377 [M+Hf. Análisis calculado para C26H20N2O 0.25 H20: C 81.97, H 5.42, N 7.35. Encontrado: C 82.00, H 5.24, N 7.35. Paso B. 2.2,2-Tricloro-1-f10-(9H-fluoren-2-carbonil)-10.11-dihidro-5H-p¡rrolof2,1-clf1 ,4lbenzodiazepin-3-ill-etanona A 25 ml de 1 ,4-dioxano se añadieron 0.59 g (0.0016 moles) de 10-(9H-fluoren-2-ilcarbonil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepina del paso A seguido por la adición de 0.31 g (0.0017 moles) de cloruro de tricloroaceíilo. La solución se cálenlo bajo reflujo duraníe 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua-hielo con agitación El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó dando 0.74 g del compuesío del título que se usó directamente en el siguiente paso. EM [(+)ESI, m/z]: 521 [M+Hf.

Paso C. 10-(9H-Fluoren-2-ilcarbonil)-N-(piridin-3-ilmeíin-10.11-dihidro-5H pirrolof2,1-clf1 ,41benzodiazepin-3-carbo?amida Una solución de 0.7 g (0.0014 moles) de 2,2,2-tricloro-1-[10-(9H-fluoren-2-carboníl)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-il]-etanona del paso B y 0.30 g (0.0028 moles) de 3-aminometilpiridina en 25 ml de 1 ,4-dio?ano se caleníó bajo reflujo duraníe 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperaíura ambiente y se vació en 75 ml de agua con agilación. El precipiíado se recogió, se lavó con agua, y se recrislalizó a partir de elanol para proveer el compuesto del tííulo, p.f. 116-119X. EM f(+)ESI, m/z]: 511 [M+Hf. EM [(-)ESI, m/z]: 509 [M-H]" Calculado para C33H26N402 0.67H2O: C 75.84, H 5.27, N 10.72. Encontrado: C 75.53, H 5.15, N 11.01.

EJEMPL 148 10-f3.3-Dimetilbutanoin-N-(Ípiridin-3-ilmetil)-10J1-dihidr©-5H-pcrr©n©[r2J-el [1 ,41benzodiazepin-3-carboxam8da El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 144, reemplazando cloruro de trans-cinamoilo con cloruro de íer-buíilacetilo. La purificación, por cromatografía ¡nstaníánea usando un gradieníe de solvente de 1 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe incoloro que se íriíuró con éíer dietílico para dar el compuesío del ííiulo (0.390 g, 99%) como un sólido blanco, p.f. 103-107X. EM [(+)ESI, m/z]: 417 [M+Hf EM [(-)ESI, m/z]: 415 [M-H]" Análisis calculado para C25H28N402: C, 72.09; H, 6.78; N, 13.45. Encontrado: C, 71.97; H, 6.72; N, 13.45.

EJEMPLO 149 10-fC>clohexilcarbonil)-N-(p¡ridin-3-ilmeti0-10.11-dihidro°5H-p8rrol©ir2J-e1 f 1.41benzodiazepin-3-earboxa ida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en 144, reemplazando cloruro de trans-cinamoílo con cloruro de ciclohe?anocarbonílo. La purificación por cromaíografía insíaníánea usando un gradiente de solvente de 1 a 4% de metanol en diclorometano dio un jarabe incoloro que se azeotropó con éíer dietílíco para dar el compuesto del título (0.370 g, 92%) como una espuma blanca. EM [(+)ESI, m/z]: 429 [M+Hf HRMS [(+)ESI, m/z]: 429.22758 [M+Hf. Calculado para C26H2gN4?2: 429.22850 EJEMPLO 150 10-isobutiril-N-f pirid8n-3-8lmetip-10.11 -aihia.-c-5Xt:X:oio[:2X -X* 11.41benzod8azep8n-3-carboxamida El compuesto del título se preparó esencialmente de la misma manera que en el ejemplo 144, reemplazando cloruro de trans-cinamoilo con cloruro de isobuíirílo. La purificación por cromatografía instanlánea usando un gradiente de solveníe de 1 a 4% de meíanol en dicloromeíano dio un jarabe incoloro que se íríturó con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.310 g, 85%) como un sólido blanco. EM [(+)ESI, m/z]: 389 [M+Hf HRMS f(+)ESI, m/z]: 389.19631 [M+Hf. Calculado para C23H25N4O2: 389.19720 EJEMPLOS OE ACTIVIDAD BIOLÓGICA Los compuestos de la presente invención se probaron para actividad biológica de conformidad con los siguientes procedimientos.

Farmacología Las actividades de antagonistas de FSH de los compuestos de esta invención se demostraron evaluando compuestos representativos de esta invención en los siguientes procedimienlos de prueba.

EJEMPLO 151 Prueba de gen reportero de CRE-luciferasa dependiente de hormona estimulante deP folículo para la identificación ® antaq©?m?stas de hormona estimulante dei foBículo ([FSHD Una línea de células de ovario de hámster chino que establemente produce el receptor de FSH humano y un gen reportero de luciferasa regulado por elementos de respuesta de AMPc se usó para identificar y determinar las potencias relaiivas de antagonistas de receptor de FSH humano. Véase, por ejemplo, Kelton, CA., et al. Mol. Cell. Endocrinol. 89:141-151 (1992), Tilly, J. L., et al. Endocrinology 131 :799-806(1992), y George, S.E., et al. J. Biomol. Screening 2:235-240 (1997).

Materiales y métodos: reactivos Vehículo de compuesto: Compuestos de abastecimiento se solubilizaron en un vehículo apropiado, v.gr., solución salina regulada en su pH con fosfato (PBS) o sulfó?ido de dímetilo (DMSO), a 30 mM. Los compuestos se diluyeron subsecuentemente en DMSO a diluciones de írabajo de 1 y 20 ó 30 mM para formato de prueba de 2 dosis y 1 µM - 10 míVi para formato de dosis-respuesta. Las diluciones de DMSO se diluyeron 500 veces en un medio de crecimiento estéril [D-MEM/F-12 (GIBCO/BRL; Grand Island NY) que contenía 15 mM de HEPES, 2 mM de 1-glutamina, clorhidrato de pirido?ina, rojo de fenol y 5% de FetalClone II (HyClone Laboratories, Ine; Logan, UT), 0.2% de DMSO, 100 unidades de penicilina G/ml, y 100 µg de sulfaío de estrepíomicina/ml (GIBCO/BRL)]. La concentración del vehículo en cada una de las diluciones del compuesto fue la misma. Controles positivos: FSH humano purificado (>98%) se compró de Corte? Biochem, Inc. (San Leandro, CA) y 3-[(2S*,5R*)-5-{[2-(1 H-lndol-3-il)-etilcarbamoil]-meíil}-4-o?o-2-(5-feníleíinil-í¡ofen-2-il)-í¡azolidin-3-il]-benzamida (un antagonista de tiazolidinona de FSH-R) se preparó medíanle el procedimiento descrito por RA Scheuerman et al., en la pateníe de E.U.A. No. 6,426,357 (Affyma?).

Preparación de células Las células CHO FSH-R 6CRE-Luc (células 1 D7) se obtuvieron de Affyma? (Palo Alto, CA). Estas células de ovario de hámster chino (CHO-Kl) se manipularon por ingeniería genética para e?presar establemente el gen de receptor de FSH humana recombinaníe y un gen reportero de luciferasa bajo la regulación de 6 copias de un elemenío de respuesia de AMPc. Las células se colocaron un día aníes del íratamiento en placas opacas blancas de 96 pozos a una densidad de 50,000 células/100 µl/pozo en el medio de crecimiento. El día de traíamíenío, el medio de crecimiento se removió de los pozos por aspiración y 50 µl de medio de crecimiento fresco se añadió a cada pozo. Las células se incubaron a 37°C en una incubadora humidificada con 5% de C02/95% de aire.

Prueba Los compuestos de prueba se diluyeron a una concentración final de 2X en el medio de crecimiento que contenía 2X CE50 de FSH humana purificada (0.8 ng/ml) se añadieron a los pozos para lograr un volumen final de 100 µl de medio que contenía 0.25% (v/v) de vehículo. Las células traíadas se incubaron durante 4 horas a 37X en una incubadora humidificada con 5% de C?2/95% de aire. Al final del período de incubación, la actividad de la luciferasa se midió por quimíoluminescencia usando un eauipo comercialmente disponible (LucScreen, Tropix, Inc., Bedford, MA) de conformidad con las especificaciones del fabricante, excepto que el regulador de pH 1 y el regulador de pH 2 se mezclaron entre sí en proporción igual antes de la adición de 100 µl de los reactivos combinados a cada pozo. La quimioluminescencia se detectó usando un luminómelro (EG & G Berthold Microlumaí LB 96 P, Wallac, Gaithersburg, MD) con quimioluminescencia medida durante 1 seg/pozo. La luminescencia de fondo se midió para cada pozo antes de la adición del reactivo de LucScreen.

Grupos experimentales En el formato de 2 dosis de 96 pozos, cada compuesto se probó por duplicado en cada dosis. Los controles también se probaron por duplicado en cada placa y consistieron de control de vehículo y 3 controles positivos (CE50 de pFSHh (0.4 ng/ml), CE100 de pFSHh (1000 ng/ml), y Cl50 de 3- [(2S*,5R*)-5-{[2-(1 H-indol-3-ilo)-eíilcarbamoil]-meíil}-4-o?o-2-(5-fenileíínil- tiofen-2-ílo)-tiazolídin-3-il]-benzamida (2 µM) en presencia de CE50 de FSH humana purificada). Se usó una placa para probar un má?imo de 22 compuestos. En el formato de dosis-respuesta de 96 pozos, cada compuesto se probó por triplicado en cada una de 6 dosis en presencia de la CE50 de FSH humana purificada. La CE50 de FSH humana purificada sola se probó por triplicado con cada compueslo de prueba. Las dosis escogidas para probar cada compuesío se e?trapolaron a partir del procedimiento de determinación selectiva de 2 dosis inicial. Junto con los compuestos de prueba, la FSH humana purificada también se probó en una respuesta a la dosis (0.03, 0.1 , 0.3, 1 , 3, 10 y 30 ng/ml) para un control positivo y control de calidad. Se usó una placa para 3 compuestos de prueba y el control positivo de FSH.

Análisis de resultados La actividad de la luciferasa se e?presa como unidades de luz relativas/seg/pozo. La acividad de la luciferasa en antagonista se comparó con los controles negativo y positivo apropiados. Para prueba de 2 dosis, los resultados se reportan como actividad de luciferasa y se expresan como % de inhibición de la respuesta obtenida de la CE50 de FSH. Para prueba de dosis-respuesía, los resulíados se reportan como valores de CI50. Los datos se analizaron esíadísíicameníe por análisis de un seníido de varianza con peso y transformación apropiados y prueba pareada relevante como se determina por Biometrics (Wyeíh Research, Princeíon, NJ). Los valores de CI50 se calcularon usando el programa Stal/Excel desarrollado por Bíometrics con peso y íransformacíón apropiados.

Compuestos de referencia Los compuestos de prueba se compararon con el efecto de FSH humana purificada y 3-[(2S*,5R*)-5-{[2-(1 H-indol-3-ilo)-etilcarbamoil]-metil}-4-oxo-2-(5-feniletiníl-tiofen-2-ílo)-tiazolidin-3-il]-benzamida en formato de 2 dosis y concentración de CE50 de FSH humana purificada en formato de dosis-respuesta.

EJEMPLO 152 Bio-ensayo ¡n vitro de agonistas y antagonistas para ei ireeeptor d® FSH. Selectividad y dependencia de agonistas y antagonistas para el re©@ptor de FSH Este ensayo se usó para verificar in vitro la potencia, eficacia, selectividad y dependencia del receptor de los compuestos activos que se encontró que inhiben el reportero impulsado por FSH-R-CRE-luciferasa.

Métodos: reacíivos Vehículo de compuesto: Los compuestos de abastecimiento se solubilizaron en 100% de DMSO (Sigma Chemical Co.) a una concentración de 30 mM. Los compuestos se diluyeron subsecuentemeníe en medio de prueba esíéril que consistía de Opti-MEM® I (Invítrogen/Life Technologies, Carlsbad, CA) con 0.1% (p/v) BSA (Sigma-Aldrich) aníes de usarse en el bioensayo. La conceníración final de DMSO en el ensayo es 0.1%.

Preparación de células CHO-3D2 El día anterior al experimento, la células CHO-3D2 (FSHh-R)(1) se colocaron en placas de cultivo de tejió de 96 pozos (Falcon®, BD Biosciences, San José, CA) a una densidad de 30,000 células/pozo en un medio DMEM/F12 (Invitrogen/Life Technologies) complementado con 5% de FETALCLONE® II (Hyclone), 2 mM de L-glutamina (Invitrogen/Life Technologies) y penicilina/estreptomicina (100 U/ml, Inviírogen/Lífe Technologies). Las células colocadas en placas se incuban enlonces a 37°C en una aímósfera humidificada de 5% de C02/95% de aire.

Prueba El día de la prueba, las células se lavaron tres veces con 100 µl/pozo de medio de prueba que consistía de Opli-MEM® I (Invitrogen/Life Technologies) con 0.1% (p/v) de BSA (Sigma-Aldrich). El medio se removió y 100 µl de medio de prueba se añadió a cada pozo. Las placas se incubaron durante 30 minutos adicionales a 37X. Entonces el medio se removió y las células se desafiaron duraníe 30 minutos a 37X en 50 µl de medio de prueba que contenía vehículo, FSHh purificada (>95% puro; Corte? Biochem, Inc., San Leandro, CA) en presencia o ausencia de compuestos de prueba. Las reacciones se terminaron mediante la adición de 50 µl de ácido clorhídrico 0.2N a cada pozo y la acumulación de AMPc se midió por radioinmunoensayo (RÍA) usando un equipo comercialmente disponible (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ).

Grupos e?perimentales Todos los compuestos de prueba se evaluaron en un paradigma de dosis-respuesta que variaba de 0.01 a 30. µM. Los controles y los compuestos de prueba se evaluaron por cuadruplicado en un formato de 96 pozos. Las células se íraíaron con vehículo, FSHh a CE2o (1 85 ng/ml es 53 pM), o los compuestos en presencia o ausencia de FSHh a su dosis de CE2o. La capacidad de los compuestos para inhibir la acumulación de AMPc inducida por FSHh se evaluó por RÍA. En cada prueba, la concentración de CE20 se calculó y sólo aquellos e?perimentos en los cuales las concentraciones de CE20 fueron iguales a 1.85 + 0.4 ng/ml fueron aceptadas como válidas. En el formato de 96 pozos, la primera columna contenía el control negativo (medio de prueba + 0.1 % de DMSO), la segunda columna contenía el control positivo, FSHh en su CE20 + 0.1 % de DMSO (1.85 ng/ml o 53 pM), seguido por seis concentraciones del compuesío variando de 0.03 - 30 µM en presencia de la FSHh a su conceníración de CE20 (1.85 ng/ml o 53 pM). Junio con los compuesíos de prueba, FSH íambién se uíilizó como un conírol posiíivo en el modo agonisía usando conceníraciones que variaban de 0.1-1000 ng/ml.

Estudios de selecíividad Pruebas de acumulación de AMPc que usaron células CHO-25 (TSHh-R) se realizaron como se describió antes para las células CHO-3D2 con las siguientes e?cepcíones: Las células CHO-25 se colocaron en placas a una densidad de 50,000 células/pozo (2). Todos los compuestos de prueba se evaluaron en un paradigma de dosis-respuesta que variaba de 0.01 a 30 µM. Los conlroles y compuestos de prueba se evaluaron por cadruplicado. Las células se traíaron con vehículo, TSHh a CE2o (5 nM; TSHh >98% pura, Coríex Bíochem, Inc.), o los compuesíos en presencia o ausencia de la TSHh a su conceníración de CE20- La capacidad de los compuesíos para inhibir la acumulación de AMPc inducida por TSHh se evaluó por RÍA. Junio con los compuesíos de prueba, TSHh lambién se utilizó como un control positivo en el modo agonista usando concenlraciones que variaban de 0.01 µM-1000 Respuestas no mediadas por receptor Pruebas de acumulación de AMPc que usaron células CHO-K1 (líneas de células progenítoras) se realizaron como se describió antes para las células CHO-3D2. Todos los compuestos de prueba se evaluaron en un paradigma de dosis-respuesta que variaba de 0.01 a 30 µM. Controles y compuestos de prueba se evaluaron por cuadruplicado. Las células se írataron con vehículo, forskolina 5 µM que indujo la concenlración de fmoles/ml equivalente de acumulación de AMPc inducida por la FSHh a su CE2o (forskolina 5 µM, Sigma Chemical Co; previamente calculada duraníe caracterización de los bio-ensayos), o los compuesíos en presencia o ausencia de la forskolina 5 µM. La capacidad de los compuestos para inhibir la acumulación de AMPc inducida por forskolina se evaluó por RÍA. Junio con los compuesíos de prueba, la forskolina íambién se utilizó como un control positivo en modo agonista usando concentraciones que variaban de 0.01 µM a 1000 µM.

Análisis de resultados La acumulación de AMPc se expresa como fmoles/ml. La acumulación de AMPc en el modo agonisía, o la capacidad del compuesío para inhibir FSHh-, TSHh-, o acumulación de AMPc inducida por forskolina en el modo aníagonista, se comparó con los controles negativo y positivo apropiados. Los datos se analizaron por análisis de varianza de un sentido y las diferencias significativas entre íraíamieníos y conírol se determinaron por la prueba de diferencia de mínimos significaliva.

Compuesíos de referencia Los compuestos de prueba se compararon con el efecto de la FSH humana purificada. En el paradigma, FSHh indujo un incremento dependiente de la concentración en acumulación de AMPc, con CE8o=22.55 ng/ml, CE50=6.03 ng/ml y CE20=1 85 ng/ml evidentes, calculadas usando una ecuación logística de cuaíro parámeíros. La misma comparación se realizó con TSHh y forskolina.

Acíividad biológica Con base en los resulíados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológica estándar, se mostró que los compuestos de esta invención bloqueaban la función celular de FSH, in vitro, incluyendo la producción del segundo mensajero AMPc y estradiol en células de granulosa de ovario de rata. Se encontró que los compuestos represenlalivos de esta invención interactúan selectivamente con el receptor de FSH, pero no aníagonizan la unión de FSH a su recepíor (cuadro 1). Como íales, los compuestos de esía invención pueden ser úíiles como agentes contraceptivos femeninos. 10 15 10 15 20 10 15 20 *n=3; **n=2; en donde n=número de muestras probadas de las cuales se reporta el valor promedio. Los e?pertos en la técnica reconocerán que se pueden hacer varios cambios y/o modificaciones a aspectos o modalidades de esta invención y que dichos cambios y/o modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu de esta invención. Por lo tanío, se pretende que las reivindicaciones aneas cubran todas esas variaciones equivalentes que caigan dentro del espíritu y alcance de esta invención. Cada referencia citada en la preseníe solicílud, incluyendo referencias de la literaíura, libros, patentes y solíciludes de patente, se incorporan aquí por referencia en su íolalidad.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA DNVENCSO? REIVINDICACIONES 1 - Un compuesío que tiene la fórmula I: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C?-C6), halógeno, trifluoromeíilo, hidroxilo, alcoxi(C?-Ce), OCF3, carboxi, -CONH[alquilo(C?-Ce)], o -CON[alqu¡lo(C?-C6)]2, amino, alquiloíCr C6)amino, -NHCO[alquilo(CrC6)]; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C?-C6), alco?i(C?-C6), hidro?ilo, amino, alquilo(C?-Ce)amino, C(O)- alquiloíCrCß), y halógeno; A se selecciona del grupo que consisíe de C=0, CH2, y S02; B es en donde R5, Re, R7, Re, Rg, R10, R100, R101 y R102 se seleccionan independientemente del grupo que consisíe de hidrógeno, alquilo, alco?i, írihalomeíilo, halógeno, - C(0)alquilo, hidro?i, hidroxialquilo, alquiloxialquílo, - CH(OH)alquilo, -CH(alco?i)alquilo, formilo, nitro, tioalquílo, - S02alquilo, - S02NHRn, -S02N(R?1)2, - (CH2)PCN, -(CH2)pCOOR?2, -(CH2)pNR13R?4, - (CH2)pCONR?3Ri4, -CH=NOH, -CH=NO-alquilo, ^? NONHH- . -r HN-* ¿ y -C(0)arílo opcionalmente sustituido por alquilo; Rn y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o se pueden tomar junio con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 4-6 miembros que contienen opcíonalmente uno o más átomos de O, S o N adicionales; p es O o 1; R es un grupo que consiste de R-I5 — N — X en donde R15 es hidrógeno o alquilo; X se selecciona independientemente del grupo que consiste de en donde R?6 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo; R 7 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consisíe de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidro?í, ariloxi o hidro?ialquilo; R?8 es un heíerocíclo saturado de 5 ó 6 miembros que coníiene un átomo de nitrógeno; m es un entero de 1 a 4; q es un entero de 1 a 2; y r es 0 ó 1 ; siempre que: si A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0, R7 es metilo o meto?i y R5, Re, Re, R9, R10, R17, R100 y R101 son hidrógeno, eníonces R102 no es melilo o meío?i; si A es C=0, m es 2, r es 0, R6 es meío?i y R5, R7, R9, R10, R17, R100, R-101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es metoxi; si A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0, R& es metilo o metoxi, y R5, R7, Rß, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R9 no es metoxi; sí A es C=0, m es 2, r es 0, Re es cloro, R100 es meíoxí, eníonces R101 no es meío?i en donde R5, R7, Rß, Rg, R10, R17 y R102 son hidrógeno, o R102 no es metilo en donde R5, R , R8, Rg, R10, R17 y R101 son hidrógeno; si A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0 ó 1 , R7 es metilo, y R5, Re, R9, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es trifluoromeíílo; si A es C=0, m es 1 , r es 0, R7 es meíoxi, R5, R6, Rg, R10, R17, R100 y R102 son hidrógeno entonces R8 no es cloro en donde R101 es hidrógeno o R101 no es meto?i en donde R8 es hidrógeno; si A es C=0, m es 1 , r es 0, R5 es meío?i, R7 es cloro, y R6, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, enlonces R8 no es írifluorometilo, cloro, o metilo en donde Rg es hidrógeno, o Rg no es meto?i en donde R8 es hidrógeno; si A es C=0, m es 2, r es 0, R7 es metilo, y R5, R6, Rg, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces Rß no es meto?i; si A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0 ó 1 , Re es cloro, R100 es meto?i, y R5, R7, Rg, R10, R17 son hidrógeno, entonces R8 no es eto?i en donde R10? y R102 son hidrógeno, o R101 no es metilo en donde R8 y R102 son hidrógeno, o R102 no es flúor, trifluorometilo o metilo en donde R8 y R101 son hidrógeno; sí A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0, R7 es metilo, y R5, R6, Rß, R9, Río, R17, R100 y R102 son hidrógeno, entonces R101 no es meto?i; si A es C=0, m es 1 , r es 0 ó 1 , R6 es meto?i, R102 es írifluoromeíilo, y R5, R7, R8, Rg, R10, R17, y R101 son hidrógeno, entonces R100 no es hidrógeno o meto?i; si A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0, R8 es meíilo, y R5, R7, R9, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R6 no es hidrógeno o metilo; y si A es C=0, m es 1 ó 2, r es 0, y R5, R6, R7, Rg, R10, R17, R100, R101 y R102 son hidrógeno, entonces R8 no es meto?i; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y R15 es hidrógeno o metilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque cada Ríe es hidrógeno, m es 1 y r es 0, y por lo menos un R?7 no es hidrógeno. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R?6 es hidrógeno, m es 1 , r es 0, y R?7 no es hidrógeno. 5.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caraclerizado además porque ecada R?6 y R17 son hidrógeno, q es 1 y r es 0, y R?8 es una cicloalquilamina saíurada de 5 miembros. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque A es SO2. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R16 y R17 son hidrógeno, m es 1 , r es O y R es metilo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R?6 y R17 son hidrógeno, m es 1 , r es 0 y R7 es metilo o meto?i. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caraclerizado además porque R 6 y R17 son hidrógeno, m es 1 , r es 0, y R8 se selecciona del grupo que consiste de metilo, cloro, hidroxi, metoxi, -COCH3, -CHO, -CH(OH)CH2CH3, -CH2OH, -CN, - CH(CHs)2, -CO(fenilo), -CH2OCH3, -CH2COOCH3, -OCH2CH3, -CH2CN, -SCH3, -CH2COOH, -CH(OH)CH3, -COCH(CH3)2, -S02CH3, -COOCH3, -COOC(CH3)3, -COOH, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2CONH(CH2CH3), -CH2CON(CH2CH3)2, -CH(OH)CH(CH3)2, -CON(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, -CH2C(NH2)=NOH, -CH2NH2, -SO2NH2, -CONHCH3, y anillo saturado de 4-6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de O, S o N. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracíerizado además porque R8 se selecciona del grupo que consisle de -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2COOCH3, -CH(OH)CH3, -CH2CONH2, y -CH2C(NH2)=NOH. 1 1.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracíerizado además porque R?6 y R17 son hidrógeno, m es 1 , r es 1 , R es metilo y R8 es metilo. 12.- Un compuesto que tiene la fórmula I-2:

1-2 en donde R6' es H o alquilo(C?-3); R8' se selecciona del grupo que consiste de H, alco?i(C?.3)alco?i, halógeno, alquilo(C?-3), h¡dro?ialqu¡lo(C?-5), -C(0)R6oo, CN, alcoxialquílo(C?-3), CH2C(O)R60?, CH2CN, HC=NOH, OH, S(alquilo(C?-3), SO2(alquilo(C?-3)), CH2N(R6o2)(R6o3), CH2C(NH2)=NOH, y SO2NH2; R9' es H, halógeno o alquilo(C?-3); Río' es H, halógeno, alquilo(C?-3), o C(O) alquílo(C?-3); R?o2' es H o alquilo(C?-3); R15 es hidrógeno o alquilo; R50o es H, OH, halógeno, alquilo (C?-3), o O-fenilo; R50? y R502 son cada uno independientemente H o OH; y k es O o 1 ; en donde R6oo es H, OH, alquilo(C?-3), fenilo, alco?i(C?-3), o R602R603; Rßo? es OH, alco?i(C?-3), o NR602R603; y Rßo2 y Rß03 son cada uno independientemente H o alquilo(C?-3), o R602 y Rßo3 juntos forman un heterociclo de 5-6 miembros con hasta 3 átomos de N o O adicionales; siempre que: cuando R6' es metilo, R8' no es meto?i; cuando R6' es metilo, y uno de R8' o R^' es metilo, entonces ya sea: (a) el oíro de R8' o R102' no es H; o (b) k = 1 y si R6', Rg', Río', R102', R500, R501 y R502 son todos H, entonces R8 no es melilo o meío?í.

13.- Un compuesío que tiene la estrucíura de la fórmula II: en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C -C6), halógeno, Irifluorometilo, hidro?ilo, alco?i(C?-C6), OCF3, carbo?i, -CONH[alquilo(CrC6)], o -CON[alquilo(d-C6)]2, amino, alquilamino(C?-C6), -NHCO[alquilo(C?-C6)]; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C?-C6), alco?i(C?-Ce), hidroxilo, amino, alquilamíno(C?-Ce), C(O)- alquilo(C?-Ce), y halógeno; A se selecciona del grupo que consiste de C=0, CH2, y S02; C se selecciona del grupo que consisíe de en donde R?9 y R2o se seleccionan independientemeníe del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, írifluoromelilo, írifluoromeíoxi, -COOR21, dialquilamino, nilro, ciano, arilo?i, aroilo, naftilo y -CH2NHC(0)0-alquilo; o R?9 y R2o se pueden lomar junio con la porción fenilo a la cual esíán unidos para formar una estructura de la fórmula -0(-CH2)n-0- en donde n es 1 ó 2, R2? es hidrógeno o alquilo; Y se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, naftilo, en donde R22 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, aralquilo?í-, alquilamino, hidro?ialquilamino, cicloalquilamino, N-alquílpiperazíno, (piridínoalquil)amino, (N-alquil)aralquilamino y aralquilamíno en donde el arilo es opcionalmente sustituido con alco?i; R23 y R24 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R25 y R30 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R26, R27, R28 y R2g se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halógeno; R31 es hidrógeno, alquilo, halógeno o arilo; y R32 es cada uno independientemente H, OH o tomados junto con el carbono al cual están unidos forman -C=0; Z consiste de la porción D-E, en donde D es un arilo opcionalmente sustiíuído por uno o más susíituyentes seleccionados del grupo que consisíe de hidrógeno, alquilo, alco?i, halógeno, nilro, -S02NH2, y írífluoromelilo; y E se selecciona del grupo que consiste de -O ' A - - • y "V ; en donde R33 es hidrógeno o alquilo; y R' es un grupo que consiste de R150 — N— : x en donde R150 es hidrógeno o alquilo; X se selecciona independientemente del grupo que consiste de en donde R160 es hidrógeno o alquilo; R?70 es uno a tres sustiíuyeníes seleccionados del grupo que consisíe de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidro?i, ariloxí e hidroxialquilo; Rißo es cicloalquilamina saíurada de 5 o 6 miembros; m' es un eníero de 1 a 4; q' es un eníero de 1 a 2; r' es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caraclerizado además porque R?9 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y halógeno. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Rig y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, flúor, cloro, trifluorometilo, aroilo, -OCF3, -C(CH3)3, -(CH3)2CH3, -COOCH3, - COOH, -CN, -N(CH3)2, -N(0)=0, - N(CH2CH3)2, -CH2NHCOOC(CH3)3, y -O-fenilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque D es un arilo no sustiluido y E se selecciona del grupo que consiste de

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque D es un arilo sustituido por metilo o -S(0)2NH y E es

18.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y es

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracíerizado además porque Y es

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y es 1 N ) X

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y es

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y es

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste de en donde R31 es cloro o fenilo y R3 es cada uno independientemente H. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracíerizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste de 3,3-dimeíilbulano, ciclohe?ilo, isobulano, 1-naftilo o 2-naftilo. 25.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque es: a. 10-{[2'-(1-Hidro?ieíil)-1 ,1'-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; b. 10-{[2'-(Hidro?imeíil)-1 , 1 '-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ílmeíil)-10,11-dihidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; c. 10-{[2'-(Meto?imetil)-1 ,1 '-bifeníl-4- il]carbonil}-N-(pirid¡n-3-ilmet¡l)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; d. (4'-{[3-{[(piridin-3-ilmeííl)amino]carbonil}-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-¡l]carbon¡l}-1 ,1'-bifenil-2-il)acetato de metilo; e. (-)-10-({2'-[1-Hidro?¡etil]-1 ,r-b¡fenil-4-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmeíil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; f. 10-{[2'-(2-Amino-2-o?oet¡l)-1 ,1'-bifen¡l-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; o g. 10-({2'-[2-Am¡no-2-(hidro?íimino)etil]-1 ,r-b¡fenil-4-il}carbon¡l)-N-(pir¡din-3-¡lmeí¡l)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amída; o una sal farmacéuíicameníe aceptable del mismo. 26 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: a) N-{[3-Hidro?i-5-(hidro?imetil)-2-melilpirid¡n-4-il]meíil}-10-[(2-melo?¡-2,-meíil-1 l1,-bifenil-4-il)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; b) 10-[(2,2'-Dimetil-l .r-bifeni -i carbonill-N-IÍI-o?idopiridin-S-i meiilj-IO.I I-dihidro-SH-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; c) N-[(5-Bromopiridin-3-il)meíill]-10-[(2'-meío?i-1 , 1 '-bifenil-4-il)carbonil]-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2 , 1 -c][1 ,4]benzodíazepin-3-carbo?amida; d) 10-[(2'-Meío?i-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-N-[(2-feno?¡pirídin-3-¡l)metil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzod¡azepin-3-carbo?amida; e) 10-[(2,-Meto?¡-1 ,1 '-bifenil-4-il)carbonil]-N-(2-piridín-3-¡l-2-pirrolidín-1-ileí¡l)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; f) N-(Piridin-3-ilmet¡l)-10-[(2,2',6,-trimetil-1 ,r-b¡feni-4-il)carbon¡l]- 10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; g) N-(Píridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?am¡da; h) 10-[(2'6'-Dimeíil-1 , 1 '-bífen -ílcarbonill-N- iridín-S-ilmeti -l 0, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; i) 10-[(1 , 1 '-Bifeni-4-ilcarbonil)— -piridin-3-¡lmetil)-10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; j) 10-{[2'-(Meíilíío)-1 , 1 '-bifeníl-4-il]carbonil}-N-(p¡ridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida, 0.67 hidrato; k) 10-{[2'-(Meíilsulfonil)-1 ,1'-bifen¡l-4-il]carbon¡l}-N-(piridin-3-¡lmetil)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; I) 10-{[2'-(Am¡nosulfonil)-1 ,1'-b¡fen¡l-4-¡l]carbonil}-N-(p¡rídin-3-¡lmet¡l)-10,11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; m) 10-{[2'-(Cianomelil)-1 , 1 '-bifeníl-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmelil)-10,11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; n) 10-({2'-[2-Amino-2-(hidroxiimino)eíil]-1 ,1 '-bífeniM-ílJcarboni -N-Ípiridín-S-ilmeíi -l 0, 11 -dihidro-5H-pírrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; o) N-(Píridin-3-ilmeíil)-10-{[2'-(1 H-íeírazol-5-¡lmeiil)-1 ,1 '-b¡fenil-4-¡l]carbonil}-10,11-dihidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carboxamida; p) 10-[(2'-Fluoro-2-melil-1 , 1 '-bifeníl-4-il)carbonil]-N-(piridin-3-ílmetil)-10, 11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; q) 10-[(2'-Cloro-2-mei¡l-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-N-(p¡ridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; r) 10-[(2,4'-Dimelil-1 ,1'-bifenil-4-il)carbon¡l]-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1- c][1 ,4]benzodíazepin-3-carboxamida; s) 10-[(3'-Cloro-2-metil-1 ,1 '-bifenil-4-il)carboníl]-N-(piridin-3-¡lmeíil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; t) 10-[(4'-Cloro-2-mel¡l-1 ,1'-bifenil-4-¡l)carbonil]-N-(piridin-3-¡lmeiil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; u) lO-fíS'^'-Dícloro^-meíil-I '-bifenil^-il)carbon¡l]-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; v) 10-[(4'-Acelil-2-meiil-1 ,1 '-b¡fen¡l-4-¡l)carbonil]-N-(piridin-3-ílmeiil)-10, 11 -dihidro-5H-pírrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; w) 10-[(2'-Aceiil-2-meíil-1 ,1'-bífenil-4-il)carbonil]-N-(píridin-3-ilmeííl)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; x) 10-[(2'-Ciano-1 , 1 '-bifeníl-4-il)carbonil]-N-(p¡rídin-3-ilmeíil)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; y) 10-[2'-lsopropil-1 ,1'-b¡fen¡-4-íl)carbonil]-N-(p¡ridin-3-ilmelil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; z) (4'-{[3-{[(piridin-3-ilmeíil)amino]carbonil}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-illcarbonilJ-l .r-bifenil^-í acetaío de meíilo; aa) 10-[(2'-Eíoxi-1 ,1'-bifenil-4-¡l)carbonil]-N-(pirídin-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; bb) 10-[(2'-Hidro?i-1 , 1 '-bifenil-4-il)carbonil]-N-(piridin-3-ilmeíil)-10, 11 -díhidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ce) ácido (4'-{[3-{[(Piridin-3-ilmelil)amino]carbon¡l}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzod¡azepin-10(11 H)-il]carbon¡l}-1 ,r-bifeníl-2-il)acético; dd) 10-[(2,-lsobuíir¡l-1 ,1'-bifeni-4-il)carbon¡l]-N-(pipdin-3-ilmetil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida ; ee) 10-{[2'-(1-Hidroxi-2-metilpropil)-1 ,1,-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmetil)- 10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ff) 10-{[2'-(2-Amino-2-o?oelil)-1 , 1 '-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-¡lmetil)- 10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; gg) 10-({2'-[2-(Meíilamino)-2-o?oetil]-1 ,1 '-bifenil-4-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amída; hh) 10-({2'-[2-(Dimetilamino)-2-o?oetil]-1 ,r-b¡fenil-4-il}carbonil)-N-(piridín-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ii) N-(Piridin-3-ilmetil)-10-{[2'-(pírrolidin-1 -ilmeíil)-1 , 1 '-bifenil-4-il]carbonil}-10, 11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; jj) 10-({2'-[(Mel¡lamino)meíil]-1 ,1 '-bifen¡l-4-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmelíl)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; kk) 10-{[2'-(Morfolin-4-¡lmeíil)-1 ,1'-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmelil)-10, 11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; II) 10{[2'-(Piperidin-1-ilmetil)-1 ,1'-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-díhidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; mm) 10-({2'-[(D¡metilamino)metil]-1 , 1 '-bifenil-4-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmetíl)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; nn) 10-{[2'-(Am¡nomeíil)-1 ,1'-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmelil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; oo) 10-[(2,-Eloxi-2-mel¡l-1 ,1'-bifenil-4-il)carbonil]-N-(piridin-3-ilmeíil)-10, 11 -dihidro-5H-pírrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; pp) 10-^'-ÍMeto?imetil^-metil-l , 1 '-bifenil-4-il]carbonil}-N-(pirídin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1- c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; qq) 10-{[2'-( 1 -Hídro?ietil)-2-meíil-1 , 1 '-bifenil-4-íl]carbonil}-N-(pir¡din-3-ilmetil)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; rr) 10-[(2'-Acetil-1 ,1 '-bifenil-4-il)carbonil]-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ss) 10-{[2'-(1-Hídro?ieíil)-1 ,1,-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmeííl)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ll) (-)-10-({2'-[1-Hidro?ietil]-1 ,1'-bifenil-4-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amída; uu) (+)-10-({2'-[1-Hidro?íetil]-1 , 1 '-bifeni -ilJcarboni -N-Ípiridin-S-ilmetí -l 0, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; w) 10-{[2'-(1-Hidroxíelil)-1 ,r-bifenil-4-il]carboníl}-N-[( 1 -oxidopirid¡n-3-il)met¡l]-10, 11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepín-3-carboxamida; ww) 10-[(2'-Formíl-1 ,1'-bifen¡l-4-il)carbonil]-N-(piridin-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; ??) 10-[(2-Metil-1 ,1'-bífenil-4-il)carbonil]-N-(piridin-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodíazepin-3-carboxamida; yy) lO-^'-íl-Hidroxipropi -l .l'-bifeníM-ilJcarbonilJ-N-Ípiridin-S-ilmetil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; zz) 10-{[2'-(Hidro?ímetil)-1 , 1 '-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; aaa) 10-[(2'-Benzoil-1 , 1 '-bifeníl-4-il)carbon¡l]-N-(piridin-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; bbb) 10-{[2'-(Metox¡metil)-1 ,1'-bifenil-4-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; ccc) 10-({2'-[(E)-(Hidroxiímino)metil]-1 ,1- b¡fenil-4-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ddd) 4'-{[3-{[(Piridin-3-ilmetil)amíno]carbonil}-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-il]carbonil}-1 ,1'-bifeníl-2-carbo?ilato de metilo; eee) 4'-{[3-{[(Piridín-3-ilmetil)amino]carbonil}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-10(11 H)-il]carbonil}-1 ,1'-bifen¡l-2-carbo?ilato de ter-butilo; fff) ácido 4'-{[3-{[(Piridín-3-¡lmelil)amino]carbonil}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzod¡azepin-10(11 H)-il]carbonil}-1 , 1 '-bifenil-2-carbo?ílico; ggg) 10-({2'-[2-(Etilamino)-2-o?oetil]-1 , 1 -bifenil-4-il}carboníl)-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; hhh) 10-({2'-[2-(Dietilamino)-2-oxoeíil]-1 ,r-bifenil-4-il}carbonil)-N-(p¡ridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; iii) 10-({2'-[(Dimeíilamino)carbonil]-1 ,1 '-bifenil-4-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmelíl)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; jjj) 10-({2'-[(Melilamino)carbonil]-1 , 1 '-bifenil-4-il}carbon¡l)-N-(piridin-3-ílmeíil)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; kkk) 10-[(2'-Meío?i-1 ,1'-bifenil-4-il)sulfon¡l]-N-(pirídin-3-ilmeí¡l)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carboxamida; lll) 10-[(2,-Cloro-1 ,1'-b¡fenil-4-il)sulfonil]-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; mmm) 10-(1 ,1'-Bifeni-4-ilmetil)-N-piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; 27.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 13, caracíerizado además porque es: a) 10-(4-yodo-3-melilbenzoil)-N-(píridin-3- ¡lmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; b) 10-(4-Benzo¡lbenzoil)-N-(pirídin-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; c) 10-Benzoil-N-(p¡ridín-3-ilmet¡l)-10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepin-3-carbo?am¡da; d) 10-(4-Meiilbenzoil)-N-(piridin-3-ilmetil)-10, 11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; e) 10-(3-Fluorobenzoil)-N-(piridin-3-ilmelíl)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?am¡da; f) N-(Pir¡din-3-¡lmelil)-10-[4-(írífluorometil)benzoil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; g) 10-(4-ler-Buíilbenzoil)-N-(piridín-3-ilmetil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; h) 10-[3,4-Diclorobenzo¡l)-N-(p¡ridin-3-ílmeí¡l)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; i) N-(Piridin-3-¡lmeíil)-10-[2- (trífluorometil)benzo¡l]-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; j) 10-(3-Metilbenzoil)-N-(píridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; k) 10-[4- (Dimeíilamino)benzoil]-N-(piridin-3-¡lmelil)-10,11-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; I) N-(Piridin-3-ilmelil)-10-[4- (trifluorometo?i)benzoil]-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; m) 10-(2,6-Difluorobenzoil)-N-(pirídin-3-¡lmeiil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; n) 4-{[3-{[(piridin-3-ilmetil)amino]carbonil}-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzod¡azepin-10(11 H)-il]carbonil}benzoalo de metilo; o) ácido 4-{[3-{[(Pirídin-3-¡lmetil)am¡no]carbonil}-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11 H)-¡l]carbonil}benzo¡co; p) 10-(4- Meto?íbenzoil)-N-(pir¡din-3-ilmeí¡l)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; q) 10-(4-Cianobenzoil)-N-(piridin-3-ilmeíil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amída; r) 10-(4-Clorobenzoil)-N-(piridin-3-ílmetil)-10,11-dihidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; s) N-(Piridin-3-ílmeíil)-10-[3- (írifluorometil)benzoíl]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; l) 10-(4-Fluorobenzoil)-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; u) 10-(2-Metilbenzoil)-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; v) 10-(3,5-Difluorobenzoil)-N-(piridin-3-ilmeiil)-10,11-dihidro-5H-pírrolo[f2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; w) 10-(1 ,3-Benzodíoxol-5-¡lcarbonil)-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ?) 10-(2-Fluorobenzoil)-N-(piridín-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamída; y) 10-(4-Propilbenzoil)-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; z) 10-(4-Niírobenzoil)-N-(piridin-3-ilmelil)- 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; aa) 10-(3,4- Difluorobenzoil)-N-(piridin-3-ílmelil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; bb) 10-(4-Feno?íbenzoil)-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ce) 10-[4-(D¡elilam¡no)benzoil]-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; dd) (4-{[3-{[(piridin-3-ilmeíil)amíno]carbonil}-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-10(11H)- il]carbonil}bencil)carbamafo de ter-buíilo; ee) 10-(3-Melil-4-tien-2-ilbenzoíl)-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-díhidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamída; ff) N-(Piridin-3-ílmeíil)-10-(4-pirimidin-2-ilbenzo¡l)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; gg) N-(Pirídin-3-ilmetil)-10-(4-pirimidin-5-ilbenzo¡l)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; hh) 10-(4-Piridin-2-¡lbenzoil)-N-(pirid¡n-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ii) 10-(4-Piridin-3-ilbenzoil)-N-(pir¡din-3-¡lmeíil)-10,11-d¡hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amída; jj) 10-[4-(3-Meíilpiridin-2-il)benzoil]-N-(pirídin-3-¡lmeiil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzod¡azepin-3-carbo?amida; kk) 10-(4-Piridin-4-ilbenzoil)-N-(pirid¡n-3-¡lmetíl)-10,11-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; II) N-(Piridin-3-ílmeíil)-10-[4-(1 ,3-tiazol-2-il)benzo¡l]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c)[1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; mm) 10-[4-(1 H-Pirazol-1 -il)benzo¡l]-N-(piridin-3-ilmeíil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; nn) 10-(4-Piperidin-1-ilbenzoil)-N-(piridin-3-ilmelíl)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; oo) 10-[3-(Am¡nosulfon¡l)-4-morfol¡n-4-ilbenzo¡l]-N-(pirídin-3-¡lmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodíazepin-3-carbo?am¡da hemihídraíado; pp) N-(Piridin-3-ilmeíil)-10-(iien-2-¡lcarbonil)-10,11-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; qq) 10-(Piridin-2-ilcarbonil)-N-(piridin-3-ilmetíl)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; rr) 10-[(6-Clorop¡r¡din-3-il)carbonil]-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ss) 10-(2,5-Diclorotien-3- il)carbon¡l]-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; íí) 10-{[6-(Bencilamino)piridin-3-il]carboníl}-N-(pir¡din-3-ilmetil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; uu) 10-({6-[(2-Meío?ibencil)amino]piridin-3-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmeí¡l)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; vv) 10-lsonicotinoil-N-(piridin-3-ílmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ww) 10-({6-[(4-Meto?¡bencil)amino]piridin-3-¡l}carbonil)-N-(piridin-3-ilmelil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; xx) 10-(Pírazin-2-ilcarboníl)-N-(pir¡din-3-ilmetil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; yy) 10-Piridin-3-ilcarbonil)-N-(piridin-3-ilmetíl)-10,11 -dihídro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; zz) 10-[(6-Piperid¡n-1-ilp¡rid¡n-3-il)carbonil]-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; aaa) 10-({6-[(2-Fenileiil)amino]piridin-3-¡l}carbonil)-N-(piridin-3-ilmeiil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; bbb) 10-({6-[(3- Fenilpropil)am¡no]piridin-3-il}carbonil)-N-(pirid¡n-3-ilmeíil)-10,11 -díhidro-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ccc) 10-{[6-(4-Meíilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmeí¡l)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ddd) 10-({6-[(3- Meío?ibenc¡l)amino]p¡rid¡n-3-il}carbonil)-N-(piridín-3-ilmeíil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; eee) 10-({6- [Benc¡l(melil)amino]piridin-3-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11 -dihidro-5H- pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; fff) N-(Piridin-3-ilmeíil)-10-({6-[(piridin-3-ilmet¡l)amino]pirídin-3-il}-carbon¡l)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; ggg) 10-({6-[(2-Hidro?ielil)amino]piridin-3-il}carbonil)-N-(piridin-3-ilmelil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; hhh) 10-{[6-(Buíilamino)piridin-3-il]carbonil}-N-(piridin-3-ilmelíl)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; iii) 10-{[6-(Benciloxi)piridin-3-il]carbonl}-N-(p¡ridin-3-ilmelil)-10,11-dihídro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; jjj) 10[(4-íer-Butilfeno?i)aceíil]-N-(p¡ridin-3-ilmelil)-10,11-dihidro-5H-pírrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; kkk) 10-(Feno?íacetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c)[1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; lll) 10-(2-Feno?ipropanoil)-N-(pirídin-3-ílmetil)-10,11-díhidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; mmm) 10-[(4- Clorofeno?i)aceíil]-N-(piridin-3-ilmeíil)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; nnn) 10-[(4-Cloro-2-meíilpheno?i)acelil]-N-(piridin-3-ilmelíl)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amída; ooo) 10-{[(4-Bromofenil)íio]acelil}-N-{[5-hidro?i-4-(hidro?imelil)-e-meíilpíridin-S-íllmeíilJ-IO.I I-dihidro-SH-pírrolo^.l-clIl ^lbenzodiazepin-S-carboxamida; ppp) 10-{[(4-Bromofenil)í¡o]aceíil}-N-(piridin-3-¡lmelil)-10,11-díhidro-5H-pirrolo[2,1-c]f1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; qqq) 10-[(4-Clorofenil)aceiil]-N-(píridin-3-ilmeíil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; rrr) 10-(1 ,1'-Bifen¡-4-ilacetil)-N-(pipdin-3-ilmeíil)-10,11-dih¡dro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; sss)

10-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]-N-(pirídin-3-ilmeíil)-10,

11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; ttt) 10-(1-Naftoil)-N-(piridin-3-ílmetil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; uuu) 10-(2-Nafloil)-N-(p¡ridín-3-ilmeíil)-10,11-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; vvv) 10-(9H-Fluoren-2-¡lcarbonil)-N-(piridin-3-ílmeíil)-10,11-díhidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepín-3-carbo?amida; www) 10-(3,3-D¡meíilbutanoil)-N-(piridin-3-ilmeiil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2 , 1 -c][1 ,4]benzo-díazepin-3-carbo?amida; ???) 10-(Ciclohe?ilcarbon¡l)-N-(piridín-3-ilmel¡l)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazepin-3-carbo?amida; o yyy) 10-lsobuíiril-N-(piridin-3-ilmeíil)-10, 11 -dihidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1 ,4]benzodiazepin-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 28.- Una composición que comprende por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal farmacéuíicameníe acepíable del mismo. 29.- Un método para inhibir fertilidad en un mamífero, dicho método comprende adminísírar una canlidad efecliva de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 a dicho mamífero. 30.- Un método para inhibir fertilidad en un mamífero, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula lll: en donde R-i, R2, R3, A y R' son como se definió antes; B' se selecciona independientemeníe del grupo que consisíe de en donde R5, R6, R7, R8, Rg y R10 son como se definió aníes. 31.- Un méíodo para prevenir la concepción en un mamífero, dicho mélodo comprende adminisírar una canlidad efectiva de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 a dicho mamífero. 32.- Un método para prevenir la concepción en un mamífero, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula lll: en donde R t R2, R3, A y R' son como se definió antes; B' se selecciona independientemente del grupo que consiste de en donde R5, R6, R7, R8, Rg y R10 son como se definió antes. 33 - Un método para bloquear el desarrollo folicular mediado por FSH en un mamífero, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 a dicho mamífero. 34.- Un método para bloquear el desarrollo folicular mediado por FSH en un mamífero, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula lll: en donde R1, R2, R3, A y R' son como se definió antes; B' se selecciona independientemente del grupo que consiste de en donde R5, Re, R7, Rß, Rg y R10 son como se definió antes.