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MC1315A1 - Derives de l'imidazole et leur synthese et preparation de medicaments contenant ces substances - Google Patents

Derives de l'imidazole et leur synthese et preparation de medicaments contenant ces substances

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Publication number
MC1315A1
MC1315A1 MC801433A MC1433A MC1315A1 MC 1315 A1 MC1315 A1 MC 1315A1 MC 801433 A MC801433 A MC 801433A MC 1433 A MC1433 A MC 1433A MC 1315 A1 MC1315 A1 MC 1315A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
imidazole
group
formula
heteroatoms
radical
Prior art date
Application number
MC801433A
Other languages
English (en)
Inventor
P Thorogood
Original Assignee
Wellcome Found
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Publication date
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Description

V
La présente invention concerne des dérivés de l'imidazole et leurs sels, la synthèse de ces substances, qui sont utilisables en médecine, et la préparation de formules pharmaceutiques qui en contien-5 nent comme matière active.
Le thromboxane (TX^), stimulant puissant de l'agrégation des plaquettes sanguines, est produit dans les plaquettes à partir des prostaglandines PGG2 et PGH2 qui sont appelées endoperoxydes» La prostacycline 10 (PGI2K qui a une activité anti-agrégante puissante, est par ailleurs également produite (dans les parois des vaisseaux sanguins) à partir de la PGG2 et de la PGH^# et on a suggéré qu'un équilibre entre les productions de TXA» et de PGI„ pouvait être le facteur de régu-
6 M
15 lation de la formation de caillots. Par conséquent il serait souhaitable, dans le traitement et la prophylaxie des troubles thrombo-emboliques, de pouvoir inhiber sélectivement la TX&2 synthétase et favoriser ainsi la synthèse de l'agent anti-agrégant qu* est la PGJ^. 20 On sait par ailleurs que l'imidazole et le 1-méthylimidazole provoquent un certain degré d'inhibition de la conversion enzymatique des endo-peroxydes (PGG2 et PGH^) en thromboxane par les mi-crosomes plaquettaires (Moncada et coll., Prostaglandins, 25 1 13/4, 611-618, 1977). Il a été indiqué aussi que certains 1-n-alkyl-imidazoles, en particulier le 1-dodécyl-imidazole et ses homologues supérieurs, sont capables d'abaisser les taux sériques de cholestérol (brevet britannique N° 1 364 312? Biochem. Pharmacol. 24_, 1902-30 1903, 1975).
Or la présente Demanderesse a trouvé que la TX^ synthétase pouvait être inhibée par les imidazoles substitués à la position 1, de formule I ci-dessous, ainsi que par leurs sels d'addition d'aci-35 des. Ces composés de formule I et leurs sels sont appelés ci-après "composés actifs" .
La présente invention a ainsi pour objet les imidazoles de formule
\
-AR (I)
N"
■/
dans laquelle
5 A représente une liaison chimique ou un radical aliphatique saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée en C, à C^, éventuellement substi-
1 6
tué et/ou comprenant éventuellement 1, 2 ou 3 hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre 10 et l'azote, avec la condition (dans le cas de la présence de 2 ou 3 hétéro-atomes) que l'un quelconque de ces hétéro-atomes ne soit pas voisin d'un autre ou des deux autres hétéro-atomes, le nombre total des atomes de carbone et des 15 hétéro-atomes ne dépassant pas 6; et R représente un carbocycle non aromatique bicyclique ou tri-cyclique condensé, saturé ou insaturê, avec la condition que si R est un groupe 9-décahydro-naphtyle, A ne soit pas un groupe carbonyle, ou un carbospirocycle saturé ou insaturé pouvant comprendre facultativement dans le cycle un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, ou encore un système carbo-polycyclique ponté saturé ou insaturé dont les cycles peuvent aussi comprendre facultativement un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, et qui peut avoir un ou plusieurs ponts, avec la condition 30 que si R est un groupe adamantanyle, A ne soit pas un radical éthylène (-(Cï^^"") substitué sur 11 atome de carbone a par rapport au groupe adamantanyle par un groupe hydroxy, oxo, éther ou thio-éther ; ou bien AR représente un radical
20
25
3
V
5
10
15
20
aliphatique saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée en à Cg, éventuellement substitué et/ou comprenant éventuellement 1, 2 ou 3 hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, avec la condition (dans le cas de la présence de 2 ou 3 hétéro-atomes) que l'un quelconque de ces hétéro-atomes ne soit pas voisin d'un autre ou des deux autres hétéro-atomes, le nombre total des atomes de carbone et des hétéro-atomes ne dépassant pas 6, radical aliphatique qui porte au moins deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les groupes spécifiés ci-dessus pour R.
Les sels d'addition d'acides des composés de formule I sont de préférence des sels pharmaceutique-ment acceptables.
La présente invention comprend aussi des bioprécurseurs pharmaceutiquement acceptables fencore appelés pro-médicaments) des composés de formule I, c'est-à-dire des composés de formule différente mais qui néanmoins, administrés à l'homme ou à l'animal, sont transformés in-vivo, directement ou indirectement, en composés de formule I .
Si les présents composés ont un centre d'asymétrie, cette invention comprend les stéréo-isomères optiquement actifs ainsi que leurs mélanges racémiques, et si l'on veut, les isomères actifs peuvent être dédoublés par les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation fractionnée.
Le groupe A aura de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, .et mieux encore ce sera le radical méthylène (-CH2~) ou éthylène (-(CH2)2-) .
Si A est de préférence un groupe hydrocarboné , il peut cependant avoir un ou plusieurs substituants non hydrocarbonés, par exemple trifluorométhyle ou hydroxyle, et il peut comprendre aussi un groupe
î*
r
è
Les groupes spirocycliques ou les groupes polycycliques pontés R sont de préférence des groupes carbocycliques, mais ils peuvent éventuellement avoir un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le 5 soufre et l'azote, de préférence cependant pas plus de 2 hétéro-atomes par cycle.
Des exemples de groupes spirocycliques R sont les groupes spiro/3,3_/heptanyle-2, spiro/3,4/octa-nyle-2, spirobicyclohejanyle-4 et cyclohexane-spirocyclo-10 pentanyle-4 .
Dans le présent mémoire descriptif, on entend par système polycyclique ou polynucléaire ponté, un système polycyclique ayant deux cycles contigiïs avec au moins trois atomes en commun.
15 On voit qu'un groupe R peut comprendre
à la fois un système cyclique ponté tel que défini ci-dessus, et un système cyclique condensé, comme par exemple le radical tricyclo/3.2.1.02'^/octanyle-6 .
D'une manière générale, le groupe R pourra 20 avoir de préférence jusqu'à 20 atomes de carbone, avantageusement jusqu'à 15 et en particulier jusqu'à 10.
Si R est un radical polycyclique ponté, des radicaux bicycliques préférés comprennent un radical bicyclo/3.1,I7heptanyle, en particulier 6,6-diméthyl-25 bicyclo/3.1.l/heptanyle comme le radical 6,6-diméthylbicy-clo/3.1.1/heptanyle-2, tandis que les radicaux tricy-cliques pontés préférés comprennent le radical adamanta-nyle, en particulier adamantanyle-1.
Des exemples d'autres radicaux poly-
30 cycliques pontés R sont des radicaux bicycliques tels que bicyclo/2.2.17heptan-l-yle, 3,3-dimëthylbicyclo/2.2.X7
heptan-2-ylidène, bornan-2-yle, pinan-3-yle, et 3,3-diméthyl-
norbornan-2-yle; ainsi que des radicaux tricycliques tels que tricyclo/1.1.0.02'^7butyle, tricyclo/3.2.1.2^'
2 9
35 undécan-2-yle, tricyclo/5.4.0.0 '_7undécan-4-yle, tri-
cyclo/4.4.1.1'1"'^7dodécan-3-yle et tricyclo/*4.1.0.02'l7/-> .
6
heptan-3-yle.
Des radicaux polycycliques pontés insaturés R préférés, sont par exemple des radicaux bicyclo /3 .l.l7heptényles, en particulier le radical 6,6-diméthyl-5 bicyclo/3.1.17heptényle et plus spécialement 6,6-dimëthyl-bicyclo/3.1.l7hept-2-én-2-yle .
Des exemples d'autres groupes R insaturés s^nt les groupes spiro/3.57dëca-l,6-dién-9-yle; 2-cyclo-hexène-spiro-2'-cyclopentén-31-yle; 2-cyclohexène-spirocy-10 clobutan-3'-yle; l-isopropylbicyclo/3 .l.Ç>7hex-3-én-2-yle, 5,7,7-triméthyl-norborn-5-én-2-yle, norborn-5-én-2-yle, 5-bornén-3-yle, bicyclo/2.2.27oct-5-én-2-yle;tricyclo
/3 .2.1.02'^/oct-3-én-6-yle, tricyclo/3 .2.1.02'^7oct-2-
2 7
én-4-yle et tricyclo/*3.2.0.0 ' _7hept-3-én-yle. 15 Des exemples de groupes R ayant un hétéro-
atome sont les groupes cyclohexane-spiro-2'-tétrahydro-furan-41-yle, tétrahydropyrane-2-spirocyclohexan-31-yle,
1-azaspiro/5.57octan-5-yle et 7-azaspiro/3.57nonan-2-yle.
Des exemples bicycliques de tels groupes
20 sont les suivants:
7-azabicyclo/2.2.l7heptan-2-yle, 4-azabicyclo/2.2.27octan-
2-yle, 8-méthyl-8-azabicyclo/3 .2. l/octan-3-yle, 3,6,8-trioxabicyclo/3.2.27nonan-2-yle et 2,6-dioxabicyclo /3.2.l7octan-7-yle.
25 Des exemples tricycliques de tels groupes sont les suivants :
2-azatricyclo/3.2.2.02'^7nonan-6-yle et 3-azatricyclo /3.2.2.02'^7nonan-6-yle.
Des exemples insaturés de tels groupes 30 sont les suivants :
2 4
3-azatricyclo/3.2.1.0 '_7oct-6-én-6-yle, 9-oxatricyclo /3.2.1.02'£7non-7-én-3-yle et 4,8,8-triméthyl-2-oxatri-cyclo/5.1.0.0"*" ' ^7oct-4-én-6-yle.
Des exemples de radicaux polycycliques 35 condensés R comprennent des radicaux bicycliques ou
«
f tricycliques, par exemple les radicaux 1 ou 2-décahydro-naphtyle, 1- ou 2-décahydroazulényle et 1- ou 2-octahydro-pentalényle.
Le groupe R peut éventuellement avoir 5 un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy; des halogènes tels que par exemple le chlore, le brome et le fluor; des trihalogéno-alkyles, par exemple le radical trifluorométhyle; des alkyles en à C^, par exemple le radical méthyle, des alcoxys en à 10 par exemple le radical méthoxy; le groupe carboxyle et des esters de ce groupe avec des alcools en C^-C^.
Des composés de formule I particulièrement intéressants sont les suivants :
1-/2-(6,6-diméthylbicyclo/3.1.l7hept-2-én-2-yl)éthy17 imidazole,
1-/2-(6,6-diméthylbicyclo/3.1.l7heptan-2-yl)éthyl7imidazole, 1-(bicyclo/2.2. l7hept-5-én-2-ylméthyl)imidazole,
l-(bicyclo/2. 2.1/heptan -2-ylméthyl) imidazole, 1-(6,6-diméthylbicyclo/3.1.l7heptan-2-ylméthyl)imidazole, 20 1-/2-(adamantan-l-yl)éthy17imidazole,
1-(2-cyclohexêne-spirocyclobutan-31-ylméthyl)imidazole, 1-(6,6-diméthylbicyclo/3.1.l7hept-2-én-2-ylméthyl)imidazole, 1-/2-(3f3-diméthylbicyclo/2.2.l7heptan-2-ylidène)éthy17 imidazole,
25 1-(4-azabicyclo/2.2.27octan-2-ylméthyl)imidazole et
1-(8-mëthyl-8-azabicyclo/3.2.l7octan-3-ylméthyl)imidazole.
Les composés de formule I sont de plus puissants inhibiteurs de la TXA2 synthétase que l'imidazole lui-même et le 1-méthylimidazole, et nombre d'entre eux 30 ont aussi une action plus sélective en ce qu'ils n'inhibent pas d'autres enzymes génératrices de prostaglandines anti-agrégantes. Les composés de formule I n'ont pas non plus les effets secondaires que l'on observe avec l'imidazole lui-même par administration in vivo, et de 35 plus ils ont le pouvoir d'inhiber l'agrégation des
Y
i thrombocytes in vivo, ainsi que de désagréger des amas de thrombocytes.
Les imidazoles de formule I, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, peuvent être obtenus 5 par toute méthode connue pour la synthèse de substances ayant une structure chimique analogue. De manière générale, ces méthodes comprennent de préférence a) l'union du cycle d'imidazole au reste de la molécule; b) la transformation d'une molécule d'un précurseur par élimination 10 d'un groupe fonctionnel du cycle imidazolique; ou c)
la formation du composé cherché à partir d'un pyrazole, d'une imidazoline ou d'un autre corps analogue insaturé correspondants.
Une méthode de synthèse très intéressante 15 consiste à faire réagir l'imidazole (formule II ci-de dessous) ou un sel de celui-ci avec un agent de formule III :
~=\
NH Z-A-R
N /
(II) (III)
20 R et A ayant les mêmes significations que dans la formule I et Z étant un groupe ou un atome qui s'élimine. Cette réaction est bien décrite dans la littérature et le groupe ou atome devant s'éliminer peut être choisi parmi des substituants très divers, mais ce sera en par-25 ticulier un halogène, de préférence le chlore ou le brome, un radical p-toluène-sulfonyloxy ou un autre radical arylsulfonyloxy, ou encore un radical alkylsulfo-nyloxy ou arylalkylsulfonyloxy. La réaction est de préférence exécutée en présence d'un accepteur d'acides, 30 par exemple un alcoolate de métal alcalin comme le méthylate de sodium ou le butylate tertiaire de potassium, en présence d'un alcanol, et si Z est un halogène, elle peut se faire en présence d'un catalyseur au cuivre, par exemple comme dans la réaction d'Ullmann, en parti-
*r
9
culiter si A est une liaison chimique. Le groupe Z qui s'élimine peut lui-même être formé in situ à partir de l'alcanol correspondant (Z = OH) par réaction avec un acide halogénhydrique (par exemple l'acide chlorhydrique 5 ou un acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium : voir le brevet japonais Kokai N° 131 577/77), et on peut faire réagir directement, sans l'isoler, l'agent de formule III ainsi formé avec l'imidazole. On peut encore faire réagir directement avec l'imidazole (II) un alcanol (Z = OH) 2_0 ou ur* dérivé de celui-ci (par exemple Z = R-A-O) par chauffage en présence d'un agent déshydratant comme l'acide phosphorique, un phosphate (voir le brevet japonais publié N° 51 105 06), l'acide sulfurique ou un sulfate (voir le brevet japonais publié N° 51 105 061). 15 Parmi les précurseurs que l'on peut transformer en composés de formule I ou en leurs sels d'addition d'acides, figurent les dérivés de substitution de l'imidazole de formule IV et leurs sels d'addition :
20 Q2. ,Q3
N
-A-R ( IV)
Q1
formule dans laquelle A et R ont les mêmes significa-
12 3
25 tions que dans.la formule I et Q , Q et Q sont identiques ou différents mais l'un au moins étant un radical pouvant s'éliminer par exemple par réduction ou oxydation, le ou les autres radicaux étant choisis parmi l'hydrogène et des radicaux pouvant s'éliminer 30 de la même manière ou d'une autre manière (par exemple un groupe carboxylique - voir la formule V ci-après -
12 3
éliminé par décarboxylation) » Q , Q et Q
peuvent être choisis par exemple parmi le groupe -SH,
des groupes alkylthio (S-alkyles dont l'alkyle est en
C^-Cg_) et les halogènes, de préférence le chlore et le brome» Les conditions de la réaction sont choisies sui-
12 3
5 vant la nature des radicaux Q , Q et Q . On peut opérer une désuifuration par des procédés d'oxydation ou de réduction, par exemple avec de l'acide nitrique ou du nickel de Raney, et une déshalogénation réductrice au moyen de zinc et d'acide acétique, de nickel de Raney 10 ou d'un autre réactif connu ou décrit dans la littérature o
Une autre catégorie d'exemples comprend les carboxy-imidazoles et leurs dérivés de formule V
1 9
15 iC
K=
^N-A-R (V)
Y
dans laquelle A et R ont les mêmes significations que
12 4
20 dans la formule I et parmi R , R et R , l'un au moins est un groupe carboxyle ou un dérivé de ce groupe (par exemple un ester tel qu'un ester alkylique, un halogé-nure d'acide comme le chlorure, ou le nitrile), et le ou les autres sont l'hydrogène ou un groupe carboxyle
25 ou un dérivé de celui-ci tel que décrit ci-dessus,
composés qui peuvent être transformés en imidazoles de formule I dans toutes conditions appropriées de décar-boxylation, qui peuvent consister simplement à les chauffer, avec ou sans un catalyseur comme le cuivre.
30 ' Les imidazoles de formule I peuvent aussi être obtenus à partir d'un composé de formule VI
*
1$
/ *" *•
* * 1 3
N—A -R (VI)
v •. '
dans laquelle «■ N est un radical 1-imidazolxnique,
v-' 1
1-imidazolique ou 1-pyrazolique, A un radical hydrocarboné droit ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant 5 comprendre un groupe céto, convertible en un groupe A
3
(ou est un autre groupe A), et R un radical convertible en un groupe R de la formule I (ou un autre groupe
1 3
R), avec la condition que parmi1, N , A et R , l'un au
^ y-'
moins ne soit pas respectivement un radical 1-imidazo-10 lique ou un radical A ou R du produit de formule I.
Ainsi, une imidazoline de formule VII
N-A-R (VII)
(H)
dans laquelle l'un des traits discontinus représente une liaison supplémentaire et A et R ont les mêmes signifi 15 cations que dans la formule I, peut être déshydrogénée en imidazole correspondant en présence d'un catalyseur, par exemple par chauffage à 250°C en présence de palladium de nickel ou de platine sous pression, ou encore par chauffage avec un agent déshydrogénant comme l'oxyde de 20 sélénium ou l'oxyde de cuivre. Les composés 1-pyrazoliques (VI) peuvent être traités par l'ultraviolet, éventuellement dans une atmosphère inerte comme une atmosphère d'argon, par exemple dans du 1,2-diméthoxy-éthane à la température ordinaire ou à chaud (voir par exemple l'ou-25 vrage "Ring Transformations of Heterocycles", éditions van der Plas, Academic Press, 1973 à la page 261). Les imidazoles insaturés de formule I (dans la formule VI A1 et/ou R sont alors insaturés) peuvent être réduits en composés correspondants moins insaturés ou entière-30 rement saturés avec un catalyseur à base d'un métal noble, par exemple le platine ou le palladium dans un alcanol.
4
1V
Dans un composé par exemple de formule
VIII
N-
•N-CH0-C-R (VIII)
y 2 n
0
5 R ayant la même signification que la formule I, le groupe céto peut être réduit en un groupe -CH2~ par exemple par une réduction de Clemmensen.
Les composés de formule I peuvent encore être préparés par cyclisation, de préférence en présence 10 d'un accepteur d'acides, d'un composé de formule
/=\
NH-A-I
N NH-A-R (IX)
\ 2
CHX
dans laquelle A et R ont les mêmes significations que dans
2
la formule I et X est un groupe qui s'élimine, par exem-15 pie tel que défini pour Z dans la formule III ci-dessus.
Les composés de formule I peuvent aussi être préparés par réaction d'un composé de formule
/NH-A-R
(X) HN=CH
20 dans laquelle A et R ont les mêmes significations que dans la formule I, avec un composé de formule
X3 X4
CH-CH (XI)
/ V
x 4
Y NY
3 3
25 dans laquelle, ou bien, parmi X et Y l'un est un atome ou un groupe qui s'élimine tel qu'un halogène ou un groupe
3 3
hydroxy, et l'autre est l'hydrogène, ou bien X et Y sont
0
chacun un halogène ou encore forment ensemble avec le groupe CH auquel ils sont liés un groupe aldéhyde ou un acétal de ce groupe, X3 et Y3 pouvant être alors chacun par
4 4,-..
exemple un groupe alcoxy, et X et Y ont les memes signi-
5 fications que X3 et Y3 et peuvent leur être identiques ou différents.
Un sel d'imine, par exemple de formule
A3
_____ |
hV- c—a2— e (Mu
N /
X* •
10 (dans laquelle R a la même signification que dans la for-
2
mule I, X est un anion, A une liaison chimique ou un radical acyclique droit ou ramifié, saturé ou insaturé, pou-
3
vant comprendre un groupe ceto, et A est l'hydrogène ou un radical acyclique saturé ou insaturé pouvant également
2 3
15 comprendre un groupe céto, avec la condition que A et A n'aient pas à eux deux plus de 5 atomes de carbone et hétéro-atomes) peut être réduit en composé correspondant de formule I par exemple avec du zinc et un acide minéral tel que par exemple l'acide chlorhydrique. 20 Si R, dans la formule I est substi tué par un hydroxyle ou par un halogène, ces substituants peuvent être fixés par réaction des doubles ou triples liaisons carbone-carbone d'un composé intermédiaire insaturé avec un réactif électrophile pouvant se fixer sur la 25 double ou triple liaison. Par exemple, on peut obtenir un groupe R dibromé en brornant un composé dans lequel R comporte une double liaison avec une solution de brome dans un solvant organique tel que le chloroforme, et on peut obtenir un groupe R dihydroxylé en oxydant un composé dans 30 lequel R a une double liaison, par exemple avec l'acide peracétique ou encore avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène.
itjf
Si l'on veut, ces réactions d'hydroxyla-tion peuvent aussi servir à fixer des hydroxyles sur le groupe A, avec des composés intermédiaires de formule I dans lesquels A est insaturé.
5 Si le groupe R contient un atome d'azote auquel est lié A, on peut préparer le composé de formule I par une réaction de Mannich, de l'imidazole (II) avec le composé R-hétéro- correspondant ayant un groupe -NH-, et un aldéhyde, pour former le groupe de liai-10 s°tt A pouvant avoir jusqu'à 6 atomes de carbone ou hétéro-atomes. Par cette réaction de Mannich, l'imidazole et le radical hétéro-R seront liés dans le produit au même atome de carbone du groupe A.
De préférence, la réaction entre le com-15 posé hétéro-R et l'aldéhyde, qui est de préférence le formaldéhyde, est effectuée avant la réaction avec l'imidazole, et cette dernière se fait de préférence en solution acide.
Les composés de formule I dans lesquels 20 le cycle de R comporte un atome d'azote auquel est lié le groupe A peuvent encore être obtenus par réaction de l'imidazole avec une base de Mannich intermédiaire,
cette dernière pouvant être préparée par réaction du composé hétérocyclique correspondant ayant un groupe 25 -NH- dans le cycle, et d'un aldéhyde, pouvant avoir jusqu'à 6 atomes de carbone et hétéro-atomes, avec une aminé secondaire cyclique ou acyclique. Si la base intermédiaire est formée par réaction de l'imidazole avec un tel aldéhyde et une aminé secondaire cyclique ou 30 acyclique (autre que le composé hétérocyclique RH correspondant) , on peut également fixer le groupe hétérocyclique R cherché par réaction du composé RH avec la base de Mannich intermédiaire.
Les produits intermédiaires qui sont 35 employés dans les réactions qui viennent d'être décrites peuvent aussi être obtenus par des méthodes connues habituelles. Ainsi, les intermédiaires 1-pyrazoliques
*
*5
et l-imidazoliques (formule VI) peuvent être préparés par alkylation du pyrazole ou de 11imidazoline d'une manière analogue à celle qui a été décrite plus haut pour la préparation des imidazoles correspondants. Les 5 intermédiaires de formule III peuvent être obtenus de manière connue, de préférence par halogénation des alcools correspondants (formule III avec Z = OH), et si dans de tels composés R a une double liaison carbone-carbone,11 alcool sera avantageusement formé par la réaction de Prins à XO partir du composé insaturé correspondant ayant un atome de carbone de moins et de paraformaldéhyde (voir Bull. Chem.Soc.Japon 46/48, 2512-5,1973).De même, si A est insaturé et a de 3 à 6 atomes de carbone (ou hétéro-atomes), l'alcool peut être formé à partir de paraformaldéhyde et 25 du composé correspondant ayant de 2 à 5 atomes de carbone
(ou hétéroatomes),dont le groupe A est insaturé.Les intermédiaires imidazoliques substitués de formule IV peuvent être obtenus de manière connue, par exemple voir "Imidazole and its Derivatives" Part l,Ed. K.Hoffmann, Intér-20 science Publishers Inc. New York,1973.Par exemple, les
2-thio-imidazoles de formule IV peuvent être obtenus par cyclisation d'un acétal de formule XIII :
OR5
R-A-NH.CH2CH^/ (XIII)
\ 5
^OR
5
25 avec un thiocyanate, R étant un alkyle, un aryle ou un arylalkyle.
Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I peuvent être préparés par toute méthode connue, en particulier par 30 traitement de l'imidazole correspondant avec l'acide voulu ou Par une réaction d'échange d'anions.
Des exemples de sels sont ceux des acides oxalique , chlorhydrique, bromhydrique, sulfuri-que, nitrique, perchlorique , fumarique, maléique,
phosphorique, glycolique, lactique, salicylique, succini-que, toluêne-p-sulfonique, tartrique, acétique, citrique, méthane-suifonique, formique, benzoique, malonique, naphtalène-2-sulfonique et benzène-suifonique.
mule I associés avec un inhibiteur de la phosphodiestëra-se qui exerce un effet de synergie, s'opposant d'une manière différente à l'agrégation des plaquettes sanguines.--
10 appropriés pour potentialiser l'action antiagrégante des composés actifs selon cette invention comprennent les suivants, tels quels ou à l'état de sels pour usages pharmaceutiques :
(a) des dérivés de la xanthine, tels que :
15 - la théophylline (ou 3,7-dihydro-l,3-diméthyl-lH-purine-2,6-dione),la caféine (ou 3,7-dihydro-l,3,7-triméthyl-lH-purine-2,6-dione) et 1'aminophylline (produit d'addition de la théophylline et la 1,2-éthane-diamine (2:1) );
20 (b) des dérivés de 1'isoquinoléine, par exemple :
- la papavérine (l-/3,4-diméthoxyphényl)méthyl7'-6,7-dimé-thoxy-isoquinoléine);
(c) des dérivés de la pyrimido/5,4-d7-pyrimidine, par exemple :
25 - le dipyridamole (ou 2,2*,2",2"'-(4,8-dipipéridino-
pyrimido/5,4-d/pyrimidin-2,6-diyldinitrilo)-tétraétha-nol) ;
(d) des dérivés de la thiéno/3,2-d/pyrimidine, par exemple:
- la N-/Î-(4-morpholinyl) thiéno/3,2-d/pyrimidin-2-yl/r-l ,2-
30 éthane-diamine :
(e) des dérivés de la pyrazole/3',4':2,3/pyrido-/4,5-b7-/l,5/-benzodiazépine-6- (3H) one, par exemple :
- la 3-éthyl-7,12-dihydro-7,12-diméthylpyrazolo((/4 1,3 ' :5,6j?
5
On peut employer les imidazoles de for
Les inhibiteurs de phosphodiestérase
_ _ t pyrido/4,3-^7-/1', 5/benzodiazépine-5- (3H) -one ;
(f) des dérivés de la 1H- ou 2H-pyrazolo/3,4-b/-pyridine; par exemple :
- l'ester éthyligue de l'acide 4-(butylamino)-1-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyridine-5-carboxyligue et
- la 2-méthyl-6-phényl-4-(1-pipéridinyl)-2H-pyrazolo-/3,4-b/ -pyridine;
(g) des dérivés de la 5H-furo/3,4-e/pyrazolo-1/3 , pyridine-5-one, par exemple :
- la 4-(butylamino)-1-éthyl-l,7-dihydro-7-hydroxy-5H-furo/3-, 4-e7pyrazolo/3'/4-b7pyridine-5-one; et
(h) des dérivés de la 1-(2H)-naphtalénone, par exemple :
- la 2-(diméthylamino)méthyl-3,4-dihydro-7-méthoxy-l (2H)-naphtalénone •
15 Les composés actifs de l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prophylaxie des troubles thrombo-emboligues des mammifères, y compris l'homme. On entend par troubles thrombo-20 emboligues les troubles dont l'étiologie est associée à l'agrégation des plaguettes.
Les composés actifs de l'invention sont utiles chague fois que l'on désire inhiber l'agrégation des plaquettes et/ou réduire leur caractère adhésif 25 et par conséquent traiter ou prévenir la formation de caillots chez les mammifères, y compris l'homme. Par exemple, ces composés sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de l'infartus du myocarde, de la thrombose cérébro-vasculaire et des troubles vascu-30 laires ischémiques périphériques; pour traiter et prévenir les thromboses post-opératoires et pour empêcher l'obstruction de greffes vasculaires après des interventions chirurgicales.
Les composés actifs de l'invention sont 35 également utiles lorsqu'on les ajoute à du sang, à des tf
5
10
x8
produits du sang ou à des succédanés du sang et d'autres liquides utilisés dans la circulation artificielle extracorporelle et la perfusion de parties isolées de l'organisme, par exemple dê membres et .d'organes, qu'ils 5 fassent partie de l'organisme d'origine, séparés et conservés ou préparés pour une transplantation ou transplantés sur un nouvel organisme. On peut également les utiliser chez les animaux de laboratoire, tels que le chat, le chien, le lapin, le singe et le rat, pour mettre 10 au point de nouvelles techniques de transplantation d'organes et de membres.
Les composés actifs de l'invention ont également un certain effet vasodilatateur et ils sont donc utiles comme antihypertenseurs pour traiter de 15 trop fortes pressions sanguines chez les mammifères, y compris l'homme.
Les présents composés peuvent encore être employés dans la prévention, le traitement ou la prophylaxie de l'angor, et pour prévenir ou retarder le 20 début du choc.
La quantité de composé actif nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique ou prophylactique varie selon la voie d'administration et la nature de l'état à traiter. En général la posologie appropriée 25 pour les mammifères, y compris l'homme, est comprise entre 0,1 et 300 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel et en particulier entre 0,5 et 10 mg par kg de poids corporel,et elle peut être par exemple de 8 mg par kg de poids corporel. On peut administrer à un su-30 jet humain adulte 50 à 1800 mg, de préférence de
200 à 900 mg, en particulier 300 à 700 mg, par exemple 550 mg, de composé actif par voie orale,trois fois par jour.
Bien que l'on puisse administrer les composés actifs sous forme des composés chimiques seuls, 35 on préfère les incorporer à des compositions pharma- #\
*1
ceutiques. Les compositions de l'invention utiles en médecine humaine ou vétérinaire sont constituées d'un composé actif, comme précédemment défini, associé à un ou plusieurs véhicules appropriés et éventuellement 5 à d'autres ingrédients thérapeutiques. Le ou les véhi-. cules doivent être "appropriés", c'est-à-dire compatibles avec les autres, ingrédients de la composition et ne pas avoir d'effets nuisibles vis-à-vis du sujet auquel on les administre. Les doses unitaires des compo-10 sitions peuvent renfermer entre 60 mg et 1,5 g de composé actif.
Les compositions peuvent convenir à l'administration orale, rectale, vaginale ou parentéra-le (y compris sous-cutanée, intramusculaire et intra-15 veineuse). Les compositions préférées sont des comprimés, des capsules, des élixirs et des suspensions ou solutions injectables.
On peut de façon pratique présenter les compositions sous forme de doses unitaires que l'on 20 peut préparer selon les procédés bien connus en pharmacie. Tous ces procédés consistent à associer le composé actif (sous forme de la base ou d'un sel d'addition d'acide convenant en pharmacie) à un véhicule constitué d'un ou plusieurs ingrédients auxiliaires. En géné-25 ral, pour préparerlles compositions, on associe de façon homogène le composé actif à des véhicules liquides et/ou solides finement divisés puis, s'il est nécessaire, on façonne le produit de façon appropriée.
On voit d'après la description précé-30 dente que la présente invention comprend notamment :
(a) les nouveaux imidazoles substitués à la position 1, de formule I, ainsi que leurs sels d'addition d'acides,
(b) des méthodes de préparation de ces
19
imidazoles de formule I et de leurs sels,
(c) des compositions pharmaceutiques contenant des imidazoles de formule I ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables avec
5 un véhicule pour usages pharmaceutiques,
(d) la préparation de ces compositions pharmaceutiques,
(e) l'utilisation des présents composés 10 actifs pour le traitement et la prophylaxie de troubles thrombo-emboliques chez les mammifères, y compris l'homme, ou dans leurs tissus, par administration de ces composés, et
(f) les imidazoles de formule I ou leurs 15 sels comme agents actifs pour le traitement de troubles thrombo-emboliques chez les mammifères, y compris l'homme, ou dans leurs tissus.
Les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de la présente invention, 20 sont donnés pour décrire celle-ci plus en détail .
Dans tous ces exemples, les températures sont données en degrés Celcius.
EXEMPLE 1 :
Préparation du 1/2-(adamantan-l-yl)-2-25 oxoéthyl/imidazole.
On met en agitation et on chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange d1adamantan-l-yl bromométhyl cétone (6,43 g, 0,025 mole), d'imidazole (1,7 g, 0,025 mole) et de tert-butylate de potassium 30 (2,81 g, 0,025 mole) dans 30 ml de butanol-1 anhydre.
Après refroidissement on filtre le mélange et en concentrant le filtrat sous pression réduite on obtient une matière huileuse qui se solidifie au repos. On dissout la matière solide dans 75 ml 35 d'acide chlorhydrique, on lave la solution avec 100 ml
II
24
d'éther puis on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium (10M), et on extrait trois fois au chloroforme avec chaque fois 100 ml. Les extraits chloroformiques sont réunis et séchés sur MgSO^, et 11évaporation du chloroforme sous pression réduite laisse une matière solide que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. En réunissant les fractions de produit et en les concentrant une obtient une matière solide que l'on purifie par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le 1-^2-(adamantan-l-yl)-l-oxo-éthyl/imida-zole, P.F. 130-130/5°.
EXEMPLE 2 :
Préparation du 1-/2-(adamantan-l-yl-2-
hydroxyéthyl/imidazole.
On ajoute goutte à goutte une solution de 1^*2-(adamantan-l-yl)-2-oxoéthyl/rimidazole (4,57 g, 18,7 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension agitée et refroidie d'hydrure de lithium et aluminium (0,76 g, 0,02 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre, sous une atmosphère d'azote sec, à un débit tel que la température ne dépasse pas 10°.
Après cette addition on agite le mélange pendant encore une demi- heure puis on lui ajoute 20 ml d'eau, on filtre et on lave le produit séparé avec 100 ml de tétrahydrofuranne. Les solutions tétra-hydrofuranniques sont réunies et séchées sur MgSO^,
puis en concentrant sous pression réduite on obtient une matière solide brune que l'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'alcool éthylique, ce qui donne le 1-/2-(adamantan-l-yl-2-hydroxyéthyl7 -imidazole, P.F. 236°.
2%/
EXEMPLE 3 :
Préparation du 2-(6,6-diméthylbicyclo ' /J,T,l7"heptan-2-yl) éthane-l-ol.
Ce composé est préparé d'après la méthode 5 de R. Baronnet et al.r Eur. J. Med. Chem., 1974, 9 N° 2, 182.
b) Préparation du l-bromo-2-(6,6-diméthyl-bicyclo^3,1,l/heptan-2-yl)éthane.
Ce composé est également préparé par la 10 méthode de R. Baronnet et al., Eur. J. Med. Chem., 1974, 9 N° 2, 182.
c) Préparation du 1-^/2-(6 , e-diméthylbicy-clo^,!,!/ heptan-2-yl)éthyl/imidazole. On ajoute goutte à goutte 9,24 g (0,04
15 mole) de l-bromo-2-(6,6-diméthylbicyclo/3,1,l7heptan-2-yl)éthane à une solution agitée de tert-butylate de po-
f tassium (4,48 g, 0,04 mole) et 2,72 g (0,04 mole) dans 100 ml de butanol-1 anhydre, puis on continue à agiter le mélange tout en chauffant au reflux pendant 6 heures. 20 Après refroidissement on filtre et on concentre le filtra.t sous pression réduite, on met le résidu en suspension dans 150 ml d'acide chlorhydrique (2M), on lave la solution avec 70 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution d'hydroxvde de sodium et 25 on extrait 3 fois au chloroforme avec chaque fois 50 ml. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur MgSO^, et l'élimination du chloroforme sous pression réduite laisse une matière huileuse jaune.
On purifie un échantillon de 6 g de 30 cette matière huileuse brute sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. En rassemblant les fractions de produit
23
et en les concentrant on obtient une huile jaune dont la distillation donne le 1-^2-(6 ,6-diméthyl-bicyclo/3 .1.1/7 heptan-2-yl) éthyl7imiclazole sous la forme d'une substance huileuse incolore, P.E. 117°/0,2 mm Hg .
5 EXEMPLE 4 :
Préparation du l-bromo-2-(6,6-diméthyl bicyc l'o^3". 1. l/hept- 2 - en- 2 -yl ) éthane.
On met en agitation et on refroidit à -10° une solution de 2-(6,6-diméthylbicycIoi/3.1.l7hept-10 2-ên-2-yl)-éthane-l-ol (16,6 g, 0,1 mole) dans 60 ml d'éther de pétrole , et on lui ajoute alors une solution de tribromure de phosphore (14,08 g, 0,052 mole) dans 25 ml d'éther de pétrole, goutte à goutte et à moins 10°. Après cette addition on agite le mélange pendant encore 15 1 heure à -10° puis on le laisse revenir à la température ambiante, on le verse alors dans 250 ml d'eau et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse 3 fois avec chaque fois 50 ml d'éther de pétrole, on réunit les extraits avec la couche organique et on lave 20 avec 250 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M puis avec 250 ml d'eau. La solution dans l'éther de pétrole est sëchée sur MgSO^ puis concentrée sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse jaune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant 25 au chloroforme. En rassemblant les fractions de produit et en les concentrant on obtient une huile qui donne par distillation le l-bromo-2-(6,6-diméthylbicyclo /3.1.l/hept-2-én-2-yl)éthane, P.E. 51-54°/0,275 mm Hg.
Préparation du 1-^/2-(6,6-diméthyl -30 bicyclo^3.1.l7hept-2-én-2-yl)éthylj7
imidazole.
On agite et on chauffe au reflux un mélange de butylate tertiaire de potassium (0,49 g, 4,4 mmoles) et d'imidazole (0,3 g, 4,4 mmoles) dans
1
30 ml de butanol-1 anhydre et on ajoute alors goutte à goutte .0/73 g (3.,2 mmoles) de l-bromo-2-^/6 / 6-diméthyl-bicycloi/3.1.1/hept-2-én-2-yl) éthane, puis on continue à agiter le mélange et à chauffer au reflux pendant 4 heures. 5 Après refroidissement on filtre et on con centre le filtrat sous pression réduite, on met le résidu en suspension dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solution avec 25 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M et on extrait 10 3 fois au chloroforme avec chaque fois 25 ml. Les solutions chloroformiques sont réunies et séchées sur MgSO^
puis en concentrant on obtient une matière huileuse brune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. En ras-15 semblant les fractions de produit et en les concentrant on obtient une huile qui donne par distillation le 1-^2-(6,ô-diméthylbicycTo^S.1.l7-hept-2-én-2-yl)éthyl/imidazole, P.E. 91-92°/0,03 mm Hg.
EXEMPLE 5 :
(a) Préparation du bicyclo/2.2.1/hept-5-ène-2-méthanol.
On ajoute goutte à goutte une solution de borohydrure de sodium (15,49 g, 0,409 mole) dans 350 ml d'éthanol absolu à une solution agitée de bicyc10^2.2.17 25 hept-5-ène-2-carboxaldéhyde (50,0 g, 0,409 mole) dans 300 ml d'éthanol absolu, à 50-60°, puis on continue à agiter le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, on acidifie ensuite la solution au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique dilué 2M, on filtre et 30 on réduit à un faible volume sous pression réduite. En ajoutant 200 ml d'eau et en agitant le mélange il se sépare une matière solide blanche que l'on sépare par filtration. On extrait la solution aqueuse trois fois à l'éther avec chaque fois 150 ml, on réunit les 35 extraits que l'on sèche sur MgSO^ et en concentrant sous
SP
29
pression réduite on obtient une matière huileuse jaune pâle dont la distillation donne le bicyclo^/2.2.l7hept-5-êne-2-méthanol, P.E. 98-100°/15 mm Hg.
(b) Préparation du 5-chlorométhylbicyclo 5 £2.. 2 .1,7hept-2-ène.
On agite et on chauffe à 60° pendant 6 heures un mélange de triphénylphosphine (20,98 g, 0,08 mole) et de bicyclo^2.2.l7hept-5-ène-2-méthanol (5,0 g, 0,0403 mole) dans 31,5 ml de tétrachlorure de carbone, 10 après refroidissement on filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une masse semi-cristallisée que l'on triture avec 100 ml de n-pentane. On filtre et en concentrant le filtrat sous pression réduite on obtient une matière huileuse jaune 15 dont la distillation donne le 5-chlorométhylbicyclo /2.2.l7hept-2-ène sous la forme d'une huile incolore, P.E. 70/72°/24 mm Hg.
(c) Préparation du 1-(bicyclo^/2.2 .1/ hept-5-èn-2-yl-méthyl) imidazole.
20 ' On agite et on chauffe au reflux sous une atmosphère d'azote sec, pendant 45 heures, un mélange d'imidazole (6,94 g, 0,102 mole), de butylate tertiaire de potassium (11,45 g, 0,102 mole) et de 5 chlorométhyl-bicyclo/2.2.l7hept-2-ène (14,52 g, 0,102 mole). 2g Après refroidissement on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui laisse une huile brune que l'on dissout dans de l'acide chlorhydrique .dilué 2M , on lave la solution acide avec 150 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution 30 d'hydroxyde de sodium 10M et on extrait 3 fois au chloroforme avec chaque fois 100 ml, on réunit les extraits et on les sèche sur MgSO^. En concentrant la
solution chloroformique sous pression réduite on obtient une huile que l'on chromatographie sur gel de silice, avec comme éluant un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. On réunit les fractions de produit et en les concentrant sous pression réduite on obtient une matière huileuse incolore dont la distillation donne le l-(bicyclo/2.2._l7hept-5-én-2-y 1-méthyl) imidazole, P.E. 90-94°/0,01 mm Hg .
EXEMPLE 6 :
Préparation du 1-(bicyclo/2.2.i7heptan~
2-y1-méthyl)imidazole.
On secoue pendant 4 heures et demie dans une atmosphère d'hydrogène un mélange de l-(bicyclo /2*.2.l/hept-5-én-2-y 1-méthyl) imidazole (2 g, 11,48 m. moles) et 0,2 g, de charbon palladié à 10% de palladium dans de l'éthanol anhydre, puis on filtre le mélange sur Hyflo-Superce1 et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse incolore dont la distillation donne le l-(bicy-clo^/2.2 ..l/heptan-2-y 1-méthyl) imidazole sous la forme d'une huile incolore, P.E. 82-84°/0,15 mm Hg.
EXEMPLE 7 :
Préparation de sels du 1-^/2-(1-adaman-. tanyl)éthyl/imidazole
(a) Hydrogénofumarate.
On ajoute une solution d'acide fumarique (0,5 g, 4,31 mmoles) dans 15 ml d'éthanol bouillant à une solution de 1-/2-(1-adamantyl)éthyl/xmidazole (1/0 g, 4,34 mmoles) dans 10 ml d'éthanol chaud, et après une ébullition de 10 minutes on concentre le mélange, ce qui laisse une matière solide blanche dont une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 1'hydrogénofumarate de 1-/2-(1-adamantyl)éthyl/
2^
imidazole sous la forme d'une substance solide incolore fondant à 117-118°.
(b) Hydrogéno-oxalate.
On ajoute une solution d'acide oxalique 5 (0,18 g, 2,0 mmoles) dans 10 ml d'éthanol bouillant à une solution chaude de 1-/2-(l-adamantyl)éthyl7imi-dazole (0,5 g, 2,17 mmoles), et après une ébullition de 10 minutes on concentre le mélange sous pression' réduite, ce qui laisse une matière solide blanche dont 10 une recristallisation dans le propanol-2 donne 1'hydrogéno-oxalate de l-/2-(l-adamantanyl)éthyl7imidazole fondant à 182-183° .
EXEMPLE 8 :
Préparation de sels du 1-/2-(6,6-diméthyl-15 bicyclo/3. 1. JL/heptan-2-yl) éthyi7imidazole.
(a) Hydrogénofumarate.
On ajoute une solution de l-/2-(6,6-diméthylbicyclo/3.1._l7heptan-2-yl)éthyl/imidazole (0,8 g, 3,67 mmoles) dans 20 ml d'éthanol chaud à une solution 20 d'acide fumarique (0,39 g, 3,3 6 mmoles) dans 20 ml d'éthanol chaud, et après une ébullition de 10 minutes, on concentre le mélange, ce qui laisse une matière solide blanche, dont une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 11hydrogéno-fumarate de 1-/2-(6,6-25 diméthylbicyclo/3 .l._l/'heptan-2-yl)éthyl/imidazole fondant à 100-102°.
(b) Hydrogéno-oxalate»
On ajoute une solution de l-/2-(6,6-diméthylbicyclo/3.1.l7heptan-2-yl)éthyl/imidazole (0,8 g, 30 3,67 mmoles) dans 10 ml d'éthanol chaud à une solution d'acide oxalique (0,3 g, 3,33 mmoles) dans 20 ml d'éthanol chaud, et après une ébullition de 10 minutes on concentre la solution sous pression réduite, ce qui
«
2i laisse une matière solide blanche dont une recristalliœtion dans du propanol-2 donne l'nydrogéno-oxalate de 1-/2-( 6, 6-diméthylbicyclq/3 . 1. l/heptan-2-yl) éthyJL/imidazole » fondant à 172-174°.
(c) Hydrogèno-succinate.
On ajoute une solution de 1-/2-(6,6-diméthylbicyclo/3.1. _l/heptan-2-yl) -éthyl/imidazole (0,8 g, 3,67 mmoles) dans 10 ml d'éthanol chaud à une solution d'acide succinique (0,4 g, 3,39 mmoles) dans de l'éthanol chaud, et après une ébullition de 10 minutes, on concentre le mélange, ce qui laisse une matière huileuse incolore donnant une matière solide blanche par trituration avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (40-60°). Une recristallisation de cette matière solide dans un mélange d*acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (40-60°) donne 1'hydrogéno-succinate de 1-/2-(6,6-diméthylbicyclo/3ol.i7heptan-2-yl)éthyl/imidazole .
EXEMPLE 9 :
(a) Préparation de 2-chlorométhyl-6,6-diméthylbicyclo-/"3.1„l/hept-2-ène.
On met en agitation et on chauffe à 60° pendant 4 heures un mélange de triphénylphosphine (7,87 g 0,03 mole) et de 6,6-diméthylbicyclo/3 .l<,l/hept-2-ène-2-méthanol (3,04 g, 0,02 mole) dans 14 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, après refroidissement on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne une masse semi-cristallisée que l'on triture avec 30 ml de de n-pentane, et on filtre„ En concentrant le filtrat sous pression réduite on obtient une matière huileuse qui donne par distillation
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le 2-chlorométhyl-6, 6-diméthylbicyclo/3.1.JL/hept-2-ène sous la forme d'une huile incolore, P.E. 32-33°/0,2 mm Hg/
(b) préparation du 1-(6,6-diméthyl-
bicyclo/3.l.l7hept-2-én-2-ylméthyl) imidazole»
On agite et on chauffe au reflux pendant 1 heure et demie un mélange de butylate tertiaire de potassium (1,06 g, 9,4 mmoles), d'imidazole (0,64 g, 9,4 mmoles), et de 2-chlorométhyl-6,6-diméthylbicyclo i/3.1.l7hept-2-ène (1,6 g, 9,4 mmoles) dans 25 ml de butanol-1 anhydre.
Après refroidissement on filtre le mélange, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend la matière restante dans 100 ml d'acide chlorhydrique dilué 2M et on lave la solution acide avec 75 ml d'éther, puis on l'alcalinise avec une solution d'hy-droxyde de sodium 10M et on extrait la solution alcaline trois fois au chloroforme avec chaque fois 50 ml. On réunit les extraits, on les sèche sur MgS04 et on concentre sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse brune que l'on chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol . En rassemblant les fractions de produit et en les concentrant on obtient une huile qui donne par distillation le 1-(6,6-diméthyl-bicyclo/3.1.3.7hept-2-én-2-ylméthyl)imidazole, P.E. 98°/0,1 mm Hg.
EXEMPLE 10 :
pendant 7 heures à 40°, un mélange de 1-(6,6-diméthyl-bicyclo/3 ;i.J./hept-2-én-2-ylméthyl) imidazole (0,75 g,
Préparation du 1-(6,6-diméthylbicyclo /3.1.J./heptan-2-y 1-méthyl) imidazole.
On secoue dans une atmosphère d'azote ,
30
3,7 mmoles) et de 0,015 g de charbon palladié à 10% -de palladium dans 40 ml d'éthanol anhydre, après refroidissement on filtre le mélange sur hyflo-supercel, et en concentrant le filtrat sous pression 5 réduite on obtient une matière huileuse incolore dont la distillation donne le l-(6, 6-diméthylbicyclo/3.1.JL/ heptan-2-ylméthylimidazole, P.E. 100-102°/0,15 mm Hg.
EXEMPLE 11 :
6 heures un mélange d'acide bromhydrique (2 6,2 g d'acide à 48%), de 10,82 g d'acide sulfurique concentré et de 10,82 g (0,06 mole) de 2-{adamantan-l-yl)éthanol, 15 et après refroidissement on ajoute 60 ml d'eau et on secoue le mélange. On sépare la couche organique que l'on soumet à trois extractions successives à l'éther avec chaque fois 100 ml, on réunit les extraits et on les lave avec 20 ml d'eau, puis avec 20 ml d'une solu-20 tion de carbonate de sodium à 10% en poids par volume, et on sèche la solution éthérée sur MgS04» En concentrant cette solution sous pression réduite on obtient une matière solide dont une recristallisation dans de l'éthanol aqueux donne le 1-(adamantan-l-yl)-2-bromo-25 éthane en plaquettes blanches fondant à 71-72°.
9 heures et demie un mélange d'imidazole (1,09 g, 30 16,03 mmoles), de 1-(adamantan-l-yl)-2-bromoéthane
(3,90 g, 15,99 mmoles) et de butylate tertiaire de potassium (1,8 g, 16,0 mmoles) dans 50 ml de butanol-1 anhydre.
10
(a) Préparation du 1-(adamantan-l-yl)-2-bromoéthane.
On agite et on chauffe au reflux pendant
(b) Préparation du 1-/2-(adamantan-l-yl) éthyl/imidazole.
On agite et on chauffe au reflux pendant
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Après refroidissement on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse brune que l'on reprend dans de l'acide chlorhydrique dilué 2M, on lave 5 la solution acide avec 75 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M et on extrait la solution alcaline avec 3 portions de chloroforme de 100 ml chacune. On réunit les solutionschloroformiques et on les sèche sur MgSO^ puis en éliminant le chlorofor-10 me sous pression réduite on obtient une huile que l'on chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. On rassemble les fractions de produit et en les concentrant sous pression réduite on obtient une matière huileuse dont 15 la distillation donne le produit passant de 150 à 160°/ 1,0 mm Hg, produit qui se solidifie par refroidissement» Une recristallisation de ce produit solide dans de l'éther de pétrole (ébullition 40-60°) donne le 1-/2-(adamantan-l-yl)éthyl/imidazole en plaquettes incolores 20 fondant à 64-65°.
EXEMPLE 12 :
(a) Préparation du 2-chlorométhyl-l,4-dioxaspiro/4 ._5/décane.
On fait bouillir pendant 3 heures un mé
25 lange de cyclohexanone (180,0 g 1,1 mole), de 3-chloro-propane-l,2-diol (110,5 g, 1,0 mole) et d'acide p-toluène-sulfonique (1,25 g) dans 125 ml de benzène,
tout en éliminant l'eau formée par la réaction au moyen d'un appareil de Dean-Starke.
30 Après un repos d'une nuit à la température ambiante, on traite le mélange réactionnel avec 1,5 g d'acétate de sodium, on filtre et en concentrant le filtrat sous pression réduite on obtient une matière
brune qui donne par distillation le 2-chloro-méthyl-l,4-dioxaspirq/4,5/décane sous la forme d'une huile incolore, P.E. 107-110°C/10 mm.
5
(b) Préparation du 1-(1,4-dioxaspiro /4, J57décan-2 -ylméthyl ) imidazole.
On agite et on chauffe au reflux pendant 66 heures un mélange de butylate tertiaire de potassium (11,2 g, 0,1 mole), d'imidazole (5,8 g, 0,1 mole) et de et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse brune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mé-
15 lange 9:1 de chloroforme et de méthanol. En rassemblant les fractions de produit et en les concentrant on obtient une huile jaune qui donne par distillation le 1-(1,4-dioxaspiro/4,5/décan- 2-ylméthyl)imidazole, P.E. 120°/ 0,09 mm.
20 EXEMPLE 13 :
heures un mélange de triphénylphosphine (52,72 g, 0,2 25 mole) et d'exo-2-hydroxybicyclo/2.2.1/heptane (15,0 g 0,134 mole) dans 80 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, et après refroidissement on filtre le mélange et en concentrant le filtrat sous pression réduite on obtient une matière semi-cristallisée que l'on broie 30 avec 50 ml de n-heptane, et on filtre. L'évaporation du pentane sous pression réduite laisse une matière huileuse jaune qui donne par distillation le 2-chloro-bicyclo/2".2,]./heptane sous la forme d'une huile incolore
2-chlorométhyl-l,4-dioxaspiro/4._5/-décane (19,05 g, 0,1 10 mole) dans 150 ml de butanol-1 anhydre.
Après refroidissement on filtre le mélange
Préparation du 2-chlorobicycloJI/2.2. heptane.
On agite et on chauffe à 60° pendant 4
32}
P.E» 51-52°/12 mm
(b) Préparation du 1-(bicyclo/2.2. jJ7 heptan -2-yl)imidazole.
On agite et on chauffe au reflux pendant
5 48 heures un mélange de tert-butylate de potassium
(2,15 g, 0,0192 mole)/ d'imidazole (1,31 g, 0,0192 mole) et de 2-chlorobicyclo/2.2.]17heptane (2,5 g, 0,0192 mole) dans 25 ml de butanol-1 anhydre.
10 et on concentre le filtrat sous pression réduite, on dissout la matière restante dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solution acide avec 50 ml d'éther et on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M, puis on extrait la solution alcaline 15 3 fois au chloroforme avec chaque fois 50 ml. Les extraits chloroformiques sont réunis et séchés sur MgSO^ et en éliminant le chloroforme sous pression réduite on obtient le l-(bicycla/2„20JL7tieptan-2-yl)imidazole.
. EXEMPLE 14 :
20 (a) Préparation du 3-cyano-3-hydroxy-l-
cyanure de potassium (10,15 g, 0,156 mole) dans 31,25 ml d'eau à une solution du chlorhydrate de 1-azabicyclo 25 /2.2.2[7-octane-3-one (25 g, 0,155 mole) dans 31,25 ml d'eau à 0-5°, puis on continue à agiter le mélange pendant 3 heures et on filtre, on lave la matière solide séparée avec 2 fois 15 ml d'eau glacée et on la sèche pendant une nuit sur du pentoxyde de phosphore; 30 elle fond alors à 155-156°. Une recristallisation d'un échantillon de 1 g de cette matière dans du dioxanne donne le 3-cyano-3-hydroxy-l-azabicyclo_(/2.2 02/octane
Après refroidissement on filtre le mélange azabicyclo^F .2.2/octane.
On ajoute goutte à goutte une solution de pur, P.F. 172-173°
3^
(b) Préparation de 3-hydroxy-3-méthoxy-carbonyl-l-azabicyclo/2.2 .27octane.
On ajoute en plusieurs fois du 3-cyano-3-hydroxy-l-azabicycloi/202oi2/octane en poudre (19,81 g, 0,13 mole) à une solution de 106 g (2,9 moles) de chlorure d'hydrogène dans 200 ml de méthanol anhydre, puis on abandonne le mélange à la température ambiante pendant 36 heures et ensuite on agite pendant 3 heures tout en chauffant au reflux.
Après refroidissement on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui laisse une matière solide que l'on dissout dans 30 ml d'eau, on alcalinise la solution aqueuse avec du carbonate de potassium et on extrait la solution basique 3 fois au chloroforme avec chaque fois 100 ml. Les extraits chloroformiques sont réunis et séchés sur MgSO^ et en éliminant le chloroforme sous pression réduite, on obtient une matière solide qui donne par recristallisation dans du n-pentane le 3-hydroxy-3-méthoxycarbonyl-l-azabicyclo /2.2„2/octane fondant à 122°.
(c Préparation du chlorhydrate de 3-métho-xycarbonyl-l-azabicyclo/2.2,27°ct-2-ène .
On ajoute en plusieurs fois du 3-hydroxy-S-méthoxycarbonyl-l-azabicyclo^02„27octane en poudre (16,0 g, 0,086 mole) à 100 ml de chlorure de thionyle à 0°, puis on agite le mélange pendant 48 heures tout en chauffant au reflux. En éliminant ensuite le chlorure de thionyle sous pression réduite on obtient une matière solide qui donne, par recristallisation dans l'acétone, le chlorhydrate de 3-méthoxycarbonyl-l-azabicyclo /2.2.27oct-2-ène, P.F. 178-179°.
(d) Préparation du chlorhydrate de 3-méthoxycarbonyl-l-azabicyclq/2.2.27
3$
On agite dans une atmosphère d'hydrogène un mélange de chlorhydrate de 3-méthoxycarbonyl-l-azabicycloi/2.2.2_/octène (6,4 g, 0,035 mole) et de 0,47 g d'oxyde de platine dans 75 ml de méthanol anhydre, 5 jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène, puis on filtre le mélange sur hyflo-supercel et en concentrant le filtrat sous pression réduite on obtient une matière solide qui donne, par recristallisation dans l'acétone, le chlorhydrate de 3-méthoxycarbonyl-l-azabicyclo/2.2.2/ 10 octane, P.F0 167-169°.
(e) Préparation du chlorhydrate de 3-hydroxyméthyl-l-azabicyclo/2.2„2/ octane.
On dissout dans 20 ml d'eau 4 g (0,0375 15 mole) de chlorhydrate de 3-méthoxycarbonyl-l-azabicyclo /2.2.2/octane, puis on ajoute en plusieurs fois du carbonate de sodium jusqu'à réaction alcaline au tournesol, on soumet alors la solution aqueuse à trois extractions successives à l'éther avec chaque fois 100 ml, on réunit 20 les extraits éthérés et on les sèche sur MgSO^ puis on concentre , ce qui laisse une matière huileuse.
et on ajoute la solution goutte à goutte à une suspension agitée d'hydrure de lithium-aluminium (1,7 g, 0,045 25 mole) dans 30 ml d'éther anhydre, sous une atmosphère d'azote sec, à un débit tel que la température du mélange ne dépasse pas 25°, et une fois l'addition terminée on continue à agiter le mélange pendant deux heures. On décompose ensuite l'excès d'hydrure de lithium-30 aluminium en ajoutant avec précausion 15 ml d'eau, puis on filtre le mélange et on lave à l'éther la matière solide séparée, on sèche la solution éthérée sur MgSO^ et en évaporant l'éther on obtient le produit sous la forme d'une huile jaune pâle.
On dissout cette huile dans 50 ml d'éther
3g
(f) Préparation du 3-chlorométhyl-l-azabicyclq/2.2.2/octane.
On agite et on chauffe à 60° pendant 5
heures un mélange de 3-hydroxyméthyl-l-azabicyclq/2.2.2/ 5 octane (3,0 g, 0,0213 mole) et de triphénylphosphine (11,16 g, 0,042 6 mole) dans 10 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, puis on filtre le mélange et en concentrant le filtrat sous pression réduite on obtient une masse semi-cristallisée.
10 On broie cette masse avec 20 ml de n-
pentane et on sépare par filtration l'oxyde de triphénylphosphine, puis en concentrant le filtrat sous pression réduite on obtient le 3-chlorométhyl-l-azabicyclq/2.2.2/ octane sous la forme d'une huile jaune pâle.
15 (g) Préparation du l-(l-azabicyclo/2.2.27
octan-3-ylméthyl)imidazole.
On agite et on chauffe au reflux pendant 48 heures un mélange de 3-chlorométhyl-l-azabicyclo /2.2.27octane (2,5 g, 15,6 mmoles) , d'imidazole (1,06 g,
20 15,6 mmoles) et de butylate tertiaire de potassium
(1,75 g, 15,6 mmoles) dans 20 ml de butanol-1 anhydre.
évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse brune que l'on met en suspension 25 dans 20 ml d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solution acide à l'éther puis on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 2M, et on extrait la solution alcaline 3 fois au chloroforme avec chaque fois 50 ml. On réunit les extraits chloroformiques, on les sèche 30 sur MgSO^ et en concentrant sous pression réduite on obtient une huile brune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. En rassemblant les fractions
Après refroidissement on filtre et on
t de produit et en les concentrant on obtient le 1-(1-azabicyclo/2.2,2/octan-3-ylméthyl)imidazole.
EXEMPLE 15 :
(a) Préparation du 1,2/bis-(bicyclo-5 /2 02 . l;/hept-5-én-2-yl2./éthanol .
On prépare un réactif de Grignard avec 16,6 g (116,5 mmoles) de 5-chlorométhylbicyclo/2.2. l/-hept-2-ène et 3 g (125 mmoles)de magnésium dans 20 ml d1éther anhydre.
10 A ce réactif on ajoute une solution de bicyclo/2.2.l/hept-2-ène-5-carboxaldéhyde (13,0 g, 106,5 mmoles) dans 100 ml d'éther anhydre à 0-5°, puis on continue à agiter le mélange pendant 1 heure sous azote sec tout en chauffant au reflux, et on l'abandonne 15 ensuite à la température ambiante pendant une nuit.
On lui ajoute alors goutte à goutte une solution de 25 g de chlorure d'ammonium dans 60 ml d*eau et on filtre, on lave la matière solide séparée à l'éther puis on sépare la couche aqueuse et on la lave trois 20 fois à l'éther avec chaque fois 100 ml. Les solutions éthérées sont réunies et séchées sur MgSO^ et en évaporant l'éther on obtient le 1,2-Zbis-(bicyclo/2.2 .Jj/hept-S-én^-yl^/'-éthanol sous la forme d'une huile incolore.
(b) Préparation du 1,2-^/bis- (bicyclo/2.2 0\/ 25 hept-2-én-2-yl}_/chloroéthane „
On agite et on chauffe à 60° pendant 6 heures un mélange de 1,2-/b±s- (bicyclp/2 .2 .JL/hept-5-én-3-yl/éthanol (23,0 g, 0,1 mole) et de triphénylphosphine (52,5 g, 0,2 mole) dans 100 ml de tétrachlorure de car-30 bone anhySre.
Après refroidissement on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une masse semi-cristallisée que l'on agite
i avec du n-pentane, puis on sépare par filtration l'oxyde de triphénylphosphine. En concentrant le filtrat sous pression réduite on obtient le 1,2-/bis-(bicyclo/2.2.1/ hept-5-én-2-yl)_/chloréthane sous la forme d'une huile 5 incolore.
(c) Préparation du 1- ^1,2-/ bis- (bicyclo-/2.2. l/hept-5-én-3-y]j/lîthyl^ -imidazole,
On agite et on chauffe au reflux pendant 48 heures un mélange de 1,2-/bis- (bicyclo/2 »2 .JL/hept-5-10 én-2-yljl_/chloroéthane (12,4 g, 0,05 mole), d'imidazole (3,4 g, 0,05 mole) et de tert-butylate de potassium (5,6 g, 0,05 mole) dans 50 ml de butanol-1 anhydre.
Après refroidissement on filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite, on met le 15 résidu en suspension dans 75 ml d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solution acide avec 50 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait la solution alcaline trois fois au chloroforme avec chaque fois 100 ml. On réunit les extraits 20 chloroformiques, on les sèche sur MgSO^ et en concentrant on obtient une matière huileuse brune que l*on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. On rassemble les fractions de produit et en les concentrant 25 on obtient le 1- £l, 2/bis- (bicyclo/2 .2 .JL/hept-5-én-2-
yiD/êthyl^j imidazole sous la forme d'une huile incolore.
EXEMPLE 16 :
(a) Préparation du 2,3-/ bis-(bicyclo /2 .2 ._l/hept-5-én-2-yl^/propane-l-ol.
30 On prépare un réactif de Grignard avec
11# 5 g, (0,5 mole) de 1,2-/bis- (bicyclo/2 .2 .JL/hept-5-én-yl/éthanol et 1,5 g, (0,0625 mole) de magnésium dans
&
1
50 ml d'éther anhydre. On chauffe par ailleurs à 190° 2,0 g de paraformaldéhyde sec et on fait passer le formaldéhyde résultant de la dépolymérisation sur le réactif de Grignard énergiquement agité, au moyen d'un 5 courant permanent d'azote sec. Après l'addition du formaldéhyde on continue à agiter le mélange pendant une demi-heure tout en chauffant au reflux, puis on lui ajoute 30 g de glace pilée et ensuite 100 ml d'acide chlorhydrique 2M, et on procède à un entraînement à la 10 vapeur d'eau.
On sépare la couche d'éther et on extrait la solution aqueuse 3 fois à l'éther avec chaque fois 100 ml, on réunit les extraits organiques et on les lave avec 30 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M puis 15 avec 35 ml d'eau, on sèche sur du carbonate de potassium et en évaporant l'éther sous pression réduite on obtient le 2,3-/bis- (bicyclo/2.2. l/hept-5-én-2-yl2.7propane-l-ol sous la forme d'une huile incolore.
(b) Préparation du l,2-/bis-(bicyclo 20 /2 .2.l7hept~5-én-2-yl27-3-chloro-
propane.
On prépare ce composé à partir de triphénylphosphine et de tétrachlorure de carbone, suivant la méthode qui a été décrite à l'exempl 5.
25 (c) Préparation du 1-/1,2-bis(bicyclo
/2 .2 .JL/hept-5-én-2-yl)prop-3-yl/ imidazole=
On prépare ce composé à partir du 1,2-/bis- (bicyclo/2.2 . JL/hept-5-én-2-ylJ_/-3-chloropropane, 30 de butylate tertiaire de potassium et d'imidazole, suivant la méthode qui a été décrite à l'exemple 5.
EXEMPLE 17 :
Par le procédé qui a été décrit dans les
ç/
¥
étapes (a), (b) et (c) de l'exemple 5, on a également préparé les composés suivants :
a) 1-(2-Cyclohexène-spirocyclobutan-3'-ylméthyl)imidazole,
b) 1-/2-(3,3-Diméthylbicyclo/2.2.l/heptan-2-ylidène) 5 éthyl/imidazole,
3 c
c) 1-(Tricyclo/2.2.1.0 '_/heptan-2-ylméthyl)imidazole,
_ 2 4—
d) l-(Tricyclo/3o2.1oO '__/octan-6-ylméthyl)imidazole,
e) 1- (Adamantan-l-ylméthyl)imidazole,
f) 1-/3-(Adamantan-l-yl)propyl/imidazole, 10 g) 1-/4-(Adamantan-l-yl)butyl/imidazole,
h) 1/3- (Bicyclo/2.2 .jl/heptan-2-yl) propyl/imidazole,
i) 1-/2- (Décahydrona£ht-l-yl) éthyl/imidazole, j) 1-(Décahydrona^it-l-ylméthyl) imidazole.
RESULTATS_BI0L0GIQUES.
15 On prépare des thrombocytes de cheval à
partir de sang entier de cheval par centrifugation dif-
g férentielle. On homogénéise environ 10 plaquettes dans 1 ml de tampon Tris 100 mM à pH 7,4. On ajoute le compo-. sé actif à diverses concentrations et on incube pendant 20 5 minutes à la température ambiante. A chaque tube on g
ajoute alors 20 nM d'acide arachidonique à 10 désintégrations par minute (DPM) d'acide arachidonique marqué et on incube les tubes pendant 3 minutes à 37°C dans un bain d'eau secoué. Après l'incubation on extrait les pro-25 duits radioactifs de la phase aqueuse acidifiée avec de l'acétate d'éthyle et après concentration on les sépare par chromatographie en couche mince sur du gel de silice en utilisant comme solvant de développement un mélange 90:8:1:0,8, de chloroforme, de méthanol, d'acide acétique 30 et d'eau. On détermine la quantité de thromboxane produite en grattant la zone radioactive qui correspond au thromboxane B2 et évaluant la radioactivité dans un compteur à scintillation de liquide.
*
4
On détermine la concentration du composé actif gui réduit de 50% l'activité enzymatique (DEj-q) . Les résultats sont groupés dans le tableau A ci-après.
On établit la sélectivité des composés 5 actifs d'une manière semblable à celle décrite ci-dessus et on détermine les quantités produites de PGE, de PGF et de PGD. Plus la sélectivité est grande, plus il y a production de protaglandines anti-agrégantes.
Les résultats de détermination des DEj-q 10 et des sélectivités sont donnés au tableau A dans lequel 0 signifie aucune sélectivité, + une faible sélectivité, ++ une sélectivité moyenne, +++ une forte sélectivité et ++++ une sélectivité exceptionnellement élevée.
TABLEAU A
15
20
25
Composé de 11 exemple (Composés de référence)
DE
'50
(H g/ml
J" 500 ^ 200
3,5 4,3 10
(Imidazole)
(1-Méthylimidazole)
3
4
5
6
iS x§
11 15
17b <15
17c <10
EXEMPLES_DE_FORMULES_PHARMACEUTIQUES
Exemple A - formule de comprimé : Imidazole de formule (I) à l'état solide ou de sel solide Amidon
P olyvinyIpyrr o1idone Stéarate de magnésium
Sélectivité
0 à +
++
+++ +++ +++ +++ +++ +++ ++++ ++(+++) +++
150 mg 25 mg
2 mg
3 mg,
L'imidazole ou son sel est broyé en une 30 poudre fine qui est mélangée avec l'amidon puis le mélange est granulé avec une solution aqueuse de la polyvinyl-
«
4%J
pyrrolidone. Les granules sont tamisés à 1000 (Vl, séchés puis à nouveau tamisés et le stéarate de magnésium est ajouté. Le mélange est ensuite mis sous forme de comprimés.
5 On prépare de cette manière des comprimés de selsdu 1—^/2 — (6, ô-diméthylbicyclo/S, 1, l/hept-2-én-2-yl) éthyl/imidazole.
Exemple B - Formule de comprimé :
On prépare de la même manière que dans 10 l'exemple précédent des comprimés dosés à 150 mg des imidazoles ou de leurs sels, avec les ingrédients suivants :
Dérivé d1imidazole (tel quel ou à
l'état de sel) 150 mg
Lactose 100 mg
15 Amidon 30 mg
Polyvinylpyrrolidone 2 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
Pour cette préparation, on mélange le lactose avec l'amidon.
20 Exemple C - Formule de comprimé :
On prépare de la même manière des comprimés dosés à 100 mg des imidazoles ou de leurs sels, avec les ingrédients suivants :
Dérivé d'imidazole (tel quel ou à
25 l'état de sel) 100 mg
Glycolate de sodium amidon 10 mg
Polyvinylpyrrolidone 2 mg
Stéarate de magnésium 3 mg .
EXEMPLE D - Formule de comprimé :
30 On prépare toujours de la même manière des comprimés à 150 mg des imidazoles ou de leurs sels avec les ingrédients suivants, sauf que l'amidon, l'amidon préalablement gélifié et le composé d'imidazole
I
4J
sont mélangés ensemble avant la granulation :
Dérivé d*imidazole (tel quel ou à
l'état de sel) 150 mg
Amidon 2 5 mg
5 Amidon prégélifié 5 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
Exemple E - Formule injectable :
Dérivé d1imidazole (ou son sel)
de formule I 15,0 g
10 Acide lactique B.P„ (pharmacopée britannique) q.s. pour pH 3,0
Eau pour injections B.P. pour 100 ml.
Le composé actif est mis en suspension dans les trois quarts de la quantité finale d'eau, on 15 ajoute une quantité suffisante d'acide lactique pour le dissoudre et pour abaisser le pH à 3 puis on dilue au volume voulu avec l'eau pour injection.
On stérilise ensuite la solution en la faisant passer à travers une membrane filtrante 20 à pores de 0,22 Çi\m.
En prenant les précautions d'aseptie habituelles on répartit la solution dans des ampoules stérilisées à raison de 1 ml par ampoule, et on scelle les ampoules par fusion du verre. 25 Chaque ampoule de 1 ml donne 150 mg du dérivé d'imidazole .
Exemple F - Formule injectable :
Dérivé d'imidazole ou son sel de formule I 15,0 g
30 Acide citrique B«P. q.s. pour pH 3,0
Chlorocrésol 0,1 g
Eau pour injections pour 100 ml
M
4
On met le composé actif en suspension dans la moitié du volume final de l'eau, on ajoute suffisamment d'acide citrique, en solution à 10% dans de l'eau pour injections, pour le dissoudre et pour abaisser le pH à 3, puis on dilue au volume voulu avec l'eau pour injection.
On stérilise la solution en la faisant passer à travers une membrane filtrante à pores de 0,22 çJLm.
On répartit ensuite la solution, en prenant les précautions d'aseptie habituelles, dans des fioles stérilisées à raison de 25 ml par fiole, que l'on ferme avec des bouchons de caoutchouc stériles et on scelle avec une capsule d'aluminium.
1 ml de solution donne 150 mg du composé actif.
tf

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1.- Les imidazoles substitués à la position 1, de formule générale
    T-AR (I)
    N.
    5 dans laquelle
    A représente une liaison chimique ou un radical aliphatique saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée en C, à C_, éventuellement substi-
    1 6
    tué et/ou comprenant éventuellement 1, 2 ou 3 10 hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, avec la condition (dans le cas de la présence de 2 ou 3 hétéro-atomes) que l'un quelconque de ces hétéro-atomes ne soit pas voisin d'un autre ou des deux autres hétéro-atomes, 15 le nombre total des atomes de carbone et des hétéro-atomes ne dépassant pas 6; et R représente un carbocycle non aromatique bicyclique ou tri-cyclique condensé, saturé ou insaturé, avec la condition que si R est un groupe 9-décahydro-20 naphtyle, A ne soit pas un groupe carbonyle, ou un carbospirocycle saturé ou insaturé pouvant comprendre facultativement dans le cycle un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, ou encore un système car-25 bopolycyclique ponté saturé ou insaturé dont les cycles peuvent aussi comprendre facultativement un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, et qui peut avoir un ou plusieurs ponts, avec la condition 30 que si R est un groupe adamantanyle, A ne soit pas un radical éthylène (-(CH2)2~) substitué sur u
    4 6
    l'atome de carbone a par rapport au groupe ada-mantanyle par un groupe hydroxy# oxo, éther ou thio-éther; ou bien AR représente un radical aliphatique saturé ou insaturé, à chaîne droite 5 ou ramifiée en à C^, éventuellement substitué
    et/ou comprenant éventuellement 1, 2 ou 3 hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, avec la condition (dans le cas de la présence de 2 ou 3 hétéro-atomes) que l'un quel-
    10 conque de ces hétéro-atomes ne soit pas voisin d'un autre ou des deux autres hétéro-atomes, le nombre total des atomes de carbone et des hétéro-atomes ne dépassant pas 6, radical aliphatique qui porte au moins deux substituants, identiques
    15 ou différents, choisis parmi les groupes spéci fiés ci-dessus pour R,
    ainsi que les sels d'addition d'acides et les bioprécurseurs pharmaceutiquement acceptables de ces imidazoles.
    20 2.- Imidazole selon la revendica tion 1, dans lequel le groupe A contient 1, 2 ou 3 atomes de carbone.
    3.- Imidazole selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le groupe A comprend au moins
    25 un radical choisi parmi les radicaux trifluorométhyle, hydroxy et oxo .
    4.- Imidazole selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel le groupe R a jusqu'à 15 atomes de carbone.
    30 5.- Imidazole selon l'une quelcon que des revendications précédentes dans lequel R représente un système carbocyclique bicyclique ou tricyclique ponté, saturé ou insaturé.
    «
    4^.
    6.- Imidazole selon la revendication 5, dans lequel R est un groupe adamantanyle, bicyclo /3.1.J-/heptanyle, bicyclo/3 .1.1/heptényle, bicyclo/2 .2 .1/ heptanyle ou bicyclo/2.2.jJTheptényle. 5 7.- Imidazole selon la revendication
    1, qui est le 1/2-(6, 6-diméthylbicyclo/3 .l.l./liept-2-én-2-yl)éthyl/imidazole ou un sel d'addition d'acide de celui-ci.
    8.- Imidazole selon la revendication 10 1, qui est le 1/2-(adamantan-l-yl)éthyl/imidazole ou un sel d'addition d'acide de celui-ci.
    9.- Imidazole selon la revendication 1, choisi parmi les suivants:
    1-/2- ( 6, 6-diméthylbicyclo/3 .1.17heptan-2-yl) éthyJL/-15 imidazole,
    1- (bicyclo/2.2 .jl/hept-5-én-2-ylméthyl) imidazole, 1-(bicyclo/2„2.l/heptan-2-ylméthyl)imidazole, 1- (6, 6-diméthylbicyclo/3.1. JL/heptan-2-ylméthyl) imidazole, 1-(2-cyclo-hexène-spirocyclobut-3'-ylméthyl)imidazole, 20- 1-(6,6~diméthylbicyclo/3.1.l/hept-2-èn-2-ylméthyl) imidazole,
    1-/2- (3, 3-diméthylbicyclo/2 „ 2.JL/heptan-2-ylidène) éthyl/ imidazole,
    1- (4-azabicyclo/2 02 .^^/octan^-ylméthyl) imidazole, 25 1-(8-méthyl-8-azabicyclo/3.2.l/octan-3-ylméthyl)imidazole, 1-/2-(adamantan-l-yl)-2-oxoéthyl/imidazole et 1-/2-(adamantan-l-yl)-2-hydroxyéthyl/imidazole.
    10.- Procédé de préparation des imidazoles de formule I selon l'une quelconque des re-
    30 vendications 1 à 9, ainsi que de leurs sels d'addition d'acides, procédé caractérisé en ce que :
    (a) on fait réagir l'imidazole ou un sel de l'imidazole avec un agent Z-A-R, Z étant un groupe ou un atome qui s'élimine; ou bien
    ✓
    >
    (b) on transforme un imidazole substitué de formule
    10
    15
    20
    25
    30
    Cf
    !N:
    "S-A-
    (IV)
    12 3
    dans laquelle, parmi Q » Q et Q ,qui peuvent être identiques ou différents, l'un au moins est un radical pouvant s'éliminer par réduction ou oxydation et le ou les autres sont choisis parmi l'hydrogène et des radicaux pouvant s'éliminer de la même manière ou d'une autre manière que le premier; ou bien (c) 'on décarboxyle un carboxy-imidazole de formule
    .1 ti 2
    R.
    H"
    ]
    <
    N-A-R 4
    (V)
    R
    dans laquelle, parmi R , R2/ R"» l'un au moins est un groupe carboxyle ou un dérivé de ce groupe et le ou les autres sont chacun l'hydrogène , un groupe carboxyle ou un dérivé de ce groupe; ou bien (d) on transforme un précurseur de formule
    • » 13 i N-A -R
    V
    (VI)
    dans laquelle \ $ représente un radical l-imidazolini-
    i que, 1-imidazolique ou 1-pyrazolique, A un radical saturé ou insaturé à chaîne droite ou ramifiée (pouvant comprendre un groupe céto) convertible en un groupe A
    3
    (ou bien est un autre groupe A), et R est un groupe convertible en un groupe R (ou bien est un autre groupe
    -'"-13
    R), avec la condition que parmi ' N, A et R , l'un d'eux au moins ne soit pas respectivement un radical 1-imidazolique ou un groupe A ou R du produit de formule I; ou bien
    «
    4(j
    (e)on cyclise un composé de formule n nh-a-r (ix)
    ^ 2
    nchx
    2
    X représentant un groupe qui doit s'éliminer; ou bien 5 (f) on fait réagir un composé de formule i-a-r hn=ch avec un composé de formule
    (x)
    3 4
    X X
    10 ^CH-CH^ (XI)
    Y2/ Y4
    3 3
    dans laquelle, ou bien parmi x et Y l'un est un atome ou un groupe qui s'élimine tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy, et l'autre est l'hydrogène, ou bien 3 3
    15 X et Y sont chacun un halogène ou encore forment ensemble avec le groupe ch auquel ils sont liés un grou-
    4 4
    pe aldehyde ou un acetal de ce groupe, et x et Y ont
    3 3
    les mêmes significations que x et Y et peuvent leur être identiques ou différents; ou bien 20 (g) on réduit un sel d'imine de formule a3
    \ f o
    \f c a r (xii)
    L- /
    x~
    _2 ,. .
    dans laquelle x~ represente un anxon, a une liaison chimique ou un radical acyclique saturé ou insaturé
    f fo
    à chaîne droite ou ramifiée, pouvant comprendre un grou-3
    pe céto, et A représente l'hydrogène ou un radical acyclique saturé ou insaturé pouvant comprendre aussi
    2 3
    un groupe céto, avec la condition que A et A ne compor-5 tent pas à eux deux plus de 5 atomes de carbone et hétéro-atomes ; ou bien
    (h) on fait réagir un composé intermédiaire de formule I, dans lequel le groupe R comporte une ou plusieurs liaisons doubles ou triples, avec un réactif électrophile
    10 pouvant se fixer sur la ou les liaisons doubles ou triples, pour que le groupe R soit substitué par un ou plusieurs hydroxyles ou halogènes ;
    ou bien
    (i) si le groupe R contient un atome d'azote auquel est 15 lié A, on fait réagir l'imidazole avec le composé hétéro-
    R correspondant à groupe-NH- , et un aldéhyde, pour former le groupe de liaison A pouvant avoir jusqu'à 6 atomes de carbone ou hétéro-atomes; ou bien (j) si encore le groupe R contient dans le cycle un ato-20 me d'azote dans lequel est lié A,on fait réagir l'imidazole avec une base de Mannich pouvant être préparée à partir d'un composé hétérocyclique RH, R étant un groupe hétérocyclique tel que défini pour la formule I, auquel l'atome d'hydrogène est lié en un groupe -NH- , 25 d'un aldéhyde pouvant avoir jusqu'à 6 atomes de carbone et hétéro-atomes, et d'une aminé secondaire cyclique ou acyclique; ou encore
    (k) si le groupe R contient dans le cycle un atome d'azote auquel est lié A, on fait réagir un composé 30 hétérocyclique RH tel que défini en (j) ci-dessus avec une base de Mannich pouvant être préparée à partir de l'imidazole, d'un aldéhyde tel que défini ci-dessus en (j) et d'une aminé secondaire cyclique ou acyclique (autre que le composé hétérocyclique correspondant RH ) .
    5*
    11.- Formule pharmaceutique compre-
    5
    10
    nant un imidazole selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans la mesure ou cet imidazole a été préparé par un procédé selon la revendication 10, ou bien un sel d'addition d'acide ou un bio-précurseur pharmaceutiquement acceptables d'un tel imidazole, avec un véhicule pour usages pharmaceutiques.
    12.- Formule selon la revendication 11, présentée en comprimés, capsules ou élixirs.
    13.- Formule selon la revendication 11, présentée sous la forme d'une solution ou suspension injectable par la voie parentérale.
    formules pharmaceutiques consistant à mélanger, avec un véhicule pour usages pharmaceutiques, un imidazole selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou un sel ou un bioprécurseur pharmaceutiquement acceptables de cet imidazole.
    14.- Procédé de préparation de
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