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CN111423411B - 一种新型肾素抑制剂 - Google Patents

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CN111423411B CN202010252949.6A CN202010252949A CN111423411B CN 111423411 B CN111423411 B CN 111423411B CN 202010252949 A CN202010252949 A CN 202010252949A CN 111423411 B CN111423411 B CN 111423411B
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Abstract

一种含吡咯烷‑3‑甲酸‑3‑哌啶酯结构的新型肾素抑制剂，可用于治疗与阻断RAS系统相关的疾病，包括高血压、心脏病等。具体涉及一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure DDA0002436149810000011
式中R表示低级烷烃或环烷烃、芳基或取代芳基，R1、R2分别表示C1‑C4的烷基、芳基或取代芳基、稠芳基或取代的稠芳基，R3表示低级烷基或环烷基、取代苄基。

Description

一种新型肾素抑制剂
技术领域
本发明涉及一种新型肾素抑制剂。本发明尤其涉及吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯类化合物、制备方法、尤其是作为肾素抑制剂的作用。
背景技术
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)慢性持续激活是心血管疾病、肾脏病、糖尿病发生与发展的重要因素。因此，RAAS已成为干预上述疾病的主要病理生理目标。阻断RAAS的病理生理作用可以从三个位点进行：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)减少血管血管紧张素原向血管紧张素I(AngI)的转化；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)阻断血管紧张素Ⅱ(Ang11)的作用；肾素抑制剂则从源头上阻断RAAS有效减少AngI、AngII的生成。既往研究表明，ACEI或ARB阻断RAAS会导致血浆肾素活性的代偿性增加和AngI的蓄积，反过来激活RAAS出现“血管紧张素Ⅱ“逃逸现象”。而抑制肾素可以阻滞并降低整个RAAS活性，能够成为潜在获益的合理治疗措施。
肾素是一种门冬氨酸蛋白酶，主要由肾脏球旁细胞合成，具有物种特异性。肾脏球旁细胞首先合成无生物活性的前肾素(prorenin)，再经过细胞内的加工，去掉若干氨基酸转变成为单链活性肾素，贮存在分泌颗粒内，在受到外界刺激时，释放到血液或组织中。RAAS慢性激活状态促使前肾素加速换为肾素。肾素释放受以下因素影响：低血压、低钠血症或体内容量减少可刺激肾脏球旁细胞释放肾素；肾脏交感神经兴奋(经肾脏β1受体介导)增加肾素释放；血管紧张素Ⅱ通过AT受体负反馈抑制肾素释放。以前认为肾素只有催化血管紧张素原水解产生AngI的功能。然而，随着肾素受体的发现，认识到肾素除了以游离形式发挥酶活性作用，促进血管紧张素产生外，又触发有别于血管紧张素Ⅱ受体信号的新信号传导路径。当肾素与肾素受体结合后，催化血管紧张素原水解产生AngI的能力明显增强。近年发现无活性的前肾素也能与肾素受体结合，发生构型改变，具有与肾素同样的酶活性。因此，肾素受体已更名为前肾素/肾素受体。前肾素/肾素受体广泛分布于肾脏、心脏、肝脏、胰腺、胎盘、视网膜、血管平滑肌细胞等组织。前肾素和前肾素/肾素受体结合激活有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶ERK1(p44)和ERK2(p42)磷酸化，上调促纤维化分子如转化生长因子β(TGF-β)、纤溶酶原激活抑制因子-1(PAI-1)、I型胶原和纤维连接蛋白的表达，兴奋p38MAP激酶/热休克蛋白27路径，导致肌动蛋白动力改变。这些独立于AngⅡ机制外的肾素受体激活导致组织纤维化和细胞肥大，可引起心血管和肾脏病变。近来，有效阻滞RAAS的ACEI和ARB在高血压、冠心病、心肌梗死、糖尿病肾病以及收缩功能不全性心力衰竭等疾病中获得广泛应用。但是ACEI或ARB治疗后，由于负反馈作用使肾素活性急剧增加，出现血管紧张素Ⅱ和醛固酮逃逸现象。试图通过联合ACEI和ARB治疗全面强化阻滞RAAS，但未发现显著的临床效果。肾素是RAAS起始和限速的蛋白酶，肾素活性是调节整个RAAS状态的关键环节，起着调节血压及心血管功能的作用。直接抑制肾素活性能抵消ACEI或ARB引起的代偿性肾素活性增加，并且极少干扰其他生理途径，达到全面强化阻滞RAAS。
虽然在国际公开第06/069788号中公开了3,4-取代哌啶化合物用于肾素抑制剂的制作中。然而，在该公开专利中没有涉及到吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯类化合物的细节。
发明内容
本发明提供了一种具有优异的肾素抑制作用的新型化合物。
本发明涉及一种新型肾素抑制剂，尤其涉及通式(I)的取代吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯类衍生物，或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002436149800000021
式中：
R可表示为：1)氢原子；2)C1-C6的烷基；3)C1-C6的烯基；4)C3-C6的环烷基；5)苯基或取代苯基；6)苄基或取代苄基；7)吡啶基或取代吡啶基；8)喹啉基或取代喹啉基；9)吲哚基或取代吲哚基。
R1可表示为1)C1-C4的直链烷基、2)苯基或取代苯基、3)吡啶基或取代吡啶基、4)吡唑基或取代吡唑基、5)吲哚基或取代吲哚基、6)苯并呋喃基或取代的苯并呋喃基、7)喹啉基或取代喹啉基、8)苯并二氢吡喃基或取代的苯并二氢吡喃基、9)二氢苯并呋喃基或取代的二氢苯并呋喃基、10)吲唑基或取代的吲唑基、11)吡咯并吡啶基或取代的吡咯并吡啶基、12)苯并异恶唑基或取代的苯并异恶唑基、13)二氢吲哚基或取代的二氢吲哚基、14)喹唑啉基或取代的喹唑啉基、15)二氢喹唑啉基或取代的二氢喹唑啉基、16)呋喃并吡啶基或取代的呋喃并吡啶基、17)异喹啉基或取代的异喹啉基、18)吡咯并嘧啶基或取代的吡咯并嘧啶基、19)四氢喹啉基或取代的四氢喹啉基、20)四氢吲唑基或取代的四氢吲唑基、21)四氢环戊二烯并吡唑基或取代的四氢环戊二烯并吡唑基、22)可以被取代的吡咯基、23)咪唑基或取代的咪唑基、24)吡唑基或取代的吡唑基、25)吡咯基或取代的噻吩基、26)噻唑基或取代的噻唑基、27)三唑基、28)嘧啶基、29)吡嗪基或取代的吡嗪基、30)咪唑并吡啶基或取代的咪唑并吡啶基、31)吡咯并吡嗪基、32)氢原子。
所述取代的基团可以选自如下1)～12)中一种或两种相同或不同的基团，即：
1)甲基；2)乙基；3)丙基；4)烷氧基；5)酰基；6)氰基；7)酯基；8)环烷基；9)氨基；10)磺酰基；11)硝基；12)卤素
其中卤素为氟、氯、溴和碘。
R2可表示为1)C1-C4的直链烷基、2)苯基或取代苯基、3)吡啶基或取代吡啶基、4)吡唑基或取代吡唑基、5)吲哚基或取代吲哚基、6)苯并呋喃基或取代的苯并呋喃基、7)喹啉基或取代喹啉基、8)苯并二氢吡喃基或取代的苯并二氢吡喃基、9)二氢苯并呋喃基或取代的二氢苯并呋喃基、10)吲唑基或取代的吲唑基、11)吡咯并吡啶基或取代的吡咯并吡啶基、12)苯并异恶唑基或取代的苯并异恶唑基、13)二氢吲哚基或取代的二氢吲哚基、14)喹唑啉基或取代的喹唑啉基、15)二氢喹唑啉基或取代的二氢喹唑啉基、16)呋喃并吡啶基或取代的呋喃并吡啶基、17)异喹啉基或取代的异喹啉基、18)吡咯并嘧啶基或取代的吡咯并嘧啶基、19)四氢喹啉基或取代的四氢喹啉基、20)四氢吲唑基或取代的四氢吲唑基、21)四氢环戊二烯并吡唑基或取代的四氢环戊二烯并吡唑基、22)可以被取代的吡咯基、23)咪唑基或取代的咪唑基、24)吡唑基或取代的吡唑基、25)吡咯基或取代的噻吩基、26)噻唑基或取代的噻唑基、27)三唑基、28)嘧啶基、29)吡嗪基或取代的吡嗪基、30)咪唑并吡啶基或取代的咪唑并吡啶基、31)吡咯并吡嗪基、32)氢原子。
所述取代的基团可以选自如下1)～12)中一种或两种相同或不同的基团，即：
1)甲基；2)乙基；3)丙基；4)烷氧基；5)酰基；6)氰基；7)酯基；8)环烷基；9)氨基；10)磺酰基；11)硝基；12)卤素
其中卤素为氟、氯、溴和碘。
R3可表示为：1)氢原子；2)C1-C6的烷基；4)C3-C6的环烷基；5)被取代的苄基。
本发明的通用制备方法包括以下步骤：
步骤一：
Figure BDA0002436149800000041
在低温的条件下，向反应器中加入四氢呋喃(THF)为溶剂，然后加入反应物胺，最后缓慢滴入丙二酰氯，在低温下搅拌1～5小时，升温到室温后反应0.5～5小时。通过减压蒸馏得到化合物II。
步骤二：
Figure BDA0002436149800000042
在低温的条件下，向反应器中加入THF为溶剂，加入反应物吡咯烷-3-甲酸，然后加入一定量的三乙胺，最后缓慢加入结构式II的化合物，在低温下搅拌1～5小时，升温到室温后继续反应0.5～5小时。用气相色谱(GC)监测反应过程，当反应结束后用减压蒸馏得到结构式III的化合物。
步骤三：
Figure BDA0002436149800000051
在惰性气体保护下，向反应器中加入甲苯为溶剂，随后依次加入3,5-二羟基哌啶与氢化钠，在室温下搅拌1小时后，向反应器中缓慢加入卤代烃，并在加热的条件下反应1～5小时。反应结束后，进行淬灭催化剂。最后利用柱色谱分离得到结构式为VI的化合物。
步骤四：
Figure BDA0002436149800000052
在低温下，向反应器中依次加入结构式为III的化合物、甲苯、结构式IV的化合物和三乙胺，搅拌0.5～1小时后缓慢升温到40～120℃，用TLC监测反应过程。当反应结束后，用重结晶的方法得到目标产物。
药学上可接受的盐涵盖式(I)与无机酸或有机酸形成的对生物无毒的盐，所述酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、丙二酸、丁二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的化合物是通式(IA)的化合物及其盐：
Figure BDA0002436149800000061
其中R1、R2、R3为上文中对式(I)化合物定义的基团。
在优选的化合物中，所述步骤一进一步为：
在低温的条件下，向反应器中加入THF为溶剂，然后加入反应物胺，最后缓慢滴入丙二酰氯，在低温下搅拌1～2小时，升温到室温后反应0.5～2小时。利用减压蒸馏得到结构式(IIA)的化合物。
在优选的化合物中，所述步骤二进一步为：
在低温的条件下，向反应器中加入THF为溶剂，加入反应物吡咯烷-3-甲酸，然后缓慢加入结构式II的化合物，在低温下搅拌1～2小时，升温到室温后继续反应0.5～2小时。用气相色谱(GC)监测反应过程，当反应结束后用柱色谱分离得到结构式(IIIA)的化合物。
在优选的化合物中，所述步骤三进一步为：
在惰性气体保护下，向反应器中加入甲苯为溶剂，随后依次加入3,5-二羟基哌啶与催化剂，在室温下搅拌1小时后，向反应器中缓慢加入卤代烃，并在加热的条件下反应1～2小时。反应结束后，淬灭催化剂。最后利用柱色谱分离得到结构式为(VA)的化合物。
在优选化合物中，所述步骤四进一步为：
在低温下，向反应器中依次加入结构式为V的化合物、甲苯、结构式IV的化合物和三乙胺，搅拌0.5～1小时后缓慢升温到40～60℃，用TLC监测反应过程。当反应结束后，用重结晶的方法得到目标产物。
上述条件中：
低温为-25℃～5℃
室温为15℃～30℃
TLC为薄层色谱法
惰性气体为氩气、氮气
结构式IA或其药学上可接受的盐在抗肾素的应用。
本发明有益效果
本发明为一种含吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯结构的新型肾素抑制剂，合成过程简单，适合工业化生产。
对于肾素有着显著的抑制作用，作用效果持续时间长，对人体的毒害作用小。
实施例
实施例1
化学式1：
Figure BDA0002436149800000071
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000072
(1)Step1:在-20℃的条件下，向三口圆底烧瓶中加入25mL四氢呋喃(THF)，然后加入反应物25.3mL的2M甲胺的四氢呋喃溶液，最后缓慢滴入7.1g丙二酰氯，在低温下搅拌1小时，升温到室温后反应0.5小时。利用减压蒸馏，蒸出甲胺与丙二酰氯。
(2)Step2:在-20℃的条件下，向蒸馏后的三口圆底烧瓶中补加20mL的THF，加入10mol％的三乙胺，最后缓慢加入5.75g吡咯烷-3-甲酸，在低温下搅拌1～2小时，升温到室温后继续反应1小时。用GC监测反应过程，当反应结束后蒸馏得到9.6g中间体化合物III，产率为90％。
(3)Step3:在惰性气体保护下，向反应器中加入30mL甲苯为溶剂，随后加入5.3g3,5-二羟基哌啶，在低温下分三批缓慢加入1.1g氢化钠，后在室温下搅拌1小时后，向反应器中缓慢加入2.5mL一氯甲烷乙醚溶液，反应1.5小时。反应结束后，慢慢滴加氯化铵水溶液淬灭。最后分离得到5.8g中间体化合物VI，产率为98％。
(4)Step4:在-10℃下，向三口圆底烧瓶中中依次加入35mL甲苯、5.8g中间体化合物VI、9.5g中间体化合物III，加入2mol％的钛酸四丙酯搅拌1小时后缓慢升温到100℃，加热蒸出水分。用GC监测反应过程。当反应结束后，用正己烷：二氯甲烷＝5:1重结晶得到白色固体。干燥后得到12.7g白色固体，产率为87.5％。m.p.420～421℃，1H NMR(CDCl3,400M):δ5.87(s,1H),4.92(s,1H),4.02(s,1H),3.94(s,1H),3.77(s,1H),3.57(d,J＝12.3Hz,2H),3.50(s,1H),3.34–3.30(m,3H),3.11(s,1H),3.06(t,J＝7.5Hz,3H),2.86(s,1H),2.82–2.78(m,3H),2.75(s,1H),2.44(s,1H),2.35(s,1H),2.19(s,1H),1.57(s,1H),1.21(s,1H).13C(CDCl3,100M):δ172.1,168.8,161.5,75.0,69.1,56.4,50.8,49.9,48.0,46.8,44.7,37.5,36.0,28.9,26.6.APCI-MS m/z：328.38[M+H]+
实施例2
化学式2：
Figure BDA0002436149800000081
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000091
(1)Step1:在-20℃的条件下，向三口圆底烧瓶中加入25mL四氢呋喃(THF)，然后加入反应物4.7g苯胺，最后缓慢滴入7.1g丙二酰氯，在低温下搅拌1小时，升温到室温后反应0.5小时。反应结束后重结晶得到9.4g结构式II的化合物。
(2)Step2:在-20℃的条件下，向三口烧瓶中加入20mL的THF，加入9.0g化合物II，10mol％的三乙胺，最后缓慢加入5.47g吡咯烷-3-甲酸，在低温下搅拌1～2小时，升温到室温后继续反应1小时。用GC监测反应过程，当反应结束后用柱色谱分离得到11.8g中间体化合物III，产率为90％。
(3)Step3:在惰性气体保护下，向反应器中加入30mL甲苯为溶剂，随后加入5.3g3,5-二羟基哌啶，在低温下分三批缓慢加入1.1g氢化钠，后在室温下搅拌1小时后，向反应器中缓慢加入2.5mL一氯甲烷乙醚溶液，反应1.5小时。反应结束后，慢慢滴加氯化铵水溶液淬灭。最后分离得到5.8g中间体化合物VI，产率为98％。
(4)Step4:在-10℃下，向三口圆底烧瓶中中依次加入35mL甲苯、5.6g中间体化合物VI、11.8g中间体化合物III，加入2mol％的钛酸四丙酯搅拌1小时后缓慢升温到100℃，加热蒸出水分。用GC监测反应过程。当反应结束后，用柱色谱分离得到14.8g白色固体，产率为89％，m.p.503～504℃，1H NMR(CDCl3,500M):δ7.56–7.43(m,33H),7.39–7.32(m,49H),7.10(s,16H),4.90(s,14H),4.20–4.16(m,32H),3.96(d,J＝61.7Hz,26H),3.89(s,5H),3.71(d,J＝58.4Hz,30H),3.64(d,J＝5.7Hz,4H),3.55(d,J＝4.6Hz,30H),3.35–3.31(m,48H),3.10(d,J＝9.1Hz,31H),2.86(s,13H),2.75(s,12H),2.44(s,12H),2.35(s,12H),2.19(s,12H),1.84(s,12H),1.25(s,16H).13C(CDCl3,125M):δ172.1,165.4,161.8,137.8,129.4,129.2,123.7,121.6,121.4,74.8,69.0,56.4,49.8,49.0,47.9,45.2,45.0,42.6,36.7,28.6.APCI-MS m/z：390.45[M+H]+
实施例3
化学式3：
Figure BDA0002436149800000101
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000102
(1)Step1:在-20℃的条件下，向三口圆底烧瓶中加入25mL四氢呋喃(THF)，然后加入反应物3.0g正丙胺，最后缓慢滴入7.1g丙二酰氯，在低温下搅拌1小时，升温到室温后反应0.5小时。反应结束后蒸馏出丙二酰氯与正丙胺。
(2)Step2:在-20℃的条件下，向蒸馏后的三口圆底烧瓶中补加20mL的THF，加入10mol％的三乙胺，最后缓慢加入5.8g吡咯烷-3-甲酸，在低温下搅拌1～2小时，升温到室温后继续反应1小时。用GC监测反应过程，当反应结束后用蒸馏得到10.0g中间体化合物III，产率为88％。
(3)Step3:在惰性气体保护下，向反应器中加入30mL甲苯为溶剂，随后加入5.3g3,5-二羟基哌啶，在低温下分三批缓慢加入1.1g氢化钠，后在室温下搅拌1小时后，向反应器中缓慢加入2.5mL一氯甲烷乙醚溶液，反应1.5小时。反应结束后，慢慢滴加氯化铵水溶液淬灭。最后分离得到5.8g中间体化合物VI，产率为98％。
(4)Step4:在-10℃下，向三口圆底烧瓶中中依次加入35mL甲苯、5.8g中间体化合物VI、10.0g中间体化合物III，加入2mol％的钛酸四丙酯搅拌1小时后缓慢升温到100℃，加热蒸出水分。用GC监测反应过程。当反应结束后，用柱色谱分离得到12.7g白色固体，产率为85％，m.p.432～433℃，1H NMR(CDCl3,500M):δ4.81(s,1H),4.66(s,1H),4.02(s,1H),3.77(s,1H),3.55(dd,J＝14.6,9.2Hz,4H),3.34–3.30(m,3H),3.27(s,1H),3.09(dd,J＝15.6,4.4Hz,4H),2.88(d,J＝19.3Hz,2H),2.75(s,1H),2.45(s,1H),2.20(d,J＝14.4Hz,2H),1.38(s,1H),1.26–1.22(m,3H),1.17(s,1H).13C(CDCl3,125M):δ172.1,166.8,161.6,75.0,69.1,56.43,55.8,49.9,48.0,46.8,44.7,41.4,37.2,36.0,28.9,14.23.APCI-MS m/z：342.41[M+H]+
实施例4
化学式4：
Figure BDA0002436149800000111
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000121
(1)Step1:在-20℃的条件下，向三口圆底烧瓶中加入25mL四氢呋喃(THF)，然后加入反应物5.4g苄胺，最后缓慢滴入7.05g丙二酰氯，在低温下搅拌1小时，升温到室温后反应0.5小时。反应结束后重结晶得到10.1g结构式II。
(2)Step2:在-20℃的条件下，向三口烧瓶中加入20mL的THF，加入10.1g化合物II，10mol％的三乙胺，最后缓慢加入5.47g吡咯烷-3-甲酸，在低温下搅拌1～2小时，升温到室温后继续反应1小时。用GC监测反应过程，当反应结束后用柱色谱分离得到12.7g中间体化合物III，产率为92％。
(3)Step3:在惰性气体保护下，向反应器中加入30mL甲苯为溶剂，随后加入5.3g3,5-二羟基哌啶，在低温下分三批缓慢加入1.1g氢化钠，后在室温下搅拌1小时后，向反应器中缓慢加入2.5mL一氯甲烷乙醚溶液，反应1.5小时。反应结束后，慢慢滴加氯化铵水溶液淬灭。最后分离得到5.8g中间体化合物VI，产率为98％。
(4)Step4:在-10℃下，向三口圆底烧瓶中中依次加入35mL甲苯、5.7g中间体化合物VI、12.7g中间体化合物III，加入2mol％的钛酸四丙酯搅拌1小时后缓慢升温到100℃，加热蒸出水分。用GC监测反应过程。当反应结束后，用柱色谱分离得到13.8g白色固体，产率为78％，m.p.514～515℃，1H NMR(CDCl3,500M):δ7.34–7.25(m,5H),7.20(s,1H),5.72(s,1H),4.93(s,1H),4.60(s,1H),4.51(s,1H),4.02(s,2H),3.96(s,1H),3.77(s,1H),3.34–3.30(m,4H),3.11(s,1H),3.06(t,J＝7.2Hz,4H),2.86(s,1H),2.75(s,1H),2.44(s,1H),2.36(s,1H),2.19(s,1H),1.58(s,1H),1.22(s,1H).13C(CDCl3,125M):δ172.1,167.0,161.8,139.9,128.5,128.3,127.7,127.3,126.9,74.8,69.0,56.4,49.8,49.0,47.9,45.2,45.0,44.0,42.4,36.7,28.6.APCI-MS m/z：404.48[M+H]+
实施例5
化学式5：
Figure BDA0002436149800000131
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000132
制备过程参考实施例1。
白色固体，13.5g，产率为85％，m.p.496～467℃，1HNMR(CDCl3,500M):δ9.76(s,1H),4.99(s,1H),4.02(s,3H),3.83–3.57(m,4H),3.48(s,1H),3.13(d,J＝4.3Hz,1H),3.12(s,2H),3.12–2.88(m,4H),2.45(s,1H),2.14(dd,J＝54.1,3.0Hz,2H),2.07–2.05(m,2H),1.92(s,1H),1.73–1.69(m,3H),1.61(s,2H),1.43–1.34(m,3H),1.30–1.26(m,4H).13C(CDCl3,125M):172.1,166.8,161.6,75.5,72.4,69.1,50.4,49.9,48.0,46.80,44.7,41.4,37.2,34.8,31.4,31.4,28.9,25.9,24.6,24.6,14.3.APCI-MS m/z：410.26[M+H]+
实施例6
化学式6：
Figure BDA0002436149800000141
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000142
制备过程参考实施例1。
白色固体，14.2g，产率为88％，m.p.526～527℃，1H NMR(CDCl3,500M):δ7.34–7.13(m,5H),4.97(s,1H),4.88(s,1H),4.66–4.59(m,2H),4.02(s,1H),3.74(t,J＝17.2Hz,3H),3.56(d,J＝35.8Hz,2H),3.31(s,1H),3.15–2.94(m,5H),2.86(d,J＝0.8Hz,2H),2.44(s,1H),2.23(d,J＝38.2Hz,2H),1.99(s,1H),1.31–1.13(m,4H).13C(CDCl3,125M):172.1,166.8,161.8,138.0,128.3,128.2,128.1,127.8,73.4,71.0,69.0,49.6,49.0,47.9,45.2,45.0,42.4,37.2,36.0,28.6,14.3.APCI-MS m/z：418.23[M+H]+
实施例7
化学式7：
Figure BDA0002436149800000151
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000152
制备过程参考实施例1。
白色固体，15.3g，产率为93％，m.p.432～433℃，1HNMR(CDCl3,500M):δ5.80(s,1H),4.91(s,1H),4.02(s,1H),3.83(s,1H),3.78(d,J＝6.5Hz,2H),3.56(s,1H),3.55–3.43(m,3H),3.39(s,1H),3.06(t,J＝7.4Hz,3H),2.86(s,1H),2.82–2.78(m,3H),2.75(s,1H),2.60(s,1H),2.45(s,1H),2.20(s,1H),1.96(s,1H),1.29(s,1H),1.23–1.19(m,4H).13C(CDCl3,125M):δ172.1,165.36,161.78,135.18,134.6,130.1,128.8,127.6,127.3,126.6,124.7,121.9,117.4,74.2,69.0,65.0,49.6,49.0,47.9,45.2,45.0,42.6,36.0,28.6,15.5.APCI-MS m/z：342.20[M+H]+
实施例8
化学式8：
Figure BDA0002436149800000161
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000162
制备过程参考实施例1。
白色固体，12.5g，产率为70％，m.p.726～727℃，1H NMR(CDCl3,500M):δ7.89–7.71(m,4H),7.54(d,J＝6.4Hz,2H),7.37(d,J＝16.1Hz,2H),4.93(s,1H),4.19–4.15(m,2H),4.02(s,1H),3.76(d,J＝7.6Hz,2H),3.71(s,1H),3.55(d,J＝11.1Hz,2H),3.50–3.42(m,2H),3.11(d,J＝1.8Hz,2H),2.86(s,1H),2.75(s,1H),2.44(s,1H),2.38(s,1H),2.18(s,1H),1.86(s,1H),1.26(s,1H),1.22–1.18(m,3H)。13C(CDCl3,125M):172.1,168.2,161.8,134.0,129.3,121.6,120.7,120.1,111.4,95.4,74.2,69.0,65.0,49.6,49.0,47.9,45.2,45.0,42.7,36.0,26.6,15.5.APCI-MS m/z：454.54[M+H]+
实施例9
化学式9：
Figure BDA0002436149800000171
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000172
制备过程参考实施例1。
白色固体，10.8g，产率为68％，m.p.608～609℃，1H NMR(CDCl3,500M):δ7.34–7.26(m,2H),7.26–7.17(m,7H),7.08(s,1H),6.59(s,1H),4.67(s,1H),4.65–4.61(m,2H),4.58(s,1H),4.48(s,1H),4.02(s,1H),3.77(d,J＝3.6Hz,2H),3.70(s,1H),3.55(s,1H),3.12(d,J＝13.5Hz,2H),3.09–3.05(m,2H),3.00(s,1H),2.86(s,1H),2.75(s,2H),2.43(s,2H),2.27(s,1H),2.18(s,2H),1.74(s,1H).13C(CDCl3,125M):172.1,167.0,161.8,139.9,138.0,128.4,128.4,128.3,128.3,128.2,128.2,127.8,127.6,127.6,126.9,73.4,71.0,69.0,49.6,49.0,47.9,45.2,45.0,44.0,45.2,45.0,44.0,42.4,35.4,23.6.APCI-MS m/z：480.24[M+H]+
实施例10
化学式10：
Figure BDA0002436149800000181
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000182
制备过程参考实施例1。
白色固体，11.6g，产率为76％，m.p.693～694℃，1H NMR(CDCl3,500M):δ7.31(t,J＝20.9Hz,3H),7.27–7.19(m,4H),7.16(s,1H),6.90(s,1H),6.78(s,1H),6.62(s,1H),4.97(s,1H),4.65–4.61(m,2H),4.19–4.15(m,2H),4.10–4.06(m,2H),4.02(s,1H),3.94(s,1H),3.76(d,J＝8.5Hz,2H),3.59(s,1H),3.31(s,1H),3.10(d,J＝8.0Hz,2H),3.00(s,1H),2.86(s,1H),2.45(s,1H),2.30(s,1H),2.19(s,1H),2.02(s,1H),1.26(s,1H).13C(CDCl3,125M):172.1,165.7,161.8,143.3,138.0,128.3,128.3,128.2,128.1,127.8,124.2,118.0,116.7,73.4,69.0,49.6,49.0,47.9,45.2,45.0,42.6,36.0,28.6.APCI-MS m/z：481.24[M+H]+
实施例11
化学式11：
Figure BDA0002436149800000191
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000192
制备过程参考实施例1。
白色固体，13.8g，产率为85％，m.p.348～349℃，1H NMR(CDCl3,500M)δ4.92(s,1H),4.07(s,1H),4.02(s,1H),3.77(s,1H),3.59(t,J＝14.2Hz,3H),3.34–3.30(m,3H),3.11(s,1H),3.09–3.04(m,3H),2.88–2.83(m,7H),2.75(s,1H),2.45(s,1H),2.35(s,1H),2.20(s,1H),1.59(s,1H),1.21(s,1H).13C(CDCl3,125M):172.1,170.2,161.0,75.0,69.1,56.4,50.8,49.9,48.0,46.8,44.7,38.5,36.7,36.7,36.0,28.9.APCI-MS m/z：342.2[M+H]+
实施例12
化学式12：
Figure BDA0002436149800000201
合成过程如下：
Figure BDA0002436149800000202
制备过程参考实施例1。
白色固体，12.6g，产率为80％，m.p.370～371℃，1HNMR(CDCl3,500M):δ4.91(s,1H),4.02(s,1H),3.82–3.69(m,4H),3.57(d,J＝10.9Hz,2H),3.44(s,1H),3.34–3.30(m,3H),3.26–3.13(m,2H),3.11(s,1H),3.06(t,J＝8.9Hz,3H),2.86(s,1H),2.75(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.57(s,1H),1.24–1.18(m,7H).13C(CDCl3,125M):172.1,162.0,161.0,75.0,69.1,56.4,50.8,49.9,48.0,46.8,44.7,41.1,41.1,38.5,36.0,28.9,13.2,13.2.APCI-MS m/z：370.23[M+H]+
试验例1
血管紧张素II受体拮抗活性的测试
根据王孝伟等(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的活性测定，《北京医科大学学报》1998年底30卷第4期,第370页)公开的方法进行测试。
在0.35ml大鼠肝细胞膜受体反应液中加入约100μg肝膜蛋白、固定量的125I-血管紧张素Ⅱ受体(约5,000计数率/min)与0.045ng到30ng不等的非标记的血管紧张素Ⅱ受体，非特异管加1μg血管紧张素Ⅱ受体，在25℃下反应70min，水浴终止反应，多头收集器将结合的125I-血管紧张素Ⅱ受体收集在玻璃纤维滤纸上(已用1mg/L血管紧张素Ⅱ受体预饱和)，每次每管用5ml冲洗液，共洗3～4次。γ计数器测量放射性，计算IC50值。
实验结果表明，本发明上述实施例化合物1-12的IC50≤2μmol。
试验例2
人肾素抑制作用
将合成的化合物与肽化合物Nma-KHPFH LVIHK(Dnp)-NH2混合，并测定反应开始前的荧光强度(激发波长365nm，测定波长435nm)。随后添加人重组体肾素，在37℃中培养3.5小时，并用荧光光度计测定反应后的荧光强度。化合物的抑制活性表达IC50等于反应前的荧光强度减去反应后的荧光强度。本说明书记载的实施例化合物IC50如下表所示。
表1
Figure BDA0002436149800000211
Figure BDA0002436149800000221
注：对照实施例化合物为阿利吉仑。
本实验表明合成的含吡咯烷-3-甲酸-3-哌啶酯类化合物对于肾素有着明显的抑制作用。
试验例3
降压试验
在有意识的自发性高血压大鼠(SHRs)中评价本发明化合物降血压的能力。连续3日给予各组SHRs(250-300g)等摩尔剂量的对照化合物或本发明化合物。给药后，通过远距测定法监测不同时间点的收缩期血压(SBP)和心搏率。结果如下表2所示：
表2、本发明化合物对收缩期血压的影响(mmHg)
化合物 基础血压 30min 24h 48h 72
实施例1 150 128 123 123 130
实施例2 150 127 124 124 129
实施例3 150 128 123 123 132
实施例4 150 123 123 123 131
实施例5 150 126 124 124 128
实施例6 150 125 123 123 129
实施例7 150 128 125 125 130
实施例8 150 124 123 123 128
实施例9 150 126 123 123 131
实施例10 150 127 122 123 129
实施例11 150 128 123 123 133
实施例12 150 129 124 124 131
对照化合物1 150 135 128 135 147
对照化合物2 150 132 126 135 148
注：对照化合物1为卡托普利，对照化合物2为氯沙坦钾
实验表明，本发明的化合物1-12均表现出上述类似的降压性质。与对照相比，在整个治疗期间，与对照化合物1-2相比，本发明的化合物1-12均均表现出持续而强烈地降低血压至正常水平的能力，药效持续时间长，并且不会导致血压大幅波动，避免了严重低血压的发生。

Claims (5)

1.如下所示的化合物(I)或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002799316630000011
其中
R为：1)氢原子；
R1为1)C1-C4的烷基、2)苯基或取代苯基、4)氢原子；R1中取代苯基的取代基为1)甲基；2)乙基；3)丙基；4)氨基；5)硝基；6)卤素，其中卤素为氟、氯、溴和碘；
R2为1)C1-C4的烷基、2)苯基或取代苯基、4)氢原子；R2中取代苯基的取代基为1)甲基；2)乙基；3)丙基；4)氨基；5)硝基；6)卤素，其中卤素为氟、氯、溴和碘；
R3为：1)氢原子、2)C1-C6的烷基、3)C3-C6的环烷基、4)苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为1)C1-C4的烷基、2)苯基、3)氢原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为1)C1-C4的烷基、2)苯基、3)氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为1)甲基、2)乙基、3)苄基。
5.根据权利要求1所述的化合物，选自：
Figure FDA0002799316630000012
Figure FDA0002799316630000021
Figure FDA0002799316630000031
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