MX2011009310A - Uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de trastornos mediados por la cinasa que contiene un motivo de cierre de leucina y alfa esteril (zak). - Google Patents
Uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de trastornos mediados por la cinasa que contiene un motivo de cierre de leucina y alfa esteril (zak).Info
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Abstract
La invención se refiere al uso de un derivado de pirimidilaminobenzamida de la fórmula (I), en donde los radicales tienen los significados definidos aquí, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de composiciones farmacéuticas para usarse en el tratamiento de trastornos mediados por ZAK, al uso de un derivado de pirimidilaminobenzamida de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de trastornos mediados por ZAK, y a un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de trastornos mediados por ZAK, al administrar a dicho animal de sangre caliente, con la necesidad de dicho tratamiento, una dosis efectiva de una pirimidilaminobenzamida de la fórmula (I) o una farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
USO DE DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS MEDIADOS POR LA CINASA QUE CONTIENE UN MOTIVO DE CIERRE DE LEUCINA Y ALFA ESTERIL
(ZAK)
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La invención se refiere al uso de derivados de pirimidilaminobenzamida de la fórmula I como se define más adelante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de composiciones farmacéuticas para usarse en e! tratamiento de trastornos mediados por ZAK, al uso de un derivado de pirimidilaminobenzamida de la fórmuia I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de trastornos mediados por ZAK, y a un método para tratar animales de sangre caliente incluyendo seres humanos que padecen de trastornos mediados por ZAK administrando a dicho animal, con la necesidad de esto, una dosis efectiva de un derivado de pirimidilaminobenzamida de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La cinasa que contiene cierre un motivo de leucina y alfa-estéril (ZAK) es una serina-treonina cinasa que pertenece a la familia MAPKKK de moléculas de transducción de señal (Gross, E. A., et al, J. Biol, Chem. 277: 13873-13882, 2002).
Buscando secuencias similares a levadura estéril-20 (Ste20), seguido por clasificación de una biblioteca de ADNc de placenta y
RACE 5', Liu y otros clonaron ZAK (Liu, T.-C, et al; Biochem. Biophys. Res. Commun. 27 A: 811-816, 2000). La proteína de aminoácido 800 deducida tiene una masa molecular calculada dé 91 kD. ZAK contiene un dominio catalítico de cinasa N-terminal, seguido por un motivo de cierre de leucina y un motivo alfa-estéril (SAM). El análisis de tinción Northern detectó la expresión más alta de una transcripción de ZAK de 3.0 kb en corazón, placenta, pulmón, hígado, y páncreas.
Gotoh, I., et al, (J. Biol. Chem. 276: 4276-4286, 2001) clonaron 2 formas alternativamente divididas Zak de ratón, las cuales se designaron Mltk-alfa y Mltk-beta. Las proteínas de aminoácido 803 y 454 deducida tiene masas moleculares calculadas de 91.7 y 51.3 kD, respectivamente. Ambas proteínas contienen un domina cinasa N-terminal seguido por un motivo de cierre de leucina, y ambos tienen una señal de exportación nuclear. Las dos proteínas difieren en sus secuencias C-terminales, Mltk-alfa teniendo una domino SAM, y Mltk-beta teniendo una secuencia similar a la región C-terminal de TAK1 (MAP3K7). El análisis de tinción Northern de tejidos humanos detectó una transcripción de aproximadamente 7.7 kb expresada a niveles más altos en el corazón y músculo esquelético. Transcripciones menores de aproximadamente 3.3 y 1.6 kb también fueron detectadas en el corazón y músculo esquelético. Después de la transfección en células COS-7, Mltk-alfa y Mltk-beta de ratón se localizaron en el citoplasma. La inhibición de exportación nuclear incrementó la acumulación nuclear de ambas proteínas.
Al clasificar una biblioteca de expresión de ADN de célula T de Jurkat humana para miembros de la cascada MAPK, seguido por RACE 5', Gross, E. A. et al (loe. cit.) identificaron 2 variantes de empalme ZAK, MRK-alfa y MRK-beta, las cuales difieren en sus extremos 3'. Las proteínas del aminoácido 800 y 456 deducida tienen masa moleculares calculadas de 91.1 y 51.5 kD, respectivamente. MRK-alfa y MRK-beta humanas tienen la misma estructura de dominio de proteína como Mltk-alfa y Mltk-beta de ratón. El dominio de cinasa común de las isoformas de MRK humana comparte 52% de similitud con aquellos de MLK1 (MAP3K9) y MLK2 (MAP3K10), y comparte un 47% de identidad con aquella de TAK1. El análisis de tinción Northern detectó una transcripción prominente de 7.5 kb y transcripciones menos abundantes de 3.8 y 1.6 kb en todos los tejidos examinados. Se detectó la expresión más alta en el músculo esquelético y corazón, y la expresión débil se detectó en el cerebro y riñon. Las sondas de transcripción específica identificaron la transcripción de 3.8 kb como MRK-alfa y la transcripción de 7.5 kb como MRK-beta.
Mediante la inmunoprecipítación de una línea de célula de hematoma humano transfectada, Liu y otros (loe. cit.) determinaron que ZAK puede formar oligómeros. A través de análisis de cinasa in vitro, se encontró que ZAK activó JNK/SAPK1 (MAPL8) y NFKB. La sobre-expresión de ZAK dio como resultado apoptosis.
Al utilizar ensayos de co-transfección en células COS-7, Gotoh y otros (loe. cit.) encontraron que tanto Mltk-alfa como Mltk-beta, de
ratón, activaron Erk2 (MAPK1 ), Jnk, p38 (MAPK14), y Erk5 (MAPK7). Ambas Mltks activaron todas las trayectorias de AP cinasa probadas fosforilando y activando las cinasas MAP cinasa respectivas. Mltk-alfa y Mltk-beta también fuero activadas mediante auto-fosforilación en respuesta a choque osmótico con medios hiperosmolares. La expresión de Mltk-alfa, pero no de Mltk-beta, en fibroblastos de ratón dio como resultado la disrupción de fibras de estrés de actina y cambios morfológicos dramáticos. Un mutante de cinasa muerta de Mltk-alfa no ocasionó estos cambios, y la inhibición de la trayectoria de p38 significativamente bloqueó la disrupción de fibra de estrés inducida por Mltk-alfa y cambios morfológicos.
Gross y otros (loe. cit.) encontraron que MRK-beta expresada en células COS-1 transfectadas exhibieron auto-fosforilación y actividad de cinasa hacia un substrato de prueba genérico. La mutación de una lisina crítica (Iys45) a alanita abolió estas actividades. Al utilizar una combinación de ensayos de cinasa proteína de fase sólida, transfecciones pasajeras, y análisis del efecto de MRK-beta humana transfectada sobre proteínas endógenas en células de riñon de canino transfectadas, Gross y otros (loe. cit.) encontraron que MRK-beta preferiblemente activó ERK5/p38-gamma a través de MKK3 (MAP2K3)/MKK6 (MAP2K6) y JNK a través de MKK4 (MAP2K4)/MKK7 (MAP2K7). La expresión de MRK incrementó la población de células en la fase G2/M del ciclo celular, mientras que MRK dominante-negativo atenuó la detención de G2 causada por radiación gama. Además, la exposición de células a radiación gama
indujo la actividad de MRK. Gross y otros (loe. cit.) concluyeron que MRK pueden mediar la señalización de radiación gama conduciendo a la detención del ciclo celular y que la actividad de MRK es necesaria para la regulación del punto de verificación del ciclo celular en células.
Yang encontró que ZAK de mamífero activó Jnk a través de Mkk7. La expresión de Zak de cinasa muerta en fibroblasto de ratón rompió las fibras de estrés de actina y ocasionó cambios morfológicos (Yang, J. -J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 297: 105-110, 2002). La expresión de Zak de tipo silvestre incrementó el número de células en la fase G2/M del ciclo celular. Yang concluyó que la actividad de ZAK puede ser involucrada en la regulación de la organización de actina y en la detención de G2.
A través de la inmunoprecipitación de células de riñon embriónicas humanas co-transfectadas, Yang encontró una interacción directa entre ZZAPK marcado con epítopo (ZNF33A) y ZAK (Yang, J. -J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 71-77, 2003). El análisis de mutación indicó que el dominio SAM de ZAK requirió unir ZZAPK. A través de la co-expresión en una línea de célula de fibroblasto de rata, Yang encontró que ZZAPK combatió el efecto de >ZAK sobre la detención del ciclo celular de G2/M.
Zak es un mediador positivo de la hipertrofia celular en miocitos cardiacos cultivados de rata. Huang y otros encontraron que la expresión de una proteína Zak dominante-negativa inhibió los puntos característicos de hipertrofia cardiaca inducida por TGF-beta
en estos cultivos, incluyendo tamaño incrementado de la célula, expresión elevada del factor natriurético atrial (ANF), y organización incrementada de fibras de actina (Huang, C-Y, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 324: 424-431, 2004). Además, Mkk7 dominante-negativo bloqueó la expresión de Anf inducida tanto por Tgf-beta como Zak. Huang concluyó que ZAK media hipertrofia cardiaca inducida por TGF-beta a través de una trayectoria de señalización TGF-beta-ZAK-MKK7-ANF.
La sobre-expresión de ZAK está asociada con hipertrofia cardiaca (Huang, et al, BBRC 2004;324:973).
Se encontró que la señalización de ZAK induce la actividad de M P-2 y al mismo tiempo reduce la actividad de MMP-9. Tomado en conjunto, la actividad de ZAK puede ser una intervención adecuada para prevenir progresión de fibrosis cardiaca.
Como resultado de infección por E. coli, la toxicidad de shiga ocasiona síndrome urémico hemolítico. La toxicidad de la toxina Shiga con la implicación de activación de cinasa (Korcheva, et al. Am J Pathol 2005; 166:323) parece ser controlada por la activación de la cinasa ZAK (Jandhyala, et al. Cellular Microbiology 2008; 10: 1468).
Ahora sorprendentemente se encontró que los derivados de pirimidilaminobenzamida de la fórmula I pueden ser utilizados para eí tratamiento de trastornos mediados por ZAK en vista de la observación de que ZAK es un punto de blanco de los derivados de pirimidilaminobenzamida de la fórmula I.
Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de
derivados de pirimiditaminobenzamida de la fórmula I:
en donde:
(a) Py denota 3-piridilo,
R5 denota -C(0)-NR1R2,
R-, representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior;
R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente substituido por uno o más radicales R3, idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzcicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, dichos grupos en cada caso están no substituidos o mono- o polisubstituidos; y
R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aciloxí, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N- disubstituido, amino, amino mono- o disubstituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico
que comprende cero, uno, dos, o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, dichos grupos en cada caso están no substituidos o mono- o polisubstituidos;
o en donde R-i y R2 juntos representan alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disubstituido por alquilo inferior, cicloalq u ilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino mono- o disubstituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxaalquileno con un oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o azaalquileno con un nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está no substituido o substituido por alquilo inferior, fe n i I - a I q u i I o inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior; carboxi-alquilo inferior, carbamoilo-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N , N-disubstituido, cicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxi, fenilo, fenilo substituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo;
R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; o
(b) Py denota 5-pirimidilo, R5 denota -N(R1)-C(0)-R2,
Ri es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimet¡lamino)-1 -pirrolidinil]metil]-3-(trifluorometil)fenilo, y R4 es metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo solo o en combinación con otros compuestos activos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos mediados por ZAK.
La expresión "trastornos mediados por ZAK" como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, síndrome urémico hemolítico, hipertrofia cardiaca, progresión de fibrosis cardiaca, y cáncer de ovario, especialmente cáncer de ovario que aloja por lo menos una mutación de ZAK.
Los términos "tratamiento" o "terapia" se refieren al tratamiento profiláctico o preferiblemente terapéutico (incluyendo pero no limitándose a, paliativo, curación, aliviar síntomas, reducir síntomas, regulación de cinasa y/o inhibición de cinasa) de las enfermedades aquí descritas.
En una modalidad de la invención, se da preferencia a derivados de pirimidilaminobenzamida de la fórmula I, en donde py es 3 - p i r i d i I o , R5 denota -C(0)-NR1R2, y en donde los radicales mutua e independientemente uno del otro tienen los siguientes significados:
Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; muy preferiblemente hidrógeno;
R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente substituido por uno o más radicales R3, cicloalquilo, benzcicloalquilo, hete roci c) i I o , un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, dichos grupos en cada caso están no substituidos o mono- o polisubstituidos;
R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, a c i I o x i , carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disubstituido, amino, amino mono- o disubstituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos, o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, dichos grupos en cada caso están no substituidos o mono- o polisubstituidos; y
R representa alquilo inferior, especialmente metilo.
Un derivado de pirimidilaminobenzamida preferido es 4-metil-3- [[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(tr¡fluorometil)fenil]benzamida, también conocido como "nilotinib".
Los términos generales utilizados aquí antes y posteriormente de preferencia tienen, dentro del contexto de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:
El prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión siendo ya sea lineales
0 ramificados con ramificación individual o múltiple.
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, ésta se toma para que también signifique un solo compuesto, sal, o similar.
Alquilo inferior de preferencia es alquilo con, de e incluyendo,
1 hasta e incluyendo 7, de preferencia de e incluyendo 1 a e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior
es butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. Preferiblemente, alquilo inferior es metilo, propilo o ter-butilo.
Acilo inferior de preferencia es formilo o alquilcarbonilo inferior, en particular acetilo.
Un grupo arilo es un radical aromático, el cual se une a la molécula a través de un enlace ubicado en un átomo de carbono de anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y está no substituido o substituido por uno o más, de preferencia hasta tres, en especial uno o dos substituyentes, especialmente seleccionados de amino, amino mono- o disubstituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disubst¡tuido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alquilsulfinilo inferior, fenilsulf inilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo, fenil-alquilsulfonilo inferior, alquilfenilsuifonilo inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, tal como en especial trifluorometansulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico y alquilenodioxi inferior unido a átomos C adyacentes del anillo, tales como
metilenodioxi. El arilo es muy preferiblemente fenilo, naftilo tetrahidronaftilo, el cual en cada caso está ya sea no substituido o independientemente, substituido por uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo; hidroxi; hidroxi eterificado por alquilo inferior, por ejemplo, por metilo, por halógeno-alquilo inferior, por ejemplo, trif luorometilo, o por fenilo; alquilenodioxi inferior unido a dos átomos C adyacentes, por ejemplo, metilenodioxi, alquilo inferior, por ejemplo, metilo o propilo; halógeno-alquilo inferior, por ejemplo, trifluorometilo; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo, hidroximetilo o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxi inferior-alquilo inferior, por ejemplo, metoximetilo o 2-metoxietilo; alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo; alquinilo inferior, tal como 1-propinilo; carboxi esterif icado, especialmente alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, metoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o iso-propoxicarbonilo; carbamoilo N-mono-substituido, en particular, carbamoilo mono-substituido por alquilo inferior, por ejemplo, metilo, n-propilo o iso-propilo; amino; alquilamino inferior, por ejemplo, metilamino; dialquilamino inferior, por ejemplo, dimetilamino o dietilamino; alquileno inferior-amino, por ejemplo, pirrolidino o piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por ejemplo, morfolino, azaalquileno inferior-amino, por ejemplo, piperazino, acilamino, por ejemplo, acetilamino o benzoilamino; alquilsulfonilo inferior, por ejemplo, metilsulfonilo; sulfamoilo; o fenilsulfonilo.
Un grupo cicloalquilo de preferencia es ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o qicloheptilo, y puede estar no substituido o substituido por uno o más, especialmente uno o dos, substituyentes seleccionados del grupo definido anteriormente como substituyentes para arilo, muy preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi, o hidroxi, y además por oxo o fusionado a un anillo benzo, tal como benzciclopentilo o benzciclohexilo.
El alquilo substituido es alquilo como se definió, en especial alquilo inferior, preferiblemente, metilo; en donde uno o más, especialmente hasta tres, substituyentes pueden estar presentes, principalmente del grupo seleccionado de halógeno, en especial flúor, amino, N-alquilamino inferior, ?,?-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, y fenil-alcoxicarbonilo inferior. El trifluorometilo es especialmente preferido.
El amino mono- o disubstituido es especialmente amino substituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente de cualquiera de alquilo inferior, tal como, metilo; hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxietilo; alcoxi inferior-alquilo inferior, tal como, metoxietilo; fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o 2-feniletilo; alcanoilo inferior, tal como acetilo; benzoilo; benzoilo substituido, en donde el radical fenilo está especialmente substituido por uno o más, de preferencia uno o dos, substituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo
inferior, alcanoilo inferior y carbamoilo; y fenil-alcoxicarbonilo inferior, en donde el radical fenilo está no substituido o especialmente substituido por uno o más, de preferencia uno o dos, substituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, N, N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, y carbamoilo; y es preferiblemente N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino, hidroxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino o 2-hidroxipropilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, tal como metoxietilo, fenil-alquilam ino inferior, tal como bencilamino, N , N-dialquilamino inferior, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilamino inferior, N,N-dialquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, o un substituyente seleccionado del grupo que comprende benzoilamino y fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde el radical fenilo es cada caso está no substituido o especialmente substituido por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N, -dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, carbamoilo o aminocarbonilamino. El amino disubstituido también es alquileno inferior-amino, por ejemplo, pirrolidino, 2-oxopirrolidino o piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por ejemplo, morfolino, o azaalquileno inferior-amino, por ejemplo, piperazino o piperazino N-subst¡tuido, tal como N-metilpiperazino o N-metoxicarbonilpiperazino.
El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, en especial flúor, cloro o bromo.
El hidroxi eterificado es en especial alquiloxi de 8 a 20 átomos de carbono, tal como n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi, etoxi, isopropiloxi, o ter-butiloxi, fenil-alcoxi inferior, tal como benciloxi, feniloxi, halógeno-alcoxi inferior, tal como trifluorometoxi, 2,2, 2-trif I uo roetoxi o 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, o alcoxi inferior, el cual está substituido por heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, de preferencia alcoxi inferior, el cual está substituido por ¡midazolilo, tal como 1H-imdidazol-1-ilo, p i r rol i I o , bencimidazolilo, tal como 1 -bencimidazolilo, piridilo, en especial 2-, 3-, ó 4-piridilo, pirimidinilo, especialmente 2-pirirnidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, especialmente 3-isoquinolinilo, quinolinilo, indolilo o tiazolilo.
El hidroxi esterificado es especialmente alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal como ter-butoxicarboniloxi, o fenil-alcoxicarboniloxi inferior, tal como benciloxicarboniloxi.
El carboxi esterificado es especialmente alcoxicarbonilo inferior, tal como ter-butoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, fenil-alcoxicarbonilo inferior, o feniloxicarbonilo.
El alcanoilo es principalmente alquilcarbonilo, en especial alcanoilo inferior, por ejemplo, acetilo.
El carbamoilo N-mono- o N , N-disubstituido es especialmente substituido por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, fenil-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior, o alquileno inferior, oxa-alquileno inferior o aza-
alquileno inferior opcionalmente substituido en el átomo de nitrógeno N-terminal.
Un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos, o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un átomo de oxigeno y cero o un átomo de azufre, dichos grupos en cada caso están no substituidos o mono- o polisubstituidos, se refiere a una porción heterocíclica que está insaturada en el anillo uniendo el radical heteroarilo al resto de la molécula en la fórmula I y de preferencia es un anillo, en donde en el anillo de unión, pero opcionalmente también en cualquier anillo fijado, por lo menos un átomo de carbono es reemplazado por un átomo heterogéneo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el anillo de unión de preferencia tiene de 5 a 12, muy preferiblemente 5 o 6 átomos de anillo; y el cual puede estar no substituido o substituido por uno o más, especialmente uno o dos, substituyentes seleccionados del grupo definido anteriormente como substituyentes para arilo, muy preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi, o hidroxi. De preferencia, el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona de 2 H -pi rro I i I o , pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purínilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinílo, piridazinilo, 4H-quinolízinilo, isoquinolilo, quinolilo, f ta I a z i n i I o , naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pterídinilo, indolizinílo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazoliio, tetrazolilo, furazanilo, benzo[d]pirazolilo,
tienilo y furanilo. Muy preferiblemente, el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, bencimidazolilo, tal como 1-bencimidazolilo, ¡ndazolilo, especialmente 5-indazolilo, piridilo, especialmente 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, especialmente 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3- i s oq u i n o I i n i I o , quinolinilo, especialmente 4- o 8-quinolinilo, indolilo, especialmente 3 - i n d o I i I o , tiazolilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo, y furanilo. En una modalidad preferida de la invención, el radical piridilo está substituido por hidroxi en la posición orto para el átomo de nitrógeno y, de esta manera, existe al menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente, el cual es p i r i d i n - ( 1 H)2-ona. En otra modalidad preferida, el radical pirimidinilo está substituido por hidroxi tanto en la posición 2 como en la 4 y, así, existe en varia formas tautoméricas , por ejemplo, como pirimidin-(1 H,3H)2,4-diona.
El heterociclilo es especialmente un sistema heterocíclico de cinco, seis o siete miembros, con uno o dos átomos heterogéneos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual puede ser estar insaturado o total o parcialmente saturado, y está no substituido o substituido especialmente por alquilo inferior, tal como metilo, fenil-alquilo inferior, tal como bencilo, oxo, o heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; el heterociclilo es especialmente 2- o 3-pirrolidinilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-4-piperidinilo, N-alquilo ¡nferior-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo, 2- o 3-morfolinilo, 2-oxo-1H-
azepin-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, o 2-metil-1 ,3-dioxolan-2-ilo.
Los derivados de pirimidilaminobenzamida dentro del alcance de la formula I, en donde py es 3-piridilo, y R5 denota -C(0)-NR1R2, y el procedimiento para su elaboración se describen en WO 04/005281 publicada el 15 de Enero del 2004, la cual se incorpora en la presente solicitud para referencia. La inhibición de la actividad de ZAK a través de INNO-406 también se reportó por U. Rix at al, Leukemia (2010) 24, 44-50. Al utilizar la proteína básica de mielina biotinilada como un substrato, INNO-406 inhibió la actividad de ZAK con una IC50 de 73 nM (U. Rix, loe. cit., p. 48).
La pirimidilaminobenzamida de la fórmula I, en donde (b) Py denota 5-pirimidilo, R5 denota -N(R1)-C(0)-R2, Ri es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]metil]-3-(trifiuorometil)fenilo y R4 es metilo; también se conoce como INNO-406. El compuesto, su fabricación y composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración se describen en EP1533304A.
Las sales farmacéuticamente aceptables de derivados de pirimidilaminobenzamida de la fórmula I, en donde py es 3 - P i r i d i I o y R5 denota -C(0)-NRiR2, especialmente son aquellas descritas en WO2007/015871. En una modalidad preferida, nilotinib se emplea en la forma de su monohidrato clorhidrato. WO2007/015870 describe ciertos polimorfos de nilotinib y sus sales farmacéuticamente aceptables útiles para la presente invención.
Los derivados de pirimidilaminobenzamida de la fórmula I, en donde py es 3-piridilo y R5 denota -C(0)-NRiR2, pueden ser
administrados a través de cualquier ruta incluyendo oral, parenteral, por ejemplo, intraperitoneal , intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratumoral o rectalmente, o enteralmente. De preferencia, los derivados de pirimidilaminobenzamida de la fórmula I, en donde py es 3 - p i r i d i I o y R5 denota -C(0)-NR1R2, se administran oralmente, de preferencia a una dosis diaria de 50-2000 mg. Una dosis diaria oral de nilotinib es de 200 - 1200 mg, por ejemplo, 800 mg, administrada como una sola dosis o dividida en dosis múltiples, tal como una dosificación diaria de dos veces al día.
INNO-406 puede ser administrado oralmente dos veces al día en una dosis de 200 a 300 mg, por ejemplo, 240 mg.
Usualmente, una dosis pequeña se administra en forma inicial y la dosis gradualmente se incrementa hasta que se determina la dosis óptima para el huésped bajo tratamiento. El límite superior de dosis es aquel impuesto por los efectos laterales y puede ser determinado por ensayo para el huésped que está siendo tratado.
La estructura de los agentes activos identificada por números de código, nombres genéricos o comerciales, puede ser tomada de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). Su contenido correspondiente se incorpora aquí para referencia.
Los expertos en la técnica es totalmente capaz de seleccionar un modelo de prueba relevante para probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos presentados aquí antes y después.
La actividad farmacológica, por ejemplo, se demuestra en procedimientos de prueba bien establecidos, in vitro e in vivo, o en un estudio clínico como esencialmente se describe después.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES uso de un derivado de pirimidilaminobenzamida en donde: (a) Py denota 3 - p i r i d i I o , R5 denota -C(0)-NR1R2, R-i representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente substituido por uno o más radicales R3, idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzcicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un átomo de oxigeno y cero o un átomo de azufre, dichos grupos en cada caso están no substituidos o mono- o polisubstituidos; y R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disubstituido, amino, amino mono- o disubstituido, cicloalquilo, heterociclílo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos, o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, dichos grupos en cada caso están no substituidos o mono- o polisubstituidos; o en donde R y R2 juntos representan alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disubstituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclílo, fenilo, hidroxí, alcoxi inferior, amino, amino mono- o dísubstituido, oxo, pirídílo, pirazinilo o pirimidínilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxaalquileno con un oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o azaalquileno con un nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está no substituido o substituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxícarbonilo inferior-alquilo inferior; carboxi-alquilo inferior, carbamoilo-alquílo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o ?,?-disubstituido, cicloalquilo, alcoxícarbonilo inferior, carboxi, fenilo, fenilo substituido, piridinílo, pirimidínilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; o (b) Py denota 5-pirímidilo, R5 denota -N(R )-C(0)-R2, R-i es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetilam¡no)-1 -pirrolid¡n¡l]met¡l]-3-(trifluorometil)fenilo, y R es metilo; en donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos mediados por ZAK.
- 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de pirimidilaminobenzamida de la fórmula I es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-W-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida.
- 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el derivado de pirimidilaminobenzamida se emplea en la forma de su monohidrato clorhidrato.
- 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Py denota 5-pirimidilo, R5 denota -N(R1)-C(0)-R2, Ri es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]metil]-3-(trifluorometil)-fenilo, y R4 es metilo.
- 5. Un método para tratar o prevenir trastornos mediados por ZAK, que comprende administrar un derivado de pirimidilaminobenzamida de la fórmula (I): en donde: (a) Py denota 3-piridilo R5 denota -C(0)-NR R2, R representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente substituido por uno o más radicales R3, idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzcicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende 0, 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno del anillo y 0 ó 1 átomo de oxigeno y 0 ó 1 átomo de azufre, dichos grupos en cada caso están no substituidos o mono- o polisubstituidos; y .R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disubstituido, amino, amino mono- o disubstituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende 0, 1 , 2, ó 3 átomos de nitrógeno del anillo y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre, dichos grupos en cada caso están no substituidos o mono- o polisubstituidos; o o en donde Ri y R2 juntos representan alquileno con 4, 5 ó 6 átomos de carbono opcionalmente mono- o disubstituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino mono- o disubstituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono; oxaalquileno con 1 oxígeno y 3 ó 4 átomos de carbono; o azaalquileno con 1 nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está no substituido o substituido por alquilo inferior, fenil- alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior; carboxi-alquilo inferior, carbamoilo-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o ?,?-disubstituido, cicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxi, fenilo, fenilo substituido, piridinilo, pirim idinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; o (b) Py denota 5-pirimidilo, R5 denota -N(R-,)-C(0)-R2, Ri es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetilamino)-1 -pirrolidinil]metil]-3-(trifluorometil)fenilo, y R4 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el derivado de pirimidilaminobenzamida es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-fenil]benzamida.
- 7. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el derivado de pirimidilaminobenzamida se emplea en la forma de su monohidrato clorhidrato.
- 8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde los trastornos mediados por ZA se seleccionan de síndrome urémíco hemolítico, hipertrofia cardiaca, progresión de fibrosis cardiaca y cáncer de ovario.
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