[go: up one dir, main page]

MX2007011694A - Derivados de pirrolidina 3,4-sustituida para el tratamiento de hipertension. - Google Patents

Derivados de pirrolidina 3,4-sustituida para el tratamiento de hipertension.

Info

Publication number
MX2007011694A
MX2007011694A MX2007011694A MX2007011694A MX2007011694A MX 2007011694 A MX2007011694 A MX 2007011694A MX 2007011694 A MX2007011694 A MX 2007011694A MX 2007011694 A MX2007011694 A MX 2007011694A MX 2007011694 A MX2007011694 A MX 2007011694A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
substituted
unsubstituted
amino
Prior art date
Application number
MX2007011694A
Other languages
English (en)
Inventor
Osamu Irie
Claus Ehrhardt
Holger Sellner
Nils Ostermann
Juergen Klaus Maibaum
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2007011694A publication Critical patent/MX2007011694A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

La invencion se refiere al uso de compuestos de pirrolidina (3,4-di-,3,3,4-tri-, 3,4,4-tri-, o 3,3,4,4-tetra-)-sustituidos, para la preparacion de una formulacion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; a compuestos que son parte de una sub-clase de estos compuestos de pirrolidina sustituida para utilizarse en el diagnostico y en el tratamiento terapeutico de una animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (=trastorno) que dependa de la actividad de la renina; a nuevos compuestos que son parte de una sub-clase de estos compuestos de pirrolidina sustituida; a formulaciones farmaceuticas que comprenden a estos compuestos de pirrolidina sustituida, y/o a un metodo de tratamiento que comprende administrar estos compuestos de pirrolidina sustituida, a un metodo para la fabricacion en especial de estos nuevos compuestos de pirrolidina sustituida, asi como a novedosos intermediarios, materiales de inicio, y/o pasos parciales para su sintesis. Los compuestos de pirrolidina sustituida son de la Formula I: (Ver Formula (I)) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y T se definen como en la especificacion.

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDINA 3.4-SUSTITUI O A PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN Descripción de la Invención La invención se refiere al uso de compuestos de pirrolid i na (3, 4-di-, 3, 3, 4-tri-, 3, 4, 4-tri-, ó 3,3,4,4-tetra-)-sustituida para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esa clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; a compuestos que son parte de una subclase de estos compuestos de pirrolidina sustituida para utilizarse en el diagnóstico y en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de la actividad de la renina; a nuevos compuestos que son parte de una subclase de estos compuestos de pirrolidina sustituida; a formulaciones o productos farmacéuticos que comprenden a estos compuestos de pirrolidina sustituida, y/o a un método de tratamiento que comprende administrar estos compuestos de pirrolidina sustituida, a un método para la fabricación en especial de estos nuevos compuestos de pirrolidina sustituida, así como a novedosos intermediarios, materiales de partida, y/o pasos parciales para su síntesis. En especial, la invención se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I: como se describe en las reivindicaciones, o en donde: R1 es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, o acilo; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo ¡nsustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, o acilo; R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas: (a) H *— C- O— a R_ (b) (c) <d) (?) íg) o II — C — O R, en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), (d), (e), (f), y (g), el asterisco (*) muestra en enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, Ra es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituído o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno; Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de las fracciones dadas en Ra, con la condición de que de preferencia no más de uno de R y Rc sea acilo; Rd es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o (de preferencia si m es 0) acilo, o puede tener uno de estos significados, o puede ser -N(Rb(Rc) si m es 1 ó de preferencia 2; Re es hidrógeno, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o (en especial) alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o de preferencia insustituido; y Rf es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bí-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituído o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido; m es 0, 1 , ó 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, hidroxi, o hidroxi esterificado o eterificado; y T es metileno (-CH2-), metileno mono-sustituido por alquilo (-[C(H)(alquilo)]-), carbonilo (-C( = O)-), o tio-carbonilo (-C( = S)-); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión. Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora sobre la enzima natural renina. Por consiguiente, los compuestos de la Fórmula I se pueden emplear para el tratamiento (incluyendo este término también la profilaxis) de uno o más trastornos o enfermedades seleccionadas a partir de, entre otras, hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastó ca, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intra-ocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, en especial hasta donde se puedan modular (más especialmente influenciar de una manera benéfica) estas enfermedades mediante la inhibición de la reniña En las reivindicaciones y más adelante se enlistan las definiciones de diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención, así como su uso y síntesis, materiales de partida e intermediarios, y similares Estas definiciones, ya sea mediante el reemplazo de una, más de una, o todas las expresiones o símbolos generales utilizados en la presente divulgación, y que por lo tanto produzcan las modalidades preferidas de la invención, se aplican de preferencia a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que sean de otra manera limitados en casos específicos, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande El término "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, estando esta fracción ramificada (una o más veces) o de una sola cadena y enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal. Alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutílo, butilo secundario, butilo terciario. Halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo. Si no se menciona de una manera explícita o implícita de otra forma, halógeno también puede significar más de un sustituyente de halógeno en fracciones tales como alquilo, alcanoílo, o similares (por ejemplo, en trifluorometilo, tri-fluoroacetilo). Arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido es de preferencia un arilo mono- o bi-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo, indenilo o naftilo, y está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la Fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H (en especial en arilo sustituido o aril-alquilo sustituido como R ), en donde alquileno de O átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, y alquileno en cada caso puede ser de cadena recta o ramificada, y puede estar insustituido o (con menor preferencia) sustituido, por ejemplo, por una o más fracciones como se definen para alquilo sustituido, en especial por halógeno, especialmente flúor, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fen iloxi lo , n afti loxi lo , alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxilo, naftoiloxilo, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; r y s, cada uno independiente-mente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; - NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo ó 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil, fenil, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-S02-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fluoro-metoxilo, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carboniloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i - (a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono-, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono- o d i-(alq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, o N-mono-o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, hetero-ciclilo mono- o bí-cíclico, en especial como se define más adelante para heterociclilo mono- o bi-cíclico, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidin-2,4-dion-1 -, -3-, ó -5-ilo y tetrahidrofuranilo, fenil- o naftil-, o (heterociclilo mono- o bi-cícl ico)-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo mono- o bi-cíclico es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo; tal como bencilo o naftil-m etilo, tetrahidro-furanil- o tetrahidro-piranil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil- o naftil- o heterociclilo mono- o bi-ciclico)-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo o heterociclilo mono-o bi-cíclico está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo está de preferencia insustituido o sustituido, de preferencia por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (heterociclilo mono- o bicíclíco o fenil o naftil)-oxilo, naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cíclico-carbonil)-oxilo, (fenil o naftil o hetero-ciclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carboniloxilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-tio, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-tio, nitro, amino, d i - ( ( n af t i I o fenil o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-amino, (fenil o naftil o heterociclílo mono- o bi-cíclico)-sulfonil-amino, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amíno, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carbonil-am¡no, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-oxicarbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) d i-(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-oxi-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) d i-(alq ui I o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N, N-di-(naftil o fenil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfinilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfonilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, heterocíclilo mono- o bi-cíclico, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; en donde cualquier fenilo o naftilo o heterociclilo mono- o bi-cíclico (cuyo heterociclilo mono- o bi-cíclico de preferencia es como se define para heterociclilo mono- o bi-cíclico, más preferiblemente se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo), mencionado como sustituyente de, o como parte de un sustituyente de arilo sustituido, está ¡nsustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fen i l-a Iq u i loxi I o de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N- mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionan los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados. Heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido es una fracción heterocíclica mono- o bi-cíclica con un sistema de anillo insaturado, parcialmente saturado, o saturado, de preferencia con 3 a 22 (más preferiblemente 3 a 14) átomos del anillo, y con uno o más, de preferencia de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno ( = H-, -NH-, o -NH- sustituido), oxígeno, y azufre (-S-, S( = O)-, ó S-( = O)2-) que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo y a partir de oxo ( = O) y tioxo ( = S). De una manera preferible, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido se selecciona a partir de las siguientes fracciones: ( o O o.- ? ^s so £" s*o, O ^s? so" o," ¿ - ¿o- -ío rx o?. co-ca, CQ, . ¡?, O;Í, en donde, en cada caso, donde esté presente un NH, y el enlace con el asterisco que conecta a la fracción de heterociclilo respectiva con el resto de la molécula, el H puede ser reemplazado con este enlace, y/o el H puede ser reemplazado por un sustituyente (formando de esta manera imino sustituido), y puede haber uno o más sustituyentes como justamente se describió. Cicloalquilo mono- o bi-cíclico ¡nsustituido o sustituido es de preferencia cicloalquilo mono- o bi-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, de 3 a 16 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono, el cual puede incluir uno o más dobles (por ejemplo en cicloalquenilo) y/o triples enlaces (por ejemplo en ciclo-alquinilo) con menos dobles y/o triples enlaces que los requeridos para formar un sistema de anillo (por ejemplo arilo) completamente insaturado. De preferencia, el ciclo-alquilo mono- o bi-cíclico está saturado. El cicloalquilo mono- o bi-cíclico está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por uno a tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo. En arilo mono- o bi-cíclico-alquilo o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, el arilo mono- o bi-cíclico (el cual de preferencia está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo), de preferencia es como se describe en lo anterior para arilo, y está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea terminalmente o bien en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo en el átomo de carbono en la posición 1; en donde el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono está de otra manera insustituido o sustituido como se describe más adelante para alquilo insustituido o sustituido y/o con arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido como se describe en lo anterior. En heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, el heterociclilo mono- o bi-cíclico es de preferencia como se describe anteriormente, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados en lo anterior para arilo sustituido, y el heterociclilo está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea terminalmente o bien en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo en el átomo de carbono en la posición 1; en donde el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono está de otra manera insustituido o sustituido como se describe más adelante para alquilo insustituido o sustituido y/o con arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido como se describe en lo anterior. En cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, el cicloalquilo mono- o bi-cíclico es de preferencia como se describe anteriormente, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados en lo anterior para arilo sustituido, y el cicloalquilo está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea terminalmente o bien en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo en el átomo de carbono en la posición 1; en donde el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono está de otra manera insustituido o sustituido como se describe más adelante para alquilo insustituido o sustituido y/o con arilo mono- o bí-cíclico insustituido o sustituido como se describe en lo anterior. Acilo es de preferencia arilo mono- o bi-cíclico-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, heterocíclilo mono- o bi-cíclico-carbonilo o -sulfonílo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, formilo o (alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cí cl ico-a Iq u i I o de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido)-carbonilo o -sulfonilo, o (en especial si está enlazado con N, S, u O) alquiloxi-carbonilo insustituído o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-oxi-carbonilo ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-oxicarbonilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi- cíclico-oxicarbonilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-oxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cícl ico-oxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-oxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, o N-mono- o N,N-di-(arilo mono- o bi-cíclico insustituido 0 sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustítuido o sustituido, heterociclílo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, y/o alquilo insustítuido o sustituido)-amino-carbonilo o -amino-sulfonilo, con la condición de que la fracciones enlazadas con -oxícarbonilo de preferencia estén enlazadas a un átomo de nitrógeno en el resto de la molécula. Los ejemplos de las fracciones de acilo preferidas diferentes de R1 y/o R2 (por ejemplo, Ra, R , Rc, y/o Rd), son alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono (tal como acetilo, 3,3-dimetil-butirilo, 2,2-dimetil-propionílo, ó 3,3-d imeti l-but i ri lo) , fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido (o mono-, di-, o tri-sustituido por (halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)) (por ejemplo, el benzoílo o fe n 11-acet i lo insustituido o sustituido correspondiente), tal como benzoílo o fenil-acetilo, ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como ciclopropil-carbonilo, ciclobutil-carbonilo, ciclohexil-acetilo, o ciclohexil-carbonilo, (tetra-hidrofuranil o tetra-h?drop?ran?l)-carbon?lo, o (tetrahidro-furanil o tetrah?drop?ran?l)-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como tetrahidrofuranil-carbonilo, tetra-hidropiranil-carbonilo, tetrahidro-furanil-acetilo o tetrahidro-piranil-acetilo, (fen 11- o feni l-a Iqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfon?lo insustituido o mono-, di-, o tp-sustituido por (halógeno y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como fenil-sulfonilo ( = bencensulfonilo) o feml-metan-sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, tal como metil-sulfonilo (= metan-sulfonilo), ((N-mono- o N, N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-carbonilo, N-[fen?lo o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo benc?l)]-am?no-carbon?lo, N-[c?cloalqu?lo de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, ciclohexilo-), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-am?no-carbon?lo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo o (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, nafti l-a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o heterocic lo mono- o bi-cíclico seleccionado de preferencia a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo), tiazolílo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(a Iqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetídinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuran-onilo, tetrahidro-piranílo, 1 H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, (más preferiblemente) isoquinolinilo, quinolinilo, e indolilo)-oxicarbonilo, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como terbutiloxi-carbonilo, isobutiloxi-carbonilo, o fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo. Como acilo R1 o R2, i ndo I i l-a Ica no ílo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo indolíl-carbonilo, quinolil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo quinolinil-carbonilo, o fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo fenil-acetilo, en donde indolilo, quinolilo, y fenilo están insustituídos o sustituidos por un sustituyente de la Fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquíleno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, y alquileno puede ser en cada caso de cadena recta o ramificada, y puede estar insustituido o (con menor preferencia) sustituido, por ejemplo, por una o más fracciones como se definen para alquilo sustituido, en especial por halógeno, especialmente flúor, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxilo, naftoiloxilo, amino, mono- o d i-(a Iq u i I o de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxílo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-; -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenílo, naftílo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y opcionalmente uno o más, por ejemplo hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados a partir de los otros sustituyentes mencionados para arilo sustituido, arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido y cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido son de preferencia como se definen anteriormente siempre que se mencionen como parte de acilo, y alquilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define más adelante. Alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, es decir, de cadena recta o ramificada (una o, donde sea apropiado, más veces), el cual está ¡nsustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo), tiazolilo, pirazolílo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(a Iq ui lo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazínilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, 1 H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, (más preferiblemente) isoquinolinilo, quinolinilo o en especial ¡ndolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para hetero-ciclilo insustituido o sustituido, por ejemplo por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, tal como cloro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, ciano y alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo; a partir de cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial ciclopropilo, ciclobutílo, ciclo-pentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales está ¡nsustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo insustituido o sustituido; o en especial a partir del grupo que consiste en alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o nafti l-oxi lo , fenil- o naftil- alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboniloxilo, benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o n afti l-t i oa Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o d i-(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino ****, benzoil- o naftoil-amino**--**, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o nafti I-sulfonil-amino), fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfoníl-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N , N-d ¡-(nafti I- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfenilo (-S-OH), sulfonilo (-S( = O)-OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S( = O)-), fenil- o naftil-sulfinilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonílo, N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, o N, N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino o -amino-carboniloxilo, y N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, o N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil-amino; en donde cualquier fenilo o naftilo mencionado como sustituyente de, o como parte de un sustituyente de arilo sustituido, está insustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N, N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionan los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados. Alquenilo insustituido o sustituido es de preferencia alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono con uno o, si es posible, más dobles enlaces, que es de cadena recta o ramificada (una o, donde sea apropiado, más veces), el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de aquéllas mencionadas como sustituyentes para alquilo sustituido, y a partir de arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, cada uno de preferencia como se describe anteriormente. Los sustituyentes con un hidrógeno activo (por ejemplo, hidroxi o amino) de preferencia están presentes en la forma de tautómeros en equilibrio si están directamente enlazados a un átomo de carbono con un doble enlace, de preferencia en las posiciones en las que se eviten los sustituyentes con hidrógeno activo. Alquínilo insustituido o sustituido es de preferencia alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono con uno o, si es posible, más triples enlaces, que es de cadena recta o ramificada (una o, donde sea apropiado, más veces), el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de aquéllas mencionadas como sustituyentes para alquilo sustituido, y a partir de arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cada uno de preferencia como se describe anteriormente. Los sustituyentes con un hidrógeno activo (por ejemplo, hidroxi o amino) de preferencia están presentes en la forma de tautómeros en equilibrio si están directamente enlazados a un átomo de carbono con un triple enlace, de preferencia en las posiciones en las que se eviten los sustituyentes con hidrógeno activo. Hidroxi esterificado es de preferencia aciloxilo, con acilo como se define en lo anterior, más preferiblemente alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono o benzoiloxilo. Hidroxi eterificado es de preferencia alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido, en donde el alquilo sustituido es de preferencia como se define anteriormente, ariloxilo mono- o bicíclico insustítuido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclíco-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterocicliloxilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterocicliloxilo mono- o bí-cíclíco-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquiloxilo mono- o bi-cíclíco insustituido o sustituido, o cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido (en donde, en cada caso, las fracciones de preferencia son como se definen anteriormente) o más preferiblemente alquiloxilo insustituido, en especial alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono. En donde un asterisco (*) marca el enlace que enlaza una fracción, y el enlace correspondiente es el que se muestra en la Fórmula correspondiente del compuesto respectivo de la Fórmula I (o un precursor del mismo) que enlaza a la fracción respectiva. Las anteriores y en especial las siguientes modalidades preferidas de las fracciones y símbolos de la Fórmula I se pueden emplear independientemente unas de otras para reemplazar definiciones más generales y, por lo tanto, para definir las modalidades especialmente preferidas de la invención, en donde las definiciones restantes se pueden mantener amplias como se definen en las modalidades de las invenciones definidas anteriormente o más adelante. De una manera preferible, no más de uno de Ri y R2 es acilo, y el otro tiene uno de los significados dados anteriormente en la presente o más adelante en la presente para estas fracciones, diferente de acilo. Como R3, se prefieren en especial las fracciones de las fórmulas (a), (b), (c), (f), y ligeramente menos (g), más preferiblemente de las fórmulas (a), (b), ó (f). El símbolo m de preferencia significa 0 ó 2. Rd es de preferencia alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustituido o sustituido, o (si m = 2) es -N(Rb)(Rc), en donde Rb y Rc son como se definen anteriormente o más adelante. Re es de preferencia hidrógeno. De preferencia, cuando menos uno de R4 y R5 es hidrógeno (es decir, los compuestos preferidos de la invención son pirrolidinas (3, 4-di-, 3,3-tri-, 3,4,4-trí-)-sustituidas), más preferiblemente ambos son hidrógeno. En todas las definiciones anteriores y siguientes, la persona que tenga experiencia en la materia, sin una indebida experimentación o consideración, será capaz de reconocer las que sean pertinentes (por ejemplo, aquéllas que, si están presentes, proporcionan compuestos que son suficientemente estables para la fabricación de productos farmacéuticos, por ejemplo, que tienen una vida de anaquel de más de 30 segundos), y por lo tanto, de preferencia son abarcadas por las presentes reivindicaciones, y que solamente son abarcados los enlaces y sustituciones químicamente factibles (por ejemplo, en el caso de los dobles o triples enlaces, los grupos amíno o hidroxi que llevan hidrógeno y similares), así como las formas tautoméricas cuando estén presentes, en especial en equilibrio. Por ejemplo, de preferencia, por razones de estabilidad o factibilidad química, los átomos directamente vicinales en las cadenas de preferencia no son seleccionados a partir de oxi más oxi, tio más oxi, oxi más tio, o tio más tio, excepto en donde estén presentes sistemas de anillo o similares que sean suficientemente estables. Los sustituyentes que se enlazan por medio de un O (por ejemplo, en alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono) o S que sea parte de ellos, de preferencia no se enlazan al nitrógeno, por ejemplo en los anillos. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I. Se pueden formar en donde estén presentes grupos formadores de sales, tales como grupos básicos o ácidos, que puedan existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se pueden aislar en especial en una forma sólida, especialmente cristalina.
Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula I con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, imino o amino), en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámícos, por ejemplo ácido acético, ácido propióníco, ácido láctico, ácido fumáríco, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido benzoico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido etan-1,2-disulfóníco, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido N-cicIohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-h id roxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N.N'-dimetil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (cuando sea aplicable, comprendidos en preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstos son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos", "materiales de partida", e "intermediarios" anteriormente en la presente y más adelante en la presente, en especial a los compuestos de la Fórmula I o sus precursores, se debe entender que también se refiere a una o más sales de los mismos, o a una mezcla de un compuesto libre correspondiente y una o más sales del mismo, cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato, precursor metabólico tal como éster o amida del compuesto de la Fórmula I, o sal de cualquiera o más de los mismos, según sea apropiado y conveniente, y si no se menciona explícitamente de otra manera. Se pueden obtener diferentes formas de cristal, y entonces también se incluyen Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, materiales de partida, intermediarios, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, y similares, esto pretende significar uno (preferido) o más compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos individuales o similares, y cuando se utiliza el singular o el artículo indefinido ("un", "uno"), éste pretende incluir al plural (por ejemplo, también isómeros de diferente configuración del mismo compuesto, por ejemplo enantiómeros en racematos o similares), o de preferencia el singular ("uno") Los compuestos de la presente invención pueden poseer dos o más centros asimétricos, dependiendo de la elección de los sustituyentes Las configuraciones absolutas preferidas son como se indican específicamente en la presente Sin embargo, la presente invención abarca cualesquiera posibles diaestereoisomeros aislados o puros, enantiómeros, o enantiómeros geométricos, y mezclas de los mismos, por ejemplo mezclas de enantiómeros, tales como racematos Como se describe anteriormente, la presente invención proporciona, en algunas de sus modalidades importantes, el uso de compuestos de pi rrol id i na (3,4-d?-, 3,4,4-tr?-, ó 3,3,4,4-tetra-)-sustituida para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la reniña, el uso de un compuesto de esa clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; compuestos que son parte de una subclase de estos compuestos de pirrolidina sustituida para utilizarse en el diagnóstico y en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad ( = trastorno) que dependa de la actividad de la renina; nuevos compuestos que son parte de una subclase de estos compuestos de pirrolídina sustituida; formulaciones farmacéuticas que comprenden a estos compuestos de pirrolidina sustituida, y/o un método de tratamiento que comprende administrar estos compuestos de pirrolidina sustituida, un método para la fabricación en especial de estos nuevos compuestos de pirrolidina sustituida, así como novedosos intermediarios, materiales de partida, y/o pasos parciales para su síntesis. Una actividad "¡napropiada" de la renina, de preferencia se refiere a un estado de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, en donde la renina muestra una actividad de renina que es demasiado alta en la situación dada (por ejemplo, debido a uno o más de mala regulación, sobre-expresión, por ejemplo debido a amplificación genética o a reconfiguración de cromosomas, o a infección por microorganismos, tales como virus que expresen un gen aberrante, actividad anormal, por ejemplo que conduzca a una especificidad de sustrato errónea, o una renina hiperactiva, por ejemplo producida en cantidades normales, una actividad demasiado baja de un producto con actividad de renina que remueve sendas, una alta concentración de sustrato, y/o similares), y/o que conduzca a, o soporte, una enfermedad o trastorno dependiente de la renina como se menciona anteriormente y más adelante, por ejemplo por una actividad de renina demasiado alto. Esta actividad de renina inapropiada, por ejemplo, comprende una actividad más alta que la normal, o además una actividad en el intervalo normal o inclusive debajo del normal que, sin embargo, debido a procesos precedentes, paralelos, y/o subsecuentes, por ejemplo señalización, efecto regulador sobre otros procesos, más alta concentración de sustrato o de producto, y similares, conduzca a un soporte o mantenimiento directo o indirecto de la enfermedad o del trastorno, y/o una actividad que soporte el brote y/o la presencia de una enfermedad o trastorno de cualquier otra manera. La actividad inapropiada de la renina puede o no depender de otros mecanismos paralelos que soporten el trastorno o la enfermedad, y/o el efecto profiláctico o terapéutico puede o no ¡ncluir otros mecanismos en adición a la inhibición de la renina. Por consiguiente, "dependiente" se tiene que leer como "dependiente de, entre otras cosas" (especialmente en los casos en donde una enfermedad o trastorno sea en realidad exclusivamente dependiente sólo de la renina) de preferencia como "dependiente principalmente", y de una manera más preferible, como "dependiente esencialmente sólo de". Una enfermedad dependiente de una actividad (especialmente ¡napropiada) de la renina, también puede ser una que simplemente responda a la modulación de la actividad de la renina, en especial que responda de una manera benéfica (por ejemplo, disminuyendo la presión sanguínea) en el caso de la inhibición de la renina. Cuando se menciona una enfermedad o trastorno dependiente de la actividad inapropiada de una renina (tal como en la definición de "uso" en el siguiente párrafo, y también en especial cuando se menciona un compuesto de la Fórmula I para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico que de preferencia sea el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de una actividad ¡napropiada de la renina, esto se refiere de preferencia a cualquiera o más enfermedades o trastornos que dependan de una actividad inapropiada de la renina natural y/o de una o más formas alteradas o mutadas de la misma.
Cuando subsecuentemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método de uso del mismo), esto (si no se indica de una manera diferente, o para leerse de una manera diferente en el contexto) incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente (si no se informa de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina, el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (especialmente ¡napropiada) de la renina; un método de uso de uno o más compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina; una preparación farmacéutica que comprenda uno o más compuestos de la Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina; y uno o más compuestos de la Fórmula I para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, de preferencia una enfermedad que dependa de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina; según sea apropiado y conveniente, si no se informa de otra manera. Los términos "tratar", "tratamiento" o "terapia", se refieren al tratamiento profiláctico (por ejemplo, que demore o prevenga el establecimiento de una enfermedad o trastorno) o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, preventivo, demora del establecimiento y/o progreso, paliativo, curador, aliviador del síntoma, reductor del síntoma, aminorador de la condición del paciente, modulador de renina, y/o inhibidor de renina) de dichas enfermedades o trastornos, en especial de una o más enfermedades o trastornos mencionados anteriormente o más adelante.
Modalidades Preferidas de Acuerdo con la Invención Los grupos de modalidades preferidas de la invención mencionados en las reivindicaciones y más adelante, no deben considerarse como exclusivos, sino que más bien, por ejemplo, con el objeto de reemplazar las expresiones generales o símbolos con definiciones más específicas, las partes de estos grupos de compuestos se pueden intercambiar empleando las definiciones dadas anteriormente, o se pueden omitir, según sea apropiado, y cada una de las definiciones más específicas, independíentemente de cualesquiera otras, se puede introducir de una manera independíente de, o junto con, una o más definiciones más específicas diferentes, para sustituir otras expresiones o símbolos más generales En una primera modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I en donde: R es alquilo insustítuido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bí-cíclico-alquilo insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituído o sustituido, alquinilo sustituido o insustítuido, o acilo; R2 es alquilo ¡nsustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclíco i nsustit u ido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cícl ico insustituido o sustituido, a rilo monocíclico-alquilo sustituido o (de preferencia) aplo bicí cl ico-alq ui lo insustituido o sustituido, heterocichlo mono-o bi-cícl ico-a Iq u i lo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíchco-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, o alqumilo insustituido o sustituido, con la condición de que, si R1 es una de las fracciones mencionadas en la definición de R1 diferente de acilo, entonces R2 también puede ser aplo monocíchco-alquilo insustituido (o sustituido) (significando que, en adición al grupo de otras fracciones mencionadas en la definición de R2, el sustituyente R2 también se puede seleccionar a partir de aplo monocichco-alquilo insustituido), R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las formulas (a) H *-C— O— Ra R <b) (c) H .-C—$(0)—Rá <d) (e) (O (9) -C— O R, en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), (d), (e), (f), y (g), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, Ra es alquilo ¡nsustituido o sustituido, arilo mono- o b¡-cíclico ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituído o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquílo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno; R y Rc se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo ¡nsustituido o sustituido, arilo mono-o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido, arilo bicíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquílo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno, con la condición de que, de preferencia, no más de uno de Rb y Rc sea acilo, y con la condición de que, si Rc es una de las fracciones mencionadas diferente de acilo (significando aquí y posteriormente en la presente que Rc es una de las fracciones mencionadas para Rb y Rc excepto acilo, en especial Rc = hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), entonces Rb también puede ser (como una alternativa adicional a las otras fracciones mencionadas) arilo monocíclico-alquilo insustítuido o sustituido; Rd es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclíco ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o (de preferencia si m es 0) acilo, o puede tener uno de estos significados, o puede ser -N(R (Rc) si m es 1 ó de preferencia 2; Re es hidrógeno, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o de preferencia insustituido; y Rf es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquílo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido; m es 0, 1 , ó 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, hidroxi, o hidroxi esterificado o eterificado; y T es metileno (-CH2-), metileno mono-sustituido por alquilo (-[C(H)(alquilo)]-), carbonilo (-C( = O)-) (preferido), o tiocarbonilo (-C( = S)-); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de un mamífero, en especial un ser humano, de preferencia de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial una enfermedad que responsa a la inhibición de la renina de una manera benéfica, más preferiblemente hipertensión.
Con respecto a los nuevos compuestos, la invención especialmente, en una modalidad todavía más preferida, se refiere a un compuesto de la Fórmula I, en donde: R1 es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido, cicloalquílo mono- o bí-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclíco-alquilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituído o sustituido, alquinilo sustituido o insustituido, o acilo; R2 es alquilo ¡nsustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclíco insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, aplo bicíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclíco-alquilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo ¡nsustituido o sustituido, o alquinilo insustituido o sustituido; con la condición de que, si R1 es una de las fracciones mencionadas en la definición de R1 diferente de acilo, entonces R2 también puede ser arilo monocíclico-alquilo insustituido o sustituido (significando que, en adición al grupo de otras fracciones mencionadas en la definición de R2, el sustituyente R2 también se puede seleccionar a partir de arilo monocíclico-alquilo insustituido); R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas: (a) H C — O Rg (b) (c) H *-C— S(O)- R„ (d) (e) (f) (9) O II -C — O R, en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), (d), (e), (f), y (g), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, Ra es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclílo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquílo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno; Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo insustituido o sustituido, arilo mono-o bi-cíclico insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo bicí cl ico-a Iq u i lo insustituido o sustituido, heterocíclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituído o sustituido, acilo, o hidrógeno, con la condición de que, de preferencia, no más de uno de Rb y Rc sea acilo, y con la condición de que, si Rc es una de las fracciones mencionadas diferente de acilo (en la definición de Rc en este párrafo), entonces Rb también puede ser arilo monocíclico-alquilo insustítuido o sustituido; Rd, en una fracción de las fórmulas (c) ó (e), es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono-o bi-cíclíco-alquilo insustítuido o sustituido, heterociclílo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cícl ico-a Iqu i lo insustituido o sustituido, o (de preferencia si pm es 0) acílo, o puede tener uno de estos significados, o puede ser -N(Rb(Rc) si m es 1 ó de preferencia 2; Re es hidrógeno (preferido), arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustítuido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o de preferencia insustituido; y Rf es alquilo sustituido o de preferencia arilo mono- o bicíclico insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustítuido o sustituido; m es 0, 1 , ó 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, hidroxi, o hidroxi esterificado o eterificado; y T es metileno (-CH2-) (preferido), metileno mono-sustituido por alquilo (-[C(H)(alquilo)]-), carbonilo (-C( = O)-) (preferido), o tio-carbonilo (-C( = S)-); o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. Un compuesto de la Fórmula I como tal: en donde: R es acilo; R2 es alquilo insustítuido o sustituido, R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas: (a) (b) (c) H >— C- •S(O)^— Rd I R„ ( en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), y (f), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, más preferiblemente seleccionada a partir de las fracciones de la Fórmula (a), (b), ó (f); Ra es acilo o hidrógeno; R es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o acilo; Rc es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o de preferencia cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Rd es arilo mono- o bi-cícl ico-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o -N(R (Rc); Re es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y m es 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, hidroxi, o hidroxi esterificado o eterificado; en donde de preferencia cuando menos uno, más preferible-mente ambos de R4 y R5 son hidrógeno; y T es metileno (-CH2-) (preferido), metileno mono-sustituido por alquilo (-[C(H)(alquilo)]-), carbonilo (-C( = O)-) (preferido), o tío-carbonilo (-C( = S)-); o una sal (en especial farmacéuticamente aceptable) del mismo, es una modalidad preferida adicional de la invención. De una manera altamente preferible, un compuesto de la Fórmula I en las modalidades anteriores y siguientes (ya sea el uso, el compuesto para uso, o el nuevo compuesto) es de la Fórmula IA, con la siguiente configuración: De una manera alternativa y definiendo una modalidad todavía preferida de la invención, un compuesto de la Fórmula I en las modalidades anteriores y siguientes (ya sea el uso, el compuesto para uso, o el nuevo compuesto) puede ser de la Fórmula IB, con la siguiente configuración: De una manera alternativa y definiendo una modalidad todavía preferida de la invención, un compuesto de la Fórmula I en las modalidades anteriores y siguientes (ya sea el uso, el compuesto para uso, o el nuevo compuesto) puede ser de la Fórmula IC, con la siguiente configuración: De una manera alternativa y definiendo una modalidad todavía preferida de la invención, un compuesto de la Fórmula I en las modalidades anteriores y siguientes (ya sea el uso, el compuesto para uso, o el nuevo compuesto) puede ser de la Fórmula ID, con la siguiente configuración: En cada una de las fórmulas IA, IB, IC, y ID, las fracciones R1, R2, R3, R4, R5, y L son como se definen anteriormente en la presente o de preferencia posteriormente en la presente para las modalidades más generales respectivas, o en especial más preferidas, de la invención. Las fórmulas IA, IB, IC, ó ID pueden reemplazar a la Fórmula I siempre que se mencione más adelante en la presente o posteriormente en la presente un compuesto de la Fórmula I (incluyendo una sal del mismo); también, se prefieren los intermediarios correspondientes. Una modalidad preferida adicional de la invención se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I, en donde: R1 es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquílo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo sustituido o insustituido, o acilo; R2 es arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido; R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas (a), (b), (c), (d), (e), (f), ó (g), más preferiblemente de las fórmulas (a), (b), (c), y (f), todavía de una manera más preferible de las fórmulas (a), (b), ó (f), dadas en la primera descripción de un compuesto de la Fórmula I en esta divulgación; en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas de fracciones, el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, Ra es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi- cíclico insustituido o sustituido, heterocic lo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíchco insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cícl ico-a Iq u i lo insustituido o sustituido, heterocichlo mono- o bi-cícl ico-a Iqui lo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cícl ico-a Iqui lo insustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno, Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de las fracciones dadas en Ra, con la condición de que, de preferencia, no más de uno de R y Rc sea acilo, R es alquilo insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cíchco insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíchco insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cí cl ico-a Iqu i lo insustituido o sustituido, heterocichlo mono- o bi-cí c co-a Iq u i lo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíchco-alquilo insustituido o sustituido, o (de preferencia si m es 0) acilo, o puede tener uno de estos significados, o puede ser -N(Rb(Rc) si m es 1 ó de preferencia 2, Re es aplo mono- o bi-cícl ico-alq u i lo insustituido o sustituido, heterocichlo mono- o bi-cí chco-a Iq ui lo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíc co-alquilo insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o de preferencia insustituido, o hidrogeno, y R, es alquilo insustituido o sustituido, arito mono- o bi-cíchco insustituido o sustituido, heterocic lo mono- o bi-cíchco insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido; m es 0, 1, ó 2, de preferencia 0, o de una manera más preferible 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, hidroxi, o hidroxi esterificado o eterificado; y T es metileno (-CH2-), metileno mono-sustituido por alquilo (-[C(H)(alquilo)]-), carbonilo (-C( = O)-), o tio-carbonilo (-C( = S)-); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión; o en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión. Otra modalidad preferida de la invención se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es fenilo, naftilo, heterociclilo mono- o bi-cíclico, fenil-carbonilo, fenil-acetilo, nafti I-carbonilo, naftil-acetilo, heterociclílo mono- o bi-cíclico-carbonilo, o acetilo, fenil-sulfonilo, naftil-su If on ilo, o heterociclilo mono- o bi-cíclíco-sulfonilo; en donde el heterociclilo mono- o bi-cíclico es pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo), tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alqu i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tio-morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanílo, tetrahidro-furan-onilo, tetrahidro-piranilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzo-tiofenilo, o de una manera más preferible, isoquinolilo, quinolilo, o en especial ¡ndolilo, y cada heterociclílo mono- o bi-cíclico, fenilo, o naftilo mencionados bajo R1, está ¡nsustituido o de preferencia sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: (i) un sustituyente de la Fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H (en especial en arilo sustituido o aril-alquilo sustituido como R1), en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, y alquileno en cada caso puede ser de cadena recta o ramificada, y puede estar insustituido o (con menor preferencia) sustituido, por ejemplo, por una o más fracciones como se definen para alquilo sustituido, en especial por halógeno, especialmente flúor, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxilo, naftoiloxi lo , amino, mono- o d ¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, naftíl-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; r y s, cada uno independiente-mente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-; -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propílo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo ó 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi- o nafti loxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-a Iq ui lo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil, fenil, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fluoro-metoxilo, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carboniloxilo, halo-tioalquílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i-(a Iquil o de 1 a 7 átomos de carbono-, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino, carboxi-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonílo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono- o d ¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, o N-mono-o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; (i¡) a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenílo, naftilo, hetero-ciclilo mono- o bi-cíclico, en especial como se define más adelante para heterociclilo mono- o bi-cíclíco, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidin-2,4-dion-1 -, -3-, ó -5-ilo. tetrahidro-piranilo y tetrahidro-furanilo, fenil- o naftil-, o (heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo mono- o bi-cíclíco es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo; tal como bencilo o naftil-metilo, tetrahidro-furanil- o tetrahidro-piraníl-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil- o naftil- o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo o heterociclílo mono- o bi-cíclico está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo está de preferencia insustituido o sustituido, de preferencia por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, heterocíclilo mono- o bi-cíclico-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (heterociclilo mono- o bi-cíclico o fenil o n afti l)-oxi I o , naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cíclico-carbonil)-oxilo, (fenil o naftil o hetero-ciclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carboniloxilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cícl ico)-tio , (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cícl ico)-t io , nitro, amino, d i-((n afti I o fenil o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi- cíclico)-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cícl ico)-sulfonil-amino, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-amino-carbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono-o bi-cíclico)-oxicarbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono-o bi-cíclico)-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) d i-(a Iq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-oxi-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) d ¡-(alq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N , N-d ¡-(nafti I o fenil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfinilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feníl- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bí-cíclico)-sulfonilo en donde el fenilo o naftílo está ¡nsustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o nafti I o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N, N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, heterociclilo mono- o bi-cíclico, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; en donde cualquier fenilo o naftilo o heterociclilo mono- o bi-cíclico - cuyo heterociclilo mono- o bi-cíclico de preferencia es como se define para heterociclilo mono- o bi-cíclico, más preferiblemente se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo - mencionado como sustituyente de, o como parte de un sustituyente de heterociclilo mono- o bi-cíclico, fenilo o naftilo R1 bajo (i) ó (¡i) está ¡nsustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquínilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o d i-(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxi-carbonilo, feníl-alquiloxílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono- o N , N-di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, feníl, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionan los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados; R2 es fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo mencionados hasta ahora en la definición de R2 está insustituido o sustituido como justamente se describió para fenilo o naftilo sustituido en la definición de R1, o es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial hasta tres, por ejemplo uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, a Iqu in i lo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halóalcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpfluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o nafti l-oxi lo , fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-carboniloxilo, benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-t loalq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpfluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o d ?-(a Iq u 11 o de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o nafti l-s u If on ilamino, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amíno, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, fenil- o naftil-oxicarbonilo, feníl- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N, N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftíl-o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonílo, ciano, sulfenilo (-S-OH), sulfonilo (-S( = O)-OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S( = O)-), fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, feníl- o naftil-sulfonilo, en donde el fenílo o naftílo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feníl-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, N'-mono-, N , N-di-, ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenílo, y/o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino o -amino-carboníloxilo, y N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxí-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no-sulfonil-amino; o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o ciclo-alquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas: (a) H *— C — O Ra R„ (b) (c) >-C— S(O)— Rd R„ <0 en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), y (f), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I; Ra es acilo seleccionado a partir del grupo que consiste en alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo, 3,3-dimetil-butirilo, 2,2-dimetil-propionilo, ó 3,3-dimetil-butirilo, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido (o con menor preferencia) mono-, di-, o tri-sustituido por (halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como ciclopropil-carbonilo, ciclobutil-carbonilo, ciclohexíl-acetilo, o ciclo-hexil-carbonilo, (tetrahidro-furanil o tetrahidro-piranil)-carbonilo, o (tetrahidrofuranil o tetrahidropiranil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como tetrahidro-furaníl-carbonilo, tetrahidro-piranil-carbonilo, tetrahidro-furanil-acetilo, o tetrahidro-piranil-acetilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-carbonilo, N-[fenil, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo)]-amino-carbonilo, N-[cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, ciciohexilo-) o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, o (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxicarbonilo, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como terbutiloxi-carbonilo o isobutiloxi-carbonílo, o fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; o es hidrógeno; Rb es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono - en cada caso insustituido o sustituido -, en donde, en el caso de una fracción sustituida, los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo ó 2-metoxí-etilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o d i -( a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trífluoro-metoxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o es acilo como justamente se definió bajo Ra, o se selecciona a partir de (fenilo o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfonilo insustituido o mono-, di-, o trisustituido por (halógeno y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como fenil-sulfonilo o fenil-metan-sulfonilo, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, tal como metan-sulfonilo; Rc es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Rd es fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, en donde, en el caso de una fracción sustituida, los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados para feníl- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido bajo R , o es -N(R )(Rc); Re es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o de preferencia hidrógeno; y m es 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, a Iqu iloxí I o de 1 a 7 átomos de carbono, o de preferencia hidrógeno; y T es carbonilo, o de preferencia metíleno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión, o de preferencia para la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión. Una modalidad muy preferida de la invención se refiere a un nuevo compuesto de la Fórmula I, en donde: R1, R3, R4, R5, m, y T son como se definen en el párrafo anterior, y R2 es fenilo, naftilo, o (con menor preferencia) naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo mencionados hasta ahora en la definición de R2 está insustituido o sustituido como justamente se describió para fenilo o naftilo sustituido en la definición de R1, o es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial hasta tres, por ejemplo uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenílo de 2 a 7 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o nafti l-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoi l-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o d i-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d i-( nafti I- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfenilo (-S-OH), sulfonilo (-S( = O)-OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S( = O)-), fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituído o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonílo, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- 0 naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino, y N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil-amino; o es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o ciclo-alquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. En otra modalidad muy preferida, la invención se refiere a un nuevo compuesto de la Fórmula I, en donde: R1 es fenil-, indolil-, o quinolíl-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono (de preferencia -carbonilo o -acetilo), en donde el fenilo, indolilo, o quinolílo está sustituido por alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y además puede estar sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial, metilo), y/o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de facciones de las fórmulas: (a) (b) (c) >-C— S(O)- •R, . m en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), y (f), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, en donde: Ra es hidrógeno, o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo o naftilo (insustituido o sustituido por halógeno), fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonílo; cada uno de Rb y Rc, independientemente uno del otro, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenílo, naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo (= cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-C( = 0)-), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o mono-, di-, o trí-sustituido por (halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), de preferencia benzoílo o fenil-acetilo, (tetrahidrofuranil o tetrahidropiranil)-carbon¡lo, o (tetrahidrofuranil o tetrahidropiran¡l)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como tetrahidro -furanil-carbonilo, tetrahidro -piranil-carbonilo, tetrahidro-furanil-acetilo, o tetrahídro-piranil-acetilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (= alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo), o (fenil- o nafti l)-alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (insustituido o sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo ¡nferior, halógeno, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo]), con la condición de que, si Rc es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftílo, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, entonces Rb también puede ser fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Rd es (fenil- o naftil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenílo, halo-alquilo inferior, halógeno, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo]; Re es hidrógeno; y m es 2; cada uno de R4 y R5 es hidrógeno; y T es carbonilo, o de preferencia metíleno; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. En lo siguiente, se proporcionan las definiciones preferidas individualmente para cada variante. Se debe observar que cada una de las definiciones preferidas para cualquier variante se puede combinar con cualquier definición preferida de otras variantes.
Definiciones preferidas para R1. R1 es como se define en las reivindicaciones, de preferencia R1 es acilo como se define en la presente, más preferiblemente llevando un grupo carbonilo. En un primera modalidad, R1 es aril-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de arilo del sustituyente de acilo son fenilo y naftilo, más preferible-mente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustítuida, y de una manera más preferible di-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de arilo son como se definen en la presente, de preferencia -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s son 0 ó 1, e Y y X son independientemente O, NH, ó NH-CO- 0-; o es halógeno, tal como Cl o F, hidroxi, fenil- o nafti l-oxi lo , fenil- o naftil-alq uiloxi lo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo mono-cíclico-alquiloxílo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el heterociclilo es de preferencia un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, tal como isoxazolilo; nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, heterociclílo monocíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o nafti l-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno. Cuando las fracciones de alquileno de la Fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H están sustituidas, de preferencia están sustituidas por uno o más, y de una manera más preferible tres halógeno, tal como F. Los ejemplos preferidos de -(alquíleno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H incluyen -(O ó NH, de preferencia O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O ó NH, de preferencia O)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O ó NH, de preferencia O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O ó NH, de preferencia 0)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O ó NH, de preferencia O)-H, -alquíleno de 1 a 7 átomos de carbono-(O ó NH, de preferencia O)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O ó NH, de preferencia O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquíleno de 1 a 7 átomos de carbono-(O ó NH, de preferencia O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O ó NH, de preferencia O)-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ó -(O ó NH, de preferencia O)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O ó NH, de preferencia O)-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente -OMe, -OC3H6OMe, metilo, etilo, terbutilo, CH2OC2H-,OMe, -OC2H4OC2H4, -OC3H6OH, -C4H8OMe, -CHF2, -OCF3, -OC2H4CF3, -OC3H6CF3, y -OC3H6OCF3. En las modalidades preferidas, la fracción de arilo está di-sustituida, en donde ambos sustituyentes son -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H como se define en la presente, más preferiblemente un sustituyente es -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, y el otro el -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como -OC3H6OMe. En una segunda modalidad, R1 es heterociclil-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de hetero-ciclilo del sustituyente de acilo son heterociclilo mono- o bi-cíclico, de preferencia bicíclíco. Se prefieren los sistemas de anillo aromático, o en particular sí se contempla una fracción bicíclica, los sistemas de anillo parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado. Se prefieren más los sistemas de anillo aromáticos. La fracción de heterociclilo de preferencia tiene 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo), tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alq ui lo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidínilo, morfolino, tio-morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]dioxinilo, o de una manera más preferible indolilo, isoquinolilo, quinolilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]dioxinilo, o en especial indolilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]dioxinilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, y de una manera más preferible di-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclílo son como se definen en la presente, de preferencia -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s- (alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde r y s son 0 ó 1, e Y y X son independientemente O, NH, ó NH-CO-O-; halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenil- o n afti l-oxi lo , fenil- o nafti l-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. Los ejemplos preferidos de -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H incluyen -(O ó NH, de preferencia O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O ó NH, de preferencia O)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O ó NH, de preferencia O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -(O ó NH, de preferencia O)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(0 ó NH, de preferencia O)-H, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O ó NH, de preferencia O)-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O ó NH, de preferencia O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-(O ó NH, de preferencia O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o -alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, todavía de una manera más preferible metilo, etilo, C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H4, -OC3H6OH, -C2H4OMe, -C3H6OMe, y -NH-C3H6OMe, y todavía de una manera muy preferible -metilo, -OC3H6OCF3, y -C3H6OMe. De una forma muy preferible, la fracción de heterocíclilo está sustituida por metilo y/o -C3H6OMe. Definiciones preferidas para R2. R2 es como se define en las reivindicaciones; de preferencia R2 es, en una primera modalidad, alquilo insustituido o sustituido como se define en la presente. Los ejemplos preferidos son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustítuido. En una modalidad preferida, R2 es alquilo ramificado, tal como isopropilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, isopentilo, 1 -eti l-p rop i I o , y 1,2-dimetil-propilo, y muy preferiblemente isopropilo. Alquilo ramificado de preferencia está ¡nsustituido. Si la fracción de alquilo está sustituida, los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. De preferencia, en una segunda modalidad, R2 es cicloalquilo. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son los anillos monocíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, y de una manera muy preferible ciclopropilo. La fracción de ciclo-alquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquílo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquílo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquílo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, feníl- o naftil-oxilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o n afti l-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftílo. De una forma muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida.
Definiciones preferidas para R3. R3 es como se define en las reivindicaciones; de preferencia R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo que fracciones de las fórmulas: (a) H ,— C- I <b) (c) (f) más preferiblemente (a), (b), ó (f), todavía de una manera más preferible (a) ó (b), de una forma más preferible (b), en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), y (f), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, en donde Ra es acilo seleccionado a partir de alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por (halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (tetrahidro-furanil o tetrahidro-piranil)-carbonílo, o (tetrahidrofuraníl o tetrahidropiranil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-[fenil, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-amino-carbonilo, N-[cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, N-(fen i l-alqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amíno-carbonilo, N-(f en il-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono)(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)(cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(heterocíclil)(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; o es hidrógeno; Rb es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono - en cada caso insustituido o sustituido -, en donde, en el caso de una fracción sustituida, los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carboxi-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N, N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o es acílo como justamente se definió bajo Ra, o se selecciona a partir de (fenilo o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfonilo insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por (halógeno y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; Rc es hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o de preferencia hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; Rd es fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, en donde, en el caso de una fracción sustituida, los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados para fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido bajo R , o es -N(R )(Rc); Re es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o de preferencia hidrógeno; y m es 2; de preferencia, Ra es hidrógeno, o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo o naftilo (insustituido o sustituido por halógeno), fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclíl-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, y/o cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; cada uno de Rb y Rc, independientemente uno del otro, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono, arílo insustituído o sustituido tal como fenilo, naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o acilo, tal como cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por (halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxílo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), (tetrahidrofuranil o tetrahidropiranil)-carbonilo, o (tetrahidrofuranil o tetrahidropiranil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, o (fenil- o nafti I )-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (insustituido o sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo inferior, halógeno, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo]), con la condición de que, si Rc es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, entonces Rb también puede ser fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Rd es (fenil- o nafti l)-alqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halo-alquilo ¡nferior, halógeno, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo]; Re es hidrógeno; y m es 2. R3 es, en una primera modalidad, una fracción de la Fórmula (a): H *— C O — Ra R„ En esta modalidad, Ra es como se define en la presente, de preferencia Ra es hidrógeno o acilo, de preferencia acilo. Acílo de preferencia se selecciona a partir de alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por (halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (tetrahidro-furanil o tetrahidro-piranil)-carbonilo, o (tetrahidrofuranil o tetrahidropíranil)-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, y (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxicarbonilo, o de preferencia a partir de amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido, en particular N-mono- o N, N-di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como N,N-di-(CH2CHCH3)-amino-carbonilo, o N-(CH2CHCH3)(metil)-amino-carbon¡lo, N-[fenil, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fenil-CH2-, o como fenil-CH(CH2CH3)-]-amino-carbonilo, N-[cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, N-(f eni I-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como N-(fenil-CH2-)(metil o etil)-amino-carbonilo, N-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amíno-carbonilo, tal como N-(fenil-CH -) (ciclopropil-CH2-)-amino-carbonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como N-(metil)(ciclohexil-CH2-)-amino-carbonilo, N- (fen i l-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como N-(fenil-CH2-) (ciclopropil)-amíno-carbonilo, N-(heterocíclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como N-(heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)(ciclopropil)-amino-carbonilo, y N- (heterociclil)(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como N-(heterociclil)(ciclopropil)-amino-carbonilo, en donde el heterociclilo en cada caso es de preferencia un sistema de anillo o sistema de anillo aromático monocíclico, tal como monocíclico de 5 ó 6 miembros, de preferencia saturado, en particular un sistema de anillo saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 hetero-átomos seleccionados a partir de O, N, ó S, y de una manera muy preferible O ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos de 5 ó 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de oxígeno, en particular tetrahidro-piranilo o tetrahidro-furanilo. Cuando la fracción de hetero-ciclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia halógeno, hidroxi, nitro, amino, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino. De una manera muy preferible, la fracción de heterociclilo está insustituida. En esta modalidad, Re es como se define en la presente, de preferencia Re es hidrógeno. Cuando R3 es una fracción de la Fórmula (a), entonces uno o más, de preferencia todos los siguientes sustituyentes, tienen la siguiente definición: R1 es fenil-carbonilo sustituido como se define en la presente, en particular en donde un sustituyente es -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, y el otro es -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como -OC3H6OMe; o R1 es hetero-ciclil-carbonilo aromático sustituido, en particular hetero-ciclil-carbonilo bicíclico, tal como indolil-carbonilo, en donde la fracción de heterociclilo está sustituida por metilo y/o -C3H6OMe; R2 es alquilo ramificado, tal como isopropilo; T es metileno, y R4 y R5 son hidrógeno.
R3 es, en una segunda modalidad, una fracción de la Fórmula (b) En esta modalidad, R es como se define en la presente, de preferencia R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aplo insustituido o sustituido, tal como fenilo, naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o acilo, más preferiblemente aplo o acilo insustituido o sustituido, y de una manera muy preferible acilo, cada uno como se define en la presente Cuando R es aplo insustituido o sustituido, los ejemplos preferidos son fenilo o naftilo, mas preferiblemente fenilo, los cuales están cada uno insustituido o sustituido por un sustituyente adecuado, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenil- o nafti l-oxi lo , fenil- o naftil-alqu iloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, ammo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, de preferencia, cada uno está insustituido Cuando Rb es acilo, los ejemplos preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en (a) a (p), más preferiblemente (e) (a) Arilo mono- o bi-cíclico-carbonilo insustituido o sustituido.
Los ejemplos preferidos de la fracción de arilo incluyen arilo mono- o bi-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en donde uno de los anillos del arilo bicíclico puede ser un anillo parcial o completamente saturado condensado con el otro anillo aromático, en especial fenilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, o naftilo, más preferiblemente fenilo, indanilo, ó 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o dí-sustituida. En particular, fenilo de preferencia está insustituido, mono- o di-sustítuido, e ¡ndanilo o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftílo de preferencia están insustituidos. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, tal como Cl, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxí, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o nafti I-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, heterociclilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, o heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, tal como heterocicl¡lo-CH2, en donde la fracción de heterociclilo en cada caso es de preferencia heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene preferiblemente un átomo de N y/u O, tal como tetrahidro-furanilo o tetra-hidro-piranilo, piperidinilo, pi rro I id i ni lo , piperazinilo, o morfolinilo, de una manera más preferible heterociclilo, heterociclilo-CH2-, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, y/o halógeno. (b) Heterociclilo mono- o bi-cíclico-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de hetero-ciclilo son anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillo de 3 a 14, más preferiblemente de 5 a 11. La fracción de heterociclilo puede ser saturada, parcialmente saturada, o aromática, en particular si se contempla una fracción monocíclica, anillos aromáticos o saturados, o, en particular si se contempla una fracción bicíclica, sistemas de anillo aromáticos o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 hetero-átomos seleccionados a partir de O, N, ó S, más preferible-mente O ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en particular pirro I id i n i lo , oxazolilo, pirrolidín-2-onilo, pi rro I i lo , piperidilo, furanilo, pírimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidro-furanilo, o tetrahidro-piranilo; o sistemas de anillo bicíclícos de 9 a 11 miembros que contengan de preferencia cuando menos un átomo de nitrógeno y/o de oxígeno, en particular indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-díoxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-onilo, benzo-[d]-isoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazolilo, 3,4-dihidro- 2H-benzo-[b]-[1 ,4]-dioxepínilo, benzofuranilo, 4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-onilo, benzo-oxazolilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, bencimidazolilo, ó 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, más preferiblemente pirazínilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, 2,3-dihidro-benzo- [ 1 ,4]-di oxin ilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-dihidro-1 H-quínolin-2-onilo, benzo-[d]-isoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-[d]- ¡soxazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 1 ,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazolilo, ó 3, 4-dihid ro-2H-benzo-[b]-[1,4]-dioxepinilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida.. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, halógeno, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Los sustituyentes adecuados de fenilo y cicloalquilo incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino. De una manera más preferible, la fracción de heterociclilo está insustituida o está mono-sustituida con fenilo, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. (c) Cicloalquilo mono- o bi-cíclico-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de ciclo-alquilo son anillos monocíclicos, de preferencia cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente ciclo-alquilo de 3, 4, 5, 6, y 7 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cicloalquilo de 3, 4, 5, y 7 átomos de carbono de preferencia está ¡nsustituido, y cicloalquilo de 6 átomos de carbono de preferencia está insustituido o sustituido. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hídroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo i?sustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o n afti I-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, y ciano, más preferiblemente O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi. (d) Alquil-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. En una modalidad, la fracción de alquilo es alquilo ramificado, tal como isopropilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, isopentilo, 1 -etilpropilo, 2,2-dimetil-propilo, y 1 ,2-dimetil-propilo, más preferiblemente ¡sobutilo, isopentilo, y 2,2-dimetil-propilo. En otra modalidad, la fracción de alquilo es alquilo de cadena recta, tal como metilo, etilo, propilo normal, butilo normal o pentilo normal, de una manera preferible metilo, etilo, o propilo normal. Alquilo de preferencia está sustituido. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, fénil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, amino-carbonilo, amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido, tal como CONHMe, carboxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como COOMe, y ciano, en donde los sustítuyentes de fenilo o naftilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi y amino, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y en donde los sustituyentes de amino adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, fenilo o ciclopropílo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. De una manera más preferible, la fracción de alquilo está mono-sustituida por -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, feniloxilo insustítuido o di-sustituído, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-mono- o N,N-di-sustítuido, y alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo. (e) Arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido. De preferencia, aril-alquilo es aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, a ri I - CH2CH(CH3)-, o aril-C(CH3)2-, de una manera más preferible a ri I -CH2-. La fracción de alquilo en particular cuando aril-alquilo es aril-CH2- o aril-CH2CH2-, puede estar sustituida, de preferencia mono-sustituida. Los ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, nitro, amíno, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, carboxilo, y ciano, o fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustítuido, en donde los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino; de una manera muy preferible, fenilo insustituido, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o hídroxi. Los ejemplos preferidos de la fracción de arilo incluyen arilo mono- o bi-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en donde uno de los anillos del arilo bicíclico puede ser un anillo parcial o completamente saturado condensado con el otro anillo aromático, en especial fenilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftílo, o naftilo; más preferiblemente fenilo o naftilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, ó tri-sustituida. En particular, fenilo está de preferencia insustituído, mono-, di-, o tri-sustituido, y naftilo está de preferencia insustítuido. En una modalidad, fenilo está de preferencia ¡nsustituido. Los sustítuyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como CF3, halógeno, tal como Cl o F, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como -O-C3H6OCH3, hidroxi, fenilo o naftilo insustítuido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, carboxilo, y ciano. Los sustituyentes adecuados para el sustituyente de fenílo y naftílo sobre la fracción de arilo del a ri I -alquil-carbonilo incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino. De una manera muy preferible, la fracción de aril-alquilo está insustituida o sustituida por -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenílo sustituido, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, y/o halógeno. (f) Heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido. De preferencia el heterociclil-alquílo es hetero-ciclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferible-mente heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2-, o heterociclil-CH2C(CH3)2-, más preferiblemente heterociclil-CH2-. Se prefiere en particular heterociclil-CH2C(CH3)2- cuando la fracción de heterociclilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, tal como un anillo aromático, en particular pirrolilo. Se prefiere en particular heterociclil-CH2CH2- cuando la fracción de heterociclilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, tal como un anillo aromático, en particular furanilo. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son los anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillo de 3 a 14, más preferiblemente de 5 a 11 miembros. La fracción de heterociclilo puede estar saturada, parcialmente saturada, o aromática, en particular sí se contempla una fracción monocíclica, anillos aromáticos o saturados, o en particular si se contempla una fracción bicíclica, sistemas de anillo aromáticos o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, de una manera más preferible O ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros que contengan de preferencia un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, en particular pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrol idin-2-onilo, pirrol ilo, piperidilo, furanilo, tetrahidro-furanilo, o tetrahidro-piranilo; o sistemas de anillo bicíclicos de 9 a 11 miembros que contengan de preferencia cuando menos un átomo de nitrógeno y/u oxígeno, en particular 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onilo, benzo-oxazolilo, indolilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinílo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, benzo[d]isoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[d]isoxazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahídro-benzo [d]isoxazolilo, 1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta-pirazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzofuranilo, benzo-[1,2,5]oxadiazolilo, bencimidazolilo, ó 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazinilo, más preferiblemente pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, tetrahídro-furanilo, tetrahidro-piranilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onilo, o benzo-oxazolilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, halógeno, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono. Los sustituyentes de fenilo y cícloalquilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino. De una manera muy preferible, la fracción de heterociclilo está ¡nsustituida o está mono-sustituida con fenilo insustituido, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono. (g) Cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido. De preferencia, cicloalquil-alquilo es cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular cicloalquíl-CH2-, cicloalquil- CH2CH2-, o cicloalquil-CH2C(CH3)2-, más preferiblemente cícloalquil-CH2-. La fracción de alquilo puede estar sustituida, de preferencia mono-sustituida, incluyendo sobre el átomo de carbono en donde se une la fracción de cicloalquílo. Los ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen O-alquílo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, nitro, amino, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquílo son los anillos monocíclicos, de preferencia cícloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 5, y 6 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Ciclo-alquilo de 3 átomos de carbono de preferencia está insustituido, y cicloalquilo de 5 y 6 átomos de carbono de preferencia está insustituido o sustituido. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxílo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt, ó -NHCOCH(CH3)2, carboxilo, y ciano, más preferiblemente amino, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o hidroxi. (h) Alquiloxi-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. En una modalidad, la fracción de alquilo es alquilo ramificado, tal como isopropilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, isopentilo, 1 -etilpropilo, 2,2-dimetil-propilo, y 1 ,2-dimetil-propilo, más preferiblemente isobutilo, isopentilo, y 2,2-dimetil-propilo. En otra modalidad, la fracción de alquilo es alquilo de cadena recta, tal como metilo, etilo, propilo normal, butilo normal, o pentilo normal, de preferencia metilo o etilo. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, más preferible-mente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxí, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, amino-carbonilo, amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido, tal como CONHMe, carboxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como COOMe, y ciano, en donde los sustituyentes de fenilo o naftilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y en donde los sustituyentes de amíno adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, fenilo, o ciclopropilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. De una manera muy preferible, la fracción de alquilo está mono-sustituida por -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, y amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido. (i) Arilo mono- o bi-cíclico-oxicarbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos de la fracción de arilo incluyen arilo mono- o bi-cícl ico con 6 a 22 átomos de carbono, en donde uno de los anillos del arilo bi-cícl ico puede ser un anillo parcial o completamente saturado condensado al otro anillo aromático, en especial fenilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, o naftilo, más preferiblemente fenilo o naftilo. Cuando la fracción de arílo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. En particular, fenilo está de preferencia insustituído, mono- o di- sustituido, y naftilo está de preferencia insustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, tal como Cl, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxi, fenil- o naftil-oxílo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustítuido, o heterociclilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como heterociclil-CH2, en donde la fracción de heterociclilo en cada caso es de preferencia heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que preferíble-mente contiene un átomo de N y/u O, tal como tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, piperazinilo, o morfolinilo, más preferible-mente heterociclilo u -O-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono. (j) Heterociclilo mono- o bi-cíclico-oxicarbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de hetero-ciclilo son los anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillo de 3 a 14, más preferiblemente de 5 a 11 miembros. La fracción de heterocíclilo puede ser saturada, parcialmente saturada, o aromática, en particular si se contempla una fracción mono-cíclica, anillos aromáticos o saturados, más preferiblemente saturados, o en particular si se contempla una fracción bi-cíchca, sistemas de anillo aromáticos o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado La fracción de heterociclilo de preferencia tiene 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S, más preferiblemente O ó N Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros que de preferencia contienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en particular pirro dinilo, oxazohlo, p?rrol?d?n-2-on?lo, pirrohlo, pipepdilo, furanilo, pipmidilo, pipdilo, pirazinilo, isoxazo lo, p?rrol?d?n-2-on?lo, tetrahidro-furanilo, o tetrahidro-piranilo, de una manera más preferible tetra-hidro-furanilo o tetrahidro-piranilo Cuando la fracción de heterocichlo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, halógeno, hidroxi, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o nafti l-oxi lo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o n af ti I-a Iqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, muy preferiblemente fenilo, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Los sustituyentes de fenilo y ciclo-alquilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino. De una manera muy preferible, la fracción de heterociclilo está insustituida. (k) Cicloalquilo mono- o bi-cíclico-oxicarbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de ciclo-alquilo son los anillos mono-cíclicos, de preferencia ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, y 7 átomos de carbono, de una manera muy preferible cicloalquilo de 6 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida, de preferencia insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-a Iqu i lo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituído o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amíno, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, y ciano, más preferiblemente O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi. (I) Arilo mono- o bi-cíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido. De preferencia, aril-alquilo es aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)-, o aril-CH(CH2CH3)-, de una manera más preferible aril-CH2-. Los ejemplos preferidos de la fracción de arilo incluyen arilo mono- o bi-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en donde uno de los anillos del arilo bicíclico puede ser un anillo parcial o completamente saturado condensado al otro anillo aromático, en especial fenilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, o naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida. En una modalidad, el fenilo de preferencia está insustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como CF3, halógeno, tal como Cl ó F, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxi, fenilo o naftilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustítuido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, carboxilo, y ciano. Los sustituyentes adecuados para el sustituyente de fenilo y naftilo sobre la fracción de arilo del aril-alquil-carbonílo incluyen 5 alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino. (m) Heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido. l? De preferencia, heterociclil-alquilo es heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2-, o heterociclil-CH2CH (CH3)-, más preferiblemente heterociclil-CH2-. Se prefiere en particular I5 heterociclíl-CH2CH(CH3)- cuando la fracción de heterociclilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, tal como un anillo saturado, en particular 1,3-dioxano. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son los anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillo de 3 a 14, más 0 preferiblemente de 5 a 11 miembros. La fracción de hetero-ciclilo puede ser saturada, parcialmente saturada, o aromática, en particular si se contempla una fracción mono-cíclica, anillos aromáticos o saturados, o en particular si se contempla una fracción bicíclica, sistemas de anillo aromáticos o parcialmente 5 saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterocíclilo tiene de preferencia 1,2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, más preferiblemente O ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros que de preferencia contienen un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, en particular pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pi rrol id i n-2-on i lo, pirrolilo, pi perid ilo , furanilo, 1,3-dioxano, tetrahidro-furanilo, o tetrahidro-piranilo; de una manera más preferible piridilo, piperidilo, isoxazolilo, tetra-hidrofuranilo, tetrahidropíranilo, o 1,3-dioxano. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, halógeno, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como COMe, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituído o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como ciclopropílo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono. Los sustituyentes de fenilo y cicloalquilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino. De una manera muy preferible, la fracción de heterociclilo está insustítuida o está mono-sustituida con -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono. (n) Cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido. De preferencia, cicloalquil-alquilo es cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente cícloalquil-alquílo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular cicloalquil-CH2-, cicloalquil- CH2CH2-, o cicloalquil-CH2CH(CH3)-, más preferiblemente cicloalquil-CH2-. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquílo son los anillos monocíclicos, de preferencia cícloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3 y 5 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Ciclo-alquilo de 3 átomos de carbono de preferencia está insustituido, y cicloalquilo de 5 átomos de carbono de preferencia está insustituido o sustituido. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituído o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o nafti I-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt, ó -NHCOCH(CH3)2, carboxilo, y cíano, más preferiblemente alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino. (o) N-mono- o N,N-di-(arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquílo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, y/o alquilo insustituido o sustituido)-amino-carbonilo.
Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo del alquil-amino-carbonilo insustítuido o sustituido son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. En una modalidad, la fracción de alquilo es alquilo ramificado, tal como isopropilo, ¡sobutilo, butilo secundario o butilo terciario, isopentilo, 1-etil-propilo, 2,2-dimetil-propilo, y 1 ,2-dimetil-propilo, más preferiblemente ¡sopropilo o isobutilo. En otra modalidad, la fracción de alquilo es alquilo de cadena recta, tal como metilo, etilo, propílo normal, butilo normal, o pentilo normal, de preferencia metilo o etilo. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri- sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hídroxi, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil- alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, amino-carbonílo, amino-carbonilo N-mono- o N,N-d¡-sustituido, tal como CONHMe, carboxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como COOMe, y ciano. De una manera muy preferible, la fracción de alquilo está insustituida Los ejemplos preferidos de la fracción de arilo del aril-amino-carbonilo insustituido o sustituido incluyen arilo mono- o bicíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en donde uno de los anillos del arilo bicíclíco puede ser un anillo parcial o completamente saturado condensado al otro anillo aromático, en especial fenilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, o naftilo, más preferiblemente fenilo o naftilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como Cl, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxi, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. De una manera muy preferible, arilo está insustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de ciclo-alquilo del cicloalquil-amino-carbonilo insustítuido o sustituido son los anillos monocíclicos, de preferencia ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono,, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, y 7 átomos de carbono, de una manera muy preferible cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida, de preferencia insustituida. Cuando la. fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, y ciano, más preferiblemente O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi. De una manera preferible, la fracción de aril-alquilo del aril-alquil-amino-carbonilo insustituido o sustituido es aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente apl-a Iquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular apl-CH2-, apl-CH2CH2-, o apl-CH(CH2CH3)-, y de una forma muy preferible ar?l-CH2- La fracción de alquilo, en particular cuando el apl-alquilo es ar?l-CH2-, puede estar sustituida, de preferencia mono-sustituida Los ejemplos de los sustituyentes preferidos incluyen O-alqu?lo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, nitro, amino, amino-a Iqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, carboxilo, y ciano, o fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en donde los sustituyentes de fenilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino, se prefiere más fenilo insustituido Los ejemplos preferidos de la fracción de aplo incluyen aplo mono- o bi-cichco con 6 a 22 átomos de carbono, en donde uno de los anillos del aplo bi-cíchco puede ser un anillo parcial o completamente saturado condensado al otro anillo aromático, en especial fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, o naftilo, más preferiblemente fenilo Cuando la fracción de aplo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tp-sustitu ida En una modalidad, el fenilo de preferencia está insustituido Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como CF3, halógeno, tal como Cl ó F, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxi, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, carboxilo, y ciano, más preferiblemente -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno. De preferencia, la fracción de heterociclil-alquilo del heterociclíl-alquil-amino-carbonilo insustituído o sustituido es heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular heterociclil-CH2- o heterocíclil-CH2CH2-, y de una manera muy preferible heterociclil-CH2-. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son los anillos mono- o bí-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillo de 3 a 14, más preferiblemente de 5 a 11 miembros. La fracción de heterociclilo puede ser saturada, parcialmente saturada, o aromática, en particular si se contempla una fracción monocíciica, anillos aromáticos o saturados, o en particular si se contempla una fracción bicíclica, sistemas de anillo aromáticos o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro está saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, más preferible-mente O ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos de 5 ó 6 miembros que de preferencia contienen un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, en particular pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, pi perid ilo , furanilo, 1,3-dioxano, tetrahidro-furanilo, o tetrahidro-piranilo; de una manera más preferible, furanílo o tetrahidro-piranilo. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, halógeno, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como COMe, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono. Los sustituyentes de fenilo y cicloalquilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino. De una manera muy preferible, la fracción de heterociclilo está insustituida. De una manera preferible, la fracción de ciclo-alquil-alquilo del cicloalquíl-alquil-amíno-carbonilo insustituido o sustituido es cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular c?cloalqu?l-CH2- Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalq u i lo son los anillos monocíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalqui lo de 6 átomos de carbono La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida, de preferencia insustituida Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alqu?lo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fen 11- o naft i l-oxi lo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt, ó NHCOCH(CH3)2, carboxilo, y ciano, más preferiblemente alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino Los ejemplos preferidos de N-mono- o N,N-d?-(ar?lo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíchco insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíc co insustituido o sustituido-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo mono- o bi-cícl ico-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, y/o alquilo insustituido o sust?tu?do)-am?no-carbon?lo, incluyen (aplo mono- o bi-cícl ico msustituido o sust?tu?do)-(alqu?lo insustituido o sust?tu?do)-am?no-carbon?lo, heterocichlo mono- o bi-cic co-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo insustituido o sustituido, a rilo mono- o bi-cíchco-amino-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cí cl ico-alq ui lo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo insustituido o sustituido, d i- (ap lo mono- o bi-cíchco insustituido o sust?tu?do)-am?no-carbonilo, d ?-( a Iq u 11 o insustituido o sust?tu?do)-am?no-carbon?lo, (aplo mono- o bi-cíc co-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sust?tu?do)-(alqu?lo insustituido o sust?tu?do)-am?no-carbonilo, (cicloalquilo mono- o bi-cícl ico insustituido o sustituido)-(aplo mono- o bi-cícl ico-a Iqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sust?tu?do)-am?no-carbon?lo, cicloalq u ilo mono- o bi-cíchco insustituido o sustituido)-(aplo mono- o bi-cícl ico insustituido o sust?tu?do)-am?no-carbon?lo, y cicloalqu ilo mono- o bi-cíclico-ammo-carbonilo insustituido o sustituido (p) Arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo insustituido o sustituido.
De preferencia, aril-alquilo es aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente aríl-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular aril-CH2-, aril-CH2CH2- aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)-, o aril-CH(CH2CH3)-, más preferiblemente aril-CH2-. Los ejemplos preferidos de la fracción de arilo incluyen arilo mono- o bicíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en donde uno de los anillos del arilo bi-cíclico puede ser un anillo parcial o completamente saturado condensado al otro anillo aromático, en especial fenilo, indanilo, indenílo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftílo, o naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arílo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida. En una modalidad, el fenilo de preferencia está ¡nsustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como CF3, halógeno, tal como Cl ó F, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxi, fenilo o naftilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, carboxilo, y ciano. Los sustituyentes adecuados para el sustituyente de fenilo y naftilo sobre la fracción de arílo del aril-alquil-carbonilo incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, y amino Cuando Rb es acilo, Rc es como se define en la presente, de preferencia Rc es hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o de preferencia hidrógeno, ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, más preferiblemente ciclopropilo o metilo En particular, cuando R es acilo como se define en (h) a (n), Rc es de preferencia hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, mas preferiblemente ciclopropilo o metilo En particular, cuando Rb es acilo como se define en (o), Rc es de preferencia cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, más prefepble-mente ciclopropilo En particular, cuando Rb es acilo como se define en (p), Rc es de preferencia cicloa Iq u i lo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, más prefepble-mente metilo o isobutilo Cuando Rc es hidrógeno, entonces uno o más, de preferencia todos los siguientes sustituyentes, tienen la siguiente definición Rb es aplo insustituido o sustituido como se define en la presente, de preferencia fenilo insustituido, aril-alquil-carbonilo insustituido o sustituido como se define en la presente, de preferencia fenil-C(CH3)2-CO ¡nsustituido o fen¡l-CH(OMe)-CO insustituido, o aril-carbonilo insustituido o sustituido como se define en la presente, de preferencia indanil-CO- insustituido, heterociclil-carbonilo insustítuido o sustituido como se define en la. presente, de preferencia 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinil-CO-insustituido, heterociclil-alquil-carbonilo insustituido o sustituido como se define en la presente, y de una manera preferible, tetrahidropiranil-CH2-CO- ¡nsustituido; R1 es fenil-carbonilo sustituido como se define en la presente, en particular en donde un sustituyente es -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, y el otro es -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como -OC3H6OMe; R2 es alquilo ramificado, tal como isopropilo; T es metileno, y R4 y R5 son hidrógeno. Cuando Rc es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, los ejemplos preferidos son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. En una modalidad preferida, Rc es alquilo ramificado, tal como isopropilo, iso-butilo, butilo secundario o butilo terciario, ¡sopentilo, 1 -eti l-pro pilo , y 1,2- d i m et i I -pro p i I o , más preferiblemente isopropilo. En otra modalidad preferida, Rc es alquilo de cadena recta, tal como metilo, etilo, propilo normal, butilo normal o pentilo normal, más preferiblemente metilo o etilo, y de una manera muy preferible etilo. Si la fracción de alquilo está sustituida, los sustituyentes adecuados con como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenil- o naftil-oxilo insustituído o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustítuido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano. De una forma muy preferible, la fracción de alquilo está ¡nsustituida. Cuando Rc es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son anillos monocíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, de una manera más preferible ciclopropilo o ciclo-butilo, y muy preferiblemente ciclopropilo. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustítuida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y cíano, más preferiblemente fenilo o naftilo. De una forma muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida. Cuando Rc es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono-CH2, los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son los anillos monocíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, y muy preferiblemente ciclopropilo. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenilo ¡nsustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftílo. De una forma muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida.
Cuando Rc es cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituida o sustituida, entonces uno o más de, preferiblemente todos, los siguientes sustituyentes tienen la siguiente definición: R1 es fenil-carbonilo sustituido como se define en la presente, en particular en donde un sustituyente es -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, y el otro es -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como -O-C3H6OMe; R2 es alquilo ramificado, tal como isopropilo; T es metileno, y R4 y R5 son hidrógeno. Cuando R3 es una fracción de la Fórmula (b), Re es como se define en la presente, de preferencia Re es hidrógeno. R3 es, en una tercera modalidad, una fracción de la Fórmula (c): —C— S(O)— Rd e En esta modalidad, Rd es como se define en la presente, en particular Rd es fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, en donde, en el caso de una fracción sustituida, los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados para feníl- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido bajo Rb, o es -N(R )(Rc), en donde R y Rc son como se definen para la segunda modalidad anterior, de preferencia es (fenil- o naft il)-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halo-alquilo inferior, halógeno, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo]; más preferiblemente bencilo. En una cuarta modalidad, R3 es una fracción de la Fórmula (f): En esta modalidad, Rb es como se define en la presente, en particular como se describe con respecto a la segunda modalidad en donde R3 es una fracción de la Fórmula (b). De preferencia, Rb es aril-alquilo, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde la fracción de arilo está insustituida o sustituida por un sustituyente adecuado, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; de preferencia, la fracción de arilo está insustituida. O R es alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituído, de preferencia alquilo de cadena recta tal como metilo, etilo, propilo normal, butilo normal o pentilo normal, de preferencia metilo, en donde la fracción de alquilo está insustituida o sustituida por un sustituyente adecuado, tal como O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxí, feníl- o naftil-oxilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; de preferencia, la fracción de alquilo está insustituida. En esta modalidad, Rc es como se define en la presente, de preferencia Rc es hidrógeno. Cuando R3 es una fracción de la Fórmula (f), entonces uno o más de, preferiblemente todos, los siguientes sustituyentes tienen la siguiente definición: R1 es fenil-carbonilo sustituido como se define en la presente, en particular en donde un sustituyente es -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, y el otro es -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como -O-C3H6OMe; R2 es alquilo ramificado, tal como isopropilo; T es metileno, y R4 y R5 son hidrógeno. En los Ejemplos se proporcionan las modalidades particulares de la invención, en especial de los compuestos de la Fórmula I, y/o sales de los mismos - y por lo tanto, la invención, en una modalidad muy preferida, se refiere a un compuesto de la Fórmula I, q una sal del mismo, seleccionado a partir de los compuestos dados en los Ejemplos, así como el uso de los mismos. Proceso de Manufactura Un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo, se prepara de una manera análoga a los métodos que, para otros compuestos, son en principio conocidos en la técnica, de tal manera que, para los compuestos novedosos de la Fórmula I, el proceso es novedoso cuando menos como un proceso de analogía, en especial como se describe o en analogía a los métodos descritos en la presente en los Ejemplos ilustrativos, o modificaciones de los mismos, de preferencia en general mediante: (A) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula 1, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (a): H -C- -O R_ R„ (a) en donde Ra y Re son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, reducir un compuesto de la Fórmula II: en donde R1, R2, R4, R5, y T son como justamente se definieron, R*e es hidroxi, o Re es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, hasta el compuesto de hidroxi correspondiente de la Fórmula lll: en donde Re es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y las otras fracciones son como se definen, el cual entonces se desprotege hasta un compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde Ra en la fracción de la Fórmula (a) es hidrógeno, o se hace reaccionar adicionalmente con cualquiera de: (i) con un compuesto de la Fórmula IV: en donde Ra* es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bí-cíclico insustituido o sustituido, hetero-ciclilo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido, ciclo-alquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cí clico-alq ui lo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o acilo, y X es un grupo saliente, o (i¡) con el objeto de introducir una fracción Ra que es N-(arílo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclílo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclíco-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, o alquilo ¡nsustituido o sustituido)-amino-carbonílo, con un compuesto de isocianato de la Fórmula IV*: Ra**-N = C = 0 (IV*) en donde Ra es arilo mono- o bí-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono-o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustítuido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, o alquilo ¡nsustituido o sustituido, en donde la reacción (i) ó (ii) es seguida por la remoción de cualesquiera grupos protectores, para dar un compuesto correspondiente de la Fórmula I si no se desea una conversión adicional que requiera de la presencia de grupos protectores; o (B) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (b): en donde Re, Rb, y Rc son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y en donde R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de aldehido de la Fórmula V: en donde Re, R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, bajo condiciones de aminación reductiva, con un compuesto de la Fórmula VI: Rb-NH-Rc (Vi) en donde R y Rc son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, seguido por, si no se pretende una conversión adicional que requiera de grupos protectores, la remoción de cualesquiera grupos protectores; o (C) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (f): en donde R y Rc, así como R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, condensar un ácido de la Fórmula IIB: en donde R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un ~ compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, o un derivado reactivo del mismo, con una amina de la Fórmula VI: Rb-NH-Rc (VI) en donde Rb y Rc son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, seguido por, si no se pretenden una conversión adicional que requiera de grupos protectores, la remoción de cualesquiera grupos protectores; o (D) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (g): en donde Rf es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y en donde R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un ácido de la Fórmula IIB: en donde R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, o un derivado reactivo del mismo, con un alcohol o un derivado de alcohol de la Fórmula Vil: R,-X (VID) en donde Rf es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y X es hidroxi o un grupo saliente, seguido por, si no se pretende una conversión adicional que requiera de grupos protectores, la remoción de cualesquiera grupos protectores; o (E) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (d) ó (e) como se define para un compuesto de la Fórmula I, y R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula NA: en donde R1, R2, R4, R5, T, y Re son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, (i) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (d), con un compuesto de la Fórmula VI : Rb-NH-Rc (VI) en donde Ra y Rb son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, o (i¡) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (e), con un compuesto de la Fórmula Vil: Rf-X (Vil) en donde Rf es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y X es hidroxi o un grupo saliente; y, si se desea, subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos (A), (B), (C), (D), o (E) mencionados anteriormente, convertir un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I, o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la Fórmula I, convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la Fórmula I, en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida (en especial de las fórmulas II, NA, IIB, lll, IV, IV*, V, VI, y Vil), en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores se retiran en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la Fórmula I, o una sal del mismo. Condiciones de Reacción Preferidas Las condiciones de reacción preferidas para las reacciones mencionadas anteriormente, así como para las transformaciones y conversiones, son como sigue (o análogas a los métodos empleados en los Ejemplos o como se describe en los mismos): La reducción según (A) de preferencia tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas para la reducción de ácidos carbónicos hasta los alcoholes correspondientes, de preferencia en la presencia de un hidruro complejo apropiado, tal como un complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un solvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas, por ejemplo, de -40°C a 30°C, por ejemplo de -15°C a 0°C, o, por ejemplo, con disiamil-borano ó LiAIH[OC(CH3]3 en tetrahidro-furano o dietil-éter, borohidruro de sodio en etanol, o borohidruro de sodio en la presencia de LiCI en diglicol, o similares, a temperaturas preferidas en el intervalo de 0°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La remoción subsecuente de un grupo protector, por ejemplo PG, tal como terbutoxi-carbonilo, metoxi-metilo, bencilo, 2-(tpmetil-silil)-etoxi-carbonilo, o terbutil-dimetil-sililo, si se requiere, tiene lugar bajo condiciones convencionales, ver también la literatura mencionada más adelante bajo las Condiciones Generales del Proceso. Por ejemplo, el terbutoxi-carbonilo se retira en la presencia de un ácido, por ejemplo un ácido halohídrico, tal como HCl, en un solvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como dioxano, o un alcohol, por ejemplo isopropanol, a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo a temperatura ambiente, la remoción de bencilo mediante el tratamiento con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio sobre carbón, bajo las condiciones de reacción acostumbradas, por ejemplo en un solvente apropiado, tal como metanol o etanol, y a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo de 0°C a 50°C, y se puede lograr la remoción de 2-(trimetil-silil)-etoxi-carbonilo, por ejemplo, medíante la reacción con un fluoruro de tetra-alquilo inferior-amonio, tal como fluoruro de tetra-etil-amonio, en un solvente o mezcla de solventes apropiados, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un nitrilo, tal como acetonitrilo, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo, y la remoción del terbutil-dimetil-sililo en la presencia de fluoruro de tetra-butil-amonio, por ejemplo en la presencia de un solvente, tal como tetrahidrofurano, a las temperaturas preferidas de 0°C a 50°C, por ejemplo aproximadamente a la temperatura ambiente. La reacción adicional según (A) (i) (de preferencia con un compuesto todavía protegido de la Fórmula lll) con un compuesto de la Fórmula IV, entonces tiene de preferencia lugar bajo las condiciones acostumbradas para la reacción de sustitución, por ejemplo en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, a las temperaturas apropiadas, por ejemplo en el intervalo de -40°C hasta la temperatura de reflujo, si es útil o se requiere, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio. El grupo saliente X es de preferencia halógeno, en especial cloro, bromo o yodo, alcansulfoniloxilo, tal como metansulfoniloxilo, o arilsu Ifoniloxi lo, tal como p-toluol-sulfoniloxilo. La reacción adicional según (A) (ii) (de preferencia con un compuesto todavía protegido de la Fórmula lll) con un compuesto de la Fórmula IV*, alternativamente, entonces de preferencia tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas para la reacción de compuestos de hidroxi con isocianatos, por ejemplo, la reacción de preferencia tiene lugar en la presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, en un solvente apropiado, tal como dietiléter, a temperaturas preferidas, por ejemplo, de 0°C a 50°C. Cuando se requiera, la remoción subsecuente de los grupos protectores tiene lugar como se describe anteriormente o más adelante, en especial como se describe bajo las Condiciones Generales del Proceso. La aminación reductiva según (B) de preferencia tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas para la aminación reductiva, por ejemplo en la presencia de un agente de reducción apropiado (por ejemplo hidrogenación), tal como hidrógeno, en la presencia de un catalizador o de un hidruro complejo, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno ó 1 ,2-dicloro-etano, y opcionalmente un ácido carbónico, por ejemplo ácido acético, a las temperaturas preferidas de entre -10°C y 50°C, por ejemplo desde 0°C hasta la temperatura ambiente; si se requiere, la remoción subsecuente de los grupos protectores tiene lugar, por ejemplo, como se describe anteriormente en (A). La condensación de un ácido de la Fórmula II, o un derivado reactivo del mismo, según (C), de preferencia tiene lugar bajo las condiciones de condensación acostumbradas, en donde, entre los posibles derivados reactivos de un ácido de la Fórmula II, se prefieren los esteres reactivos (tales como los esteres de hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluoro-fenilo, 4-nitro-fenilo, o N-hidroxi-succinímida), los haluros de ácido (tales como el cloruro, o bromuro de ácido), o los anhídridos reactivos (tales como los anhídridos mixtos con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos simétricos). Los derivados de ácido carbónico reactivos también, y de preferencia, se pueden formar in situ. La reacción se lleva a cabo mediante la disolución de los compuestos de las fórmulas II y VI en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de estos solventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietil-amina, di-isopropil-etil-amina (DIEA), o N-metil-morfolina, y, si se forma in situ el derivado reactivo del ácido de la Fórmula II, un agente de acoplamiento adecuado que forme un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la Fórmula lll in situ, por ejemplo diciclo-hexil-carbodi-imida/1 -hidroxi-benzotriazol (DCC/HOBT); cloruro bís-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCL); tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-píridil)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TPTU); tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU); hexa-fluorofosfato de (benzotriazol-1 -isoxi)-tri-pirrolidino-fosfonio (PyBOP); clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida/hidroxi-benzotr¡azol ó 1-hidroxi-7-aza-benzo-tríazol (EDC/HOBT ó EDC/HOAt), ó HOAt solo, o con (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-am¡na. Para la revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento, ver, por ejemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y 50°C, en especial de entre 0°C y 30°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. Si se requiere, la remoción subsecuente de los grupos protectores tiene lugar, por ejemplo, como se describe anteriormente en (A). La esterificación según (D) se puede llevar a cabo bajo condiciones de reacción comparables, como se describen para la condensación según (C) descrita en el párrafo anterior, y también los derivados reactivos del ácido de la Fórmula II pueden ser como se describen ahí, si en el compuesto de la Fórmula Vil, X es hidroxi. Cuando X es un grupo saliente, en especial halógeno, la reacción tiene lugar en la presencia de una base. Si se requiere, la remoción subsecuente de los grupos protectores tiene lugar, por ejemplo, como se describe anteriormente en (A). La condensación según la reacción (E)(i) de preferencia tiene lugar bajo las condiciones mencionadas anteriormente para la reacción (C); la esterificación según la reacción (E)(ii) con los compuestos de la Fórmula Vil, en donde X es OH, de preferencia tiene lugar bajo las condiciones mencionadas anteriormente para la reacción (D); la reacción (E)(ii) con los compuestos de la Fórmula Vil, en donde X es un grupo saliente, de preferencia halógeno, puede tener lugar en la presencia de una base. Reacciones y Conversiones Opcionales Los compuestos de la Fórmula I, o las formas protegidas de los mismos obtenidas directamente de acuerdo con cualquiera de los procedimientos anteriores (significando que, si se desea una conversión, no se requiere una remoción de los grupos protectores de acuerdo con (A), (B), (C), (D), ó (E), o después de introducir grupos protectores nuevos, los cuales se incluyan subsecuentemente como materiales de partida para las conversiones también, incluso cuando no se mencionen de una manera específica, se pueden convertir en compuestos diferentes de la Fórmula I, de acuerdo con los procedimientos conocidos, y cuando se requiera, después de remover los grupos protectores. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, en donde R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I anteriormente o más adelante, y en donde R3 es un grupo de la Fórmula (a) mencionada anteriormente, en donde Re es como se define para un compuesto de ia Fórmula I, y Ra es hidrógeno (cuyo compuesto se puede utilizar en forma libre o de preferencia en forma protegida, por ejemplo un compuesto de la Fórmula lll dada anteriormente), se puede convertir en el compuesto correspondiente de la Fórmula VIII: en donde Re, R , R , R4, R5, y T son como justamente se definieron, PG es un grupo protector, y L es un grupo saliente, en especial un alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfoniloxilo, tal como metan-sulfoniloxilo, o aril-sulfoniloxilo, tal como toluen-su Ifon iloxi lo, de preferencia mediante la reacción con el haluro (por ejemplo cloruro) de alcano o de aril-sulfonilo correspondiente, bajo las condiciones acostumbradas, por ejemplo en ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, tal como un éter o un hidrocarburo halogenado, en la presencia de una base de nitrógeno terciaría, tal como trietil-amina, a temperaturas, por ejemplo, de -20°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, dando un compuesto correspondiente de la Fórmula VIII; y éste último se puede entonces desproteger para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula I, o se puede hacer reaccionar con un compuesto de mercapto de la Fórmula X: Rd-SH (X) en donde Rd es una fracción como se define para un compuesto de la Fórmula I diferente de aquél de la Fórmula -N(Ra)(Rb), para dar un compuesto correspondiente de la Fórmula XI: en donde R1, R2, R4, R5, y T son como justamente se definieron, y PG es un grupo protector, el cual entonces se puede desproteger para dar un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (c): H C- S(Ob— R I R. (c) en donde Re es como se define para un compuesto de la Fórmula I, m es 0 (cero), y Rd es como se define para un compuesto de la Fórmula X; o se puede convertir mediante oxidación, por ejemplo con un peróxido orgánico, tal como ácido m-cloro-perbenzoico, en un solvente apropiado, por ejemplo dimetil-formamida, tetrahidrofurano, o cloruro de metileno, hasta el compuesto correspondiente en donde m es 2 que, después de la desproteccíón, da el compuesto correspondiente de la Fórmula I. De una manera alternativa, un compuesto de la Fórmula I, en donde R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para los compuestos de la Fórmula I anteriormente o más adelante, y en donde R3 es un grupo de la Fórmula (a) mencionado anteriormente, en donde Re es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y Ra es hidrógeno (cuyo compuesto se puede utilizar en forma libre o, de preferencia, en forma protegida, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula lll dado anteriormente), se puede convertir en un compuesto de la Fórmula VIII como se describe anteriormente, el cual entonces se hace reaccionar con un tiolato de alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo un tiolato de metal alcalino (tal como sodio), hasta el compuesto correspondiente de la Fórmula XI dado anteriormente, en donde Rd es alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetílo, el cual luego se hidroliza, por ejemplo con hidróxido de litio, bajo las condiciones acostumbradas, para obtener el compuesto de mercapto libre correspondiente de la Fórmula XIA: el cual entonces: (i) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula XA: Rd-Hal (XA) en donde Hal es halógeno, y Rd tiene un significado como se define en la presente diferente de -N(Rb)(Rc), hasta una versión protegida correspondiente de un compuesto de la Fórmula I, que entonces se puede desproteger para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde Rd es como se define para un compuesto de la Fórmula XA, o el cual se puede oxidar primero para obtener una versión protegida de un compuesto de la Fórmula I, en donde m es 1 o de preferencia 2, por ejemplo con un peróxido, tal como ácido m-cloro-perbenzoico, y luego se desprotege para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula I; o (i¡) se oxida con un peróxido, tal como peróxido de hidrógeno, y subsecuentemente se hace reaccionar con un agente de halogenación, tal como oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo, para obtener el compuesto correspondiente en donde, en lugar del grupo SH, está presente un grupo S(O)2-Hal, por ejemplo en donde Hal es halógeno, en especial cloro, el cual entonces se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula VI: Rb-NH-Rc (VI) como se define anteriormente, para dar, después de la desprotección, un compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde Rd es un grupo de la Fórmula -N(Rb)(Rc). Un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (b): en donde RT es como se define para un compuesto de la Fórmula I, Rc es alquilo insustituído o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclíco-alquilo ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquílo mono- o bi-cíclico-alquilo insustítuido, y Rb es hidrógeno, o de preferencia un derivado protegido del mismo, por ejemplo de la Fórmula Xll: en donde PG es un grupo protector, y las otras fracciones son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, se puede convertir en el compuesto acilado de la Fórmula Xlll: en donde R* es acilo, y las otras fracciones son como se definen para un compuesto de la Fórmula Xll, mediante la reacción con un ácido correspondiente de la Fórmula XIV: R*b-OH (XIV) en donde R* es acilo, o un derivado reactivo del mismo. La remoción de los grupos protectores conduce entonces al compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (b) como justamente se dio, en donde Re y Rc son como se definen para un compuesto de la Fórmula Xll, y Rb es acilo. Un grupo oxo en un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo carbonilo como T, se puede convertir en el grupo tioxo correspondiente, por ejemplo tiocarbonilo, mediante su reacción con un reactivo de Lawesson bajo las condiciones de reacción acostumbradas. Las sales de los compuestos de la Fórmula I que tienen cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la Fórmula I que tienen grupos ácido, se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxídos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la Fórmula I se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la Fórmula I, que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones. Una sal de un compuesto de fórmula I puede convertirse de la manera acostumbrada en un compuesto libre; metal y sales de amonio pueden convertirse, por ejemplo, por el tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, por el tratamiento con un agente básico apropiado. En ambos casos, pueden usarse intercambiadores de iones convenientes. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación apropiados. Las mezclas diaestereoméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de partida, o bien en un compuesto de la Fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sales con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-) cristalización, y similares. Algunos posibles métodos que también se pueden emplear con otros compuestos de una manera análoga, se pueden encontrar en los Ejemplos. Materiales de Inicio En la siguiente descripción de los materiales de inicio (cuyo término también incluye a los intermediarios) y su síntesis, R1, R2, R3, R4, R5, T, m, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, y PG, tienen los significados dados anteriormente o en los Ejemplos, para los materiales de inicio o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o por el contexto. Los grupos protectores, si no se mencionan específicamente, se pueden introducir y remover en los pasos apropiados con el objeto de impedir que los grupos funcionales, cuya reacción no se desee en el paso o en los pasos de reacción correspondientes, participen en la reacción, empleando grupos protectores, y los métodos para su introducción y su remoción son como se describen anteriormente o más adelante, por ejemplo en las referencias mencionadas bajo "Condiciones Generales del Proceso". La persona experta en la materia será capaz de decidir fácil-mente si y cuáles grupos protectores son útiles o requeridos, y en cuál etapa es apropiado introducir, intercambiar, y/o remover grupos protectores. Un compuesto de la Fórmula II, en donde R*e es hidrógeno (el cual es un compuesto de la Fórmula V, en donde R*e es hidrógeno), se puede obtener a partir de un compuesto de la Fórmula IIB o de la Fórmula XV dada más adelante, mediante la reducción de (en el caso de la Fórmula XV esterificada, por ejemplo por alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono) la función de carboxilo, por ejemplo con un hidruro complejo apropiado, tal como un complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas de entre -50°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo de -30°C a 60°C. Un compuesto de la Fórmula II, en donde R*e es arilo mono-o bi-cíclíco-alquilo ¡nsustituido o sustituido, heterociclílo mono- o bí-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o (especialmente) alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido, o de preferencia insustituido (el cual es un compuesto de la Fórmula V en donde Re es arilo mono- o bí-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o (especialmente) alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido, o de preferencia insustituido), por ejemplo, se puede obtener a partir de un compuesto de la Fórmula V, en donde R*e es hidrógeno, mediante la reacción con un reactivo de Grignard de la Fórmula XXll: R**e-Mg-Hal (XXll) en donde R**e es arílo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclílo mono- o bí-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o (especialmente) alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido, o de preferencia insustituido, y Hal es halógeno, en especial cloro o bromo, bajo las condiciones de reacción acostumbradas, por ejemplo en un éter, tal como dietil-éter, a las temperaturas preferidas desde 0°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, para dar un compuesto de la Fórmula IIIA: en donde R**e es como justamente se describió (el cual es un compuesto de la Fórmula lll, en donde R*e es como justamente se definió para R**e); el cual entonces se oxida, por ejemplo en la presencia de un oxidante apropiado, tal como peryodinano de Dess-Martin, en un solvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas de 0°C a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula II ó V. De una manera alternativa, un compuesto de la Fórmula II, en donde R*e es arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o (especialmente) alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido, o de preferencia ¡nsustituido, se puede hacer reaccionar en la presencia de un agente de condensación, por ejemplo bajo condiciones de reacción y con reactivos como se describen bajo las variantes del proceso (C) y (D) anteriores, con N,O-dimetil-hidroxil-amina, para formar la amida de Weinreb correspondiente, la cual entonces se puede hacer reaccionar directamente con un reactivo de Grignard de la Fórmula XXll, como se describe anteriormente, para obtener un compuesto correspondiente de la Fórmula II ó V. Un compuesto de la Fórmula IIB (el cual es un compuesto de la Fórmula II en donde R*e es hidroxi), se puede preparar a partir de un éster correspondiente de la Fórmula XV: en donde Q es una fracción orgánica, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido, o en especial insustituido, mediante hidrólisis en la presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, en un solvente apropiado, por ejemplo un hidroxi-alcano inferior, tal como metanol, en la presencia de agua, y de preferencia a temperaturas, por ejemplo, de 0°C a 50°C. Un compuesto de la Fórmula XV en donde T es metileno, o metileno mono-sustituido por alquilo (-[C(H) (alquilo)]-), por ejemplo, se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de aldehido o queto de la Fórmula XVI: en donde Q es como se describe para un compuesto de la Fórmula XV, y R6 es alquilo, o de preferencia hidrógeno, con una amina de la Fórmula XVll: R1-NH-R2 (XVll) bajo condiciones de aminación reductiva, por ejemplo bajo las condiciones de reacción descritas para la reacción (B) anterior. Si en lugar de un compuesto de la Fórmula XVll, se utiliza un compuesto de la Fórmula XVll*: H2-N-R! (XVll*) resulta un compuesto de la Fórmula XV*: en donde Q es como se define para un compuesto de la Fórmula XV, el cual entonces se puede convertir en un compuesto de la Fórmula XV mediante su reacción con un compuesto de la Fórmula XVlll: R2-Y (XVlll) en donde Y, si R2 es acilo, es hidroxi o bien el compuesto es un derivado reactivo, por ejemplo, en donde Y es halógeno o un grupo activador formado in situ, de preferencia bajo condiciones análogas a las de la reacción (C) anterior; o Y, si R2 es una de las fracciones definidas para R2 en los compuestos de la Fórmula I diferente de acílo, es un grupo saliente, por ejemplo como se define para X en un compuesto de la Fórmula IV anterior, y bajo condiciones de reacción análogas a las descritas anteriormente para la reacción según (A)(i). Un compuesto de la Fórmula XVI, en donde R6 es alquilo, o de preferencia hidrógeno, por ejemplo, se puede obtener a partir de un compuesto de hidroxi de la Fórmula XIX: en donde R6 es alquilo o de preferencia hidrógeno, y Q es como se define para un compuesto de la Fórmula XV, mediante oxidación hasta el compuesto oxo correspondiente de la Fórmula XVI, que tiene lugar de preferencia en la presencia de un oxidante apropiado, tal como peryodinano de Dess-Martin, en un solvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas de 0°C a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente.
Un compuesto de hidroxi de la Fórmula XIX, en donde R6 es hidrógeno, por ejemplo, se puede obtener a partir de un compuesto de la Fórmula XX: en donde Q es como se define para un compuesto de la Fórmula XV, mediante reducción en la presencia de un hídruro complejo apropiado, por ejemplo un complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a las temperaturas preferidas entre -50°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo, de - 30°C a 60°C.
Un compuesto de la Fórmula XX, entre otras cosas, se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula XXI: en donde PG* es un grupo protector que soporta la reacción, por ejemplo bencílo, y cada uno de Rx, Ry, y Rz son alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metilo, con un derivado de ácido fumárico de la Fórmula XXll: en donde cada uno de R4 y R5 tiene de preferencia uno de los significados dados para R4 y R5 diferente de hidroxi, más preferiblemente es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo, o es hidrógeno, en la presencia de un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético, en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas, por ejemplo, en el intervalo de -30°C a 50°C, produciendo el compuesto correspondiente de la Fórmula XX, en donde de preferencia el grupo protector PG* puede ser reemplazado con un grupo protector PG diferente útil para las siguientes reacciones, tal como terbutoxi-carbonilo, por ejemplo bencilo; el PG* se puede remover con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación, en especial un catalizador de metal noble, de preferencia sobre un material portador, tal como carbón, por ejemplo Pd/C, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, a temperaturas, por ejemplo, de -10°C a 60°C, y se puede introducir el terbutoxi-carbonilo en el mismo paso o subsecuentemente mediante la reacción con anhídrido terbutoxi-carbónico. Un compuesto de la Fórmula NA, por ejemplo, se puede preparar a partir de un éster correspondiente de la Fórmula XVA: en donde Q es una fracción orgánica, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido, en especial insustituido, mediante hidrólisis en la presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxído de litio, en un solvente apropiado, por ejemplo un hidroxi-alcano inferior, tal como metanol, en la presencia de agua, y de preferencia a temperaturas, por ejemplo, de 0°C a 50°C.
Un compuesto de la Fórmula XVA, en donde T es metileno, o metileno mono-sustituido por alquilo (-[C(H) (alquilo)]-), por ejemplo, se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de aldehido o queto de la Fórmula XVIA: en donde Q es como se describe para un compuesto de la Fórmula XVA, y R6 es alquilo o de preferencia hidrógeno, con una amina de la Fórmula XVll: R1-NH-R2 (XVll) bajo condiciones de aminación reductiva, por ejemplo bajo las condiciones de reacción descritas para la reacción (B) anterior. Si, en lugar de un compuesto de la Fórmula XVll, se utiliza un compuesto de la Fórmula XVII*: resulta un compuesto de la Fórmula XVA*: en donde Q es como se define para un compuesto de la Fórmula XVA, el cual entonces se puede convertir en un compuesto de la Fórmula XVA, mediante su reacción con un compuesto de la Fórmula XVlll: R2-Y (XVlll) en donde Y, si R2 es acilo, es hidroxi o el compuesto es un derivado reactivo, por ejemplo en donde Y es halógeno o un grupo activador formado in situ, de preferencia bajo condiciones análogas a aquéllas de la reacción (C) anterior; o Y, si R2 es una de las fracciones definidas para R2 en los compuestos de la Fórmula I diferente de acílo, es un grupo saliente, por ejemplo como se define para X en un compuesto de la Fórmula IV anterior, o bajo condiciones de reacción análogas a las descritas anteriormente para la reacción según (A)(i). Un compuesto de la Fórmula XVIA, en donde R6 es alquilo o de preferencia hidrógeno, por ejemplo, se puede obtener a partir de un compuesto de hidroxi de la Fórmula XIXA: en donde R6 es alquilo o de preferencia hidrógeno, y Q es como se define para un compuesto de la Fórmula XVA, mediante oxidación hasta el compuesto oxo correspondiente de la Fórmula XVIA, que de preferencia tiene lugar en la presencia de un oxidante apropiado, tal como peryodinano de Dess-Martin, en un solvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas de 0°C a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente.
Un compuesto de hidroxi de la Fórmula XIXA, en donde R6 es hidrógeno, por ejemplo, se puede obtener a partir de un compuesto de la Fórmula XXA: en donde Q es como se define para un compuesto de la Fórmula XV, medíante reducción en la presencia de un hidruro complejo apropiado, por ejemplo un complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a las temperaturas preferidas de entre -50°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo de -30°C a 60°C. Un compuesto de la Fórmula XXA se puede obtener, entre otras cosas, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula XXI, como se describe anteriormente, con un derivado de ácido fumárico de la Fórmula XXIA: en donde cada uno de R4 y R5 de preferencia tiene uno de los significados dados para R4 y R5 diferente de hidroxi, más preferiblemente es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo, o es hidrógeno, en la presencia de un ácido, por ejemplo acido tpfluoroacético, en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas, por ejemplo, en el intervalo de -30°C a 50°C, produciendo el compuesto correspondiente de la Fórmula XXA, en donde de preferencia el grupo protector PG* puede ser reemplazado con un grupo protector PG diferente útil para las siguientes reacciones, tal como terbutoxi-carbonilo, por ejemplo bencilo El PG* se puede remover con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación, en especial un catalizador de metal noble, de preferencia sobre un material portador tal como carbón, por ejemplo Pd/C, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, a temperaturas, por ejemplo, de -10°C a 60°C, y se puede introducir el terbutoxi-carbonilo en el mismo paso o subsecuentemente mediante su reacción con anhídrido terbutoxicarbónico Un compuesto de la Fórmula HA también se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VIII como se describe anteriormente, con una sal de cianuro, por ejemplo un cianuro de metal alcalino, tal como cianuro de sodio o de potasio, hasta el compuesto correspondiente, en donde, en lugar del grupo -C(H)(Re)-L, está presente un grupo -C(H)(Re)-CN, seguido por la hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o bajo condiciones ligeras, mediante la reacción primero con H2S, dando como resultado una tioamida correspondiente, la cual entonces se puede hidrolizar bajo condiciones ligeras, para dar un compuesto correspondiente de la Fórmula HA. Un compuesto de la Fórmula XV o XVA, en donde T es carbonilo (y Q es como se define para los compuestos de la Fórmula XV anterior), por ejemplo, se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula XX ó XXA, respectivamente, como se define anteriormente, o un derivado reactivo del mismo, bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción de condensación bajo la variante del proceso (C), con un compuesto de la Fórmula XVll como se define anteriormente. En los materiales de inicio anteriores (y en los productos finales), R4 y R5 son de preferencia hidrógeno, con menos preferencia alquilo insustituido o sustituido, hidroxi esterificado o eterificado, y con todavía menos preferencia (en los intermediarios preferiblemente protegidos), hidroxi. R4 y/o R5 como hidroxi, se puede introducir en los materiales de inicio en diferentes etapas, por ejemplo en los compuestos (de preferencia apropiadamente protegidos) de la Fórmula XV, por ejemplo mediante el tratamiento con una base fuerte para remover el hidrógeno que vaya a ser sustituido por R4 o R5, tal como hexametil-disilazida de litio (LHMDS), o de preferencia di-isopropil-amida de litio, en tetrahidrofurano, a bajas temperaturas, por ejemplo de -100°C a -50°C, tal como a -78°C, seguido por oxidación, por ejemplo, mediante la adición de un derivado de oxaziridina de acuerdo con Davis (por ejemplo, 2-terbutoxi-carbonil-3-tricloro-metil-oxazíridina ó 2-(fen i l-s u If onil o tolil-sulfonil)-3-fenil-oxaziridina ó (por ejemplo, para la síntesis estéreo-selectiva) ( + )- ó (-)-(canforsulfonil)-oxazirídina, para dar el compuesto de hidroxi correspondiente. Una alternativa es la transformación sobre el siguiente alcohol protegido por O mostrado a la izquierda (un compuesto de la Fórmula XIX), para dar un intermediario (mostrado a la derecha, también un compuesto de la Fórmula XIX) que se puede utilizar ya sea para construir una pirrolidina final en donde R5 ó R4 son OH o hidroxi eterificado o esterificado, dependiendo de la secuencia de reacciones empleada- en donde, en ambas fórmulas, PG* es un grupo protector de hidroxi, bajo condiciones de reacción comparables como justamente se mencionó, u otras condiciones acostumbradas. R4 y/o R5 como hidroxi, se puede entonces además esterificar o eterificar de acuerdo con los procedimientos convencionales, para dar los compuestos correspondientes en donde R4 y/o R5 es hidroxi esterificado o eterificado.
En la técnica se conocen otros materiales de inicio, tales como también los materiales de inicio de las fórmulas IV, IV*, VI, Vil, X, y XIV, y se pueden preparar de acuerdo con los métodos que son conocidos en la materia y/o que están comercialmente disponibles. Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se pueden utilizar grupos protectores cuando sea apropiado o se desee, aun cuando esto no se mencione de una manera específica, para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas. Por consiguiente, se incluyen como posibles las reacciones que comprendan el uso de grupos protectores, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva. Dentro del alcance de esta divulgación, solamente se designa como un "grupo protector" a un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular, a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su introducción y remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheím, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólísis, reducción, fotolisis, o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo las condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y que los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralización, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a aproximadamente 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo ¡nferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidro-furano o díoxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrílo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíchco, por ejemplo pi rid i na o N-met?l-p?rrol?d?n-2-ona, anhídridos de ácido carboxí co, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclo-hexano, hexano, o iso-pentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división La invención se refiere también a las formas de los procesos en donde se utiliza un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso como material de inicio, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de inicio bajo las condiciones de la reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente m situ En los procesos de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de inicio que den como resultado los compuestos de la Fórmula I descritos como preferidos Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a las mencionadas en los Ejemplos. La invención también se refiere a los compuestos de inicio e intermediarios novedosos descritos en la presente, en especial a aquéllos que conduzcan a los compuestos novedosos de la Fórmula I, o a los compuestos de la Fórmula I mencionados como preferidos en la presente.
Uso farmacéutico, preparaciones farmacéuticas, v métodos. Como se describe en lo anterior, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de la renina y, por lo tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfuncíón diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronísmo, y/o además, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, y similares. Se prefiere en especial la hipertensión, cuando menos como un componente de la enfermedad que se vaya a tratar, significando que se puede tratar (profilácticamente y/o terapéuticamente) la hipertensión sola o en combinación con una o más enfermedades adicionales (en especial de las mencionadas). La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológica-mente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, con el fin de inhibir la actividad de la renina, y para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de la renina (especialmente inapropiada). Estas condiciones incluyen hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fíbrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, dísfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intra-ocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, y/o hiperaldosteronismo, y/o además, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, y similares. Se prefiere en especial una enfermedad que comprenda hipertensión, más especialmente la hipertensión misma, en donde el tratamiento con una composición farmacéutica o el uso de un compuesto de la Fórmula I sea útil profiláctica-mente y/o (de preferencia) terapéuticamente. Por consiguiente, los compuestos farmacológica-mente activos de la invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polívinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan de una manera conveniente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológica-mente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De una manera característica, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de la renina, de preferencia hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, y/o hiperaldosteronismo, y/o además deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, así como los métodos para su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se define en la presente, ya sea solo o en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo cada uno en una dosis terapéuticamente efectiva como se reporta en la materia. Estos agentes terapéuticos incluyen: a) agentes antidiabéticos, tales como insulina, derivados de insulina, y miméticos; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo Glipizida , gliburida, y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulínotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; ligandos del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR); inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (quinasa-3 de sintasa de glicógeno), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de la fosforilasa A de glicógeno, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como met-formina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 tipo glucagon), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV), tales como LAF-237; b) agentes hipolipidémícos, tales como inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA), por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatína, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; ligandos FXR (receptor farnesoíde X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico, y aspirina; c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato; y d) agentes anti-hipertensivos, por ejemplo diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipríl, perinodopril, quinapril, ramipril, y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, y valsartan, en particular valsartan; bloqueadores del receptor adrenérgico-ß, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina, y mílrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipína, nicardipina, nimodipína, nifedipina, nísoldipina, y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la sintasa de aldosterona. Otros compuestos anti-diabéticos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin. Invest. Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las Figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma vía de administración o por una diferente, o juntos en la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona productos o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, solo o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, o agentes antihipertensivos, más preferiblemente a partir de anti-diabéticos, agentes anti-hipertensivos, o agentes hipolipidémicos, como se describen anteriormente. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas como se describen en lo anterior, para utilizarse como un medicamento. La presente invención se refiere además al uso de composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describen anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, de preferencia hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fíbrosis cardíaca, cardíomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, y/o hiperaldosteronismo, y/o además, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos, y similares. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un compuesto de la Fórmula I para utilizarse como un medicamento, al uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, y a una composición farmacéutica para utilizarse en condiciones mediadas por una actividad (especialmente ¡napropiada) de la renina, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o material de vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La presente invención proporciona además un método para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que necesite dicho tratamiento. Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, puede contener entre aproximadamente 1 miligramo y 1,000 miligramos, convenientemente entre aproximadamente 5 y 600 miligramos del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (en especial un mamífero, más especialmente un ser humano), del peso corporal, de la edad, y de la condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche, un estuche de partes, por ejemplo para utilizarse en cualquier método definido en la presente, el cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de una manera concomitante o en secuencia con cuando menos una composición farmacéutica que comprenda cuando menos otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de agentes antí-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, o agentes anti-hipertensivos. El estuche terapéutico puede comprender instrucciones para su administración. De una manera similar, la presente invención proporciona un estuche de partes que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado a partir de un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, un agente anti-hipertensivo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii). De la misma manera, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente, el cual comprende la coadministración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéutica-mente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco de preferencia un antidiabético, un agente hipolípidémico, un agente contra la obesidad, o un agente anti-hípertensivo, por ejemplo como se indica anteriormente. De preferencia, se administra un compuesto de la invención a un mamífero que lo necesite. De una manera preferible, se utiliza un compuesto de la invención para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina. Preferiblemente, la condición asociada con la actividad (especialmente inapropiada) de la renina se selecciona a partir de hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, y/o hiperaldosteronismo, y/o además, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, o un agente anti-hipertensivo. Por último, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I en la forma de una composición farmacéutica como se describe en la presente. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, empleando convenientemente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, conejos, perros, monos, u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo como una suspensión o en una solución acuosa. El nivel de concentración in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10"3 molar y 10"10 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 0.001 y 500 miligramos/kilogramo, de preferencia de entre aproximadamente 0.1 y 100 miligramos/ kilogramo. Como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de enzimas. En particular, inhiben la acción de la enzima renina natural. La reniña pasa desde los riñones hacia la sangre, en donde efectúa la disociación del angiotensinógeno, liberando el decapéptido de angiotensína I, que luego se disocia en los pulmones, los riñones, y otros órganos, para formar el octapéptido de angiotensina II. El octapéptido aumenta la presión sanguínea tanto directamente mediante vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona de retención de iones de sodio, aldosterona, acompañado esto por un aumento en el volumen de fluido extracelular, cuyo aumento se puede atribuir a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina conducen a una reducción en la formación de angiotensina I, y en consecuencia, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es una causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores de renina. La acción de los inhibidores de renina se puede demostrar, entre otras cosas, experimentalmente, por medio de pruebas in vitro, midiéndose la reducción en la formación de la angiotensina I en diferentes sistemas (plasma humano, reniña humana purificada junto con sustrato de renina sintético o natural). Se pueden emplear, entre otras cosas, las siguientes pruebas in vitro: Se incuba la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 7.5 nM, con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente, en regulador de Tris-HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.05 por ciento. Se agrega el sustrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-Hís-Pro-Phe-His-leu-Val-lle_His_Thr-Lys (DABCYL)-Arg9 hasta una concentración final de 2 µM, y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 350 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 500 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (Transferencia de Energía con Resonancia de Fluorescencia, FRET, ensayo). Los compuestos de la Fórmula I, en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 20 µM. De una manera alternativa, la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 0.5 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en regulador de Tris-HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.05 por ciento. Se agrega el sustrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 hasta una concentración final de 4 µM, y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 340 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 485 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (Transferencia de Energía con Resonancia de Fluorescencia, FRET, ensayo). Los compuestos de la Fórmula I, en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 20 µM. En otro ensayo, se incuba plasma humano salpicado con renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 0.8 nM, con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en Tris/HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/ volumen). Se agrega el sustrato de péptido sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505- X5] hasta una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se detiene mediante la adición de un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros.
Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la Fórmula I, en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 20 µM. En otro ensayo, se incuba la reniña humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 0.8 nM, con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en Tris/HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen). Se agrega el sustrato de péptido sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-Hís-Asn-Lys-[DY-505-X5] hasta una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se detiene mediante la adición de un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la Fórmula I, en este ensayo, de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 20 µM. En los anímales deficientes en sal, los inhibidores de renina provocan una reducción en la presión sanguínea. La renina humana puede diferir de la renina de otras especies. Con el objeto de probar los inhibidores de la renina humana, se pueden utilizar primates, por ejemplo titíes (Callithrix jacchus), debido a que la renina humana y la renina de primate son sustancíalmente homologas en la región enzimátícamente activa. Entre otras, se pueden utilizar las siguientes pruebas in vivo. Los compuestos de la Fórmula I se pueden probar in vivo en primates, como se describe en la literatura (ver, por ejemplo, Schnell C. R. y colaboradores, Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets, Am. J. Physiol. 264 (Heart Circ. Physiol. 33). 1993:1509-1516; ó Schnell C. R. y colaboradores, Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Memorias del quinto simposio de FELASA: Welfare and Science. Eds. BRIGHTON. 1993. Los siguientes ejemplos, aunque representan las modalidades preferidas de la invención, sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance Abreviaturas abs Absoluto Ac Acetilo AcOEt Acetato de etilo AcOH Ácido acético aq Acuoso Bz Bencilo cc Concentrado c-hexano Ciclohexano DIBAL- H Hidruro de di-isobuti I-aluminio DMF Dimetil-formamida DMSO Sulfóxido de dimetilo DPPA Difenil-fosfopl-azida EDCl Clorhidrato de 1 -( 3-d imetil l-am?no-prop?l)-3 etil-carbodi-imida Éter Dieti I-éter Et3N Tpetil-amina Et2O Dieti l-éter EtOH Etanol Flujo Velocidad de flujo h Hora(s) HMPA Hexametil-fosforamida HOBt 1 -hidroxí-7-benzotriazol. HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento. iPrOH Isopropanol. L Litro(s). KHMDS Hexametíl-disilazano de potasio. LC-MS Cromatografía de líquidos/Espectrometría de masas. LDA Dí-isopropil-amína de litio. Me Metilo. Mel Yoduro de metilo. MeOH Metanol. MesCI Cloruro de metansulfonilo. Mín Minuto(s). mL Mililitro(s). EM Espectrometría de masas. NMM 4-metil-morfolina. RMN Resonancia Magnética Nuclear. Pd/C Paladio sobre carbón. Ph Fenilo. PyBOP Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)- tri pi rrol id i no -fosf onio. RT Temperatura ambiente. TBAF Fluoruro de tetra-butil-amonío. TBDMS-CI Cloruro de terbutil-dimetil-sililo. TBDMS Terbutil-dimetil-sililo.
TBME Terbutil-metíl-éter. TEA Trietil-amina. TEMPO Radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1 piperidiniloxilo. TFA Ácido trifluoroacético. THF Tetrahidrofurano. RP Fase inversa. Prep Preparación. sat. Saturado. TLC Cromatografía de capa delgada. tr Tiempo de retención.
Marcas Comerciales Registradas Celite = Celite® (The Celíte Corporation) = auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea. NH2 Isolute = (= Isolute® NH2, Isolute® está registrada para Argonaut Technologies, Inc.) = Intercambiador de iones con grupos amino basado en gel de sílice.
Nucleosil = Nucleosil®, marca comercial registrada de Machery & Nagel, Duren, FRG para materiales de HPLC.
Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente.
Condiciones de TLC: Los valores Rf para la TLC se miden sobre placas de TLC de 5 x 10 centímetros, gel de sílice F254, Merck, Darmstadt, Alemania.
Esquema de reacción 1 R = 4-meto?i-3-(3-me.oxipropoxi)fenilo Eiemplo 1 :Bencil-amida del ácido (3S*,4S*)-4-(f iso-propil-r4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo¡n-amino}-metil)-p¡rrolñd¡n-3-carboxílico- A una solución de terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3- bencil-carbamoil-4-({isoprop¡l-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (61 miligramos, 0.098 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (113 microlitros, 1.46 milimoles). La mezcla se agita a 30°C durante 2 horas, luego durante la noche a temperatura ambiente, y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre una columna de evaporación instantánea de NH2 Isolute SPE Flash (eluyente: CH2CI2:MeOH, de 100:0 a 95:5), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1) = 0.2. MS (LC-MS): 498 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.38 minutos. A una solución de la base libre en dioxano (2 mili-litros), se le agrega HCl 4N en dioxano (0.105 milimoles, 26 microlitros), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. El material de inicio se prepara como sigue: A. Mono-etil-éster del ácido (3S*,4S*)-1 -bencil-pirroli in-3,4-d i c a r b o x ó I i c o A una solución agitada de mono-etil-fumarato (2.85 gramos, 19.8 milimoles) y ácido trifluoro-acético (1.98 mili-moles, 0.15 mililitros) en cloruro de metileno (50 mililitros), se le agrega N-bencil-N-(metoxí-metil)-trimetil-silil-amina (Aldrich) (9.41 gramos, 39.6 milimoles) a 0°C bajo N2. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 48 horas. El material crudo se concentra y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2:MeOH, de 85:15 a 85:15 + NH4OH al 2 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 278.0 [M + H] + ; H-RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.29 (t, 3H), 3.28 (m, 5H), 3.60 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.47 (m, 5H) ppm. B. 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-pirroDidin-1 ,3,4-tricarboxílico Una mezcla de mono-etíl-éster del ácido (3S*,4S*)-1-bencil-pirrolídin-3,4-dicarboxíl¡co (10 gramos, 36.1 mili-moles), carbonato de diterbutilo (7.9 gramos, 39.6 milimoles) y Pd(OH)2/C al 20 por ciento (1 gramo, 50 por ciento húmedo) en EtOH (200 mililitros), se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celite, y se concentra. La 1H-RMN indica que el compuesto del título se obtiene limpiamente. TLC, Rt (AcOEt) = 0.17. MS (LC-MS): 286.1 [M-H]\ C. 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-4- id?rox?-metil-pirrolidin-1,3-dicarboxílico A una solución de 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-pírrolidin-1 ,3,4-tricarboxílico (10 gramos, 34.8 milímoles) en tetrahidrofurano (180 mililitros), se le agrega lentamente una solución de complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2N en tetrahidrofurano, 24.4 mililitros, 48.7 milimoles) a -10°C. La mezcla se agita a -10°C durante 20 minutos, luego se deja llegar a la temperatura ambiente, y se agita adicionalmente durante 4 horas. Se agrega con cuidado MeOH (¡exotérmico!), y la mezcla se concentra bajo presión reducida. Nuevamente se agrega MeOH, y la mezcla se concentra. Esta operación se repite 3 veces, y luego la mezcla finalmente se recupera en una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrae 3 veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2:MeOH, de 100:0 a 95:5), para dar el compuesto del título como el producto. TLC, R, (AcPEt = 0.52 MS (LC-MS): 174.1 [M + H-Boc] + . D. 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-4-ffo--m¡I-pirrolidin-1,3-dicarboxólico A una mezcla bien agitada del 3-etil-éster del 1 -te rb uti I-éster del ácido (3S*,4S*)-4-hidroxi-metíl-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (3.21 gramos, 11.74 milimoles) y peryodinano Dess-Martin (2.63 gramos, 11.74 milímoles) en CH2CI2 (30 mililitros), se le agrega CH2CI2 húmedo (232 microlitros de agua en 10 mililitros de CH2CI2). La solución transparente llega a hacerse nebulosa hacia el final de la adición de CH2CI2 húmedo. La mezcla se diluye con Et2O, luego se concentra hasta unos cuantos mililitros de solvente mediante evaporación giratoria. El residuo se recupera en Et2O, y luego se lava con 1:1 de Na2S2O3 al 10 por ciento: NaHCO3 acuoso saturado, seguido por H2O y salmuera. Los lavados acuosos se retro-extraen con Et2O, y esta capa orgánica se lava con H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2SO , se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, Rf (ciclo-hexano/AcOEt, 8:2) = 0.2. E. 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*, R*)-4- (isopropil-amino-metil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico Una solución del 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-3-dí-carboxílico (2.87 gramos, 10.56 milimoles) e isopropíl-amina (2.72 mililitros, 31.68 milimoles) en 1 ,2-dicloroetano (150 mililitros) se agita durante 25 minutos, antes de que siga la adición de NaBH(OAc)3 (3.12 gramos, 14.78 milimoles). La solución se agita durante 4 horas, luego se diluye con CH2CI2, y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 80:20), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.1. F. 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil- [4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzosl]-amino}- metil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico Una mezcla del 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-4-(isopropil-amino-met¡l)-pirrolidin-1,3-di-carboxílico (2.58 gramos, 8.2 milimoles), ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metox¡-benzoico (1.93 gramos, 8.04 milimoles), cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (2.3 gramos, 9.02 milimoles) y trietil-amina (4.57 microlitros, 32.81 mili-moles) en CH2CI2 (50 mililitros), se pone a reflujo durante 2 horas, y luego se apaga mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae 3 veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), y el solvente se retira al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclo-hexano/AcOEt, de 50:50 a 0:100, y luego AcOEt/MeOH, 95:5), para dar el producto del íítulo. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.3. tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.76 minutos. G. 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-me1_ox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo¡l]-amino}-metil)-pirroli in-1,3-dicarboxílico A una solución del 3-etil-éster de 1-terbutíl-éster del ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolídin-1 ,3-dicarboxílico (1.41 gramos, 2.63 milimoles) en MeOH (25 mililitros), enfriada a 0°C, se le agregan 662 miligramos de LiOH«H2O. La mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla se recupera en CH2CI2, se agrega una solución acuosa de HCl (al 5 por ciento), y la mezcla resultante se extrae 3 veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO , se filtra, y se concentra. El material crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.15. MS (LC-MS): 409.0 [M-H-Boc]"; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.96 minutos. H. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-bencil-carba?pp?oil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metox¡-propox¡)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1,3-carboxílico A una solución en agitación del 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (70 mili-gramos, 0.138 milimoles), cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (42 miligramos, 0.166 milimoles), y trietil-amina (77 microlítros, 0.552 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agrega bencil-amina (18 microlitros, 0.166 milimoles). La solución resultante se pone a reflujo durante 2 horas, y luego se apaga mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae 3 veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), y el solvente se retira al vacío. El material crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-OBD-AQ, 5 mieras, 20 x 50 milímetros, YMC, eluyente: CH3CN/H2O + HCOOH al 0.1 por ciento, flujo: 20 mililitros/minuto). Las fracciones de la HPLC se recolectan y se I i of i I iza n para proporcionar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.2. MS (LC-MS): 598.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.60 minutos. Ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico a. Metil-éster del ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-be?nzosco Una solución de 3-hídroxi-4-metoxí-benzoato de metilo (Aldrich) (89.3 gramos, 0.49 moles), K2CO3 (100.5 gramos, 0.727 moles), y 1 -bromo-3-metoxi-propano (80 gramos, 0.523 moles) en CH3CN (1100 mililitros), se pone a reflujo durante 6 horas. Después de terminarse la reacción, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se recupera en AcOEt (500 mililitros), y se lava con agua. La capa acuosa se retro-extrae dos veces con AcOEt, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza adicionalmente en el siguiente paso sin purificación. tR (HPLC, CC 70/4 columna Nucleosil 3 C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN en H2O en 2 minutos, luego 4 minutos con el 100 por ciento de CH3CN; CH3CN y H2O con ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.07 minutos. b. Acido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico Una solución de metil-éster del ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (140 gramos, 0.55 moles) y NaOH (1N, 825 mililitros, 0.825 moles) en MeOH (840 mili-litros), se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de terminar, el solvente se retira bajo presión reducida, y el residuo se diluye con agua (200 mililitros) y se extrae dos veces con AcOEt (250 mililitros). La capa acuosa se acidifica mediante la adición de HCl acuoso (2N, 470 mili-litros), y se extrae 3 veces con AcOEt (1 litro). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cristalización en AcOEt, para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 239.1 [M-H]"; tR (HPLC, CC 70/4, columna Nucleosil 3 C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN en H2O en 2 minutos, luego 4 minutos con el 100 por ciento de CH3CN; CH3CN y H2O con ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 2.43 minutos.
Ejemplo 2: Metil-amida del ácido (3S*,4R*)-4-( isopropñl-r4-metoxi-3-(3-metox¡-propox¡)-benzo¡n-amino)-metil)- irrol-din- 1.3-carboxi lico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo 1, empezando a partir de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metox¡-3-(3-metoxí-propoxi)-benzo¡l]-amino}-met¡l)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico. MS (LC-MS) 422.1 [MH]*, tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.83 minutos.
Esquema de reacción 2 TFA Ejemplo 3: (3S*,4S*)-4-((isopropil-r4-metoxi-3-(3-?pnetoxi- ropoxi)-benzoill-amino)-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster dej ácido fenil-carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-fenil-carbamoiloxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (68 miligramos, 0.11 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (128 microlítros, 1.66 milimoles). La mezcla se agita a 30°C durante 2 horas, luego durante la noche a temperatura ambiente, y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2- Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre una columna de NH2 Isolute SPE Flash (eluyente: CH2CI2/ MeOH, de 100:0 a 97:3), para dar el producto del título. MS (LC-MS): 514.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.52 minutos.
A una solución de la base libre en díoxano (2 mili-litros), se le agrega HCl 4N en dioxano (0.099 milimoles, 25 microlitros), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. El material de inicio se prepara como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi etíl-4- ({¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo..]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (1.29 gramos, 2.54 milimoles) (Ejemplo 1G) en tetrahidrofurano (25 mililitros), se le agrega lentamente una solución de complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2M en tetrahidrofurano, 2.80 mililitros, 5.58 milímoles) a -10°C. La mezcla se agita durante 20 minutos a -10°C, luego se deja alcanzar la temperatura ambiente, y se agita adicionalmente durante la noche. Se agrega cuidadosamente MeOH (¡exotérmico!), y la mezcla se concentra bajo presión reducida. Se agrega nuevamente MeOH, y la mezcla se concentra. Esta operación se repite 3 veces, y la mezcla finalmente se recupera en una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrae 3 veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 95:5), para dar el producto deseado. TLC, R, (CH2CI2/ MeOH, 95:5) = 0.3. MS (LC-MS): 395.1 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.01 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-metox-- 3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-fer.il-carbamoiloxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico. Se agregan isocianato de fenilo (44 microlitros, 0.404 mílimoles), seguido por AICI3 (27 miligramos, 0.202 milimoles) a una solución de terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metíl)-pirrolídin-1 -carboxílico (100 miligramos, 0.202 milimoles) en Et2O (6 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Para el procesamiento, se agrega una solución saturada de NaHCO3, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan (Na2SO4), y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclo-hexano/AcOEt, de 80:20 a 0:100), para dar el producto del título.
TLC, Rf (CH2CI2/ MeOH, 95:5) = 0.5. MS (LC-MS): 514.0 [M + H-Boc] + ; t (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.91 minutos.
Ejemplo 4: (3S*,4S*)-4-(( isopropi I- T4-m etoxi -3-(3 -me toxi- propoxi)-benzoin-amino>-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido bencil-carbámico.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a 10 la descrita en el Ejemplo 3, a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-metil-4-({¡sopropil-[4-metox¡-3-(3-metoxi- propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico e isocianato de bencilo. MS (LC-MS): 528.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de I5 CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.52 minutos.
Eiemplo 5:N-(3S*,4S*) -4 -hid roxi -metil-pirrolidin -3 -ilmetil). 0 isoprop¡l-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida. 5 A una solución del terbutíl-éster del ácido (3S*,4R*)-3- hidroxi-metil -4 -({¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (85 miligramos, 0.172 milimoles), en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (85 microlitros, 2.23 milimoles). La mezcla se agita durante 4.5 horas a temperatura ambiente, y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre una columna de NH2 Isolute SPE Flash (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 99:1), para dar el producto del título. MS (LC-MS): 395.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.75 minutos. A una solución de la base libre en dioxano (2 mili-litros), se le agrega HCl 4N en dioxano (0.009 milimoles, 2.2 microlitros), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco.
Esquema de reacción 3 Eiemplo 6:N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-p ro poxi)-N-((3S*,4S*)-4-fenil-amino-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-fenil-amino-metil-pirrolidín-1 -carboxílico (65 miligramos, 0.12 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (139 microlitros, 1.8 milimoles). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y se vierte en una solución saturada de NaHC03. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre una columna de NH2 Isolute SPE Flash (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 97:3), para dar el producto del título. TLC, Rf (SiO2-NH2, CH2CI2/ MeOH, 95:5) = 0.6. MS (LCMS): 470.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.37 minutos. A una solución de la base libre en dioxano (2 mili-litros), se le agrega HCl 4N en dioxano (0.242 milimoles, 60 microlitros), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de diclorhidrato correspondiente como un polvo blanco. El material de inicio se prepara como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isoprop?l- [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A una mezcla bien agitada del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-hidroxi-metíl-4-({isoprop¡l-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (600 miligramos, 1.21 milimoles) y peryodinano de Dess-Martin (272 miligramos, 1.21 milimoles) en CH2CI2 (10 mili-litros), se le agrega lentamente CH2CI2 húmedo (24 microlitros de agua en 2 mililitros de CH2CI2). La solución transparente se hace nebulosa hacia el final de la adición de CH2CI2 húmedo. La mezcla se diluye con Et2O y se concentra hasta unos cuantos mililitros de solvente mediante evaporación giratoria. El residuo se recupera en Et2O, y se lava con 1:1 de Na2S2O3/solución acuosa saturada de NaHCO3, seguido por H2O y salmuera. Los lavados acuosos se retro-extraen con Et2O, y esta capa orgánica se lava con H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El material crudo se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (CH2CI2/ MeOH, 95:5) = 0.3. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.16 minutos.
B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3 -(3 -metoxi- propoxi) -benz oil] -ami no} -me til) -4-f en i I -ami no -pm eti 1-pi rrol ida n-1 -carboxílico. Una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoíl]-amino}-metil)-pírrolidin-1 -carboxílico (100 miligramos, 0.20 milimoles) y anilina (26 microlitros, 0.28 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (5 mililitros), se agita durante 25 minutos, antes de que siga la adición de NaBH(OAc)3 (60 miligramos, 0.28 milimoles). La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluye con CH2CI2, y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 97:3), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.25. MS (LC-MS): 570.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.31 minutos.
Eiemplo 7:N-¡sopropil -4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N- ((3S*.4S*)-4-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-benza?pr??da.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 5, a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol¡din-1-carboxíl¡co. MS (LC-MS): 462.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.74 minutos.
Esquema de reacción 4 Eiemplo 8:N-((3S*,4S*) -4 -rtciclopropan-carbonil-metil -a mino)-metin-Pirrol¡d¡n-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(ciclopropan-carboníl-metil-amíno)-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (154 miligramos, 0.267 mili-moles) en 3 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trífluoro-acético (309 mícrolitros, 4.01 milimoles). La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, y se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre una columna de NH2 Isolute SPE Flash (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 95:5), para dar el producto del título. TLC, R, (SiO2-NH2, CH2CI2/ MeOH, 95:5) = 0.1. MS (LC-MS): 476.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.10 minutos. A una solución de la base libre en dioxano (2 mili-litros), se le agrega HCl 4N en dioxano (0.198 milimoles, 50 microlitros), y la solución resultante se liofiliza, para proporcionar la sal de diclorhidrato correspondiente como un polvo blanco.
El material de inicio se prepara como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-pp?eltoxi- 3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metil-amino-metil-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropíl-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílíco (150 miligramos, 0.304 milimoles) y sulfato de magnesio (92 mili-gramos, 0.373 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros), se le agrega metil-amina (1.52 mililitros, 3.044 milimoles, 2M en tetrahidrofurano). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno, y se le agrega NaBH4 (23 miligramos, 0.608 milimoles). La mezcla resultante se agita durante 1 hora, y el exceso de agente reductor se apaga con agua, se agrega CH2CI2, y la mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre Na2SO , se filtra, y se concentra al vacío. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 95:5 + NH4OH al 1 por ciento), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.05. MS (LC-MS) [M + H]+ = 508.1. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.53 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[(ciclopropan-carbonil-metil-amino)-metil] -4 -({isopropil- [4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}--netil)-pirrolid.?n-1-carb?2.ílico. A una solución del terbutíl-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxí)-benzoíl]-amíno}-metil)-4-metil-amino-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (134 miligramos, 0.264 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros), se le agregan cloruro de ciclopropan-carbonilo (29 microlítros, 0.317 milimoles) y trietilamina (44 microlitros, 0.317 milímoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2, y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separa, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El producto crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación. TLC, Rf (CH2CI2/ MeOH, 95:5) = 0.2. MS (LC-MS): 476.1 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.42 minutos.
Ejemplo 9:N isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-((3S,4S)-4-r(metH -fen M-acetM-am¡no)-meti 11 -pirrol id ¡n-3-ilp?etil)-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metox¡-propox¡)-benzoil]-am¡no}-metil)-4-[(metil-feníl-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico (0.36 gramos, 0.575 milimoles) en 12 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoroacético (0.664 mililitros, 8.62 milimoles). La mezcla se agita durante 2 horas a 30°C, y se vierte en una solución saturada de NaHC03. Las capas se separan, y la acuosa se retro- extrae con CH2CI2 Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran A una solución de la base libre en dioxano (3 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (0 144 mililitros), y la solución resultante se hofiliza, para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95 5) = 0 1 MS (LC-MS) 526 1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 1 5 mililitros/minuto) 441 minutos El material de inicio se prepara como sigue A. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(metil-fenil-acetil-amino)-metilJ-pirrolidin-1 -carboxílico.
El terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-4-[(metil-fen?l-acetil-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-1 -carboxílico se separa en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral de preparación sobre una columna Chiralpak AD-H (4.6 x 250 milímetros, tamaño de partículas de 5 mieras, velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto, UV = 210 nanómetros, inyección = 1 7 gramos en 5 mililitros de etanol, y utilizando etanol como el eluyente, para dar el compuesto del título enantioméricamente puro tR (HPLC, Chiralpak AD-H, HPLC 250 x 46 milímetros, etanol, flujo 0 5 mililitros/minuto) 2646 minutos, y terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-4-[(met?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-1 -carboxílico tR (HPLC, Chiralpak AD-H, HPLC 250 x 4 6 milímetros, etanol, flujo 0 5 mililitros/minuto) 13 53 minutos B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({isop?ropil-[4--netox?- 3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil) -4 -metil -a minómetil-pirrolidin-1 -carboxílico. El compuesto del título se prepara a partir del terbutil-éster del acido (3R*,4R*)-3-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-4-met?l-am?no-met?l-p?rrol?d?n-1-carboxíl?co (79 miligramos, 0 165 mihmoles) y cloruro de fenil-acetilo, de acuerdo con el Ejemplo 8, paso de reacción B Rf (CH2CI2/MeOH, 95 5) = 04 MS (LC-MS) 526 1 [M + H] + , tR (Columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 1 5 mililitros/minuto) 4 71 minutos De una manera alternativa, el material de inicio de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-4-[(met?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-1 -carboxílico, se prepara de acuerdo con el Esquema de reacción 5 como sigue Esquema de reacción 5 RCQjH.HßTU A. Dietil-éster del ácido (3S*,4S*)-1 -bencil-pirrolidin-3,4- dicarboxilico. Una mezcla de N-bencil-glicina (51.3 gramos, 310.55 mílimoles), fumarato de dietilo (51.85 mililitros, 316.76 milimoles), y polvo de para-formaldehído (10.25 gramos, 341.6 milimoles) en tolueno (500 mililitros), se calienta a reflujo durante 2 horas, mientras que se recolecta el agua utilizando un aparato Dean- Stark. El solvente se concentra, y la mezcla se purifica mediante destilación al vacío (aproximadamente 50 mbar), destilándose el compuesto del título deseado a 80-85°C. TLC, Rf (CH2CI2/acetona, 95:5) = 0.56. MS (LC-MS): 306.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna RP8, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.35 minutos. B. 3,4-dietil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*, 4S*)-pirrolidin-1,3,4-tricarboxílico. Una mezcla de dietil-éster ácido (3S*,4S*)-1 -bencil-pirrolidin-3,4-dicarboxílico (82.8 gramos, 271.14 milimoles), carbonato de diterbutilo (88.76 gramos, 406.71 milimoles), y Pd/C al 10 por ciento (8 gramos) en EtOH (1.5 mililitros), se agita bajo una atmósfera de hidrógeno. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celíte, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/acetona, de 100:0 a 95:5). TLC, Rf (CH2CI2/acetona, 95:5) = 0.51. MS (LC-MS): 216.2 [M + H-Boc] + . C. Terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3,4 = bis-hidrox?-metiI-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución helada del 3,4-dietil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-pirrolidin-1 ,3,4-tri-carboxílico (36 gramos, 114.15 milimoles) en tetrahidrofurano (1 litro), se le agrega por goteo una solución de L¡BH4 (228.3 milimoles) en tetrahidrofurano (250 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, y se apaga con una solución acuosa de NaOH 2H (400 mili-litros). Se agrega éter, las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con éter. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran, para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.14. MS (LC-MS): 232.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.37 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3,4-bis-hidroxi-metil-pi?r?ro0id¡n-1 -carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3,4-bis-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico. Los dos enantiómeros se separan mediante HPLC de preparación quiral, utilizando cromatografía de lecho en movimiento simulado (SMB) Tecnología "UOP SORBEX PrepJ con 16 columnas "Prínceton Chromatography Inc." (7.5 x 2.12 centímetros), fase estacionaria: Chiralpak AD Prep. 20 µM (eluyente: hexano/EtOH/MeOH, 90:5:5). Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3,4-bis-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico: tR (Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 milímetros, velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto) (eluyente: hexano/EtOH, 90:10): 6.4 minutos [a]D = -11.1 (c = 1.795, CHCI3). Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3,4-bis-hidroxi-metil-pirrolídin-1-carboxílico: tR (Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 milímetros, velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto) (eluyente: hexano/EtOH, 90:10): 8.58 minutos [a]D = +10.2 (c = 1.795, CHCI3). D. Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-(terbutil-dD-meíit-silaniloxi-metil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1- carboxílico. A una suspensión de hidruro de sodio (al 60 por ciento en aceite, 0.996 gramos, 24.9 milimoles) (previamente lavado con pentano) en tetrahidrofurano (40 mililitros), se le agrega por goteo, bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3,4-bis-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (4.8 gramos, 20.75 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) a 0°C. La mezcla se agita durante 1.5 horas a 0°C antes de la adición por goteo de una solución de terbutii-(cloro)-dimetil-silano (3.44 gramos, 22.83 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros). La mezcla resultante se agita adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se vierte en una solución acuosa de NáHCO3 (5 por ciento) (150 mililitros), y se extrae 3 veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 99:1 a 93:7). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.33. MS (LC-MS): 346.2 [M + H] + . E. Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-(terbutil-di-metil-silaniloxi-metil)-4-formil-pirrolidin-1 -carboxílico. A una mezcla bien agitada del terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-( te rbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-4 -hidroxi-metil- pirrolídin-1 -carboxílíco (8.2 gramos, 23.73 milimoles) y peryodinano de Dess-Martin (10.06 gramos, 23.73 milimoles) en CH2CI2 (60 mililitros), se le agrega lentamente CH2CI2 húmedo (0.47 mililitros de agua en 60 mililitros de CH2CI2). La solución transparente se hace nebulosa hacia el final de la adición de CH2CI2 húmedo, y se agita adicionalmente durante la noche. Entonces se concentra hasta unos cuantos mililitros de solvente mediante evaporación giratoria, y se recupera en Et2O. Se agrega una solución de 1:1 de Na2S2O3 al 10 por ciento/NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separan, y el extracto orgánico se lava sucesivamente con H2O y salmuera. Los lavados acuosos se retro-extraen con Et20, y esta capa orgánica se lava con H20 y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S0 , se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.42. MS (LC-MS): 244.2 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna C18, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 6.45 minutos. F. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-di-metiD-silaniloxi-metil)-4-(isopropil-amino-metil)-pirroIieSin-1-carboxílico. Una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-4-formil-pirrolidin-1 -carboxílico (7.7 gramos, 22.41 milimoles) e isopropil-amina (5.78 mililitros, 67.24 milímoles) en 1 ,2-dicloro-etano (200 mililitros), se agita durante 25 minutos antes de la adición de NaBH(OAc)3 (11.88 gramos, 56.03 milímoles). La solución se agita durante 5 horas, luego se diluye con CH2CI2, y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1) = 0.39. MS (LC-MS): 387.2 [M + H] + . G. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-di-metDl-silaniloxi-metil) -4 -({isopropil- [4 -metoxi-3-(3-meto xi-propoxi)-benzoil]-amino}-met¡l)-pirrolidin-. -carboxílico. Una mezcla del terbutil-éster del ácido ((3S,4R)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metíl)-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-1-carboxílíco (8.9 gramos, 23.02 milimoles), ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metoxi-benzoico (6.08 gramos, 25.32 milimoles), cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (6.45 gramos, 25.32 milimoles), y trietil-amina (7.62 mili-litros, 92.07 milímoles) en CH2CI2 (230 mililitros), se pone a reflujo durante 3 horas. La reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae 3 veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S0 ), y el solvente se retira al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/acetona, 95:5, hasta CH2CI2/MeOH, 95:5), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.47. MS (LC-MS): 609.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 7.05 minutos. H. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-meíiI-4- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-4-({¡soprop¡l-[4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pírrolidin-1 -carboxílico (8.75 gramos, 14.37 milimoles) en tetrahidro-furano (40 mililitros), se le agrega trihidrato de fluoruro de tetrabutil-amonio (6.8 gramos, 24.55 milimoles), bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agregan agua y AcOEt, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), y el solvente se retira al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 97:3 a 95:5), para dar el producto del título. TLC, R» (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.3. MS (LCMS): 395.1 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.01 minutos. I. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({iso-propi!-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol-don-1l-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de E en el Esquema de reacción 5, a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico.TLC, Rf CH2CI2/ MeOH, 95:5) = 0.3. tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.16 minutos. J. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metil-amino-metil-pirrolidin-1-carbox ílico. A una solución del terbutíl-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (2.7 gramos, 5.48 mili-moles) en MeOH (conteniendo AcOH al 2 por ciento, 25 mili-litros), se le agrega metil-amina (13.7 mililitros, 27.41 mili-moles, 2M en MeOH). La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno, y se enfría a 10°C, antes de la adición cuidadosa de NaBH4 (0.415 gramos, 10.96 milimoles) (¡exotérmico!). La mezcla resultante se deja llegar a la temperatura ambiente, y se agita durante 1.5 horas. El exceso de agente reductor se apaga con agua, se agrega AcOEt, y la mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3.
La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae dos veces con AcOEt, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra al vacío. El material crudo se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, R, (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.05. MS (LC-MS) [M + H]+ = 508.1. tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey- Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.53 minutos. K. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(metsl-fenM-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metil-amino-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (2 gramos, 3.35 milimoles) en CH2CI2 (25 mililitros), se le agregan cloruro de fenilacetilo (0.53 mililitros, 4.02 milimoles) y trietil-amina (0.56 mililitros, 4.02 milimoles) bajo una atmósfera de N2 a 0°C. La mezcla se agita durante 30 minutos a 0°C, luego se deja llegar a la temperatura ambiente, y se agita adicíonalmente durante 1 hora.
La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2, y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separa, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (ciclo-hexano/AcOEt, de 20:80 a 0:100), para dar el compuesto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.4. MS (LC-MS): 526 [M-Boc + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.71 minutos.
De una forma similar a la descrita anteriormente para el Ejemplo 9/paso de reacción J, se prepara el terbutil-éster del ácido (3R* 4R*)-3-((isopropil-SJ4-met?).i-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoin-amino>-metil)-4-metil-amino-me1-il-pirrolidin-1 -carboxílico a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxí)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico, mediante amínación reductiva con metil-amina, en la presencia de NaBH4: TLC, R, (CH2CI2/ MeOH, 95:5) = 0.05. MS (LC-MS) [M + H]+ = 508.1. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por. ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.53 minutos. A. Terbutil-éster del ácido (3S*.4S*)-3-(terbut¡l-di-metil-silaniloxi-metil) -4 -hidroxi-metil-p?rrolidin-1 -carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 9/paso de reacción D, a partir del terbutíl-éster del ácido (3S*,4S*)-3,4-bis-hidrox¡-metil-pirrolid¡n-1-carboxílíco (25.0 gramos, 108 milimoles), terbutíl-(cloro)-dimetil-silano (17.9 gramos, 119 milimoles), y NaH (3.11 gramos, 130 milimoles; dispersión al 55-65 por ciento en aceite) en tetrahidrofurano (0.6 litros), como un aceite amarillento. MS: 346.2 [M + H] + . B. Terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-(terbutil-di-m?etil-s i la n i loxi- meti I )-4 -form i I -pir rol id i n-1 -carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 9/paso de reacción E, a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4S*).'-3-(terbutil-di-metil-silaniloxi-metil)-4-hidroxi-metíl-pirrolid¡n-1 -carboxílico (10.4 gramos, 58.9 milímoles) y peryodinano de Dess-Martin (25.0 gramos, 58.9 milímoles) en CH2CI2 (150 mililitros), CH2CI2 lentamente humedecido (1.17 mililitros de agua en 150 mililitros de CH2CI2), como un aceite incoloro. MS: 244.2 [M + H-Boc] + . tR (HPLC, columna C18, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 6.46 minutos.
C. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbu1til-di-metil-silaniloxi-metil)-4-(isopropil-amino-metil)-pirroli in-1-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 9/paso de reacción F, a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-(terbutil-di-metil-silaniloxi-metil)-4-formil-pírrolidin-1-carboxíl¡co (19.3 gramos, 56.1 milimoles), isopropil-amina (14.5 mililitros, 168 milimoles), y NaBH(OAc)3 (29.7 gramos, 140 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (0.5 litros), como un aceite amarillento. MS: 387.2 [M + H] + . tR (HPLC, columna C18, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.34 minutos. D. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbutil-di-pp?etil-silaniloxi-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxD)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 9/paso de reacción G, a partir del terbutil-éster del ácido ((3S*,4R*)-3-(terbutil-di-metil-silaniloxi-met¡l)-4-(¡sopropil-am¡no-metil)-p¡rrolidin-1 -carboxílico (22.9 gramos, 59.1 milimoles), ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metoxi-benzoico (15.6 gramos, 65.1 milimoles), cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfíníco (16.6 gramos, 65.1 milímoles) y trietil-amina (19.6 mililitros, 237 milimoles) en CH2CI2 (0.6 litros) como un aceite amarillento MS 6094 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 1 mihlitro/m inuto) 7 06 minutos E. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3- idroxi-metill-4- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9/paso de reacción H, a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbut?l-d?-met?l-s?lan?lox?-met?l)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-1 -carboxíhco (25 0 gramos, 41 1 mihmoles) y tphidrato de fluoruro de tetrabutil-amomo (194 gramos, 61 6 milimoles) en tetrahidrofurano (150 mililitros) como un aceite incoloro MS 495 2 [M + H]\ tR (HPLC, columna C18, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1 5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 1 5 mililitros/minuto) 4 84 minutos F. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isoprop?l-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n -1 -carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 9/paso de reacción I, a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-h?drox?-met?l-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-1- carboxílico (4.9 gramos, 9.95 milimoles) y peryodinano de Dess-Martin (4.22 gramos, 9.95 milimoles) en CH2CI2 (30 mililitros), y CH2CI2 lentamente humedecido (0.20 mililitros de agua en 30 mililitros de CH2CI2), como un aceite incoloro. MS: 437.2 [M + H-BOC] + . tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.99 minutos.
Eiemplo 10: N-{(3S,4S)-4-r(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metill-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.32 gramos, 0.48 milimoles) en una solución de HCl 4N en dioxano (2.0 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la mezcla de reacción se seca por congelación para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un sólido blanco. MS: 552.2 [M] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.72 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-(ciclopropil-app?ino-metil-4-({isopropil-[4-metox¡-3-(3-metoxi-propo?i)-benzoii.]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. Una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pi rrol id i n- 1 -carboxílíco (7.45 gramos, 15.1 mili-moles; Ejemplo 9/paso de reacción I) y ciclopropil-amina (5.30 mililitros, 75.6 milimoles) en MeOH (conteniendo AcOH al 2 por ciento, 90 mililitros), se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, seguido por la adición en porciones de NaBH4 (1.14 gramos, 30.2 milimoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra hasta una tercera parte de su volumen, se agregan agua y una solución saturada de NaHCO3, y la capa acuosa se extrae con AcOEt. Los orgánicos combinados se secan (Na2SO4) y se evaporan a sequedad, para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. El material crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación. MS (LC-MS): [M + H]+ = 534.2. tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.79 minutos.
B. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropi.-fen-l-acetil-amino)-metil]-4-({¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-p?rrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pírrolidin-1 -carboxílico (0.30 gramos, 0.56 milimoles) en CH2CI2 (6 mililitros), se le agregan subsecuentemente Et3N (0.094 mililitros, 0.67 mili-moles), hidrato de 1 -hidroxi- benzotriazol (0.09 gramos, 0.67 milimoles), clorhidrato de N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-im¡da (0.129 gramos, 0.67 milimoles), y ácido fenil-acético (0.09 gramos, 0.67 milimoles), seguido por agitación durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2, y luego se lava con HCl 1N (5 mililitros), NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera; la capa orgánica se seca sobre MgSO y se concentra. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (eluyente: hexano/ AcOEt, 25:75, luego AcOEt al 100 por ciento), da el compuesto del título como un aceite incoloro. MS (LC-MS): 652.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.80 minutos. Eiemplo 11: N-r(3S*.4S -4-(f cicloprop¡l-r2-(4-metoxi-fenil)-acet¡M-amino)-metil)-p¡rrolidin-3-ilmetip-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡. -benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({ciclopropíl-[2-(4-metoxi-fen¡l)-acetil]-amino}-metil)-4-({isopropil- [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.17 gramos, 0.26 mili-moles) en dioxano (1 mililitro), se le agrega HCl 4N en dioxano (0.647 mililitros), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1 + NH4OH al 10 por ciento) = 0.2. MS (LC-MS): 582.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.06 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxilico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título de J en el Ejemplo 9, a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxí-3-(3-metoxi-propox¡)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y ciclopropil-amina. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1 + NH4OH al 10 por ciento) = 0.48. MS (LC-MS): 534.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.53 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({ciclopropi--|2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-amino}-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución de ácido 4-metoxi-fenil-acético (0.075 gramos, 0.45 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agregan trietil-amina (0.063 mililitros, 0.45 milímoles), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (0.061 gramos, 0.45 milimoles), y clorhidrato de N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-¡mida (EDC) (0.086 gramos, 0.45 milimoles), seguido por terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-ciclopropil-amino-met¡l-4-({isoprop¡l-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-met¡l)-pirrolidin-1 -carboxílico (0.2 gramos, 0.375 mili-moles). La mezcla resultante se agita durante 2 días a temperatura ambiente, luego se diluye con CH2CI2, y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separa, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclo-hexano/AcOEt, de 50:50 a 0:100), para dar el compuesto del título. TLC, R, (CH2CI2/ MeOH, 95:5) = 0.35. MS (LC-MS): 682.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.77 minutos. De una manera alternativa, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo de una manera similar a la descrita anteriormente utilizando 1.1 equivalentes de HOBt, EDC, NEt3, y una mezcla de dimetil-formamida /tetrahidro -furano, 1:1. Eiemplo 12: N-r(3S*.4S*)-4-({r2-(3-acet¡l-amino-fenil)-acet¡M-ciclopropil-am¡no)-metil)-p¡rrolidin-3-ilmetill-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({[2-(3-acetil-amino-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.31 gramos, 0.44 milimoles) en dioxano (15 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (6 mililitros), la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 8 horas, y luego se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 609.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.03 minutos.
El material de inicio se prepara como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({ciclopropil-[2-(3-nitro-fenil)-acetil]-amino}-meti l)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A 0°C, se agrega H BTU (426 miligramos, 1 . 1 2 mili-moles) a una solución de ácido 3-nitro-fenil-acético ( 1 87 mili-gramos, 1 .03 milimoles) en CH3CN ( 1 0 milil itros) , y la solución resultante se agita durante 1 0 minutos. Luego se agrega una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({ísopropil-[4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoi l]-amino}-met¡l)-pirrolídin- 1 -carboxílico (0.2 gramos, 0.375 milimoles), y trietil-am ina ( 1 .04 mililitros, 7.5 m ilimoles) en CH3CN ( 10 m ililitros) a 0°C , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante otras 3 horas. Para el procesamiento, se agrega una solución saturada de NaHCO3, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El lavado de los extractos combinados con salmuera, el secado (Na2SO ) , la filtración ,, y la evaporación del solvente, proporcionan el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 hasta CH2CI2/MeOH , 9: 1 ) , para dar el com puesto del título. MS (LC-MS) : 597.0 [M + H-Boc]+; tR (HPLC , columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel , del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 .5 mililitros/minuto): 6.47 minutos. B. Terbutíl-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({[2-(3-amino-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi- propoxi )-benzoil]-am i no}-meti I )-p i rrol id i n-1 -carboxílico. A temperatura ambiente, se pasa H2 a través de una suspensión de terbutíl-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({ciclopropil-[2-(3-nitro-fenil)-acetil]-amino}-metil)-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxíl¡co (660 miligramos, 0.95 milimoles) y Níquel de Raney (100 miligramos) durante varias horas. Después de terminarse la reacción, la mezcla se filtra sobre Celite, y el solvente se evapora, para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación. MS (LC-MS): 667.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.33 minutos. C. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({[2-(3-acettil-amino-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxdlico. Se agregan trietil-amina (67 microlitros, 0.48 mili-moles), DMAP (0.4 miligramos, 0.003 milímoles), y anhídrido acético (46 microlitros, 0.48 milimoles), a una solución de terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({[2-(3-amino-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (215 miligramos, 0.32 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, antes de agregar agua para el procesamiento. La extracción con acetato de etilo, el secado de los extractos combinados (Na2SO ), la filtración, y la evaporación del solvente, proporcionan el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 hasta CH2CI2/MeOH, 9:1), para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 709.1 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.04 minutos. En el siguiente ejemplo se describe un método alternativo para la reacción de desprotección de N-Boc: Eiemplo 13: N-((3S.4S)-4-fr(3-acetil-amino-3-metil-butiril)-ciclopropil-amino1-metil)-p¡rrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-me.oxi-3-( 3 -metoxi -pro pox i )-be nzamida Se agrega ZnBr2 (110 miligramos, 0.49 milimoles) a una solución de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[(3-acetil-amino-3-metil-butiril)-ciclopropil-amino]-metil}-4-({¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (150 miligramos, 0.22 milímoles) en 1 ,2-dicloro-etano (5 mililitros), y la suspensión resultante se agita a 55°C durante 16 horas. Con el objeto de impulsar la reacción hasta terminar, se agrega otra porción de ZnBr2 (50 miligramos, 0.22 milimoles), y se continúa el calentamiento durante otras 24 horas. Para el procesamiento, se agrega una solución saturada de NaHCO3, y la mezcla se extrae con CH2CI2. El secado (Na2SO4) de los extractos combinados, la filtración, y la evaporación del solvente, proporcionan el producto deseado como la base libre. La base libre se disuelve en dioxano (2 mililitros), y se agrega ácido fumárico (11 miligramos, 0.11 milimoles). La liofilización produce el compuesto del título como la sal de hemifumarato. MS (LC-MS): 575.0 [M + H]+; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.90 minutos. Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 8, 9, 10, 11, 12, y 13: 25 a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto). ) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 10 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto). c) ÍR (Columna Waters Symmetry C18, del 5 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto). d) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto). e) tR (Columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 95 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto). f) tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto).
Los materiales de inicio se preparan como sigue: Para los Ejemplos 73 y 74: El terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-cis-(4-metoxi-ciclohexan-carbonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y el terbutil-éster del ácido (3R..4R)-3-{[ciclopropil-trans-(4-metoxi-ciclohexan-carbonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereoisomérica (0.77 gramos) sobre una Chiralpak AD (20 µM; columna de 50 x 500 milímetros), utilizando n-hexano/isopropanol, 4:1, como eluyente (velocidad de flujo: 100 mililitros/minuto, UV 210 nanómetros).
Para los Ejemplos 75 y 76: El terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetrahidro-furan-2(R)-il-acetil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico y el terbutil-éster del ácido (3R.4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetrahidro-furan-2(S)-il-acetil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereoisomérica (0.34 gramos) sobre una Chiralpak AD (20 µM; columna de 50 x 500 milímetros), utilizando n-hexano/EtOH/MeOH, 70:25:5, como eluyente (velocidad de flujo: 100 mililitros/minuto, UV 210 nanómetros).
Para los Ejemplos 77 y 78: El terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetrahidro-piran-2(R)-il-acetil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y el terbutil-éster del ácido (3R.4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetrahidro-piran-2(S)-il-acetil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereoisomérica (0.32 gramos) sobre una Chiralpak AD (20 µM; columna de 50 por 500 milímetros), utilizando un gradiente de 90:10 a 85:15 de n-hexano/EtOH (después de 30 minutos) como eluyente (velocidad de flujo: 120 mililitros/ minuto, UV 210 nanómetros). Para los Ejemplos 79 y 80: El terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2(R)-carbonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico y el terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2(S)-carbonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereoisomérica (0.42 gramos) sobre una Chiralpak AD (10 mieras; columna de 50 x 500 milímetros), utilizando n-hexano/EtOH, 4:1, como eluyente (velocidad de flujo: 50 mililitros/minuto, UV 210 nanómetros). Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 8, 9, 10, 11, 12, y 13: Tabla 2 a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido tpf luoroacético al 0 1 por ciento, flujo 1 5 mililitros/minuto) b) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3 5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 06 mililitros/minuto) c) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 5 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3 5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 0 6 mililitros/minuto) d) tR (Columna Nucleosil C18HD, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3 5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 0 6 mililitros/minuto) e) tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto). f) tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto).
Los materiales de inicio se preparan como sigue: Para los Ejemplos 121 y 122: El terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-{[metil-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2(R)-carbonil-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico y el terbutil-éster del ácido (3R, 4R)-3-{ [isopropil- [4-met oxi-3-(3-met oxi-pro poxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-{[metil-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2(S)-carbonil-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereoisomérica (0.32 gramos) sobre una Chiralpak AD (20 µM; columna de 50 x 500 milímetros), utilizando n-hexano/EtOH, 1:1, como eluyente (velocidad de flujo: 50 mililitros/minuto, UV 210 nanómetros).
Para los Ejemplos 128 y 129: El terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]- amino}-metil)-4-{[cis-(4-metoxi-ciclohexan-carbonil)-rnetil-amino]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico y el terbutil-éster del ácido (3R.4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-{[trans-(4-metoxi-ciclo-hexan-carbonil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereoisomérica (0.32 gramos) sobre una Chiralpak AD (20 µM; columna de 50 x 500 milímetros), utilizando n-hexano/EtOH, 1:1, como eluyente (velocidad de flujo: 50 mililitros/minuto, UV 210 nanómetros).
Los siguientes intermediarios se preparan de conformidad con lo anterior: Ácido 3-acetil-amino-3-metil-butírico Se agregan en secuencia trietil-amina (1.8 mili-litros, 12.8 milimoles), anhídrido acético (1.2 mililitros, 12.8 milimoles), y DMAP (10 miligramos, 0.09 milimoles), a una suspensión de ácido 3-amino-3-metil-butípco (1.00 gramos, 8.5 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros). Después de calentar a 60°C durante 3 horas, se agrega AcOEt, y la fase orgánica se lava con HCl 1N. El secado (Na2SO4), la filtración, y la evaporación del solvente, producen el producto deseado. MS (LC-MS) [M + H]+ = 160.1. tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 0.40 minutos. Ácido (1-acetil-amino-ciclopentiD-acético Se agregan en secuencia trietil-amina (1.2 mili-litros, 8.4 milimoles), anhídrido acético (0.8 mililitros, 8.4 milimoles), y DMAP (10 miligramos, 0.09 milimoles), a una suspensión de ácido (1 -amino-ciclopentil)-acético (1.00 gramos, 5.6 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros). Después de calentar a 60°C durante 2 horas, se agrega AcOEt, y la fase orgánica se lava con HCl 1N. El secado (Na2SO ), la filtración, y la evaporación del solvente, producen el producto deseado. MS (LC-MS) [M + H]+ = 186.1. tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 80 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 0.53 minutos. Ácido (1-acetil-amino-ciclohexil) -acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el ácido (1 -acetil-amino-ciclopentil)-acético, a partir del ácido (l-amino-ciclohexil)-acético. MS (LC-MS): [M + H]+ = 200.1. (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 0.81 minutos.
Acido (l-isobutiril-amino-ciclopentil)-acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el ácido (1 -acet?l-am?no-c?clopent?l)-acét?co, a partir del ácido (1 -am?no-c?clopent?l)-acét?co MS (LC-MS) [M + H] + = 214 2 tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3 5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 06 mililitros/minuto) 3 08 minutos Ácido (S)-3-acetil-amino-3-fenil-prop¡ón¡co El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el ácido (1 -acet?l-am?no-c?clopent?l)-acét?co, a partir del acido (S)-3-am?no-3-fen?l-prop?ón?co MS (LC-MS) [M + H]+ = 2082 tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 10 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3 5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 06 mililitros/minuto) 0 79 minutos Ácido (R)-3-acetil-amino-3 -fenil-propiónico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el ácido (1 -acet?l-am?no-c?clopent?l)-acét?co, a partir del ácido (R)-3-am?no-3-fen?l-prop?ón?co MS (LC-MS) [M + H]+ = 2082 tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 10 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3 5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 06 mililitros/minuto) 1 16 minutos Esquema de reacción 6 Ejemplo 130: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-M- ((3S,4S)-4-r(2-met¡l-2-fenil-propionil-amino)-met¡p-pirroBidin-3-MmetiD-benzamida El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Esquema de reacción 6 como sigue: La solución del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(2-metil-2-fenil-propionil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico (227 miligramos, 0.319 mili-moles) en HCl 4N en dioxano (2 mililitros), se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se retiran mediante secado por congelación para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS [M + H]+ = 540.2. tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.91 minutos.
El material de inicio se prepara como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-meíoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metan-sulfo?piloxi-metil-pirrolidin-1 -carboxilico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (2.32 gramos, 4.69 milimoles; Ejemplo 10, paso de reacción H), se le agrega subsecuentemente, a -20°C con agitación, NEt3 (1.95 mililitros, 14.1 milimoles), y en una forma por goteo, cloruro de metansulfonilo (0.423 mililitros, 5.39 milimoles). La agitación se continúa durante 20 minutos a -20°C, la mezcla se diluye entonces con CH2CI2, y la capa orgánica se lava con HCl 2N, se seca (Na2SO4), y se evapora a sequedad, para dar el compuesto del título crudo como un aceite amarillento. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:3) = 0.13.
B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-azido-metsl-4- ({isopropil- [4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metan-sulfoniloxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (2.7 gramos, 4.71 milímoles) en dimetil-formamida (20 mililitros), se le agrega, en una porción, NaN3 (774 miligramos, 11.8 milimoles), y la mezcla se agita a 70°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3, seguido por extracción con dietil-éter. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO , y se concentran. El producto crudo se purifica mediante RP-HPLC sobre una columna PrepC19 OBD (dimensiones: 30 x 100 milímetros; tamaño de partículas de 5 mieras, SunFire Ltd.), y utilizando un gradiente del 95 al 5 por ciento de MeCN/H20, 5:95 (conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) hasta MeCN/H2O, 95:5 (conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) durante 20 minutos, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:3) = 0.31. MS: 520.2 [M + H] + . tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.04 minutos.
C. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-amino-meíil-4- ({isopropil- [4 -metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzoi.]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico. Una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-azido- metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílíco (1.86 gramos, 3.58 milimoles) en MeOH (40 mililitros), se hidrogena durante la noche en la presencia de Pd/C al 10 por ciento (0.6 gramos; Engelhard 4505) a temperatura ambiente bajo presión atmosférica, para dar, después de la filtración y el secado al vacío, el compuesto del título como un aceite incoloro. MS 494.2 [M + H] + . tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.73 minutos.
D. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3- ( 3-metoxi -propoxi )-benzoi I] -ami no}-meti!)-4-[( 2-rttet¡ l-2-fßn.D-propionil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutíl-éster del ácido (3R,4R)-3-amino-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (200 mili-gramos, 0.405 milimoles) y ácido a,a-d¡metil-fen¡l-acético (101 miligramos, 0.608 milimoles) en CH2CI2(3 mililitros), se le agregan subsecuentemente Et3N (0.085 mililitros, 0.608 milimoles), 1 -hidroxi-7-aza-benzotriazol (84 miligramos, 0.608 milimoles; comercialmente disponible en ABCR, AV24631), y N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imída HCl (118 miligramos, 0.608 milimoles). La agitación se continúa durante la noche a temperatura ambiente, luego la mezcla se diluye con CH2CI2, y la capa orgánica se lava subsecuentemente con HCl 2N, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera, se seca (MgSO ), y se concentra. La purificación mediante RP-HPLC sobre una columna PrepC18 OBD (dimensiones: 30 x 100 milímetros; tamaño de partículas de 5 mieras, SunFire Ltd.), y utilizando un gradiente del 95 al 5 por ciento de MeCN/H2O, 5:95 (conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) hasta MeCN/H2O, 95:5 (conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) durante 20 minutos, da el compuesto del título como un aceite incoloro. MS [M]+ = 640.2. tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.2 minutos.
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9 para el paso de reacción J, se preparan los siguientes materiales de inicio, los cuales se utilizan para la preparación de los Ejemplos 137-148 enlistados en la Tabla 3: N-((3S*,4R*)-4-et¡l-amino-met¡l-pirrolidin-3-ilmetil)-N-iso-propil- 4-metoxi-3-(3-metoxi-pro oxi)-benzamida: El compuesto del título se prepara a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (0.75 gramos, 1.52 milimoles), solución 2N de etil-amina en MeOH (3.805 mililitros, 7.61 milimoles), y NaBH4 (0.115 gramos, 3.04 milimoles), y purificación medíante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 96:4, luego CH2CI2/MeOH (NH3 concentrado al 10 por ciento), gradiente de 9:1 a 8:2), para dar un aceite incoloro. MS: 522.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.47 minutos.
El enantiómero correspondiente de N-((3S,4R)-4-etil-aroino-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-iso-propil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxil-benzamida, se obtiene como sigue: Una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (1.27 gramos, 2.58 milimoles) y etil-amina gaseosa (0.704 gramos, 15.5 milimoles; Fluka 02940) en 1 ,2-dicloro-etano (10 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (1.37 gramos, 6.45 milimoles) en una porción, y la mezcla se agita durante la noche. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, las capas de agua se vuelven a extraer con CH2CI2, y los orgánicos combinados se secan (Na2SO ) y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título. MS: 522.2 [M + H]+. N-f(3S*.4S*)-4-ciclobutil-amino-metil-pirrolidin-3-ilmet¡l)-N-isopropil -4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida: a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (1.00 gramos, 2.03 milimoles), ciclobutil-amina (0.74 gramos, 10.2 milimoles), y NaBH4 (0.154 gramos, 4.06 milimoles), para dar el compuesto del título como un aceite. TLC, Rf (hexano/AcOEt) = 0.31. MS: 548.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.28 minutos.
N-isoprop¡l-N-r(3S*,4S*)-4-(¡sopropil-amino-met¡p-p¡rrol¡di?p?-3-¡lnr?etin-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida: a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (0.75 gramos, 1.52 mili-moles), isopropil-amina (0.654 mililitros, 7.61 milímoles), y NaBH4 (0.115 gramos, 3.04 milimoles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 96:4, luego CH2CI2/MeOH (NH3 concentrado al 10 por ciento), gradiente de 9:1 a 8:2), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 536.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.58 minutos.
N -T(3S*.4R*)-4-( isobutil -ami no-metí I )-pi rrol id i n -3 -i I metí II -M -isopropil -4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida: a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({iso-prop¡l-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (0.75 gramos, 1.52 milimoles), iso-butíl-amina (0.756 mililitros, 7.61 milimoles), y NaBH-, (0.115 gramos, 3.04 milimoles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 96:4, luego CH2CI2/MeOH (NH3 concentrado al 10 por ciento), gradiente de 9:1 a 8:2), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 550.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.74 minutos.
N -((3S\4R*)-4-T( ciclopropil -meti I -ami no)-met¡p-p¡ crol id i m-3-ilmet¡l>-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benza ida: a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.75 gramos, 1.52 mili-moles), ciclopropan-metil-amina (0.652 mililitros, 7.61 mili-moles), y NaBH4 (0.115 gramos, 3.04 milimoles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 96:4, luego CH2CI2/MeOH (NH3 concentrado al 10 por ciento), gradiente de 9:1 a 8:2), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
MS: 548.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.66 minutos.
Los compuestos de título de la Tabla 3 se preparan de conformidad con lo anterior, a partir de los materiales de inicio descritos anteriormente: a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto). b) tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto).
Eiemplo 149: {(3S,4S)-4-f(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metill-p¡rrolidin-3-¡lmetil)-isopropil-amida del ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-4-({isopropil-[1-(3-metox¡-prop¡l)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.26 gramos, 0.395 milimoles) en dioxano (1 mililitro), se le agrega HCl 4N en dioxano (1 mili-litro), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 559 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.35 minutos.
El material de inicio se prepara como sigue: A. Terbutil-éster del pacido (3S,4R)-3-(íerbutil-di-metil-silaniloxi-metil)-4-({isopropil-[1-(3-metoxí-propiI)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxí!ico. Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-dimet¡l-silaniloxi-metil)-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (8.5 gramos, 22 milimoles), ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico (7.6 gramos, 30.8 milimoles), cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (7.84 gramos, 30.8 milimoles), y trietil-amina (12.3 mililitros, 88 milimoles) en CH2CI2 (425 mililitros), se pone a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno, y luego se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae 3 veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío. El aceite residual se recupera en una mezcla de tetrahidrofurano y MeOH, se agrega NaOH 1N para disociar el producto secundario de anhídrido, y la mezcla se agita durante 3 horas. Los solventes se concentran, se agrega CH2CI2, y las capas se separan. Entonces la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2, y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El producto crudo se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, Rf (AcOEt) = 0.6. MS (LC-MS): 516.3 [M-Boc + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 8.60 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metiO-4- ({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbon?iI3-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-dímetil-silaniloxi-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-met¡l)-pirrolidin-1 -carboxílico (13.8 gramos, 33 milimoles) en MeCN (350 mili-litros), se le agrega hidrato de fluoruro de tetraetil-amonio (6.6 gramos, 44 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 3 horas. Se agregan agua y AcOEt, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S0 ), se filtran, y el solvente se retira al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 90:10), para dar el producto del título. TLC, R, (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.2. MS (LC-MS): 402.2 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.85 minutos. C. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({iso-propi.-[1 - (3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-a ?no}-met?l)-pi rrol id i n-1 -carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título según I en el Esquema de reacción 5, a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-¡ndol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico. TLC, R, (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.6. tR (HPLC, columna C18, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto). 5.11 minutos. D. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-c?clopropiD-amino-metil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propíl)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (6 gramos, 10.9 milímoles) en dicloro-etano (100 mililitros), se le agregan ciclopropil-amina (0.85 mililitros, 12 milimoles) y NaBH(OAc)3 (4.32 gramos, 15.3 milímoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se diluye con CH2CI2. Se agrega una solución saturada de NaHC03, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran al vacío. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt/ MeOH, de 100:0 a 85:15), para dar el compuesto del título. TLC, Rf (AcOEt) = 0.1. MS (LC-MS): 541.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.52 minutos.
E. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(cdcloprop---fenil-acetil-amino)-metil]-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3--peftil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título según K en el Ejemplo 9 (Esquema de reacción 5), a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({isopropil-[1-(3-metoxí-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. MS (LC-MS): 658.9 [M-Boc + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.69 minutos. Ácido 1 -(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico.
Metil-éster del ácido 3-metil-1 H-indol-6-carboxílico. Una mezcla del metil-éster del ácido 3-formil-1 H-indol-6-carboxílico (5 gramos, 24.6 milimoles), ácido p-toluen-sulfóníco (704 miligramos, 3.7 milimoles), y p-toluen-sulfonil-hidrazida (5.49 gramos, 29.5 mílimoles) en una mezcla de dimetil-formamida (50 mililitros) y sulfolano (25 mililitros), se calienta a 100°C durante 15 minutos. Entonces se enfría a temperatura ambiente, antes de la adición de ciano-borohídruro de sodio (6.2 gramos, 98.4 mílimoles, porciones de 2 gramos después de intervalos de 10 minutos). La mezcla resultante se calienta a 100°C durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en una mezcla de hielo y agua (250 mililitros), conduciendo a un precipitado blanco. Se agrega agua (500 mililitros), y la mezcla se agita durante 30 minutos antes de la filtración. El sólido grisáceo se lava con agua tibia. Se agrega tolueno, y se retira mediante evaporación giratoria, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 4:1) = 0.3. MS (LC-MS): [M + H]+ = 188.1. tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.13 minutos. Metil-éster del ácido 1 -(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indoD-6-carboxílico. A una solución del metil-éster del ácido 3-metil-1 H-indol-6-carboxílíco (2.5 gramos, 13.2 milimoles) en dimetil-formamida (25 mililitros), se le agrega lentamente una solución de NaH (580 miligramos, 14.5 milimoles, dosificación al 60 por ciento en grasa) en dimetil-formamida (25 mililitros) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita a 80°C durante 20 minutos, y se enfría a temperatura ambiente antes de la adición de 1 -bromo-3-metoxi-propano (4.04 gramos, 26.4 milimoles). La mezcla resultante se agita durante 24 horas. Se agregan 1 -bromo-3-metoxi-propano (2.02 gramos, 13.2 milímoles) y NaH (580 miligramos, 14.5 milimoles), y la mezcla se agita adicionalmente durante 24 horas para terminar la reacción. El solvente se concentra bajo presión reducida, y la mezcla se diluye con AcOEt. Se agrega una solución acuosa saturada de NaHCO3, las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclo-hexano/AcOEt, 80:20), para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 262.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.80 minutos. Ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carboxíiico. A una solución de metil-éster del ácido 1-(3-metoxí-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico (1.56 gramos, 6.3 mili-moles) en MeOH (20 mililitros) y H2O (1 mililitro), se le agrega NaOH (756 miligramos, 18.9 milimoles), y la mezcla se agita a 50°C durante la noche. Luego se neutraliza mediante la adición de agua y HCl 1.0 M (3 equivalentes, 18.9 milimoles). Se agrega CH2CI2, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El material crudo se obtiene en una forma pura, y se utiliza en el siguiente paso sin purificación. MS (LC-MS): 248.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.93 minutos.
Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 149: Tabla 4 a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto).
Los materiales de inicio de los compuestos del título en la Tabla 4, se preparan como sigue: {(3S,4S)-4-r(metil-fen¡l-acetil-amino)-metin-pirrol¡din-3-¡[-metill-isopropil-amida del ácido 1 -(3-metoxi-propil)-3- etill-1 H-indol-6-carbox ílico. De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9 para el paso de reacción J, se prepara el siguiente material de inicio a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)- pirrolidin-1 -carboxílico (preparado según C en el Ejemplo 151) (3 gramos, 5.4 milimoles), una solución 2N de metil-amina en MeOH (13.5 mililitros, 27 mili-moles), y NaBH4 (0.408 gramos, 10.8 milimoles), y purificación medíante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 90:10, luego AcOEt/MeOH/NH4OH, 89:10:1), para dar un aceite incoloro. MS: 515.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.41 minutos.
Eiemplo 152: 4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-N-((3S,4S)-4-r(metil-fenil-acetil-amino)-metiH-pirro8idin-3-i[ metiP-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-[(metil-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico (0.330 gramos, 0.529 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (2 mililitros), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 524 3 [M + H] + , tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 1 5 mililitros/minuto) 594 minutos El material de inicio se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 149, pasos de reacción A a E, como sigue A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A partir del terbutil-ester del ácido (3S,4R)-3-(terbut?l-d?met?l-s?lan?lox?-met?l)-4-(?soprop?l-am?no-met?l)-p?rrol?d?n-1-carboxílico (8 5 gramos, 22 mihmoles), ácido 4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?co (5 76 gramos, 24 2 mili-moles), BOPCI (6 16 gramos, 24 2 milimoles), y tpetil-amina (12 3 gramos, 88 mi moles) TLC, R, (CH2CI2/MeOH, 95 5) = 0 32 tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 1 5 mililitros/minuto) 8 81 minutos MS (LC-MS) [M-H-BOC]+ 507 3 B. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-ot-etoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-hidroxi-meti[-pi r rol id i n-1 -carboxílico.
A partir del terbut il-éster del ácido (3S,4R)-3-(ter-but?l-d?met?l-s?lan?lox?-met?l)-4-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n- 1 -carboxíhco (13 1 gramos, 21 6 mihmoles) y TBAF (17 gramos, 54 mihmoles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 95 5), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo TLC, Rf (AcOEt) = 04 MS (LC-MS) 437 3 [M + H-tBu] + , tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 1 5 mililitros/minuto) 6 74 minutos C. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-formil-pirroli lir--1 -carboxílico. A partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-4-h?drox?-mettl)-p?rrol?d?n-1 -carboxíhco (8 8 gramos, 17 9 mili-moles) y peryodinano de Dess-Martin (7 6 gramos, 17 9 mili-moles), para dar el producto del titulo como un aceite amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación TLC, Rf (AcOEt) = 0 55 tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, 3 5 mieras, 2 1 x 50 milímetros, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3 5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo HCOOH al 0 1 por ciento, flujo 06 mililitros/minuto) 377 minutos D. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-metii-amino-meíil-pi rrol id i n -1 -carboxílico. De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9 para el paso de reacción J, se preparan los siguientes materiales de inicio a partir del terbutil-ester del ácido (3R,4S)-3-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-4-form?l-p?rrol?d?n-1-carboxílico (3 5 gramos, 6 mihmoles), metil-amina (0 93 mililitros, 30 mi moles), y NaBH (0454 gramos, 12 mihmoles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 1 1) hasta (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 89 10 1), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 89 10 1) = 0 29 MS (LC-MS) 506 2 [M + H] + , tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoroacético al 0 1 por ciento, flujo 1 5 mililitros/minuto) 5 38 minutos E. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-[(metil-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico. A partir del terbutil-ester del ácido (3R,4R)-3-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-4-met?l-am?no-met?l-p?rrol?d?n-1 -carboxihco (0 7 gramos, 1 38 milimoles), cloruro de fenil-acetilo (0 22 mililitros, 1 66 mi moles), y tpetil-amina (0.21 mililitros, 2.1 milimoles) en CH2CI2 (40 mililitros), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (ciclo-hexano/AcOEt, de 1:1 a 0:1), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (AcOEt) = 0.30 MS (LC-MS): 624.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 4.41 minutos. Ácido 4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico a. Metil-éster del ácido 4-brom Xo-X3-hidroxi-benzo?co. A una solución del ácido 4-bromo-3-hidroxi-benzoico (preparado de acuerdo con J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 574) (5 gramos, 32.8 milimoles) en MeOH (100 mili-litros), se le agrega H2SO concentrado (1 mililitro). La solución se pone a reflujo durante 14 horas, luego se concentra hasta aproximadamente 30 mililitros, y se vierte en agua. La capa acuosa se extrae con éter (50 mililitros, 4 veces), y los extractos orgánicos combinados se neutralizan con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mililitros, 2 veces), se lavan con salmuera (50 mililitros), se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran, para dar el compuesto del título como un polvo blanco. TLC, Rf (AcOEt) = 0.9. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 5.8 (bs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.7 (s, 1H) ppm. b. Metil-éster del ácido 4-bromo-3-(3-metoxi-propoxi)-ben?oico. Una solución del metil-éster del ácido 4-bromo-3-hidroxi-benzoico (12 gramos, 51.9 milimoles), carbonato de potasio (10.77 gramos, 77.9 milimoles), y 1 -yodo-3-metoxi-propano (11.42 gramos, 57.1 milimoles) en acetonitrilo (250 mililitros), se agita a reflujo durante 16 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida, se agrega H2O (100 mili-litros), y la capa acuosa se extrae con éter (50 mililitros, 4 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 2:1) = 0.65. ?-RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.12 (p, 2H) 3.38 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.6 (d, 1H) ppm. c. Metil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-tri?metil-si-aniI-etinil-benzoico. A una solución agitada del metíl-éster del ácido 4-bromo-3- (3-metoxi-propoxi)-benzoico (5 gramos, 16.49 mili-moles) y trimetil-silil-acetileno (2.74 mililitros, 19.8 mili-moles) en trietil-amina (60 mililitros), se le agregan CI2Pd (PPh3)2 (2.31 gramos, 3.29 mílimoles) y Cul (0.314 gramos, 1.65 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt, de 10:1 a 5:1), para dar el producto del título deseado como un aceite color café. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 0.25 (s, 9H), 2.12 (p, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm. d. Ácido 4-etinil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico. A una solución del metil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propoxí)-4-trimetil-silanil-etinil-benzoico (16.49 mili-moles) en MeOH (40 mililitros), se le agrega KOH (1N, 24.7 mililitros, 24.7 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se recupera en HCl (2N, 100 mililitros), y se extrae con AcOEt (100 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. MS (FAB): 235.0 [M + H] + . 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.15 (p, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.62 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.68 (d, 1H) ppm. e. Ácido 4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico. A una solución del ácido 4-etinil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (1 gramo, 4.11 milimoles) en EtOH (20 mililitros), se le agrega Pd(OH)2. La mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 minutos, y luego se filtra y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt, 2:1), para dar el compuesto del título como un polvo blanco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 1.2 (t, 3H), 2.15 (p, 2H), 27 (q, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (d, 1 H) ppm.
Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 152: Tabla 5 a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto). ) tR (Columna Nucleosil C18HD (4 x 70 milímetros, 3 mieras), del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto). c) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto). d) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 5 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto). 8) tR (Columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto). f) tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto).
Los materiales de inicio de los compuestos de título de la Tabla 5 se preparan como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R,4R,-3-am¡no-met-l-4-((r4-et-.-3-(3-metox¡-propox¡)-benzoill-isopropil-amino)-metM)-pirrolidi?n-1-carboxílico: De acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 130 / paso de reacción C, mediante la hidrogenación del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-azidometil-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxíl¡co (3.95 gramos, 7.48 milimoles), disuelto en EtOH absoluto (100 mililitros), en la presencia de Pd/C al 10 por ciento (0.8 gramos; Engelhard 4505), a temperatura ambiente y bajo presión atmosférica, se proporciona, después de la filtración y del secado al vacío, el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 492.2 [M + H] + . tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.62 minutos. a. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-me4oxi- propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil) -4 - etan -sulfo niloxó-metil-pirrolidin-1-carboxílico: Se prepara a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propox¡)-benzo¡l]-isopropil-amino}-metil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1-carboxílico (4.00 gramos, 8.12 milimoles), cloruro de metan-sulfonilo (0.733 mililitros, 9.34 milimoles), y NEt3 (3.40 mililitros, 24.4 mili-moles) en CH2CI2 (50 mililitros), de una manera similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 130 / paso de reacción A, para dar el compuesto del título como un aceite amarillento. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:3) = 0.32. b. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-azido-metii-4-({[4-eti«- 3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}- etil)-pirrollidi?p?-1 -carboxílico: Se prepara a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-metan-sulfoniloxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (5.50 gramos, 8.10 milimoles) y NaN3 (2.13 gramos, 32.4 milimoles) en dimetilformamida (40 mililitros), de una manera similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 130 / paso de reacción B, y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 1:1), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:3) = 0.47. MS: 518.2 [M + H] + . tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.89 minutos.
Terbutil-éster del ácido (3R.4R)-3-cicloprop¡l-am¡no-pp?etil-4-((r4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoin-isopropi¡-ami?po>-me.il)-4-f orm i l-pi rrol id i n-1 -carboxí lico: A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-formil-pirrolidin-1 -carboxílico (descrito en el paso C del Ejemplo 152) (6.9 gramos, 11.88 milimoles) en dicloro-etano (112 mililitros), se le agregan ciclopropil-amina (0.92 mililitros, 13.1 milímoles) y NaBH(OAc)3 (3.52 gramos, 16.63 milimoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se diluye con CH2CI2. Se agrega una solución saturada de NaHCO3, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran al vacío. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt/MeOH, de 100:0 a 85:15), para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 532.3 [M + H] + . tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.58 minutos.
Los materiales de inicio de los Ejemplos 173 y 174 se preparan como sigue Los dos diaestereómeros de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-4(R)-{[met?l-(2-oxo- 1,2, 3, 4-tetra h id ro-qui noli n-4-carbon?l)am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-1-carboxíl?co y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-4(S)-{[met?l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah?dro-qu?nol?n-4-carbon?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-1 -carboxíhco, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereoisomépca (0 5 gramos) sobre una columna Chiralcel OD (20 mM, 5 x 50 centímetros), utilizando n-hexano/EtOH/MeOH, 90 7 52 5, como eluyente (flujo 90 mili-htros/minuto, detección UV a 210 nanómetros) Los materiales de inicio de los Ejemplos 180 y 181 se preparan como sigue Los dos diaestereómeros de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[c?cloprop?l-(tetrah?dro-furan-3(R)-carbon?l)-am?no]-met?l}-4-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?so-prop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-1 -carboxí co y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3- {[c?cloprop?l-(tetrah?dro-furan-3(S)-carbon?l)-am?no]-met?l}-4-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-1 -carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereo-isomepca (0 33 gramos) sobre una columna Chiralpak AD (20 µM, 50 x 500 milímetros), utilizando n-hexano/EtOH/MeOH, 80:17.5:2.5 (velocidad de flujo: 110 mili-lítros/minuto, UV 210 nanómetros).
Los materiales de inicio de los Ejemplos 182 y 183 se preparan como sigue: Los dos diaestereómeros de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(tetrahídro-piran-3(R)-carbonil)-amino]-metil}-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-iso-propil-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(tetrahidro-piran-3(S)-carbonil)-amino]-metil}-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isoprop¡l-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereo-isomérica (0.33 gramos) sobre una columna Chiralpak OD (20 µM; 50 x 500 milímetros), utilizando n-hexano/EtOH/MeOH, 97:1.5:1.5 (velocidad de flujo: 120 mili-litros/minuto, UV 210 nanómetros). Los materiales de inicio de los Ejemplos 184 y 185 se preparan como sigue: Los dos diaestereómeros de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-cis-(4-hidroxi-ciclohexan-carbonil)-amino]-metil}-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoíl]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-trans-(4-hidroxi-ciclohexan-carbonil)-amino]-metil}-4-({[4-etíl-3-(3-metoxi-propox¡)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pi rrol id i n- 1 -carboxílico, se separan mediante HPLC quíral de la mezcla diaestereoisomérica (0.32 gramos) sobre una columna Chiralpak OD (20 µM; 5 x 50 centímetros), utilizando n-hexano/EtOH/MeOH, 97:1.5:1.5, como eluyente (flujo: 120 mililitros/minuto, detección UV a 210 nanómetros). Los materiales de inicio de los Ejemplos 186 y 187 se preparan como sigue: Los dos diaestereómeros de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-{[metil-(tetrahidro-piran-3(R)-carbonil-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({[4-etil-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoil]-ísopropil-amino}-metil)-4-{[metil-(tetrahidro-piran-3(S)-carbonil-amino]-metil}-p¡rrolidin-1-carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereoisomérica (0.28 gramos) sobre una columna Chiralcel AD-H (30 x 250 centímetros), utilizando un gradiente de 2-propanol/C02 (flujo: 130 mili-litros/minuto, detección UV a 220 nanómetros).
Eiemplo 188: N-{(3S,4S)-4-r(ciclopropil-fenil-acetil-amir.o)-met¡n-p¡rrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-pro oxi)-4-metil- benz a mida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.280 gramos, 0.44 milimoles) en dioxano (3 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (2.5 mililitros), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 536.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD (4 x 70 milímetros, 3 mieras), del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto): 4.56 minutos.
El material de inicio se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 149, pasos de reacción A a E, como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-dometil-silan¡loxi-metil)-4-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoilJ-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A partir de terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-1-carboxílíco (5 gramos, 12.9 milimoles), ácido 4-metil-3-(3-metox¡-propoxi)-benzoico (4.06 gramos, 18.1 mili-moles), BOPCI (4.6 gramos, 18.1 milimoles), y trietil-amina (7.2 mililitros, 51.7 milimoles). TLC, Rf (AcOEt) = 0.7. MS (LC-MS): 493 [M + H-Boc] + .
B. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-metil-3-(3-me1-oxi-propoxi)-benzoil]-isopropíl-amino}-metil)-4-hidroxi-metil-pi rrol id in-1 -carboxílico.
A partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-4-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (6.79 gramos, 11.5 milimoles) y TBAF (5.42 gramos, 17.2 milimoles), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. TLC, Rf (AcOEt) = 0.4. MS (LCMS): 423 [M + H-tBu] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.05 minutos.
C. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-metil-3-(3-pnet-oxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino} -metil) -4 -formil -pd rrol. di.?-1-carboxílico. A partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (5.7 gramos, 11.9 mili-moles) y peryodinano de Dess-Martin (5.1 gramos, 11.9 mili-moles), para dar el producto del título como un aceite amarillo, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación. TLC, Rf (AcOEt) = 0.49.
D. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({[4-meíil-3-(3-meíoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-ciclo-propil-a .no-metil-pirrolidin-1 -carboxílico.
A partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-formil-pirrolidin-1 -carboxílico (3 gramos, 6.29 milimoles), ciclopropilamina (0.395 mililitros, 6.92 milimoles), y NaBHOAc3 (1.87 gramos, 8.81 milimoles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/MeOH, de 100:0 a 85:15), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, R, (AcOEt) = 0.63. MS (LC-MS): 518.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD (4 x 70 milímetros, 3 mieras), del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos; flujo: 1 mililitro/minuto): 5.37 minutos.
E. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(c.clopropi.-ffeni.-acetil-amino)-metil]-4-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-ben??Dl]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A partir del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo¡l]-¡sopropil-amino}-metil)-4-ciclopropil-amino-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (0.3 gramos, 0.579 milimoles), cloruro de fenil-acetilo (0.092 mililitros, 0.695 milimoles), y trietil-amina (0.12 mililitros, 0.869 mili-moles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (ciclo-hexano/ AcOEt, de 1:1 a 0:1), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. TLC, Rf (AcOEt/ciclo-hexano, 4:1) = 0.15. MS (LC-MS): 610.3 [M + H] + ; (LC-MS, columna Waters Symmetry C18, 2.1 x 30 milímetros, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos): 4.63 minutos. Ácido 3-(3-metoxi-propoxi) -4 -metil-benzoico a. Metil-éster del ácido 3-hidroxi-4-metil-benzoico. A una solución del ácido 3-hidroxi-4-metil-benzoico (5 gramos, 32.8 milimoles) en MeOH (100 mililitros), se le agrega H2SO concentrado (1 mililitro). La solución se pone a reflujo durante 14 horas, luego se concentra hasta aproximadamente 30 mililitros, y se vierte en agua. La capa acuosa se extrae con éter (50 mililitros, 4 veces), y los extractos orgánicos combinados se neutralizan con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mililitros, 2 veces), se lavan con salmuera (50 mililitros), se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran, para dar el compuesto del título como un polvo blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 2:1) = 0.55. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H) ppm. b. Metil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoico. Una solución del metil-éster del ácido 3-hidroxi-4-metil-benzoico (7.7 gramos, 32.43 milimoles), carbonato de potasio (6.72 gramos, 48.65 milimoles), y 1 -yodo-3-metoxi-propano (7.14 gramos, 35.68 milimoles) en acetonitrilo (125 mililitros), se agita a reflujo durante 26 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida, se agrega H2O (100 mili-litros), y la capa acuosa se extrae con éter (50 mililitros, 4 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 2:1) = 0.65. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.10 (p, 2H), 2.3 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm. c. Ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoico.
Una solución del metil-éster del ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoico (7.12 gramos, 32.86 milimoles) y NaOH (1N en agua, 100 mililitros, 100 milimoles) en EtOH (100 mililitros), se pone a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja llegar a la temperatura ambiente, y el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua (200 mililitros), y se lava con éter (50 mili-litros, 3 veces). El pH se ajusta a 2 mediante la adición de HCl concentrado, y la capa acuosa se extrae con AcOEt (150 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío. El material crudo se recristaliza en dietil-éter/hexano, para proporcionar el producto del título deseado. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 2:1) = 0.15. MS (LC-MS): 224.0 [M + H] + ; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d = 2.10 (p, 2H), 2.3 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H) ppm.
Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 188: a) tR (HPLC, columna Nucleosíl C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto). ) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto). c) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 5 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto). d) tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto). e) tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto).
Los materiales de inicio de los compuestos de título de la Tabla 6, se preparan como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-amino-metil-4-(( iso-propil-f3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoin-amino)-metip-pirrolidin-1-carboxílico: De acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 130 / paso de reacción C, mediante la hidrogenación del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-azido-metil-4-({iso-propil-[3-(3-metox¡-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (3.68 gramos, 7.31 milimoles), disuelto en MeOH (80 mililitros), en la presencia de Pd/C al 10 por ciento (1.0 gramos; Engelhard 4505), a temperatura ambiente y bajo presión atmosférica, para dar, después de la filtración y del secado al vacío, el compuesto del título como un aceite. MS: 478.2 [M + H]\ tR (HPLC, columna Nucleosíl C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.28 minutos. a. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({-soprop-l-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil) -4 -me tansul foniloxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico: Se prepara a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxí)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (3.80 gramos, 7.94 milimoles), cloruro de metansulfonílo (0.717 mililitros, 9.13 milimoles), y NEt3 (3.32 mililitros, 23.8 mili-moles) en CH2CI2 (50 mililitros), de una manera similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 130 / paso de reacción A, para dar el compuesto del título como un aceite amarillento. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:3) = 0.21. b. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-azidort-eíi!-4- ({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzo¡l]-amino}-mn?etí-)-pi rrol id in -1 -carboxílico: Se prepara a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-4-metan-sulfoniloxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (4.42 gramos, 7.94 milimoles) y NaN3 (2.09 gramos, 31.8 milimoles) en dimetil-formamida (40 mililitros), de una manera similar al procedimiento descrito para el Ejemplo 130 / paso de reacción B, y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 1:1), para dar el compuesto del título como un aceite. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:3) = 0.45. MS: 504.2 [M + H] + . tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.65 minutos.
Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-((r4-me1-¡l-3-(3-me1-oxi-propoxi)-benzoin-isopropil-amino)-metil)-4-metil-amino-mettil-pirrolidin-1-carboxílico De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9 para el paso de reacción J, se preparan los siguientes materiales de inicio a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-metil-3-(3-metoxi-propox?)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-formil-pirrolidin-1 -carboxílico (preparado según C del Ejemplo 190) (2 gramos, 4.2 milimoles), una solución 2N de metil-amina en MeOH (10.5 mililitros, 21 mili-moles) y NaBH (0.318 gramos, 8.40 milimoles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (AcOEt/MeOH, 90:10, luego AcOEt/MeOH/NH4OH, 89:10:1), para dar un aceite incoloro. MS: 492.1 [M + H] + .
Los materiales de inicio de los Ejemplos 219 y 220, se preparan como sigue: Los dos díaestereómeros de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-4-{[metil-(2-tetrahid ro-pi ran-2(R)-il-acetil)-amino]-metil}-pi rro I id i n- 1 -carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3- ({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-4-{[metil-(2-tetrahidro-piran-2(S)-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereoisomérica (0.59 gramos) sobre una columna Chiralpak AD (20 µM; 5 x 50 centímetros), utilizando n-hexano/isopropanol, 8:2, conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, como eluyente (flujo de 100 mililitros/minuto, detección UV a 210 nanómetros).
Los materiales de inicio de los Ejemplos 221 y 222 se preparan como sigue: Los dos diaestereómeros de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-[2-tetrahidro-furan-2(R)-il-acetil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amíno}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3- {[ciclopropil-(2-tet.ahidro-furan-2(S)-il-acet¡l)-am¡no]-metil}-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereo-isomérica (0.33 gramos) sobre una columna Chiralpak AD (20 µM; 5 x 50 centímetros), utilizando n-hexano/EtOH/MeOH, 80:15:15 como eluyente (flujo de 120 mililitros/minuto, detección UV a 210 nanómetros).
Los materiales de inicio de los Ejemplos 223 y 224 se preparan como sigue: Los dos diaestereómeros de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-4-{[cis-(4-metoxi-ciclohexan-carbonil)-metil-amino]-metíl}-pirrolidin-1 -carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-4-{[trans-(4-metoxi-cíclohexan-carbonil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereo-isoméríca (0.50 gramos) sobre una columna Chiralpak OD (20 µM; 5 x 50 centímetros), utilizando n-hexano/EtOH/MeOH, 97:1.5:1.5 como eluyente (flujo de 120 mililitros/minuto, detección UV a 210 nanómetros).
Los materiales de inicio de los Ejemplos 225 y 226 se preparan como sigue: Los dos diaestereómeros de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metox?-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-4-{[cis-(4-metoxi-ciclohexan-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propox¡)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-4-{[trans-(4-metoxi-ciclohexan-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxílico, se separan mediante HPLC quiral de la mezcla diaestereoisomérica (0.29 gramos) sobre una columna Chiralpak OD (20 µM; 5 x 50 centímetros), utilizando n-hexano/EtOH/MeOH, 97:1.5:1.5 como eluyente (flujo de 120 mililitros/minuto, detección UV a 210 nanómetros).
Ejemplo 227: ((3S,4S)-4-r(ciclopropil-fenil-acetil-aminot-met¡l1-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-amida del ácido 1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-6-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (0.15 gramos, 0.232 milimoles) en dioxano (3 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (1 mililitro), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 545.2 [M + H]\ tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo HCOOH al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/ minuto): 2.46 minutos.
El material de inicio se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 149, pasos de reacción A a E, como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(terbutil- imetil-si lan i loxi -metil) -4 -({isop ropil-[1-( 3-me toxi-propit)-1 H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico.
A partir de terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidín-1-carboxílico (5 gramos, 12.9 milimoles), ácido 1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-6-carboxílico (4.22 gramos, 18.1 milimoles), BOPCI (4.6 gramos, 18.1 milimoles), y trietil-amina (7.2 mililitros, 51.7 milimoles). TLC, R, (AcOEt) = 0.32.
B. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxí-meíil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-(ter-butil-dimetil-silan?loxi-met?l)-4-({?sopropil-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pírrolidin-1 -carboxílico (6.79 gramos, 11.3 milimoles) y TBAF (5.35 gramos, 17.0 milimoles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (ciclo-hexano/AcOEt, de 50:50 a 0:100 hasta AcOEt/MeOH, 90:10). TLC, Rf (AcOEt) = 0.34. MS (LC-MS): 432 [M + H-tBu] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.73 minutos. C. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({iso-propp-[1 -(3-metoxi-prop¡l)-1H-indol-6-carbonil]-amir.o}-metBl)-pirrolitíl.n-1 -carboxílico.
A partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (4.3 gramos, 8.82 milimoles) y peryodinano de Dess-Martin (4.11 gramos, 9.70 milimoles), para dar el producto del título como un aceite amarillo, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación.
D. Terbutil-éster del ácido (3R4R)-3-ciclopropiD-amino-metil- 4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-6-carbonil]-amir-o}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pírrolidin-1 -carboxílico (2 gramos, 4.12 mili-moles), ciclopropilamina (0.318 mililitros, 4.53 milimoles), y NaBHOAc3 (1.2 gramos, 5.77 milimoles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 95:5, hasta CH2CI2/MeOH/NH4OH, 90:10:1). MS (LC-MS): 527.3 [M + H] + ; tR (Columna Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo HCOOH al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 2.45 minutos.
E. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(cicloprop.D-feni acetil-amino)-me_¡l]-4-({isopropil-[1-(3-rnetoxi-prop¡-)-1 H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico.
A partir del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-ciclo-propil-amino-metil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.25 gramos, 0.475 milimoles), cloruro de fenil-acetilo (0.069 mili-litros, 0.522 milimoles), y trietil-amina (0.079 mililitros, 0.569 milimoles), y purificación mediante HPLC de preparación (C18-ODB-5 mieras, 19 x 50 milímetros, eluyente: CH3CN/H2O + HCOOH al 0.1 por ciento). MS (LC-MS): 645.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo HCOOH al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 4.11 minutos.
Acido 1-(3-metoxi-propil)-1H-indo]-6-carboxílico / -o (X a. Metil-éster del ácido 1 -(3-metoxi-propil)-1 H-iodoS-6-carboxílico. A una solución de indol-6-carboxilato de metilo (5.0 gramos, 28.5 milimoles) en dimetil-formamida (25 mililitros), se le agrega bajo nitrógeno, una dispersión de NaH al 60 por ciento en aceite (1.25 gramos, 31.3 milimoles); la mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se agrega 1-bromo-3-metoxi-propano (8.7 gramos, 57.0 milimoles). La mezcla se agita adicionalmente a 60°C durante la noche. La mezcla cruda se vierte en una solución acuosa de NH CI, y se diluye con CH2CI2. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran, para dar el producto del título. MS (LC-MS): 248.0 [M + H] + . tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.69 minutos. b. Ácido 1 -(3-metoxi-propil)-1 H-indol-6-carboxílico. A una solución del metil-éster del ácido 1 -(3-metoxi-propil)-1 H-indol-6-carboxílico (7 gramos, 28.5 milimoles) en MeOH (50 o mililitros), se le agrega NaOH 2N (28.5 mililitros), y la mezcla se agita durante 3 horas. El solvente se concentra, y el residuo acuoso restante se acidifica con HCl 1N, y se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran para dar el producto del título. TLC, R, (ciclo-hexano/AcOEt, 2:1) = 0.25. MS (LC-MS): 232.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosíl C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.04 minutos. siguiente Ejemplo se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 227: Tabla 7 tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo HCOOH al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto). El material de inicio del compuesto del título de la Tabla 7 se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R.4R)-3-((isopropiil-ri-(3-pp?ei_oxi-prop¡l)-1H-indol-6-carbonip-am¡no)-metil)-4-metil-amino-meftil-pirrolidin-1-carboxílico De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9 para el paso de reacción J, se prepara el siguiente material de inicio a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1 -(3-metoxi-propil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (2 gramos, 4.12 mili-moles) (preparado según C del Ejemplo 229), una solución 2N de metil-amina en MeOH (10.3 mililitros, 20.6 milimoles), y NaBH4 (0.156 gramos, 4.12 milimoles), y purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 95:5, hasta CH2CI2/MeOH/NH4OH, 90:10:1). MS (LC-MS): 501.3 [M + H] + ; tR (Columna Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo HCOOH al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 2.40 minutos. Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para los Ejemplos 227, 233, y 282, utilizando el terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({ciciopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-am¡no}-met¡l)-pirrolidin-1 -carboxílico: Tabla 8 tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto).
El material de inicio de los compuestos de título de la Tabla 8 se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-ciclopropil-amino- el_il-4-({ciclopropil- r4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoill -a m?pio)-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 149 para el paso de reacción D, se prepara el siguiente material de inicio a partir del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({ciclopropil-[4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-am¡no}-metil)-4-formil-pirrolid¡n-1- carboxílico (1.79 gramos, 3.65 milimoles) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 9, utilizando ciclopropil-amina en lugar de isopropil-amina según F), ciclopropil-amina (0.287 mililitros, 4.01 mili-moles), y NaBHOAc3 (1.14 gramos, 5.11 milimoles), para dar el compuesto del título, el cual se utiliza en los siguientes pasos sin mayor purificación. TLC, Rf (CH2CI2/AcOEt, 9:1) = 0.35. MS (LC-MS): 532.0 [M + H]\ Eiemplo 233: Ciclopropíl-metil-éster del ácido ciclopropil-f(3S*14S*)-4-({isopropil-r4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-be?p?zoip-amino)-metil)-p¡rrolidin-3-ilmetill-carbám¡co A una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[(ciclopropil-ciclopropil-metoxi-carbonil-amino)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (140 miligramos, 0.222 milimoles) en dioxano (4 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (2 mililitros), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. La liofilización proporciona la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 532.1 [M + Hj + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.37 minutos.
El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[(ciclopropil-ciclop?ropil-metoxi-carbonil-amino)-metil]-4-({isopropiI-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-r-.etil)-pirrolidin-1-carboxí--co.
A una solución de ciclopropil-metanol (29 micro-litros, 0.366 milimoles) en CH2CI (5 mililitros), se le agregan carbonato de bis-(tricloro-metilo) (40 miligramos, 0.136 mili-moles), seguido por DMAP (143 miligramos, 1.170 miiimoles), y la suspensión lechosa resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Entonces se agrega una solución de terbutil-éster del ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropil-am¡no-metil-4-({isoprop¡l-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol¡din-1 -carboxílico (215 mili-gramos, 0.403 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), y la solución transparente resultante se agita a temperatura ambiente durante otras 3.5 horas. La evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purifica mediante HPLC de preparación (Waters C18 ODB, eluyente: H2O/CH3CN, del 20 al 100 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 532.0 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.48 minutos. Los siguientes ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 233, o como se describe más adelante para el Ejemplo 282: Tabla 9 a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto). b) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 10 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto). c) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 5 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto).
El material de inicio del Ejemplo 245 se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[ciclopropil-(2-metil-2-metil-carbamoil-propoxi-carbonil)-amino]-metil}-4-({iso-p?ropiD-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-pp?etil)-pirrolidin-1 -carboxílico.
Se agrega HBTU (161 miligramos, 0.43 milimoles) a una solución del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[(2-carboxi-2-rnetil-propoxi-carbonil)-ciclopropil-amíno]-metil}-4-({¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (240 miligramos, 0.35 mili-moles) en CH3CN (10 mililitros) a 0°C. Después de 5 minutos, se agrega una solución de metil-amina (44 microlitros, 0.35 milimoles, 8M en EtOH) y trietilamina (493 microlitros, 3.54 milimoles) en CH3CN (10 mililitros), a 0°C, y la solución de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agrega otra porción de metil-amina (0.22 mililitros, 1.75 mili-moles), y se continúa la agitación durante otras 16 horas. Luego se agregan trietil-amina (247 microlitros, 1.77 mili-moles) y HBTU (268 miligramos, 1.02 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 50°C durante otras 16 horas. El solvente se evapora, y el producto crudo se purifica mediante HPLC (Interchrom C18 ODB, 10 mieras, 28 x 250 milímetros, eluyente: CH2CN/H2O al 5 por ciento/2.5 minutos, CH2CN/H2O del 5 al 100 por ciento/23 minutos, 100 por ciento de CH3CN/ 4.5 minutos, flujo de 40 mililitros/minuto), para dar el compuesto del título. MS (LC¬ MS): 691.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.38 minutos.
El material de inicio se prepara como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[ciclopropil-(2-metoxi-carbonil-2-metil-propoxi-carbonil)-amino]-?metil}-4-({isopropil- [4 -metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo.l]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita anteriormente para NVP-BGW706 a partir del terbutil-éster del ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amíno}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico y 2,2-dimetil-3-hidroxi-propionato de metilo, utilizando carbonato de bis-(tricloro-metilo). MS (LC-MS): 592.1 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.92 minutos. B. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[(2-carboxi-2-metiD-propoxi-carbonil)-ciclopropil-amino]-metil}-4-({iso-propi¡-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-met-l)-p¡rro.-c--n-1-carboxílico. Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-{[ciclopropil-(2-metoxi-carbonil-2-metil-propoxi-carbonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo¡l]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (290 mili-gramos, 0.42 milim?les) y LiOH*H20 (44 miligramos, 1.05 milimoles) en H2O (2 mililitros) y tetrahidrofurano (6 mili-litros), se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Después de la evaporación del solvente, se agrega HCl 1N, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El secado (Na2S04) de los extractos combinados, la filtración, y la evaporación del solvente, proporcionan el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación. MS (LC-MS): 578.0 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.44 minutos. Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 233 o más adelante para el Ejemplo 282, utilizando el terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílíco o el terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)- 4-metil-benzoil]-amino}-metil)-4-metil-amino-metil-pirrolidín-1-carboxílico: Tabla 10 a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto). b) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto).
Ejemplo 282: Isobutil-éster del ácido ciclopropil-r(3S,4S)-4- (fr4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoip-isopropil-amino)-me il)-pirrolidin-3-ilmetill-carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3- [(ciclopropil-isobutoxi-carbonil-amino)-metil]-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-met¡l)-pirrolidin-1-carboxílico (0.280 gramos, 0.443 milímoles) en dioxano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (2 mililitros), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 532 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.52 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[(cicDopropDl-isobui-oxi-carbonil-amino)»metíl]-4-({[4»etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoiI] = isopropil -a mino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-p¡rrol¡din-1 -carboxílico (250 miligramos, 0.470 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agregan cloroformato de isobutilo (84 miligramos, 0.611 mili-moles) y trietil-amina (85 microlitros, 0.611 milimoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2, y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 90:10), para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 532 [M + H-Boc] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 8.22 minutos. Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 233 o el Ejemplo 282: Tabla 11 tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto). b) tR (Columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto). Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 233 o el Ejemplo 282, utilizando el terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metíl-1 H-indol-6-carbonil]-amino }- m et i I ) - p i rro lidin-1 -carboxílico. Tabla 12 a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto). ) tR (Columna Nucleosil C-18HD (4 x 70 milímetros, 3 mieras), del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/I.5 minutos, flujo: 1 mililitro/ minuto).
N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-acetamida c Una mezcla de 2-amino-2-metil-propan-1 -ol (2.0 mililitros, 20.4 milimoles), acetanhídrido (1.9 mililitros, 20.4 milimoles), y NaHC03 (2.6 gramos, 30.6 milimoles) en HzO (20 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Para el procesamiento, se agrega HCl 1N, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El secado (Na2SO4) de los extractos combinados, la filtración, y la evaporación del solvente, producen el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (LC-MS): [M + H]+ = 132.2. tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 0.38 minutos. N-(1-hidroxi-met¡l-c¡clopentil) -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para la N-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etil)-acetamida a partir de (l-amino-ciclopentil)-metanol. MS (LC-MS): [M + H]+ = 158.2. tR (HPLC, columna Waters SunFire C18, del 5 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.8 mililitros/ minuto): 1.76 minutos. 1-(4-hidroxi-metil-piper¡din-1-il)-etanona El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para la N-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etil)-acetamida a partir de piperidin-4-il-metanol. MS (LC-MS): [M + H]+ = 158.3. tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 5 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 0.39 minutos.
Eiemplo 294: (3S,4S)-4-((isopropil-r4-metoxi-3-(3-metoxi-pro oxi)-benzoill-amino}-metil-pirrolidin-3-¡lmeti¡ -éster del ácido bencil-etil-carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[(bencil-etil-carbamoiloxi)-metil]-4-({isopropil-[4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (83 miligramos, 0.127 milímoles) en 2 mililitros de dioxano, se le agrega HCl 4N en dioxano (1 mililitro, 4 mili-moles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 556.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.89 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[(bencil-eti!-carbamoil-oxi)-metil] -4 -({isopropil- [4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo?l]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución agitada del terbutil-éster del ácido (3S.4R)-3-hidroxi-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (250 miligramos, 0.505 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agrega trifosgeno (56 miligramos, 0.187 milimoles) y DMAP (197 miligramos, 1.62 milimoles). La solución resultante se agita durante 30 minutos antes de la adición de la N-etil-bencil-amina comercialmente disponible (113 microlitros, 0.758 milimoles). La mezcla se agita adicíonalmente durante la noche, luego se diluye con CH2CI2, y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 98:2). TLC, R, (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.2. MS (LC-MS): 655.9 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.36 minutos. Eiemplo 295: (3S,4S)-4-((isopropil-r4-metoxi-3-(3-metox-- ropoxi)-benzo¡p-amino)-metil.-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido bencil-ciclopropil-metil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 294, a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico y bencil-cíclopropil-metil-amina. MS (LC-MS): 582.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 5.15 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: Bencil-ciclopropil-met? I-amina. Una mezcla de benzaldehído (3 mililitros, 39.55 milimoles), ciclopropan-metil-amina (2.53 mililitros, 29.55 milimoles), AcOH (1.7 mililitros, 29.55 milimoles) en 1 ,2-dí-cloro-etano (150 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (8.8 gramos, 41.37 milimoles), y la mezcla se agita adicionalmente durante la noche a temperatura ambiente. Nuevamente se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (3.13 gramos, 15 milimoles) para terminar la reacción. La mezcla se apaga mediante la adición de NaOH 1N (50 mililitros), las capas se separan, y la fase acuosa se extrae dos veces con éter. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 95:5 a 80:20 + NH3 al 5 por ciento), para dar el producto del título. tR (HPLC, columna Nucleosíl C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.91 minutos. Eiemplo 296: (3S,4S)-4-((isopropil-r4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil1-am¡no}-metil)-pirrolidin-3-il-mefril-éste?r del ácido ciclohexil-metil-metil-carbámico ^> RHQ A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[(ciclohexil-metil-metil-carbamoiloxi)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidín-1 -carboxílico (182 miligramos, 0.281 milimoles) en 1 mililitro de dioxano, se le agrega HCl 4N en dioxano (2 mililitros, 8 mílimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 548 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.14 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-[(ciclohexil-metóD-metil-carbamoiloxi)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol¡din-1 -carboxí. ico. A una suspensión agitada de NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite, 17 miligramos, 0.42 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega, a 0°C, terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-({isopropil-[4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (160 miligramos, 0.303 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mili-litros). La solución resultante se agita durante 30 minutos antes de la adición de una solución de cloruro de ciclohexil-metil-metil-carbamoílo (80 miligramos, 0.421 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros). La mezcla se agita adicionalmente durante la noche a temperatura ambiente, y se vierte en una solución acuosa de NH CI. Se agrega AcOEt, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica medíante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 95:5). TLC, R, (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.25. MS (LC-MS): 648 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.83 minutos. Los intermediarios se preparan como se describe, mediante los siguientes métodos: Cloruro de ciclohexil-metil-metil-carbamoílo a. Ciclohexil-metil-metil-amina. Una solución de ciclohexan-carbaldehído (4 mili-litros, 33.24 milimoles) y metil-amina (50.0 mililitros, 99.8 milimoles) en MeOH (160 mililitros, conteniendo AcOH al 2 por ciento), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega en porciones borohidruro de sodio (2.515 gramos, 66.48 milimoles) a 0°C, y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega una solución de NaOH, y se concentra el metanol. Se agrega CH2CI2, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 95:5 a 80:20 + NH3 al 5 por ciento), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.1. tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 7.09 minutos. b. Cloruro de ciciohex. l-met¡l-metil-carbamoílo. A una solución de trifosgeno (77 miligramos, 0.259 milimoles) en CH2CI2 (1 mililitro) a -78°C, se le agrega por goteo piridina (63 microlitros, 0.786 milimoles), seguido por una solución de ciclohexil-metil-metil-amina (100 miligramos, 0.786 milimoles) en CH2CI2 (1 mililitro). La mezcla amarilla se deja llegar a la temperatura ambiente, y se agita durante la noche. El solvente se concentra, y el residuo se recupera en AcOEt. Se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.95. MS (LC-MS): 189.1 [M + H] + . Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 296: Tabla 13 a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto). b) tR (HPLC Zorbax SB C18, del 10 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/0.8 minutos, 95 por ciento de CH3CN/0.7 minutos, CH3CN y H2O conteniendo HCOOH al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto).
Los siguientes Ejemplos- se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 296, utilizando el terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico: a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto). b) tR (Columna Nucleosil C18-HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto).
Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 296, empezando a partir del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil -4 -({isop ropil-[1 -(3-met oxi-propil)-3-m etil-1 H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico: Tabla 15 Ejemplo Configuración Estructura [M+Hf t?(HPLC) tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos). Los intermediarios se preparan como se describe, mediante los siguientes métodos: Cloruro de bencil-ciclopropil-carbamoílo a. Bencil-ciclopropil-amina. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para la bencil-ciclopropil-metil-amina. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.1. MS (LC-MS): 148.2 [M + H] + . b. Cloruro de bencil-ciclopropil-carbamoílo. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el cloruro de ciclohexil-metil-metil-carbamoílo. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.9. MS (LC-MS): 210.2. tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 4.67 minutos. Cloruro de ciclopropil-(tetrahidro-piran-4-ilmet¡- ,-carbamoílo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el cloruro de bencil-ciclopropil-carbamoílo, empezando a partir de ciclopropíl-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina (preparada de una manera análoga a la descrita para la bencil-ciclopropil-metil-amina). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.9. Cloruro de c¡cloprop¡l-(tetrah¡dro-piran-3-ilmetip-carbamoílo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el cloruro de bencil-ciclopropil-carbamoílo, empezando a partir de ciclopropil-(tetrahidro-piran-3-ilmetil)-amina (preparada de una manera análoga a la descrita para la bencil-ciclopropil-metil-amina). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.9.
Cloruro de c¡clopropil-(tetrahidro-piran-2-ilmet-p-carbanp?oí-o a. Tetrahidro-piran-2-ilmetil-éster del ácido toluen-4-sulfónico.
A una suspensión de tetrahidropiran-2-metanol (2 gramos, 17.2 milimoles) enfriada a 0°C, se le agrega cloruro de toluen-4-sulfonilo (3.6 gramos, 18.92 milimoles), seguido por (2.63 mililitros, 18.92 milimoles) de trietil-amina. La mezcla se deja llegar a la temperatura ambiente, y se agita durante la noche.
Luego se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica medíante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclo-hexano/AcOEt, 80:20), para dar el producto del título. TLC, R, (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.9. MS (LC-MS): 271.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.32 minutos. b. Ciclopropil-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-amina.
Una mezcla de tetrahidro-piran-2-ilmetil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (500 miligramos, 185 milimoles) y ciclopropilamina (2 mililitros, 15 milimoles), se calienta durante la noche a 110°C en un tubo sellado. La mezcla cruda se concentra y se recupera en CH2CI2. Se agrega agua, se separan las capas, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.3, MS (LC-MS): 156.2 [M + H] + . c. Cloruro de ciclopropil-(tetrah idro-p? ran-2-? 1-t.et? 1 )-carbamoílo. A una solución agitada de ciclopropil-(tetrahidro-piran-2- ¡lmetil)-amina (200 miligramos, 0.74 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros), se le agregan trietil-amina (144 microlitros, 1.036 milimoles) y 4-dimetil-amino-piridina (1.81 miligramos, 0.015 milimoles). La mezcla se enfría a 0°C, y se agrega trifosgeno (88 miligramos, 0.296 milimoles) en una porción. Después de agitar durante 30 minutos a 0°C y durante la noche a temperatura ambiente, se agrega agua con precaución, y la solución se extrae con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. TLC, R, (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.9.
Cloruro de ciclopropil-(tetrahidro-piran-4-il)-carbamoílo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el cloruro de ciclopropil-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-carbamoílo, empezando a partir de la ciclopropil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina comercialmente disponible. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.9.
Eiemplo 310: (3S,4S)-4-({isopropil-r4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoin-amino)-metil)-p¡rrolidin-3-¡lmetil-éster del ácido ((S)-1-fenil-propil)-carbámico A una solución de terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-benzoil]-amino}-met¡l-4-((S)-1 -fe nil-propil-carbamoiloxi-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (49 miligramos, 0.075 milimoles) en 1 mililitro de dioxano, se le agrega HCl 4N en dioxano (0.5 mililitros, 2 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 556.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/I.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.11 minutos.
El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-({isopropi--[4-met??u-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-((S)-1 -feínil-pro il-carbamoiloxi-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (200 mili-gramos, 0.404 milímoles) en éter (12 mililitros), se le agregan sucesivamente isocíanato de (S)-l-fenil-propilo (130.4 miligramos, 0.809 mílimoles) y AICI3 (54 miligramos, 0.404 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Se agregan nuevamente isocianato de (S)-1 - fen i l-propi lo (150 microlitros) y AICI3 (54 miligramos, 0.404 milimoles), y la mezcla se agita adicionalmente durante 5 horas. Se agrega AcOEt, y la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100:0 a 95:5), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.35. MS (LC-MS): 656.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.94 minutos.
Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 310: Tabla 16 tR (HPLC, columna Nucleosil C18-HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto). Eiemplo 312: N-r(3S*.4S*)-4-(3-bencil-1 -ciclopropil-ureido-metil)-pirrolid¡n-3-ilmet¡n-N-isopropil-4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxil-benzamida A una solución de terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-(3-bencil-1-ciclopropil-ureido-metil)-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (270 miligramos, 0.405 milimoles) en dioxano (5 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (3 mili-litros), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La I iof il ización proporciona la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo incoloro. MS (LC-MS): 567.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.18 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-(3-bencil-1 -ciclo-propii-ureido-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxíDico. A una solución del terbutil-éster del ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílíco (235 miligramos, 0.440 milimoles) en tetrahidro-furano (6 mililitros), se le agrega trietil-amina (123 micro-litros, 0.880 milimoles), seguida por isocianato de bencilo (54 microlitros, 0.440 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas antes de agregar agua. La extracción con acetato de etilo, el secado de los extractos combinados (Na2SO ), la filtración, y la evaporación del solvente, proporciona el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente, gradiente: 100 por ciento de CH2CI2 hasta CH2CI2/MeOH, 9:1), para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 667.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey- Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 6.26 minutos. Eiemplo 313: Ciclopropil-r(3S*.4S*)-4-({ isopropil-r4-meftoxi-3- (3-metoxi- ropox¡)-benzoin-amino>-metil)-pirrolid.n-3-ilmetin-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[ciclopropil-(pirrolidin-1-carbon¡l)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (165 miligramos, 0.262 mili-moles) en dioxano (5 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (3 mililitros), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 4.5 horas. La liofilización proporciona la sal de clorhidrato correspondiente como un sólido incoloro. MS (LC-MS): 531.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.11 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-{[c¡clopropill-(piirrolidirí-1 -carbonil)-amin o] -metil} -4 -({isopropil- [4 -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxí.ico. Se agrega trietil-amina (99 microlitros, 0.714 mili-moles), seguida por cloruro de 1-pirrolidin-carbonilo, a una solución de terbutil-éster del ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropíl-amino-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (254 mili-gramos, 0.476 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y a 60°C durante otras 24 horas. La evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purifica mediante HPLC de preparación (Waters C18 ODB, eluyente: H2O/CH3CN, del 20 al 100 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 631.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.31 minutos. Eiemplo 314: N-r(3S*.4S*)-4-(1 -ciclopropil-3-metil-3-fenil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil1-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Una solución de terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-(1 -ciclopropil-3-metil-3-fenil-ureido-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (195 miligramos, 0.29 milimoles) en HCl 4N/ dioxano (8 mililitros), se agita a temperatura ambiente, hasta que se termina la reacción.
La liofilización proporciona el compuesto del título como una espuma incolora. MS (LC-MS): 567.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/ minuto): 4.57 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-(1 -ciclopropil-3-mel-ill-3-fenil-ureido-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-pro oxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico. Una mezcla del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-ciclopropíl-amino-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (216 miligramos, 0.41 milimoles), cloruro de N-metil-N-fenil-carbamoílo (274 miligramos, 1.62 milimoles), trietil-amina (0.45 mililitros, 3.24 milimoles), y DMAP (1 miligramo, 0.008 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros), se calienta a 60°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega HCl 1N, y la mezcla se extrae con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), se filtran, y se evapora el solvente. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (eluyente, gradiente: 100 por ciento de CH2CI2 hasta CH2CI2/MeOH, 9:1) proporciona el compuesto del título. MS (LCMS): 667.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.02 minutos. Eiemplo 315: N-((3S,4S)-4-M -ciclopropil-3-(tetrahidro-p?ran-4-ilmet¡l)-ureido-metiH-pirrol¡din-3-ilmetil)-N-iso-propil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[1 -ciclopropil-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-ureido-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (50 miligramos, 0.074 milimoles) en dioxano (3 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (1 mililitro), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La liofilización proporciona la sal de clorhidrato correspondiente como un sólido incoloro. MS (LC-MS): 575.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.29 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-[1-cicIopropil-3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-ureido-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico. Se agrega 4-amino-metil-tetrahidropirano (50 mili-gramos, 0.435 milimoles) a una suspensión de carbonato de bis-(tricloro-metilo) (155 miligramos, 0.522 milimoles) y carbón (10 miligramos) en AcOEt (8 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se calienta bajo reflujo durante otros 10 minutos antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La filtración y la evaporación del solvente proporcionan el ¡socianato correspondiente, el cual se utiliza sin mayor purificación, y se disuelve en CH3CN (10 mililitros). Se agrega el terbutil-éster del ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropil-amino-metil-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (232 miligramos, 0.435 milimoles), y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 16 horas. Para el procesamiento, el solvente se evapora y se purifica mediante HPLC de preparación (Interchrom C18 ODB, eluyente: 5 por ciento de CH3CN/H2O/2.5 minutos, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/22.5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/4.5 minutos, flujo: 40 mililitros/minuto), para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 675.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.19 minutos. Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 312 o para el Ejemplo 314: Tabla 17 a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoro-acético al 0 1 por ciento, flujo 06 mililitros/ minuto) ) tR (HPLC, Columna Waters Symmetry C18, del 10 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3 5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido tpfluoro-acético al 0 1 por ciento, flujo 0 6 mililitros/ minuto) Cloruro de bencil-metil-carbamoílo A -78°C se agrega pipdina (1 25 mililitros, 15 5 milimoles), seguida por metil-bencil-amma (2 0 mililitros, 15 5 milimoles), a una solución de carbonato de b?s-(tr?cloro-met?lo) (1 55 gramos, 5 2 mihmoles) en CH2CI2 (20 mililitros) La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante otras 1 5 horas Para el procesamiento, se agrega HCl 1N a la suspensión amarilla, y la mezcla se extrae con acetato de etilo El secado (Na2SO ) de los extractos orgánicos combinados, la filtración, y la evaporación del solvente, proporcionan el compuesto del título MS (LC-MS) [M + H]+ = 184 1 tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3 5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido tpfluoro-acético al 0 1 por ciento, flujo 06 mililitros/minuto) 3 84 minutos Cloruro de bencil-etil-carbamoílo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el cloruro de bencil-metil-carbamoílo a partir de bencil-etil-amina. MS (LC-MS): [M + H]+ = 198.1. tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/ minuto): 4.12 minutos.
Cloruro de fenil-ciclopropil-carbamoílo El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para el cloruro de bencil-metil-carbamoílo, a partir de ciclopropil-fenil-amina, preparada de acuerdo con Synlett 2003, 14, 2139. MS (LC-MS): [M + H]+ = 196.2. tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O), 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/ minuto): 4.44 minutos.
Esquema de reacción 6 Eiemplo 341: 3-benciloxi-N-f (3S.4S)-4-r(ciclopropil-feni--acet¡l-amino)-met¡ll-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metiox-benzamida A una solución de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[(3-benciloxi-4-metoxi-benzoil)-isopropil-amino]-metil}-4-[(ciclopropil-feníl-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico (0.191 gramos, 0.285 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (1.07 mililitros), y la solución resultante se agita durante 2 horas, y luego se ofihza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente MS (LC-MS) 5702 [M + H] + , tR (HPLC, columna C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1 5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoro-acético al 0 1 por ciento, flujo 1 mililitro/minuto) 460 minutos El material de inicio se prepara como sigue A. Terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metoI-4-(iso-p?ropil-amino-metil)-pírrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3- (terbut?l-d?met?l-s?lan?lox?-met?l)-4-(?soprop?l-am?no-met?l)-p?rrol?d?n-1 -carboxílico (preparado de acuerdo con F del Ejemplo 9, Esquema de reacción 5) (19 5 gramos, 47 4 mihmoles) en MeCN (250 mililitros), se le agrega Et NF (14 4 gramos, 94 8 mihmoles), y el producto resultante se pone a reflujo durante 3 horas El solvente se concentra bajo presión reducida, y el material crudo se recupera en AcOEt, se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03, y se separan las capas La capa acuosa se retro-extrae dos veces con AcOEt, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran El compuesto se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación TLC, Rf (MeOH/CH2CI2, 1 9) 0 22 MS (LC-MS) 273 0 [M + H] + B. Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-hidroxi-metil-4-{[-so-propil-(2-trimetil-silanil-etoxi-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (13.6 gramos, 47.4 milimoles) en dioxano (200 mililitros), se le agregan Et3N (6.64 mililitros, 47.4 milimoles) y 1 -[(2-trimetil-silil)-etoxi-carboniloxi]-pirrolidin-2,5-diona (12.3 gramos, 47.4 milimoles). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. El solvente se concentra bajo presión reducida, y el material crudo se recupera en AcOEt, se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03, y se separan las capas. La capa acuosa se retro-extrae dos veces con AcOEt, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, 95:5), para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. TLC, Rf (MeOH/CH2CI2, 2:8): 0.65. MS (LC-MS): 417.0 [M + H]\ C. Terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-formil-4-{[isoprop.l-(2-trimetil-silanil-etoxi-carbonil)-amino]-metil}-pirroDidin-1-carboxílico. A una mezcla bien agitada de terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-hidroxi-metil-4-{[isopropil-(2-trimetil-silanil-etoxi-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico (16.6 gramos, 39.8 milímoles) y peryodinano de Dess-Martin (16.9 gramos, 39.8 milimoles) en CH2CI2 (110 mililitros), se le agrega CH2CI2 lentamente humedecido (0.79 mililitros de agua en 110 mililitros de CH2CI2). La solución transparente se hace nebulosa hacia el final de la adición de CH2CI2 húmedo, y se agita adicionalmente durante la noche. Luego se concentra hasta unos cuantos mililitros de solvente mediante evaporación giratoria, y se recupera en Et2O. Se agrega una solución de 1:1 de Na2S2O3 al 10 por cíento/NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separan, y el extracto orgánico se lava sucesivamente con H2O y salmuera. Los lavados acuosos se retro-extraen con Et2O, y esta capa orgánica se lava con H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2SO4, se filtran, y se concentran. La mezcla cruda se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1) = 0.48. MS (LC-MS): 437.0 [M + Na] + . D. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-ciclopropil-amino-met-Bl-4-{[isopropil-(2-trimetil-silanil-etoxi-carbonil)-amir.o]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,4S)-3-formil-4-{[isopropil-(2-trimetil-silanil-etox¡-carbonil)-amino]-metil}-pírrolídín-1-carboxílico (8.1 gramos, 19.5 mili-moles) y ciclopropilamina (1.54 mililitros, 21.5 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (200 mililitros), se le agrega NaBH(OAc)3 (6.1 gramos, 27.3 milimoles), y la mezcla se agita durante la noche. Entonces se diluye con CH2CI2, y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , se filtran, y se concentran. El material crudo se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1) = 0.45. MS (LC-MS): 456.2 [M + H] + . E. Terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-[(ciclopropil-feniD-acetil-amino)-metil]-4-{[isopropil-(2-trimetil-silanil-etoxD-carbomiD)-amin o] -metil}-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución de ácido fenil-acético (1.45 gramos, 10.53 milimoles) y terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-cíclo-propil-amino-metil-4-{[isopropil-(2-trimetil-silanil-etoxi-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico (3.2 gramos, 7.022 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agregan trietil-amina (1.47 mililitros, 10.53 milimoles) e hidrato de 1 -hidroxi-7-aza-benzotriazol (1.46 gramos, 10.53 milimoles), seguidos 15 minutos después por clorhidrato de N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (3.06 gramos, 15.78 mili-moles). La mezcla resultante se agita durante 2 días a temperatura ambiente, luego se diluye con CH2CI2, y se vierte en una solución acuosa de HCl 2M. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se neutralizan con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt, 2:1). TLC, R, (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.42. MS (LC-MS): 574.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 6.49 minutos. F. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-feniO-acetil-amino)-metil]-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolid.n-1-carboxíDico.
A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,4S)-3-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-4-{[ísopropil-(2-tr¡met¡l-silanil-etoxi-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1 -carboxílico (2.55 gramos, 4.44 milimoles) en CH3CN (30 mili-litros), se le agrega trihidrato de fluoruro de tetrabutil-amonio (4.34 gramos, 13.33 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante la noche a reflujo. El solvente se retira al vacío, y se agregan agua y CH2CI2, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S0 ), y el solvente se retira al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH OH, 98:2:1), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 98:2:1) = 0.11. MS (LC-MS): 430.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.90 minutos.
G. Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-{[(3-benciloxi-4-?p(.el-oxi-benzoil)-isopropíl-amino]-metil}-4-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico.
A una solución de ácido 3-benciloxi-4-metoxi-benzoíco (0.19 gramos, 0.734 milimoles) y terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil] - -(¡so-pro pil-amino-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.3 gramos, 0.489 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agregan trietil-amina (0.102 mililitros, 0.734 milimoles) e hidrato de 1 -hidroxí-7-aza-benzotriazol (0.102 gramos, 0.734 milimoles), seguidos 15 minutos después por clorhidrato de N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (0.142 gramos, 0.734 mili-moles). La mezcla resultante se agita durante 2 días a temperatura ambiente, luego se diluye con CH2CI2, y se vierte en una solución acuosa de HCl 2M. Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se neutralizan con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación. MS (LC¬ MS): 670.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/1.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/ minuto): 5.76 minutos. Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 341, empezando a partir de terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-[(bencil-ciclopropíl-amino)-metil]-4-(¡sopropil-amino-met¡l)-pirrolidín-1-carboxílico (o su racemato), y el ácido benzoico sustituido correspondiente.
Tabla 18: a) tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto). ) tR (Columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto). c) tR (Columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto). Se preparan los siguientes intermediarios: Acido 4-etíl-3-(3-hidroxi-propoxi)-benzoico a. Ácido 4-etil-3-hidroxi-benzoico. A una solución de ácido 4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (6.44 gramos, 27.03 mílimoles) en CH2CI2 (150 mili-litros) a -78°C, se le agrega lentamente BBr3 (9 mililitros, 93.41 milimoles). La mezcla de reacción se deja llegar a la temperatura ambiente, y se agita durante 3 horas; luego se vierte en agua helada y se filtra para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. TLC, R, (CH2CI2/ MeOH, 95:5) = 0.2. b. Metil-éster del ácido 4-etil-3-hidroxi-benzoico. A una solución del ácido 4-etil-3-hidroxi-benzoico (3.76 gramos, 22.6 milimoles) en MeOH (70 mililitros), se le agrega H2SO4 concentrado (0.7 mililitros). La solución se pone a reflujo durante la noche, luego se concentra hasta aproximadamente 30 mililitros, y se vierte en agua. La capa acuosa se extrae con éter (50 mililitros, cuatro veces), y los extractos orgánicos combinados se neutralizan con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mililitros, dos veces), se lava con salmuera (50 mililitros), se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra, para dar el compuesto del título como un polvo blanco. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0.7, MS (LC-MS): 179.2 [M + H]", tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.8 minutos, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.86 minutos. c. Metil-éster del ácido 4-etíl-3-(3-hidrox¡-propoxi)-benzo?co. A una solución del metil-éster del ácido 4-et i l-3-hidroxi-benzoico (3.21 gramos, 17.81 milimoles) en acetonitrilo (35 mililitros), se le agregan 3-bromo-1-propanol (1.85 mililitros, 21.37 milimoles) y K2CO3 (3.69 gramos, 26.7 milimoles). La solución se pone a reflujo durante 4 horas, luego se vierte en agua, y se extrae tres veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se concentran, para dar el producto del título. TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 8:2) = 0.15, MS (LC-MS): 239.2 [M + H] + , tR (HPLC, columna Nucleosíl C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.10 minutos. d. Ácido 4-etil-3-(3-hidroxi-propoxi)-benzoico. Una solución del metil-éster del ácido 4-etil-3-(3-hidroxi-propoxi)-benzoico (4.68 gramos, 19.63 milimoles) en MeOH (90 mililitros) y H2O (5 mililitros), se trata con NaOH (2.35 gramos, 58.89 milimoles), y se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se extrae con AcOEt, y la capa acuosa se acidifica con HCl 4N, y se extrae tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran al vacío, para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0.1, MS (LC-MS): 223.1 [M-H]", tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.47 minutos. Ácido 3-(3-h¡droxi-propoxi)-4-metoxi-benzoico a. Metil-éster del ácido 3-(3-hidroxi-propox¡i)-4-mel_oxi-benzoico. Una mezcla de 3-hidroxi-4-metoxi-benzoato de metilo (4.94 gramos, 26.6 milimoles), 3-bromo-1-propanol (2.86 mililitros, 31.9 milimoles), y K2CO3 anhidro (5.51 gramos, 39.9 milimoles) en MeCN (50 mililitros) se pone a reflujo con agitación durante la noche, y después de enfriarse, se vierte en hielo/agua. La capa acuosa se extrae con AcOEt, y los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO ), y se concentran. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/AcOEt 1:2), da un residuo sólido, el cual se agita en una mezcla de 9:1 de hexano/AcOEt durante 30 minutos. La filtración de la suspensión y el secado al vacío dan el compuesto del título como un sólido blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) = 0.09. MS: 241.2 [M + H] + , tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 2.86 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 2.13 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (m, 1H) ppm. b. Ácido 3-(3-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-benzoico. Una solución del metil-éster del ácido 3-(3-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-benzoico (1.00 gramos, 4.16 mílimoles) en tetrahidrofurano (3.0 mililitros) y NaOH 2N (3.1 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se ajusta a un pH de 1 mediante la adición de HCl acuoso 2N, para proporcionar una suspensión blanca. El precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío a 50°C, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS: 225.0 [M-H]\ H RMN (CDCI3): d 1.88 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.56 (s, br, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H) = , 7.57 (dd, 1H), 12.7 (s, br, 1H) ppm. Ácido 4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-benzoico a. 4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-benzaldehído. A una solución de 4-bromo-1-metoxi-2-(4-metoxi-butil)-benceno (8.10 gramos, 29.7 milímoles; descrito en la Patente Europea Número EP0678 503 B1) en tetrahidrofurano absoluto (170 mililitros), enfriada a -78°C, se le agrega por goteo durante 30 minutos y bajo una atmósfera de argón, una solución 1.6M de N-butil-litio en hexano (20.4 mililitros, 32.6 milimoles). Después de agitar durante 5 minutos, se agrega una mezcla de dimetilformamida (5.03 mililitros, 65.2 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) durante 30 minutos a -78°C. La agitación se continúa durante 15 minutos a -78°C, y la mezcla de reacción se calienta gradualmente y se agita durante 1 hora adicional a temperatura ambiente antes de apagar con HCl 1N. La capa acuosa se extrae con dietil-éter (200 mililitros, tres veces), los orgánicos combinados se secan (Na2SO4), y se concentran. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 4:1) da el compuesto del título como un aceite amarillento. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 4:1) = 0.27. MS: 223.2 [M + H] + . 1H RMN (CDCI3): 1.6-1.74 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.99 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 9.70 (s, 1H) ppm. b. Ácido 4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-benzo?co. A una solución agitada de 4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-benzaldehído (300 miligramos, 1.35 milimoles) y ácido sulfámico (176 miligramos, 1.81 milimoles) en ácido acético al 80 por ciento (2.3 mililitros), se le agrega por goteo una solución de NaCIO2 al 80 por ciento (127 miligramos, 1.40 milimoles; disuelto en 170 microlitros de H2O) en agua (0.65m i li I itros) durante 5 minutos, y manteniendo la temperatura a 18-20°C. La agitación de la pasta amarilla se continúa durante 3 horas a 20°C, antes de agregar otra alícuota de NaCIO2 al 80 por ciento (151 miligramos, 1.67 milímoles; disuelto en 205 microlitros de H2O), disuelta en agua (0.8 mililitros), y ácido sulfámico (130 miligramos, 1.34 milimoles) en ácido acético acuoso al 80 por ciento. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluye mediante la adición de agua (2.3 mililitros), la suspensión resultante se agita durante 30 minutos, y se filtra. El precipitado se seca para dar el producto del título como un sólido blanco. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 98:2) = 0.5 MS: 239.0 [M + H]\ 1H RMN (CD3OD): d 1.55 - 1.7 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.87 (s, 1H + D2O), 6.98 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (m, 1H) ppm.
Acido 4-difluoro-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoñco a. 3-metoxi-propil-éster del ácido 4-metil-bencen-sulfínico. Se agrega lentamente cloruro de toluen-4-sulfonilo (25.4 gramos, 133.2 milimoles) a una solución de 3-metoxi-1-propanol (8.49 mililitros, 88.8 milimoles) y trietil-amina (14.8 mililitros, 106.5 milimoles) en CH2CI2 (80 mililitros) a 0°C. Luego la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante otras 16 horas. El solvente se evapora, se agrega agua, y la mezcla se extrae con CH2CI2. El secado (Na2SO4) de los extractos orgánicos combinados, la filtración, y la evaporación de los solventes, proporcionan el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt, 5:1), para dar el producto deseado. MS (LC-MS): 262.1 [M + 18]*; tR (HPLC, columna Nucleosíl C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.12 minutos. b. 3-metoxí-propil-éster del ácido 4-form ¡!-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico. Una mezcla del ácido 4-formil-3-hidroxi-benzoico (1.5 gramos, 8.8 milimoles), 3-metoxi-propil-éster del ácido 4-metil-bencen-sulfínico (4.5 gramos, 18.4 milimoles), di-isopropil-etil-amina (3.4 mililitros, 19.3 milimoles), y Nal (2.63 gramos, 17.5 milimoles) en dimetil-formamida (20 mililitros), se agita a 80°C durante 60 horas, y a 130°C durante otras 5 horas. El solvente se retira parcialmente bajo presión reducida, se agrega agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El lavado (salmuera) y el secado (Na2SO ) de los extractos orgánicos combinados, la filtración y la evaporación del solvente, proporcionan el producto crudo. El producto deseado se obtiene mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt, 3:1) MS (LC-MS): 311.1 [M + H] + ; tR (columna C18 Zorbax SB, del 10 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/0.8 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 0.7 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 1.20 minutos. c. 3-metoxi-propM-éster del ácido 4-dif luoro-rme -il-3-(3-pmeí-oxi-propoxi)-benzoico. Se agrega lentamente DEOXO-FLÚOR (2.8 mililitros, 15.0 milimoles) a una solución de 3-metoxi-propil-éster del ácido 4-formil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (1.81 gramos, 5.8 milímoles) en CH2CI2 (15 mililitros) a 0°C bajo Ar. Luego la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4.5 horas, se vuelve a enfriar a 0°C antes de agregar etanol (7 mililitros). Entonces la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otras 16 horas. El solvente se retira bajo presión reducida, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt, 3:1), para proporcionar el compuesto del título. MS (LC-MS): 333.1 [M + H] + ; tR (columna C18 Zorbax SB, del 10 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/0.8 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 0.7 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 1.26 minutos. d. Ácido 4-difluoro-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-be?p?zoico. Se agrega lentamente KOH acuoso 1N (6.7 mililitros, 6.7 milimoles) a una solución de 3-metoxi-propil-éster del ácido 4-dífluoro-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (1.48 gramos, 4.45 milimoles) en MeOH (5 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. Para el procesamiento, la mezcla se concentra bajo presión reducida, el residuo se recupera en HCl 2N (hasta que se obtenga un pH = 1), y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO ), se filtran, y el solvente se evapora para dar el compuesto del título. MS (LC-MS): 259.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.89 minutos. Ácido 8-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-benzo-ri.41-dioxin-6-carboxílico a. Etil-éster del ácido 8-hidroxi-2,3-dihidro-ben?o-[1 ,4]-dóox?n-6-carboxílico. A una solución del etil-éster del ácido 3 ,4 , 5-trih id roxi-benzoico (5.00 gramos, 24.2 milimoles) en dimetil-formamida (70 mililitros), se le agregan 1 ,2-dibromo-etano (2.13 mililitros, 24.2 milimoles) y CsCO3 (16.9 gramos, 50.9 milimoles), y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, y durante 5 horas a 60°C. El procesamiento de extracción con dietil-éter, el lavado de la fase orgánica con salmuera, y la evaporación, dan el producto crudo como un aceite color café, el cual se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/AcOEt, 3:2). El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.27. MS: 223.0 [M + H] + . 1H RMN (CDCI3): d 1.40 (t, 3H), 4.3-4.42 (m, 6H), 5.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (s, 1 H) ppm. b. Etil-éster del ácido 8-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-carboxílico. La mezcla del etil-éster del ácido 8-hidroxi-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-carboxílico (1.65 gramos, 7.36 milimoles), 1-bromo-3-metoxi-propano (1.38 gramos, 8.83 milimoles), y K2CO3 anhidro (1.53 gramos, 11.0 milimoles) en acetona (40 mililitros) se pone a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua helada, y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), y se concentra. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 3:1), produce el compuesto del título como un sólido blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1 1) = 0.32. MS: 297.0 [M + H] + . 1H RMN (CDCI3): d 1.41 (t, 3H), 2.16 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 4.20 ( , 2H), 5 4.31 (m, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.31 (d, 1H) ppm. c. Ácido 8-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxop-6- carboxílico. La mezcla del etil-éster del ácido 8-(3-metoxi-propox¡)-2,3- dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-carboxílico (1.85 gramos, 6.24 10 milimoles) en dioxano (10 mililitros) y NaOH 2N (5.0 mililitros), se agita a 60°C durante 1 hora, y luego se enfría a temperatura ambiente y se acidifica (pH de 1) con HCl 2N. Los volátiles se retiran bajo presión reducida para proporcionar una suspensión. El precipitado se filtra, se lava con agua helada, y se seca al vacío )5 durante la noche para dar el producto del título como un sólido blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 2:1 + 1 por ciento de AcOH) = 0.07. MS: 267 0 [M-H] + . 1H RMN (DMSO-d6): d 1.96 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 12.8 (s, br, 1H) ppm. 0 Ácido 4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-2-metil-bep?zoico 5 a. 2-metoxi-1-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benceno. Una solución agitada de 2-metoxi-4-metíl-fenol (5.00 gramos, 36.2 milimoles), 1 -bromo-3-metoxi-propano (7.06 gramos, 45.2 milimoles), y K2CO3 anhidro (7.50 gramos, 64.3 milimoles), se pone a reflujo durante la noche. Después de enfriarse, los volátiles se retiran bajo presión reducida, el residuo se recupera en agua, y se extrae con AcOEt. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (NA2S04), y se concentran. Después de la cromatografía en gel de sílice (hexano/AcOEt, 3:1), se obtiene el compuesto del título como un líquido incoloro. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 2 1) = 0.34. MS: 211.0 [M + H] + . 1H RMN (CDCI3): d 2 13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.7-6.85 (m, 3H) ppm. b. 1-bromo-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-2-metil-benceno. A una solución 2-metoxi-1 -(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benceno (2.00 gramos, 9.51 milimoles) en MeCN (30 mililitros) se agrega N-bromo-succinimida (1.96 gramos, 10.5 milimoles) a temperatura ambiente. La agitación se continúa durante 2 horas, seguida por la evaporación del solvente. El compuesto del título se obtiene después de la cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 6:1) como un aceite. MS: 289.0/291.0 [M] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.04 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 2.13 (m, 2H); 2.36 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.08 (s, 1H) ppm. c. 4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-2-metil-benzaldehído. A una solución de 1 -bromo-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-2- 5 metil-benceno (2.50 gramos, 8.65 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros), enfriada a -70°C, se le agrega una solución 1.6M de n-butil-litio en hexano (5.94 mililitros, 9.51 milimoles). Después de 30 minutos, se agrega dimetil-formamida (1.05 mililitros, 13.0 milímoles), y se continúa la agitación durante la noche, mientras 10 que la mezcla de reacción se calienta gradualmente a temperatura ambiente. El apagado con HCl acuoso 1N helado es seguido por extracción con dietil-éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La purificación medíante cromatografía por evaporación instantánea I5 sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 7:2), da el compuesto del título como un aceite. TLC, R, (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.29. MS: 239.2 [M + H] + . 1H RMN (CDCI3): d 2.16 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 10.2 (s, 1H) ppm. 0 d. Ácido 4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-2-metil-benzoico. A una solución de 4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-2-metil- benzaldehído (1.25 gramos, 5.25 milimoles) en una mezcla de 3:1 de terbutanol/CH2CI2 (60 mililitros), se le agrega 2-metil-2-buteno (25.0 mililitros), seguido por la adición por goteo de una solución 5 de NaCIO2 (5.81 graos, 51.4 milimoles) y NaH2PO4 (4.07 gramos, 33.6 milimoles) en agua (45 mililitros) durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo/solución acuosa saturada de NaHCO3, la fase de agua se lava con AcOEt, luego se acidifica, y se extrae con AcOEt. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran, para dar un sólido amarillo. El producto crudo se agita durante 30 minutos en una mezcla de 95:5 de hexano/di-isopropil-éter (25 mililitros), el precipitado se filtra, se lava con una mezcla de 95:5 de hexano/di-isopropil-éter, y se seca, para dar el compuesto del título como un sólido amarillento. MS: 253.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto)0: 3.23 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 1.96 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3 84 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.41 (s, 1 H) ppm. Ácido 2-cloro-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-benzoico a. 2-cloro-5-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído. El 2-cloro-4,5-dimetoxi-benzaldehído (5.00 gramos, 24.9 milimoles; comercialmente disponible en Akos Consulting) se disuelve a temperatura ambiente en H2SO concentrado (23 mililitros; Riedel) a temperatura ambiente. La mezcla profundamente coloreada se calienta a 65°C durante la noche con agitación, y después de enfriarse, se vierte con precaución en agua helada conteniendo 38 gramos de NaOH sólido (pH de 14). La fase de agua se lava dos veces con AcOEt, y luego se ajusta a un pH de 1 mediante la adición de HCl al 37 por ciento con enfriamiento con hielo para formar una suspensión blanca. La extracción con AcOEt, el secado de los orgánicos sobre MgS04, y la evaporación, dan el producto crudo en una mezcla con material de inicio sin reaccionar. El compuesto del título se obtiene después de la cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano/AcOEt de 3:1 a 1:1) como un sólido blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.35. MS: 187.0 [M + H] + . 1H RMN (DMSO-d6): d 3.41 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.2 (s, 1H) ppm. b. 2-cloro-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-benzaldehído. Una mezcla de 2-cloro-5-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído crudo (1.79 gramos, 8.15 milimoles), 1 -bromo-3-metoxi-propano (1.53 gramos, 9.79 milimoles), y K2CO3 anhidro (1.69 gramos, 12.2 milimoles) en MeCN (30 mililitros) se pone a reflujo durante la noche. Se agrega agua helada a la mezcla, seguida por extracción con AcOEt. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran. El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante RP-HPLC sobre una columna PrepC18 OBD (dimensiones: 30 x 100 milímetros; tamaño de partículas de 5 mieras, SunFire Ltd.), y utilizando un gradiente del 95 al 100 por ciento de MeCN/H2O, 5:95 (conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) hasta MeCN/H2O, 95:5 (conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) durante 20 minutos, como un sólido. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.42. MS: 259.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil CD18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.15 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 2.15 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.59 ( , 2H), 3.99 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 10.4 (s, 1H) ppm. c. Ácido 2-cloro-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-benzoico. A una solución de 2-cloro-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-benzaldehído (1.08 gramos, 3.55 milimoles) en una mezcla de 3:1 de terbutanol/CH2CI2 (20 mililitros), se le agrega 2-metil-2-buteno (0.74 gramos, 5.32 milimoles), seguido por la adición por goteo de una solución de NaCIO2 (0.67 gramos, 7.10 milimoles) y NaH2PO4 (0.67 gramos, 4.26 milimoles) en agua (14 mililitros) durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo/solución acuosa saturada de NaHCO3, La fase de agua se lava con AcOEt. La capa acuosa helada se acidifica con HCl al 37 por ciento, para formar un precipitado blanco, el cual se filtra, se lava con agua helada, y se seca al vacío. El compuesto se obtiene como un sólido blanco. MS: 273.0 [M-H] + "; tR (HPLC, columna Nucleosil CD18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.25 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 1.96 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.85 (s. 3H), 4.03 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.39 (s, 1H) ppm. Ácido 4-cloro-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoico a. 3-metoxi-propil-éster del ácido 4-cloro-3-(3-metoxi-propox¡)-benzoico. Una mezcla del ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico (4.02 gramos, 23.3 milimoles; comercialmente disponible en Frinton Laboratories), 1 -bromo-3-metoxi-propano (8.73 gramos, 55.9 milímoles), y K2C03 anhidro (9.66 gramos, 69.9 milímoles) en MeCN (80 mililitros), se pone a reflujo durante la noche. Se agrega una cantidad adicional de 1 -bromo-3-metoxi-propano (1.82 gramos, 0.5 equivalentes) bajo condiciones de reflujo. Después de 2 horas, la mezcla se vierte en agua helada, y se extrae con AcOEt. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 7:2) proporciona el compuesto del título como un aceite. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 3:1) 0.17. MS: 317.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.13 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 2.06 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.57 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.64 (s, 1H) ppm. b. Acido 4-cloro-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico. Una solución del 3-metoxi-propil-éster del ácido 4-cloro-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (1.58 gramos, 4.99 mílimoles) en NaOH 2N acuoso (3.23 mililitros, 6.48 milimoles) y dioxano (10 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla se acidifica mediante la adición de HCl 2N, los volátiles se retiran mediante evaporación, y la suspensión obtenida se filtra. El precipitado se lava con agua helada, y se seca al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS: 243.0 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.93 minutos. 1H RMN (DMSO-d6): d 2.00 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.34 (s, br, 1H), 3.53 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H) ppm. Ácido 3-cloro-5-(3-metoxi-propoxi)-benzoico a. 3-metoxi-propil-éster del ácido 3-cloro-5-(3- etoxi-propoxi)-benzoico. El compuesto del título se obtiene a partir del ácido 3-cloro-5-hidroxi-benzoico (1.96 gramos, 11.4 milimoles; comercialmente disponible en J&W Pharm. Lab), 1 -bromo-3-metoxi-propano (4.25 gramos, 27.3 milimoles), y K2CO3 anhidro (4.71 gramos, 34.1 milimoles), como se describe anteriormente para el regioisómero de 4-cloro, como un aceite. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 3:1) = 0.21. MS: 317.0 [M + H] + . 1H RMN (CDCI3): d 2.07 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 7.13 (m, 1H) 7.49 (m, 1H), 7.63 (m, 1H) ppm. b. Ácido 3-cloro-5-(3-metoxi-propoxí)-benzoico. El compuesto del título se obtiene a partir del 3-metoxi-propil-éster del ácido 3-cloro-5-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (1.70 gramos, 5.37 milimoles), disuelto en dioxano (10 mililitros), mediante hidrólisis con NaOH acuoso 2N, como un sólido blanco. MS: 243.0 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.04 minutos. 1H RMN (DMSO-d6): d 1.96 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36 (s, br, 1H), 3.48 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (s, 1H) ppm. Ácido 4 -terbutil-3-(3-metoxi-propoxi. -benzoico a. Metil-éster del ácido 4-terbutil-3-metoxi-benzoico. A una solución del ácido 4-terbutil-3-metoxi-benzoico (3.00 gramos, 14.4 milimoles; comercialmente disponible en Apin, 41226B) en MeOH (30 mililitros), se le agrega H2SO concentrado (3 mililitros), y la mezcla se pone a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse, la mezcla se diluye con agua, se extrae dos veces con dietil-éter, los orgánicos combinados se secan (Na2SO4), y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como un aceite amarillento. MS: 223.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 6.12 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 1.41 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.60 (dd, 1 H) ppm. b. Metil-éster del ácido 4-terbutil-3-hidroxi-benzoico. A una solución de tribromuro de boro (3.38 mililitros, 35.1 milimoles) en CH2CI2 (35 mililitros), enfriada a -60°C, se le agrega, bajo una atmósfera de argón, una solución de metil-éster del ácido 4-terbutil-3-metoxi-benzoico (2.60 gramos, 11.7 milimoles) en CH2CI2 (65 mililitros). La reacción se calienta a temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante la noche. Se agrega otra alícuota de BBr3 (1.13 mililitros, 11.7 milimoles), y la mezcla se agita durante 6 horas a temperatura ambiente, antes de apagar mediante la adición cuidadosa de agua. La capa acuosa se extrae con CH2CI2, los orgánicos combinados se lavan con NaOH acuoso 1N, se secan (Na2SO ), y se concentran. La purificación medíante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyentes: CH2CI2 al 100 por ciento, luego CH2CI2/acetona, 97:3), da el compuesto del título como un sólido amarillento. MS: 209.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.37 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 1.46 (s, 9H), 3.94 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H) ppm. Las capas acuosas alcalinas obtenidas anteriormente se acidifican con HCl concentrado, se extrae con CH2CI2, los orgánicos se secan (Na2SO4), y se evaporan a sequedad, para dar el ácido 4-terbutil-3-hidroxi-benzoico: MS: 193.0 [M + H] + . 1H RMN (DMSO-d6): d 1.37 (s, 9H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 12 7 (s, 1H) ppm. c. Metil-éster del ácido 4-terbutii-3-(3-metoxi-propox?)-benzoico. Una mezcla del metil-éster del ácido 4-terbutil-3-hidrox¡-benzoico (1.56 gramos, 7.49 milimoles), 3-bromo-propíl-metil-éter (1.72 gramos, 11.2 milimoles), y K2CO3 anhidro (1.55 gramos, 11.2 milimoles) en MeCN (30 mililitros), se pone a reflujo durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se filtra, el filtrado se diluye con CH2CI2, y los orgánicos se lavan con NaOH 0.5M acuoso, HCl 0.5M acuoso, y agua, se secan (Na2SO ), y se concentran. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 97:3), da el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 281.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosíl C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 6.22 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 1.43 (s, 9H), 2.17 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H) ppm. d. Ácido 4-terbutil-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoico. El compuesto del título se obtiene mediante la hidrólisis del metil-éster del ácido 4-terbutil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (1.60 olO gramos, 5.14 milimoles), disuelto en EtOH (15 mililitros), en la presencia de NaOH 2N acuoso (3.85 mililitros, 7.70 milimoles) como un polvo grisáceo. MS: 284.1 [M + H20] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo 15 ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.42 minutos. H RMN (DMSO-d6): d 1.36 (s, 9H), 2.04 (m, 2H) 3.26 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 12.8 (s, br, 1H) ppm. Ácido 4-metoxi-3-(2-metox¡-etox¡-metil)-benzoico 20 25 a. (5-bromo-2-metoxi-fenil)-metanol. A una suspensión de 5-bromo-2-metoxi-benzaldehído (7.00 gramos, 32.2 milimoles) en MeOH (40 mililitros), enfriada a 0-5°C, se le agrega NaBH (1.40 gramos, 35.4 milimoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se vierte en agua helada, seguido por extracción con AcOEt. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran, para dar el producto del título como un sólido grisáceo. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 3:1) = 0.19. 1H RMN (CDCI3): d 2.24 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.68 (d, 2H), 6.79 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H) ppm. b. 4-bromo-1-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-be?n?ceno. A una solución del (5-bromo-2-metoxi-fenil)-metanol (3.38 gramos, 14.8 milimoles) y 2-bromo-etil-metil-éter (2.06 gramos, 14.8 milimoles) en dimetil-formamida (30 mililitros), se le agrega NaH (dispersión al 55 por ciento en aceite; 1.36 gramos, 31.1 milimoles) en tres porciones a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. La mezcla se vierte en HCl 2N acuoso helado, la fase de agua se extrae con dietil-éter, la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), y se concentra. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (hexano/AcOEt, 1:1), da el compuesto del título como un líquido. TLC, R, (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.44. 1H RMN (CDCI3): d 3.45 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H) ppm. c. Etil-éster del ácido 4-metoxi-3-(2-metoxi-etoxi-metii)-benzoico. A una solución del 4-bromo-1 -metox?-2-(2-metox?-etox?-met?l)-benceno (2 88 gramos, 10 5 milimoles) en tetrahidrofurano absoluto (30 mililitros), se le agrega, a -70°C, una solución 1 6N de N-butil- tio en hexano (7 20 mililitros, 11 5 milimoles) con agitación Después de 40 minutos, se agrega cloroformato de etilo (1 14 gramos, 10 5 milimoles), y la mezcla se agita durante la noche, mientras que se calienta gradualmente a temperatura ambiente La mezcla se vierte en HCl acuoso 2N, se extrae con CH2CI2, las capas orgánicas se secan (Na2SO ), y se concentran El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 2 1), para dar el compuesto del titulo como un líquido TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1 1) = 0 13 d. Acido 4-metoxi-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-benzo¡ico. Una solución del etil-éster del ácido 4-metox?-3-(2-metox?-etox?-met?l)-benzo?co (0 87 gramos, 3 24 milimoles) en una mezcla de 1 1 de tetrahidrofurano y NaOH 4N (10 mililitros), se agita a 50°C durante la noche Después de enfriarse, los volátiles se retiran a presión reducida, la fase acuosa restante se acidifica a un pH de 1 mediante la adición por goteo de HCl al 37 por ciento, y la suspensión resultante se filtra El precipitado se lava con agua, se seca durante la noche al vacío para dar el compuesto del título. TLC, R, (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.07. MS: 239.0 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 2.71 minutos. 1H RMN (DMSO-d6): d 3.29 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 12.6 (s, br, 1H) ppm. Ácido 3-(2-metoxi-etoxi-metil)-4-trifluoro-metox¡-benzoico a. ( 5-b rom o-2 -trif luoro-metoxi -fen i I )-meta mol. A una solución del ácido 5-bromo-2-tpfluoro-metoxi-benzoico (2.00 gramos, 7.02 mílimoles, comercialmente disponible en Rare Chemicals, AL BE 0523) y NEt3 (1.47 mililitros, 10.5 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), enfriada a -15°C y bajo una atmósfera de argón, se le agrega por goteo cloroformato de isobutilo (1.15 mililitros, 8.77 milimoles). La mezcla se agita durante 1 hora después de calentar a temperatura ambiente, seguido por la adición de AcOEt (20 mililitros). La capa orgánica subsecuentemente se lava con HCl 0.5M (20 mililitros), una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mililitros), y agua (20 mililitros), y luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra para dar el intermediario de anhídrido mixto. A una solución del anhídrido mixto obtenido anteriormente (1.50 gramos, 3.90 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros), enfriada a 0-5°C, se le agrega por goteo una solución de LiBH (0.17 gramos, 7.79 mílimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita durante la noche, y luego se apaga mediante la adición de NaOH 2N acuoso (30 mililitros). La extracción de la fase de agua con AcOEt, el secado de los orgánicos combinados (Na2S04), y la evaporación a sequedad, dan el compuesto del título; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 5.04 minutos. 1H RMN (DMSO-dß): d 4.56 (d, 2H), 5.51 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H) ppm. b. 4-bromo-2-(2-metoxi-etox¡-metil)-1-trifluoro-meíoxi-beií.cer.o.
En un matraz de tres cuellos bajo argón, una dispersión al 50-65 por ciento de NaH en aceite (0.097 gramos, 2.44 milímoles) se lava con pentano normal, los orgánicos se retiran, y se agrega dimetil-formamida (10 mililitros). La mezcla se enfría a 0-5°C, y se agrega por goteo una solución de (5-bromo-2-trifluoro-metox¡- fen?l)-metanol (O 60 gramos, 2 21 mihmoles) en dimetil-formamida (3 0 mililitros) Después de calentar a temperatura ambiente, se continúa la agitación durante 1 hora, antes de agregar esta mezcla a una solución de 2-bromo-et?l-met?l-éter (0312 mililitros, 332 mihmoles) en dimetil-formamida (3 mililitros) Después de 4 horas a temperatura ambiente, la reacción todavía está incompleta mediante TLC Se agregan otra alícuota de NaH (1 equivalente, dispersión en aceite lavada con pentano) y 2-bromo-et?l-met?l-éter (0 312 mililitros, 3 32 milimoles), seguido por agitación durante 18 horas a temperatura ambiente La mezcla se vierte en agua helada, y se- extrae con AcOEt, los orgánicos combinados se secan (Na2S0 ), y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como un aceite amarillento MS 346 0/348 0 [M + H] + , tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido tpfluoro-acético al 0 1 por ciento, flujo 1 mililitro/minuto) 580 minutos 1H RMN (CDCI3) d 349 (s, 3H), 3 64 (m, 2H), 3 72 (m, 2H), 4 69 (s, 2H), 7 13 (dd, 1H), 7 46 (dd, 1H), 7 77 (d, 1H) ppm c. Ácido 3-(2-metoxí-etoxi-metil)-4-trifluoro-metoxi-benzoico. A una solución de 4-bromo-2-(2-metox?-etox?-met?l)-1-tpfluoro-metoxi-benceno (028 gramos, 085 milimoles) en dietil-éter absoluto (2 0 mililitros), enfriada a -70°C, se le agrega por goteo bajo una atmósfera de argón, una solución 1 7M de terbutil- litio en pentano (0.50 mililitros, 0.85 milimoles). Después de agitar durante 30 minutos, se burbujea gas de CO2 en la solución durante 2 minutos, seguido por agitación de la solución amarilla a -70°C durante 30 minutos adicionales. La reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH CI (2 mililitros). La capa acuosa básica se lava con AcOEt, y, después de la acidificación hasta un pH de 1, se extrae dos veces con AcOEt. Los orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 293.0. [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.62 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 3.46 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.35 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H) ppm. Ácido 4-metoxi-3-(3.3.3-trifluoro- ro oxi)-benzoico a. Etil-éster del ácido 4-metoxi-3-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoico. La mezcla del etil-éster del ácido 3-hidroxi-4-metox¡- benzoico (1.75 gramos, 8.92 milimoles), 3,3,3-trifluoro-propil-éster del ácido metansulfónico (2.06 gramos, 10.7 milimoles), y K2CO3 anhidro (2.49 gramos, 17.8 milimoles) en acetona (20 mililitros), se calienta con agitación a la temperatura de reflujo durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se diluye con AcOEt, seguido por lavado de la fase orgánica con NaOH acuoso 2N y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano/AcOEt, 5:1), para dar el compuesto del título como un aceite. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.59. MS: 293.0. [M + H] + . 1H RMN (CDCI3): d 1.42 (t, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.77 (m, 1 H) ppm. b. Ácido 4-metoxi-3-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoico. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco a partir del etil-éster del ácido 4-metoxi-3-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoico (0.62 gramos, 2.12 milimoles), disuelto en tetrahidrofurano (3.0 mililitros), después de la hidrólisis en la presencia de NaOH 2N (1.6 mililitros) a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción helada se acidifica (pH de 1) con HCl al 37 por ciento, para formar un precipitado blanco, el cual se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.17. MS: 263.0 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosíl C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.50 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 2.81 ( , 2H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 12.6 (s, br, 1H) ppm. El 3,3,3-trifluoro-propil-éster del ácido metan-sulfónico se prepara de acuerdo con el siguiente procedimiento: A la mezcla de 3,3,3-trifluoro-1-propanol (1.28 gramos, 10.8 milímoles) y NEt3 (4.53 mililitros, 32.7 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agrega por goteo a -20°C, metansulfocloruro (1.03 mililitros, 13.1 milimoles). La mezcla se calienta lentamente durante 90 minutos a 5°C con agitación, seguido por la adición de CH2CI2 y el lavado de la capa orgánica con HCl acuoso 2N. Los orgánicos se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío, para dar el producto del título crudo como un líquido amarillento, el cual se utiliza sin mayor purificación. 1H RMN (CDCI3): d 2.64 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 4.47 (t, 2H) ppm. Ácido 4-metox¡-3-(4, 4,4 -trifluoro-butoxi)-benzoieo a. Etil-éster del ácido 4-metoxi-3-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-benzoico.
Una suspensión de etil-éster del ácido 3-hídroxi-4-metoxi-benzoico (1.00 gramos, 5.10 milimoles), 1 -bromo-4,4,4-trifluoro-butano (1.12 gramos, 5.86 milimoles), y K2CO3 anhidro (2.14 gramos, 15.3 milimoles) en MeCN (10 mililitros), se pone a reflujo con agitación durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se filtra, y los filtrados se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.62. MS: 307.0 [M + H] + . 1H RMN (CDCI3): d 1.42 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.3-2.45 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 4.39 ( , 2H), 6.93 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H) ppm. b. Ácido 4-metoxi-3-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-benzoico. Una mezcla del etil-éster del ácido 4-metoxi-3-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-benzoico (0.93 gramos, 3.04 milímoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros) y NaOH 2N (2.28 mililitros, 4.55 milímoles), se calienta con agitación a 60°C durante la noche.
Después de enfriarse, se agrega agua helada, y el pH se ajusta a 1 mediante la adición de HCl al 37 por ciento, para formar un precipitado blanco, el cual se filtra. El compuesto del título se obtiene después del secado como un sólido blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.17. MS: 277.0 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.90 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 1.98 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 12.7 (s, br, 1H) ppm. Ácido 4-metoxi-3-(3-trifluoro-metoxi-propoxi)-benzoico a. S-metil-éster de 0-(3-etoxi-propil)-éster del ácido ditiocarbónico. El compuesto del título se prepara medíante el método descrito en Bull. Chem. Soc. Jpn. (2000), 73., 477f.: A una solución enfriada de 3-etoxi-1 -propanol (24.4 gramos, 0.227 moles) en dimetil-formamída (150 mililitros), se le agrega NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite (10.0 gramos, 0.250 moles) en porciones durante 1 hora, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 5°C. La agitación se continúa durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfría de 5°C a 10°C, seguido por la adición por goteo de CS2 (27.5 mililitros, 0.454 moles). La mezcla calienta gradualmente a temperatura ambiente durante la noche, y luego se enfría a <10°C antes de agregar yodo-metano (17.9 mililitros, 0.284 moles). La agitación se continúa durante 18 horas a temperatura ambiente, luego la mezcla se vierte en HCl acuoso diluido helado, y se extrae con dietil-éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, y se concentran, para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice (hexano/AcOEt, 20:1) da el compuesto del título como un líquido amarillo. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 3:1) = 0.56. 1H RMN (CDCI3): d 1.23 (t, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.79 (t, 2H) ppm. b. 1-etoxi-3-trifluoro-metoxi-propano. Siguiendo el método descrito en Tetrahedron Letters (1992), 33, 4173-4176, una suspensión de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (78.5 gramos, 0.266 moles) en CH2CI2 (0.8 litros), se enfría a -70°C, seguido por la adición por goteo de fluoruro de hidrógeno/piridina (99.2 mililitros, 3.82 moles; Fluka No. 47586). A esta mezcla se le agrega entonces lentamente una solución de S-metil-éster de O-(3-etoxi-propil)-éster del ácido ditiocarbónico (23.0 gramos, 0.089 moles) en CH2CI2 (200 mililitros). La mezcla de reacción amarilla se calienta a temperatura ambiente durante 3.5 horas, y luego se apaga mediante la adición de una solución acuosa helada de Na HSO3/NaHCO3/NaOH, hasta que desaparece el color rojo-castaño de la mezcla. La fase acuosa se ajusta a un pH >10 mediante la adición de hidróxido de sodio sólido con agitación, la fase orgánica se separa, se lava con salmuera, y se filtra. La remoción del solvente (CH2CI2) se logra mediante destilación a presión atmosférica (<35°C, temperatura de ebullición). Las fracciones que hierven entre 37°C y 110°C se combinan, se recuperan en CH2CI2 (100 mililitros), y se lavan con HCl acuoso 2N. La capa acuosa se vuelve a extraer con CH2CI2 (40 mililitros), los orgánicos combinados se secan (Na2SO ), y se filtran. El solvente se retira en un aparato de destilación a presión normal (baño de aceite a 50°C), para obtener el compuesto del título como un líquido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 1.23 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 4H), 4.12 (t, 2H) ppm. 19F-RMN (CDCI3): d -60.8 ppm. c. 3-trifluoro-metoxi-propil-éster del ácido trif I uoro -meta n-sulfónico. Siguiendo un procedimiento similar al descrito en J. Org. Chem. (2001), 66_, 1061-1063, se agrega 1 -etoxi-3-trifluoro-metoxi-propano (1.50 gramos, 6.10 milimoles) a una mezcla de anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (4.04 mililitros, 23.8 milimoles) y ácido trifluoro-metan-sulfónico (0.15 mililitros, 1.65 milimoles) con agitación. La mezcla se calienta a 60°C durante la noche, se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en agua helada. La capa acuosa se extrae con CH2CI2, los orgánicos combinados se secan sobre Na2SO , y se filtran. Los volátiles se retiran mediante destilación a presión normal (temperatura del baño de 65°C), para dar una mezcla de etil-éster del ácido trifluoro-metan-sulfóníco y el compuesto del título como un líquido amarillo pálido (utilizado sin mayor purificación). 1H RMN (CDCI3): d 2.25 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.70 (m, 2H) ppm. d. 4-bromo-1-metoxi-2-(3trifluoro-metoxi-propoxi)-bencer.o Una mezcla de 5-bromo-2-metoxi-fenol (1.20 gramos, 5.62 milimoles), 3-trifluoro-metoxi-propil-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (2.52 gramos, 6.74 milimoles; pureza del 74 por ciento), y K2CO3 anhidro (1.18 gramos, 8.42 milimoles) en MeCN (8 mililitros), se agita en un matraz sellado a temperatura ambiente durante la noche, y luego se filtra. Los filtrados combinados se concentran, y el producto crudo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: tolueno), para dar el compuesto del título como un aceite. TLC, R, (hexano/AcOEt, 10:1) = 0.63. 1H RMN (CDCI3): ß 2.25 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H) ppm. 19F-RMN (CDCI3): d -60.7 ppm. e. Ácido 4-metoxi-3-(3-trifluoro-metoxi-propoxi)-benzoico. A una solución de 4-bromo-1 -metoxi-2-(3-trifluoro-metoxi-propoxi)-benceno (1.11 gramos, 3.20 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), enfriada de -60°C a -70°C, se le agrega por goteo una solución 1.6M de N-butil-litio en hexano (2.30 mililitros, 3.69 milímoles). Después de agitar durante 30 minutos, se burbujea una corriente de gas de CO2 en la solución amarilla durante 10 minutos. La reacción se apaga mediante la adición de HCl acuoso 2N, y los volátiles se retiran por evaporación. La fase de agua se alcaliza mediante la adición de NaOH 4N, se lava con AcOEt, y luego se acidifica con HCl al 37 por ciento, para formar una suspensión blanca. La extracción con CH2CI2, el secado de los orgánicos sobre Na2SO , y la evaporación, dan el producto del título como un sólido blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.09. MS: 293.0 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.00 minutos. H RMN (CDCI3): d 2.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). 4.10 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H) ppm. 19F-RMN (DMSO-d6): d -58.2 ppm. Ácido 4-etil-3-(3-trifluoro-metoxi-propoxi)-benzoico a. Metil-éster del ácido 4-etil-3-(3-trifluoro-metoxi-propoxi)-benzoico. Una mezcla del metil-éster del ácido 4-eti l-3-hidrox¡-benzoico (250 miligramos, 1.32 milimoles), 3-trifluoro-metoxi-propil-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico crudo (590 miligramos, 1.58 milimoles; pureza del 74 por ciento), y K2CO3 anhidro (276 miligramos, 1.98 milimoles) en MeCN (2.0 mililitros), se agita en un frasco de vidrio sellado durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo obtenido después de la filtración y de la evaporación se purifica medíante cromatografía por evaporación (hexano/AcOEt, 1:1), para dar el compuesto del título como un aceite. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 3:1) = 0.38. 1H RMN (CDCI3): d 1.24 (t, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.70 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.64 (d, 1H) ppm. 19F-RMN (CDCI3): d -61.1 ppm. b. Ácido 4-etil-3-(3-trifluoro-metoxi-propoxi)-benzoico. El compuesto del título se obtiene a partir de metil-éster del ácido 4-etil-3-(3-trifluoro-metoxi-propoxi)-benzoico (155 miligramos, 0.506 milimoles) mediante hidrólisis en tetrahidrofurano (3 mililitros), en la presencia de NaOH 2N acuoso (0.38 mililitros, 0.76 milimoles) a 60°C durante la noche. Después dé enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiran al vacío, y el residuo se divide entre HCl acuoso 2N y CH2CI2. Los orgánicos combinados se secan (Na2S04), y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 1:1) = 0.17. MS: 291.0 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.99 minutos. 1H RMN (DMSO-d6): d 1.15 (t, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.64 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 12.65 (s, br, 1H) ppm. 19F-RMN (DMSOde): d -59.1 ppm. Ácido 4-metoxi-3-(5-metil-ísoxazol-3-¡lmetoxi)-bep?zo¡co a. Etil-éster del ácido 4-metox¡-3-(5-metil-isoxa?ol-3-i--ttetoxi)-benzoico. Una mezcla del ácido 3-h?droxi-4-metoxi-benzoico (2.00 gramos, 10.2 milimoles), 3-(cloro-metil)-5-metil-isoxazol (1.61 gramos, 12.2 milimoles; comercialmente disponible en Maybrídge, SPB01262DA), K2C03 anhidro (2.11 gramos, 15.3 milimoles), y Nal (0.31 gramos, 2.04 milímoles) en MeCN (35 mililitros), se pone a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra, el filtrado se diluye con CH2CI2, y los orgánicos se lavan con NaOH 0.5M acuoso, agua, y salmuera. El secado sobre Na2SO4 y la evaporación a sequedad proporcionan el compuesto del título crudo como un aceite. MS: 292.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.14 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 1.39 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.15 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H) ppm. b. Ácido 4-metoxi-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-benzoico. El compuesto del título se obtiene mediante la hidrólisis del etil-éster del ácido 4-metoxi-3-(5-metil-isoxazol-3-ílmetoxi)-benzoico (2.90 gramos, 8.96 milimoles), disuelto en EtOH (25 mililitros), en la presencia de NaOH 2N (6.72 mililitros, 13.4 milimoles) a 70°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiran al vacío, la fase acuosa se lava con CH2CI2, y luego se acidifica a un pH de 1 mediante la adición de HCl concentrado. El precipitado se filtra y se seca para dar un polvo grisáceo. MS: 264.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.98 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 2.39 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 12.7 (s, br, 1H) ppm. Ácido 3-(2-etoxi-etoxi)-4-metoxi-benzoico a. Etil-éster del ácido 3-(2-etoxi-etoxi)-4-metoxi-benzoico. Una mezcla del etil-éster del ácido 3-hidroxi-4-metoxi-benzoico (1.60 gramos, 8.16 milimoles), 2-bromo-etil-etil-éter (1.38 mililitros, 12.2 milimoles) y K2CO3 anhidro (1.69 gramos, 12.2 milimoles) en MeCN (35 mililitros), se pone a reflujo durante la noche. Con el objeto de llevar a cabo la reacción, se agregan una alícuota adicional de 2-bromo-etil-etil-éter (1.38 mililitros, 12.2 milimoles), y una cantidad catalítica de Nal, y se continúa el reflujo durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se filtra, y los filtrados se concentran. El residuo se recupera en CH2CI2, la capa orgánica se lava con NaOH 0.5M y agua, se seca (Na2SO ), y se concentra. El compuesto del título se obtiene después de la cromatografía por evaporación instantánea (hexano/AcOEt, 8:2) como un aceite incoloro. MS: 269.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 4.92 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 1.27 (m, 3H), 1.41 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 9.91 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H) ppm. b. Ácido 3-(2-etoxi-etoxi)-4-metoxo-benzoico. El compuesto del título se obtiene a partir del etil-éster del ácido 3-(2-etoxi-etoxi)-4-metoxi-benzoico (1.41 gramos, 5.26 milimoles), mediante hidrólisis en EtOH (15 mililitros) en la presencia de NaOH 2N acuoso (3.94 mililitros, 7.88 milimoles) a 50°C durante la noche, como un polvo blanco. MS: 239.0 [M-H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18HD, del 5 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto): 3.78 minutos. 1H RMN (DMSO-d6): d 1.11 (t, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 12.6 (s, br, 1H) ppm.
Esquema de reacción 7 Ejemplo 361: N-isopropil-N-(( 3R*.4S* ) -4-í( isopropü-fenil-acetil-am i no)-metill -pirrol idin -3-i I meti l)-4-metoxi-3-( 3-m etoxi -propoxp-benzamida Una solución de N-{(3R*,4S*)-4-[(isopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-p¡rrol¡din-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida (0.15 gramos, 0.24 milimoles) y cloroformato de 1-cloro-etilo (0.10 mililitros, 0.97 milímoles) en CICH2CH2CI, se pone a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, y luego se agrega MeOH (10 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta durante 2 horas a 80°C, y se concentra para dar el producto del título. Para la purificación, se prepara el compuesto protegido por N-Boc, terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-({¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(isopropil-fenil-acetíl-amino)-metil]-pirrolídin-1 -carboxílico, de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título D en el Ejemplo 361, Esquema de reacción 7. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt, 50/50), para dar el producto. MS (LC-MS): 654.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro- acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.92 minutos. El compuesto del título puro se prepara de una manera análoga a la descrita para el compuesto del título bajo I en el Ejemplo 361, Esquema de reacción 7. MS (LC-MS): 554.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.23 minutos.
A. (3aR*,6aS*)-5-bencil-hexahidro-furo-[3,4-c]-pir?rol-1-o?p?a. A una mezcla de ?-crotonolactona (0.99 mililitros, 13.5 milimoles) y N-(metoxi-metil)-N-(trimetil-silil-metil)-bencil-amina (5.0 gramos, 20.2 milimoles) en CH2CI2 (50 mililitros), se le agrega por goteo ácido trifluoro-acético (0.10 mililitros, 1.30 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, y se apaga con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 mililitros). Se agrega CH2CI2, las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt/hexano, 10:90 a 20:80), para dar el producto del título. TLC, Rf (AcOEt/hexano, 3:7) = 0.73. MS (LC-MS): 218.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 2.95 minutos.
B. Isopropil-amida del ácido (3S*,4R*)-1 -bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-3-carboxílico. Una suspensión de (3aR*,6aS*)-5-bencil-hexahídro-furo-[3,4-cl-pirrol-1-ona (1.50 gramos, 6.90 milimoles) y ZnCI2 (0.94 gramos, 6.90 milimoles) en ¡PrNH2 (20 mililitros), se pone a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celíte, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH, 70:25:5), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.38. MS (LC-MS): 277.2 [M + H] + .
C. [(3R*,4R*)-1-bencil-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-3-il]-metanol. A una solución helada de Li Al H4 (0.56 gramos, 14.76 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros) se le agrega por goteo una solución de isopropil-amida del ácido (3S*,4R*)-1 -bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-3-carboxílico (1.02 gramos, 3.69 milímoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante la noche, y se apaga con Na2SO °10H2O (4 gramos) a 0°C. Se agrega éter, la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El material crudo se filtra sobre un cojín de Celite, y se concentra para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.28. MS (LC-MS): 263.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 2.94 minutos.
D. Terbutil-éster de (3R*,4S*)-1 -bencil-4-[(terbutoxi-carbonil-isopropil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido carbónico. Una suspensión de [(3R*,4R*)-1 -bencil-4-(isopropil-amino-metil)-pirrol¡din-3-il]-metanol (1.13 gramos, 4.31 milimoles), NaHCO3 (1.45 gramos, 17.24 milimoles), y Boc2O (1.88 gramos, 8.62 milimoles) en MeOH (50 mililitros) se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se calienta durante 1 hora a 65°C, y luego se concentra hasta unos cuantos mililitros de solvente mediante evaporación giratoria. Se agregan agua y CH2CI2, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran, para dar el compuesto del titulo, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (AcOEt) = 0.81. MS (LC-MS): 463.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro- acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.08 minutos.
E. Terbutil-éster del ácido {(3S*,4R*)-1-bencii-4-hidroxi-?pp?etiI-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-carbámico. Una mezcla del terbutil-éster de (3R*,4S*)-1 -bencil-4-[(terbutoxi-carbonil-isopropil-amino)-metil]-pirrolidín-3-ilmetil-éster del ácido carbónico (2.02 gramos, 431 milimoles) y NaOEt (0.59 gramos, 8.62 milimoles) en EtOH (35 mililitros), se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se concentra, y el residuo se diluye con CH2CI2 y H2O. Las capas se separan, y el extracto orgánico se lava sucesivamente con H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgSO , se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, 95:5), para dar el producto del título. TLC, Rf (AcOEt) = 0.23. MS (LC-MS): 363.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.06 minutos.
F. Terbutil-éster del ácido ((3S*,4R*)-1 -bencil-4-{[isop?ropil-(2-nitro-bencen-sulfonil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-DÍmet¡l)-isopropil-carbámico. A una solución del terbutil-éster del ácido ((3S*,4R*)-1- bencil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-carbámico (0.60 gramos, 1.66 milimoles), N-isopropil-2-nitro-bencen-sulfonamida (0.49 gramos, 1.99 milimoles), y PPh3 (0.52 gramos, 1.99 milimoles) en tolueno (15 mililitros), se le agrega por goteo azodicarboxilato de di-isopropilo (0.39 mililitros, 1.99 milimoles) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se calienta a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra. El material crudo se utiliza purificado mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt, 3:7), para dar el producto crudo. Al producto sólido, se le agrega una mezcla de Et2/hexano (1:1), y la solución resultante se filtra. El sólido se lava con una solución de Et2/hexano (1:1), y luego el filtrado combinado se concentra para dar el producto del título. TLC, Rf (AcOEt) = 0.61. MS (LC-MS): 589.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/6 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.39 minutos.
G. Terbutil-éster del ácido [(3S*,4S*)-1-bencil-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-isopropil-carbámico. Una solución del terbutil-éster del ácido ((3S*,4R*)-1 -bencil-4 -{[isop ropil-(2-n itro -bencen-sulfonil)-amino]-metil}- pirro lidin-3-ilmetil)-isopropil-carbámico (8.9 gramos, 23.02 milimoles), 2- mercapto-etanol (0.81 mililitros, 11.60 milimoles), y DBU (0.79 mililitros, 5.27 milimoles) en CH3CN (10 mililitros), se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra, y luego se diluye con Et2O y H2O. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae tres veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO ), y el solvente se concentra para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. TLC, Rf (AcOEt) = 0.61. MS (LC-MS): 404.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.45 minutos. H. Terbutil-éster del ácido [(3S*,4R*)-1 -bencil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolB Jr.-3-ilmetil]-isopropil-carbámico. A una solución del terbutil-éster del ácido [(3S*,4S*)-1 -bencil -4 -(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-isopropil-carbámico (0.32 gramos, 0.55 milimoles), ácido 4-metox¡-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoico (0.23 gramos, 0.96 mílimoles), DMAP (0.12 gramos, 0.96 milimoles), y trietil-amina (0.56 mililitros, 0.96 mílimoles) en dimetil-formamída (10 mililitros), se le agrega EDCI-HCI (0.19 gramos, 0.96 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan agua y EtO2, las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), y el solvente se retira al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, 90:10), para dar el producto del título. TLC, R, (CH2CI2/MeOH, 9:1) = 0.72. MS (LC-MS): 626.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acétíco al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.28 minutos. I. N-[(3R*,4R*)-1-bencil-4-( isopropil -a mino-metii)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propox.)-benza ida. A una solución de terbutil-éster del ácido [(3S*,4R*)-1-bencil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmeti!]-isopropil-carbámico (0.41 gramos, 0.66 milimoles), se le agrega una solución en díoxano de HCl 4N (10 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se concentra, y se agregan agua (20 mililitros), una solución acuosa de NaOH 4N (5 mililitros) y Et2O (25 mililitros). Las capas se separan, y la acuosa se extrae dos veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO ), y el solvente se retira al vacío, para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. MS (LC-MS): 526.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.53 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.78 minutos.
J. N-{(3R*,4S*)-1-bencil-4-[(isopropil-fenil-acetiO-amino)-n.etDl]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida.
A una solución de N-[(3R*,4R*)-1-bencil-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida (0.19 gramos, 0.36 mílimoles), trietil-amína (0.15 mililitros, 1.09 milímoles), y DMAP (0.013 gramos, 0.11 milimoles) en CH2CI2, se le agrega por goteo cloruro de fenil-acetilo (0.058 mililitros, 0.44 milimoles) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se agrega a una solución acuosa de NaOH 0.1N (50 mililitros) y CH2CI2 (50 mililitros). La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae dos veces con CH2CI2, se seca sobre MgSO , se filtra, y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea u sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, 90:10), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1) = 0.23. MS (LCMS): [M + H] + ; tR (HPLC, columna C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.95 minutos.
Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 361: Ejemplo 362: N-isopropil-N-{(3R*.4S*)-4-rpsoprop¡l-4-mefiox--3-(3-metox¡-propoxi)-benzoil-amino)-met¡n-p¡rropdin-3-il etil)-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 361, mediante el acoplamiento de N-[(3R*,4R*)-1-bencil-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida y ácido 3-(3-metoxí-propoxi)-4-metoxi-benzoico en el paso J. MS (LC-MS): 658.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo 1.5 mililitros/minuto): 5.20 minutos.
Eiemplo 363: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi°propoxi)-i - ((l3R.4S)-4-r(fenetil-propionil-amino)-met¡n-pirrolidin-3-ilmetii>-benzamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 361, utilizando el terbutil-éster del ácido ((3S*,4R*)-1-bencil-4-hídroxi-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-carbámico y 2-nitro-N-fenetil-bencen-sulfonamída en el paso F, y luego cloruro de propionilo como el agente de acilación en el paso H, y ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metoxi-benzoico como agente de acilación en el paso J. MS (LC-MS): 554.4 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.26 minutos.
Esquema de reacción 8 Ejemplo 364: N -T.3S,4S)-4-( 1 ,3-dioxo-1 ,3-di hid ro-iso-ndol-2-ilmetil)-pirrolidin-3-¡lmet¡n-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida El terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil- benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílíco (180 miligramos, 0.30 milimoles) se disuelve en HCl 4N en dioxano (5 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La liofilización proporciona la sal de clorhidrato correspondiente. MS (LC-MS): 508.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 2.58 minutos. l? El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R,4R)-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-d?hidro- isoindol-2-ilmetil)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-meíil- benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1-carboxílico. Se agrega lentamente DEAD a una solución de terbutil-éster 15 del ácido (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-({¡sopropil-[3-(3-metox¡- propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-1 -carboxílíco (210 miligramos, 0.44 milimoles), ftalimida (0.7 miligramos, 0.66 milimoles), y PPh (173 miligramos, 0.66 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) a temperatura ambiente. La solución 0 amarilla resultante se agita durante otras 2 horas antes de agregar H2O, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El secado (Na2SO4) de los extractos, la filtración, y la evaporación del solvente, proporcionan el producto crudo, el cual se purifica mediante HPLC de preparación (Waters C18 ODB, eluyente: 5 CH3CN/H2O al 5 por ciento/2 minutos, CH3CN/H2O al 5-100 por ciento/10 minutos, 100 por ciento de CH3CN/2.5 minutos, flujo: 20 mililitros/minuto), para dar el producto deseado. MS (LC-MS): 630.2 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trífluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 4.40 minutos.
Esquema de reacción 9: mCPBA Ejemplo 365: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-((3S*,4S*)-4-fenil-metan-sulfon¡l-metil-pirrolidin-3-ilmetii)-benzamida El compuesto del título se prepara como se muestra en el Esquema de reacción 9.
Ejemplo 366: N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propox.l>-í ((3S*,4S*)-4-r(met¡l-fenil-metan-s lfonil-amino)-met¡n-pirrolidin-3-ilmetil)-be nzamida A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metíl)-4-[(metil-fenil-metan-sulfonil-amino)-metíl]-pirrolidin-1 -carboxílico (49 miligramos, 0.074 milimoles) en 2 mililitros de CH2CI2, se le agrega ácido trifluoro-acético (86 microlitros, 1.11 milimoles). La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, y luego se vierte en una solución saturada de NaHCO3. Las capas se separan, y la acuosa se retro-extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre una columna Isolute SPE Flash NH2 (eluyente: CH2CI2/MeOH, 100:0 a 95:5), para dar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1) = 0.2.
MS (LC-MS): 563.0 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/5 minutos, 100 por ciento CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido tpfluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.55 minutos. A una solución de la base libre en dioxano (2 mililitros), se le agrega HCl 4N en dioxano (0.074 milimoles, 19 microlitros), y la solución resultante se liofiliza para proporcionar la sal de clorhidrato correspondiente como un polvo blanco. El material de inicio se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-meto i-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil] -a mino}-metil) -4 -[(metil -Ifenil-meta resulto nil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoíl]-amino}-metil)-4-metil-amino-metil-pirrolidin-1-carboxílico (89 miligramos, 0.175 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agregan cloruro de alfa-toluensulfonilo (40 miligramos, 0.21 milimoles) y trietil-amina (30 microlitros, 0.21 milimoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2, y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3.
La capa orgánica se separa, y la acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (C18-ODB-AQ, 5 mieras, 20 x 50 milímetros, YMC, eluyente: CH3CN/H2O + HCOOH al 0.1 por ciento, flujo: 20 mililitros/minuto). Las fracciones de la HPLC se recolectan, y la solución resultante se I i of i liza para proporcionar el producto del título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 95:5) = 0.3. tR (HPLC, columna Nucleosil C18, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.81 minutos.
Esquema de reacción 10 Eiemplo 367: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metox--propox.)-N-f(!3S*.4S*)-4-r(isobutil-fenil-sulfonil-amino)-metin°pirrolidin°3- ¡ImetiD-benzamida Se agrega HCl 4N/dioxano (4 mililitros) a una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(isobutíl-fenil-sul fonil- amino)-metil]-pirrol?d?n-1 -carboxí co (0.804 gramos, 1.17 milimoles) en dioxano (5 mililitros). Después de 3 horas, la solución se liofiliza para dar el compuesto del título como un polvo incoloro. MS (LC-MS): 590.3 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H2O/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.91 minutos. El material de inicio se prepara como sigue: A. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-4-(isobutil-amino-metil)-pirrolidim)-1-carboxílico. El compuesto del título se prepara como se describe anteriormente en el Ejemplo 9/paso F (Esquema de reacción 5), a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4S*)-3-(terbutil-d?metil-silaniloxi-metil)-4-formil-pirrolidin-1 -carboxílico e isobutil-amina. MS (LC-MS): 401.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0 1 por ciento, flujo. 0.6 mililitros/minuto) 3.70 minutos. B. N-[(3S*-4S*)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi- etil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isobutil-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara como se describe anteriormente en el Ejemplo 366/paso A, a partir del terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-4-(isobutil-amino-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico y cloruro de fenil-sulfonilo. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH, 98:2) = 0.42; tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 5.58 minutos.
C. N-((3S*,4S*)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isobutil-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara como se describe anteriormente para el Ejempio 9/paso H (Esquema de reacción 5), a partir de la N-[(3S*,4S*)-4-(terbut¡l-dimetil-silaniloxi-metil)-pirrolidin-3-ilmet¡l]-N-¡sobutil-bencen-sulfonamida. MS (LC-MS): 327.1 [M-Boc+H] + ; tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H20/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/minuto): 4.17 minutos.
D. N-((3S*,4S*)-4-formil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isobutil-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara como se describe anteriormente para el Ejemplo 9/paso E (Esquema de reacción 5), a partir de N-((3S*,4S*)-4-hidroximetil-pírrol¡din-3-ilmet¡l)-N-isobutil-bencen-sulfonamida. MS (LC-MS): 325.0 [M-Boc + H] + ; tR (HPLC, columna Waters Symmetry C18, del 20 al 95 por ciento de CH3CN/H2O/3.5 minutos, 95 por ciento de CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 0.6 mililitros/ minuto): 4.24 minutos.
E. Terbutil-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[(bencen-sulfonil-isobutil-amino)-metil]-4-(isopropil-amino-metil)-p?rrolidi?n?-1l-carboxílico. El compuesto del título se prepara como se describe anteriormente para el Ejemplo 9/paso F (Esquema de reacción 5), a partir de N-((3S*,4S*)-4-formil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isobutil-bencen-sulfonamida e isopropil-amina. MS (LC-MS): 468.1 [M + H] + ; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.94 minutos.
F. Terbutil-éster del ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-?pp?etoxi- 3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metiD)-4-[(isobutil-fen?l-sul fonil-am¡no)-metil]-pirrol¡din-1-carbox ílico. Se agregan trietil-amina (0.48 mililitros, 3.43 milimoles), seguida por cloruro del ácido 3-(3-metoxi-propoxí)-4-metoxi-benzoico (621 miligramos, 2.4 milimoles) (preparado a partir de ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metoxí-benzoico y SOCI2 en CH2CI2), a una solución de terbutíl-éster del ácido (3S*,4R*)-3-[(bencen- sulfonil-isobut¡l-amino)-metil]-4-(isopropil-amíno-metil)-pirrolid¡n-1-carboxílico (1.07 gramos, 2.3 milimoles) en CH2CI2 (30 mililitros), y se agitan a temperatura ambiente durante 16 horas. Para el procesamiento, se agrega una solución saturada de NaHCO3, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO ), se filtran, y el solvente se evapora. La purificación del producto crudo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: cicIohexano/AcOEt, 1:1 a 3:7) produce el compuesto del título. TLC, Rf (cicIohexano/AcOEt, 3:7) = 0.40; tR (HPLC, columna Nucleosil C18 de Macherey-Nagel, del 10 al 100 por ciento de CH3CN/H20/5 minutos, 100 por ciento de CH3CN/3 minutos, CH3CN y H2O conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.10 minutos. Los siguientes Ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 8, 9, 10, 11, 12, y 13: Tabla 19: Condiciones de RP-HPLC columna Nucleosil C18-HD (4 x 70 milímetros, 3 mieras), solvente A H2O/ác?do tpfluoro-acético al 0 1 por ciento, solvente B MeCN/ácido tpfluoro-acético al 0 1 por ciento, gradiente del 5 al 100 por ciento del solvente B durante 6 minutos, luego el 100 por ciento del solvente B durante 1 5 minutos, luego del 100 al 5 por ciento del solvente B durante 0 5 minutos, flujo 1 0 mililitros/minuto Eiemplo 370: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0 05 gramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula I mencionados en cualquiera de los Ejemplos anteriores, como sigue 1 Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroghcol 2 litros Proceso de preparación El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenghcol, Gattefossé S A , Saint Ppest, Francia), y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas.
Eiemplo 371: Tabletas que comprenden a los compuestos de la Fórmula I. Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo. 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula I de cualquiera de los Ejemplos anteriores, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Composición Ingrediente activo 100 mg Lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, diámetro de troquel de 10 milímetros). Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, EUA). PVPPXL es polivinil-polipirrolidona, reticulada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).
Ejemplo 372: Actividad inhibidora de reniña de los compuestos de los Ejemplos 1 a 369: Utilizando los sistemas de prueba mencionados anteriormente, se pueden encontrar los valores IC5o para los compuestos de los Ejemplos 1 a 369 anteriores, en el intervalo de 1 nM a 20 µM.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. El uso de un compuesto de la Fórmula I: en donde:
R1 es alquilo insustítuido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bí-cíclíco insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, o acilo; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico ¡nsustituído o sustituido, heterociclílo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico ¡nsustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituído o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustítuido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituído o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, o acilo; R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas: (a) H *— C- O— Ra (b) (c) H -C- -S(O)— d I R. (d) (e) (f) (9) en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), (d), (e), (f), y (g), el asterisco (*) muestra en enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, Ra es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno; R y Rc se seleccionan independientemente a partir de las fracciones dadas en Ra, con la condición de que de preferencia no más de uno de R y Rc sea acilo; o R y Rc pueden formar juntos un anillo de 3 a 7 miembros que contenga nitrógeno, el cual puede estar ¡nsustituido o sustituido; Rd es alquilo ¡nsustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituído o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o acilo, o puede tener uno de estos significados, o puede ser -N(R (Rc) si m es 1 ó de preferencia 2; Re es hidrógeno, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o de preferencia insustituido; y Rf es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclíco insustituido o sustituido, heterociclílo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido; m es 0, 1 , ó 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, hidroxi, o hidroxi esterificado o eterificado; y T es metileno, metileno mono-sustituido por alquilo, o es carbonilo o tio-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, de un compuesto de la Fórmula I, en donde- R1 es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclílo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bí-cíclico insustituído o sustituido, arilo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo sustituido o insustituido, o acilo; R2 es arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido; R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas (a), (b), (c), (d), (e), (f), ó (g) dadas en la primera descripción de un compuesto de la Fórmula I en esta divulgación; en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas de fracciones, el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I,
Ra es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico -nsustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno; Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de las fracciones dadas en Ra, con la condición de que, de preferencia, no más de uno de R y Rc sea acilo; Rd es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o (de preferencia si m es 0) acilo, o puede tener uno de estos significados, o puede ser -N(R (Rc) si m es 1 ó de preferencia 2; Re es arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o de preferencia insustituido, o hidrógeno; y Rf es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido; m es 0, 1 , ó 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, hidroxi, o hidroxi esterifícado o eterificado, de preferencia hidrógeno; y T es metileno (-CH2-), metileno mono-sustituido por alquilo (-[C(H)(alquilo)]-), carbonilo (-C( = O)-), o tio-carbonilo (- C( = S)-); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, o de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad que se va a tratar es hipertensión. 4. Un compuesto de la fórmula I: en donde: R es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cícloalquilo mono- o bi-cíclíco insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo sustituido o insustituido, o acilo; R2 es alquilo insustítuido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo monocíclico-alquilo sustituido o arilo bicíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, o alquinilo insustituido o sustituido; con la condición de que, si R1 es una de las fracciones mencionadas en la definición de R1 diferente de acilo, entonces R2 también puede ser arilo monocíclico-alquilo insustituido; R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas: (a) H O " — F. I R„ (b) (c) H C— S(O)— R, R„ (d) (e)
CO (g) o o II O— R, en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b) (c), (d), (e), (f), y (g), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, Ra es alquilo insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cíchco insustituido o sustituido, heterocichlo mono- o bi-cíc co insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o b?-cícl¡co insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cíchco-alquilo insustituido o sustituido, heterocic lo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cí chco-alq ui lo insustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno, Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo insustituido o sustituido, aplo mono-o bi-cícl ico insustituido o sustituido, heterocichlo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo bicícl ico-a Iq u i lo ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno, con la condición de que, de preferencia, no más de uno de R y Rc sea acilo, y con la condición de que, si Rc es una de las fracciones mencionadas diferente de acilo, entonces R también puede ser arilo monocíclico-alquilo insustituido o sustituido; o R y Rc pueden formar juntos un anillo de 3 a 7 miembros que contenga nitrógeno, el cual puede estar ¡nsustituido o sustituido; Rd es alquilo ¡nsustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclíco insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclílo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o acilo, o puede tener uno de estos significados, o puede ser -N(R (Rc) si m es 1 ó de preferencia 2; Re es hidrógeno, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bí-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o de preferencia insustítuido; y Rf es alquilo ¡nsustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclíco insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido; m es 0, 1 , ó 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de hidrógeno, alquilo insustítuido o sustituido, hidroxi, o hidroxi esterificado o eterificado; y T es metileno, metileno mono-sustituido por alquilo, o es carbonilo, o tio-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de un mamífero.
5. Un compuesto de la fórmula en donde: R1 es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclíco insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cícl ico-a Iqu i lo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alqumilo sustituido o insustituido, o acilo, R2 es alquilo insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterocichlo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cícl ico insustituido o sustituido, aplo bicícl ico-alq ui lo insustituido o sustituido, heterocichlo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalqu ilo mono- o bi-cícl ico-alq uilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, o alquinilo insustituido o sustituido, con la condición de que, si R1 es una de las fracciones mencionadas en la definición de R1 diferente de acilo, entonces R2 también puede ser aplo monocíchco-alquilo insustituido o sustituido, R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas (a) H C — O- I * R„ (b) (C) (d) (e) (0 (9) O II — C — O Rí en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), (d), (e), (f), y (g), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, Ra es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bicíclico insustituído o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico ¡nsustituido o sustituido, cicloalquílo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno; Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo insustituido o sustituido, arilo mono-o bí-cíclíco insustituído o sustituido, heterociclilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituído o sustituido, arilo bicíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, acilo, o hidrógeno, con la condición de que, de preferencia, no más de uno de Rb y Rc sea acilo, y con la condición de que, si Rc es una de las fracciones mencionadas diferente de acilo, entonces Rb también puede ser arilo monocíclico-alquilo insustituido o sustituido; o Rb y Rc pueden formar juntos un anillo de 3 a 7 miembros que contenga nitrógeno, el cual puede estar insustituido o sustituido; Rd, en una fracción de las fórmulas (c) ó (e), es alquilo insustítuido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclíco ¡nsustituído o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico ¡nsustituido o sustituido, arilo mono-o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclíco-alquilo ¡nsustituido o sustituido, o acilo, o puede tener uno de estos significados, o puede ser -N(Rb(Rc) si m es 1 ó de preferencia 2; Re es hidrógeno, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o de preferencia insustituido; y Rf es alquilo sustituido o de preferencia arilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico ¡nsustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclíco-alquilo insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido; m es 0, 1 , ó 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, hidroxi, o hidroxi esterificado o eterificado; y T es metileno, metileno mono-sustituido por alquilo, carbonilo, o tio-carbonilo; o una sal del mismo.
6. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en donde: R1 es acilo; R2 es cicloalquilo insustituido o sustituido, o de preferencia alquilo insustituido o sustituido, R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas (a) H *-C— O— R, Rß (b) (c) H >— C- $( )— R_ (f) en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), y (f), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, Ra es acilo o hidrógeno, R es alquilo insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o acilo; Rc es hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o de preferencia cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidrógeno, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Rd es arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido; Re es hidrógeno (preferido) o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y m es 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de hidrógeno, alquilo insustítuido o sustituido, hidroxí, o hidroxi esterificado o eterificado;; y T es metileno, metileno mono-sustituido por alquilo, carbonilo, o tio-carbonilo; o una sal (en especial farmacéuticamente aceptable) del mismo. 7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 4, o el compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en donde una o más, de preferencia todas las definiciones de sustituyentes y símbolos, donde se mencionan, son como sigue: "de 1 a 7 átomos de carbono" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, estando esta fracción ramificada una o más veces, o de una sola cadena y enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario; halo o halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo; arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido es un arilo mono- o bi-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en donde uno de los anillos del arilo bicíclico puede ser un anillo parcial o completamente saturado condensado al otro anillo aromático, en especial fenilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, o naftilo, y está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la Fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H (en especial en arilo sustituido o aril-alquilo sustituido como R1), en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, y alquileno en cada caso puede ser de cadena recta o ramificada, y puede estar insustituido o (con menor preferencia) sustituido, por ejemplo, por una o más fracciones como se definen para alquilo sustituido, en especial por halógeno, especialmente flúor, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxilo, naftoiloxilo, amino, mono- o di-(alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftílo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; r y s, cada uno independiente-mente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; - NV-SO2-; -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituído o sustituido como se define más adelante, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, el sustituyente de esta fórmula es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo ó 2-metoxí-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feníloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxílo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metílo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil, fenil, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH- SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fluoro-metoxilo, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carboniloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometílo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naf ti I-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxí-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amíno-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-dí-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, n afti I-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono- o d i - ( a I q u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, o N-mono- o N,N-dí-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, hetero-ciclilo mono- o bi-cíclico, en especial como se define más adelante para heterociclilo mono- o bi-cíclico, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimid¡n-2,4-dion-1 -, -3-, ó -5-ilo y tetrahidrofuranilo, fenil- o naftil-, o (heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo mono- o bi-cíclíco es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo; tal como bencilo o naftil-metilo, tetrahidro-furanil- o tetrahidro-piranil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil- o naftil- o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo o heterociclilo mono-o bi-cíclico está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxí, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo está de preferencia insustítuido o sustituido, de preferencia por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, heterocíclilo mono- o bi-cíclíco- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (heterociclilo mono- o bicíclico o fenil o naftil)-oxilo, naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cícl ¡coca rboni l)-oxi lo, (fenil o naftil o hetero-ciclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carboniloxilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cícl ico)-t io , (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cícl ico)-tio , nitro, amino, d i-( ( nafti I o fenil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-a Iqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, (benzoil o naftoil o heterocíclilo mono- o bi-cíclico)-amino, (feníl o naftil o heterociclílo mono- o bi-cíclico)-sulfonil-amino, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-oxicarboníl-amino, (fenil o naftil o heterociclílo mono- o bi-cíclíco)-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, carboxílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) d i-(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cícl ico)-oxi-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(naftil o fenil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfinilo en donde el fenilo o naftilo está ¡nsustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a
7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfonilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, heterociclilo mono- o bi-cíclico, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; en donde cualquier fenilo o naftilo o heterociclilo mono- o bi-cíclico (cuyo heterociclilo mono- o bi-cíclico de preferencia es como se define para heterociclilo mono- o bi-cíclico, más preferiblemente se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo), mencionado como sustítuyente de, o como parte de un sustituyente de arilo sustituido, está insustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, nafti I-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, nafti I , fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionan los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados; heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido es una fracción heterocíclíca mono- o bi-cíclica con un sistema de anillo insaturado, parcialmente saturado, o saturado, de preferencia con 3 a 22, más preferiblemente 3 a 14 átomos del anillo, y con uno o más, de preferencia de uno a cuatro neteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, que está ¡nsustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo, y a partir de oxo ( = O), ¡mino ( = NR), en donde R puede ser alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o hidrógeno, y tioxo ( = S), de preferencia oxo ( = O) y tioxo ( = S), en donde, de una manera preferible, heterociclilo mono- o bicíclico insustituido o sustituido se selecciona a partir de las siguientes fracciones: HNO X, t HN^- o- O O X s O NH O NH X r O NH A X r ? UH GC 9AS OAS c? s*- A s - s ca- O?-. GyX?, C . pJ,X, GO- ??s a - ?¿ o* c « cy o .co H.- co H¿ p H co H . en donde, en cada caso en donde esté presente un NH, y el enlace con el asterisco que conecta a la fracción de heterociclilo respectiva con el resto de la molécula, el H puede ser reemplazado con este enlace, y/o el H puede ser reemplazado por un sustituyente (formando de esta manera imino sustituido), y puede haber uno o más sustituyentes como justamente se describió; cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido es cícloalquilo mono- o bí-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, de 3 a 16 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono, el cual puede ¡ncluir uno o más dobles (por ejemplo en cicloalquenilo) y/o triples enlaces (por ejemplo en ciclo-alquínilo) con menos dobles y/o triples enlaces que los requeridos para formar un sistema de anillo completamente insaturado; en donde de preferencia, el ciclo-alquilo mono- o bi-cíclico está saturado; y en donde el cicloalquilo mono- o bí-cíclíco está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por uno a tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo; en arilo mono- o bi-cíclico-alquilo o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, el arilo mono- o bi-cíclico, el cual está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo, y el arilo está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea terminalmente o bien en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo en el átomo de carbono en la posición 1; en donde el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono está de otra manera insustituido o sustituido como se describe más adelante para alquilo insustituido o sustituido y/o con arilo mono-o bi-cíclico ¡nsustituido o sustituido como se describe en lo anterior; en heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, el heterociclilo mono- o bi-cíclíco es de preferencia como se describe anteriormente, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados en lo anterior para arilo sustituido, y a partir de oxo ( = O), imíno ( = NR), en donde R puede ser alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o hidrógeno, y tioxo ( = S), de preferencia oxo ( = O) y tioxo ( = S), y el heterociclilo está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea terminalmente o bien en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo en el átomo de carbono en la posición 1; en donde el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono está de otra manera insustituido o sustituido como se describe más adelante para alquilo insustítuido o sustituido y/o con arilo mono-o bi-cíclíco insustítuido o sustituido como se describe en lo anterior; en cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo o -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, el cicloalquilo mono- o bi-cíclico es de preferencia como se describe anteriormente, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados en lo anterior para arilo sustituido, y el cicloalquilo está enlazado a alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ya sea terminalmente o bien en cualquier otro átomo de carbono de la cadena de alquilo, por ejemplo en el átomo de carbono en la posición 1; en donde el alquilo de 1 a 7 átomos de carbono está de otra manera insustituido o sustituido como se describe más adelante para alquilo insustituido o sustituido y/o con arilo mono- o bi-cíclico insustituído o sustituido como se describe en lo anterior; acilo es de preferencia arilo mono- o bi-cíclico-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bí-cíclico-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bí-cíclico-carbonilo o -sulfonilo ¡nsustituido o sustituido, formilo o (alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustítuido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido)-carbonilo o -sulfonílo, o - en especial si está enlazado con N, S, u O -. alquiloxi-carbonilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-oxi-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-oxicarbonilo insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-oxicarbonilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclíco-oxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-oxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustítuido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-oxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, o N-mono- o N,N-di-(arilo mono- o bi-cíclico insustítuido 0 sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquílo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, y/o alquilo ¡nsustituído o sustituido)-amino-carbonilo o -amino-sulfonilo, con la condición de que la fracciones enlazadas con -oxicarbonilo de preferencia estén enlazadas a un átomo de nitrógeno en el resto de la molécula; en donde las fracciones de acilo preferidas diferentes de R1 y/o R2, donde se mencionen, son alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, feníl-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido (o mono-, di-, o tri-sustituído por (halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxílo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)), ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonílo, (tetra-hidrofuranil o tetra-hídropiranil)-carbonilo o (tetrahidro-furanil o tetrahidropiranil)-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (fenil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfonilo insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por (halógeno y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-[fenilo o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-amino-carbonilo, N-[cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, N-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(f en i l-alqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonílo, N-(heterociclil)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, o (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o heterociclilo mono- o bi-cíclico seleccionado de preferencia a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo ( = tiofenilo), tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazínilo, pirrolidinilo, 1 H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, (más preferiblemente) isoquinolinilo, quinolinilo, tetra-hidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, e indolil)-oxicarbonílo, y (tetra-hidro-furanil o tetrahidro-piranil)-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, mientras que, como acilo preferido como R1 ó R2, es indolíl-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, -2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-carbonilo, quinolíl-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxina, quínolilo, y fenilo están insustituidos o sustituidos por un sustituyente de la Fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, y alquileno puede ser en cada caso de cadena recta o ramificada, y puede estar insustituido, por ejemplo, por una o más fracciones como se definen para alquilo sustituido, en especial por halógeno, especialmente flúor, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feníloxilo, naftiloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxilo, naftoi I oxi lo, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, o cíano; r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-; -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo ¡nsustituido o sustituido como se define más adelante, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y opcíonalmente uno o más, por ejemplo hasta dos sustítuyentes adicionales seleccionados a partir de los otros sustituyentes mencionados para arilo sustituido; en donde el arilo mono- o bi-cíclico ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido y cicloalquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido son de preferencia como se definen anteriormente siempre que se mencionen como parte de acilo, mientras que alquilo insustituido o sustituido es de preferencia como se define más adelante; alquilo insustituido o sustituido es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, es decir, de cadena recta o ramificada (una o, donde sea apropiado, más veces), el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de heterociclílo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperídinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, 1H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, isoquinolinilo, quinolinilo o en especial indolilo, cada uno de los cuales está insustituído o sustituido como se describe anteriormente para hetero-ciclilo insustituido o sustituido, por ejemplo por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; a partir de cicloalquilo mono- o bicíclico ¡nsustituido o sustituido como se describe anteriormente, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo ¡nsustituido o sustituido; o en especial a partir del grupo que consiste en alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboniloxilo, benzoil- o naftoíl-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono-tíoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tíofenilo o tionaftilo, fenil- o nafti l-tioa Iq u i I o de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N , N-d ¡-(nafti I- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfenilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fracciones de fenil- o naftil-sulfinilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, o N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino o -amino-carboniloxilo, y N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, o N, N, N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil-amino; en donde cualquier fenílo o naftílo mencionado como sustituyente de, o como parte de un sustituyente de arilo sustituido, está insustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquínilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono- o N , N-d ¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionan los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados; alquenilo ¡nsustituido o sustituido es de preferencia alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono con uno o, sí es posible, más dobles enlaces, que es de cadena recta o ramificada una o, donde sea apropiado, más veces, el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de aquéllas mencionadas como sustituyentes para alquilo sustituido, y a partir de arilo mono- o bi- cíclico insustituido o sustituido, cada uno como se describe anteriormente; alquinilo insustituido o sustituido es de preferencia alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono con uno o, si es posible, más triples enlaces, que es de cadena recta o ramificada una o, donde sea apropiado, más veces, el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de aquéllas mencionadas como sustituyentes para alquilo sustituido, y a partir de arilo mono- o bi-cíclico insustituído o sustituido; hidroxi esterificado es de preferencia aciloxilo, con acilo como se define en lo anterior, más preferiblemente alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono o benzoiloxilo; hidroxi eterificado es alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido, o de preferencia sustituido, en donde el alquilo sustituido es de preferencia como se define anteriormente, aríloxilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, heterociclíloxilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, heterocicliloxilo mono- o bi-cíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquiloxílo mono-o bi-cíclico insustituido o sustituido, o cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, en donde, en cada caso, las fracciones de preferencia son como se definen anteriormente, o más preferiblemente alquiloxilo insustituido, en especial alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; y el anillo de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno formado por Rb y Rc, el cual puede estar insustítuido o sustituido, es un anillo de hidrocarburo completamente saturado, parcialmente saturado, o aromático, de preferencia un anillo de hidrocarburo saturado, y está de preferencia insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por uno a cuatro sustituyentes preferiblemente seleccionados independientemente a partir de aquéllos mencionados en lo anterior como sustituyentes para arilo, en especial un anillo de 4 a 7 miembros que está ¡nsustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes, tal como un sustituyente, seleccionado a partir de hidroxi, halógeno tal como cloro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono tal como metilo, ciano, hídroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono tal como acetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono tal como trifluoro-metoxilo, hidroxí-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; de preferencia, Rb y Rc forman un anillo de pirrolidina o de piperidina que está sustituido por hasta cuatro fracciones seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, hidroxí-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y ciano, o de preferencia está insustituido.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 7, el compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 4 ó 7, o el compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la Fórmula I tiene la configuración dada en la Fórmula IA: en donde R\ R2, R3, R4, R5, y T son como se describen en cualquiera de las reivindicaciones referenciadas.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 7, el compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 4 ó 7, o el compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la Fórmula I tiene la configuración dada en la Fórmula IB: en donde R1, R2, R3, R4, R5, y T son como se describen en cualquiera de las reivindicaciones referenciadas.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, de un compuesto de la Fórmula I, en donde: R1 es fenilo, naftilo, heterociclilo mono- o bi-cíclico, fenil-carbonílo, fenil-acetilo, naftil-carbonilo, naftil-acetilo, heterociclilo mono- o bi-cíclico-carbonilo, o acetilo, fenil-sulfonilo, naftiisulfonilo, o heterociclilo mono- o bi-cíclico-sulfonílo; en donde el heterociclilo mono- o bi-cíclico es pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tio-morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furan-onilo, tetrahidro-piranilo, 1H-indazolilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenílo, o de una manera más preferible, isoquinolilo, quinolilo, o en especial indolilo o -2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxina, y cada heterocíclilo mono- o bi-cíclíco, fenilo, o naftilo mencionado, está insustituido o de preferencia sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: (i) un sustítuyente de la Fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, y alquileno en cada caso puede ser de cadena recta o ramificada, y puede estar insustituído o sustituido, por ejemplo, por una o más fracciones como se definen para alquilo sustituido, en especial por halógeno, especialmente flúor, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxilo, naftoiloxilo, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, feníl-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, o ciano; r y s, cada uno independiente-mente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-; -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi- o nafti loxi-alqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil, fenil, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-S02-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fluoro-metoxilo, feníl- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carboniloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i-(a Iqu i I o de 1 a 7 átomos de carbono-, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, feníl- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonílo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono- o d i-(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, o N-mono- o N,N-di-(alquílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; (ii) a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, hetero-ciclilo mono- o bi-cíclico, en especial como se define más adelante para heterociclilo mono- o bi-cíclico, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidin-2,4-dion-1 -, -3-, ó -5-ilo. tetrahidro-piranilo y tetrahidro-furanilo, fenil- o naftil-, o (heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo mono- o bi-cíclico es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienílo; tetrahidro-furanil- o tetrahidro-piranil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fen i I-o naftil- o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo o heterociclilo mono- o bi-cíclico está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hídroxi, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenílo está de preferencia insustituido o sustituido, de preferencia por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (heterocíclilo mono- o bi-cíclico o fenil o nafti l)-oxi lo, naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cíclico-carbonil)-oxílo, (fenil o naftil o hetero-ciclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carboniloxilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-tio, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-tio, nitro, amino, di-((n afti I o fenil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfonil-amino, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfoníl-amino, (fenil o naftil o heterocíclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono-o bi-cíclico)-oxicarbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono-o bi-cíclico)-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilamino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(a Iqu il o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclílo mono- o bí-cícl¡co)-oxi-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquílo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N , N-d ¡-(nafti I o fenil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfínilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfinilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-sulfonilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o nafti I o heterociclilo mono- o bi-cícl i co)-alq ui lo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-dí-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, heterociclilo mono- o bi-cíclico, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o heterociclílo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; en donde cualquier fenilo o naftilo o heterociclilo mono- o bi-cíclico - cuyo heterocíclilo mono- o bi-cíclico de preferencia es como se define para heterociclilo mono- o bi-cíclíco, más preferiblemente se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo - mencionado como sustituyente de, o como parte de un sustituyente de heterociclílo mono- o bi-cíclico, fenilo o naftilo R1 bajo (i) ó (¡i) está ¡nsustituido 0 sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hídroxi, alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o d i - (a Iq u ¡ I o de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftií-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxi-carbonílo, fen il-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-dí-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionan los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados; R2 es fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo mencionados hasta ahora en la definición de R2 está ¡nsustituído o sustituido como justamente se describió para fenilo o naftilo sustituido en la definición de R1, o es de preferencia cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial hasta tres, por ejemplo uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboniloxilo, benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amíno, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amíno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-su Ifon i I-amino, en donde el fenilo o naftilo está insustituído o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, feníl- o naftil-oxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N, N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N , N-d i-( nafti I-o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonílo, ciano, sulfenilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustítuido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feníl- 0 naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenílo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino o -amíno-carboniloxilo, y N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil-amino; o es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o ciclo-alquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas: (a) H *— C- O R„ I R„ (b) (c) (f) en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), y (f), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I; Ra es acílo seleccionado a partir de alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por (halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, (tetrahidro-furanil o tetrahidro-piranil)-carbonilo, o (tetrahidrofuranil o tetrahidropiranil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-[f en i I , o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbonoj-amino-carbonilo, N-[cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbonoj-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, N-(fen i l-a Iqui lo de 1 a 7 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(feni I-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(feníl-alquilo de I a 7 átomos de carbono)-(cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbonoj-amino-carbonilo, N-(heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(heterociclil)-(ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; o es hidrógeno; Rb es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono - en cada caso insustituído o sustituido -, en donde, en el caso de una fracción sustituida, los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxí-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o d i- ( a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, cíano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; o es acilo, por ejemplo como justamente se definió bajo Ra, en particular alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por (halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (tetrahidrofuranil o tetrahidropiranil)-carbonilo o (tetrahidro-furanil o tetrahidropiranil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (fenil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfonilo insustítuido o mono-, di-, o tri-sustituido por (halógeno y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-[cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbonoj-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, N-(fenil-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(fen i I-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(fenil-alqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono)- (cicloalq u ilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(heterociclil)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amíno-carbonilo, o (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, feníl-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o heterociclilo mono- o bi-cíclico seleccionado de preferencia a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo), tiazolilo, pirazolílo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tio-morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pi rro I i d i n i lo , 1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenílo, (más preferible-mente) isoquinolinilo, quinolinilo, tetrahidrofuran-onílo, tetrahídro-piranilo, ¡ndolil)-oxicarbonilo, y (tetrahidrofuranil o tetrahidropiranil)-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, o se selecciona a partir de (fenil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfonilo insustituído o mono-, di-, o tri-sustituído por (halógeno y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; Rc es hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o de preferencia ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidrógeno, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Rd es fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, en donde, en el caso de una fracción sustituida, los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados para fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido bajo Rb, o es -N(R )(Rc); Re es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o de preferencia hidrógeno; y m es 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hídroxi, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o de preferencia hidrógeno; y T es carbonilo, o de preferencia metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión.
11. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en donde: R1 es fenilo, naftilo, heterociclilo mono- o bi-cíclíco, fenil-carbonilo, fenil-acetilo, naftil-carbonilo, naftil-acetilo, heterociclilo mono- o bi-cíclíco-carbonilo, o acetilo, fenil-sulfonilo, naftiisulfonilo, o heterociclilo mono- o bi-cíclico-sulfonilo; en donde el heterociclilo mono- o bi-cíclico es pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirímidinilo, morfolino, tio-morfolino, piperidinilo, piperazínilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-furan-onilo, tetrahídro-piranilo, 1H-indazolilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, o de una manera más preferible, isoquinolilo, quinolilo, o en especial ¡ndolilo o -2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxina, y cada heterociclílo mono- o bi-cíclico, fenilo, o naftilo mencionado, está ¡nsustituido o de preferencia sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: (¡) un sustituyente de la Fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alqu¡leno de 0 a 7 átomos de carbono)-H (en especial en arilo sustituido o en aril-alquilo sustituido como R1), en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, y alquileno en cada caso puede ser de cadena recta o ramificada, y puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo, por una o más fracciones como se definen para alquilo sustituido, en especial por halógeno, especialmente flúor, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxílo, naftoiloxilo, amino, mono- o di-(alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; r y s, cada uno independiente-mente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-; -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o es fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxí-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de.1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, nafti I , fenil, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fluoro-metoxilo, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carboniloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(a Iqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono-, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carboníl-amino, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N , N-d ¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono- o d ¡-(alqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, o N-mono- o N, N-d ¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; (ii) a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftílo, hetero-ciclilo mono- o bi-cíclíco, en especial como se define más adelante para heterociclilo mono- o bi-ciclico, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidin-2,4-dion-1 -, -3-, ó -5-ilo. tetrahidro-piranilo y tetrahidro-furanilo, fenil- o nafti I-, o (heterocíclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo mono- o bi-cíclico es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo; tetrahidro-furanil- o tetrahidro-piranil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fen i I-o nafti I- o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-sulfonil-amíno-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo o heterociclilo mono- o bi-cíclico está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (feníl o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenílo está de preferencia insustituido o sustituido, de preferencia por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (heterociclilo mono- o bi-cíclico o fenil o nafti l)-oxi lo , naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cíclico-carbonil)-oxilo, (fenil o naftil o hetero-ciclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carboníloxilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-tio, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-tio, nitro, amino, d i-( ( nafti I o fenil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amíno, (benzoil o naftoil o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfonil-amino, en donde el fenilo o naftilo está insustítuído o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono-o bi-cíclico)-oxicarbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclilo mono-o bi-cíclico)-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) d i-(a I q u i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclíco)-oxi-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) d i-(a Iq u ¡ lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-dí-(naftil o feníl o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-amino-carbonílo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfinilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cícl ico)-sulfonilo en donde el fenilo o naftílo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N, N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, heterociclilo mono- o bí-cíclico, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; en donde cualquier fenilo o naftilo o heterociclilo mono- o bi-cíclíco - cuyo heterociclilo mono- o bi-cíclico de preferencia es como se define para heterocíclilo mono- o bi-cíclico, más preferiblemente se selecciona a partir de pi rro I i I o , furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo - mencionado como sustituyente de, o como parte de un sustituyente de heterociclilo mono- o bi-cíclico, fenilo o naftilo R1 bajo (i) ó (ii) está ¡nsustítuido 0 sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o d i - (a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonílo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionan los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados; R2 es fenilo, naftilo, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada fenilo o naftilo mencionados hasta ahora en la definición de R2 está insustituido o sustituido como justamente se describió para fenilo o naftilo sustituido en la definición de R1, o es de preferencia cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está ¡nsustituido o sustituido por uno o más, en especial hasta tres, por ejemplo uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboniloxilo, benzoil-o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amíno, mono- o d i-(a Iqui lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N , N-d i- ( nafti I-o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbon¡lo, ciano, sulfenilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinílo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino o -amino-carboniloxilo, y N-mono-, N'-mono-, N,N-d¡-, ó N,N,N'-tri- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxí-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil-amino; o es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o ciclo-alquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de fracciones de las fórmulas: (a) H — C- (b) (C) H C— S(O)- ^ (0 en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), y (f), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I; Ra es acilo seleccionado a partir de alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por (halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (tetrahidro-furanil o tetrahidro-piraníl)-carbonilo, o (tetrahidrofuranil o tetrahidropiranil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-[fenil, o fenil-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbonoj-amino-carbonílo, N-[cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbonoj-amíno-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, N-(fen ¡I-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonílo, N-(fenil-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(fen i l-alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-(heterociclíl)-(ciclo-alquílo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; o es hidrógeno; R es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono - en cada caso insustituido o sustituido -, en donde, en el caso de una fracción sustituida, los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxílo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di- (a Iqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquílo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amíno-sulfonilo; o es acilo, como justamente se definió bajo Ra, o en particular: (a) arilo mono- o bi-cíclico-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de arilo se selecciona de preferencia a partir de fenílo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftílo, o naftilo, el cual está insustituido, mono- o di-sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, tal como Cl, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como 0-C3H6OCH3, hidroxi, fenil- o naftiloxilo insustítuido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amíno, amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, heterociclilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, o heterociclíl- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono insustítuido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como heterociclílo-CH2, en donde la fracción de heterociclilo en cada caso es de preferencia heterociclilo monocíclíco de 5 ó 6 miembros, que contiene preferiblemente un átomo de N y/u O, tal como tetrahidro-furanilo o tetra-hidro-piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (b) heterociclilo mono- o bi-cíclico-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de hetero-ciclilo de preferencia se selecciona a partir de sistemas de anillo de 5 a 11 miembros, los cuales pueden ser saturados, parcialmente saturados, o aromáticos, y tienen de preferencia 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, incluyendo pirrolidinilo, oxazolilo, pirrolidín-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidro-piranilo; indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, benzo-[d]-isoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-[d]-ísoxazolilo, 3a, 4, 5,6, 7,7a-hexahidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 1, 4, 5, 6 -tetra hid ro-ciclo-pentapirazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-[b]-[1,4]-dioxepinilo, benzofuranilo, 4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-onilo, benzo-oxazolilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, bencimidazolilo, ó 3,4-díhidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, en donde la fracción de heterociclílo está ¡nsustituida o está mono-sustituida con -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, halógeno, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustítuido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustítuido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono; (c) cicloalquilo mono- o bi-cíclico-carbonilo ¡nsustituido o sustituido, en donde la fracción de cicloalquilo de preferencia se selecciona a partir de cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, y 7 átomos de carbono, el cual puede estar ¡nsustituido o mono-sustituido por O-a Iqu i lo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amíno, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, y ciano; (d) alquil-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de alquilo de preferencia se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, tal como ¡sopropilo, isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario, isopentilo, 1 -eti l-propi lo , 2,2-dimetil-propilo, y 1 ,2-dimetil-propilo, metilo, etilo, o propilo normal, en donde la fracción de alquilo está insustituida o de preferencia sustituida por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, amino-carbonilo, amino-carbonílo N-mono- o N,N-di-sustituído, tal como CONHMe, carboxilo, alq uiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como COOMe, y ciano; (e) arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, tal como aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH (CH3)-, o aril-C(CH3)2-, en donde la fracción de alquilo, en particular cuando aril-alquilo es aril-CH2- o aril-CH2CH2-, puede estar mono-sustituida con O-alquílo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, tal como -NHCOMe, carboxilo, y ciano, o fenilo insustituído o sustituido, de preferencia insustituido, y en donde la fracción de arilo de preferencia se selecciona a partir de fenilo, ¡ndanilo, ¡ndenilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidro-naftilo, o naftilo, el cual puede estar insustituido o mono-, di- o trisustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como CF3, halógeno, tal como Cl o F, -O- alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como -O-C3H6OCH3, hidroxi, fenilo o naftilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, tal como -NHCOMe, carboxilo, y ciano; (f) heterociclilo mono- o bi-cíclíco-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, tal como heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2-, o heterociclil-CH2C(CH3)2-, en donde la fracción de heterociclilo de preferencia se selecciona a partir de sistemas de anillo de 5 a 11 miembros, los cuales pueden ser saturados, parcial-mente saturados, o aromáticos, y tienen de preferencia 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, en particular pirrolidínilo, oxa?olilo, pirimidilo, piridilo, pirazínilo, ¡soxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolílo, piperidilo, furanilo, tetrahidro-furanilo, o tetrahidro-piranilo; 4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-onilo, benzo-oxazolilo, indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-d i h idro- 1 H-quinolin-2-onilo, benzo[d]isoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[d]isoxazolílo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta-pirazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzofuranilo, benzo-[1,2,5]-oxadiazolilo, bencimidazolilo, ó 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, en donde la fracción de heterociclilo está insustituida, o está mono-sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, halógeno, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; (g) cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, tal como cicloalquil-CH2-, cicloalquil-CH2CH2-, o cicloalquil-CH2C(CH3)2-, en donde la fracción de alquilo puede estar mono-sustituida, incluyendo sobre el átomo de carbono en donde se une la fracción de cícloalquilo, con O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, y en donde la fracción de cicloalquilo de preferencia se selecciona a partir de cicloalquilo de 3, 5, y 6 átomos de carbono, la cual puede estar insustituida o sustituida por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituído o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituído o sustituido, de preferencia insustituido, feníl- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustítuido o sustituido, de preferencia insustituído, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt, ó -NHCOCH(CH3)2, carboxilo, y ciano; (h) alquiloxi-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de alquilo de preferencia se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, tal como isopropilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, isopentilo, 1 -etil-propilo, 2,2-dimetil-propilo, y 1 ,2-dímetil-propilo, metilo, etilo, propilo normal, butilo normal, o pentilo normal, y la cual puede estar insustituida o mono-sustituida por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenil- o naftil-oxilo ¡nsustituido o sustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, amino-carbonilo, amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituído, tal como CONHMe, carboxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como COOMe, y cíano; (i) arilo mono- o bi-cíclico-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de arilo de preferencia se selecciona a partir de fenilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, o naftilo, la cual puede estar insustituida o mono- o disustituida por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, tal como Cl, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxi, fenil-o naftil-oxílo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustítuido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amíno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, o heterociclilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como heterociclíl-CH2, en donde la fracción de heterociclilo en cada caso es de preferencia heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que preferiblemente contiene un átomo de N y/u O, tal como tetrahídro-furanilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, píperazinilo, o morfolinilo; (j) heterociclíloxilo mono- o bi-cíclíco-carbonilo ¡nsustituido o sustituido, en donde la fracción de hetero-ciclilo de preferencia se selecciona a partir de sistemas de anillo de 5 a 7 miembros, los cuales pueden ser saturados, parcialmente saturados, o aromáticos, y tienen 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S. en particular pi rroli d in i I o , oxazolilo, pirrolid in-2-o nilo , pirrolilo, piperidilo, furanilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onílo, tetrahidrofuranilo, o tetrahidro-píranilo; de una manera más preferible tetrahidro-furanilo o tetrahidro-piranilo, en donde la fracción de heterociclilo está insustituida o mono-sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, halógeno, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustítuido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; (k) cicloalquilo mono- o bi-cíclico-oxicarbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de cícloalquilo de preferencia se selecciona a partir de cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, y 7 átomos de carbono, la cual puede estar sustituida o insustituida por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, feníl- o naftil-oxilo insustituído o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, y ciano; (I) arilo mono- o bi-cíclíco-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, tal como aril-CH2-, a ri I -CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aríl-CH2CH(CH3)- o aril-CH(CH2CH3)-, en donde la fracción de arilo se selecciona de preferencia a partir de fenilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, o naftilo, la cual puede estar insustituida o mono-sustituida por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como CF3, halógeno, tal como Cl ó F, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxi, fenilo o naftilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftiloxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amíno, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, carboxilo, y cíano; (m) heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, tal como heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2-, o hetero-ciclil-CH2CH(CH3)-, en donde la fracción de cicloalquilo de preferencia se selecciona a partir de sistemas de anillo de 5 a 7 miembros, los cuales pueden ser saturados, parcialmente saturados, o aromáticos, y tienen 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, tales como pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrol idin-2-on ilo , pirrolilo, piperidilo, furanilo, 1,3-dioxano, tetrahidro-furanilo, o tetrahidro-piranilo; en donde la fracción de heterociclilo puede estar insustituida o sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, halógeno, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como COMe, fenilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituído o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; (n) cicloalquilo mono- o bi-cíclico-oxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como cicloalquil-CH2-, cicloalquil-CH2CH2-, o cicloalquil-CH2CH (CH3)-, más preferiblemente cicloalquil-CH2-, en donde la fracción de cicloalquilo de preferencia se selecciona a partir de cícloalquilo de 3 y 5 átomos de carbono, y puede estar insustituida o sustituida por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituído o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt, ó -NHCOCH(CH3)2, carboxilo, y ciano; (o) N-mono- o N,N-di-(arilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquílo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arílo mono- o bí-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido 0 sustituido, y/o alquilo insustituido o sustituido)-amino-carbonilo, en donde: la fracción de alquilo del alquil-amino-carbonílo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, tal como isopropilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, isopentilo, 1-etil-propilo, 2,2-dimetil-propilo, y 1 ,2-dimetil-propilo, metilo, etilo, propilo normal, butilo normal, o pentílo normal, la cual está insustituida o sustituida por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amino, amino-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, amino-carbonilo, amino-carbonilo N-mono- o N,N-d¡-sustituido, tal como CONHMe, carboxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como COOMe, y ciano; la fracción de arilo del aril-amino-carbonílo insustituido o sustituido es de preferencia fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftílo, o naftilo, la cual está insustítuida o mono-sustituida por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como Cl, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxi, fenil- o naftiloxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, nitro, amíno, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; la fracción de ciclo-alquilo del cicloalquil-amino-carbonilo insustituido o sustituido es de preferencia ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, la cual puede estar insustituida o sustituida por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, y ciano; la fracción de aril-alquilo del aril-alquil-amino-carbonilo insustituido o sustituido es de preferencia aril-CH2-, aril-CH2CH2-, o aril-CH(CH2CH3)-, en donde la fracción de alquilo, en particular cuando el aríl-alquilo es aril-CH2-, puede estar mono-sustituida por O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, carboxilo, y ciano, o fenilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, y en donde la fracción de arilo es de preferencia fenilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, o naftilo, la cual está insustituida, mono-, di-, o tri-sustituida por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como CF3, halógeno, tal como Cl ó F, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxi, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, carboxilo, y ciano; la fracción de heterociclil-alquilo del heterociclil-alquil-amino-carbonílo insustítuido o sustituido es de preferencia heterociclíl-CH2- o heterociclil-CH2CH2-, en donde la fracción de heterociclilo se selecciona de preferencia a partir de sistemas de anillo de 5 a 7 miembros, los cuales pueden ser anillos aromáticos o saturados, y tienen 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, tales como pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, 1,3-dioxano, tetrahidro-furanilo, o tetrahidro-piranílo; que pueden estar insustituidos o mono-sustituidos por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, halógeno, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como COMe, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituído, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituído o sustituido, de preferencia ¡nsustituido, tal como ciclopropílo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y cíano; - la fracción de ciclo-alquil-alquilo del cicloalquil-alquil- amino-carbonilo insustituido o sustituido es de preferencia c?cloalqu?l-CH2-, en donde la fracción de cicloalquilo se selecciona de preferencia a partir de cicloalquilo de 6 átomos de carbono, la cual puede estar insustituida o mono-sustituida por O-alqu?lo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, halógeno, hidroxi, fenilo insustituido o sustituido naftilo, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt, ó -NHCOCH(CH3)2, carboxilo, y ciano, cuando Rb es acilo, Rc es como se define en la presente, de preferencia Rc es hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alq uiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o de preferencia hidrógeno, ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, más preferiblemente ciclopropilo o metilo En particular, cuando Rb es acilo como se define en (h) a (n), Rc es de preferencia hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, mas preferiblemente ciclopropilo o metilo, en particular, cuando R es acilo como se define en (o), Rc es de preferencia cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, más preferible-mente ciclopropilo; o R se selecciona a partir de (fenil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfonilo insustituido o mono-, di-, o trisustituido por (halógeno y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; Rc es hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido, o de preferencia hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido; Rd es fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, en donde, en el caso de una fracción sustituida, los sustituyentes son uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados para fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido bajo R , o es -N(R )(Rc); Re es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o de preferencia hidrógeno; y m es 2; cada uno de R4 y R5 se selecciona, independiente-mente uno del otro, a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y de preferencia hidrógeno; y T es carbonilo, o de preferencia metileno; o una sal del mismo.
12. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en donde: R1 es fenil-, indolil-, quinolil- ó 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxínil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono (de preferencia -carbonilo o -acetilo), en donde el fenílo, indolilo, quinolilo, ó 2,3-dihídro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo está sustituido por halógeno, alquiloxílo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y además puede estar sustituido por una o más fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (en especial, metilo), y/o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es una fracción seleccionada a partir del grupo de facciones de las fórmulas: (a) (b) (c) (0 en donde, en cualquiera de las fracciones de las fórmulas dadas anteriormente bajo (a), (b), (c), y (f), el asterisco (*) muestra el enlace que enlaza a la fracción R3 respectiva con el resto de la molécula en la Fórmula I, en donde: Ra es hidrógeno, o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo o naftílo (insustituido o sustituido por halógeno), fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (heterociclil y/o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo; cada uno de Rb y Rc, independientemente uno del otro, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo ¡nsustituido o sustituido tal como fenilo, naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o acilo, tal como cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por (halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), (tetrahidrofuranil o tetrahidro-piranil)-carbonilo, o (tetrahidrofuraníl o tetrahidropiranil)-aiquílo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonílo, o (fenil- o nafti l)-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (¡nsustituido o sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo inferior, halógeno, alquiloxílo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo]), en particular, acilo se selecciona a partir de: (a) arilo mono- o bí-cíclíco-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de arilo se selecciona de preferencia a partir de fenilo, indanilo, ó 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, el cual está insustítuido, mono- o di-sustituido por heterociclilo mono- o di- sustituido, heterociclilo-CH2, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono-O-alquilo, y/o halógeno, en donde la fracción de heterociclilo en cada caso es de preferencia heterocíclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene preferiblemente un átomo de N y/u O, tal como tetrahidro-furanilo o tetra-hidro-piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o morfolinilo; (b) heterociclilo mono- o bi-cíclico-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de hetero-ciclilo de preferencia se selecciona a partir de sistemas de anillo de 5 a 11 miembros, los cuales pueden ser saturados, parcialmente saturados, o aromáticos, y tienen de preferencia 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O y/o N, incluyendo pirazínilo, ¡soxazolilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidropiranilo; indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onílo, benzo-[d]-isoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 1,4,5,6-tetrahidro-ciclo-pentapirazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-[b]-[1 ,4]-dioxepinilo, en donde la fracción de heterociclílo está insustituida o está mono-sustituida con fenílo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido; (c) cicloalquilo mono- o bi-cíclico-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de cicloalquilo de preferencia se selecciona a partir de cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, y 7 átomos de carbono, el cual puede estar insustituido o mono-sustituido por O- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o hidroxi; (d) alquil-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de alquilo de preferencia se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, tal como isobutilo, ¡sopentilo, y 2,2-dimetil-propilo, metilo, etilo, o propilo normal, en donde la fracción de alquilo está mono-sustituida por O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amíno, feniloxilo insustítuido o di-sustituido, amino-carbonilo, amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido, y alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonílo; (e) arilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, tal como aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH (CH3)-, o aril-C(CH3)2-, en donde la fracción de alquilo, en particular cuando aril-alquilo es aril-CH2- o aril-CH2CH2-, puede estar mono-sustituida con fenilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o hidroxi, y en donde la fracción de arilo de preferencia se selecciona a partir de fenilo o naftilo, la cual puede estar insustituida o sustituida por -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, fenilo sustituido, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, y/o halógeno; (f) heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituído o sustituido, tal como heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2-, o heterociclil-CH2C(CH3)2-, en donde la fracción de heterociclilo de preferencia se selecciona a partir de sistemas de anillo de 5 a 11 miembros, los cuales pueden ser saturados, parcial-mente saturados, o aromáticos, y tienen de preferencia 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O y/o N, en particular pirrolidinilo, pirrolidín-2-onilo, pírrolilo, piperidilo, furanilo, tetrahidro-furanilo, o tetrahidro-piranilo; 4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-onilo o benzo-oxazolilo, en donde la fracción de heterociclilo está insustituida, o está mono-sustituida por fenilo insustituido, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; (g) cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, tal como cicloalquil-CH2-, en donde la fracción de alquilo puede estar mono-sustituida, incluyendo sobre el átomo de carbono en donde se une la fracción de cicloalquilo, con -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hídroxi, y en donde la fracción de cicloalquilo de preferencia se selecciona a partir de cicloalquilo de 3, 5, y 6 átomos de carbono, la cual puede estar insustituida o sustituida por amino, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o hidroxi; (h) alquiloxi-carbonilo insustituído o sustituido, en donde la fracción de alquilo de preferencia se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, tal como isobutilo, isopentilo, y 2,2-dimetil-propilo, metilo o etilo, y la cual puede estar mono-sustituida por O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, y amino- carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido; (i) arilo mono- o bi-cíclico-carbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de arilo de preferencia se selecciona a partir de fenilo o naftilo, la cual puede estar insustituida o mono-sustituida por heterocíclilo u -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde la fracción de heterociclilo es heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene un átomo de N y/u O, tal como tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolid i n-2-oni lo , piperazinilo, o morfolinilo; (j) heterocicliloxilo mono- o bi-cíclíco-carbonilo ¡nsustituido o sustituido, en donde la fracción de hetero-ciclilo de preferencia se selecciona a partir de sistemas de anillo de 5 a 7 miembros, los cuales pueden ser saturados, parcialmente saturados, o aromáticos, y tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O y/o N, en particular tetrahidro-furanilo, o tetrahidro-piranilo; de una manera más preferible tetra-hidro-furanílo o tetrahidro-piranílo, en donde la fracción de heterociclilo está insustituida; (k) cicloalquílo mono- o bi-cíclíco-oxicarbonilo insustituido o sustituido, en donde la fracción de cícloalquilo de preferencia se selecciona a partir de cicloalquilo de 6 átomos de carbono, la cual está insustituida; (I) arilo mono- o bi-cíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, tal como aril-CH2-, aril- CH2CH2-, ar?l-CH(CH3)-, apl-CH2CH(CH3)- o ar?l-CH(CH2CH3)-, en donde la fracción de aplo se selecciona de preferencia a partir de fen ilo, la cual está insustituida, (m) heterocichlo mono- o bi-cíclico-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, tal como heteroc?cl?l-CH2-, heteroc?cl?l-CH2CH2-, o hetero-c?cl?l-CH2CH(CH3)-, en donde la fracción de cicloalquilo de preferencia se selecciona a partir de sistemas de anillo de 5 a 7 miembros, los cuales pueden ser saturados, parcialmente saturados, o aromáticos, y tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O y/o N, tales como pipdilo, piperid i lo, isoxazo lo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, o 1,3-d?oxano, la cual está insustituida o está mono-sustituida por -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, (n) cicloalquilo mono- o bi-cíchco-oxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como cicloa Iqu 11-CH2-, en donde la fracción de cicloalquilo de preferencia se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 y 5 átomos de carbono, y puede estar insustituida o sustituida por alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, (o) N-mono- o N,N-d?-(aplo mono- o bi-cícl ico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cícl ico insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cícl ico-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cícl i co-alq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, y/o alquilo insustituido o sustituido)-amino-carbonilo, en donde: la fracción de alquilo del alquil-amino-carbonilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, tal como isopropilo, isobutilo, metilo, o etilo, la cual está insustituida; la fracción de arilo del aril-amino-carbonilo insustituído o sustituido es de preferencia fenilo o naftilo, la cual está insustituida; la fracción de ciclo-alquilo del cicloalquil-amino-carbonilo ¡nsustituido o sustituido es de preferencia ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, la cual está insustituída; la fracción de aril-alquilo del aril-alquil-amino-carbonilo insustituido o sustituido es de preferencia aril-CH2-, aril-CH2CH2-, o aril-CH(CH2CH3)-, en donde la fracción de alquilo, en particular cuando el aril-alquilo es aril-CH2-, puede estar mono-sustituida por fenílo insustituido, y en donde la fracción de arílo es de preferencia fenilo, la cual está insustituida; - la fracción de heterociclil-alquilo del heterociclil-alquil-amino-carbonilo insustituido o sustituido es de preferencia heterociclil-CH2-, en donde la fracción de heterociclilo se selecciona de preferencia a partir de sistemas de anillo de 5 a 7 miembros, los cuales pueden ser anillos aromáticos o saturados, y tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O y/o N, tales como furanilo o tetrahidro-piranilo; la cual está insustituida; la fracción de ciclo-alquil-alquilo del cicloalquil-alquil-amino-carbonilo insustituido o sustituido es de preferencia cicloalquil-CH2-, en donde la fracción de cicloalquilo se selecciona de preferencia a partir de cicloalquilo de 6 átomos de carbono, la cual está insustituida; con la condición de que si Rc es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, entonces Rb también puede ser fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Rd es (fenil- o n afti l)-a Iqui lo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halo-alquilo inferior, halógeno, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxílo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, cíano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo]; Re es hidrógeno; y m es 2; cada uno de R4 y R5 es hidrógeno; y T es carbonilo, o de preferencia metileno; o una sal del mismo.
13. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, seleccionado a partir del grupo de compuestos: N-((3S*,4S*)-4-{[(3-acetil-amíno-3-metil-butiril)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[2-(2-oxo-pi rrol idin- 1-il)-aceti I]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-({[2-(1-acetil-amino-ciclopentil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrolid¡n-3-ilmet¡l]-N-isoprop¡l-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[ciclopropil-(3,3-dimetil-butiril)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S*, 4S*)-4-({[2-( 1-acet i l-am ino-ciclohexi l)-acetíl]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isoprop¡l-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[ciclopropil-(3-metil-3-pirrol-1-il-butiril)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metox¡ propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[2-(3-oxo-3, 4-d ihid ro-2H-benzo-[1,4]-oxazin-6-il)-acetil]-amino}-metil)-pirrol¡d¡n-3-ilmet¡l]-N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-({ciclopropíl-[2-(1-isobutiril-amino-ciclopentil)-acetil]-amino}-metíl)-p¡rrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[ciclopropil-(4-metil-pentanoil)-amino]- metil}-pirrolidin-3-ilmetíl)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[2-(2-metil-benzo-oxazol-5-il)-acetil]-amino}-metil)-pirrolídin-3-¡lmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[(3-ciclohexil-propíonil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-¡lmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[cíclopropil-(3-cíclopropil-propionil)-amino]-metil}-p¡rrolidin-3-ilmetíl)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[(3-ciclopentil-propíonil)-cicloprop¡l-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(3,3-difenil-propionii)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S,4S)-4-({ciclopropíl-[2-(2,6-dimetil-fenoxi)-acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((S)-3-fenil-butiril)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-benzamida, N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-acetil-piperidin-4-il)-acetil]-cíclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-3-acetil-amino-3-fenil-propionil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamída, N-((3S,4S)-4-{[((R)-3-acetil-amino-3-fenil-propionil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamída, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((R)-3-hidroxí-3-fenil-propion¡l)-amino]-metil}-pirrolidin-3-¡lmetil)-N-isopropil-4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((S)-3-hidroxi-3-fenil-propionil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmet¡l)-N-isoprop¡l-4-metox¡-3-(3-metox¡-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(3-furan-2-il-propionil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(2-furan-2-íl-acetil)-am¡no]-metil}-pirrolídin-3-ilmetil)-N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((S)-2-metoxi-2-ciclohexíl-acetil)-amíno]-metil}-pírrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropíl-((S)-2-hidrox¡-4-metil-pentanoil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-{(3S*,4S*)-4-[(ciclohexan-carbonil-ciclopropil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxí-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, cíclopropil-[(3S,4S)-4-({¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol¡din-3-¡lmet¡l]-amida del ácido cicloheptan-carboxílico, N-((3S,4S)-4-{[(2-ciclopentil-acetil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[(2-ciclohexil-acetil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-{(3S*,4S*)-4-[(benzoil-ciclopropil-amino)-metil]-pirrolidín-3-ilmetíl}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*, 4S*)-4-({ciclopropil-[2-(4-f luoro-f eni l)-acetil]-amino}-met¡l)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-met.oxi-propoxi)-benzamída, N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-cloro-fenil)-acetíl]-ciclopropíl-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-({[2-cloro-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrol¡din-3-¡lmet¡l]-N-isoprop¡l-4-metox¡-3-(3-metox¡-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-acetíl]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ílmetil]-N-¡soprop¡l-4-metox¡-3-(3-metoxi- propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[2-(3, 5-dif luoro-f eni l)-acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-({cíclopropil-[2-(2, 3, 5-trif luoro-f eni l)-aceti I]-amíno}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metox¡-3-(3-metox¡-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[2-( 3-trif I uoro-m eti l-f eni I)-acetil]-amino}-met¡l)-pirrolidin-3-¡lmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-({[2-( 3, 5-bis-trif I uoro-meti l-f eni l)-acetil]-cicloprop¡l-amino}-metil)-p¡rrol¡d¡n-3-ilmetil]-N-iso-propil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamída, N-((3S*,4S*)-4-{[ciclopropil-(3-pirrolidin-1-il-benzoil)-am¡no]-metil}-pirrolid¡n-3-¡lmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[2-( 3'-f luoro-bif eni 1-3- i I )-a cet i I]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmet¡l]-N-isopropil-4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[ciclopropil-(3-cloro-6-metoxi-1-il-benzoíl)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ílmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[ciclopropil-(4-morfol¡n-4-ilmetil-benzoil)-amino]-metil}-pirrolídin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamída, c?cloprop?l-[(3S*,4S*)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido 1H-?ndol-2-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S*,4S*)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido 1H-?ndol-3-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-meto??-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido 2,3-d?h?dro-benzo[1,4]-d?ox?n-6-carboxíl?co, N-((3S*,4S*)-4-{[c?cloprop?l-(2-naftalen-2-?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-(2-fenox?-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[c?cloprop?l-((S)-2-fen?l-prop?on?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S*,4S*)-4-{[c?cloprop?l-((R)-2-fen?l-prop?on?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-((S)-2-h?drox?-2-fen?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-((R)-2-h?drox?-2-fen?l-acet?l)- amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((R)-2-metoxí-2-feníl-acetil)-amino]-metil}-pírrolidin-3-¡lmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-amino]-metil}-pirrolidín-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxí)-benzamida, ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isoprop¡l-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del ácido tetrahidro -furan-3-carboxílico, cicloprop?l-[(3S*,4S*)-4-({?sopropil-[4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico, ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del ácido (S)-tetrahidro-piran-3-carboxílico, ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-tetrahidro-piran-3-carboxílico, cíclopropíl-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-am¡no}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del ácido tetrahidro -piran-4-carboxílico, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(4-hidroxi-ciclohexan-carbonil)-amino]-metil}-pirrol¡din-3-ilmetil)-N-isoprop¡l-4-metoxi-3-(3-metoxi- propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-(c?s-4-metox?-c?clohexan-carbon?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-(trans-4-metox?-c?clohexan-carbon?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?so-prop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-((S)-2-tetrah?dro-furan-2-?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-((R)-2-tetrah id ro-f ura n-2-? 1-acet ?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-((S)-2-tetrah?dro-p?ran-2-?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrolid?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-((R)-2-tetrah?dro-p?ran-2-?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido (R)-1 ,2,3,4-tetrah?dro-naftalen-2-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S) -4 -({isop ropil- [4-met ox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido (S)-1,2,3,4-tetrah?dro-naftalen-2-carboxíl?co, N-((3S*,4S*)-4-{[c?cloprop?l-(2-tetrah?dro-p?ran-4-?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido croman-2-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido 2H-cromen-3-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido (R)-2,3-d?h?dro-benzo-[1,4]-d?ox?n-2-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido (S)-2,3-d?h?dro-benzo-[1,4]-d?ox?n-2-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetrah?dro-qu?nol?n-4-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido 4,5,6,7-tetrah?dro-benzo-[d]-?soxazol-3-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido 3a,4,5,6,7,7a-hexah?dro-benzo[d]-?soxazol-3-carboxíl?co, N-((3S,4S)-4-{[(2-benzo[d]-?soxazol-3-?l-acet?l)-c?cloprop?l- amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropíl-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoíl]-am¡no}-metil)-pirrol¡din-3-ilmetil]-amida del ácido 1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta-pirazol-3-carboxílico, ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-3-carboxílíco, ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidín-3-ilmetil]-am¡da del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico, ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo¡l]-am¡no}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-ciclopropil-isoxazol-3-carboxílico, ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pírrol¡dín-3-ilmetil]-amida del ácido 5-fen i l-isoxazol-3-ca rbox ílico, ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílíco, ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxí)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del ácido ¡ndan-2-carboxílico, ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxí-3-(3-metoxi-propoxí)-benzo¡l]-amino}-metil)-pirrolid¡n-3-ilmet¡l]-amida del ácido 5-oxo-1-fenil-pirrolidin-3-carboxílico, N-ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-succinamida, N-ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxí)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ílmetíl]-N'-metil-succinamida, metil-éster del ácido N-ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-met¡l)-pirrol¡din-3-ilmetil]-succinámico, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(2-piperidin-4-il-acetil)-amino]-metíl}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-amino-ciclohexil)-acetil]-ciclo-propil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetíl]-N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-amino-ciclohexil)-acetil]-ciclo-propil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(2-metil-2-fenil-propionil)-amino]-metil}-pírrolidín-3-ílmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidroxi-2-fenil-acetil)-metíl-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-ísopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-metil-amino]- metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxí-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-metoxi-2-ciclohexil-acetil)-metil-amíno]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamída, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmet¡l)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-met¡l-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidroxi-3-fenil-propionil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-acetíl)-metil-amino]-metil}-pirrolid¡n-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-3-hidroxi-3-fenil-propionil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetíl)-N-isoprop¡l-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((R)-3-hidroxi-3-fen¡ I-propio nil)-metíl-am ino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi- propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[(2-furan-2-il-acetil)-metil-amino]-metil}-pírrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-metoxi-3-metil-butiril)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-metoxi -4-met il-pentanoil)-m etil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-{(3S*.4S*)-4-[(benzoil-metil-amino)-metil]-pirrolídin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[(2-ciclohexil-acetil)-metil-amino]-metil}-p¡rrolidin-3-ilmetil)-N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-metox¡-propox¡)-benzamida, N-isopropil-4-metoxi-N-[(3S*,4S*)-4-({[2-(3-metoxi-feníl)-acetil]-metil-amino}-metil)-pirrolidín-3-ilmetil]-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, [(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido indan-2-carboxílico, [(3S,4S)-4-({isopropM-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido (R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico, [(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)- benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-met?l-am?da del ácido (S)-1,2,3,4-tetrah?dro-naftalen-2-carboxíl?co, [(3S*,4S*)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-met?l-am?da del ácido tetrah?dro-p?ran-4-carboxíl?co, N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-h?drox?-c?clohex?l)-acet?l]-met?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-?soprop?l-4-metox?-N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-metox?-c?clohex?l)-acet?l]-met?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-?soprop?l-4-metox?-N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-metox?-c?clohex?l)-acet?l]-met?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, [(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-met?l-am?da del ácido 3,4-d?h?dro-2H-benzo[b][1,4]d?oxep?n-2-carboxíl?co, N-?soprop?l-4-metox?-N-((3S,4S)-4-{[(c?s-4-metox?-c?clohexan-carbon?l)-met?l-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-?soprop?l-4-metox?-N-((3S,4S)-4-{[(trans-4-metox?-c?clohexan-carbon?l)-met?l-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-N-[(3S,4S)-4-(fen?l-acet?l-am?no-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-benzam?da, [(3S,4S)-4-({?soprop?l-[4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido ?ndan-2-carboxílico, N-{(3S,4S)-4-[((S)-2-c?clohex?l-2-metox?-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-isopropil -4-met ox?-N-[(3S,4S)-4-[((R)-2-metox?-2 -fe nil-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-?soprop?l-4-metox?-N-{(3S,4S)-4-[((S)-2-metox?-2-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-{(3S,4S)-4-[((R)-2-c?clohex?l-2-metox?-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-pr opox?)-benzam?da, N-{(3S,4S)-4-[(et?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[et?l-(2-tetrah?dro-p?ran-4-?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-{(3S*,4S*)-4-[(c?clobut?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[c?clobut?l-(2-tetrah?dro-p?ran-4-?l-acet?l)-am?no]-met?l-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?- propox?)-benzam?da, N-?soprop?l-N-{(3S*,4S*)-4-[(?soprop?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-?soprop?l-N-((3S*,4S*)-4-{[?soprop?l-(2 -tetra h?dro-p?ran-4 -?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-{(3S*,4S*)-4-[(c?clopropan-carbon?l-?sobut?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-{(3S*,4S*)-4-[(c?clobutan-carbon?l-?sobut?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[?sobut?l-(2-tetrah?dro-p?ran-4-? 1-acet 11)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-{(3S*,4S*)-4-[(?sobut?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-{(3S*,4S*)-4-[(c?cloprop?l-met?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-((3S*,4S*)-4-{[c?cloprop?l-met?l-(2-tetrah?dro-p?ran-4-?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?so-prop?l-4-metox?-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, ?soprop?l-{(3S,4S)-4-[(met?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]- pirrolidin-3-ilmetil}-amida del ácido 1 -(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico, ((3S,4S)-4-{[(2-ciclohexil-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-amida del ácido 1 -(3-metoxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico, N-{(3S,4S)-4-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[(2-ciclohexil-acet¡l)-met¡l-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxí-propoxi)-benzamida, 4-etil-N-isopropil-3-(3-metox¡-propoxi)-N-((3S,4S)-4-{[metil-(2-tetrah¡dro-piran-4-il-acetíl)-amino]-met¡l}-pirrol¡din-3-¡lmetil)-benzamida, [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-met¡l)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido tetrahidropiran -4 -carboxílico, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metíl}-pirrolidin-3-ilmet¡l)-4-et¡l-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrol¡din-3-ilmetil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxíiico, N-((3S,4S)-4-{[(3-acetil-am¡no-3-met¡l-butiríl)-cicloprop¡l-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-etil-N-iso-propil-3-(3-metoxi- propox?)-benzam?da, 4-et?l-N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-h id rox?-2-fe ni 1-acet ?l)-met?l-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-acet?l-p? perid ?n-4-?l)-acet? l]-c?cloprop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-4-et?l-N-?so-prop?l-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-acet?l-p?per?d?n-4-?l)-acet?l]-met?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-4-et?l-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, 4-et?l-N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-h?drox?-4-met?l-pentano?l)-met?l-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?so-prop?l-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, 4-et?l-N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-h?drox?-3-met?l-but?r?l)-met?l-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, [(3S,4S)-4-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido ?ndan-2-carboxíhco, 4-et?l-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-N-{(3S,4S)-4-[(2-met?l-2-fen?l-prop?on?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-benzam?da, 4-et?l-N-?soprop?l-N-{(3S,4S)-4-[((R)-2-metox?-2-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, 4-et?l-N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-h?drox?-c?clohex?l)-acet?l]-met?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)- benzamida, N-{(3S,4S)-4-({[2-(4-amino-ciclohexil)-acetil]-metil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isoprop¡l-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-amino-ciclohexil)-acetil]-metil-amíno}-metil)-pirrolidin-3-¡lmetil]-4-et¡l-N-isoprop¡l-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoil]-isopropíl-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico, [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amíno}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-carboxílico, [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropíl-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido (R)-2-oxo- 1,2,3,4~tetrahidro-quinolin-4-carboxílico, [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido (S)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolín-4-carboxílico, N-ciclopropil-N-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N'-metil-succinamida, ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etíl-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-pitazin-2-carboxílico, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido ?soxazol-3-carboxíl?co, N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-am?no-c?clohex?l)-acet?l]-c?clo-prop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-4-et?l-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-am?no-c?clohex?l)-acet?l]-c?clo-prop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-4-et?l-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido (R)-tetrah?dro-furan-3-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido (S)-tetrah?dro-furan-3-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido (R)-tetrah?dro-p?ran-3-carboxíl?co, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({[4-et?l-3-(3-metox?-propox?)-benzo?l]-?soprop?l-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido (S)-tetrah?dro-p?ran-3-carboxíl?co, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-(c?s-4-h?drox?-c?clohexan-carbon?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-4-et?l-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-(trans-4-h?drox?-c?clo-hexan- carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-et¡l-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido (S)-tetrahidro -piran-3-carboxílico, [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoíl]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido (R)-tetrahidro-piran-3-carboxílico, N-isopropil-3-(3-metoxí-pro poxi) -4 -metil-N -{(3S.4S) -4-[(metil-fenil-acetil-amíno)-metil]-pirrolidin-3-¡lmetil}-benzamida, [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metíl-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-met¡l-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico, N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-N-((3S,4S)-4-{[metil-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((S)-2-metoxi-2-f eni 1-acet i I)-amino]-metil}-p¡rrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxí-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolídin-3-¡lmetil]-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-carboxílico, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, [(3S,4S)-4-({?soprop?l-[3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-met?l-am?da del ácido (S)-2,3-d?h?dro-benzo[1,4]d?ox?n-2-carboxíl?co, N-((3S,4S)-4-{[(3-acet?l-am?no-3-met?l-but?r?l)-c?clo-prop?l-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-h?drox?-2-fen?l-acet?l)-met?l-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzamida, c?cloprop?l-[(3S,4S)-4-({?soprop?l-[3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido tetrah?dro-p?ran-4-carboxíl?co, N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-N-[(3S,4S)-4-({met?l-[2-(3-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1,4]oxaz?n-6-?l)-acet?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-benzam?da, N-[(3S,4S)-4-({c?cloprop?l-[2-(3-oxo-3,4-d?h?dro-2H-benzo[1,4]oxaz?n-6-?l)-acet?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?l-met?l]-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-(2-tetrah?dro-p?ran-4-?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-c?clohex?l-2-metox?-acet?l)-c?cloprop?l-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-c?clohex?l-2-metox?-acet?l)-met?l- amíno]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-metil-amino]-metil}-pirrolídin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-pro poxi) -4 -metil-benzamida, N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-acetíl-piper¡din-4-il)-acetíl]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-metil-amíno]-metil}-pirrolidin-3-¡lmet¡l)-N-isopropíl-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[(cis-4-hidroxi-ciclohexan-carbonil)-metíl-am¡no]-metil}-pirrolidin-3-¡lmetil)-N-¡sopropil-3-(3-metoxi-propox¡)-4-metil-benzamída, N-((3S,4S)-4-{[((R)-3-hidroxi-3-fenil-propionil)-met¡l-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmet¡l)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[((S)-3-hidroxi-3-fenil-propíonil)-metil-amino]-metil}-pirrolídin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-acetíl-piperid¡n-4-¡l)-acetil]-metíl-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(cis-4-hidroxi-ciclohexan-carbonil)-amíno]-metil}-pirrolidín-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi- propox?)-4-met?l-benzam?da, N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-h?drox?-3-fen?l-prop?on?l)-met?l-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[2-furan-2-?l-acet?l)-met?l-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[c?cloprop?l-((S)-2-h?drox?-4-met?l-pentano?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzam?da, [(3S,4S)-4-({?soprop?l-[3-(3-metox?-propox?) -4-met ?l-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido ?ndan-2-carboxílico, N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?) -4-met ?l-N-{[3S, 4S)-4-[(2-met?l-2-fen?l-prop?on?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-benzam?da, N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?) -4-met ?l-N-{(3S,4S) -4-[(2-tetrah?dro-p?ran-4-?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-benzamida, [(3S,4S)-4-({?soprop?l-[3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-benzo?l]-am?no}-met?l)-p?rrol?d?n-3-?lmet?l]-am?da del ácido (S)-2,3-d?h?dro-benzo[1,4]d?ox?n-2-carbox?l?co, N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-N-((3S,4S)-4-{[met?l-((R)-2-tetrah?dro-p?ran-2-?l-acet?l)-am?no]-met?l}-p?rrol?d?n-3-?lmet?l)-benzam?da, N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-4-met?l-N-((3S,4S)-4- {[metíl-((S)-2-tetrahidro-piran-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((R)-2-tetrahidro-furan-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((S)-2-tetrahídro-furan-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-isopropil-N-((3S,4S)-4-{[(cis-4-metoxi-ciclohexan-carboníl)-metil-amino]-metil}-p¡rrolidin-3-ilmet¡l)-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-isopropil-N-((3S,4S)-4-{[(trans-4-metoxi-ciclo-hexan-carbonil)-metíl-amino]-metil}-pirrol¡din-3-ilmetil)-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-isopropíl-N-((3S,4S)-4-{[(cis-4-metoxi-ciclohexan-carbonil)-amino]-metil}-pirrol¡d¡n-3-ilmetil)-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, N-isopropil-N-((3S,4S)-4-{[(trans-4-metoxi-c¡clo-hexan-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida, isopropil-{(3S,4S)-4-[(metil-feníl-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-amida del ácido 1 -(3-metoxi-propil)-1 H-indol-6-carboxílico, N-ciclopropil-N-{(3S,4S)-4-[(ciclopropil-fenil-acetil-amíno)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)- benzamida, bencil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({ciclo-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetíl}-carbámico, isobutil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({ciclopropíl- [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, tetrahidro-piran-4-il-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({ciclopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, bencil-éster del ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, bencil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amíno}-metil)-p?rrolidin-3-ilmetilj-carbámico, isobutil-éster del ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({ísoprop¡l-[4-metoxi-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-¡lmetil]-carbámico, piridin-4-ilmetil-éster del ácido cíclopropil-[(3S*,4S*)-4- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 1 -metil-piperidin-4-ilmetil-éster del ácido ciclo-propil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmet¡l]-carbámico, 2-metoxi-etil-éster del ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzo¡l]-amino}-met¡l)-pírrolidin-3-ilmetil]-carbámico, tetrahidro-piran-4-ilmetil-éster del ácido ciclo-propil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 2,2-dimetil-propil-éster del ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-am¡no}-met¡l)-pirrolidin-3-¡lmetil]-carbámico, 1 -metil-ciclopropil-metil-éster del ácido ciclopropíl- [(3S*,4S*)-4-({isoprop¡l-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo¡l]-amino}-metil)-pirrolidin-3-¡lmet¡l]-carbámico, 2-acetil-amino-2-metil-propíl-éster del ácido ciclo-propil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoíl]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, fenil-éster del ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetíl]-carbámico, 2-metil-2-met¡l-carbamoil-propil-éster del ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 1 -acetil-amino-ciclopentil-metil-éster del ácido ciclopropíl-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámíco, 1 -acetil-piperidin-4-ilmetil-éster del ácido ci clo-pro p i I- [(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 5-metil-isoxazol-3-ilmetil-éster el ácido cíclopropíl-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-¡lmetil]-carbám¡co, naftalen-1 -il-éster del ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmet¡l]-carbámico, ciclopropil-metil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pírrolidin-3-ilmetil]-carbámico. isobutil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrol¡din-3-ilmetil]-carbámíco, 4-metoxi-fenil-éster del ácido cicloprop?l-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, ciclohexil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxí-3-(3-metox¡-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-p¡rrolidin-3-ilmetil]-carbámico, naftalen-2-il-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, tetrahidro-piran-4-il-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxí)-benzoíl]-amino}-metil)- pirrolidin-3-¡lmetil]-carbámico, 5-metil-[1 ,3]-dioxan-5-ilmetil-éster del ácido ciclo-propil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidín-3-ilmetil]-carbámico, 3-(2-oxo-pirrolidin-1 -i l)-f en i l-éste r del ácido ciclo-propil- [(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 3-morfolin-4-ilfenil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-p¡rrolidin-3-ilmetil]-carbámico, (R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)-metil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxí-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, (R)-l-fenil-propil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, (R)-l-fenil-etil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amíno}-met¡l)-pirrolidin-3-ílmetil]-carbámico, fenil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 2-metoxi-fenil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-am¡no}-metil)-pirrolídin-3-ílmetil]-carbámico, 3-metoxi-3-metil-butil-éster del ácido ciclopropíl-[(3S,4S)-4-({¡sopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoíl]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, (R)-(tetrahídro-furan-3-il)-éster del ácido ciclo-propil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-p¡rrolidin-3-ilmetil]-carbám¡co, (S)-(tetrahidro-furan-3-il)-éster del ácido ciclo-propil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 3-metoxi-3-metil-butil-éster del ácido [(3S,4S)-4-({isopropil- [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-¡lmetil]-metil-carbámico, tetrahidro-piran-4-il-éster del ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbámico, tetrahídro-piran-4-il-éster del ácido ciclopropíl-[(3S,4S)-4-({¡sopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoíl]-amino}-metil)-pirrolid¡n-3-ilmetil]-carbámico, (S)-tetrahidro-furan-3-il)-éster el ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolid¡n-3-ilmet¡l]-carbámico, tetrahídro-piran-4-il-éster del ácido [(3S,4S)-4-({ísopropíl-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-p¡rrolid¡n-3-ilmetil]-metil-carbámico, (S)-tetrahidro-furan-3-il)-éster del ácido [(3S,4S)-4- ({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbámico, 3-metoxi-3-metil-butil-éster del ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbámico, 3-metoxi-3-metíl-butil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 4-metoxi-fenil-éster del ácido [(3S,4S)-4-({iso-propíl-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metíl-carbámico, (R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metil-éster del ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metíl-benzoil]-am¡no}-metil)-pirrolidín-3-ilmet¡l]-metil-carbámico, 4-metoxi-fenil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4- ({¡sopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-met¡l)-pírrolidin-3-ilmetil]-carbámico, (R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)-metil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 5-metil-[1 ,3]-dioxan-5-ilmetil-éster del ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-pro poxi) -4-metil- be nzoil]-amino}- met il)-pirrolidín-3-ilmetil]-metil-carbámico, 5-metil-isoxazol-3-ilmetil-éster del ácido ciclo-propíl-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]- amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 5-metil-isoxazol-3-ilmetíl-éster del ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoíl]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbámico, bencil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amíno}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, tetrahidro-piran-4-il-éster del ácido ciclopropíl-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, 4-metoxi-fenil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilj-carbámico, tetrahidro-piran-4-il-éster del ácido [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isoprop¡l-amino}-metil)-p¡rrolidin-3-ilmetil]-metil-carbámico, (R)-1-(tetrahidro-furan-2-íl)-metil-éster del ácido [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbámico, (S)-(tetrahidro-furan-3-il)-éster del ácido [(3S,4S)-4-({[4-etíl-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoíl]-isoprop¡l-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbámico, 5-metíl-[1 ,3]dioxan-5-ilmetil-éster del ácido [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pírrol¡din-3-¡lmetil]-metil-carbámico, 3-metoxi-3-metil-butil-éster del ácido [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbámico, bencíl-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[1 -(3-metoxi-propil)-3-metíl-1H-índol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, isobutil-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[1 -(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, tetrahidro-piran-4-il-éster del ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico, (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido bencil-metil-carbámico, (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido di-isobutil-carbámico, (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido bencil-ciclopropil-carbámico, (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolídin-3-ilmetil-éster del ácido isobutil-metil-carbámico, (3S,4S)-4-({ísopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)- benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido ciclopropil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-carbámico, (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-benzoil]-amino}-metil)-pírrolidin-3-ilmetil-éster del ácido ciclopropil-(tetrahidro-piran-4-il)-carbámico, (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxí-propoxi)-benzoil]-ísopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido ciclohexíl-metíl-metil-carbámico, (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido bencil-ciclopropil-carbámico, (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido ciclopropil-(tetrahidro-píran-4-ilmetil)-carbámico, (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido ciclopropil-(tetrahidro-piran-3-ilmetil)-carbámico, (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido ciclopropíl-(tetrahidro-piran-4-il)-carbámico, (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido ciclopropil-(tetrahidro-piran-2-ilmetíl)-carbámico, (3S,4S)-4-({ísopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido ciclopropil-(tetrahidro-piran-4-il)-carbámico, (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-benzoil]-amíno}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil-éster del ácido ((R)-1-fenil-propil)-carbámico, N-[(3S*,4S*)-4-(1-ciclopropil-3-furan-2-ilmetil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S,4S)-4-(1-ciclopropil-3-furan-2-ílmetil-ureido-met¡l)-pirrolidin-3-ilmet¡l]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(3-(4-metoxi-bencil-1-ciclopropíl-ureido-metil)-pirrolid¡n-3-ilmetil]-N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(3-(4-cloro-bencil-1-ciclopropil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamída, N-[(3S*,4S*)-4-(3-(4-fluoro-bencil-1-ciclopropil-ureido-metil)-pirrolid¡n-3-ilmetil]-N-isoprop¡l-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(3-ciclohexil-metil-1-cíclopropil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-[1-ciclopropil-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-ureido-metil]-pírrol¡din-3-¡lmetil}-N-¡soprop¡l-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(1 -ciclopropil-3-fenetil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxí-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(1-ciclopropil-3,3-difenil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(1-ciclopropil-3,3-di-isopropil-ureido-metil)-pirrolid¡n-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metox¡-3-(3-metox¡-propox¡)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(3-bencil-1-ciclopropil-3-metil-ureido-metil)-pírrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(3-bencil-1-ciclopropil-3-etil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxí)-benzamida, N-[(3S,4S)-4-(3-bencil-1-ciclopropil-3-etil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metox¡-propox¡)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(3-bencil-1,3-diciclopropil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(1-ciclopropil-3-fenil-ureido-metíl)-pirrol¡din-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamída, N-[(3S*,4S*)-4-(3-benz-hidril-1-ciclopropil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metox¡-propoxi)- benzamida, N-[(3S,4S)-4-(3-bencil-1-cíclopropil-ureido-metil)-pirrolídin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxí)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(1,3-diciclopropil-3-fenil-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-¡sopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-(3-ciclohexíl-1-ciclopropil-ureido-met¡l)-pírrolid¡n-3-ilmet¡l]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[3S*,4S*)-4-(1-ciclopropil-3-naftalen-1-il-ureido-metil)-pirrolidín-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S,4S)-4-(1-ciclopropil-3-naftalen-2-il-ure¡do-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxí-3-(3-metoxi-propox¡)-benzamida, N-{3S,4S)-4-[1-cíclopropil-3-((R)-1-fenil-propil)-ureido-metil]-pirrolídin-3-ilmetil}-N-isoprop¡l-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-[(3S,4S)-4-(1-ciclopropil-3-isobutil-3-metíl-ureido-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-ísopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, N-{3S,4S)-4-[1-ciclopropil-3-((S)-1-fenil-propíl)-ureido-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxí-3-(3-metox¡-propoxi)-benzamida, ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi- propoxi)-benzoíl]-amino}-metil)-pirrolid¡n-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-3-fenil-pirrolidin-1 -carboxílico, 4-etil-3-(3-hidroxi-propoxi)-N-isopropil-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fe nil-a ce til-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida, N-{(3S,4S)-4-[(ciclopropíl-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(3-hidroxi-propoxi)-N-isoprop¡l-4-metoxi-benzamida, N-{(3S*,4S*)-4-[(cíclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(4-metoxí-butil)-benzamida, N-{(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-difluoro-metil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, {(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-isopropil-amida del ácido 8-(3-metoxi-propoxi)- 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-carboxílico, N-{(3S*,4S*) -4 -[(ciclopropil -fe nil-acetil-amino)-metil]-pirrolídin-3-ilmetil}-N-¡sopropil-4-metoxi-5-(3-metox¡-propox¡)-2-metil-benzamida, 2-cloro-N-{(3S*,5S*)-4-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ílmetil}-N-¡sopropil-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, 3-cloro-N-{(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenil-acetíl-amino)-metil]-pirrolidin-3-¡lmetil}-N-¡sopropil-5-(3-metox¡-propoxi)-benzamida, 4-cloro-N-{(3S*,4S*)-4-[(c?cloprop?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-benzamida, 4-terbut?l-N-?soprop?l-3-(3-metox?-propox?)-N-{(3S,4S)-4-[(met?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-benzam?da, N-?soprop?l-4-metox?-3-(2-metox?-etox?-met?l)-N-{(3S,4S)-4-[(met?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-benzam?da, N-?soprop?l-3-(2-metox?-etox?-met?l)-N-{(3S,4S)-4-[(met?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-4-tr?-fluoro-metox?-benzamida, N-?soprop?l-4-metox?-N-{(3S,4S)-4-[(met?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-3-(3,3,3-tr?fluoro-propox?)-benzamida, N-?soprop?l-4-metox?-N-{(3S,4S)-4-[(met?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-3-(4,4,4-tr?fluoro-butox?)-benzamida, N-{(3S,4S)-4-[(c?cloprop?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-N-?soprop?l-4-metox?-3-(3-tr?fluoro-metox?-propox?)-benzam?da, N-{(3S,4S)-4-[(c?cloprop?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-4-et?l-N-?soprop?l-3-(3-tr?fluoro-metox?-propox?)-benzamida, N-?soprop?l-4-metox?-3-(5-met?l-?soxazol-3-?l-metox?)-N-{(3S,4S)-4-[(met?l-fen?l-acet?l-am?no)-met?l]-p?rrol?d?n-3-?lmet?l}-benzamida, N-{(3S,4S)-4-[(ciclopropil-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-3-(2-metoxi-etoxí-metil)-4-trifluoro-metoxi-benzamida, 3-(2-etoxi-etoxi)-N-isopro pil -4-met oxi-N-{(3S,4S) -4-[(metil-fenil-acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-({ciclopropíl-[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-amino}-met¡l)-pirrolidin-3-¡lmetil]-N-isoprop¡l-4-metoxi-3-(3-metox¡ propoxi)-benzamida, N-[(3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidín-3-ilmetil]-N-iso-prop¡l-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Un compuesto de la Fórmula:
15. Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 u 11 a 14, para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente.
16. Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 u 11 a 14, para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 15, en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión.
17. El uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 u 11 a 14, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión.
18. El uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 u 11 a 14, para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión.
19. Una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 8 a 10, o de preferencia 5 a 7 u 11 a 14, y cuando menos un material de vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un método de tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, que necesite dicho tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 ó 15 ó 16 ó 18.
21. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 4, el cual comprende: (A) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (a): H — C O- R- R„ (a) en donde Ra y RT son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, reducir un compuesto de la Fórmula II: en donde R1, R2, R4, R5, y T son como justamente se definieron, R*e es hidroxi o hidroxi eterificado, tal como OMe, o Re es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, hasta el compuesto de hídroxi correspondiente de la Fórmula lll: en donde Re es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y las otras fracciones son como se definen, el cual entonces se desprotege hasta un compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde Ra en la fracción de la Fórmula (a) es hidrógeno, o se hace reaccionar adicionalmente con cualquiera de: (i) con un compuesto de la Fórmula IV: en donde Ra* es alquilo insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico insustítuido o sustituido, hetero-ciclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, ciclo-alquilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, arilo mono- o bi-cíclico-alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, cícloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo ¡nsustituido o sustituido, o acilo, y X es un grupo saliente, o (ii) con el objeto de introducir una fracción Ra que es N-(arilo mono- o bi-cíclíco ¡nsustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíclico insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi- cíclico insustituido o sustituido, aplo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cícl ico-a Iq uilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíc co-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o sust?tu?do)-am?no-carbon?lo, con un compuesto de isocianato de la Fórmula IV* o un clorocarbamato de la Fórmula (Ra**)2-N-C( = O)-CI, Ra**-N = C = 0 (IV*) en donde Ra** es aplo mono- o bi-cíchco insustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíc co insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cícl ico insustituido o sustituido, ardo mono-o bi-cíchco-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono msustituido o sustituido, heterociclilo mono- o bi-cíchco-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquilo mono- o bi-cíclico-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o sustituido, en donde la reacción (i) ó (n) es seguida por la remoción de cualesquiera grupos protectores, para dar un compuesto correspondiente de la Fórmula I si no se desea una conversión adicional que requiera de la presencia de grupos protectores, o (B) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (b) (b) en donde Re, Rb, y Rc son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y en donde R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de aldehido de la Fórmula V: en donde Re, R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, bajo condiciones de aminación reductiva, con un compuesto de la Fórmula VI : Rb-NH-Rc (VI) en donde R y Rc son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, seguido por, si no se pretende una conversión adicional que requiera de grupos protectores, la remoción de cualesquiera grupos protectores; o (C) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (f): en donde Rb y Rc, así como R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, condensar un ácido de la Fórmula IIB: en donde R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, o un derivado reactivo del mismo, con una amina de la Fórmula VI: Rb-NH-Rc (VI) en donde Rb y Rc son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, seguido por, si no se pretenden una conversión adicional que requiera de grupos protectores, la remoción de cualesquiera grupos protectores; o (D) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (g): O c — o- (g) en donde Rf es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y en donde R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un ácido de la Fórmula IIB: en donde R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, y PG es un grupo protector, o un derivado reactivo del mismo, con un alcohol o un derivado de alcohol de la Fórmula Vil: R,-X (Vil) en donde Rf es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y X es hidroxi o un grupo saliente, seguido por, si no se pretende una conversión adicional que requiera de grupos protectores, la remoción de cualesquiera grupos protectores; o (E) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (d) ó (e) como se define para un compuesto de la Fórmula I, y R1, R2, R4, R5, y T son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula NA: en donde R1, R2, R4, R5, T, y Re son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, (i) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (d), con un compuesto de la Fórmula VI: Rb-NH-Rc (VI) en donde Ra y Rb son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, o (ii) para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, en donde R3 es una fracción de la Fórmula (e), con un compuesto de la Fórmula Vil: R,-X (Vil) en donde Rf es como se define para un compuesto de la Fórmula I, y X es hidroxi o un grupo saliente; y, si se desea, subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos (A), (B), (C), (D), o (E) mencionados anteriormente, convertir un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I, o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la Fórmula I, convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la Fórmula I, en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de inicio (en especial de las fórmulas II a Vil), en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualquier grupo protector se retira en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la Fórmula I, o una sal del mismo.
MX2007011694A 2005-03-23 2006-03-21 Derivados de pirrolidina 3,4-sustituida para el tratamiento de hipertension. MX2007011694A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0505969.6A GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-03-23 Organic compounds
PCT/EP2006/002578 WO2006100036A1 (en) 2005-03-23 2006-03-21 3, 4-substituted pyrrolidine derivatives for the treatment of hypertension

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007011694A true MX2007011694A (es) 2007-11-15

Family

ID=34531739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007011694A MX2007011694A (es) 2005-03-23 2006-03-21 Derivados de pirrolidina 3,4-sustituida para el tratamiento de hipertension.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7807709B2 (es)
EP (1) EP1863477B1 (es)
JP (1) JP5171612B2 (es)
KR (1) KR20070113254A (es)
CN (1) CN101146530B (es)
AR (1) AR053832A1 (es)
AT (1) ATE486597T1 (es)
AU (1) AU2006226554B2 (es)
BR (1) BRPI0609671A2 (es)
CA (1) CA2600063A1 (es)
DE (1) DE602006017980D1 (es)
ES (1) ES2355742T3 (es)
GB (1) GB0505969D0 (es)
GT (1) GT200600089A (es)
IL (1) IL185242A0 (es)
MA (1) MA29379B1 (es)
MX (1) MX2007011694A (es)
NO (1) NO20075365L (es)
PE (1) PE20061325A1 (es)
PL (1) PL1863477T3 (es)
PT (1) PT1863477E (es)
RU (1) RU2419606C2 (es)
TN (1) TNSN07361A1 (es)
TW (1) TW200700061A (es)
WO (1) WO2006100036A1 (es)
ZA (1) ZA200706697B (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
EP2420491B1 (en) 2005-12-30 2013-07-03 Novartis AG 3 , 5-substitued piperidine compounds as renin inhibitors
GB0611696D0 (en) * 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
EP2119702A4 (en) 2007-01-31 2010-12-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co amide derivative
BRPI0813900A2 (pt) 2007-06-25 2014-12-30 Novartis Ag Derivados de n5-(2-etoxietil)-n3-(2-piridinil)-3,5-piperidinodicarboxa mida para uso como inibidores de renina
WO2011136368A1 (ja) 2010-04-28 2011-11-03 協和発酵キリン株式会社 カチオン性脂質
ES2652454T3 (es) * 2011-03-16 2018-02-02 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Compuesto heterocíclico saturado que contiene nitrógeno
JP2013095755A (ja) 2011-11-02 2013-05-20 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd カチオン性脂質
CA2858694A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Lipid nano particles comprising combination of cationic lipids
CN103420890B (zh) * 2012-05-15 2015-06-24 天津药物研究院 3-吡咯甲酸衍生物及其制备方法和用途
CN104471062A (zh) 2012-07-16 2015-03-25 协和发酵麒麟株式会社 抑制KRAS基因表达的RNAi医药组合物
US10022453B2 (en) 2013-12-23 2018-07-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (ADCs) with kinesin spindel protein (KSP)
EP3233127A1 (de) 2014-12-15 2017-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) von ksp-inhibitoren mit aglycosylierten anti-tweakrantikörpern
EP4406606A3 (de) 2015-06-22 2024-10-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binder-wirkstoff-konjugate (adcs) und binder-prodrug-konjugate (apdcs) mit enzymatisch spaltbaren g
CN107921145A (zh) 2015-06-23 2018-04-17 拜耳医药股份有限公司 Ksp抑制剂与抗‑tweakr抗体的抗体药物缀合物（adc）
US11001636B2 (en) 2016-06-15 2021-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (ADCs) with KSP inhibitors and anti-CD123-antibodies
MX2019007641A (es) 2016-12-21 2019-09-09 Bayer Pharma AG Conjugados de ligando-farmaco (adcs) con grupos escindibles enzimaticamente.
CN110072556B (zh) 2016-12-21 2023-05-02 拜耳制药股份公司 具有ksp抑制剂的特异性抗体药物缀合物(adc)
IL294064A (en) * 2019-12-20 2022-08-01 Arbutus Biopharma Corp Synthetic processes and intermediates
CN111423411B (zh) * 2020-04-02 2021-04-16 南京生命源医药科技有限公司 一种新型肾素抑制剂
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
SG44510A1 (en) 1991-12-18 1997-12-19 Schering Corp Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring
IL111176A0 (en) 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes and pharmaceutical compositions containing them
AU9206798A (en) 1997-08-28 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
CA2333554A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Chu-Baio Xue Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP1124822A4 (en) 1998-10-30 2002-04-03 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
AU3386500A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6489354B1 (en) 1999-03-02 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051610A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6303593B1 (en) 1999-03-02 2001-10-16 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
CZ20023033A3 (cs) 2000-03-17 2003-01-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Deriváty cyklických beta-aminokyselin jako inhibitory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa
FR2811673B1 (fr) 2000-07-17 2002-09-13 Rhodia Chimie Sa Utilisation de composes insatures comprenant un heterocycle comme stabilisants de polymeres halogenes
EP1326619A2 (en) 2000-10-11 2003-07-16 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of ccr5 chemokine receptor activity
WO2003024899A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC HYDROXAMIC ACIDS AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE)
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
DE60324552D1 (en) 2002-05-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Substituierte cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitoren
GB0212410D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
AU2003259131A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU2004293178B8 (en) 2003-11-26 2009-01-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2005070870A2 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Speedel Experimenta Ag Amino alcohol derivatives and their use as renin inhibitors
WO2005070877A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Speedel Experimenta Ag Diamino alcohols and their use as renin inhibitors
CA2553840A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Speedel Experimenta Ag Amino alcohol derivatives and their activity as renin inhibitors
BRPI0508961A (pt) 2004-03-19 2007-08-14 Speedel Experimenta Ag derivados de 5-amino-4-hidróxi-7-(1h-indolmetil)-8-metilnonamida como inibidores de renina para o tratamento de hipertensão
EP1725530A1 (en) 2004-03-19 2006-11-29 Speedel Experimenta AG Organic compounds
CN1273452C (zh) * 2004-06-01 2006-09-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 7－（4，4－二甲基－3－氨甲基吡咯烷－1－基）取代的新喹啉羧酸衍生物及其制法
TW200631929A (en) 2004-12-10 2006-09-16 Speedel Experimenta Ag ω -phenyloctanamides
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1856032A1 (en) 2005-03-11 2007-11-21 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides useful as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006226554B2 (en) 2010-03-11
RU2007138892A (ru) 2009-04-27
ZA200706697B (en) 2008-10-29
GB0505969D0 (en) 2005-04-27
ATE486597T1 (de) 2010-11-15
RU2419606C2 (ru) 2011-05-27
GT200600089A (es) 2006-11-08
JP2008534457A (ja) 2008-08-28
EP1863477A1 (en) 2007-12-12
EP1863477B1 (en) 2010-11-03
TW200700061A (en) 2007-01-01
TNSN07361A1 (en) 2008-12-31
BRPI0609671A2 (pt) 2010-04-20
NO20075365L (no) 2007-12-27
MA29379B1 (fr) 2008-04-01
IL185242A0 (en) 2008-06-05
ES2355742T3 (es) 2011-03-30
CA2600063A1 (en) 2006-09-28
CN101146530B (zh) 2011-05-18
CN101146530A (zh) 2008-03-19
DE602006017980D1 (de) 2010-12-16
WO2006100036A1 (en) 2006-09-28
PT1863477E (pt) 2011-02-10
AR053832A1 (es) 2007-05-23
PE20061325A1 (es) 2007-01-05
KR20070113254A (ko) 2007-11-28
US7807709B2 (en) 2010-10-05
JP5171612B2 (ja) 2013-03-27
US20080194549A1 (en) 2008-08-14
AU2006226554A1 (en) 2006-09-28
PL1863477T3 (pl) 2011-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007011694A (es) Derivados de pirrolidina 3,4-sustituida para el tratamiento de hipertension.
JP5188814B2 (ja) 有機化合物
AU2005318392B2 (en) Pyrrolidine derivatives for the treatment of a disease depending on the activity of renin
EP1968940B1 (en) 3 , 5-substitued piperidine compounds as renin inhibitors
KR20030026979A (ko) 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약
EP1888569A1 (en) Substituted piperidines as renin inhibitors
MX2007008558A (es) Tetrahidropiridinas 3,4,(5)-sustituidas.
KR20110083733A (ko) 피롤리딘
BRPI0611338A2 (pt) compostos orgánicos
US20090270417A1 (en) Organic Compounds
US20090281161A1 (en) Organic Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration