MX2007013738A - Derivados de pirimidilaminobenzamida para sindrome hipereosinofilico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para la preparacion de un farmaco para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas inducidas por FIP1L1-PDGFR( o inducidas por TEL-PDGFR(, especialmente para el tratamiento curativo y/o profilactico de sindrome hipereosinofilico y sindrome hipereosinofilico con resistencia a imatinib, y a un metodo para tratar sindrome hipereosinofilico, leucemia eosinofilica cronica y sindrome hipereosinofilico con resistencia a imatinib, u otras enfermedades asociadas con FIP1L1-PCGFR(, TEL-PDGFR( o mutaciones similares que activan PDGFR.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA PARA SÍNDROME HIPEREOSINOFILICO Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa inducida por TEL-PDGFRß o FIP1 L1 -PDGFRa, para la elaboración de un medicamento o para el tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa inducida por TEL-PDGFRß o FI P1 L1 -PDGFRa, y a un método para el tralamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, en donde se administra un derivado de pirimidilaminobenzamida a un animal de sangre caliente que sufre de una enfermedad mieloproliferativa inducida por TEL-PDGFRß o FIP1 L1 -PDGFRa, especialmente leucemia mielomonocítica, síndrome hipereosinofílico y leucemia eosinofílica crónica; y más especialmente síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib o leucemia mielomonocítica con resislencia a imatinib. La presente invención se refiere también a un método para tratar leucemia mielomonocítica, síndrome de hípereosinofílico, leucemia eosinofílica crónica y síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib, u otras enfermedades asociadas con TEL-PDGFRß o FIP1 L1 -PDGFRa o mutaciones similares que activan PGDFR. Antecedentes de la invención La TEL-PDGFRß es una cinasa de fusión que está asociada con leucemia mielomonocítíca crónica (CMML), un desorden mieloproliferativo caracterizado por mielopoyesis anormal , eosinofilia, mielofibrosis, y progresión frecuente a leucemia mieloide aguda. La FI P1 L1 -PDGFRa es una cinasa de fusión asociada con el síndrome hípereosinofílico (HES) o leucemia eosinofílica crónica (CEL), un desorden mieloproliferativo clonal asociado con eosinofilia de sangre importante y daño de órganos. Se ha demostrado ahora que los derivados de pirimidilaminobenzamida son activos contra las cinasas de fusión TEL-PDGFRß o FI P 1 L1 -PDGFRa, relevantes cl ínicamente, las cuales están asociadas con las enfermedades mieloproliferativas CMM L y HES, respectivamente. Además, tales derivados de pirimidilaminobenzamida son efectivos contra enfermedades mieloproliferativas causadas por TEL-PDGFRß y/o FI P1 L1 -PDGFRa. Los derivados de pirímidilamino-benzamida inhiben efectivamenle el crecimiento de células Ba/F3 transformadas mediante ambas cinasas de fusión , y pueden inhibir la fosforilación de residuos de tirosina en estas cinasas de fusión así como también la activación de sus objetivos de señalización corriente abajo. Los derivados de pirimidilaminobenzamida son efectivos también in vitro contra una mutación T681 I resistenle a ¡malinib en TEL-PDGFRß. Este residuo corresponde a T315I en BCR-ABL, una mutación que confiere resistencia a imatinib en los pacientes, la cual es notoriamente difícil de inhibir. El imatinib (Nombre Internacional No Propietario) es un inhibidor de tirosina cinasa que se comercializa bajo la designación GLEEVEC® en los E. U. y GLIVEC® en Europa. Se ha encontrado ahora que los derivados de pirimidilaminobenzamida son útiles en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas inducidas por TEL-PDGFRß o FI P1 L1 -PDGFRa, especialmente para el tralamiento curativo y/o profiláctico de leucemia mielomonocítica, síndrome hipereosinofílíco, leucemia eosinofílica crónica y síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirimidilaminobenzamida de la fórmula (I): en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo-inferior, carboxialquilo-inferior, alcoxi-inferior-carbonilalquilo-inferior o fenilalquilo-inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, bencicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, tales grupos en cada caso son insustituidos o mono- o polisustituidos; y R3 representa hidroxi , alcoxi inferior, acilo?i , carboxi , alcoxi-inferior-carbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N , N-disustituido, amino, amino mono- o disustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, tales grupos en cada caso son insustituidos o mono- o polisustituidos; o en donde Ri y R2 juntos representan alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituidos por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi , alcoxi inferior, amino, amino mono- o disustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxaalquileno con un oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; azaalquileno con un nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono en donde el nilrógeno eslá insuslituido o sustituido por alquilo inferior, fen i I al quilo-i nferior, alcoxi-inferior-carbonilalquilo-inferior, carboxi -alquilo-inferior, carbamoílalquilo-inferior, carbamoilalquilo-inferior N-mono- o N ,N-disustituido, cicloalquilo, alcoxi-inferior-carbonilo, carboxi , fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa inducida por FI P 1 L1 -PDG FRa o TEL-PDG FRß, especialmente para el tratamiento curativo y/o profiláctico de leucemia mielomonocítica, síndrome hipereosinofílico, leucemia eosinofílica crónica y síndrome hipereosinofílico asistencia a imatinib o leucemia mielomonocítica con resistencia a imatinib. La presente invención se refiere además al uso de compuestos de la fórmula I para tratar o evitar enfermedades mieloproliferativas inducidas por FIP1 L1 -PDGFRa o TEL-PDGFRß, especialmente para el tratamiento curativo y/o profiláctico de leucemia mielomonocítica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico y síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib. Los términos generales usados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente lienen de preferencia, dentro del contexto de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se especifique otra cosa: El prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente hasta y que incluye un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión que son ya sea lineales o ramificados con ramificación simple o múltiple. Cuando se usa la forma en plural para compuestos, sales y los similares, se toma también como que significa un solo compuesto, sal o el similar. Pueden estar presentes cualesquiera átomos de carbono asimétricos en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, de preferencia en la configuración (R)- o (S). Los compuestos pueden estar presentes entonces como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de preferencia como diastereoisómeros de enantiómeros puros.

La invención se refiere también a los tautómeros posibles de los compuestos de la fórmula I. El alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; de preferencia alquilo inferior es butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. De preferencia alquilo inferior es metilo, propilo o ter-butilo. Acilo inferior es de preferencia formilo o alquil-inferior-carbonilo, en particular acetilo. Un grupo arilo es un radical aromático que está unido a la molécula mediante un enlace ubicado átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, especialmente uno o dos sustituyentes, especialmente seleccionados de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo ¡nferior, fenilo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disustítuido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, feniltio, fenilalquiltio inferior, alquil-inferior-feniltio, alquil-inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquil-inferior-sulfinilo, alquil-inferior-fenilsulfinilo, alquil-inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquil- inferior-sulfonilo, alquil-i nferior-fen i I sulfonilo, halógeno-alquil-inferior-mercapto, halógeno-alquil-inferior-sulfonilo tales como, especialmente, trifluorometansulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclílo, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico y dioxi-alquileno inferior unido a átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como dioximetileno. Arilo es más preferiblemente fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, que en cualquier caso es insustituido o sustituido independientemente por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo; hidroxi; hidroxi eterificado mediante alquilo inferior, por ejemplo por metilo, mediante halógeno-alquíl-inferior, por ejemplo trifluoromelilo, o por fenilo; díoxialquileno inferior unido a dos áíomos de carbono adyaceníes, por ejemplo metilendioxi, alquilo inferior, por ejemplo melilo o propilo; halógeno-alquilo-inferior, por ejemplo trifluorometilo; hidroxialquilo inferior, por ejemplo hidroximetilo o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxi-inferior-alquilo-inferior, por ejemplo metoximetilo o 2-metoximetilo; alcoxi-inferior-carbonilalquilo-inferior, por ejemplo metoxicarbonilmetilo; alquinilo inferior, tal como 1 -propinilo; carboxi esterificado, especialmente alcoxi-inferior-carbonilo, por ejemplo metoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo; carbamoilo N-mono-sustituido, en particular carbamoilo monosustituido por alquilo inferior, por ejemplo metilo, n-propilo o isopropilo; amino; alquil-inferíor-amino, por ejemplo metilamino; dialquil-inferior-amino, por ejemplo dimetilamino o dietilamino; alquilen-inferior-amino, por ejemplo pirrolidino o piperidino; oxaalquilen-ínferior-amino, por ejemplo morfolino, azaalquilen-inferior-amino, por ejemplo piperazino, acilamino, por ejemplo acetilamino o benzoilamíno; alquil-inferior-sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo; sulfamoilo; o fenilsulfonilo. Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, y puede ser insustiíuido o suslituido por uno o más, especialmente uno o dos, sustiluyentes seleccionados del grupo antes definido como sustituyenles para arilo, más preferible por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi, o hidroxi, y además por oxo o fusionado a un anillo benzo, tal como en benzciclopentilo o benzciclohexilo. Alquilo sustiíuido es alquilo como se definió al final, especialmente alquilo inferior, de preferencia metilo; donde uno o más, especialmente hasla tres, sustituyentes pueden estar presentes, principalmente del grupo seleccionado de halógeno, especialmente flúor, amino, N-alquil-inferior-amino, N.N-dialquil-inferior-amino, N-alquil-inferior-amino, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi-inferior-carbonilo, y fenilalcoxi-inferior-carbonilo. Se prefiere especialmente trifluorometilo.

Amino mono- o disustituido es especialmente amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno de otro de alquilo ¡nferior, tal como metilo; hidroxialquilo-inferior, tal como 2-hidroxietilo; alcoxi-inferior-alquilo-inferior, tal como metoxietilo; fenilalquilo-ínferior, lal como bencilo o 2-feniletílo; alcanoilo inferior, tal como acetilo; benzoilo; benzoilo sustituido, en donde el radical fenilo se sustituye especialmente por uno o más, de preferencia uno o dos, sustíluyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquil-inferior-amino, N,N-dialquil-inferior-amino, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi-inferior-carbonilo, alcanoilo inferior, y carbamoilo; y fenilalcoxi-inferior-carbonilo, en donde el radical fenilo está insustiluido o sustituido especialmente por uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquil-inferior-amino, N ,N-dialquil-inferior-amino, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi-inferíor-carbonilo, alcanoilo inferior y carbamoilo; y de preferencia es N-alquil-inferior-amino, tal como N-metilamino, hidroxialquil-inferior-amino, tal como 2-hidroxietilamino o 2-hidroxipropilo, alcoxi-inferior-alquilo-inferior, tal como metoxi etilo, fenilalquil-inferior-amino, tal como bencilamino, N ,N-dialquil-inferior-amino, N-fenilalquil-inferior-N-alquil-inferior-amino, N,N-dialquil-inferior-fenilamino, alcanoil-inferior-amíno, tal como acetilamino, o un sustiluyenle seleccionado del grupo que comprende benzoilamino y fenilalcoxi-inferior-carbonilamino, en donde el radical fenilo en cada caso esíá insustituido o sustiluido especialmenie por nilro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquil-inferior-amino, N ,N-dialquil-inferior-amino, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi-inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, carbamoilo o aminocarbonilamino. El amino disustituido es también alquilen-inferior-amino, por ejemplo pirrolidino, 2-oxopirrolidino o piperidino; oxaalquilen-inferior-amino, por ejemplo morfolino, o azaalquilen-inferior-amino, por ejemplo piperazino o piperazino N-sustituido, tal como N-metilpiperazino o N-m etoxicarbonil piperazino. El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.

El hidroxi eterificado es especialmente alquiloxi de 8 a 20 átomos de carbono, tal como n-deciloxi , alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi , etoxi , isopropiloxi , o ter-butiloxi , fenilalcoxi-inferior, tal como benciloxi , feniloxí , halógeno-alcoxi-inferior, tal como trifluorometoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi o 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi , o alco?i inferior el cual está sustituido por heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, de preferencia alcoxi inferior el cual está sustituido por imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, pirrolilo, benzimidazolilo, tal como 1 -benzimidazolilo, piridilo, especialmente 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, especialmente 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, especialmente 3-isoquinolinilo, indolilo o tiazolilo. El hidroxi esterificado es especialmente alcanoiloxi inferior, benzoiloxi , alcoxi-inferior-carboniloxi, tal como ter-butoxicarboniloxi , o fenilalcoxi-inferior-carboniloxi, tal como benciloxicarboniloxi . El carboxi esterificado es especialmente alcoxi-inferior-carbonilo, tal como ter-butoxicarbonilo, isopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, fenilalcoxi-inferior-carbonilo, o feniloxicarbonilo. El alcanoilo es principalmente alquilcarbonilo, especialmente alcanoilo ¡nferior, por ejemplo acetilo. El carbamoilo N-mono- o N ,N-disustituido se sustituye especialmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, fenilalquilo inferior e hidroxíalquilio inferior, o alquileno inferior, oxaalquileno ¡nferior, o azaalquileno-inferior opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal .

Un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, tales grupos en cada caso son insustituidos o mono- o polisustituidos, se refiere a una porción heterocíclica que es insaturada en el anillo que une el radical heteroarilo al resto de la molécula en la fórmula I y es de preferencia un anillo, donde en el anillo de unión, pero opcionalmente también en cualquier anillo recocido, por lo menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; donde el anillo de unión tiene de preferencia de 5 a 12, más preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo; y que puede estar insustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno o dos, sustituyentes seleccionados del grupo definido anteriormeníe como sustituyenles para arilo, lo más preferible por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi, o hídroxi. De preferencia, el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona de 2H-pirrolílo, pirrolilo, ?midazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazollnilo, quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, iso?azolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo y furanilo. Más preferiblemente el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, benzimidazolilo, tal como 1 -benzimidazolilo, indazolilo, especialmente 5-indazolilo, piridilo, especialmente 2-, 3- o 4-piridilo, pírimidinilo, especialmente 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, especialmente 3-isoquinolinilo, quinolinilo, especialmente 4- u 8-quinolinilo, indolílo, especialmente 3-indolilo, tiazolilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo y furanilo. En una modalidad preferida de la invención, el radical piridilo está sustiíuido por hidroxi en la posición orto al átomo de nitrógeno y por ende existe por lo menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente el cual es piridin-(1 H)2-ona. En otra modalidad preferida, el radical pírimidinilo está sustituido por hidroxí tanto en la posición 2 como en la 4 y por ende existe en varias formas tautoméricas, por ejemplo como pipmidina-(1 H,3H)2,4-diona. El heterociclilo es especialmente un sistema heterocíclico de cinco, seis o siete miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede ser insaturado o total o parcialmente saturado, y está insuslituido o sustituido especialmente por alquilo inferior, tal como metilo, fenilalquilo-inferior, tal como bencílo, oxo, o heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo es especialmente 2- o 3-pirrolidinilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquil-inferior-piperidinilo, N-alquil-inferior-piperazinílo, morfolinílo, por ejemplo 2- o 3-morfolinilo, 2-oxo-1 H-azepin-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, o 2-metil-1 ,3-dioxolan-2-ilo. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I.

Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmenle las sales farmacéulicamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, lal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido adamantancarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacétíco, ácido mandélico, ácido cinnámico, ácido metan- o etansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfóníco, ácido 2-, 3- o 4-metilbencensulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohex¡lsulfám¡co, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico u otros ácidos protónicos orgánicos, tal como ácido ascórbico. En la presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, las sales pueden formarse también con bases, por ejemplo sales de metal o de amonio, tales como sales de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas íerciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxielil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N ,N'-dimetilpiperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I puede formar también sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible usar sales farmacéuticamenle inaceptables, por ejemplo picraíos o percloralos. Para uso terapéutico, se emplean solamente sales o compuestos libres farmacéuticamente aceptables (cuando es aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas) y por lo tanto éstos son preferidos. En vista de la relación estrecha entre los compuestos novedosos en forma libre y aquellos en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden ser usadas como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres aníes y después en la présenle se enliende como referencia también a las sales correspondientes, como sea apropiado y oportuno. Los compuestos dentro del alcance de la fórmula I y el proceso para su elaboración se describen en WO 04/005281 publicada el 15 de enero de 2004, la cual se incorpora en la presente solicitud por referencia. Un compuesto preferido es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2- pipmidinil]amino]-N-[5-(4-meli I- 1 H-imidazol-1 -il)-3-(tríf luorometil )f enil] benzamida y N-óxidos y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de la fórmula (II): (i") En cada caso, cuando se dan citas de solicitudes de patente o publicaciones científicas, en particular para los compuestos de la fórmula (I ), el asunto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan en la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. La estructura de los agentes activos identificados mediante números de código, nombres genéricos o de marca puede tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo IMS World Publicatíons). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora en la presente por referencia.

Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que los compuestos de la fórmula (I ) tienen propiedades terapéuticas, por lo cual los hacen particularmente útiles como un inhibidor de PDGFRa (factor a de crecimiento derivado de plaqueta abreviado también como PDGRA) y especialmente para el traíamiento y profilaxis de enfermedades inducidas por TEL-PDGFRß y FI P 1 L1 -PDG FRa tales como HES, CEL y H ES con resistencia a imatinib. FI P1 L1 -PDGFRa, como se usa antes y después en la presente, es la designación del producto de fusión de los genes FI P1 L1 (FI P1 como 1 ) con PDGFRa. TEL-PDGFRß como se usa antes y después en la presente, es la designación del producto de fusión de los genes TEL con PDGFRß. El compuesto (II) inhibió células Ba/F3 transformadas con TEL-PDG FRß y también inhibió efectivameníe la aulo-fosforilación de lirosina TEL-PDG FRß, así como también la fosforilación de intermedios de señalización PDGFRß conocidos incluyendo PLCy y PI3K. El compuesto (II) inhibió también células Ba/F3 transformadas con TEL-PDG FRß T681 1 mutante, que es la mutación homologa a la mutación T31 51 en BCR-ABL que confiere resistencia al imatinib. La presente invención concierne así ai uso de compuestos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamienlo de una enfermedad mieloproliferativa inducida por FI P1 L1 -PDGFRa y TEL-PDGFRß u otra enfermedad asociada con FI P1 L1 -PDGFRa o TEL-PDG FRß o mutaciones similares que activan PDGFR. El término "una enfermedad mieloproliferativa inducida por FIP1 L1 -PDGFRa" como se usa en la presente incluye, pero no está limitado a, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico y síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib. Este término incluye también específicamente enfermedades que resultan de mutación de FI P1 L1 -PDGFRa, particularmente a partir de la mutación FI P1 L1 -PDGFRaT674l. La presente invención concierne más particularmente al uso de compuestos de la fórmula (I) para la preparación de un fármaco para el tratamiento de leucemia mielomonocítica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hípereosinofílico CMML, síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib y leucemia mielomonocítica con resistencia a imatinib. En olra modalidad, la invención actual proporciona un método para tratar una enfermedad mieloprolíferativa inducida por FI P1 L1 -PDGFRa y TEL-PDGFRß que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamenle efectiva de compuestos de la fórmula (I), o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. De preferencia, la invención actual proporciona un método para tratar mamíferos, especialmente seres humanos, sufren de una enfermedad mieloproliferativa inducida por FI P1 L1 -PDGFRa y TEL-PDGFRß que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad inhibidora de FIP1 L1 -PDGFRa y TEL-PDGFRß de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(írifluoromelil)fenil]benzamida (Compuesto (II)) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. De preferencia este método se usa para tratar enfermedades mieloproliferativas inducidas por FI P1 L 1 -PDGFRa . Más preferiblemente, este método se usa para tratar síndrome hipereosinofílico o síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib. En otra modalidad , la invención actual se refiere al uso de compuestos de la fórmula (I ) para la preparación de una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad mieloproliferativas inducida por FI P1 L1 -PDGFRa o TEL-PDGF Rß, más particularmente para tratar leucemia mielomonocítica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico o síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib. En la presente descripción, el término "tralamienlo" incluye tratamiento tanto profiláctico como prevenlivo así como también tratamiento curativo o supresor de la enfermedad , incluyendo tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o sospechosos de haber contraído la enfermedad así como lambién pacienles enfermos. Este término incluye además el tralamiento para el retraso de la progresión de la enfermedad . El término "curativo", como se usa en la presente, significa eficacia el tratamienlo de episodios en curso que involucran enfermedades mieloproliferativas inducidas por FI P1 L1 -PDGFRa y TEL-PDGFRß. El término "profiláctico" significa la prevención del comienzo o recurrencia de enfermedades que involucran enfermedades míeloproliferativas inducidas por FIP1 L1 -PDGFRa o TEL-PDGFRß. El término "retraso de la progresión", como se usa en la presente, significa la administración del compuesto activo a pacientes que están en una pre-etapa o en una fase temprana de la enfermedad a ser tratada, en la que los pacientes, por ejemplo se diagnostica una preforma de la enfermera correspondiente, o por la cual los pacientes están en una condición, por ejemplo durante un traíamiento médico o una condición que resulta de un accidente, bajo la cual es probable que se desarrolle una enfermedad correspondiente. Este rango impredecible de propiedades significa que el uso de compuestos de la fórmula (I) es de interés particular para la elaboración de un medicamento para el tralamiento de enfermedades que involucran enfermedades mieloproliferativas inducidas por FIP1 L1 -PDGFRa o TEL-PDGFRß. Especialmente este efecto puede ser relevante clínicamente para pacientes con síndrome hipereosinofílico o síndrome hipereosinofílico con resistencia a imatinib. Para demostrar que los compuestos de la fórmula (I) son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas inducidas por FIP1 L1 -PDGFRa y TEL-PDGFRß con buen margen terapéutico y otras ventajas, se pueden llevar a cabo pruebas clínicas en una manera conocida para el experto. La dosificación precisa de los compuestos de la fórmula (I) puede emplearse para inhibir la actividad de FIP1 L1 -PDGFRa o TEL-PDGFRß 0 para tratar enfermedades mieloproliferativas inducidas por FI P1 L1 -PDGFRa o TEL-PDGFRß, depende de varios factores incluyendo el huésped, la naluraleza y la severidad de la condición a ser tratada, el modo de administración. El compuesto de la fórmula I puede administrarse mediante cualquier ruta incluyendo la oral, parenteral , por ejemplo de manera inlraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, ¡ntratumoral o rectal, o enteral. De preferencia, el compuesto de la fórmula I se administra de manera oral, de preferencia a una dosificación diaria de 1 a 300 mg/kg de peso corporal o, para la mayoría de los grandes primates, una dosificación diaria de 50 a 5000, de preferencia de 300 a 3000 mg. Una dosificación oral preferida es de 1 a 75 mg/kg de peso corporal o, para la mayoría de los grandes primates, una dosificación diaria de 10 a 2000 mg, administrada como una sola dosis o dividida en dosis múltiples, tal como una dosificación dos veces al día. Usualmente, se administra una pequeña dosis inicialmente y la dosificación se incrementa gradualmente hasta que se determina la dosificación óptima para el huésped bajo tratamiento. El límite superior de la dosificación es aquel impuesto por los efectos secundarios y puede determinarse mediante prueba para el huésped a ser tratado. Los compuestos de la fórmula I pueden combinarse con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más auxiliares farmacéuticos convencionales y administrados de manera enteral, por ejemplo oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, etc. , o de manera parenteral, por ejemplo de manera intraperitoneal o intravenosa, en la forma de soluciones o suspensiones estériles inyectables. Las composiciones entérales y parenterales pueden ser preparadas por medios convencionales. Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse solos o combinados con por lo menos otro compuesto activo farmacéuticamente para uso en estas patologías. Estos compuestos activos pueden combinarse en la misma preparación farmacéutica o en la forma de "paquete de partes" de preparaciones combinadas en el sentido de que los componentes de la combinación pueden ser dosificados independientemente o mediante uso de combinaciones fijas diferentes con cantidades distintas de los componentes de la combinación, es decir, simultáneamenle o en momenlos diferentes. Las partes del paquete de parles pueden administrarse entonces, por ejemplo simultáneamenle o escalonados cronológicamente, es decir en momentos diferentes y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del paquete de partes. Ejemplos no limitativos de compuestos que pueden ser citados para uso en combinación con compuestos de la fórmula (I) son fármacos ciíotóxicos de quimioterapia, tales como citocina arabinósida, daunorubicin, doxorubicin, ciclofosfamida, VP-1 6 o imatinib etc. Además, los compuestos de la fórmula (I ) pueden combinarse con otros inhibidores de transducción de señal u otros fármacos objetivos de oncogen con la expectación de que resultaría una sinergia significativa. La invención pertenece además a la combinación de compuestos de la fórmula (I) como se describe anteriormenle en la presente, con imatinib para el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas anteriormenle en la presente. La administración de tal combinación puede ser efectuada al mismo tiempo, por ejemplo en la forma de una composición o preparación farmacéutica combinada, fija, o secuencíalmente o escalonada por momenlos. La administración de compuestos de la fórmula (I) en una forma de dosificación como se describe anteriormente en la presente y de imatinib en su forma comercializada de GLEEVEC® en los E.UJGLIVEC® en Europa y con las dosificaciones concebidas para estas formas de dosificación se prefiere actualmente. El tratamiento de las enfermedades mieloproliferativas inducidas por FIP1 L1 -PDGFRa o TEL-PDGFRß con la combinación anterior puede ser un tratamienlo llamado de primera línea, es decir el íratamiento de una enfermedad recienlemente diagnosticada sin ninguna quimioterapia precedente o los similares, o puede ser también un tratamiento llamado de segunda línea, es decir el tratamien de la enfermedad después de un tratamiento precedente con imatinib o compueslos de la fórmula (I), dependiendo de la severidad o etapa de la enfermedad así como también ia condición global del paciente, etc. La eficacia de los compuestos de la fórmula (I) para el tratamienío de enfermedades mieloproliferativas inducidas por FI P1 L1 -PDGFRa o TEL-PDGFRß se ilustra por los resultados de los siguientes ejemplos. Estos ejemplos ilustran la invención sin limitar de ninguna manera su alcance: Constructos TEL-PDGFRß[T/P], FIP1 L1 -PDGFRa[F/P] y FIP1 L1 -PDGFRa T674I clonados en MSCV-I RES-GFP [MSCV-GFP] y TEL-PDGFRß, TEL-PDGFRß T681 I y TEL-FGFR3 [T/F] se clonan en MSCV-neomicina [MSCV-neo]. Se introduce una mutación D842V en cADN PDGFRA tipo silvestre y se clonan en MSCV-puromicina [MSCV-puro]. Cultivo de células, producción de retrovirus y transducción de células Ba/F3 Células 293T se cultivan en medio Eagle modificado de Dulbecco (DM EM ) + suero de bovino fetal (FBS) 1 0% . Las células Ba/F3 se cultivan en RPM I 1640 + 1 ng/mL de interleucin de ratón (IL)-3. Se generan sobrenadantes retrovirales y se usan para transducir células Ba/F3. Se seleccionan l íneas de células T/P MSCV-neo y T/F MSCV-neo con 1 mg/mL de G41 8 en la presencia de IL-3 durante 8 a 1 0 d ías. Se seleccionan l íneas de células PDGFRa D842V MSCV-puro en 2 µg/m L puromicin durante 7 a 14 d ías. Las células Ba/F3 transformadas se cultivan en RPM I que carece de IL-3. Ensayos de proliferación de células IL-3 independencia Los efectos de los compuestos en la viabilidad y proliferación de las células se determinaron usando paquete de ensayo ATPLite ™ de detección de ATP luminescente de Perkin Elmer Life Sciences (Cat. No: 601 6947) de acuerdo con las instrucciones de los proveedores. Este sistema de ensayo está basado en la producción de luz (luminescencia) causada mediante la reacción de ATP con luciferasa y D- luciferin agregadas.

Las l íneas de células Ba/F3 FI P-PDG FRa y Ba/F3 Tel-PDGFRß, cultivadas en suspensión en RPM I 1640 (Invilromex, Cat. No. : L0501 ), suero de ternera fetal 1 0% (Amimed, Cat. No. : 2-01 F86-l ),2 mM glutamina (Gibco), se sembraron en placas de cultivo de tejido de 96 pozos, negras, (Packard) a una densidad de 1 0000 células por pozo en 50 µ L de medio completo seguido inmediatamenle por adición de 50 µ L por pozo de diluciones de dos veces seriales de compuestos concentrados 2x (duplicados). Se usaron células sin compuesto como un control y se usó medio sin células para determinar la señal de fondo del ensayo. Después de 70 h de incubación (37° C, 5% CO2), las células se Usaron mediante adición de 50 µL por pozo de solución de lisis de células de mam ífero (proporcionada con el paquete) y se agitaron 5 min en un agitador de placa orbilal a 700 rpm . Subsiguíentemenle, se agregaron 50 µL de solución de sustrato (luciferasa y D-luciferin) y después de 5 min de agitación y 10 min de adaptación a la obscuridad de las placas, se midió la emisión de luz con un TopCount de Packard . La aclividad del compuesto se determinó como inhibición total de crecimiento (TGl ) de los cullivos de las células y se calculó como sigue: después de la sustracción de la señal de fondo la señal obtenida de las células de control se tomó como 100% . El efecto del compuesto se expresó como porciento de reducción de la señal de control . Los valores de TG I 50 se determinaron a partir de las curvas de respuesta de dosis mediante extrapolación gráfica. El compueslo (II) inhibió la proliferación de ambas células Ba/F3 FI P-PDGFRa y Ba/F3 Tel-PDG FRß con valores IC50 de < 100 n M . La mutación T31 5I en BCR-ABL confiere resistencia a imatinib y no es inhibida por ningún inhibidor de tirosina cinasa de molécula pequeña conocido. La mutación homologa en TEL-PDGFRß es T681 I , y esta mutación confiere también resistencia a imatinib. El compuesto (II) inhibió células Ba/F3 íransformadas por un mulante T681 I de TEL-PDG FRß con un IC50 de <25 n M , similar a aquel de la fusión de TEL-PDGFRß no mutado. Manchón Western Para F/P: se incuban células Ba/F3 con las concentraciones indicadas de compuesto (II) durante 4 h en RPM I sin FBS o I L-3. Las células se lisan en búfer de lisis [PBS con Na2EDTA 1 M , NaF 1 M, Tritón X-1 00 0.1 % , Na3VO4 200 mM , óxido de fenilarsina 200 mM y tablelas de inhibidor de proteasa completas (Roche)]. 50 µg de proteína lisada se combinan con búfer de carga SDS reductor + ditiotreitol (Cell Signaling) antes de electroforesis en geles SDS-PAGE 10-1 2% (geles listos Tris-HCl , Bio-Rad) y se transfirieron a membranas de nitrocelulosa. Los aníicuerpos usados son: fosfo-PDGFRa (Tyr 720), PDGFRa 951 , Slat-b (Santa Cruz); fosfo-Stat (Tyr 694) (Cell Signaling); peroxidasa anti-conejo (Amersham Pharmacia Biotech). Para T/P: se tratan células Ba/F3 que expresan T/P o T/F de manera estable, con falta de suero en RPM I 1640 solo durante 4 h antes de la lisis. Los extracíos de células se clarifican mediante centrifugación y se usan para inmunoprecipitación o inmunomanchado. Los procedimientos de inmunomanchado vinculado a enzimas se realizan como se describe. Los anticuerpos aplicados incluyen: suero anli-PDGFRß de conejo (Pharmingen); suero anti-PI3K el conejo (p85); anti-fosfotirosina 4G10 de ratón (Upstate Biotechnology); anticuerpos contra FGFR3, fosfo-PI3K p85 (Tyr-508) (Santa Cruz Biotechnology); PLCy, fosfo-PLCy (Tyr-783) (Cell Signaling). Transplantes de médula espinal y tratamiento con fármaco de ratones Se realizan experimentos de transplante de médula espinal en murinos como se describe previamente. Los sobrenadantes retrovirales MSCV-GFP se titulan mediante transducción de células Ba/F3 con sobrenadante (plus polibrene, 10 µg/mL) y se analiza para el porcentaje de células GFP+ mediante citometría de flujo a 48 h post-transducción. Se tratan ratones donadores Balb/C (Taconic) durante 5-6 días con 5-fluorouracil (150 mg/kg, acción intraperitoneal). Las células de la médula espinal de ratones donadores son cosechadas, tratadas con búfer de lisis de células rojas de sangre, y se cultivan 24 h en medio de transplante (RPMI + FBS 10% + 6 ng/mL IL-3, 10 ng/mL IL-6 y 10 ng/mL factor de célula madre). Las células se tratan con infección de giro con sobrenadantes retrovirales (1 mL de sobrenadanle por 4 x 106 células, plus polibrene) y se cenlrífuga a 2500 rpm duranle 90 min. 24 h más íarde, se repite la infección de giro, después se lavan las células, se resuspenden en solución de sal de Hank balanceada, y se inyectan en venas laterales de la cola de ratones recipientes Balb/C (Taconic) irradiados letalmenle (2 x 450 rad) a 0.5-1 x 106 células/ralón. El compueslo (II) se suminislra como un polvo y se prepara como una solución de stock en NPM (N-metil-2- pirrolidona , Aldrich) y se diluye en polietilenglicol 300 (Sigma) para inyecciones. Empezando en el día 1 1 después del íransplanle, los animales se tratan con 75 mg/kg/día de compuesto (II) o placebo (polietilenglicol , volumen idéntico al compueslo (II) cada 24 h mediante agujas de entubado oral . Los anímales se sacrifican cuando tienen esplenomegalia palpable o cuando estaban moribundos, o, si están saludables, 7 d ías después del sacrificio del último animal en el grupo de placebo. Análisis de enfermedad mieloproliferativa en ratones Se recolecta sangre periférica de la cavidad retroorbital usando tubos capilares de vidrio heparinizado y se analiza mediante conleos de células sanguíneas completos y diferenciales automalizados y se tiñen (teñido con Wright y Giemsa). Se preparan suspensiones de células sencillas de bazo y médula espinal presionando tejido a través de un cernidor celular, seguido por lisis de células rojas de sangre. Las células se congelan en FBS 90%, DMSO 1 0% . Para histopatología, los tejidos se fijan por lo menos 72 h en formalin con búfer neutral 1 0% , deshidratado en alcohol , clarificado en xileno, e infiltrado con parafina en un procesador automatizado (Leica). Las secciones (4 µm) de tejido de los bloques de tejido embebidos en parafina se colocan en portaobjeíos cargados y se desparafinan en xileno, se rehidratan a través de soluciones de alcohol graduadas, y se tiñen con hematoxilin y eosína. Para citometría de flujo, las células se lavan en albúmina de suero de bovino PBS + 1 % (BSA), se bloquean con Fc-Block (BD Pharmingen) durante 1 0 min en hielo, y se tiñen con anticuerpos monoclonales en PBS + 1 % BSA durante 20 min en hielo. Los anticuerpos usados son: aloficocianin (APC)-conjugada Gr1 , CD 1 9, y TCRB ; y ficoetrin (PE)-conjugada Mac-1 , B220, y CD3 (BD Pharmingen). El análisis citométrico de flujo se realiza en un instrumento FACSCalibur y se analiza con software CelIQuest. La viabilidad se evalúa incubando células con 7AAD (B D Pharmingen) durante 5 antes de la citometría de flujo. Las células son abiertas para viabilidad (usando dispersión delantera/lateral y 7AAD) y positividad GFP, y se analizan 10000 eventos de este subconjunto de expresión de marcador. El significado estadístico de diferencias entre grupos tralados con el compuesto (II) y con placebo en tiempo de supervivencia, conteos de células blancas de la sangre, y pesos de bazo, se evalúan usando una prueba U de dos lados Mann-Whitney (prueba de suma de rango Wilcoxon). El Compuesto (II) es selectivo para tratamiento de enfermedad mieloproliferativa inducida por TEL-PDGFRß y FIP1L 1-PDGFRa en un ensayo de BMT en murino Se usa un protocolo de transplante de médula espinal de murino para modelar la enfermedad mieloproliferativa causada por TEL-PDGFRß y FI P 1 L1 -PDGFRa. La transducción retroviral de estas cinasas de fusión en células de médula espinal de ratones donadores tratados con 5FU , seguido por transplante en recipientes irradiados letalmente, produce rápidamente un fenotipo mieloproliferativo fatal caracterizado por leucocitosis con predominancia mieloide, esplenomegalia y hematopoyesis extramedular. Las células de médula espinal del donador se transduce con un vector retroviral de murino que expresa TEL-PDGFRß o FIP1 L1 -PDGFRa y se trasplanta en recipientes. Los ratones T/P o T/F íransplantados se dividen en dos grupos que fueron tratados con entubamiento oral diariamente de placebo o compuesto (II) el cual se dosificó a 150 mg/kg/día, comenzando en el día 1 1 después del trasplante. El grupo de placebo TEL-PDGFRß desarrolló una enfermedad mieloproliferativa completamente penetranle con una latencia media de 17 días; todos los anímales tratados con T/P se sacrificaron debido a la progresión de la enfermedad por el día 18. En contrasíe, todos los animales en el grupo tratado con compuesto (II) estaban vivos todavía en el punto final del estudio definido previamente de 7 días después del momento del sacrificio de los animales placebo, y hubo una prolongación de supervivencia estadíslicamente significativa en el grupo del compuesto (II) (26 días; p<0.001 ). En comparación con los animales tratados con placebo, los animales tratados con compuesto (II) tuvieron también reducciones estadísticamente significativas en células blancas totales en la sangre (WBC) (563.7 x 106 células/mL para placebo versus 18.6 x 106 células/mL para compuesto (II), p<0.05) y peso de bazo (802.5 mg para placebo versus 350.0 mg para compuesto (II), p<0.01 ) (Tabla 1 ).

Tabla 1 Efectos del compuesto (II) sobre las características .? ua enfermedad mieloproliferativa inducida por TEL-PDGFRß F-P1L1- PDGFRa La histopatolog ía de órganos hematopoyéticos de los ratones de placebo con enfermedad inducida por TEL-PDG FRß demuestra una infiltración masiva de formas mieloides de maduración que borran completamente la arquitecíura esplénica normal . El examen adicional demuestra una médula espinal marcadamente hipercelular con una predominancia completa de formas mieloides de maduración. Se observa hematopoyesis extramedular en el hígado y leucocitosis marcada en la sangre periférica. El examen histopatológico de órganos de los ratones tratados con compuesto (I I ) TEL-PDGFRß mostró una enfermedad mieloprolíferativa significativamente menos severa que sus contrapartes tratados con placebo, aunque los aspectos de expansión mieloide están aún presentes. Aunque la arquitectura esplénica de los animales tratados con compuesto (I I ) TEL-PDGFRß es alterada, hay una conservación relativa de pulpa esplénica roja y blanca en comparación con bazos del grupo tratado con placebo. El análisis adicional de bazos de animales tratados con compuesto ( I I ) demuestra también que la pulpa roja esplénica parece estar expandida medíante una mezcla de ambas formas mieloides de maduración y elementos eritrodeos en contraste con la población predominantemente mieloide observada en animales tratados con placebo. Se notan también cambios similares en la médula espinal de animales tratados con compuesto (I I ) que, a pesar de ser hipercelular, exhibe una mezcla de ambos elementos mieloide y eritroide versus las médulas espinales completamente mieloides de manera predominante del grupo tratado con placebo. Finalmente, la carga del tumor significativamente reducida de los animales tratados con compuesto (II ) TEL-PDGFRß se refleja también en las secciones de hígado de estos animales que exhiben solamente parches focales de hematopoyesis extramedular en comparación con la participación extensiva del hígado observada en los animales íratados con placebo. El análisis FACS de bazo de anímales de placebo T/P muestra un incremento marcado en células Gr1 +/Mac1 + y una disminución en células B linfoides (B200+, CD19+) en comparación con un bazo normal. En corroboración con los hallazgos histopatológícos, los animales tratados con compuesto (I I ) muestran un patrón similar de mieloproliferación, pero con un porcentaje consistentemeníe reducido de células Gr1 +/Mac1 + y un porcentaje ligeramente incrementado de B220+/CD19+ en comparación con el grupo de placebo. En el experimento de transplante de médula espinal FIP1 L1 -PDGFRa, se observan más diferencias entre grupo de placebo y compuesto (I I). Los animales tratados con placebo desarrollan rápidamente una enfermedad mieloproliferativa fatal similar a aquella descrita previamente para FIP1 L1 -PDGFRa. Mientras todos los animales de placebo se pierden por enfermedad en el día 24, todos los animales tratados con compuesto (I I) permanecieron vivos y saludables hasta el día 33 cuando se terminó el esíudio. En comparación con el placebo, el Iratamiento con compuesto (II) se correlacionó con reducciones significalivas de WBC total (569.7 x 106 células/mL para placebo vs. 5.6 x 106 células/mL para compuesto (II ), p<0.01 ) y el peso del bazo (731 .8 mg para placebo vs. 88.0 mg para compuesto (II ), p<0.01 ) (Tabla 1 ). El análisis histopatológico y de FACS revelaron evidencia de enfermedad mieloproliferativa severa en animales tratados con placebo FIP1 L1 -PDGFRa, como se demuestra por una infiltración masiva de elementos mieloides de maduración en los vasos y las médulas espinales, así como lambién grados extensivos de hematopoyesis extramedular en los hígados del grupo tratado con placebo. En contraste, el examen de órganos hematopoyéticos de animales tratados con compuesto (I I) exhiben una conservación sorprendente de arquitectura esplénica normal con cantidades sustancialmente reducidas de elementos mieloides de maduración en la pulpa roja lo cual fue corroborado mediante análisis citométricos de flujo de esplenocitos derivados de estos animales. Las secciones de médula espinal de animales tratados con fármaco mostraron también una mejoría dramática sobre los animales tratados con placebo y fueron menos celulares con la reaparición de espacios de grasa y proporciones más normales de elementos mieloides a eritroides.

Finalmente, la eficacia del compuesto (I I ) en estos animales tralados con fármaco se demostró por la ausencia notable de cualquier hematopoyesis extramedular en sus hígados. Estudio Clínico Se evalúa el efecto del compuesto (I I ) sobre los niveles de transcripción de FI P 1 L1 -PDGFRa y el estatus de mutación de c-kit/PDGFR-a en células malignas tomadas de la sangre y/o la médula espinal. HES, SM y CEL pueden resultar de una cinasa de fusión: FIP1 L1 -PDGFRa SM puede resullar también de una mutación de activación en el gen KIT. Q-RT-PCR para transcripción de FI P1 L1 -PDG FRa en la línea de base, ciclo 1 d ía 1 5, ciclo 1 , 2, 3 día 28 y cada tercer ciclo subsiguiente, fin del estudio. Análisis de mutación de c-kit, PDGFR-a. Tres grupos separados, cada uno con las siguientes poblaciones de pacientes: HES/CEL puntos finales: regímenes de respuesta después de 3 meses de terapia.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . El uso de un derivado de pirimidilaminobenzamida de la fórmula (I): en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi-inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo-inferior, carboxialquilo-inferior, alcoxi-inferior-carbonilalquilo-inferior o fenílalquilo-inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, bencicloalquilo, heterocíclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o íres álomos de nitrógeno en el anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, tales grupos en cada caso son insustituidos o mono- o polisustituidos; y R3 representa hidro?i, alcoxi inferior, acilo?i, carboxi , alcoxi-inferior-carbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido, amíno, amino mono- o disustítuido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o íres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, tales grupos en cada caso son insustituidos o mono- o polisustituidos; o en donde Ri y R2 juntos represenlan alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituidos por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hídroxi , alco?i inferior, amino, amino mono- o disustituido, o?o, piridilo, pirazinílo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxaalquileno con un oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; azaalquileno con un nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono en donde el nitrógeno eslá insusliluido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo-inf erior, alcoxi-inferior-carbonilalquilo-inferior, carboxi-alquilo-inferior, carbamoilalquilo-inferior, carbamoilalquilo-inferior N-mono- o N ,N-disustituido, cicloalquilo, alcoxi-inferior-carbonilo, carbo?i , fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y un N-ó?ido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa inducida por FI P 1 L 1 -PDG FRa o inducida por TEL-PDGFRß.

2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 , donde la enfermedad mieloproliferativa se selecciona de leucemia mielomonocítica, síndrome hipereosinofílico, leucemia eosinofílica crónica y síndrome hipereosinofílico con resistencia a imaíinib.

3. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto de la fórmula (I ) es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil )- 2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoromelil)fenil] benzamida de la fórmula (II): y N-óxidos o sales del mismo farmacéuticamente aceptables.

4. Un uso de un compuesto de la fórmula (I I): o un N-óxído o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, para tratar o prevenir una enfermedad mieloproliferativa seleccionada de leucemia mielomonocítica, síndrome hipereosinofílíco, leucemia eosinofílica crónica y síndrome hipereosinofílico con resislencía a imatinib.

5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas inducidas por FIP1 L1 -PDGFRa en donde está presente una mutación en FI P1 L1 -PDGFRa.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la mutación es T674I.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 para el tralamiento de síndrome hipereosinofílíco.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el síndrome hipereosinofílico es resistente al tratamiento con imatinib.

9. Un método para tralar mamíferos que sufren de una enfermedad mieloproliferativa inducida por FIP1 L1 -PDGFRa o inducida por TEL-PDGFRß que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de inhibición inducida por FI P1 L1 -PDGFRa o TEL-PDGFRß de un compuesto de la fórmula (II): y un N-óxído o sales del mismo farmacéuticamente aceptables.

10. Una composición farmacéutica para el tralamiento de una enfermedad mieloproliferativa inducida por FI P 1 L1 -PDGFRa o inducida por TEL-PDGFRß, que comprende un compuesto de la fórmula (II): y un N-ó?ido o sales del mismo farmacéuticamente aceptables.