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MX2007012091A - Antagonistas espirociclicos de los receptores de trombina. - Google Patents

Antagonistas espirociclicos de los receptores de trombina.

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Publication number
MX2007012091A
MX2007012091A MX2007012091A MX2007012091A MX2007012091A MX 2007012091 A MX2007012091 A MX 2007012091A MX 2007012091 A MX2007012091 A MX 2007012091A MX 2007012091 A MX2007012091 A MX 2007012091A MX 2007012091 A MX2007012091 A MX 2007012091A
Authority
MX
Mexico
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alkyl
group
hydrogen
ring
independently selected
Prior art date
Application number
MX2007012091A
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English (en)
Inventor
Yan Xia
Samuel Chackalamannil
Mariappan V Chelliah
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Abstract

Se describen triciclicos sustituidos con heterociclicos de la formula (ver formula I) o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto, isomero o mezcla racemica donde ===== representa un enlace doble opcional, la linea de puntos es opcionalmente un enlace o sin enlace, dando como resultado un doble enlace o un unico enlace, segun lo permitido por el requerimiento de valencia y donde An, En, Mn, Un, Gn, Jn, Kn, R9, R10, R11, R32, R33, B y Het se definen en la presente invencion y los sustituyentes remanentes son como se definieron en la memoria descriptiva, asi como tambien composiciones farmaceuticas que contienen los mismos y un metodo para tratar enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertension, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, y cancer administrando dichos compuestos; tambien se reivindica la terapia de combinacion con otros agentes cardiovasculares.

Description

ANTAGONISTAS ESPIROCICLICOS DE LOS RECEPTORES DE TROMBINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de himbacína, los cuales pueden ser útiles como antagonistas de los receptores de trombina en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, isquemia cerebral, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Los antagonistas de los receptores de trombina son también conocidos como antagonistas del receptor-1 activado por proteasa (PAR-1 ). Los compuestos de la invención son también útiles como inhibidores de los receptores Canabinoides (CB2) para el tratamiento de artritis reumatoidea, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiples, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción de las vías respiratorias reversible, asma crónico y bronquitis. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se sabe que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos celulares. Se sabe que los receptores de trombina están presentes en tipos celulares tales como plaquetas humanas, células de la musculatura lisa vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto, se espera que los antagonistas de los receptores de trombina serán útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como también otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un rol patológico. Se han identificado péptidos antagonistas de los receptores de trombina en base a estudios de estructura- actividad que involucran sustituciones de aminoácidos en receptores de trombina. En Bernatowicz et ai, J. Med. Chem., 39 (1996), p. 4879-4887, se describen tetra- y pentapéptidos como potentes antagonistas receptores de trombina, por ejemplo N-trans-cinamoíl-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N-trans-cinamoíl-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Los antagonistas de los receptores de trombina peptídicos son también descritos en el documento WO 94/03479, publicado el 17 de febrero, 1994. Los receptores canabinoides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G. Se clasifican en los receptores CBi predominantemente neuronales y los receptores CB2 predominantemente periféricos. Estos receptores ejercen sus acciones biológicas modulando adenilato ciclasa y corrientes de Ca+2 y K+. Si bien los efectos de los receptores CBi están principalmente asociados con el sistema nervioso central, los receptores CB2 se cree que tienen efectos periféricos relacionados con la constricción bronquial, inmunomodulación e inflamación. Como tal, se espera que un agente de unión a receptores CB2 selectivos tenga utilidad terapéutica en el control de enfermedades asociadas con artritis reumatoidea, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ataque cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción de las vías aéreas reversible, asma crónica y bronquitis (R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635; M. Bensaid, Molecular Pharmacology, 63 (4), (2003), 908.). La himbacina, un alcaloide de piperidina de la fórmula ha sido identificada como un antagonista de receptores muscarínicos. La síntesis total de (+)-himbacina es descrita en Chackalamannil et al., J. Am.
Chem. Soc, 118 (1996), p. 9812-9813. Los antagonistas de los receptores de trombina tricíclicos sustituidos son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. US 6.063,847, US 6,326,380 y Patente de los Estados Unidos Acta No. 09/880222 (WO 01/96330) y 10/271715.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos representados mediante la fórmula I , . formula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde representa un enlace doble o un enlace simple, según lo permitido mediante el requerimiento de valencia; con la condición de que R10 está ausente cuando el carbono al cual R 0 está unido es parte de un enlace doble, 15 B es -(CH2)n3-, -(CH2)-0-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-. - NR6C(O)-, -A_ , -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- o -(CH2)n4C=C(CH2)n5-, donde n3 es 0-5, n4 y n5 son independientemente 0-2, y R12 y R12a son independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo y halógeno, 20 A, E, G, J, K, M y U se seleccionan independientemente del grupo formado por -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-, , -S-, -S(O)-, -S(0)2- y con las condiciones de que la selección de A, E, G, J, K, M y U no da como resultado átomos de oxígeno o azufre adyacentes y que al menos un átomo de carbono aparezca entre dichos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada n es 0, 1 o 2 con la condición de que todas las variables n no pueden ser 0 y que el total de variables n no puede ser superior a 7; Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o tricíclico de 5 a 14 átomos compuesto por 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por N, O y S, con la condición de que no hay átomos de oxígeno o azufre adyacentes presentes en el grupo heteroaromático, donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo, donde Het está unido a B mediante un miembro del anillo de átomos de carbono, y donde el grupo Het está sustituido con 1 a 4 porciones, W, donde cada W se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno; alquilo; fluoralquilo; difluoralquilo; trifluoralquilo; cicloalquilo; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquilo o alquenilo; alquenilo; R21-arilalquilo; R21-aril-alquenilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquenilo; hidroxialquilo; dihidroxialquilo; aminoalquilo; alquilaminoalquilo; di-(alquil)-aminoalquilo; tioalquilo; alcoxi; alqueniloxi; halógeno; -NR R5; -CN; -OH; -C(O)OR17; -COR16; -0S(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; alquiltio; -C(O)NR4R5; -OCHR6-fenilo; fenoxialquilo; -NHCOR16; -NHSO2R16; bifenilo; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; alcoxi sustituido con alquilo, amino o -NHC(O)OR17; arilo; arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, halógeno, alcoxi, metilendioxi, ácido carboxílico, carboxamida, amina, urea, amida, sulfonamida, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R26alquil-, hidroxialquil-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16 y -SR16; o alquilo opcionalmente sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR?S(0)2NR1R2, -C(0)OH, -C(0)OR1, -CONR1R2heteroarilo, hidroxialquilo, alquilo o -S(0)2-alquilo;-C(O)NR4R5 o heteroarilo; donde carbonos adyacentes en el anillo Het pueden formar opcionalmente un anillo con un grupo metilendioxi; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenílo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; o R1 y R2 cuando se unen a nitrógeno, en forma conjunta, forman un anillo heterocíclico mono o bicíclico de 4 a 10 átomos , con 1 -3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N-, -S-, con la condición de que átomos del anillo S y O no están adyacentes entre sí, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi y arilalcoxi; R6 es hidrógeno, alquilo o fenilo; R7 es hidrógeno o alquilo; cada R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halógeno, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16 , -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2) n6C(O)NR28R29, donde n6 es 0-4; cada R14 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29 donde n6 es 0-4; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo y cicloalquilo, o R4 y R5 juntos pueden formar un anillo con el nitrógeno al cual están unidos, donde dicho anillo formado por R4 y R5 está opcionalmente sustituido con =O, OH, OR1 o -C(O)OH; o R13 y R14 tomados en forma conjunta forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico de 3-6 átomos del anillo, donde dicho anillo heteroespirocíclico contiene 2 a 5 átomos del anillo de carbono y 1 o 2 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo formado por O, S y N; R16 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; Rl 6a se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R16b es hidrógeno, alcoxi, alquilo, alcoxialquil-, R22-O-C(O)-alquil-, cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, haloalquilo, alquenílo, alquenilo halo sustituido, alquinilo, alquinilo halo sustituido, R21-heteroarilo, (R21-heteroaril)-alquil-, (R21-heterocicloalquil)-alquil-, R28R29N-alquil-, R28R29N-C(O)-alquil-, R28R29N-C(O)O-alquil-, R28OC(O)N(R29)-alquil-, R28S(O)2N(R29)-alquil-, R28R29N-C(O)-N(R29)-alquil-, R28R29N-S(0)2N(R29)-alqu¡l-, R28-C(0)N(R29)-alquil-, R28R29N-S(O)2-alquil-, HOS(O)2-alquil-, (OH)2P(O)2-alquil-, R28-S-alquil-, R28-S(O)2-alquil- o hidroxialquilo; R1 7 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R1 8 y R19 son hidrógeno, alquilo, arilo, R21-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, ariloxíalquilo, arilalcoxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxíalquilo, cícloalquilo-xialquilo, (heterociclil)alquiloxialquilo, alcoxialquiloxíalquilo, -S(O)2-alquilo, -C(NH)NR1R2 o alquilo sustituido con una o dos porciones seleccionadas entre cicloalquilo, halógeno, hidroxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2; o R18 y R19 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico mono o bícíclico de 4 a 10 átomos , que tiene 1 -3 heteroátomos del anillo seleccionados entre -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y con la condición de que los átomos S y O no estén adyacentes uno del otro, estando el anillo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2 y alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR R2, -C(O)OR1 o -CONR1R2; R2 es 1 a 3 porciones y cada R21 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquilo, -OH, alcoxi, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R26alquil-, hidroxialquil-, -C(0)OR1 7, -COR17, -NHCOR1 6, -NHS(O)2R1 6, -C(NH)-NH2, -NHS(0)2CH2CF3, -C(0)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16; -SO2NR4R5 y -CONR4 R5; o dos porciones R21 adyacentes pueden formar un grupo metilendioxi; R22 es hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, -COR1 6, -CONR1 8R19.
-COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31 , -S(O2)NR24R25 O -C(O)OR27; R23 es 35 36 donde R y R se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido con R37, donde R37 se selecciona del grupo formado por HO-, HS-, CH2S-, -NH2, fenilo, p-hidroxifenilo e indolilo; o R23 es alquilo; haloalquilo; alquenilo; haloalquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi arilalcoxi, -NR R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(0)2R2 -NR1S(O)2NR1R2, -C(0)OH, -C(O)OR1 y -CONR1R2; arilo; aralquilo heteroarilo; heterocicloalquilo; alquilo sustituido con -NR R2, -NR1COR2 -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(0)OH -C(O)OR1, -CONR1R2 y -SO3H; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi y alcoxi; R27 es 1 a 3 porciones y cada R27 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, donde R27 está opcionalmente sustituido con -OH, -C(O)OH, halógeno y alcoxi; R28 y R29 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo; o R28 y R29 tomados en forma conjunta forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico que tiene 3-6 átomos del anillo; R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, R34- alquilo, R34"alquenilo, R3 -alquinilo, R40-heterocicloalquilo R38-arilo, R38-aralquilo, R42-cicloalquilo, R42-cicloalquenilo, -OH, -OC(0)R43 -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(0)R44 -NR43C(0)NR 4R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-alcoxi, R37-alqueniloxi R37-alquíniloxi, R40-heterocicloalquiloxi, R42-cicloalquiloxi, R42-ciclo-alqueniloxi R42-cicloalquil-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); o R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q, que aparece a continuación donde R9 es hidrógeno, OH, alcoxi, halógeno o haloalquilo; Q es arilo R-sustituido fusionado, Heteroarilo R-sustituido, Anillo heterocíclico R-sustituido de 4-8 átomos que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S, S(O), S(O)2 y NR22 con la condición de que S y O no pueden ser adyacentes entre sí; o Q es R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo formado por R1 , fluoralcoxi, difluoralcoxi, trifluoralcoxi, cicloalquiloxi, alqueniloxi, arilalcoxi, arilalqueniloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilalqueniloxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, ariloxi y tioalcoxi, siempre y cuando el anillo Q sea aromático y los átomos de carbono que portan R10 y R11 estén conectados por un enlace doble, R10 y R1 1 están ausentes; R es de 1 a 5 porciones y cada R se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, -COR16, -C(O)OR1 7, -C(O)NR4R5, -SOR1 6, -S(?2)R1 6, -NR1 6COR1 6a, -NR 6C(O)OR16a, -NR16CONR4R5, -NR16S(02)NR4R5, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; R34 es 1 a 3 porciones y cada R34 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OH, alcoxi, R47-arilo, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, heterocicloalquilo, R39-cicloalquilo, R39-cicloalquenilo, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(0)R43, -C(O)NR43R44, -NR 3R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR4 R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR 3R44, R39-alqueniloxi, R39-alquiniloxi, R40-heterocicloalquilox¡, R42-cicloalquiloxi, R42-cicloalqueniloxi, R42-cicloalquil-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); R38 es 1 a 3 porciones y cada R38 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, heterocicloalquilo, halógeno, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR 9R50, -NR51C(O)R52, -OR48, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, haloalquilcicloalquilalquílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y R52-heteroarilo; o dos grupos R38 en carbonos del anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi fusionado; R39 es 1 a 3 porciones y cada R39 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno y alcoxi; R40 es 1 a 3 porciones y cada R40 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, R 1-alquilo, R 1-alquenilo y R41-alquinilo; R41 es hidrógeno, -OH o alcoxi; R42 es 1 a 3 porciones y cada R42 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi y halógeno; R43, R44 y R45 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, R38-arilalquilo, R46-cicloalquilo, R53"cicloalquilalquilo, R38-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo; R46 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxi; R47 es 1 a 3 porciones y cada R47 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, halógeno, -CN, alcoxi, trihaloalcoxi, alquilamino, di(alquil)amino, -OCF3, hidroxialquilo, -CHO, -C(O)alquilamino, -C(O)di(alquil)amino, -NH2, -NHC(O)alquílo y -N(alquil)C(0)alquilo; R48 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo o trifluoralquilo; R49 y R50 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo, o R49 y R50 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2-NR39-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R51 y R52 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo, o R51 y R52 en el grupo -NR39C(O)R40, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, forman una lactama cíclica que tiene 5-8 miembros del anillo; R53 es hidrógeno, alcoxi, -SOR16, -SO2R1 7, -C(O)OR1 7, -C(O)NR1^R19? alquilo, halógeno, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo, tioalquilo, alcoxialquilo o alquilaminoalquilo; y R54 Se selecciona del grupo formado por hidrógeno; alquilo; fluoralquilo; difluoralquilo; trifluoralquilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -CONR1R2; alquenilo; alcoxi; arilalquilo; arilalquenilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquenilo; hidroxi; alcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; aminoalquilo; arilo; heteroarilo; tioalquilo y alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por urea, sulfonamida, carboxamida, ácido carboxílico, éster carboxílico y sulfonilurea; y sus sales farmacéuticamente aceptables. También se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como antagonistas de los receptores de trombina, también conocidos como antagonistas PAR-1 , o como antagonistas de los receptores de Canabinoides (CB2). Los compuestos antagonistas receptores de trombina de la presente invención pueden tener actividad antitrombótica, agregación antiplaquetaria, antíaterosclerótica, antirestenótica, anticoagulante y/o antiinflamatoria. Los compuestos inhibidores de los receptores CB2 de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la artritis reumatoidea, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, apoplejía cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción de las vías aereas reversible, asma crónica y bronquitis Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con la angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardiaca, síndrome coronario agudo (ACS), infarto de miocardio, glomerulonefptis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, trombosis venosa profunda, tromboembolismo venoso, una enfermedad cardiovascular asociada con la terapia de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, infarto cerebral, migraña, disfunción eréctil, artritis reumatoidea, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico entematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía, tumores malignos, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones o lesiones, enfermedad de Alzheimer, una enfermedad o afección inflamatoria, asma, glaucoma, degeneración macular, sonasis, trastornos de disfunción endote al del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, enfermedad o afección del tracto respiratorio, fibrosis de radiación, disfunción endotelial, enfermedades o heridas periodontales, o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de dichas enfermedades, así como también otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un rol patológico. En particular, los compuestos de la presente invención se utilizan para tratar el síndrome coronario agudo, infarto de miocardio o ataque trombótico. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en un método para tratar o prevenir una afección asociada con la cirugía de derivación cardiopulmonar (CPB) que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un antagonista de los receptores de trombina a un sujeto de dicha cirugía. La cirugía de CPB incluye cirugía de derivación arterial coronario (CABG), cirugía de reparación y reemplazo valvular cardiaco, cirugías de reparación pericardial y aórtica. En particular, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir una afección asociada con cirugía CABG que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un antagonista del receptor de trombina a un sujeto de dicha cirugía. Las afecciones asociadas con CABG se seleccionan del grupo formado por: sangrado; eventos vasculares trombóticos tales como trombosis, restenosis; falla de injerto de vena; falla de injerto arterial; aterosclerosis, angina de pecho; isquemia de miocardio; infarto de miocardio por síndrome coronario agudo; insuficiencia cardiaca; arritmia; hipertensión; ataque isquémico transitorio; deterioro de la función cerebral; ataque tromboembólico; isquemia cerebral; infarto cerebral; tromboflebitis; trombosis venosa profunda; y, enfermedad vascular periférica. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son útiles en un método para tratar y/o prevenir toxicidad inducida por radiación y/o química en tejido no maligno en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. En particular, la toxicidad inducida por radiación y/o química es una o más de fibrosis intestinal, neumonitis, y mucositis. En una modalidad preferida, la toxicidad inducida por radiación y/o química es fibrosis intestinal. En otra modalidad preferida, la toxicidad inducida por radiación y/o química es mucositis oral. En aun otra modalidad, la toxicidad inducida por radiación y/o química es mucositis intestinal, fibrosis intestinal, síndrome de radiación intestinal o manifestaciones fisiopatológicas de exposición a radiación intestinal. La presente invención también provee métodos para reducir la lesión por radiación estructural en un paciente que será expuesto, es expuesto concurrentemente, o fue expuesto a radiación y/o toxicidad química, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención además proporciona métodos para reducir la inflamación en un paciente que será expuesto, es expuesto en forma concurrente, o fue expuesto a radiación y/o toxicidad química, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención también proporciona métodos para el remodelado de tejido adverso en un paciente que será expuesto, es expuesto en forma concurrente o fue expuesto a radiación y/o toxicidad química, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención también proporciona métodos para reducir los efectos de tejido fibroproliferativo en un paciente que será expuesto, es expuesto en forma concurrente o fue expuesto a radiación y/o toxicidad química, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención proporciona adicionalmente métodos útiles para tratar un trastorno proliferativo celular en un paciente que sufre de dicha enfermedad que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. En una modalidad, el trastorno proliferativo celular es cáncer pancreático, glioma, cáncer de ovario, cáncer colorrectal y/o de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de tiroide, cáncer de pulmón, melanoma, o cáncer de estómago. En una modalidad, el glioma es un astrocitoma anaplásico. En otra modalidad, el glioma es un glioblastoma multiforme. Como se utiliza en lo que antecede, el término "enfermedad o afección inflamatoria" incluye síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, nefritis, o un trastorno proliferativo o inflamatorio inducido por radiación o quimioterapia del tracto gastrointestinal, pulmón, vejiga urinaria, tracto gastrointestinal u otro órgano. El término "enfermedad o afección del tracto respiratorio" incluye obstrucción de vías aereas reversible, asma, asma crónico, bronquitis o enfermedad de las vías aereas crónica. "Cáncer" incluye carcinoma de células renales, o un trastorno relacionado con la angiogénesis. "Enfermedad neurodegenerativa" incluye el mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, mal de Huntington o mal de Wilson. Ciertas modalidades de esta invención también se refieren a un método para utilizar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con la angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardiaca, síndrome coronario agudo (ACS), infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, trombosis venosa profunda, tromboembolismo venoso, una enfermedad cardiovascular asociada con la terapia de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, infarto cerebral, migraña, disfunción eréctil, artritis reumatoidea, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía, tumores malignos, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones o lesiones, enfermedad de Alzheimer, una enfermedad o afección inflamatoria, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, trastornos de disfunción endotelial del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, enfermedad o afección del tracto respiratorio, fibrosis de radiación, disfunción endotelial, enfermedades o heridas periodontales, o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de dichas enfermedades. Se contempla que una combinación de esta invención puede ser útil en el tratamiento de más de una de las enfermedades indicadas. Para tratar y/o prevenir la toxicidad inducida por radiación y/o química en tejido no maligno, la presente invención incluye administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de una combinación de uno o más compuestos de fórmula I y uno o más modificadores de respuesta a la radiación seleccionados del grupo formado por Kepivance™ (palifermin), L-glutamina, teduglutide, enjuagues bucales de sucralfate, iseganan, lactoferrin, mesna y factor trefoil. Para tratar un trastorno proliferativo celular la presente invención incluye administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de una combinación de uno o más compuestos de fórmula I y otro agente antineoplásico. En una modalidad, el otro agente antineoplásico es temozolomide y el trastorno proliferativo celular es glioma. En otra modalidad, el otro agente antineoplásico es interferón y el trastorno proliferativo celular es el melanoma. En una modalidad, el otro agente antineoplásico es PEG-Intron (peginterferon alfa-2b) y el trastorno proliferativo celular es el melanoma. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un agente cardiovascular adicional en un portador farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y un modificador de la respuesta a la radiación en un portador farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y un agente antineoplásico en un portador farmacéuticamente aceptable. Se contempla adicionalmente que la combinación de la invención puede ser provista como un equipo que comprende en un solo paquete al menos un compuesto de fórmula I en una composición farmacéutica, y por lo menos una composición farmacéutica separada que comprende un agente cardiovascular, un modificador de la respuesta a la radiación o un agente antineoplásico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos representados mediante la fórmula estructural I, o su sal farmacéuticamente aceptable donde las diversas porciones son según lo descrito anteriormente. Para los compuestos de Fórmula I, las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula I son las siguientes: Las modalidades preferidas adicionales de los compuestos de fórmula I son las siguientes: En una modalidad de un compuesto de fórmula I, donde E es NR 54 Una modalidad de un compuesto de fórmula I, donde E es -C(O)- Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde A es -C(R1R2)-. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde A es -S(O)2-. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde A es C(O). Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde A y M son cada uno independientemente CH2. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde n de An y Mn es 0, 1 o 2. Una modalidad de un compuesto de fórmula I, donde G o U es N. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde R32 y R33 se combinan para formar la estructura de anillo Q. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde A es N y E es O. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde A es O y E es N. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde An es -C(R1R2)-, -C(O)- o S(O)2, E es -C(O)- o NR54; Mn es -CH2-; n, para An y Mn, es O, 1 o 2; y R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde An es -C(R R2)-, -C(O)- o S(O)2; E es -C(O)- o NR54; Mn es -CH2-; y n, para An y Mn, es 0, 1 o 2. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde B es -(CH2)n4CR12=CR 2a(CH2)n5- donde n4 y n5 son 0. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde Q es x-^y . Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, donde W es arilo, heteroarilo o arilo sustituido con halógeno o -CN. Una modalidad adicional de un compuesto de fórmula I, donde W es arilo sustituido con halógeno. Una modalidad adicional de un compuesto de fórmula I, donde W Una modalidad adicional de un compuesto de fórmula I, donde Kn es -CH(CH2CH3)- y n es 1. Una modalidad adicional de un compuesto de fórmula I, donde la siguiente porción del anillo del compuesto de fórmula I, Una modalidad adicional de un compuesto de fórmula I, donde Jn es -CH2- donde n es 1. Una modalidad adicional de un compuesto de fórmula I, donde R9, R10 y R11 son H. Una modalidad adicional de un compuesto de fórmula I, donde la siguiente porción del anillo del compuesto de fórmula I, Q es V A B es -(CH2)n4CR1 2=CR1 2a(CH2)n5- donde n4 y n5 son 0; Jn es -CH2- donde n es 1 ; R9, R10 y R11 son H. Otra modalidad de un compuesto de fórmula I, un compuesto de la siguiente estructura Como se utiliza en lo que antecede, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que indiquen lo contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Sujeto" incluye tanto mamíferos como animales no mamíferos. "Mamíferos" significa humanos y otros animales mamíferos. Las siguientes definiciones son aplicables sin importar el hecho de que un término se utilice por si mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como también a las porciones de "alquilo" de "hídroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquílica lineal- "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluormetílo, trifluormetilo y ciclopropilmetilo. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son según lo descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y el arilo son según lo descrito previamente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace a la porción madre es a través del arilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena de carbono recta o ramificada) que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y el cual puede estar conjugado o no conjugado. Los grupos alquenilo útiles pueden comprender 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, preferentemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-enilo y n-pentenilo. Cuando una cadena alquilo o alquenilo une dos otras variables y es por ende bivalente, se utilizan los términos alquileno y alquenileno, respectivamente. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono- carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo formado por alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclícos comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en la presente invención. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. "Arileno" significa un grupo fenilo bivalente, incluyendo orto, meta y para-sustitución. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o no aromáticos el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y?Y2N-, Y^N-alquil-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- y -SOsNY^, donde Y, e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente en el sistema de anillos" también puede significar una porción única la cual reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillos. Ejemplos de tal porción son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares los cuales forman porciones tales como, por ejemplo: El término "Boc" se refiere a N-ter-butoxicarbonilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromáticos mono-o multicíclicos que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como también especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos no aromáticos mono o multicíclicos que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono el cual contiene al menos un doble enlace carbono- carbono. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definieron anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbomilenilo. "Cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente correspondiente, donde los puntos de unión a otros grupos incluyen todos los isómeros posicionales. "Dihidroxialquilo" se refiere a una cadena alquílica sustituida con dos grupos hidroxi en dos átomos de carbono diferentes. "Fluoralquilo", "difluoralquilo" y "trifluoralquilo" significan cadenas alquílicas donde el carbono terminal es sustituido con 1 , 2 o 3 fluorátomos, respectivamente, por ej., -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F. "Halo" se refiere a radicales de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren el flúor, el cloro o el bromo, y más preferidos son el flúor y el cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere el flúor, el cloro y el bromo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, siempre que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. N-óxidos de los nitrógenos del anillo son también incluidos, así como también compuestos donde un nitrógeno del anillo está sustituido con un grupo alquilo para formar una amina cuaternaria. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos " los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en la presente invención. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirimidilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, naftiridilo (por ej., 1 , 5 o 1 ,7), pirido[2,3]imidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, piridopirimidinilo, 7-azaindolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. Todos los isómeros posicionales son contemplados, por ej., 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. El término "Het" es ejemplificado por los grupos heteroarilo de un solo anillo, bicíclico y benzofusionado según lo definido anteriormente. Los grupos Het están unidos al grupo B mediante un miembro del anillo de carbono, por ej., Het es 2-piridilo, 3-piridilo o 2-quinolilo. El anillo Het puede estar sustituido en cualquier carbono del anillo disponible mediante un grupo W; puede haber de 1 a 4 sustituyentes W en un anillo Het. "Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que hay al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede estar protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones son también consideradas partes de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en la presente invención. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares. Debería señalarse que en sistemas de anillos que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O u S, así como también no hay grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5. También debe señalarse que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: son considerados equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. El término "heteroespirocíclico" se refiere a una estructura espirocíclica que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, S y O, siempre que los heteroátomos no sean adyacentes. "Alquilamino" significa un grupo alquil-amino en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del amino. "Alquilaminoalquilo" significa un grupo alquil-amino-alquilo en el cual los grupos alquilo son según lo descrito anteriormente, el enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Alquilcicloalquilalquilo" significa un grupo alquil-cicloalquil-alquilo en el cual los grupos alquilo y cicloalquilo son según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroarilo en el cual los grupos alquilo y heteroarilo son según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del heteroarilo. "Alquilheterocicloalquilo" significa un grupo alquil-heterocicloalquilo en el cual los grupos alquilo y heterocicloalquilo son según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del grupo heterocicloalquilo. "Alcoxialquiloxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquil-O-alquilo en el cual los grupos alcoxí y alquilo son según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquíl- en el cual el alquinilo y el alquilo son según lo descrito anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Haloalquilo" significa un grupo halo-alquil- en el cual el grupo alquilo es según lo descrito previamente. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo adecuados incluyen fluormetilo y difluormetilo. "Heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y alquilo son según lo descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el cual el heteroarilo y el alquenilo son según lo descrito anteriormente. E heteroarilalquenilo preferido contiene un grupo alquenilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquenilo. "Heterociclilalquilo" o "heterocicloalquilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en el cual los grupos heterociclilo y alquilo son según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Heterocicloalquiloxi" significa un grupo heterocicloalquil-O- en el cual el grupo heterocicloalquilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del átomo éter. "Heteroarilalcoxialquilo" significa un grupo heteroaril-alcoxialquilo en el cual los grupos heteroarilo y alcoxialquilo son según se describieron anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual el alquilo es según se describió anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- , en el cual los diversos grupos son según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aminoalquilo" significa un grupo amino-alquilo en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1- naftoílo. "Alqueniloxí" significa un grupo alquenil-O- en el cual el grupo alquenilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Alquiniloxi" significa un grupo alquinil-O- en el cual el grupo alquenilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Aralcoxi" o "arilalcoxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del átomo de oxígeno. "Alcoxialquilo" o "alquiloxialquilo" significa un grupo alquil-O-alquilo en el cual el alquilo y los grupos alquilo son según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiloxialquilo adecuados incluyen metoximetilo y etoximetilo. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Ariloxialquilo" significa un grupo aril-O-alquilo en el cual los grupos arilo y alquilo son según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxialquilo adecuados incluyen fenoximetilo y naftoximetilo. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Arilalcoxialquilo" significa un grupo aril-alcoxialquilo en el cual los grupos arilo y alcoxialquilo son según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Arilalquenílo" significa un grupo aril-alquenil- en el cual los grupos arilo y alquenil son según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del alquenilo. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. "Cicloalqueniloxi" significa un grupo cicloalquenil-O- en el cual el grupo cicloalquenilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del átomo de éter. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi" significa un grupo cicloalquil-O- en el cual el grupo cicloalquilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del átomo de éter. "Cicloalquiloxialquilo" significa un grupo cicloalquil-O-alquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Haloalcoxialquilo" significa un grupo halo alcoxialquilo en el cual el grupo alcoxialquilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Heterociclilalcoxialquilo" significa un grupo heterociclil-alcoxialquilo en el cual el grupo alcoxialquilo es como se describió previamente. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. El doble enlace opcional representado por significa que al menos un único enlace debe estar presente, aunque puede haber un doble enlace; cuando el doble enlace está presente, R10 está ausente. Cuando R4 y R5 se unen para formar un anillo con el nitrógeno al cual están unido, los anillos formados son 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidínilo y 1 -piperazinilo, donde el anillo piperazinilo también puede estar sustituido en el nitrógeno en posición 4 mediante un grupo R7. Lo antes descrito, donde, por ejemplo, R4 y R5 se dice que son seleccionados independientemente de un grupo de sustituyentes, significa que R4 y R5 se seleccionan independientemente cuando se unen al mismo nitrógeno, pero también que donde aparece una variable R4 y R5 más de una vez en una molécula, esas apariciones se seleccionan independientemente. Similarmente, cada aparición de R13 o R14 es independiente de cualquier otra R13 o R14 en el mismo anillo Q. Los expertos en la técnica reconocerán que el tamaño y la naturaleza del o de los sustituyentes afectará la cantidad de sustituyentes que puedan estar presentes. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no esté excedida, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se quiere decir un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "aislado" o "en forma aislada " para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un proceso sintético o fuente natural o combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma purificada " para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un proceso de purificación o procesos descritos en la presente invención o bien conocidos por un experto, en pureza suficiente para ser caracterizable mediante técnicas analíticas estándares descritas en la presente invención o bien conocidas por el experto en la técnica. La estructura en el compuesto de fórmula I, representa un doble enlace opcional, la línea de puntos es un enlace o no enlace, dando como resultado un doble enlace o un único enlace, según lo permitido por el requerimiento de valencia; con la condición de que R3 está ausente cuando el carbono al cual R3 estaría unido es parte de un enlace doble.
También debería señalarse que cualquier carbono así como también heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Tablas de la presente invención se presume que tiene la cantidad suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto es denominado "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica así como también mediante referencia a libros de textos convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York. Cuando aparece cualquier variable (por ej., arilo, heterociclo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto el cual sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Profármacos, solvatos y co-cristales de los compuestos de la invención son también contemplados en la presente invención. El término "profármaco", como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor farmacológico el cual, luego de la administración a un sujeto, sufre la conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de Fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Una descripción de profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos documentos se incorporan a la presente invención como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace a hidrógeno. En ciertas circunstancias, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas solventes en el reticulado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula solvente es H2O. Un co-cristal es una superestructura cristalina formada combinando un intermediario farmacéutico activo con una molécula inerte que produce cristalinidad a la forma combinada. Los co-cristales son a menudo preparados entre un ácido dicarboxílico tal como ácido fumárico, ácido succínico etc. y una amina básica tal como aquella representada mediante el compuesto I de esta invención en diferentes proporciones dependiendo de la naturaleza del co-cristal. (Rmenar, J. F. et. al. J Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8456). "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tiene el propósito de describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz como antagonistas de los receptores de trombina y producir de ese modo el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales las cuales están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula I de la presente invención se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", como se emplea en la presente invención, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como, aunque sin limitarse a una piridina o imidazol, y una porción acida, tal como, aunque sin limitarse a ácido carboxílico, pueden formarse zwíteriones ("sales internas") y están incluidas dentro del término "sal(es)" del modo que se emplea en la presente invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptable (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhídratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos los cuales son considerados en general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos son descritos, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página de Internet). Estas descripciones se incorporan a la presente invención a modo de referencia a las mismas. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tal como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuatemizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ej. dimetilo, dietilo, y dibutilsulfatos), haluros de cadena larga (por ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), aralquilhaluros (por ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y demás. Todas esas sales de ácidos y sales de bases tienen el propósito de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Los compuestos de Fórmula I, y sus sales, solvatos, co-cristales y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas esas formas tautoméricas son contempladas en la presente invención como parte de la misma. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, co-cristales y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos, co-cristales de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, asi como también los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos otros estereoisómeros o aquellos seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones del IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, tiene el propósito de aplicarse de igual manera a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos, o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula I, y de las sales, solvatos, co-cristales y profármacos de los compuestos de la Fórmula I, tienen el propósito de incluirse en la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula I pueden ser derivados nor-seco himbacina útiles como antagonistas de los receptores de trombina. Los compuestos de la invención tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, todos los isómeros, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de los compuestos de Fórmula (I) (donde existan) son contemplados como parte de esta invención La invención incluye isómeros d y I tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racemicas Los isómeros pueden prepararse utilizando técnicas convencionales, ya sea mediante reacción de materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o por separación de isómeros de un compuesto de fórmula I Los isómeros también pueden incluir isómeros geométricos, por ej , cuando está presente un enlace doble Las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula (I), ya sea cristalinas o amorfas, también son contempladas como parte de esta invención Los expertos en la técnica apreciarán que para algunos de los compuestos de Formula I, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros Los compuestos preferidos típicos de la presente invención tienen la siguiente estereoquímica teniendo los compuestos la estereoquímica absoluta más preferida Los expertos en la técnica apreciarán que para algunos compuestos de Fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros Los compuesto de la presente invención en la cual se preparan en general mediante procesos de conformidad con lo siguiente Algunos de los siguientes compuestos que aparecen a continuación, compuestos intermediarios y procesos, pueden practicarse mediante los métodos según lo descrito en cualquiera de los siguientes documentos: US 6.063.847 (correspondiente a la solicitud de patente argentina No. P980105935), US 6.326.380 (correspondiente a la solicitud de patente argentina No. P980105935), US 6.645.987, Patente estadounidense Acta No. 10/271715 (correspondiente a la solicitud de patente argentina No. P020103876), todos estos documentos se incorporan a la presente como referencia Lo que sigue son ejemplos de la preparación de materiales de partida y compuestos de fórmula I. En los procedimientos, se utilizan las siguientes abreviaturas: ta temperatura ambiente THF tetrahidrofurano Et2O etiléter Me metilo Et etilo EtOAc acetato de etilo BnOCH2CI bencilclorometile BuLi butillitio DBAD di-rer-butil azodií DCE 1 ,2-dicloroetano DCM diclorometano DMF ?/,?/-Dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo HOBT o HOBt hidroxibenzotriazol KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potasio LiHMDS o LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio NaB(O2CCH3)3H triacetoxiborohidruro de sodio PhSeBr bromuro de fenilselenio PS polímero soportado PS-EDC clorhidrato de dimetilaminopropiletilcarbodiimida soportado por polímero PS-NCO isocíanato soportado por polímero PS-Tris-NH2 trisamina soportada por polímero TFA ácido trifluoracético Ti(OiPr)4 isopropóxido de titanio; TLC cromatografía de capa fina TMSI yoduro de trimetilsililo o yodotrimetilsilano EJEMPLOS EXPERIMENTALES La síntesis de los objetivos descritos en esta invención comienza con el carboxaldehído tricíclico 2 descrito en la Patente de los Estados Unidos No. US 6.063.847. Nótese, que comenzando con un compuesto del tipo nor-seco himbacina según lo descrito en el documento WO 01/96330 y utilizando química similar, pueden derivarse otras modalidades de la invención reivindicada. Los aldehidos (por ejemplo, e compuesto 2 descrito en lo que sigue) se convirtió en una olefina (ver el compuesto 3 descrito más adelante) mediante reacción de Wittig. La abertura de anillo mediada por LiAIH4 seguida por protección TIPS selectiva del alcohol primario fue seguida por la oxidación del alcohol secundario para proporcionar una cetona (por ejemplo, una metilcetona 4 descrita más adelante). La desoxigenación de la cetona junto con la remoción de TIPS éter dio según lo ejemplificado mediante el compuesto 5 que aparece más adelante. El alcohol fue protegido como el acetato y sometido a condición de ozonólisis para proporcionar un aldehido (por ejemplo, el compuesto 6). Este aldehido se convirtió en un alqueno (ejemplo, compuesto 8) bajo condición de reacción Emmons-Wadsworth. El acetato se disoció bajo condiciones básicas y se convirtió en un carbamato (por ejemplo, el compuesto 10). La inserción de nitreno intramolecular mediada por rodio del compuesto de ejemplo 9, dio el compuesto objetivo 11.
Etapa 1 : A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (50.0 g, 0.140 mol) en 300 ml de THF a 0°C se agregó gota a gota solución 1.8M de PhLi en hexanos (71.5 ml, 0.129 mol) y se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se agregó una solución de 2 (25.2 g, 0.107 mol) en 130 ml de THF. La mezcla se agitó durante 15 min. a -78°C, 1 hr a ta y luego se templó con 1 L de NH4CI ac. El THF se evaporó y la mezcla se extrajo con 4x300 ml de éter. La capa de éter combinada se lavó con 2x500 ml de H2O, 500 ml de salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y concentró. El producto crudo se cromatografió con 10:9 EtOAc:hexanos para proporcionar 19.8 g de 3. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5.51 (dt, J = 16.6, 10.2 Hz, 1 H), 5.10-5.05 (m, 2H), 4.69-4.62 (m, 1 H), 2.66-2.59 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 10.0, 6.4 Hz, 1 H), 2.11 (dt, J = 5.7, 10.1 Hz, 1 H), 1.89-1.84 (m, 1 H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.43 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.30-1.12 (m, 3H), 1.07-0.97 (m, 3H), 0.76-0.67 (m, 1 H).
Etapa 2 A una solución de lactona 3 (4 75g, 20 3 mmol) en 70 ml de THF a ta se agrego L?AIH4 1 M (20 ml, 20 mmol, 1 eq ) y la mezcla se agitó a ta durante 2 hr La reacción se templó mediante la adición de EtOAc, se diluyó con 300 ml de H2O y se acidificó con H2SO4 con La mezcla se extrajo con 3x100 ml de EtOAc, se reunieron las capas orgánicas y se lavaron con 100 ml cada una de H2O y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron para proporcionar el diol crudo como una resina A una solución del diol antes mencionado en 100 ml de CH2CI2 a -40°C se agrego Et3N (4 3 ml, 30 9 mmol, 1 5 eq ) seguido por TIPSOTf (6 ml, 22 3 mmol, 1 1 eq ) gota a gota La mezcla se agitó durante 1 hora y la temperatura se dejó entibiar hasta 0°C durante ese período La mezcla de reacción se vertió en 200 ml de NaHCO3 ac , se agitó y se separó la capa de CH2CI2 La capa acuosa se extrajo con 2x100 ml de Et2O y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para proporcionar 8 4 de alcohol como una resina A una solución del alcohol antes mencionado (4 9g, 12 4 mmol) en 40 ml CH2CI2 se agregó NaHC03 (2 1 g, 25 0 mmol, 2 eq ), y peryodinano de Dess-Martin (6 3 g, 14 85 mmol, 1 2 eq ) y la mezcla se agitó a ta durante 1 hr La solución se diluyó con 50 ml de Et2O y 150 ml de mezcla de Na2S2O3 ac. /NaHCO3 y se agitó hasta que se aclararon las dos capas. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con 50 ml de Et2O. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para proporcionar ~5 g de 4. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5.47 (dt, J = 17.0, 9.8 Hz, 1 H), 5.03 (ddd, J = 17.0, 2.2, 0.6 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1 H), 3.50 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1 H), 3.32 (t, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.24 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.34 (q, J = 12.6 Hz, 1 H), 1.23-0.83 (m, 26H), 0.61 -0.52 (m, 1 H).
Etapa 3: A un frasco que contenía cetona 4 (~5g) en 30 ml de dietilenglicol se agregó N2H4 anhidro (2 ml, 63.7 mmol, 5 eq.) seguido por KOH triturado (3.5 g, 62.4 mmol, 5 eq.). La mezcla se agitó a ta durante aproximadamente 15 min. y luego se calentó durante la noche en un baño de aceite a ~210°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se diluyó con 150 ml de H2O y se extrajo con 3x50 ml de Et2O. La capa orgánica combinada se lavó con 2x50 ml de H2O seguido por 50 ml de salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y evaporó para proporcionar el producto crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 5% a 10% de EtOAc en hexanos para proporcionar 450 mg de 5. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5.28 (dt, J = 17.0, 10.6 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.86 (ddd, J = 17.2, 2.4 , 0.4 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1 H), 1.77-1.55 (m, 6H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.23-1.11 (m, 4H), 0.94-0.78 (m, 2H), 0.69 (t, J = 7.6, 3H), 0.67-0.64 (m, 1 H).
Etapa 4: A una solución de 5 (430 mg, 1.93 mmol), DMAP (24 mg, 0.20 mmol, 0.1 eq.) y Et3N (540 µl, 3.87 mmol, 2 eq.) en 10 ml de CH2CI2 a 0°C se agregó cloruro de acetilo (275 µl, 3.87 mmol, 2 eq.) y se agitó durante 2.5 hr. Se diluyó con 100 ml de Et2O, se lavó con 2x30 ml de NaHC03 ac, 30 ml de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para proporcionar 460 mg de acetato. Una solución del producto antes mencionado en 10 ml de CH2CI2 a -78°C se burbujeó con ozono hasta que el color azul persistió. El ozono el exceso se separó con burbujeo con N2 y a esta solución se agregó 2 ml de ácido acético, 2g de polvo de Zn y pocos cristales de AgNO3. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr, se filtró a través de una almohadilla de celite y se enjuagó con Et20. El filtrado se lavó con 2x30 ml de H2O, 2x30 ml de NaHC03 ac, 30 ml de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para proporcionar 440 mg de 6. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 9.36 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 1 1.0, 2.6 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (dt, J = 10.4, 5.6 Hz, 1 H), 1.70-1.60 (m, 6H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 4H), 1.02-0.82 (m, 4H), 0.764 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Etapa 5: A una solución de fosfonato 7 (1.07 g, 3.31 mmol, 2 eq.) en 15 ml de THF a OX se agregó una solución de BuLi 2.5M en hexanos (1.32 ml, 3.30 mmol, 2 eq.) y se agitó durante 20 min. A esto se agregó Ti(0'Pr)4 (975 µl, 3.30 mmol, 2 eq.) seguido por un solución de aldehido 6 (440mg, 1.65 mmol) en 3 ml de THF. La mezcla se agitó durante 1 hr y se vertió en 100 ml de solución de tartrato de potasio y sodio ac. La suspensión acuosa se extrajo con 3x30 ml de EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con 30 ml de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para dar un residuo. Esto se purificó mediante cromatografía para proporcionar 510mg de 8. EM: m/e 436.1 (MH+) Etapa 6: Una mezcla de 8 (500 mg, 1.15 mmol), K2CO3 (640 mg, 4.63 mmol, 4 eq.) en 10 ml de MeOH a ta se agitó durante 3 hr, se diluyó con 100 ml de NH CI ac. y se extrajo con 3x30 ml de Et2O. La capa orgánica combinada se lavó con 30 ml de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para proporcionar 450 mg de 9. EM: m/e 394.1 (MH+) Etapa 7 A una solución de 9 (86 mg, 0 219 mmol) en 2 ml de CH2CI2 a ta se agregó isocianato de tncloroacetilo (39 µl, 0 327 mmol, 1 5 eq ) y se agitó durante 30 min La solución se concentró, se disolvió en 2 ml de MeOH y se agito con 6 mg de K2CO3 (0 043 mmol, 0 2 eq ) a ta durante 1 hr Se concentro y se cromatografio para proporcionar 90 mg de 10 EM. m/e 437 1 (MH+) Etapa 8 Una mezcla de 10 (90 mg, 0.206 mmol), Rh2(OAc) (4.6 mg, 5 % mol), Phl(OAc)2 (93 mg, 0.289 mmol, 1.4 eq.) y MgO (19 mg, 0.471 mmol, 2.3 eq.) en 2 ml de CH2CI2 se calentó durante la noche en un tubo sellado (temp. del baño -50 °C). La mezcla se enfrió hasta ta, se concentró y se purificó mediante cromatografía para proporcionar 18 mg de 11. EM: m/e 435.1 (MH+) Otras modalidades de la invención abarcan la administración de los compuestos de Fórmula I junto con al menos un agente adicional. El agente adicional contemplado es aquel que se diferencia en formación atómica o disposición de los compuestos de Fórmula I. Los agentes adicionales que se pueden utilizar en combinación con los compuestos novedosos de esta invención incluyen fármacos los cuales tienen actividad antitrombótica, agregación antiplaquetaria, antiaterosclerótica, antirestenótica y/o anticoagulante. Tales fármacos son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con trombosis incluyendo trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con la angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, artritis reumatoidea, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía y/o tumores malignos, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones o lesiones, inflamación, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, trastornos de disfunción endotelial del hígado, riñon o pulmón o trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, enfermedad o afección del tracto respiratorio, fibrosis de radiación, disfunción endotelial, enfermedades o heridas periodontales, o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de dichas enfermedades, así como también otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un rol patológico. Los agentes cardiovasculares adecuados son seleccionados del grupo formado por inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2; antagonistas de tromboxano; inhibidores de adenosina difosfato; inhibidores de ciclooxigenasa; antagonistas de angiotensina; antagonistas de endotelina; inhibidores de fosfodiesterasa; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; inhibidores de endopeptidasa neutra; anticoagulantes; diuréticos; inhibidores de la agregación plaquetaria; y antagonistas de GP llb/llla. Los tipos de fármacos preferidos para utilizar en combinación con los compuestos novedosos de esta invención son los inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP llb/llla, antagonistas de tromboxano, inhibidores de adenosina difosfato, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos, e inhibidores de la agregación plaquetaria. En particular, los agentes cardiovasculares adecuados son seleccionados del grupo formado por aspirina, seratrodast, picotamida y ramatroban, clopidogrel, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, valsarían, telmisartan, candesartran, irbesartran, losartan, eprosartan, tezosentan, milrinoone, enoximone, captopril, enalapril, enaliprilat, spirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril, benazapril, candoxatril, ecadotril, ximelagatran, fondaparina, enoxaparina, clorotiazide, hidroclorotiazide, ácido etacrínico, furosemide, amiloride, abciximab, eptifibatide, parsugrel y fragmin. Se prefiere especialmente para utilizar en las combinaciones la aspirina, cangrelor, bisulfato de clopidogrel, parsugrel y fragmin. Cuando la invención comprende una combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente, los dos componentes activos pueden ser co-administrados en forma simultánea o secuencial, o puede administrarse una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de Fórmula I y otro agente en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o en conjunto en cualquier forma de dosificación convencional tal como cápsula, tableta, polvo, sellos, suspensión, solución, supositorio, rocío nasal, etc. La dosificación del agente cardiovascular puede determinarse a partir de material publicado, y puede oscilar entre 1 y 1000 mg por dosis. En esta memoria descriptiva, el término "al menos un compuesto de Fórmula I" significa que uno a tres compuestos diferentes de Fórmula I pueden utilizarse en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferentemente, se utiliza un compuesto de Fórmula I. Similarmente, el término "uno o más agentes cardiovasculares adicionales" significa que de uno a tres fármacos adicionales pueden administrarse en combinación con un compuesto de Fórmula I; preferentemente, se administra un compuesto adicional en combinación con un compuesto de Fórmula I. Los agentes adicionales pueden administrarse secuencial o simultáneamente con referencia al compuesto de Fórmula I. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos mediante esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las prepara-ciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulados dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ej. carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden utilizarse tabletas, polvos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20va Edición, (2000), Lippincott Williams & Wiikins, Baltimore, MD. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua- propilenglicol para inyección parenteral o adición de endulzantes o agentes de la opacidad para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ej. nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales tienen el propósito de ser convertidas, justo antes de su utilización, en prepa-raciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio según lo convencional en la técnica para este propósito. Preferentemente, el compuesto es administrado por vía oral. Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ej., una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según lo requerido. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se regularán de acuerdo con el criterio del profesional a cargo considerando factores tales como la edad, la afección y el porte del paciente así como también la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendado típico para administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 300 mg/día, preferentemente 1 mg/día y 75 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Cuando se deben administrar compuestos separados de Fórmula I y los otros agentes en forma de composiciones separadas, pueden proporcionarse en un equipo que comprende en un paquete único, un envase que comprende un compuesto de Fórmula I en un portador farmacéuticamente aceptable, y un envase separado que comprende otro agente cardiovascular en un portador farmacéuticamente aceptable, con el compuesto de Fórmula I y estando presente el otro agente en cantidades tales que la combinación sea terapéuticamente eficaz. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben administrarse en diferentes intervalos de tiempo o cuando están en diferentes formas de dosificación. Puede determinarse la actividad de los compuestos de fórmula I mediante los siguientes procedimientos.
Procedimiento de ensayos in vitro para antagonistas de receptores de trombina: Preparación de T3H1haTRAP A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 (1.03 mg) y 10% Pd/C (5.07 mg) se suspenden en DMF (250 µl) y diisopropiletilamina (10 µl). El recipiente se unió a la línea de tritio, se congeló en nitrógeno líquido y se evacuó. Luego se agregó gas de tritio (342 mCi) al frasco, el cual se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al completarse la reacción, se eliminó el exceso de tritio y se diluyó la solución peptídica reaccionada con DMF (0.5 ml) y se filtró para eliminar el catalizador. La solución de DMF recogida del péptido crudo se diluyó con agua y se liofilizó para eliminar el tritio lábil. El péptido sólido se redisolvió en agua y se repitió el proceso de liofilización. Se disolvió el péptido tritiado ([3H]haTRAP) en 0.5 ml de TFA acuoso al 0.1 % y se purificó mediante HPLC utilizando las siguientes condiciones: columna, Vydac™ C18, 25 cm x 9.4 mm I.D.; fase móvil, (A) TFA al 0.1 % en agua, (B) TFA al 0.1 % en CH3CN; gradiente, (A/B) de 100/0 a 40/60 durante 30 min.; índice de flujo, 5 ml /min.; detección, UV a 215 nm. La pureza radioquímica de [3H]haTRAP fue del 99% según lo analizado por HPLC. Se obtuvo una tanda de 14.9 mCi a una actividad específica de 18.4 Ci/mmol.
Preparación de membranas plaquetarias Se prepararon membranas plaquetarias utilizando una modificación del método de Natarajan et al. (Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)) de 20 unidades de concentrados de plaquetas obtenidos del North Jersey Blood Center (East Orange, NJ) dentro de las 48 horas de recolección. Todos los pasos se llevaron a cabo a 4°C bajo condiciones de seguridad para productos o residuos con riesgo biológico aprobadas. Las plaquetas se centrifugaron a 100 x g durante 20 minutos a 4°C para eliminar glóbulos rojos. Los sobrenadantes se decantaron y centrifugaron a 3000 x g durante 15 minutos para peletizar las plaquetas. Las plaquetas se resuspendieron en Tris-HCl 10 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, EDTA 5 mM, a un volumen total de 200 ml y se centrifugó a 4400 x g durante 10 minutos. Este paso se repitió dos veces más. Las plaquetas se resuspendieron en Tris-HCl 5 mM, pH 7.5, EDTA 5 mM hasta un volumen final de aproximadamente 30 ml y se homogeneizaron con 20 recorridos en un homogeneizador Dounce™ . Se peletizaron las membranas a 41 .000 x g, se re-suspendieron en 40-50 ml de Tris-HCl 20 mM, pH 7.5, EDTA 1 mM, ditiotreitol 0.1 mM, y alícuotas de 10 ml se congelaron en N2 líquido y se almacenaron a -80°C. Para completar la preparación de las membranas, las alícuotas se descongelaron, se agruparon y se homogeneizaron con 5 recorridos de un homogeneizador Dounce. Las membranas se peletizaron y se lavaron 3 veces en trietanolamina-HCI 10 mM, pH 7.4, EDTA 5 mM, y se resuspendieron en 20-25 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM, y 1 % DMSO. Las alícuotas de membranas se congelaron en N2 líquido y se almacenaron a -80°C. Las membranas eran estables durante al menos 3 meses. 20 unidades de concentrados de plaquetas típicamente rindieron 250 mg de proteína de membrana. Se determinó la concentración proteica mediante un ensayo de Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265-275 (1951 )).
Ensayo de unión del radioliqando al receptor de trombina de alto rendimiento Los antagonistas del receptor de trombina se clasificaron utilizando una modificación del ensayo de unión al radioligando del receptor de trombina de Ahn et al. (Ahn et al., Mol. Pharmacol., 51 :350-356 (1 997)).
El ensayo se realizó en placas Nunc de 96 pocilios (Cat. No. 269620) en un volumen de ensayo final de 200 µl. Las membranas plaquetarias y [3H]haTRAP se diluyeron a 0.4 mg/ml y 22.2 nM, respectivamente, en buffer de unión (Tris-HCl 50 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM, BSA al 0.1 %). Se diluyeron adicionalmente soluciones base (10 mM en 100% DMSO) de los compuestos de ensayo en 100% DMSO. A menos que se indique lo contrario, se agregaron a cada pocilio 10 µl de soluciones de compuesto diluidas y 90 µl de radioligando (una concentración final de 10 nM en 5% DMSO), y la reacción se inició mediante la adición de 100 µl de membranas (40 µg de proteína/pocillo). La unión no fue inhibida significativamente mediante 5% DMSO. Los compuestos fueron ensayados en tres concentraciones (0.1 , 1 y 10 µM). Las placas fueron cubiertas y se mezclaron con vórtice suavemente en un aparato agitador de placas Lab-Line™ Titer Píate Shaker durante 1 hora a temperatura ambiente. Placas de filtro Packard UniFílter™ GF/C se remojaron durante al menos 1 hora en polietilenimina al 0.1 %. Las membranas incubadas se recolectaron utilizando un Recolector Packard FilterMate™ Universal Harvester y se lavaron rápidamente cuatro veces con 300 µl de Tris-HCl enfriado con hielo 50 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM. Se agregó cóctel de centelleo MicroScint™ 20 (25 µl) a cada pocilio, y las placas se contaron en un Contador de Centelleo de Microplacas Packard TopCount™ Microplate Scintillation Counter. La unión específica se definió como la unión total menos la unión no específica observada en presencia de haTRAP sin rotular en exceso (50 µM). El % de inhibición por un compuesto de [3H]haTRAP que se une a los receptores de trombina se calculó a partir de la siguiente relación: „, Unión Total " Unión en presencia de un compuesto de ensayo % de Inhibición = " y x 100 Unión Total - Unión No Específica Materiales A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 y A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2, se sintetizaron en forma habitual mediante AnaSpec Inc. (San José, CA). La pureza de estos péptidos fue de >95%. Se adquirió gas de tritio (97%) de EG&G Mound, Miamisburg, Ohio. El gas se cargó subsiguientemente y se almacenó en un IN/US Systems Inc. Trisorber. Se obtuvo cóctel de centelleo MicroScint™ 20 de Packard Instrument Co.
Ensayo de unión al receptor CB canabinoide Se llevó a cabo la unión al receptor CB2 canabinoide humano utilizando el procedimiento de Showaiter, et al. (1996, J. Pharmacol Exp Ther. 278(3), 989-99), con modificaciones menores. Todos los ensayos se llevaron a cabo en un volumen final de 100 ul. Los compuestos de ensayo se resuspendieron hasta 10 mM en DMSO, luego se diluyeron serialmente en Tris 50 mM, pH 7.1 , MgCI2 3 mM, EDTA 1 mM, 50% DMSO. Alícuotas (10 ul) de cada muestra diluida se transfirieron a continuación a pocilios individuales de una placa de microtítulos de 96 pocilios. Las membranas de células CHO/Ki transfectadas CB2 humanas (Receptor Biology, Inc) se resuspendieron en buffer de unión (Tris 50 mM, pH 7.1 , MgCI2 3 mM, EDTA 1 mM, 0.1 % de seroalbúmina bovina libre de ácido graso), luego se agregaron a la reacción de unión (-15 ug en 50 ul por ensayo). Las reacciones se iniciaron con la adición de [3H] CP-55, 940 se diluyeron en buffer de unión (actividad específica = 180 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, Mass.). La concentración de ligando final en la reacción de unión fue de 0.48 nM. Luego de incubación a temperatura ambiente durante 2 horas, las membranas se recolectaron mediante filtración a través de placas de filtro pretratadas (0.5% polietilenimina; Sigma P-3143) GF-C (Unifilter-96, Packard) utilizando un recolector de células de 96 pocilios TomTec™ Mach 3U (Hamden, Ct). Las placas se lavaron 10 veces en 100 ul de buffer de unión, y las membranas se dejaron secar al aire. Se cuantificó la radioactividad en las membranas luego de la adición de fluido de centelleo Packard Omniscint™ 20 utilizando un Contador de Centelleo y Luminiscencia de Microplacas TopCount™ NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter (Packard, Meriden, Ct). Se realizó el análisis de regresión no lineal utilizando Prism™ 20b. (GraphPad Software, San Diego, Ca). Utilizando los procedimientos de ensayo antes descritos, se descubrió que los compuestos representativos de fórmula I tienen valores de IC50 de receptor de trombina (es decir, la concentración a la cual se observó un 50% de inhibición del receptor de trombina) de 1 a 1000 nM, preferentemente 1-100 nM, más preferentemente 1 -20 nM. Los valores Ki de CB2 oscilan entre 1 y 1000 nM, preferentemente 1-200 nM, más preferentemente 1 -100 nM.

Claims (49)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto representado mediante la fórmula estructural formula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde representa un enlace doble o un enlace simple, según lo permitido mediante el requerimiento de valencia; con la condición de que R10 está ausente cuando el carbono al cual R10 está unido es parte de un enlace doble; B es -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-. -NR6C(O)-, ? , -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- o -(CH2)n4C-C(CH2)n5-, donde n3 es 0-5, n4 y n5 son independientemente 0-2, y R12 y R12a son independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, alquilo y halógeno; A, E, G, J, K, M y U se seleccionan independientemente del grupo formado por con las condiciones de que la selección de A, E, G, J, K, M y U no da como resultado átomos de oxígeno o azufre adyacentes y que al menos un átomo de carbono aparezca entre dichos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada n es 0, 1 o 2 con la condición de que todas las variables n no pueden ser 0 y que el total de variables n no puede ser superior a 7; Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o tricíclico de 5 a 14 átomos compuesto por 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por N, O y S, con la condición de que no haya átomos de oxígeno o azufre adyacentes presentes en el grupo heteroaromático, donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo, donde Het está unido a B mediante un miembro del anillo de átomos de carbono, y donde el grupo Het está sustituido con 1 a 4 porciones, W, donde cada W se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno; alquilo; fluoralquilo; difluoralquilo; trifluoralquilo; cicloalquilo; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquilo o alquenilo; alquenilo; R21-arilalquilo; R21-aril-alquenilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquenilo; hidroxialquilo; dihidroxialquilo; aminoalquilo; alquilaminoalquilo; di-(alquil)-aminoalquilo; tíoalquilo; alcoxi; alqueniloxi; halógeno; -NR R5; -CN; -OH; -C(0)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; alquiltio; -C(O)NR4R5; -OCHR6-fenilo; fenoxialquilo; -NHCOR16; -NHS02R16; bifenilo; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; alcoxi sustituido con alquilo, amino o -NHC(O)OR17; arilo; arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, halógeno, alcoxi, metilendioxi, ácido carboxílico, carboxamida, amina, urea, amida, sulfonamida, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R 6alquil-, hidroxialquil-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR 5-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16 y -SR16; o alquilo opcionalmente sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1 R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 , -CONR1R2heteroarilo, hidroxialquilo, alquilo o -S(O)2-alquilo;-C(O)NR4R5 o heteroarilo; donde los carbonos adyacentes en el anillo Het pueden formar opcionalmente un anillo con un grupo metilendioxi; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; o R1 y R2 cuando se unen a nitrógeno, en forma conjunta, forman un anillo heterocíclico mono o bicíclico de 4 a 10 átomos , con 1 -3 heteroátomos seleccionados entre -O-, - N-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- y con la condición de que los átomos del anillo S y O no estén adyacentes entre sí, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi y arilalcoxi; R6 es hidrógeno, alquilo o fenilo; R7 es hidrógeno o alquilo; cada R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halógeno, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29, donde n6 es 0-4; cada R14 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29 donde n6 es 0-4; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo y cicloalquilo, o R4 y R5 juntos pueden formar un anillo con el nitrógeno al cual están unidos, donde dicho anillo formado por R4 y R5 está opcionalmente sustituido con =0, OH, OR1 o -C(0)OH; o R13 y R14 tomados en forma conjunta forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico de 3-6 átomos del anillo, donde dicho anillo heteroespirocíclíco contiene 2 a 5 átomos del anillo de carbono y 1 o 2 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo formado por O, S y N; R16 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R16a se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R16b es hidrógeno, alcoxi, alquilo, alcoxialquil-, R22-0-C(0)-alquil, cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquenilo halo sustituido, alquinilo, alquinilo halo sustituido, R21-heteroarilo, (R21-heteroaril)-alquil-, (R21- heterocicloalquil)-alquil-, R 8R29N-alquil-, R28R29N-C(0)-alquil-, R28R29N-C(0)0-alquil-, R28OC(0)N(R 9)-alquil-, R28S(0)2N(R29)-alquil-, R28R29N-C(0)-N(R29)-alquil-, R28R29N-S(0)2N(R29)-alquil-, R28-C(0)N(R29)-alquil-, R28R29N-S(0)2-alquil-, HOS(0)2-alquil-, (OH)2P(0)2-alquil-, R28-S-alquil-, R28-S(0)2-alquil- o hidroxialquilo; R17 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R18 y R 9 son hidrógeno, alquilo, arilo, R21 -arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, cicloalquiloxialquilo, (heterociclil)alquiloxialquilo, alcoxialquiloxialquilo, -S(O)2-alquilo, -C(NH)NR1R2 o alquilo sustituido con una o dos porciones seleccionadas entre cicloalquilo, halógeno, hidroxi, -NR R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2; o R18 y R19 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico mono o bicíclico de 4 a 10 átomos , que tiene 1 -3 heteroátomos del anillo seleccionados entre -O-, -N-, -S-, - con la condición de que los átomos S y O no estén adyacentes uno del otro, estando el anillo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(0)NR R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR1S(02)NR1 R2, -C(0)OR1 , -CONR1R2 y alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR S(0)2NR1R2, -C(0)OR1 o -CONR1R2; R21 es 1 a 3 porciones y cada R21 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquilo, -OH, alcoxi, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R26alquil-, hidroxialquil-, -C(0)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(0)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(0)2CH2CF3, -C(0)NR25R26, -NR25-C(0)-NR25R26, -S(0)R16, -S(0)2R16, -SR16; -SO2NR4R5 y -CONR4 R5; o dos porciones R21 adyacentes pueden formar un grupo metilendioxi; R22 es hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, -COR16, -CONR18R19, -COR23, -S(0)R31, -S(0)2R31, -S(02)NR2 R25 o - donde R35 y R36 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido con R37, donde R37 se selecciona del grupo formado por HO-, HS-, CH2S-, -NH2, fenilo, p-hidroxifenilo e indolilo; o R23 es alquilo; haloalquilo; alquenilo; haloalquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, - NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(0)NR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR S(02)NR1R2, -C(0)OR1, -CONR1R2; arilo; aralquilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(02)R2, -NR1S(02)NR1R2, -C(0)OH, -C(O)0R1, -CONR1R2 y -S03H; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi y alcoxi; R27 es 1 a 3 porciones y cada R27 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, donde R27 está opcionalmente sustituido con -OH, -C(0)OH, halógeno y alcoxi; R28 y R29 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo; o R28 y R29 tomados en forma conjunta forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico que tiene 3-6 átomos del anillo; R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, R34- alquilo, R3 -alquenilo, R34-alquinilo, R 0-heterocicloalquilo, R38-arilo, R38-aralquilo, R42-cicloalquilo, R42-cicloalquenilo, -OH, -OC(0)R43, -C(0)OR43, -C(0)R43, -C(0)NR 3R44, -NR43R44, -NR43C(0)R44, -NR43C(0)NR4 R45, -NHS(0)2R43, -OC(0)NR43R44, R37-alcoxi, R37-alqueniloxi, R37-alquiniloxi, R 0-heterocicloalquiloxi, R42-cicloalquiloxi, R42-ciclo-alqueniloxi, R 2-cicloalquil-NH-, -NHS02NHR16 y -CH(=NOR17); R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q, que aparece a continuación donde R9 es hidrógeno, OH, alcoxi, halógeno o haloalquilo; Q es arilo R-sustituido fusionado, Heteroarilo R-sustituido, Anillo heterocíclico R-sustituido de 4-8 átomos que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados entre O, S, S(O), S(0)2 y NR22 con la condición de que S y O no pueden ser adyacentes entre sí; o Q es R10 y R 1 se seleccionan independientemente del grupo formado por R1, fluoralcoxi, difluoralcoxi, trifluoralcoxi, cicloalquiloxi, alqueniloxi, arilalcoxi, arilalqueniloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilalqueniloxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, ariloxi y tioalcoxi, siempre y cuando el anillo Q sea aromático y los átomos de carbono que portan R 0 y R11 estén conectados por un enlace doble, R10 y R11 están ausentes; R es de 1 a 5 porciones y cada R se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, -COR16, -C(0)OR17, -C(0)NR4R5, -SOR16, -S(02)R16, -NR16COR16a, -NR16C(0)OR 6a, -NR16CONR4R5, -NR16S(02)NR4R5, fluoralquílo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquílo; R34 es 1 a 3 porciones y cada R34 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OH, alcoxi, R 7-arilo, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, heterocicloalquilo, R39-cicloalquilo, R39-cicloalquenilo, OC(0)R43, -C(0)OR43, -C(0)R43, -C(0)NR 3R44, -NR43R44, -NR 3C(0)R44, - NR43C(0)NR44R45, -NHS02R43, -OC(0)NR 3R44, R39-alqueniloxi, R39-alquiniloxi, R40-heterocicloalquiloxi, R42-cicloalquiloxi, R42-cicloalqueniloxi, R42-cicloalquil-NH-, -NHS02NHR16 y -CH(=NOR17); R38 es 1 a 3 porciones y cada R38 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, heterocicloalquilo, halógeno, -C(0)OR48, -CN, -C(0)NR 9R50, -NR51C(0)R52, -OR48, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y R52-heteroarilo; o dos grupos R38 en carbonos del anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi fusionado; R39 es 1 a 3 porciones y cada R39 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno y alcoxi; R40 es 1 a 3 porciones y cada R40 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, R41-alquilo, R41-alquenilo y R 1-alquinilo; R41 es hidrógeno, -OH o alcoxi; R42 es 1 a 3 porciones y cada R42 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi y halógeno; R43, R44 y R45 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, R38-arilalquilo, R 6-cicloalquilo, R53-cicloalquilalquilo, R38-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo; R46 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxi; R47 es 1 a 3 porciones y cada R47 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, halógeno, -CN, alcoxi, trihaloalcoxi, alquilamino, di(alquil)amino, -OCF3, hidroxialquilo, -CHO, -C(0)alquilamino, -C(0)di(alquil)amino, -NH2, -NHC(0)alquilo y -N(alquil)C(0)alquilo; R48 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo o trifluoralquilo; R49 y R50 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo, o R49 y R50 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2-NR39-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R51 y R52 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo, o R51 y R52 en el grupo -NR39C(0)R40, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, forman una lactama cíclica que tiene 5-8 miembros del anillo; R53 es hidrógeno, alcoxi, -SOR16, -S02R17, -C(0)OR17, -C(0)NR18R19, alquilo, halógeno, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo, tioalquilo, alcoxialquilo o alquilaminoalquilo; y R54 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; alquilo; fluoralquilo; difluoralquilo; trifluoralquilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustítuyentes seleccionados del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(0)R2, -NR1C(0)NR1R2, -NR1C(O)0R2, -NR1S(0)2R2, -NR S(0)2NR1R2, -C(0)OH, -C(0)OR1 y -CONR1R2; alquenilo; alcoxi; arilalquilo; arilalquenilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquenilo; hidroxi; alcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; aminoalquilo; arilo; heteroarilo; tioalquilo y alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por urea, sulfonamida, carboxamida, ácido carboxílico, éster carboxílico y sulfonilurea; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula:
  3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula
  4. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque E es NR54.
  5. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque E es -C(O)-.
  6. 6.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -C(R1R2)-.
  7. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -S(0)2-.
  8. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es C(O).
  9. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A y M cada uno es independientemente CH2.
  10. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque n de An y Mn es 0, 1 o 2.
  11. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G o U son N.
  12. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R32 y R33 se combinan para formar la estructura de anillo Q.
  13. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es N y E es O.
  14. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es O y E es N.
  15. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque An es -C(R1R2)-, -C(O)- o S(0)2, E es -C(O)- o NR54; Mn es -CH2-; n, para An y Mn, es O, 1 o 2; y R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q.
  16. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque An es -C(R1R2)-, -C(O)- o S(0)2; E es -C(O)- o NR54; Mn es -CH2-; y n, para An y Mn, es 0, 1 o 2.
  17. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- donde n4 y n5 son 0.
  18. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es j
  19. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es arilo, heteroarilo o arilo sustituido con halógeno o -CN.
  20. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es arilo sustituido con halógeno.
  21. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es
  22. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Kn es -CH(CH2CH3)- y n es 1.
  23. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la siguiente porción del anillo del compuesto de fórmula I,
  24. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Jn es -CH2- donde n es 1.
  25. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R9, R10 y R11 son H.
  26. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la siguiente porción del anillo del compuesto de fórmula I, Q 112¿aa(/CH2)n£ do
  27. . 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula:
  28. 28.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y su portador farmacéuticamente aceptable.
  29. 29.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para inhibir receptores de trombina.
  30. 30.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con la angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardiaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, trombosis venosa profunda, tromboembolismo venoso, una enfermedad cardiovascular asociada con la terapia de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, infarto cerebral, migraña, disfunción eréctil, artritis reumatoidea, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía, tumores malignos, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones o lesiones, enfermedad de Alzheimer, una enfermedad o afección inflamatoria, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, trastornos de disfunción endotelial del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, enfermedad o afección del tracto respiratorio, fibrosis de radiación, disfunción endotelial, enfermedades o heridas periodontales, o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de dichas enfermedades o resultado del mismo en un mamífero.
  31. 31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde la enfermedad o afección inflamatoria es el síndrome de intestino irritable, enfermedad de Cohn, nefritis o un trastorno proliferativo o inflamatorio inducido por radiación o quimioterapia del tracto gastrointestinal, pulmón, vejiga urinaria, tracto gastrointestinal u otro órgano.
  32. 32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde la enfermedad o afección del tracto respiratorio es obstrucción de las vías respiratorias reversible, asma, asma crónico, bronquitis o enfermedad de las vías respiratorias crónica.
  33. 33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde el cáncer es carcinoma de células renales o un trastorno relacionado con angiogénesis
  34. 34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Wilson.
  35. 35.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde el medicamento comprende adicionalmente al menos dos agentes terapéuticamente eficaces.
  36. 36.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con al menos un agente cardiovascular adicional, en la elaboración de un medicamento útil para tratar la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con la angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardiaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, trombosis venosa profunda, tromboembolismo venoso, una enfermedad cardiovascular asociada con la terapia de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación ¡ntravascular diseminada, infarto cerebral, migraña, disfunción eréctil, artritis reumatoidea, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía, tumores malignos, enfermedades, afecciones o lesiones neurodegenerativas y/o neurotóxicas, enfermedad de Alzheimer, una enfermedad o afección inflamatoria, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, trastornos de disfunción endotelial del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, enfermedad o afección del tracto respiratorio, fibrosis de radiación, disfunción endotelial, enfermedades o heridas periodontales, o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado en un mamífero.
  37. 37.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde el agente o agentes cardiovasculares adicionales se seleccionan del grupo formado por inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP llb/llla, antagonistas de tromboxano, inhibidores de adenosina difosfato, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos, e inhibidores de la agregación plaquetaria.
  38. 38.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, en donde el agente o agentes cardiovasculares adicionales son seleccionados del grupo formado por aspirina, cangrelor, bisulfato de clopídogrel, parsugrel y fragmin.
  39. 39.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en donde los agentes cardiovasculares adicionales son aspirina y bisulfato de clopidogrel.
  40. 40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en donde los agentes cardiovasculares adicionales son aspirina y parsugrel.
  41. 41.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para ¡nhibir receptores de cannabinoide en un mamífero.
  42. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en forma purificada.
  43. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en forma aislada.
  44. 44.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar o evitar la toxicidad inducida por radiación o inducida químicamente en un tejido no maligno en un paciente.
  45. 45.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 44, en donde la toxicidad inducida por radiación y/o inducida químicamente es una o más de fibrosis intestinal, neumonitis, mucositos intestinal, mucositos oral, síndrome de radiación intestinal o manifestaciones patofisiológicas de exposición a radiación intestinal.
  46. 46.- El uso de un compuesto de fórmula I, en la elaboración de un medicamento útil para reducir la lesión por radiación estructural en un paciente que estará expuesto, que es expuesto concurrentemente o que ha sido expuesto a radiación y/o toxicidad química; reducir la inflamación en un paciente que estará expuesto, que está expuesto concurrentemente o que ha sido expuesto a radiación y/o toxicidad química; remodelado de tejido adverso en un paciente que estará expuesto, que es expuesto concurrentemente o que ha sido expuesto a radiación y/o toxicidad química; o reducir efectos tisulares fibroproliferativos en un paciente que ha sido, que estará expuesto, que está expuesto concurrentemente o que ha sido expuesto a radiación y/o toxicidad química.
  47. 47.- El uso de un compuesto de fórmula I, en la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno de células proliferativas en un paciente.
  48. 48.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde el trastorno proliferativo celular es cáncer pancreático, glioma, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer pulmonar, melanoma, o cáncer de estómago.
  49. 49.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde el glioma es un astrocitoma anaplásico o un glioblastoma multiforme.
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