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MX2007008558A - Tetrahidropiridinas 3,4,(5)-sustituidas. - Google Patents

Tetrahidropiridinas 3,4,(5)-sustituidas.

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Publication number
MX2007008558A
MX2007008558A MX2007008558A MX2007008558A MX2007008558A MX 2007008558 A MX2007008558 A MX 2007008558A MX 2007008558 A MX2007008558 A MX 2007008558A MX 2007008558 A MX2007008558 A MX 2007008558A MX 2007008558 A MX2007008558 A MX 2007008558A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
intermediary
alkoxy
Prior art date
Application number
MX2007008558A
Other languages
English (en)
Inventor
Takanori Kanazawa
Osamu Irie
Atsuko Nihonyanagi
Atsushi Toyao
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2007008558A publication Critical patent/MX2007008558A/es

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Abstract

Se proporcionan compuestos de tetrahidropiridina 3,4(,5)-sustituidos de Compuestos Organicos, estos son para uso en el tratamiento de diagnostico y terapeutico de un animal de sangre caliente, especialmente para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina; el uso de un compuesto de esta clase para la preparacion de una formulacion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina; el uso de un compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina; formulaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de tetrahidropiridina 3,4(,5)-sustituida, y/o un metodo de tratamiento que comprende administrar un compuesto de tetrahidropiridina 3,4(,5)-sustituida, un metodo para la fabricacion de un compuesto de tetrahidropiridina 3,4(,5)-sustituida, e intermediarios novedosos y etapas parciales para su sintesis. Los compuestos de tetrahidropiridina 3,4(,5)-sustituida que tiene la formula I, en donde los sustituyentes y simbolos son como se describen en la especificacion.

Description

TETRAHIDROPIRIDINAS 3,4,(5)-SUSTITUIDAS Campo de la Invención La invención se refiere a compuestos de telrahidropiridina 3,4(,5)-sustituida, estos compuestos para uso en el tralamienío de diagnóslico y terapéutico de un animal de sangre caliente, especialmente para el tratamiento de una enfermedad ( = trastorno) que depende de la actividad de renina; el uso de un compuesto de esa clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina; el uso de un compuesto de esa clase en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina; formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de tetrahidropiridina 3,4(,5)-sustituida, y/o un método de tratamiento que comprende administrar un compuesto de tetrahidropiridina 3,4(,5)-sustituida, un método para la elaboración de un compuesto de tetrahidropiridina 3,4(,5)-sustituida, e intermediarios novedosos y etapas parciales para su síntesis. La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I (I) en donde R1 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustiluido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; W es una porción seleccionada de aquellas de las fórmulas IA, IB y IC, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X-i , X2, X3, X y X5 se seleccionan independientemenle del carbono y nitrógeno, donde X4 en la fórmula IB y Xi en la fórmula IC pueden tener uno de estos significados o además ser seleccionados de S y O, donde los átomos en el anillo de carbono y nitrógeno pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o (si está presente dentro de las limitaciones dadas más adelante) R4 hasta completar el número de enlaces que surgen de un carbono de anillo a cuatro, de un nitrógeno de anillo a tres; con la condición de que en la fórmula IA al menos 2, de preferencia al menos 3 de X<¡ a X5 son carbono y en las fórmulas IB y IC al menos uno de X< a X4 es carbono, de preferencia dos de Xi a X son carbono; y es 0, 1 , 2 ó 3; z es 0, 1, 2, 3 ó 4; (la porción obligatoria) R3 que puede solamente estar unida en cualquiera de X1f X2, X3 y X4 (en lugar de un hidrógeno y reemplazándolo) es hidrógeno o de preferencia alquilo de C?-C7 insustituido o sustituido, alquenilo de C2-C7 insustituido o sustituido, alquinilo de C2-C7 insustítuido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, halo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, sulfinilo insustituido o sustituido (-S( = O)-), sulfonilo insustituido o sustituido (-S( = O)2-), amino, amino mono- o di-sustiluido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo insustituido o sustituido, nitro o ciano, con la condición de que si R3 es hidrógeno, entonces y y z son 0 (cero); R4 (el cual de preferencia se une a un átomo de anillo distinto de aquel al cual R3 está unido) es - si y o z es 2 o más, independientemente - seleccionado de un grupo de sustiluyentes que consisten de alquilo de C?-C ¡nsustituido o sustituido, alquenilo de C2-C7 insustituido o sustituido, alquinilo de C2-C7 insustituido o sustituido, halo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustiluido,- sulfinilo insustituido o sustituido (-S( = O)-), sulfonilo insustituido o sustituido (-S( = O)2-), amino, amino mono- o di-sustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo insustituido o sustituido, nitro y ciano; T es carbonilo (-C( = O)-); y G es metileno, oxi (-O)-, tio (-S-), imino (-NH-) o imino sustituido (-NR6-) en donde R6 es alquilo insustituido o sustituido; y R5 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquiloxi insustituido o sustituido (entonces G es de preferencia metileno) o acilo; o -G-R5 es hidrógeno; o una sal del mismo (de preferencia farmacéuticamente aceptable). Los compuestos de la presente invención presentan actividad inhibidora en la resina de enzima natural. De esta forma, pueden emplearse compuestos de fórmula I para el tratamiento (este término también incluye profilaxis) de uno o más trastornos o enfermedades seleccionadas de, inter alia, hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posinfartación, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de la diabetes, como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis después de la angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o además deterioro cognitivo, alzheimers, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos. Son litadas más adelante definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la invención así como su uso y síntesis, materiales de partida e intermediarios y similares. Estas definiciones, ya sea reemplazando una, más de una o todas las expresiones generales o símbolos utilizados en la presente descripción y produciendo así modalidades preferidas de la invención, de preferencia se aplican a los términos que son utilizados en toda la especificación a menos que se limiten de otra manera en ejemplos específicos ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande. El término "inferior" o "C1-C7" define una porción con hasta e incluyendo como máximo 7, especialmente hasta e incluyendo como máximo 4, átomos de carbono, siendo la porción de cadena ramificada (una o más veces) o lineal y unida vía un carbono terminal o no terminal. Alquilo inferior o de C?-C7, por ejemplo, es n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo o de preferencia alquilo de C1-C4, especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo. Halo o halógeno es de preferencia fluoro, cloro, bromo o yodo, de mayor preferencia fluoro, cloro o bromo; cuando se menciona halo, esto puede significar que uno o más (por ejemplo hasta tres) átomos de halógeno están presentes, por ejemplo en halo-alquilo de C-?-C7, tal como trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo. Alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de C?-C20, de más preferencia alquilo de C?-C7, que es de cadena lineal o ramificada (uno o, si se desea y si es posible, más veces), y que es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres porciones seleccionadas de arilo insustiluido o sustituido como se describe más adelante, especialmente fenilo o naftilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido como se describe más adelante para arilo insustiluido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetídinilo, 3-(alquilo de C?-C7)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo o benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido como se describe más adelante para heíerociclilo insuslituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo insustituido o sustituido, halo, hidroxi, alcoxi de C<-C7, halo-alcoxi de CT-C6, tal como trifluorometoxi, hidroxi-alcoxi de C1-C7, alcoxi de C?-C7-alcoxi de C1-C7, fenil- o naftiloxi, fenil-o naftil-alquiloxi de C1-C7, alcanoiloxi de C^C?, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio de C1-C7, halo-a Iqui Itio de C?-C , tal como trifluorometiltio, alcoxi de C?-C7-alquiltio de CrC7l fenil- o naftiltio, fenil- o n afti l-a Iq u iltio de C^C?, alcanoiltio de C?-C7, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, mono- o di-(alq uilo de C?-C7 y/o alcoxi de C?-C7-alquilo de C?-C7)-amino, mono- o d i-( n afti I- o fenil-alquilo de C?-C )-amino, alcanoilamino de C1-C7, benzoil- o naftoilamino, alquilsulfonilamino de C?-C7, fenil- o naftilsulfonilamino en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una o más, de preferencia una a tres, porciones de alquilo de C?-C7, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de C1-C7, carboxilo, alquilo de C?-C -carbonilo, alcoxi de C1-C7-carbonilo, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de C?-C7, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de C1-C7)-aminocarbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de C1-C7)-aminocarbonilo, ciano, alquenileno o alquinileno de C-?-C7, alquilendioxi de C?-C7, sulfenilo (-S-OH), sulfinilo (-S( = O)-OH), alquilsulfinilo de C1-C7 (alquilo de C?-C7-S( = O)-), fenil- o nafti Isu Ifinilo en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres, porciones de alquilo de C?-C7, fenil- o naftil- alquilsulfinilo de C-?-C7, sulfonilo (-S(O)2OH), alquilsulfonilo de C?-C7, (alquilo de C?-C7-SO2-), fenil- o nafti Isulfon ilo, en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres, porciones de alquilo de CrC7l fenil- o naftil-alquilsulfonilo de CT-C6, sulfamoilo y N-mono o N,N-di-(alquilo de C?-C7, fenilo naftilo, fenil-alquilo de C!-C7 O naftil-alquilo de C?-C7)-aminosulfonilo. Alquenilo insustituido o sustituido de preferencia tiene 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más dobles enlaces, y es de más preferencia alquenilo de C2-C7 que es insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido. Ejemplos son vinilo o alilo. Alquinilo insustituido o sustituido de preferencia tiene 2 a 20 átomos de carbono e incluyen uno o más triples enlaces, y es de más preferencia alquinilo de C2-C7 que es insustiluido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido. Un ejemplo es prop-2-inilo. Arilo insustituido o sustituido de preferencia es una porción arilo mono- o policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica o tricíclica con 6 a 22 álomos de carbono, especialmente fenilo (muy preferido), naftilo (muy preferido), indenilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenilenilo o fenantrilo, y es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres, porciones, de preferencia seleccionados independientemente del grupo que consiste de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de C0-C7)-(X)r-(alquileno de C1-C7)-(Y)s-(alquileno de Co-C7)-H donde alquileno de Co significa que un enlace está presente en lugar de alquileno unido, r y s, cada uno independientemente entre sí, son 0 ó 1 y cada uno de X e Y, si está presente e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(O)-, -C( = S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, especialmente seleccionado de alquilo de C^C?, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de C?-C7 y halo-alquilo de C1-C7; por ejemplo alquilo de C1-C7, tal como metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, hidroxi-alquilo de C1-C7, alcoxi de C?-C7-alquilo de C1-C7, tal como 3-metoxipropilo o 2-metoxietilo, alcoxi de C?-C7-alcoxi de C?-C7-alquilo de C?-C , alcanoiloxi de C^CT^-alquilo de C?-C7, alquiloxicarbonilo de C?-C7-alquilo de C?-C7, amino-alquilo de C?-C7, tal como aminometilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de C?-C7)-amino-alquilo de C?-C7, alcoxi de C^CT-alquilan-iino de C1-C7-alquilo de C?-C7, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de CrC7, mono-(naftil- o fenilalquilo de C?-C7)-amino-alquilo de C1-C , alcanoilamino de C1-C7-alquilo de C^C?, alquilo de d-Ctr-0-CO-NH-alquilo de CT-C6, alquilsulfonilamino de C?-C -alquilo de C C7, alquilo de C?-C7-NH-CO-NH-alquilo de CT-C^ alquilo de C?-C7-NH-SO2-NH-alquilo de CT-CT-, alcoxi de C?-C7, hidroxi-alcoxi de C?-C7, alcoxi de C1- C -alcoxi de C?-C7, alcanoilamino de C1-C -alquiloxi de C?-C7, carboxi-alquiloxi de C1-C7, alquiloxicarbonilo de C1-C7-alcoxi de C-?-C7, mono- o di-(alquilo de CTC^-aminocarbonil-alquiloxi de C1-C7, alcanoiloxi de C1-C7, mono- o di-(alq ui lo de C-?-C7)-amino, mono- d i-( naf ti I- o fenil-alquilo de C1-C7)-amino, N-mono-alcoxi de C?-C -alquilamino de d-C7, alcanoilamino de C1-C7, alquilsulfonilamino de CrC?, alquilo de C?-C7-carbonilo, haloalquilcarbonilo de C?-C7, hidroxi-alquilcarbonilo de C?-C7, alcoxi de C?-C7-alquilcarbonilo de C^C -, amino-alquilcarbonilo de d-C6, (N-) mono- o (N,N-) di-(alq u ilo de C?-C7)-amino-alquilcarbonilo de C1-C7, alcanoilamino de C1-C7-alquilcarbonilo de C?-C7, alcoxi de C?-C7-carbonilo, hidroxi-alcoxicarbonilo de C?-C7, alcoxi de alcoxicarbonilo de CrC7, amino-alcoxicarbonilo de C?-C7, (N-) mono-(alquilo de C?-C7)-amino-alcoxicarbonilo de C?-C , alcanoilamino de C?-C7-alcoxicarbonilo de C?-C7, N-mono- o N,N-d i-(alq u i lo de C?-C7)-aminocarbonilo, N-alcoxi de C1-C7-alquilcarbamoilo de C1-C7 o N-mono- o N,N-di-(alquilo de CT-CT)-aminosulfonilo; de alquenilo de C2-C7, alquinilo de C2-C7, fenilo, naftilo, heterociclilo, especialmente como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de C1-C7, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de C?-C7 o naftil-alquilo de C1-C7)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquílo de Cr C7-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo o 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de C-?-C7 o -alquiloxi de C-?-C7 en donde heterociclilo es como se define más adelante, de preferencia seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de Ci-C7, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de C-?-C7 o naftil-alquilo de C1-C7)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuran-onilo, indolilo, ¡ndazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo o benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo; tal como bencilo o naftilmelilo, halo-alquilo de C1-C , tal como trifluorometilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de C?-C7, fenil-alcoxi de C?-C7- o naftil-alcoxi de C?-C7-alquilo de C1-C7, d i- (nafti I- o fenil)-amino-alquilo de C1-C7, di-(naftil- o fenil-alquilo de C1-C7)-amino-alquilo de C1-C7, benzoil- o naftoilamino-alquilo de CT-C6, fenil- o naftilsulfonilamino-alquilo de C1-C7, en donde fenilo o nafíilo es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres, porciones de alquilo de Cr C7, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de C?-C7-alquilo de d-C6, carboxi-alquilo de C1-C7, halo, especialmente fluoro o cloro, hidroxi, fenil-alcoxi de CrC7, en donde fenilo es insustituido o sustituido por alcoxi de C?-C7 y/o halo, halo-alcoxi de C1-C7, tal como trifluorometoxi, feníl- o naftiloxi, fenil- o naftil-alq uitoxi de C?-C , fenil- o naftil-oxi-alquiloxi de C1-C7, benzoil- o naftoiloxi, halo-alq uiltio de d-C6, tal como trifluorometiltio, fenil- o naftiltio, fenil- o nafti l-a Iq u i Itio de CÍ-C7, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, d i-( n afti I- o fenil-alquilo de C1-C7)-amino, benzoil- o naftoilamino, fenil- o naftilsulfonilamino en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres, porciones de alcoxi de C?-C7-alquilo de C-1-C7 o alquilo de C1-C7, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de C-?-C7, carboxilo, (N,N-) di-(alquilo de C?-C7)-amino-alcoxicarbonilo de C?-C7, halo-alcoxicarbonilo de C1-C7, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o nafíil-alcoxicarbonilo de C1-C7, (N,N-) di-(alq u ilo de C?-C7)-amino-alcoxicarbonilo de Cr C , carbamoilo, N-mono o N,N-di-(naftil-, fenil-, alcoxifenilo de C-i-C7 y/o alquiloxi de C?-C7-naftil-)aminocarbonilo, N-mono- o N,N-d i-( n afti I- o fenil-alquilo de C1-C7)-aminocarbonilo, ciano, alquileno de C1-C7 el cual es insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes alquilo de C1-C7 y unido a dos átomos de anillo adyacentes de la porción arilo, alquenileno o alquinileno de C2-C7 que están unidos a dos átomos de anillo adyacentes de la porción arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilsulfinilo de CrC7, fenil- o nafti Isulf i n i lo en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una a tres, especialmente una a tres porciones de alcoxi de C?-C7-alquilo de C1-C7 o alquilo de C1-C7, fenil- o nafti I-alquilsulfinilo de CrC7, sulfonilo, alquilsulfonilo de d-C6, halo- alquilsulfonilo de d-C?, hidroxi-alquilsulfonilo de CT-C6, alcoxí de C1-C7-alquilsulfonilo de CrC7, amino-alquilsulfonilo de C1-C7, (N,N-) d ¡-(alqu ilo de C?-C7)-amino-alquilsulfonilo de CrC7l alcanoilamino de C1-C7-alquilsulfonilo de C1-C7, fenil- o nafti Isulfon i lo en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres porciones de alcoxi de C1-C7-alquilo de C?-C7 o alquilo de CrC7, fenil- o nafti I-alquiisu Ifon i lo de CT-C7, sulfamoilo y N-mono o N,N-di-(alquilo de C1-C7, fenil- naftilo, fenil-alquilo de C^C? y/o naftil-alquilo de C1-C7)-aminosulfonilo. Especialmente de preferencia arilo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustiluido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C C7, hidroxi-alquilo de CrC7, alcoxi de C?-C7-alquilo de C1-C7, alcoxi de Ci-CTr-alcoxi de C-?-C7-alquilo de C-?-C7, amino-alquilo de C?-C7, alcoxi de C1-C -alquilamino de C?-C7-alquilo de ^-07, carboxialquilo de C1-C7, alcoxicarbonilo de C1-C7-alquilo de C1-C7, halo, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi de C?-C7, hidroxi-alcoxi de CrC7l alcoxi de CT-C7-3IC0XÍ de C^C?, amino-alcoxi de C1-C7, N-alcanoilamino de C?-C7-alcoxi de C^C?, carboxil-alquiloxi de C1-C7, alcoxicarbonilo de C1-C7-alquiloxi de C1-C7, carbamoil-alcoxi de C1-C7, N-mono- o N,N-di-(alquilo de C1-C7)-carbamoil-alcox¡ de d-C6, morfolino-alcoxi de C?-C7, pi rid i I -al coxi de C^CT-, amino, alcanoilamino de C1-C7, alcanoilo de C1-C7, alcoxi de C1-C7-alcanoilo de C?-C7, carboxi, carbamoilo, N-(alcoxi de C?-C7-alquilo de C1-C7)-carbamoilo, pirazolilo, pirazolil-alcoxi de C1-C7, 4-alquilo de C?-C7-p¡peridin-1 -ilo, nitro y ciano. Heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia un sistema de anillo mono- o policíclico, de preferencia mono- o bi- o (menos de preferencia) tricíclico, insaturado, parcialmente saturado o saturado con preferencia de 3 a 22 (de más preferencia 3 a 14) átomos de anillo y con uno o más, de preferencia uno a cuatro, heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno ( = N-, -NH- o -NH-sustituido), oxígeno, azufre (-S-, -S( = O)- o -S-( = O)2-), y es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyenles de preferencia seleccionados independientemente de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo y de oxo. De preferencia, heterociclilo (que es insustituido o sustituido justo como se menciona) se selecciona de las siguientes porciones (el asterisco marca el punto de enlace con el resto de la molécula de fórmula I): O O* ON* OS* OS0* sn* a feo CG- fcc N».
CO te - te te - to so to so,- te s to so to so2 •te to o O; s* to ^so- to -so,- te- te te¬ te te te te to to to to " N H fi te te - te te te te -te -te dote -teso te *so.
- O¡ O. ?- "O- te te te -te °te - te - te °te 93 te te te te te •XO te -te te te te X » te " te te te te ' 61. en donde en cada caso cuando está presente un NH, el enlace con el asterisco que une la porción de heterociclilo respectiva con el resto de la molécula, la H puede reemplazarse con el enlace y/o la H puede reemplazarse por un sustituyente, de preferencia como se define anteriormente. Especialmente preferido cuando heterociclilo es pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, ( = oxo-pirazolidinilo), triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, ( = oxo-tetrahidrofuranilo), tetrahidro-piranilo, ¡ndolilo, indazolilo, 1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo o 1 -benzotiofenilo; cada uno de los cuales es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes como se menciona anteriormente para arilo sustituido, de preferencia seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-C , hidroxi-alquilo de C?-C7, alcoxi de C-,-C7-alquilo de CT-CT, alcoxi de C1-C7-alcoxi de CTC6-a Iqu ilo de C?-C7, amino-alquilo de C?-C7, alcoxi de C1-C7-alquilamino de C1-C7-alquilo de C?-C7, carboxi-alquilo de d-C , alcoxi de C?-C7-alquilo de C1-C , halo, hidroxi, alcoxi de C?-C , alcoxi de C?-C -alcoxi de C?-C , amino-alcoxi de d-C , N-alcanoilamino de C?-C -alcoxi de C?-C7, carbamoil-alcoxi de C-i-C7, N-alquilcarbamoilo de d-C7-alcoxi de C-?-C7, alcanoilo de Ci-C7, alcoxi de C?-C7-alcanoilo de C?-C7, carboxi, carbamoilo y N-alcoxi de C?-C7-alquilcarbamoilo de d-C7. En el caso de heterociclos que incluyen un miembro del anillo NH, los sustituyentes, hasta la unión mediante un átomo de carbono u oxígeno, son de preferencia unidos al nitrógeno en lugar del H. Cicloalquilo insustituido o sustituido es de preferencia mono- o policíclico, de más preferencia monocíclico, cicloalquilo de C3-C?0 que puede incluir uno o más enlaces dobles (por ejemplo en cicloalquenilo) y/o triples (por ejemplo en cicloalquinilo), y es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo uno hasta tres sustituyentes de preferencia seleccionados independientemente de aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo. Se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. Acilo es de preferencia aril-carbonilo o -sulfonilo ¡nsustituido o sustituido, heterociclocarbonilo o -sulfonilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilcarbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, formilo o alquilcarbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, o (especialmente en si G es oxi o se refiere a imíno) como acilo R5) aril-oxicarbonilo o -oxisulfonilo sustituido, heterocicloxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquiloxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, alquiloxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido o N-mono- o N,N-di-(arilo sustituido, heterocíclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido o alquilo insustituido o sustituido)-aminocarbonilo, en donde arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustítuido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido y alquilo ¡nsustituido o sustituido son de preferencia como se describen anteriormente. Se prefiere alcanoilo de C?-C7, benzoilo o naftoilo insustituido o mono-, di- o tri-(halo)-sustituido, pirrolidinilcarbonilo insustituido o fenilo sustituido, especialmente fenil-pírrolidinocarbonilo, alquilsulfonilo de d-C7 o fen i Isu Ifon ilo (insustituido o sustituido con alquilo de d-C7). "-Oxicarbonil-" significa -O-C( = O)-, "aminocarbonilo" significa en el caso de mono-sustitución -NH-C( = O)-, en el caso de doble sustitución también se reemplaza el segundo hidrógeno por la porción correspondiente. Hidroxi eterificado o esteríficado es especialmente hídroxi que se esterifica con acílo como se define anteriormente, especialmente en alcanoiloxi de d-d; o de preferencia eterificado con alquilo, alquenilo, alquínilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es insustituído o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las porciones insustituidas o sustituidas correspondientes. Especialmente se prefiere alquiloxi de C?-C7 ¡nsustituido o especialmente sustituido, especialmente con un sustituyente seleccionado de alcoxi de Ci-C ; fenilo, tetrazolilo, tetrahidrofuran-onilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de C?-C )-oxetidinilo, piridilo o 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, por ejemplo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C?-C , hidroxi, alcoxi de Ci-d, feniloxi en donde fenilo es insustituido o sustituido por alcoxi de d-C y/o halo, fenil-alcoxi de C1-C7, en donde fenilo es insustituido o sustituido por alcoxi de d-C7 y/o halo; halo, amino, N-mono- o N,N-di(alquilo de C?-C7, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de d-C7 o naftil-alquilo de C1-C7)amino, alcanoilamino de C?-C7, carboxi, N-mono- o N,N-di(alquilo de Ci-C7, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de d-C7 o naftil-alquilo de C?-C7)-aminocarbonilo, morfolino, morfolino-alcoxi de C?-C7, piridil-alcoxi de C?-C7, pirazolilo, 4-alquilo de C1-C7-piperidin-1-ilo y ciano; o seleccionado de morfolino; o ariloxi insustituido o sustituido con arilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, especialmente feniloxi con fenílo que es insustituido o sustituido justo como se describe; o heterocicliloxi insustituido o sustituido con heterociclilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, de preferencia tetrahidropiraniloxi. Mercapto sustituido puede ser mercapto que es tioesterificado con acilo como se define anteriormente, especialmente con alcanoiloxi inferior; o de preferencia tioeterificado con alquilo, alquenilo, alquinilo, arílo, heterocíclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es insustítuido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las porciones insustituidas o sustituidas correspondientes. Especialmente se prefiere alquiltio de C?-C7 insustituido o especialmente sustituido o ariltio insustítuido o sustituido con alquilo de C1-C7 insustituido o sustituido o arilo justo como se describe para las porciones correspondientes bajo hidroxi eterificado. Sulfinilo o sulfonilo sustituido pueden ser sustituidos con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquílo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las porciones insustituidas o sustituidas correspondientes. Se prefiere especialmente alquilsulfonilo o -sulfinilo de C?-C7 insustituido o especialmente sustituido o ariisulfonílo o -sulfonílo insustituido o sustituido con alquilo de d-C o arilo insustituido o sustituido justo como se describe para las porciones correspondientes bajo hidroxi eterificado. En amino mono- o di-sustituido, se prefiere amino sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de uno de los grupos acilo, especialmente alcanoilo de d-C7, fenilcarbonilo ( = benzoilo), alquilsulfonilo de C?-C7 o fenilsulfonilo en donde fenilo es insustituido o sustituido por uno a 3 grupos alquilo de d-C , y una a dos porciones seleccionadas de alquilo, alquenilo, alquinílo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las porciones insustituidas o sustituidas correspondientes. Se prefiere alcanoilamino de d-C7, mono- o d¡-(fenílo, naftilo, alcoxi de C?-C7-fenilo, alcoxinaftilo de C1-C7, naftil-alquilo de C?-C7 o fenil-alquilo de C?-C7)-carbon¡lam¡no (por ejemplo 4-metoxibenzoilamino), mono- o di-(alquilo de C1-C7 y/o alcoxi de C?-C7-alquilo de d-C7)-amino o mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi de d-C7-fenilo, alcoxinaftilo de C?-C7, fenil-alquilo de d-C , nafti I-alquilo de Ci-d, alcoxi de d-C7-naftil-alquilo de C?-C7 o alcoxi de d-C -fenil-alquilo de C?-C7)-am¡no. Carboxi esterificado es de preferencia alquiloxicarbonilo, aríloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo o cicloalquiloxicarbonilo, en donde alquilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo son insustituidos o sustituidos y las porciones correspondientes y sus sustituyentes son de preferencia como se describen anteriormente. Se prefiere alcoxicarbonílo de C?-C , fenil-alquiloxicarbonilo de d-C7, fenoxícarbonilo o naftoxicarbonilo. En carboxi amidado, la parte amino se une al carbonilo en la función amido (D2N-C( = O)-) en donde cada D es independientemente del otro hidrógeno o un sustituyente amino) es ¡nsustituido o sustituido como se describe para amíno sustituido, pero de preferencia sin acilo como sustituyente amino. Se prefiere mono- o di-(alq u ilo de d-C y/o alcoxi de d-C7-alquilo de d-C7)-aminocarbonilo o mono- o di-(alquiloxifenilo de d-C7, alqui loxinafti lo de d-C7, naftil-alquilo de C?-C7 o fenilalquilo de d-C7)-aminocarbonilo. En sulfamoilo sustituido, la parte amino se une al sulfonilo en la función sulfamoilo (D2N-S( = O)2-) en donde cada D es independientemente del otro hidrógeno o un sustituyente amino) es insustituido o sustituido como se describe para amíno sustituido, pero de preferencia sin acilo como sustituyente amino. Se prefiere mono- o d i-(alq ui lo de d-C7 y/o alcoxi de C1-C7-alquilo de C1-C )-aminosulfonilo o mono- o di-(alquiloxifenílo de d-C7, alqui loxinafti lo de C?-C7, naftil-alquilo de C?-C7 o fenilalquilo de C1-C )-aminosulfonilo. Alquilo de d-C7 insustituido o sustituido, alquenilo de C2-C7 insustituido o sustituido y alquinílo de C2-C7 insustituido o sustituido y sus sustituyentes se definen como en lo anterior bajo las porciones correspondientes alquilo (in)sustituido, alquinilo (in)sustituido y alquinilo (in)sustituido pero con el número dado de átomos de carbono en las porciones alquilo, alquenilo o alquinilo. Las siguientes modalidades preferidas de las porciones y símbolos en la fórmula I pueden emplearse independientemente entre sí para reemplazar más definiciones generales y de esta forma definir especialmente modalidades preferidas de la invención, donde las definiciones remanentes pueden mantenerse amplias como se define en las modalidades de las invenciones definidas anteriormente más adelante. Como G, metileno, oxi e imino son preferidos, como R5 hidrógeno, alquilo de d-C7, alcoxi de C1-C7-alquilo de d-C7, alcoxi de d-C7, alcanoilo de C?-C7, alquilsulfonilo de C?-C7 o (fenilo sustituido con alquilo de d-C o insustituido)-sulfonílo, o también (especialmente si G es imino) N-mono- o N,N-di-(alquilo de C-?-C7, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de C1-C7 y/o naftil-alquilo de C?-C7)-am¡nocarbonilo o (alquilo de Ci-d, fenilo, naftílo, fenilalquilo de d-C7 y/o naftil-alquilo de C1-C7)-oxicarbonílo; o G-R5 es de preferencia hidrógeno. R2 de preferencia tiene uno de los significados dados para R2 en la presente distinto de acilo o es pirrolidinilcarbonilo sustituido con fenilo o insustituido, especialmente fenil-pirrolídinocarbonilo. Como R1, alquilo de C?-C7, halo-alquilo de C?-C7, di-(fenil)-alquilo de Ci-d, ciclopropilo de C3-C8, (naftilo sustituido con alcoxi de d-C7 o insustituido)-alquilo de C?-C7, (halo-fenil)-alquilo de C?-C7, o fenilo sustituido por alquilo de C1-C7, halo, alquiloxi de d-C7 y/o alcoxi de C?-C7-alqu¡loxi de C?-C7 es especialmente preferido. Como R2, estas y las otras porciones mencionadas son preferidas mencionadas en la presente, especialmente alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido o heterociclilo insustituido o sustituido. R2 de preferencia tiene uno de los significados dados para R2 en la presente distinto de acilo o es benzoilo insustituido o sustituido (= fenilcarbonilo) o naftoilo (= naftilcarbonilo), o pirrolidinilcarbonilo sustituido con fenilo o insustituido, especialmente fenil-pirrolidinocarbonilo. En una porción W de la fórmula IA, de preferencia uno de X< y X2 es nitrógeno o CH, mientras que el otro y X3, X y X5 son CH. En una porción W de la fórmula IB, de preferencia X4 es CH2, NH, S u O y uno de Xi, X2 y (de preferencia si X4 es CH2 o N) X3, de más preferencia X2, es N, mientras que los otros son cada uno CH, con la condición de que al menos un nitrógeno del anillo (N o en el caso o X NH) está presente. R3 es de preferencia luego unido a X3 en lugar de un hidrógeno. En una porción W si la fórmula IC, de preferencia XT es CH2, NH, S u O y uno de X2, X3 y X es N, mientras que los otros son CH, con la condición de que al menos un nitrógeno del anillo (N o en el caso o X< NH) está presente. R3 es luego de preferencia unido a X2 o de más preferencia a X3 a X en lugar de un hidrógeno. La persona experta entenderá que un sustituyente R3 (y, cuando está presente, R4) puede presentarse solamente en la posición y en lugar de un hidrógeno unido a un miembro del anillo X-\ a X4 seleccionado de CH, CH2 o NH de manera que solamente está presente carbono unido con cuatro o nitrógenos unido a tres (que es, en el caso de la formación de sal, puede sin embargo protonarse hasta llegar a estar unido a cuatro y luego cargarse positivamente). y es 0, 1, 2 ó 3, de preferencia 0 ó 1 , de mayor preferencia 0, y z es 0, 1, 2, 3 ó 4, de preferencia 0 ó 1. Como R3, fenilo, piridilo, hidroxifenilo, halofenilo, mono- o di-(alq ui loxi de d-C7)-fenilo, alcanoilaminofenilo de C?-C7, mono-o d i-(a Iq u i loxi de C1-C7)-piridilo, fenilo sustituido por halo y alquiloxi de C?-C , piridilo sustituido por halo y/o alquiloxi de d-d, N-mono- o N,N-di-(alquilo de C?-C7)-aminopiridilo, morfolino-o tiomorfolino-alquiloxifenilo de d-C7, feniloxi, fen il-alq uiloxi de d-C7, piridil-alquiloxi de d-C , mono- o di-(halo)fenil-alquiloxi de C?-C7, mono- o d i-(alq u i loxi de C1-C7)-fenil-alquiloxi de C1-C7, mono- o di-(alquiloxi de C?-C )-piridil-alquiloxi de C?-C7, fenil-alquiloxi de C1-C7 con fenilo sustituido por halo y son especialmente sustituidos alquiloxi de d-C , piridil-alquiloxi de C?-C7 con piridilo sustituido por halo y alquiloxi de d-C7, N-mono- o N,N-di-(alquilo de C1-C7)-aminopiridil-alquiloxi de C?-C7, morfolino-alcoxi de CrC?, tiomorfolino-alcoxi de C?-C , alquiloxi de d-C7-alqu¡loxi de CrC7, cianofenil-alquiloxi de C-?-C7l pirazolilfenil-alquiloxi de C?-C7, N-alquilpiperazinofenilo de C?-C7-alquiloxi de C1-C7, fenoxi-alquiloxi de C?-C7, tetrahidropiraniloxi, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinil-alquiloxi de C?-C7, N-(alquiloxifenilo de d-C7)-aminocarbonilo o alquiloxibenzoilo de C?-C -amino. Otros sustituyentes preferidos son carboxi-fenilo, alquilaminocarbonilfenilo de d-C7, carboxi-alquiloxífenilo de Ci-C7, alquilamino de C -C7-carbonil-alquiloxifenilo de d-C , tetrazolilo, 2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo, oxetidin-3-il-alquiloxi de C?-C7, 3-alquilo de C?-C7-oxetidin-3-il-alquiloxi de Ci-C7, 2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi de d-C7 o alquiloxifenil-aminocarbonilo de C?-C . De mayor preferencia, estas porciones están unidas a X3 o a X4. Más en general, R3 es hidrógeno o de más preferencia una porción diferente de hidrógeno seleccionado de las definiciones para R3 en la presente. Como R4, halo o alcoxi de C?-C son especialmente preferidos o R4 está ausente. En todas las definiciones anteriores la persona que tiene habilidad en la técnica será, sin experimentación o consideraciones indebidas, ser capaz de reconocer que son relevantes (por ejemplo aquellas que son suficiente estables para la fabricación de farmacéuticos, por ejemplo que tienen una vida media de más de 30 segundos) y de esta forma son de preferencia abarcadas por las presentes reivindicaciones y que solamente enlaces y sustituciones químicamente factibles o aceptables (por ejemplo en el caso de enlaces dobles o triples, hidrógeno que porta grupos amino o hidroxi y similares) son abarcados, así como formas tautoméricas cuando están presentes. Por ejemplo, de preferencia, para rezones de estabilidad o factibilidad química, en -G-R5 G y el enlace de átomos como parte de R5 no son simultáneamente oxi más oxi, tio más oxi, oxi más tio o tio más tio. Sustituyentes que enlazan mediante un átomo de O o S que es parte de ellos de preferencia no están unidos a nitrógeno por ejemplo en los anillos. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Pueden formarse cuando están presentes los grupos que forman la sal, tales como grupos básicos o ácidos, que pueden existir en forma disociada en al menos parcialmente, por ejemplo en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o pueden aislarse especialmente en forma sólida. Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo imino o amino), especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílícos, fosfóricos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido 1 ,5-nftalen-disulfónico, ácido N-cicIohexilsulfámico, ácidos N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, como ácido ascórbico. En presencia de radicales cargados negativamente, como carboxi o sulfo, también pueden formarse sales con bases, por ejemplo sales de metal o amonio, como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas adecuadas, como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetílpiperazina. Cuando un grupo básico o un grupo ácido están presentes en la misma molécula, un compuesto de fórmula I puede también formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, se emplean solamente sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando sea aplicable contenidas en preparaciones farmacéuticas), y estas por lo tanto son preferidas. En vista de la relación cercana entre los compuestos en la forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden utilizarse como intermediarios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia para los "compuestos" y "intermediarios" anteriores y posteriores, especialmente a los compuestos de la fórmula I, es para ser entendido que se refieren también a una o más sales de los mismos o una mezcla de un compuesto libre y una o más sales de los mismos, cada uno de los cuales está destinado para incluir también cualquier solvato, precursor metabólico como éster o amida del compuesto de la fórmula I, o una sal de cualquiera de uno o más de estos, según sea apropiado y conveniente y si no se menciona explícitamente de otra manera. Pueden ser obtenibles formas de cristal diferentes y luego también son incluidas. Cuando la forma plural se utiliza para compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, esta se pretende signifique uno (preferido) o más compuesto(s), sal(es), preparación(es) farmacéuticas, enfermedad(es), trastorno(s) o similares simples, donde el artículo singular o el indefinido ("a", "an") se utiliza, esto se pretende incluya el plural o de preferencia el singular. Los compuestos de la presente invención poseen dos o más centros asimétricos dependiendo de la elección de los sustituyentes. La configuración absoluta preferida en el carbono que porta la porción G-R5 en la porción de piperidina central es como se indica en la presente específicamente. Sin embargo, cualesquiera diastereoisómeros, enantiómeros y enantiómeros geométricos aislados posibles o puros, y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos son abarcados por la presente invención.
Como se describe en la presente anteriormente, la presente invención proporciona derivados de piperidina 3,4(,5)-sustituidos de la fórmula I, estos compuestos para uso en el tratamiento (profiláctico y/o terapéutico) de una enfermedad (= condición, trastorno) en un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, de preferencia una enfermedad dependiente de (especialmente inapropiada) actividad de renina, un composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, métodos para preparar el compuesto o la preparación farmacéutica, y métodos para tratar condiciones dependientes de la (especialmente inapropiados) actividad de renina mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una composición farmacéutica del mismo. Actividad de renina (inapropiada) de preferencia se refiere a un estado de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, donde la renina muestra una actividad de resina que es tan alta en la situación dada (por ejemplo debido a una o más de la desinhibición, sobreexpresión por ejemplo debido a la amplificación del gen o reordenamiento del cromosoma o infección por microorganismos como el virus que expresa un gen aberrante, actividad anormal por ejemplo cargar a una especificidad de substrato erróneo o una renina hiperactiva por ejemplo producida en cantidades normales, también baja actividad del producto de actividad de renina que elimina los trayectos, concentración alta de substrato y/o similares) y/o carga a o soporta una enfermedad o trastorno dependiente de renina como se menciona anteriormente y más adelante, por ejemplo por actividad de renina alta también. Tal actividad de renina inapropiada puede, por ejemplo, comprender una actividad superior de lo normal, o además una actividad en el intervalo normal o aún por debajo del intervalo normal el cual, sin embargo, debido a los procesos precedentes, paralelos o subsecuentes, por ejemplo señalización, efecto regulador en otros procesos, substrato superior o concentración de producto y similares, lleva para dirigir o soportar indirecto o mantenimiento de una enfermedad o trastorno, y/o una actividad que soporta el brote y/o presencia de una enfermedad o trastorno en cualquier otra forma. La actividad inapropiada de renina puede o no puede ser dependiente en paralelo de otros mecanismos que soportan el trastorno o enfermedad, y/o el efecto profiláctico o terapéutico puede o no puede incluir otros mecanismos además de la inhibición de renina. Por lo tanto "dependiente" tiene que ser leído como "dependiente inter alia", (especialmente en casos donde una enfermedad o trastorno es realmente dependiente exclusivamente solo de reniña) de preferencia como "principalmente dependiente", de más preferencia como "solo esencialmente dependiente". Una enfermedad dependiente en (especialmente inapropiada) actividad de renina puede también ser una que simplemente responde a la modulación de la actividad de renina, especialmente que responda en una forma benéfica en caso de la inhibición de renina. Cuando se menciona una enfermedad o trastorno dependiente de la actividad inapropiada de una renina (como en la definición del "uso" en el siguiente párrafo y también especialmente cuando un compuesto de la fórmula I se menciona para uso en el tratamiento de diagnóstico o terapéutico el cual es de preferencia el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de la actividad de renina inapropiada, esto se refiere de preferencia a cualquiera de una o más enfermedades o trastornos que dependen de la actividad inapropiada de renina natural y/o una o más formas alteradas o mutadas de las mismas.
Cuando subsecuentemente o anteriormente el término "uso" se menciona (como verbo o sustantivo)(se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método de uso del mismo), esto (si no se indica de manera diferente o que se lea diferentemente en el contexto) incluye cualquiera de una o más de las modalidades siguientes de la invención, respectivamente (si no se establece de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que depende de (especialmente inapropiada) la actividad de renina, el uso de la fabricación de composiciones farmacéuticas en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que depende de (especialmente inapropiada) la actividad de renina; un método de uso de uno o más compuestos de la fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que depende de (especialmente inapropiada) la actividad de renina; una preparación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que depende de (especialmente inapropiada) la actividad de renina; y uno o más compuestos de la fórmula I para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, de preferencia una enfermedad que depende de (especialmente inapropiada) la actividad de renina; según sea apropiado y conveniente, si no se establece de otra manera. Los términos "tratar", "tratamiento" o "terapia" se refiere al profiláctico (por ejemplo que retarda o previene el comienzo de una enfermedad o trastorno) o de preferencia terapéutico (incluyendo pero no limitado a preventivo, retardar el comienzo y/o progresión, paliativo, curación, mejoramiento de los síntomas, reducción de los síntomas, mejoramiento de la condición del paciente, modulación de renina y/o inhibición de la renina) tratamiento de enfermedades o trastornos, especialmente de una o más enfermedades o trastornos mencionados anteriormente o más adelante. Modalidades preferidas de acuerdo con la invención Los grupos de modalidades preferidas de la invención mencionadas más adelante no son para ser consideradas como exclusivas, más bien, por ejemplo, para reemplazar expresiones generales o símbolos con más definiciones específicas, partes de estos grupos de compuesto pueden intercambiarse o cambiarse utilizando las definiciones dadas anteriormente, u omitidas, según sea apropiado, y cada una de las definiciones más específicas, independientemente de cualesquiera otras, puede introducirse independientemente de o junto con una o más de otras definiciones más específicas para otras expresiones más generales o símbolos. Se prefiere un compuesto de la fórmula I con la siguiente configuración: en donde R1, R2, R5, T, G y W son como se definen para un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se prefiere un compuesto de la fórmula I con la siguiente configuración: en donde R1, R2, R5, T, G y W son como se definen para un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde: R1 es alquilo de C1-C7, halo-alquilo de C?-C7, d i-(fen il )-alq ui lo de d-C7, ciclopropilo de C3-C8, (naftilo sustituido con alcoxi de Cr C7 o insustituido)-alquilo de d-C7, (halo-fenil)-alquilo de C?-C7 o fenilo sustituido por alquilo de C?-C7, halo, alquiloxi de C1-C7, y/o alcoxi de d-C7-alquiloxi de C1-C7, R2 es hidrógeno, fenil-alquilo de d-C7, d i-(feni I )-alq u i lo de d-C7, naftil-alquilo de C?-C7, fenilo, naftilo, piridil-alquilo de d-C7, indolil-alquilo de C?-C7, 1 H-indazolil-alquilo de C1-C7, quinolil-alquilo de C?-C7, isoquinolil-alquilo de d-C7, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinil-alquilo de C?-C7, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo de C1-C7, 1 -benzotiofenil-alquilo de C?-C7, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 1-benzotiofenilo, fenilcarbonilo (benzoilo) o naftilcarbonilo (naftoilo), donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo o 1 -benzotiofenilo es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-C7l hidroxi-alquilo de C?-C7, alcoxi de d-C7-alquilo de C?-C7, alcoxi de C1-C7-alcoxi de C1-C7-alquilo de d-C7, alcanoiloxi de C1-C7-alquilo de d-C7, amino-alquilo de d-C7, alcoxi de d-C7-alquilam¡no de C1-C7-alquilo de C?-C7, alcanoilamino de C?-C -alquilo de C?-C7, alquilsulfonilamino de d-C7-alquilo de C1-C7, carboxi-alquilo de C?-C7, alcoxicarbonilo de d-C7-alquilo de C?-C7, halo, hidroxi, alcoxi de d-C7, hidroxi-alquiloxi de C?-C7, alcoxi de C?-C7-alcoxi de C?-C7, amino-alcoxi de C?-C7, N-alcanoilamino de C -C7-alcoxi de C?-C7, carboxi-alquiloxi de d-C7, alquiloxicarbonilo de C?-C7-alcoxi de C1-C7, carbamoil-alcoxi de C?-C7, N-mono- o N,N-di-(alquilo de C1-C7)-carbamoil-alcoxi de d-C7, morfolino-alcoxi de C?-C7, pirid il-alcoxi de C?-C7, amino, alcanoilamino de C1-C7, alcanoilo de C?-C7, alcoxi de C?-C7-alcanoilo, alcanoilo de C?-C7, alquiloxi de C1-C7-alcanoilo de C?-C7, alcoxi de C?-C -alcanoilo de C?-C7, carboxilo, carbamoilo, N-alcoxi de C?-C7-alquilcarbamoilo de d-C7, pirazolilo, pirazolil-alcoxi de CrC7, 4-alquilo de C1-C7-piperidin-1 -ilo, nitro y ciano; W es una porción de la fórmula IA, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X< y X2 es nitrógeno o CH, mientras el otro y X3, X4 y X5 son CH; de preferencia con la condición de que R3 esté unido a X1 o X2 o de preferencia a X3 o X4; o una porción de la fórmula IB, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X es CH2, NH, S u O y uno de Xi, X2 y (de preferencia si X es CH2 o N) X3, de más preferencia X2, es N, mientras que los otros son cada uno CH, con la condición de que al menos un nitrógeno del anillo (N o en el caso o X NH) está presente y que R3 está unido de preferencia a X3; de preferencia Xi es CH o N, X2 es CH o N, X3 es CH o N y X es NH, O o S, con la condición de que más de uno de Xi, X2 y X3 es N; y de preferencia con la condición de que R3 está unido a X1 o X2 o de preferencia a X3 o X4 o una porción de la fórmula IC, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X-? es CH2, NH, S u O y uno de X2, X3 y X4 es N, mientras que los otros son CH, con la condición de que al menos un nitrógeno del anillo (N o en el caso o Xi NH) está presente; de preferencia, Xi es S u O, X2 es CH o N, X3 es CH o N, y X4 es CH o N, con la condición de que no más de uno de X2, X3 y X4 es N; y de preferencia con la condición de que R3 está unido a X2 o, de preferencia a X3 o X4; donde en cada caso donde R3 está unido a una porción de la fórmula IA, IB o IC, en lugar de un átomo de nitrógeno a un miembro del anillo NH, CH2 o CH mencionado hasta la fecha donde R3 está unido una porción R3 está presente; y es 0 ó 1 , de preferencia 0, y z es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1; R3 es hidrógeno o de preferencia alquiloxi de C1-C7-alquiloxi de C?-C7, feniloxi-alquilo de C?-C7, fenilo, fenil-alcoxi de C?-C7, naftilo, naftil-alcoxi de d-C7, piridilo, pirid il-alcoxi de C1-C7, feniloxi, naftiloxi, feniloxi-alcoxi de C?-C7, morfolino-alcoxi de Cr C7, tetrahidropiraniloxi, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinil-alcoxi de C1-C7, fenilaminocarbonilo o fenilcarbonilamino, en donde en cada caso cuando está presente bajo R3 fenilo, naftilo o piridilo es ¡nsustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres, porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo de d-C7, hidroxi-alquilo de C?-C7, alcoxi de d-C7-alquilo de d-C7, alcoxi de d-C7-alcox¡ de C1-C7-alquilo de C?-C7, amino-alquilo de C?-C7, alcoxi de d-C7-alquilamino de d-C7-alqu¡lo de d-C7, carboxi-alquilo de d-C7, halo, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi de C?-C7, alcoxi de C?-C7-alcoxi de d-C7, amino-alcoxi de d-C7, N-alcanoilamino de d-C7- alcoxi de d-C7, carbamoil-alcoxi de C1-C7, N-mono- o N,N-di- (alquilo de C?-C7)-carbamoil-alcoxi de C1-C7, morfolino-alcoxi de C1-C7, piridil-alcoxi de C?-C7, amino, alcanoilamino de CrC7, alcanoilo de d-C7, alcoxi de C?-C -alcanoilo de C?-C7, carboxi, carbamoilo, N-(alcoxi de C1-C -alquilo de d-C7)-carbamoilo, pirazolilo, pirazolil-alcoxi de C?-C7, 4-alquilo de d-C7-piperidin-1-ilo, nitro y ciano; R4 si está presente (el cual es el caso si y o z es distinto de cero) es hidroxi, halo o alcoxi de d-C7; T es carbonilo (-C( = O)-); G es metileno, oxi o imino; y R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C7, alcoxi de C?-C7-alquilo de d-C7, alcoxi de C1-C7, alcanoilo de d- C , alquilsulfonilo de d-C o (fenilo sustituido con alquilo de C1- C7 o insustituido)-sulfonilo; o -G-R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De más preferencia, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de d-C7, halo-alquilo de d-d, di-(fenil)-alquilo de C?-C7, ciclopropilo de C3-C8, (naftilo sustituido con alcoxi de d- C7 o insustituido)-alquilo de d-C , (halo-fenil)-alquilo de C?-C7 o fenilo sustituido por alquilo de d-C7, halo, alquiloxi de C?-C7, y/o alcoxi de d-C7-alquiloxi de C?-C7, R2 es hidrógeno, fenil-alquilo de d-d, d i- (fen il )-alq u ilo de d-d, naftil-alquilo de C?-C7, fenilo, naftilo, piridil-alquilo de C1-C7, indolil-alquilo de d-C7, 1 H-indazolil-alquilo de C?-C7, qu i noli I-alquilo de d-d, isoquinolil-alquilo de C?-C7, 1 -benzotiofenil-alquilo de d-C7 o fenilcarbonilo (benzoilo), donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo o 1-benzotiofenilo es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-C7, hidroxi-alquilo de C?-C7, alcoxi de C?-C7-alqu¡lo de d-C7, alcoxi de C?-C7-alcoxi de C?-C7-alquilo de C?-C7, amino-alquilo de C?-C7, alcoxi de d-d-alquilamino de C1-C -alquilo de C1-C7, alcanoilamino de C?-C7-alquilo de C?-C7, alcoxicarbonilo de C?-C7-alquilo de d-C7, halo, alcoxi de d-C7, hidroxi-alquiloxi de C?-C7, alcoxi de C1-C7-alcoxi de C1-C7, amino-alcoxi de C1-C7, N-alcanoilamino de C?-C7-alcoxi de d-C7, carboxi-alquiloxi de Ci-C7, alquiloxicarbonilo de C?-C7-alcoxi de C?-C7, carbamoil-alcoxi de d-C7, N-mono- o N,N-di-(alquilo de C?-C7)-carbamoil-alcoxi de C?-C , alcanoilo de C?-C7, alquiloxi de C1-C -alcanoilo de C?-C , carbamoilo y N-alcoxi de C1-C7-alquilcarbamoilo de C?-C7; W es una porción de la fórmula IA, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde Xi es N o CH y cada uno de X2, X3, X4 y X5 es CH; o una porción de la fórmula IC, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde Xi es CH2, u O, X es N y X2 y X3 son cada uno CH, con la condición de que R3 esté unido a X3 en lugar del hidrógeno; z es 0 ó 1 ; y es 0; R3 es fenilo, fenil-alcoxi de C?-C7, piridilo, pirid i l-alcoxi de C?-C7, feniloxi, feniloxi-alcoxi de C?-C7 o morfolino-alcoxi de C?-C7, en donde en cada caso cuando está presente bajo R3 fenilo o piridilo es insustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres, porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste de halo, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi de d-C7, morfolino-alcoxi de d-C7, alcanoilamino de d-C , pirazolilo, 4-alquilo de d-C7-piperidin-1 -ilo y ciano; R4 (presente si z es 1) es una porción seleccionada independientemente de hidroxi y alcoxi de C1-C7; T es carbonilo; y G-R5 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de d-C7, alcoxi de d-C7- alquiloxí de C?-C7, amino, alcanoilamino de d-C , alquilsulfonilamino de d-C , o (fenilo sustituido con alquilo de C?-C o insustituido)-sulfonilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Modalidades particulares de la invención, especialmente de compuestos de la fórmula I y/o sales de los mismos, se proporcionan en los Ejemplos - la invención de esta forma, en una modalidad muy preferida, se refiere a un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, seleccionado de los compuestos dados en los Ejemplos, así como el uso de los mismos. Proceso de Fabricación o Elaboración Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, se prepara análogamente a los métodos que, para otros compuestos, son en principio conocidos en la técnica, de manera que para los compuestos novedosos de la fórmula I el proceso es novedoso en al menos como proceso de analogía, especialmente como se describe o en analogía a métodos descritos en la presente en los Ejemplos ilustrativos, o modificaciones de los mismos, de preferencia en general por (a) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde las porciones son como se definen para un compuesto de fórmula I, se hace reaccionar un compuesto de ácido carbónico de la fórmula II en donde W, G y R5 o -G- son como se definen para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo protector, o un derivado activo del mismo, con una amina de la fórmula lll, R1 / R2" H (lll) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y que eliminan los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I, o (b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde R3 es arilo insustituido o sustituido o alquiloxi insustituido o sustituido y W es una porción de la fórmula IA dada anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV, en donde R1, R2, T, G, R5, X,, X2, X3, X , X5, z y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, PG es un grupo protector y L es un grupo saliente o hidroxi, con un compuesto de la fórmula V, R3-Q (V) en donde R3 es justo como se define y Q es -B(OH)2 o un grupo saliente, y que elimina los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I, y, si se desea, subsecuente a cualquiera de uno o más de los procesos mencionados anteriormente convirtiendo un compuesto obtenible de la fórmula I o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de la fórmula I, convirtiendo un compuesto libre obtenible de fórmula I en una sal del mismo, y/o separando una mezcla obtenible de isómeros de un compuesto de fórmula I en isómeros individuales; donde en cualquiera de los materiales de partida (especialmente de las fórmulas II a IV), además de os grupos protectores específicos mencionados, pueden estar presentes otros protectores, y cualesquiera grupos protectores son eliminados en una etapa apropiada para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, o una sal del mismo. Condiciones de Reacción Preferidas Las condiciones de reacción preferidas para las reacciones mencionadas anteriormente, así como para las transformaciones y conversiones, son como sigue (o análogos a métodos utilizados en los Ejemplos o como se describe aquí): La reacción bajo (a) entre un ácido de la fórmula II, o un derivado reactivo del mismo, y un compuesto amino de la fórmula lll de preferencia toma lugar bajo condiciones de condensación habituales, donde entre los derivados reactivos posibles de un ácido de la fórmula II son preferidos esteres reactivos (tales como hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo o éster de N-hidroxisuccinimida), halogenuros de ácido (tales como cloruro o bromuro de ácido) o anhídridos reactivos (tales como anhídridos mezclados con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos simétricos). También pueden formarse in situ derivados de ácido carbónico reactivos. La reacción se lleva a cabo al disolver los compuestos de las fórmulas II y lll en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, como cloruro de metileno, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de tales solventes, y por la adición de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) o N-metilmorfolina y, si el derivado reactivo del ácido de la fórmula II se forma in situ, un agente de acoplamiento adecuado que forma un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la fórmula lll in situ, por ejemplo diciclohexilcarbodíimida/1 -hidroxibenzotriazol (DCC/HOBT); cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolídinil)fosfónico (BOPCI); tetrafluoroborato de O-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1 -piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU); hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)-tripirrolidinofosfonío (PyBOP), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxíbenzotriazol o/1-hidroxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT o EDC/HOAt) o HOAt solo, o con (1 -cloro-2-metil-propenil)-dímetilamina. Para revisión de algunos de otros agentes de acoplamiento posibles, véase por ejemplo Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. La mezcla de reacción se agita de preferencia a una temperatura de entre aproximadamente -20 y 50°C, especialmente entre 0°C y 30°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La reacción se lleva a cabo de preferencia bajo un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón.
La eliminación subsecuente de un grupo protector, por ejemplo PG, tal como ter-butoxicarbonilo, bencilo o 2- (trimetilsilil)-etoxicarbonilo, toma lugar bajo condiciones estándar, véase también la literatura mencionada más adelante bajo Condiciones de Proceso Generales. Por ejemplo, terbutoxicarbonilo se elimina en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido hidrohálico, como HCl, en un solvente apropiado, por ejemplo un éter, como dioxano, o un alcohol, por ejemplo isopropanol, a temperatura habituales, por ejemplo a temperatura ambiente, la eliminación de bencilo puede lograrse por ejemplo mediante la reacción con cloroformato de etilo en un solvente apropiado, por ejemplo tolueno, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80 a 110°C, y eliminación subsecuente del grupo etoxicarbonilo resultante mediante hidrólisis en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo en un alcohol, como etanol, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80 a 120°C, o por eliminación por medio de trifluoroacetato de tri meti I s i I i lo en una base de nitrógeno terciario, como 2,6-lutidina, en presencia de un solvente apropiado, como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, y la eliminación de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo puede lograrse, por ejemplo, por reacción con un fluoruro de alquilamonio tetra-inferior, como fluoruro de tetraetilamonio, en un solvente apropiado o mezcla de solvente, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, como cloruro de metileno, y/o un nitrilo, como acetonitrilo, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo. Cuando la reacción bajo (b) toma lugar con un compuesto de la fórmula IV en donde L es un grupo saliente y con un compuesto de la fórmula V en donde Q es -B(OH)2, L es de preferencia halo, como bromo o yodo, o trifluorometilsulfoniloxi, y la reacción de preferencia toma lugar en un solvente apropiado, como dioxano en presencia o ausencia de agua, una substancia de amortiguación básica, por ejemplo fosfato de potasio o carbonato de potasio, y un catalizador, por ejemplo Pd(PPh3)4, a temperaturas elevadas de preferencia, por ejemplo entre 60°C y la temperatura de reflujo de la mezcla. Cuando la reacción bajo (b) toma lugar con un compuesto de la fórmula IV en donde L es hidroxi y con un compuesto de la fórmula V en donde Q es un grupo saliente, de preferencia el grupo saliente es halo, por ejemplo bromo o yodo, y la reacción de acoplamiento de preferencia toma lugar en presencia de una base, como carbonato de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, a temperaturas elevadas de preferencia, por ejemplo de 30 a 80°C. La eliminación de grupos protectores puede tomar lugar como se describe anteriormente bajo (a) y más adelante en las condiciones de proceso generales. Observar que en cualquier parte -B(OH)2 se menciona, alternativamente una porción -B(OR)2 es posible en donde las porciones OR juntas forman un puente de alquileno lineal o ramificado. Cuando se desea, R2 distinto de hidrógeno puede ser subsecuentemente introducido por la reacción con un compuesto de la fórmula Vil en donde D es - la reacción de preferencia toma lugar bajo condiciones de sustitución habituales, por ejemplo en el caso donde una porción arilo R2 es para ser acoplada y Z es halo, por ejemplo yodo, en presencia de cobre (por ejemplo cobre de Venus), yoduro de sodio y una base, como carbonato de potasio, en presencia o de preferencia en ausencia de un solvente apropiado, por ejemplo a temperaturas elevadas en el intervalo de, por ejemplo, 150 a 250CC, o (especialmente si Z en la fórmula VIII es bromo) en presencia de una base fuerte, como un alcoholato de metal alcalino, por ejemplo ter-butilato de sodio, en presencia de un solvente apropiado, como [Pd(µ-Br)(t-Bu3P)]2, y de un solvente apropiado, por ejemplo un solvente aromático, como tolueno, a temperaturas preferidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla, o (por ejemplo donde la porción R2 es alquilo insustituido o sustituido) en presencia de una base, como un carbonato de metal alcalino, como carbonato de potasio, si es útil en presencia de un halogenuro de metal alcalino, por ejemplo yoduro de sodio, en un solvente apropiado, como dimetilformamida, a temperaturas elevadas de preferencia, por ejemplo entre 50°C y la temperatura de reflujo de la mezcla, o en presencia de NaN(TMS)2 en un solvente apropiado como tetrahidrofurano a temperaturas preferidas de -20 a 30°C, por ejemplo en aproximadamente 0°C, donde R1 es para ser unido mediante un grupo carbonilo o sulfonilo, bajo condiciones de condensación por ejemplo como se escribe anteriormente para la reacción (a). La eliminación de grupos protectores, ambos con o sin reacciones precedente con un compuesto de la fórmula Vil, toma lugar por ejemplo como se describe anteriormente bajo las condiciones preferidas para la reacción (a). Reacciones v Conversiones Opcionales Se obtienen directamente compuestos de la fórmula I, o formas protegidas de los mismos de acuerdo con cualquiera de los procedimientos precedentes o después de introducir los grupos protectores nuevamente, los cuales se incluyen subsecuentemente como materiales de partida para conversiones así como también si no se menciona específicamente, pueden convertirse en compuestos diferentes de la fórmula I de acuerdo con procedimientos conocidos, donde se requiere después de la eliminación de los grupos protectores. Cuando R2 es hidrógeno en un compuesto de la fórmula I, este puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde R2 tiene un significado distinto de hidrógeno dado para compuestos de la fórmula I por la reacción con un compuesto de la fórmula Vil, R2*-D (Vil) en donde R2* se define como R2 en un compuesto de la fórmula I distinto de hidrógeno y D es un grupo saliente, o en donde D es -CHO y luego R2* es la porción complementaria para una porción R2 que incluye un grupo metileno (resultando en un grupo R2*-CH2-) por ejemplo bajo las condiciones de reacción como sigue: La aminación reductiva de preferencia toma lugar bajo condiciones habituales para aminación reducida, por ejemplo en presencia de un agente de hidrogenación apropiado, como hidrógeno en presencia de un catalizador o un hidruro complejo, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente apropiado, como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno o 1 ,2-dicloroetano, y opcionalmente un ácido carbónico, por ejemplo ácido acético, a temperaturas preferidas entre -10°C y 50°C, por ejemplo de 0°C a la temperatura ambiente. Sustituyentes hidroxi, por ejemplo como sustituyentes de arilo en alquilo sustituido por arilo R1, R2 o en otros sustituyentes arilo, pueden transformarse en alcoxi insustituido o sustituido, por ejemplo por reacción de alquilación con el halogenuro de alquilo insustituido o sustituido correspondiente, por ejemplo yoduro, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, por ejemplo a temperaturas preferidas entre 0 y 50°C. Los sustituyentes carboxi pueden convertirse en carboxi esterificado por la reacción con los alcoholes correspondientes, por ejemplo alcanoles de C1-C7, o en carboxi amidado por reacción con aminas correspondientes, por ejemplo bajo condiciones de condensación análogas para aquellas descritas anteriormente bajo la reacción (a). Los sustituyentes carboxi esterificados pueden convertirse en carboxi libre por hidrólisis, por ejemplo en presencia de una base, como hidróxido de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo de 50°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Una porción -G-R5 en donde G es O y R5 es hidrógeno, puede convertirse en amino convirtiendo primero el -OH en un grupo saliente, por ejemplo por halogenación o de preferencia por reacción con un halogenuro de sulfonilo orgánico, como cloruro de metiisulfonilo, en presencia de una base de nitrógeno terciario, como trietilamina, y en presencia de un solvente apropiado, por ejemplo diclorometano, de preferencia a temperaturas inferiores, por ejemplo en el intervalo de -30 a 20°C, seguido por la reacción con una azida de metal alcalino, por ejemplo azida de sodio, en un solvente apropiado, como diclorometano, en presencia de una base de nitrógeno terciario, por ejemplo trietilamina, y de preferencia a temperaturas inferiores, por ejemplo en el intervalo de -30 a 20°C para dar el grupo azido correspondiente, el cual se convierte luego en el grupo amino, por ejemplo por reacción con trifenilfosfina en un solvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano en presencia de agua, a temperaturas inferiores de preferencia, por ejemplo en el intervalo de -30 a 20°C. Un grupo -G-R5 en donde G es NH y R5 es H (siendo así amino) puede convertirse en el grupo correspondiente en donde G es NH y R5 es alquilo insustituido o sustituido o acilo por alquilación o acilación. Por ejemplo, la acilación toma lugar utilizando el halogenuro ácido correspondiente (por ejemplo el cloruro) en presencia de una base de nitrógeno terciario, como trietilamina, en un solvente apropiado, como diclorometano, de preferencia a temperaturas inferiores, por ejemplo en el intervalo de -30 a 20°C. En algunos casos, las conversiones de preferencia toman lugar con compuesto de la fórmula I en forma protegida; la eliminación subsecuente del grupo protector puede lograrse como anteriormente para la reacción (a) y más adelante bajo "Condiciones de Proceso Generales", produciendo un compuesto correspondiente de la fórmula I. Pueden prepararse de una manera conocida per se, sales de compuestos de fórmula I que tienen al menos un grupo que forma la sal. Por ejemplo, pueden formarse sales de compuestos de fórmula I que tienen grupos ácidos, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metálicos, como sales de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal de sodio de ácido 2-etilhexanoico, con compuestos orgánicos de metal alcalino o alcalinotérreo, como los hidróxidos correspondientes, carbonatos o carbonatos de hidrógeno, como hidróxido de sodio o potasio, carbonato o carbonato de hidrógeno, con compuestos de calcio correspondientes o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, cantidades estequiométricas o siendo utilizado de preferencia solo un exceso pequeño del agente que forma la sal. Las sales de adición de ácido de compuestos de fórmula I se obtienen de una manera habitual, por ejemplo tratando los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Las sales internas de compuestos de fórmula I que contienen grupos que forman la sal básica o acida, por ejemplo puede formarse un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, por ejemplo por la neutralización de sales, como sales de adición de ácido, con el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o por tratamiento con intercambiadores iónicos. Una sal de un compuesto de la fórmula I puede convertirse de una manera en el compuesto libre; sales de amonio y metal pueden convertirse, por ejemplo, por tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición de ácido, por ejemplo, por tratamiento con un agente básico adecuado. En ambos casos, puede utilizarse intercambiadores iónicos adecuados. Mezclas estereoisoméricas, por ejemplo de diastereómeros, pueden separarse en sus correspondientes isómeros de una manera conocida per se por medio de métodos de separación apropiados. Las mezclas diastereoméricas por ejemplo pueden separarse en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tomar lugar ya sea en el nivel de uno de los compuestos de partida o en un compuesto de fórmula I misma. Los enantiómeros pueden separarse a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo por la formación de sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo por HPLC, utilizando substratos cromatográficos con ligandos quirales. Intermediarios y productos finales pueden elaborarse y/o purificarse de acuerdo con los métodos estándar, por ejemplo utilizando métodos cromatográfícos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares. Materiales de Partida Pueden prepararse materiales de partida, incluyendo intermediarios, para compuestos de la fórmula I, como los compuestos de las fórmulas II, lll, IV, V y Vil, por ejemplo, de acuerdo con métodos que son conocidos en la técnica, de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos o métodos análogos para aquellos descritos en los ejemplos, y/o son conocidos o están disponibles comercialmente. En la descripción subsecuente de materiales de partida e intermediarios y sus síntesis, R1, R2*, R3, R4, R5, R6, T, G, W, X-i, X2, X3, X , X5, y, z y PG tienen los significados dados anteriormente o en los Ejemplos para los materiales de partida o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o por el contexto. Los grupos protectores, si no se mencionan específicamente, pueden introducirse y eliminarse en etapas apropiadas para prevenir grupos funcionales, la reacción de la cual no se desea en la etapa o etapas de reacción correspondientes, empleando grupos protectores, métodos para su introducción y su eliminación son como se describen anteriormente o más adelante, por ejemplo en las referencias mencionadas bajo "Condiciones de Procesos Generales". La persona experta en la técnica fácilmente será capaz de decidir en todo caso y cuales grupos protectores son útiles o requeridos. Un compuesto de la fórmula II puede, por ejemplo, prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde L es como se describe anteriormente para un compuesto de la fórmula IV, Alk es alquilo insustituido o sustituido, especialmente alquilo de C1-C7, y las otras porciones tienen los significados descritos para un compuesto de la fórmula II, con un compuesto de la fórmula IX, .W-Q (IX) en donde W es como se describe para un compuesto de la fórmula I y Q es -B(OH)2 co un grupo saliente como se define para un compuesto de la fórmula V, bajo condiciones de reacción análogas a aquellas descritas bajo la reacción (b) anterior. La eliminación de la porción Alk de acuerdo con las condiciones de hidrólisis estándar, por ejemplo una base, como hidróxido de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano y agua, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 50°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, produce el compuesto correspondiente de la fórmula II. Un compuesto de la fórmula VIII en donde W es una porción de la fórmula IC en donde Xi es O, X2 es CH, X3 es CH y X4 es N y R3 está unido en lugar de la H en la posición X3, puede prepararse de un compuesto de la fórmula VIII dada anteriormente por la reacción con trimetilsilil-acetileno (Me3-Si- C=CH) en presencia por ejemplo de Cul y una base de nitrógeno terciario, como trietilamina, y un catalizador, por ejemplo Pd(PPh3) , en un solvente apropiado, como dimetilformamida, y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de 30 a 70°C, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula VI, la cual se hace reaccionar luego bajo desililación, por ejemplo con fluoruro de cesio en un solvente apropiado, como metanol y/o agua, a una temperatura apropiada, por ejemplo de 0 a 50°C, seguido por la reacción del compuesto de acetileno libre (donde en la fórmula VI en lugar del grupo SiMe3 está presente un hidrógeno) con un halogenuro de carboximidoilo de la fórmula VA, R3-C( = NH-OH)-Hal (VA) en donde Hal es halógeno, especialmente cloro, en presencia de una base de nitrógeno, por ejemplo, trietilamina, en un solvente apropiado, por ejemplo cloruro de metileno, y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de 0 a 50°C; obteniendo de esta forma el compuesto correspondiente de la fórmula VIII con el anillo IC como se describe. Un compuesto de la fórmula IV puede, por ejemplo, prepararse análogamente a un compuesto de la fórmula I pero utilizando materiales de partida (por ejemplo que corresponden a aquellos de la fórmula II) en donde en lugar de W está presente la porción en donde los símbolos tienen los significados dados bajo un compuesto de la fórmula IV y el asterisco denota el punto de unión con el resto de la molécula. Los procesos puede lugar ser análogos a aquellos descritos bajo (a) utilizados para la síntesis de los compuestos de la fórmula I, los materiales de partida pueden ser análogos a aquellos mencionados aquí como materiales de partida, por ejemplo análogos de los compuestos de la fórmula II en donde en lugar de la porción W un análogo a una porción de la fórmula IA en donde en lugar de R3 está presente L puede ser utilizado. Las condiciones de reacción pueden ser como se describe para los otros materiales de partida dados anteriormente. Materiales de partida de la fórmula IV en donde L es hidroxi y los otros símbolos tienen los significados dados bajo la fórmula IV pueden, por ejemplo, prepararse a partir de los precursores en donde en lugar de hidroxi L está presente un hidroxi protegido por eliminación del grupo protector, por ejemplo, en caso de metoximetilo por reacción con un ácido, como TFA, en un solvente apropiado, por ejemplo diclorometano, por ejemplo a temperaturas entre 0 y 50°C. Estos precursores pueden prepararse en analogía a un análogo de un compuesto de la fórmula VIII y II o I, en donde en lugar del grupo W está presente la porción de la fórmula IA con hidroxi protegido en lugar de L, por ejemplo a partir de análogos de compuestos de la fórmula IX, en donde en lugar de W está presente la porción de la fórmula IC con hídroxi protegido en lugar de L, en cada caso bajo condiciones análogas a aquellas para los compuestos correspondientes como se dieron anteriormente. Los compuestos de la fórmula lll, en donde R2 está unido mediante metileno (como parte de R2), pueden, por ejemplo, prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula X, R2a-CHO (X) (obtenibles, por ejemplo, a partir de los ácidos correspondientes o sus esteres medíante reducción a un grupo hidroximetilo y luego oxidación con el grupo -CHO, por ejemplo bajo condiciones comparables como se describe para la aminacíón reductiva bajo las reacciones de conversión descritas anteriormente) en donde R2a es una porción que junto con -CH2- mediante el cual está unida en la fórmula lll forma una porción R2 correspondiente en un compuesto de la fórmula I, bajo condiciones de aminación reductiva, por ejemplo análogos a aquellas descritos bajo las reacciones de conversión anteriores, con una amina de la fórmula XI, R1-NH2 (XI) en donde R1 es como se define para un compuesto de la fórmula I. Alternativamente, los compuestos de la fórmula lll como se describen bajo la reacción (b) anteriormente pueden prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula Xll, R2-LG (XII) en donde R2 es como se define para los compuestos de la fórmula I y LG es un grupo saliente, por ejemplo halo, bajo condiciones de reacción de substitución habituales con un compuesto de la fórmula XI como se describe anteriormente. Los compuestos de la fórmula Xll puede obtenerse a partir de precursores en donde en lugar de LG está presente hidroxi al introducir LG, por ejemplo, por halogenación con halosuccinimidas o con halogenuros de tionilo, como cloruro de tionilo, en presencia de un solvente apropiado, por ejemplo diclorometano, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 30°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, o por reacción con CBr4 en presencia de PPh3 en un solvente apropiado, por ejemplo dietiléter, a temperaturas elevadas de -10 a 50°C. Cuando el compuesto de la fórmula Xll comprende una porción R2 unida mediante un grupo metileno que es parte del R2, es decir un grupo R2a como se define anteriormente para un compuesto de la fórmula X, es decir, un compuesto de la fórmula Xlla R2a-CHO (Xlla) se utiliza como material de partida de la fórmula Xll, esta puede obtenerse a partir del ácido carboxílico o precursor de ácido carboxílico correspondiente mediante la reducción con el compuesto de hidroximetileno bajo condiciones habituales, por ejemplo reduciendo primero la función carboxi en presencia de un hidruro complejo apropiado, por ejemplo dimetilsulfuro de borano, en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas entre -20 y 40°C, o una función carboxi alquilada con LiAIH4 con o sin un solvente apropiado a temperaturas inferiores, por ejemplo, de -30 a 20°C, con el grupo hidroximetileno correspondiente el cual puede oxidarse luego con el grupo aldehido, por ejemplo en presencia de peryodinano de Dess Martin por ejemplo en cloruro de metileno y/o agua o de un radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi por ejemplo en tolueno y/o acetato de etilo en presencia de bromuro de potasio, agua y carbonato ácido de potasio, a temperaturas elevadas en el intervalo de 0 a 50°C, o utilizando MnO2 en un solvente apropiado, por ejemplo tolueno, a temperaturas preferidas de 0 a 50°C, para obtener los precursores de hidroximetileno correspondientes y reemplazamiento subsecuente del grupo hidroxi por LG como se describe para la síntesis de un compuesto de la fórmula Xll. Pueden prepararse materiales de partida de la fórmula VIII, a partir de los compuestos oxo correspondientes de la fórmula Xlll. por la reacción con una base fuerte, por ejemplo diísopropilamida de litio, en un solvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas inferiores, por ejemplo de -30 a 20°C, seguido por la protección del grupo hidroxí resultante, por ejemplo por reacción con cloruro de metoximetilo por ejemplo en la misma mezcla de reacción a temperaturas preferidas de 0 a 50°C, y transformación subsecuente del grupo hidroxi en un grupo L, por ejemplo por reacción con anhídrido ácido trifluoroacético en presencia de una base apropiada, por ejemplo diisopropiletilamina, en un solvente apropiado, como diclorometano, a temperaturas preferidas de -100 a -50°C. Los materiales de partida de la fórmula II en donde G-R5 es hídroxi o alquíloxi insustituido o sustituido, pueden prepararse, por ejemplo, partiendo de un compuesto de la fórmula XIV, en donde W es como se define para un compuesto de la fórmula I, PG es un grupo protector y Alk es alquilo insustituído o sustituido, por ejemplo metilo, por reacción con una base fuerte, por ejemplo diisopropilamida de litio, en un solvente apropiado, por ejemplo hexametilfosforamida y/o tetrahídrofurano, a temperaturas inferiores, por ejemplo de -100 a -50°C, seguido por la adición de una sal de amonio, por ejemplo cloruro de amonio, a una temperatura preferida de -30 a 40°C, para dar una compuestos correspondiente de la fórmula XV; con sustituyentes como se definen bajo la fórmula XIV; este compuesto puede convertirse luego a un compuesto epoxi de la fórmula XVI; con las porciones como se definen bajo la fórmula XIV, de preferencia por reacción con un peróxido orgánico, por ejemplo ácido m-cloroperbenzoíco, en un solvente apropiado, por ejemplo diclorometano, a temperaturas por ejemplo de -30 a 50°C; para introducir un grupo hidroxi y el enlace doble, este compuesto puede hacerse reaccionar luego con un alcoholato de metal alcalino, por ejemplo metóxido de sodio, en un solvente apropiado, por ejemplo el alcohol correspondiente, como metanol, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 50°C a la temperatura de reflujo de la mezcla. El resultado es un compuesto correspondiente de la fórmula XVll, en donde las porciones son como se definen para un compuesto de la fórmula XIV que puede luego convertirse directamente en un compuesto de la fórmula II en donde G-R5 es OH y las otras porciones son como se definen por hidrólisis del grupo -COOAIk, o alquilado a un compuesto de la fórmula XVlll (XVlll) en donde R5* es alquilo ¡nsustituido o sustituido o acílo, por reacción con un compuesto de la fórmula XIX, R5*-V (XIX) en donde R5* es justo como se define y V es un grupo saliente, por ejemplo halo, como cloro, (alquilo de C1-C7 halo-sustituido o insustituido)sulfonilo o (fenilo sustituido con alquilo de C?-C7 o insustituido)sulfonilo; la reacción de preferencia toma lugar en presencia de una base de nitrógeno, como díisopropiletilamina, en un solvente apropiado, por ejemplo díclorometano, de preferencia a temperaturas inferiores, por ejemplo de -30 a 30°C. La hidrólisis del grupo -COOAIk produce el compuesto correspondiente de la fórmula II. El grupo OH en la fórmula puede también convertirse a los grupos correspondientes -G-R5 en donde G es tio, ¡mino o imino sustituido (-NR6-) como se define anteriormente de acuerdo con las reacciones que son bien conocidas en la técnica (por ejemplo por sustitución nucleofílica con un precursor de R5 que porta un grupo SH o NH2 o NHR6 después, por ejemplo de la transformación del grupo OH en la fórmula XVll a un grupo halo o toluolsulfonilo o metiisulfonilo). Un grupo halo, por ejemplo en lugar de Q en un compuesto de la fórmula V o en lugar de L en un compuesto de la fórmula IV o en lugar de L en un compuesto de la fórmula VIII puede también convertirse en el grupo -B(OH)2 correspondiente por ejemplo por reacción con una solución de un metal alquilalcalino, tal como n-butíl-litio, en un solvente apropiado, por ejemplo hidrocarburos, como hexano, y/o tetrahidrofurano, prímer a temperaturas inferiores, por ejemplo de -100 a -50°C, con adición subsecuente de tri-alquilborano inferior, por ejemplo (iPro)3B, y la reacción a temperaturas preferidas de 0 a 50°C, produciendo de esta forma los materiales de partida correspondientes. Otros materiales de partida, sus métodos de síntesis o análogos para sus síntesis son conocidos en la técnica, disponibles comercialmente, y/o pueden encontrarse o derivarse a partir de los Ejemplos. Condiciones de Proceso Generales Lo siguientes se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente y de aquí en adelante, mientras que se prefieren las condiciones de reacción mencionadas específicamente en lo anterior o más adelante: En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente y en adelante, pueden utilizarse grupos protectores utilizados cuando sean apropiados o deseados, aún si estos no se mencionan específicamente, para proteger grupos funcionales que no están destinados para tomar parte en una reacción dada, y pueden introducirse y/o eliminarse en etapas apropiadas o deseadas. Las reacciones que comprenden el uso de grupos protectores son por lo tanto incluidos según sea posible en cualquier parte de las reacciones sin mención específica de protección y/o desprotección, se describen en esta especificación. Dentro del alcance de esta descripción solamente un grupo removible fácilmente que no es un constituyente del producto final particular deseado de fórmula I, se diseña un "grupo protector", a menos que el contexto se indique de otra manera. La protección de grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su introducción y eliminación se describen por ejemplo en los trabajos de referencia estándar, como J. F. W. McOmie, "Grupos Protectores en la Química Orgánica", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica", Tercera edición, Wiley, New York 1999, en "Los Péptidos"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organíschen Chemie" (Métodos de la Química Orgánica), Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohienhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de grupos protectores si estos pueden eliminarse fácilmente (es decir, sin la ocurrencia de reacciones secundarias indeseadas) por ejemplo por solvolisis, reducción, fotolisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, por disociación enzimática). Todas las etapas de proceso mencionadas anteriormente pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas per se, de preferencia aquellas mencionadas específicamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que son inertes con respecto a los agentes utilizados y disolviéndolos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambíadores iónicos, como intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura desde aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo desde -80° a -60°C, a temperatura ambiente, desde -20 a 40°C o a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. Los solventes de los cuales aquellos solventes que son adecuados para cualquier reacción particular pueden seleccionarse incluidos aquellos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, esteres, como alquilo inferíor-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, como éteres alifáticos, por ejemplo éter dietílico, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, como benceno o tolueno, alcoholes, como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, como acetonítrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, como dimetilformamida o dimetilacetamída, bases, como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, como ciciohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Tales mezclas de solvente pueden también utilizarse en la elaboración, por ejemplo por cromatografía o partición. La invención se refiere también a aquellas formas del proceso en el cual un compuesto obtenible como intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y las etapas de proceso remanentes se llevan a cabo, o en el cual un material de partida se forma bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa además in situ. En el proceso de la presente invención aquellos materiales de partida son de preferencia utilizados los cuales resultan en compuestos de fórmula I descritos como preferidos. Se da preferencia especial a las condiciones de reacción que son idénticas o análogas a aquellas mencionadas en los Ejemplos. Uso farmacéutico, preparaciones farmacéuticas y métodos Como se describe anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de renina, y, así, pueden emplearse para el tratamiento de la hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posinfartación, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de la diabetes, como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis después de la angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o además deterioro cognítivo, alzheimers, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, y similares. La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la invención presente, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son aquellas adecuadas para administración enteral, como la administración oral o rectal, transdérmica y parenteral, a mamíferos, incluyendo el hombre, para inhibir la actividad de renina, y para el tratamiento de condiciones asociadas con (especialmente inapropiadas) actividad de reniña. Tales condiciones incluyen hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posinfartación, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de la diabetes, como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis después de la angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o además deterioro cognitivo, alzheimers, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos y similares. De esta forma, los compuestos farmacológicamente activos de la invención pueden emplearse en la elaboración de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos en conjunción o en mezcla con excipientes o portadores adecuados para cualquier aplicación enteral o parenteral. Se prefieren tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Composiciones inyectables son de preferencia soluciones isotónicas acuosas o suspensiones, y se preparan supositorios ventajosamente a partir de emulsiones grasas o suspensiones. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo con los métodos de mezclado, granulación o revestimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, de preferencia aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo. Formulaciones adecuadas para aplicación transdérmíca incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con portador. Los portadores ventajosos incluyen solventes absorbibles farmacológicamente aceptables para auxiliar el paso a través de la piel del huésped. Característicamente, dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un componente de respaldo, un recipiente que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcíonalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describe anteriormente para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de renina, de preferencia, hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posínfartación, síndrome coronario inestable, disfunción diastólíca, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de la diabetes, como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis después de la angíoplastía, presión ¡ntraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o además deterioro cognitivo, alzheimers, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, así como métodos de su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como se define en la presente, ya sea solo o en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo cada uno a una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la técnica. Tales agentes terapéuticos incluyen: a) agentes antidiabéticos como insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina como las sulfonilureas, por ejemplo Glipizida, gluburida y Amaril; ligandos del receptor de sulfonílurea insulinotrópicos como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; ligandos del receptor activados con proliferador de peroxisoma (PPAR); inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTB-1B) como PTP-112; inhibidores de GSK3 (glicógeno sintasa cinasa-3) como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos de RXR como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores co-transportadores de glucosa dependientes de sodio como T-1095; inhibidores de glicógeno fosforilasa A como BAY R3401; biguanidas como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa como ascarbosa; GLP-1 (glucagón como péptido-1), análogos de GLP-1 como Exendin-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV) como LAF237; b) agentes hipolipidémicos como inhibidores de reductasa de la coenzima A de 3-hidroxi-3-metil-glutarilo (HMG-CoA), por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de escualeno sintasa; ligandos de FXR (receptor farnesoide X) y ligandos de LXR (receptor del hígado X); colestiramína; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) agentes anti-obesidad como orlistat; y d) agentes anti-hipertensos, por ejemplo diuréticos de asa como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima que convierte la algiotensina (ACE) como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II como canesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsrtan; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos como digoxin, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio como amiodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la aldosterona sintasa. Otros compuestos anti-diabéticos específicos se describen por Patel Mona en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las figuras 1 a 7, las cuales se incorporan por referencia. Un compuesto de la presente invención puede administrarse ya sea simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, ya sea separadamente por la misma o diferente ruta de administración o juntos en la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes terapéuticos identificada por números código, nombres genéricos o comerciales pueden tomarse de la edición actual del compendio estándar. "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patentes Internacionales (por ejemplo Publicaciones Mundiales IMS). El contenido correspondiente del mismo se incorpora en la presente por referencia. Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención solo o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado de antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-obesidad o agentes anti-hipertensos, de mayor preferencia de antidiabéticos, agentes anti-hipertensos o agentes hipolipidémicos como se describe anteriormente. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas como se describe anteriormente para uso como un medicamento. La presente invención además se refiere al uso de composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describe anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por (especialmente inapropiadas) la actividad de renina, de preferencia, hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fíbrosis cardíaca, cardiomiopatía posinfartación, síndrome coronario inestable, disfunción diastólíca, enfermedad renal crónica, fíbrosis hepática, complicaciones que resultan de la diabetes, como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis después de la angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o además deterioro cognitivo, alzheimers, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognítivos, y similares. De esta forma, la presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula I para uso como un medicamento, con el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de condiciones mediadas por (especialmente inapropiadas) la actividad de renina, y a una composición farmacéutica para uso en condiciones mediadas por (especialmente inapropiadas) la actividad de renina que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, por lo tanto en asociación con un material diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de condiciones mediadas por (especialmente inapropíadas) la actividad de renina, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente, especialmente un humano, que necesita de tal tratamiento.
Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50-70 kg puede contener entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, ventajosamente entre aproximadamente 5-600 mg del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo es dependiente de las especies de animal de sangre caliente (especialmente mamíferos, más especialmente humanos), el peso corporal, edad y condición individual, en la forma de administración, y en el compuesto implicado. De acuerdo con lo anterior la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo, un kit, kit de partes, por ejemplo, para uso en cualquier método como se define en la presente, que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser utilizado concomitantemente o en secuencia con al menos una composición farmacéutica que comprende al menos otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-obesidad o agentes anti-hipertensos. El kit puede comprender instrucciones para su administración. De manera similar, la presente invención proporciona un kit de partes que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con la invención; y (¡i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertenso, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de dos unidades separadas de los compuestos (i) a (ii). Igualmente, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente que comprende co-administración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una segunda substancia de fármaco, de preferencia la segunda substancia de fármaco es un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente anti-obesidad o un agente anti-hipertenso, por ejemplo como se indica anteriormente. De preferencia, un compuesto de la invención se administra a un mamífero que necesita del mismo. De preferencia, un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento de una enfermedad que responde a una modulación de (especialmente inapropiada) la actividad de renina. De preferencia, la condición asociada con (especialmente inapropiada) la actividad de renina se selecciona de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fíbrosis cardíaca, cardíomiopatía posinfartación, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad renal crónica, fibrosís hepática, complicaciones que resultan de la diabetes, como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis después de la angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronísmo, y/o además deterioro cognitivo, alzheimers, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso que comprende administrar un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad o un agente anti-hipertenso. Por último, la presente invención proporciona un método o uso que comprende administrar un compuesto de fórmula I en la forma de una composición farmacéutica como se describe en la presente. Las propiedades citadas anteriormente son pruebas demostrables in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, conejos, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos pueden aplicarse in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, ventajosamente intravenosamente, por ejemplo como una suspensión o en solución acuosa. El nivel de concentración in vitro puede variar las concentraciones entre aproximadamente 10 "3 molar y 10"10 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0.001 y 500 mg/kg, de preferencia entre aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg. Como se describe anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades que inhiben la enzima. En particular, inhiben la acción de la renina de enzima natural. La renina pasa de los riñones a la sangre donde efectúa la disociación de angiotensinógenos, que liberan la angiotensina I de decapéptido que se disocia luego en los pulmones, los riñones y otros órganos forman la angiotensina II de octapéptido. El octapéptido aumenta la presión sanguínea tanto directamente por vasoconstricción arterial como indirectamente liberando de las glándulas adrenales de la hormona aldosterona que retiene el ion sódico, acompañado por un aumento en el volumen de fluido extracelular cuyo aumento puede atribuirse a la acción de la angiotensina II. Inhibidores de la actividad enzimática de resina lleva a una reducción en la formación de angiotensina I, y por consiguiente se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esa hormona de péptido activo es una causa directa del efecto hipotenso de inhibidores de renina. La acción de los inhibidores de renina puede demostrarse inter alia experimentalmente por medio de pruebas in vitro, la reducción en la formación de angiotensina I se mide en varios sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con el substrato de renina sintética o natural).
Pueden utilizarse inter alia las siguientes pruebas in vitro: Se incuba renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y purificada utilizando métodos estándar) a una concentración de 7.5 nM con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 1 hora a TA (temperatura ambiente) en 0.1 M de Tris-amortiguador de HCl, pH 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM y 0.05% de CHAPS. Se agrega substrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 a una concentración final de 2 µM y se registra aumento en fluorescencia en una excitación de longitud de onda de 350 nm y en una emisión de longitud de onda de 500 nm en un fluorímetro de espectro de microplaca. Los valores IC50 son calculados del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia, FRET). Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, de preferencia pueden mostrar los valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 15 µM. Alternativamente, la reniña humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y purificada utilizando métodos estándar) a concentración de 0.5 nM se incuba con el compuesto de prueba a varias concentraciones durante 2 horas a 37°C en 0.1 M de Tris-amortiguador de HCl, pH 7.4, que contiene NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM y 0.05% de CHAPS. Se agrega el substrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 a una concentración final de 4 µM y se registra aumento en fluorescencia en una excitación de longitud de onda de 340 nm y en una emisión de longitud de onda de 485 nm en un fluorímetro de espectro de microplaca. Los valores IC50 son calculados del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia, FRET). Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, de preferencia pueden mostrar los valores IC5o en el intervalo de 1 nM a 15 µM. En otro ensayo, plasma humano espigado con renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y purificada utilizando métodos estándar) a una concentración de 0.8 nM se incubó con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 2 horas a 37°C en 0.1 M de Tris-HCl, pH 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM y 0.025% (p/v) de CHAPS. Se agrega substrato de péptido sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] a una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se interrumpió al agregar un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de reacción se separa por electroforesis capilar y se cuantifica por medición espectrofotométrica a 505 nM de longitud de onda. Se calcularon los valores IC50 del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, de preferencia pueden mostrar los valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 15 µM. En otro ensayo, renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y purificada utilizando métodos estándar) a una concentración de 0.8 nM se incubó con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 2 horas a 37°C en 0.1 M de Tris-HCl, pH 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM y 0.025% (p/v) de CHAPS. Se agrega substrato de péptido sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] a una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se interrumpió al agregar un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa por electroforesis capilar y se cuantifica por medición espectrofotométrica a 505 nM de longitud de onda. Se calcularon los valores IC50 del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, de preferencia pueden mostrar los valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 15 µM. En animales deficientes en sal, inhibidores de renina causa una reducción en la presión sanguínea. La renina humana puede diferir de la renina de otras especies. Para inhibidores de prueba de renina humana, pueden utilizarse primates, por ejemplo monos tití (Callithrix jacchus), porque la renina humana y renina primate son sustancialmente homólogos en la región enzimáticamente activa. Pueden utilizarse inter alia las siguientes pruebas in vivo: Pueden probarse compuestos in vivo en primates como se describe en la literatura (véase por ejemplo por Schnell CR et al. Medición de presión sanguínea y velocidad cardíaca por telemetría en monos tití libres, concientes. Am J Physiol 264 (Herat Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516; o Schnell CR et al. Medición de presión sanguínea, velocidad cardíaca, temperatura corporal, ECG y actividad por telemetría en monos tití libres, concientes. Procedimientos del quinto simposio de FELASA: Bienestar y Ciencia. Eds BRIGHTON. 1993. Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma: Abreviaturas Ac acetílo aq. acuoso Boc ter-butoxicarbonilo Brine solución de cloruro de sodio saturado (salmuera) Celite marca de Celite Corp. para auxiliar la filtración con base en kieselguhr conc. concentrado DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo DIEA N,N-diisopropiletilamina DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ES-MS espectrometría de masas de electropulverización Et etilo EtOAc acetato de etilo h hora(s) HMPA hexametilfosforamida HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión (CLAP) IPr isopropilo LAH hidruro de litio y aluminio LDA diisopropilamida de litio mCPBA ácido 3-cloroperbenzoíco NaOMe metóxido de sodio Me metilo min minuto(s) mL mili litro(s) MOMCI cloruro de metoximetilo EM Espectrometría de Masas MsCI cloruro de metílsulfonilo nBuLi n-butil-litio n-Hex n-hexilo RMN resonancia magnética nuclear Ph fenilo TA temperatura ambiente tREt tiempo de retención en minutos de HPLC (CLAP) TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametilamonio TFA ácido trifluoroacético Tf2O anhídrido trifluorometansulfónico THF tetrahídrofurano TMS trimetilsililo TMSOTf tri meti Isi I iléster del ácido trífluorometansulfónico WSCD = EDC Síntesis Se realiza cromatografía instantánea utilizando gel de sílice (Merck; 40 - 63 µm). Para cromatografía de capa fina, se utilizan placas de gel de sílice pre-recubiertas (Merck 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Alemania)). Se realizaron mediciones de RMN1 en un espectrómetro Bruker DXR 400 utilizando tetraetilsílano como estándar interno. Los cambios químicos (d) se expresan en campo descendente de ppm de tetrametilsilano. Se obtuvieron espectros de masas de electropulverización con una Plataforma II de Fisons Instruments VG, se utilizaron solventes y químicos disponibles comercialmente para la síntesis. Condición de CLAP: Columna: Nucleosil 100-3 C18 HD, 125 x 4.0 mm (Macherey & Nagel, Duren, Alemania). Velocidad de flujo: 1.0 ml/min. Fase móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v) B) TFA/acetonitrilo (0.1/100, v/v) Gradiente: gradiente lineal del 20% de B a 100% de B en 7 mín.
Detección: UV a 254 nm. Esquema general 1 Esquema general 2 Ejemplo 1 Una mezcla del Intermediario 1.1 (81 mg, 0.134 mmol) y una solución de dioxano 4N de HCl (3 mL) se agitó bajo N2 a TA. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el Ejemplo 1 como un sólido blanco; ES-MS: M + H = 483; HPLC: tRet = 3.49 minutos. Intermediario 1.1 A una mezcla del Intermediario 1.2 (200 mg, 0.48 mmol) y el Intermediario 1.5 (141 mg, 0.57 mmol) en THF (5 mL), se agregó una solución de THF 1M de NaN(TMS)2 (1.0 mL, 1.0 mmol) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a TA durante 3 horas y agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera y se secó (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 1.1 como material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 583; HPLC: tRet = 5.27 minutos. Intermediario 1.2 Una mezcla del Intermediario 1.3 (4.9 g, 13 mmol), ciclopropilamina (1.1 mL, 15.6 mmol), WSCD (3.74 g, 19.5 mmol) y HOAt (2.65 g, 19.5 mmol) en DMF (15 mL) se agitó bajo N2 a TA durante 3 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 1.2 como un material amorfo blanco; ESMS: M + H = 419; HPLC: tRet = 4.43 minutos. Intermediario 1.3 Una solución del Intermediario 1.4 (15 g, 38 mmol) en THF (40 mL) y KOH 8N (40 mL) se llevó a reflujo bajo N2 durante 15 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se ajustó a pH débilmente ácido al agregar lentamente ácido cítrico saturado acuoso, y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL, 3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secó (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 1.3 como material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 306; HPLC: tRet = 4.45 minutos.
Intermediario 1.4 Una mezcla de 1 -ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-p¡rid¡n-1,3-dicarboxíl¡co (14 g, 36 mmol) (véase por ejemplo WO 2004/002957 o US 2003/216441), ácido 3-bifenilborónico (11.9 g, 43 mmol), K3PO4 (15.3 g, 72 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.25 g, 1.1 mmol) en dioxano (150 mL) se agitó bajo N2 a 80°C durante 5 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 1.4 como material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 394; HPLC: tRet = 5.12 minutos. Intermediario 1.5 Una mezcla del Intermediario 1.6 (783 mg, 4.3 mmol), PPh3 (1.2 g, 4.7 mmol) y CBr4 (1.6 g, 4.7 mmol) en Et2O (10 mL) se agitó bajo N2 a TA durante 1 hora. Después de agregar H2O (10 mL), se extrajo la mezcla de reacción con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 1.5 como aceite incoloro; ES-MS: M+ = 245; HPLC: tRßt = 4.03 minutos. Intermediario 1.6 Una mezcla de etíléster del ácido 3-etoxi-5-metoxi-benzoíco (2.4 g, 10.7 mmol) (véase Taíwan Kexue, 1996, 49, 1) y LiAIH4 (610 mg, 16.0 mmol) en THF (20 mL) se agitó bajo N2 a 0°C durante 1.5 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 1.6 como aceite incoloro; ES-MS: M + H = 183; HPLC: tRet = 2.89 minutos. Ejemplo 2: Se sintetiza el Ejemplo 2 por desprotección del Intermediario 2.1 (103 mg, 0.18 mmol) análogamente a la preparación del compuesto del Ejemplo 1. Sólido blanco; ES-MS: M + H = 485; HPLC; tRet = 3.12 minutos. Intermediario 2.1 Una mezcla del Intermediario 2.2 (150 mg, 0.26 mmol), ácido 3-hidroxifenilborónico (47 mg, 0.34 mmol), K3PO (83 mg, 0.39 mmol) y Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmol) en dioxano (4 mL) se llevó a reflujo bajo N2 durante 2 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 2.1 como material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 385; Rf = 0.40 (EtOAc:n-Hex = 2:1). Intermediario 2.2 Se sintetizó el Intermediario 2.2 por condensación del Intermediario 2.3 (250 mg, 0.6 mmol) y 1 -bromometil-3,5-dimetoxi-benceno (246 mg, 1.2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 571; Rf = 0.75 (EtOAc:n-Hex= 1 : 1 ). Intermediario 2.3 Se sintetizó el Intermediario 2.3 por condensación del Intermediario 2.4 (3.0 g, 7.9 mmol) y ciclopropílamina (5.1 mL, 10.2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 423; HPLC: tRe, = 3.95 minutos. Intermediario 2.4 Se sintetizó el Intermediario 2.4 por hidrólisis del Intermediario 2.5 (3.0 g, 7.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M-'Bu = 326; HPLC: tRe, = 4.18 minutos. Intermediario 2.5 Se sintetizó el Intermediario 2.5 por condensación de 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfonilox¡-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (véase bajo el intermediario 1.4) 34.4 g, 88.2 mmol) y ácido 3-bromofenilborónico (21.3 g, 105.9 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M-'Bu = 340; HPLC: tRe, = 4.89 minutos. Ejemplo 3: Se sintetizó el Ejemplo 3 por desprotección del compuesto del Intermediario 3.1 (340 mg, 0.55 mmol) análogamente a la preparación del Ejemplo 1. Sólido blanco; ES-MS: M + H = 520; HPLC: tRet = 3.68 minutos. Intermediario 3.1 Una mezcla del intermediario 3.2 (300 mg, 0.6 mmol) y del Intermediario 3.3 (310 mg, 1.2 mmol) en DMF (3 mL) se agitó bajo N2 a 60°C durante 1 hora. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 3.1 como un material amorfo; ES-MS: M + H = 620; HPLC: tRet = 5.62 minutos. Intermediario 3.2 Una mezcla del intermediario 1.3 (3.0 g, 7.8 mmol), EDC (1.5 g, 10.2 mmol) y HOAt (1.4 g, 10.2 mmol) en DMF (20 mL) se agitó bajo N2 a TA durante 30 minutos. Después de agregar H2O (20 mL), se extrajo la mezcla de reacción con Et2O (20 mL, 2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 3.2 como un sólido blanco; ES-MS: M + H = 498; HPLC: tRet = 5.10 minutos. Intermediario 3.3 Una mezcla del intermediario 3.4 (780 mg, 3.6 mmol), ciclopropilamina (410 mg, 7.2 mmol), AcOH (0.5 mL) y NaBH(OAc)3 (1.1 g, 5.4 mmol) en DCM (3 mL) y MeOH (1 mL) se agitó bajo N2 a 0°C. Después de agitar a TA durante 1 hora, se templó la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 3.3 como un aceite amarillo; ES-MS: M + H = 202; HPLC: tRet = 2.67 minutos. Intermediario 3.4 A una mezcla de indol-3-carboxaldehído (1.0 g, 6.9 mmol), 3-metoxi-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico (2.1 g, 9.0 mmol) y Kl (1.1 g, 7.0 mmol) en DMF (15 mL), NaH (320 mg, 7.5 mmol) se agregó bajo N2 a 0°C. Después de agitar a 50°C durante 4 horas, se agregó H2O a la mezcla de reacción que se extrajo luego con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 3.4 como un aceite incoloro; ES-MS: M + H = 218; HPLC: tRe, = 3.18 minutos.
Los siguientes Ejemplos enlistados en la Tabla 1 se sintetizan análogamente a la preparación del Ejemplo 1-3. Hasta ahora no está disponible comercialmente, la síntesis de intermediarios para la preparación de compuestos de los Ejemplos 4-112 se describe más adelante en la Tabla 1 (un asterisco (*) indica el extremo del enlace y el extremo del mismo con el cual se une la porción al resto de la molécula).
Tabla 1.
Interme d ¡ario 4.1 Se sintetizó el Intermediario 4.1 por condensación del Intermediario 1.2 (278 mg, 0.66 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; Rf = 0.21 (AcOEt/Hexano = 1/). Intermediario 5.1 Se sintetizó el Intermediario 5.1 por condensación del Intermediario 1.2 (292 mg, 0.7 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 577; HPLC: tRe. = 5.60 minutos. Intermediario 6.1 Se sintetizó el Intermediario 6.1 por condensación del Intermediario 1.2 (241 mg, 0.58 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; Rf = (EtOAc/Hexano = 1/1). Intermediario 7.1 Se sintetizó el Intermediario 7.1 por condensación del Intermediario 1.2 (320 mg, 0.77 mmol) y del Intermediario 7.2 (230 mg, 0.92 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 587; HPLC: tRßt = 5.65 minutos. Intermediario 7.2 Se sintetizó el Intermediario 7.2 por bromación del alcohol correspondiente el cual se hizo por la reducción del Intermediario 7.3 análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; Rf = 0.44 (Et2O:Hex = 1:4); RMN 1H (CDCI3) d 1.49(t, 3H), 3.92(s, 3H), 4.19(q, 2H), 4.56(s, 2H), 7.03(t, 1H), 7.29-7.34(m, 2H). Intermediario 7.3 Una mezcla del compuesto del metiléster del ácido 3-cloro-2-hidroxi-benzoico (475 mg, 2.55 mmol) (véase Química Orgánica y Biomolecular, 2004, 2, 7, 963-964 y US 4,895860), Etl (0.22 mL, 2.81 mmol) y K2C03 (422 mg, 3.05 mmol) en DMF (5 mL) se agitó bajo N2 a TA durante 30 minutos. Después de agregar H2O (20 mL), se extrajo la mezcla de reacción con Et2O (20 mL, 2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2S04). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 7.3 como un aceite incoloro; Rf = 0.57 (EtOAc:Hex = 1:2); RMN 1H (CDCI3) d 1.45(t, 3H), 3.92(s, 3H), 4.09-4.15(q, 2H), 7.09(t, 1H), 7.53-7.55(dd, 1H), 7.68-7.70(dd, 1H). Intermediario 8.1 Se sintetizó el Intermediario 8.1 por condensación del Intermediario 8.2 (236 mg, 0.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 551; HPLC: tRet = 5.43 minutos. Intermediario 8.2 Se sintetizó el Intermediario 8.2 por condensación del Intermediario 1.3 (950 mg, 2.5 mmol) y de la solución de THF 2M de metilamina (1.38 mL, 2.75 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 392; HPLC: tRe = 4.15 minutos. Intermediario 9.1 Se sintetizó el Intermediario 9.1 por condensación del Intermediario 9.2 (203 mg, 0.5 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 565; HPLC: tRet = 5.62 minutos. Intermediario 9.2 Se sintetizó el Intermediario 9.2 por condensación del Intermediario 1.3 (4.0 g, 10.5 mmol) y de la solución de THF 2M de etilamina (6.3 mL, 12.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 407; HPLC: tRet = 4.15 minutos. Intermediario 10.1 Se sintetizó el Intermediario 10.1 por condensación del Intermediario 10.2 (156 mg, 0.34 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 619; HPLC: tRet = 5.70 minutos. Intermediario 10.2 Se sintetizó el Intermediario 10.2 por condensación del Intermediario 1.3 (152 mg, 0.4 mmol) y del clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (65 mg, 0.48 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 461; HPLC: tRet = 4.42 minutos. Intermediario 11.1 Se sintetizó el Intermediario 11.1 por condensación del Intermediario 1.2 (281 mg, 0.67 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 573; HPLC: tRet = 5.45 minutos. Intermediario 12.1 Se sintetizó el Intermediario 12.1 por condensación del Intermediario 1.2 (1.32 g, 3.28 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 569; HPLC: tRet = 5.25 minutos. Intermediario 13.1 Se sintetizó el Intermediario 13.1 por condensación del Intermediario 1.2 (190 mg, 0.45 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 543; HPLC: tRe = 5.43 minutos. Intermediario 14.1 Se sintetizó el Intermediario 14.1 por condensación del Intermediario 1.3 (100 mg, 0.26 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 519; HPLC: tRet = 4.64 minutos. Intermediario 15.1 Se sintetizó el Intermediario 11.1 por acoplamiento del Intermediario 15.2 (174.9 mg, 0.30 mmol) y del ácido 3-piridilborónico (55.6 mg, 0.45 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 578; HPLC: tRet = 3.73 minutos. ínter mediar i o 15.2 Se sintetizó el Intermediario 15.2 por condensación del Intermediario 2.3 (1.01 mg, 2.40 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 581; HPLC: tRet = 5.64 minutos. Intermediario 16.1 Se sintetizó el Intermediario 16.1 por acoplamiento del Intermediario 15.2 (175.9 mg, 0.3 mmol) y del ácido 4-piridilborónico (55.9 mg, 0.45 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 587; HPLC: tRet = 3.68 minutos. Intermediario 17.1 Se sintetizó el Intermediario 17.1 por acoplamiento del Intermediario 15.2 (125 mg, 0.22 mmol) y del ácido 3-metoxifenilborónico (49 mg, 0.32 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; Rf = 0.35 (EtOAc:n-Hex = 1:2). Intermediario 18.1 Se sintetizó el Intermediario 18.1 por acoplamiento del Intermediario 15.2 (130 mg, 0.22 mmol) y del ácido 3-acetilamidofenilborónico (60 mg, 0.33 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; Rf = 0.28 (EtOAoHex = 1:2).
Intermediario 19.1 Se sintetizó el Intermediario 19.1 por condensación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; Rf = 0.29 (EtOAc:n-Hex = 1:2). Intermediario 20.1 Se sintetizó el Intermediario 20.1 por condensación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 559; HPLC: tRet = 5.43 minutos. Intermediario 21.1 Se sintetizó el Intermediario 21.1 por condensación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 577; HPLC: tRet = 5.02 minutos. Intermediario 22.1 Se sintetizó el Intermediario 22.1 por condensación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 543; HPLC: tRet = 5.02 minutos. Intermediario 23.1 Se sintetizó el Intermediario 23.1 por condensación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; Rf = 0.33 (EtOAc:n-Hex = 1:2). Intermediario 24.1 Se sintetizó el Intermediario 24.1 por condensación del Intermediario 1.2 (169 mg, 0.40 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 569; HPLC: tRet = 4.97 minutos. Intermediario 25.1 Se sintetizó el Intermediario 25.1 por condensación del Intermediario 15.2 (164.4 mg, 0.28 mmol) y del ácido 2-metoxipiridin-5-borónico (65.0 mg, 0.42 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 608; HPLC: tRet = 5.43 minutos. Intermediario 26.1 Se sintetizó el Intermediario 26.1 por acoplamiento del Intermediario 15.2 (160.0 mg, 0.28 mmol) y del ácido 2-metoxipiridin-3-borónico (63.3 mg, 0.41 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 608; HPLC: tRe = 5.65 minutos.
Intermediario 27.1 Se sintetizó el Intermediario 27.1 por condensación del Intermediario 1.2 (293 mg, 0.7 mmol) y del Intermediario 27.2 (234 mg, 0.84 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 617; HPLC: tRet = 5.59 minutos. Intermediario 27.2 Se sintetizó el Intermediario 27.2 por bromación del alcohol correspondiente el cual se hace por la reacción del éster correspondiente. Este éster se sintetizó por alquilación de metiléster del ácido 3-cloro-2-hidroxi-benzoico (493 mg, 2.64 mmol) (véase por ejemplo Organic and Biomolecular Chemistry, 2004, 2, 963-964 y US 4,895,860) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; Rf = 0.48 (EtOAc:n-Hex = 1:2); HPLC: tRet = 4.24 minutos. Intermediario 28.1 Se sintetizó el Intermediario 28.1 por condensación del Intermediario 1.2 (324 mg, 0.77 mmol) y del Intermediario 28.2 (272 mg, 0.93 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 631; HPLC: tRet = 5.75 minutos. Intermediario 28.2 Se sintetizó el Intermediario 28.2 por bromación del alcohol correspondiente que se hizo por la reducción del éster correspondiente. Este éster se sintetizó por alquilación del metiléster del ácido 3-cloro-2-hidroxi-benzoico (625 mg, 3.35 mmol) (véase Organic and Biomolecular Chemistry, 2004, 2, 7, 963-964 y US 4,895,860) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; Rf = 0.43 (EtOAc. n-Hex = 1:2); HPLC: tRßt = 4.50 minutos. Intermediario 29.1 Se sintetizó el Intermediario 29.1 por condensación del Intermediario 1.2 (176 mg, 0.42 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 509; HPLC: tRet = 5.15 minutos. Intermediario 30.1 Se sintetizó el Intermediario 30.1 por condensación del Intermediario 31.1 (200 mg, 0.39 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 545; HPLC: tRet = 5.67 minutos. Intermediario 31.1 Se sintetizó el Intermediario 31.1 por condensación del Intermediario 1.3 (400 mg, 1.05 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 517; HPLC: tRe, = 5.22 minutos. Intermediario 32.1 Se sintetizó el Intermediario 32.1 por condensación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; Rf = 0.70 (n-Hex:AcOEt = 2:1). Intermediario 33.1 Se sintetizó el Intermediario 33.1 por condensación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 539; HPLC: tRet = 4.74 minutos. Intermediario 34.1 Se sintetizó el Intermediario 34.1 por condensación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 523; HPLC: tRet = 5.64 minutos. Intermediario 35.1 Se sintetizó el Intermediario 35.1 por condensación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 537; HPLC: tRet = 5.42 minutos. Intermediario 36.1 Se sintetizó el Intermediario 36.1 por condensación del Intermediario 1.2 (200 mg, 0.48 mmol) y del Intermediario 36.2 (208 mg, 0.72 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 627; HPLC: tRßt = 5.39 minutos. Intermediario 36.2 Se sintetizó el Intermediario 36.2 por bromación del Intermediario 36.3 (1.1 g, 4.7 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 291; HPLC: tRet = 4.09 minutos. Intermediario 36.3 Se sintetizó el Intermediario 36.3 por reducción del Intermediario 36.4 (5 g, 19.7 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 227; HPLC: tRet = 2.85 minutos. Intermediario 36.4 Se sintetizó el Intermediario 36.4 por alquilación del metiléster del ácido 3-metoxi-5-hidroxibenzoico (1.09 g, 6.44 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo; ES-MS: M + H = 255; HPLC: tRet = 3.80 minutos. Intermediario 37.1 Se sintetizó el Intermediario 37.1 por condensación del Intermediario 1.2 (200 mg, 0.48 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 573; HPLC: tRet = 5.65 minutos. Intermediario 38.1 Se sintetizó el Intermediario 38.1 por condensación del Intermediario 38.2 (140 mg, 0.33 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 586; HPLC: tRet = 5.59 minutos. Intermediario 38.2 Se sintetizó el Intermediario 38.2 por condensación del Intermediario 1.3 (200 mg, 0.53 mmol) y de la 2-fluoroetilamina (79 mg, 0.74 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 425; HPLC: tRet = 4.32 minutos. Intermediario 39.1 Se sintetizó el Intermediario 39.1 por alquilación del Intermediario 39.2 (198.5 mg, 0.36 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 577; HPLC: tRet = 5.60 minutos. Intermediario 39.2 Se sintetizó el Intermediario 39.2 por condensación del Intermediario 1.3 (289.0 mg, 0.76 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 549; HPLC: tRßt = 5.20 minutos. Intermediario 40.1 Se sintetizó el Intermediario 40.1 por acoplamiento del Intermediario 15.2 (156.3 mg, 0.27 mmol) y del ácido 2-cloropiridin-5-borónico (63.5 mg, 0.40 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 614; HPLC: tRet = 5.55 minutos. Intermediario 41.1 Se sintetizó el Intermediario 41.1 por alquilación del Intermediario 41.2 (207 mg, 0.4 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 533; HPLC: tRet = 5.49 minutos. Intermediario 41.2 Se sintetizó el Intermediario 41.2 por condensación del Intermediario 1.3 (680 mg, 1.8 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 519; HPLC: tRet = 5.55 minutos. Intermediario 42.1 Se sintetizó el Intermediario 42.1 por alquilación del Intermediario 41.2 (207 mg, 0.4 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 547; HPLC: tRet = 5.72 minutos. Intermediario 43.1 Se sintetizó el Intermediario 43.1 por condensación del Intermediario 43.2 (170 mg, 0.38 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 601; HPLC: tRet = 5.70 minutos. Intermediario 43.2 Se sintetizó el Intermediario 43.2 por condensación del Intermediario 1.3 (200 mg, 0.53 mmol) y de la 2,2-difluoroetilamina (64 mg, 0.74 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 443; HPLC: tRßt = 4.49 minutos. Intermediario 44.1 Se sintetizó el Intermediario 44.1 por condensación del Intermediario 44.2 (230 mg, 0.55 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 579; HPLC: tRet = 5.92 minutos. Intermediario 44.2 Se sintetizó el Intermediario 44.2 por condensación del Intermediario 1.3 (300 mg, 0.79 mmol) y la isopropilamina (0.1 g, 1.2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 421; HPLC: tRet = 4.57 minutos. Intermediario 45.1 Se sintetizó el Intermediario 45.1 por condensación del Intermediario 1.2 (261 mg, 0.62 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 553; HPLC: tRet = 5.15 minutos. Intermediario 46.1 Se sintetizó el Intermediario 46.1 por condensación del Intermediario 1.2 (280 mg, 0.67 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 553; HPLC: tRet = 5.07 minutos. Intermediario 47.1 Se sintetizó el Intermediario 47.1 por condensación del Intermediario 1.2 (57.7 mg, 0.14 mmol) y del Intermediario 47.2 (39.4 mg, 0.14 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; Rf = 0.40 (n-Hex:AcOEt = 2:1). Intermediario 47.2 A una mezcla de (2-bromometil-fenil)-metanol (27 mg, 0.13 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (16.9 mg, 0.20 mmol) en diclorometano, se agregó PPTS cat., bajo N2 a TA. Después de agitar a TA durante 30 minutos, se agregó NaHCO3 acuoso a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO . La concentración bajo presión reducida y la purificación por cromatografía instantánea de gel de sílice dio el Intermediario 47.2 como un aceite incoloro; Rf = 0.80 (n-Hex:AcOEt = 3:1); RMN 1H (CDCI3), d: 1.27 (3 H, m), 1.57 (2H, m), 1.67(1H, m), 3.38 (1 H, m), 3.78(1H, td), 4.31(1H, d), 4.39 (1H, d), 4.57 (1H, d), 4.62 (1H, t), 4.95 (1H, d), 3.78(1H, td), 4.31 (1H, d), 4.39 (1H, d), 4.57 (1H, d), 4.62 (1H, t), 4.95 (1H, d), 6.98 (m, 3H), 7.32 (d, 1H). Intermediario 48.1 Se sintetizó el Intermediario 48.1 por condensación del Intermediario 1.2 (200 mg, 0.48 mmol) y del Intermediario 48.2 (107 mg, 0.72 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 613; HPLC: tRet = 5.17 minutos. Intermediario 48.2 Se sintetizó el Intermediario 48.2 por bromación del Intermediario 48.3 (1.4 g, 6.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 277; HPLC: tRet = 3.77 minutos. Intermediario 48.3 Se sintetizó el Intermediario 48.3 por reducción del Intermediario 48.4 (1.3 g, 5.4 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 213; HPLC: tRet = 2.85 minutos. Intermediario 48.4 Se sintetizó el Intermediario 48.4 por alquilación del metiléster de ácido 3-metoxi-5-hidroxibenzoico (1.1 g, 6.44 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Polvo blanco; ES-MS: M + H = 241; HPLC: tRet = 3.42 minutos. Intermediario 49.1 Se sintetizó el Intermediario 49.1 por condensación del Intermediario 1.2 (200 mg, 0.48 mmol) y del Intermediario 49.2 (211 mg, 0.72 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 631; HPLC: tRßt = 5.63 minutos. Intermediario 49.2 Se sintetizó el Intermediario 49.2 por bromación del Intermediario 19.2 (1.14 g, 4.94 mmol) partiendo del Intermediario 49.3 análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+ = 291; HPLC: tRet = 2.67 minutos. Intermediario 49.3 Se sintetizó el Intermediario 49.3 por reducción del Intermediario 49.4 (1.27 g, 4.91 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 231; HPLC: tRet = 3.17 minutos. Intermediario 49.4 Se sintetizó el Intermediario 49.4 por alquilación del metiléster del ácido 2-cloro-5-hidroxibenzoico (1.00 g, 5.36 mmol) (véase por ejemplo WO 99/52907 o WO 04/004632) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Sólido blanco; ES-MS: M + H = 259; HPLC: tRet = 3.73 minutos. Intermediario 50.1 Se sintetizó el Intermediario 50.1 por acoplamiento del Intermediario 15.2 (605.2 mg, 1.04 mmol) y del ácido 3-hidroxifenilborónico (215.8 mg, 1.56 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 593; HPLC: tRet = 5.15 minutos. Intermediario 51.1 Se sintetizó el Intermediario 51.1 por acoplamiento del Intermediario 15.2 (599.7 mg, 1.03 mmol) y del ácido 4-hidroxifenilborónico (213.8 mg, 1.55 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 593; HPLC: tRet = 5.05 minutos. Intermediario 52.1 A una solución del Intermediario 52.2 (420 mg, 0.63 mmol) en EtOH (5 mL) se agregó hidrato de hidrazina (95 mg, 1.90 mmol) bajo N2. Después de agitar a 60°C durante 1 hora, se templó la mezcla de reacción por la adición de H2O helado. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró in vacuo. Después de la concentración, se purificó el residuo por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 52.1 como un aceite incoloro; ES-MS: M + H = 538; HPLC: tRet = 3.82 minutos. Intermediario 52.2 Se sintetizó el Intermediario 52.2 por condensación del Intermediario 1.2 (250 mg, 0.60 mmol) de la 2-(2-bromometil-bencil)-isoindol-1 ,3-diona (270 mg, 0.81 mmol) (véase por ejemplo Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1989, 9, 602-3) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 668; HPLC: tRßt = 5.47 minutos. Intermediario 53.1 Se sintetizó el Intermediario 53.1 por alquilación del Intermediario 51.1 (150.7 mg, 0.25 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 706; HPLC: tRe, = 4.15 minutos. Intermediario 54.1 Se sintetizó el Intermediario 54.1 por alquilación del Intermediario 50.1 (149.2 mg, 0.25 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 706; HPLC: tRe, = 4.20 minutos. Intermediario 55.1 Se sintetizó el Intermediario 55.1 por acoplamiento del Intermediario 15.2 (300 mg, 0.52 mmol) y del ácido 2-metoxifenilborónico (102 mg, 0.67 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 607; HPLC: tRe, = 5.87 minutos. Intermediario 56.1 Se sintetizó el Intermediario 56.1 por condensación del Intermediario 9.2 (200 mg, 0.49 mmol) y del Intermediario 36.2 (210 mg, 0.74 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 615; HPLC: tRe = 4.78 minutos. Intermediario 57.1 Se sintetizó el Intermediario 57.1 por condensación del Intermediario 1.2 (200 mg, 0.48 mmol) y del Intermediario 57.2 (201 mg, 0.72 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; Rf = 0.48 (EtOAc:n-Hex = 1:1) ES-MS: M + Na = 639. Intermediario 57.2 Se sintetizó el Intermediario 57.2 por bromación del Intermediario 57.3 (1.0 g, 4.61 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+ = 279; HPLC: tRe = 2.38 minutos. Intermediario 57.3 Se sintetizó el Intermediario 57.3 por reducción del Intermediario 57.4 (1.31 g, 5.36 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; Rf = 0.49 (EtOAc:n-Hex = 1:1); ES-MS: M + H = 217. Intermediario 58.1 Se sintetizó el Intermediario 58.1 por condensación del Intermediario 9.2 (200 mg, 0.49 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 541; HPLC: tRet = 5.20 minutos. Intermediario 59.1 Se sintetizó el Intermediario 59.1 por condensación del Intermediario 9.2 (243 mg, 0.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 541; HPLC: tRet = 5.25 minutos. Intermediario 60.1 Se sintetizó el Intermediario 60.1 por condensación del Intermediario 9.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 585; HPLC: tRet = 5.21 minutos. Intermediario 60.2 OU Se sintetizó el Intermediario 60.2 por bromación del Intermediario 60.3 (367 mg, 1.87 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Polvo blanco; Rf = 0.75 (n-Hex:EtOAc = 2:1), RMN 1H (CDCI3): d 2.11 (2 H, m), 3.48 (3H, s), 3.63 (2H, t), 4.13 (2H, d), 4.57 (s, 2H), 6.88 (2H, d), 6.91 (1H, t), 7.26 (1H, t), 7.32 (1H, t). Intermediario 60.3 OU t> A una solución del metiléster de ácido 2-hidroxi-benzoico (500 mg, 3.29 mmol) y 3-metoxi-propan-1 -ol (355 mg, 3.94 mmol) en THF seco, se agregaron PPh3 (1.03 g, 3.94 mmol) y DEAD (1.79 ml, 3.94 mmol) bajo N2 a temperatura ambiente. Después de agitar a 66°C durante 12 horas, se concentró la mezcla bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto de alquilación como aceite incoloro; Subsecuentemente, a una solución de este producto de alquilación (420 mg, 1.87 mmol) en THF seco, se agregó LAH (142 mg, 3.74 mmol) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se agregó a la mezcla de reacción Na2SO4.10H2O, y se diluyó luego con hexano, seguido por la adición de Na2SO . Después de la filtración sobre Celite, se concentró la mezcla bajo presión reducida, y se purificó el residuo por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 60.3 como aceite incoloro; Rf = 0.28 (n-Hex:AcOEt = 2:1); RMN 1H (CDCI3): d 2.09 (2 H, m), 3.45 (3H, s), 3.56 (2H, t), 4.13 (2H, t), 4.67 (2H, s), 6.88 (1H, d), 6.93 (1H, t), 7.26 (1H, t), 7.27 (1H, d). Intermediario 61.1 Se sintetizó el Intermediario 61.1 por condensación del Intermediario 9.2 (100 mg, 0.24 mmol) y del Intermediario 47.2 (81.7 mg, 0.29 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 611; HPLC: tRet = 5.45 minutos. Intermediario 62.1 Se sintetizó el Intermediario 62.1 por condensación del Intermediario 9.2 (100 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 548; HPLC: tRe, = 3.93 minutos. Intermediario 63.1 Se sintetizó el Intermediario 63.1 por alquilación del Intermediario 63.2 (79 mg, 0.2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 583; HPLC: tRet = 5.15 minutos. Intermediario 63.2 Una mezcla del Intermediario 63.3 (1.1 g, 2.0 mmol) y solución de dioxano 4N de HCl (10 mL) se agitó bajo N2 a TA. Después de agitar durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto crudo. Luego una mezcla del compuesto crudo, DIEA (377 mL, 2.2 mmol) y (Boc)2O (0.46 mL, 2.0 mmol) en DCM (20 mL) se secó bajo N2 a TA durante 1 hora. Después de agregar KHSO4 acuoso, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la purificación por cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 63.2 como un material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 525; HPLC: tRe = 4.67 minutos. Intermediario 63.3 Se sintetizó el Intermediario 63.3 por condensación del Intermediario 1.2 (1.7 g, 3.0 mmol) y el bromuro de 2-(metoximetoxi)bencilo (774 mg, 3.4 mmol) (véase por ejemplo J. Org. Chem., 2000, 65, 5644-5646) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 569; HPLC: tRßt = 5.20 minutos.
Intermediario 64.1 Se sintetizó el Intermediario 64.1 por alquilacíón del Intermediario 63.2 (105 mg, 0.2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 597; HPLC: tRet = 5.24 minutos. Intermediario 65.1 Se sintetizó el Intermediario 65.1 por condensación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) y del 3-bromometilbenzotiofeno (81 mg, 0.36 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 565; HPLC: tRet = 5.70 minutos. Intermediario 66.1 Se sintetizó el Intermediario 66.1 por acoplamiento del Intermediario 66.2 (250 mg, 0.4 mmol) y del ácido 4-hidroxifenilborónico (82 mg, 0.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 544; HPLC: tRet = 4.68 minutos. Intermediario 66.2 Se sintetizó el Intermediario 66.2 por condensación del Intermediario 2.3 (2.0 g, 4.75 mmol) y del Intermediario 36.2 (1.65 g, 5.7 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 629; HPLC: tRet = 5.20 minutos. Intermediario 67.1 Se sintetizó el Intermediario 67.1 por acoplamiento del Intermediario 66.2 (250 mg, 0.4 mmol) y del ácido 3- hidroxifenilborónico (82 mg, 0.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 643; HPLC: tRet = 4.84 minutos. Intermediario 68.1 Se sintetizó el Intermediario 68.1 por acoplamiento del Intermediario 66.2 (337 mg, 0.53 mmol) y del ácido 2-hidroxifenilborónico (110 mg, 0.80 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 644; HPLC: tRe = 4.92 minutos. Intermediario 69.1 Se sintetizó el Intermediario 69.1 por condensación del Intermediario 1.2 (200 mg, 0.48 mmol) y del Intermediario 69.2 (140 mg, 0.48 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 627; HPLC: tRet = 5.12 minutos. Intermediario 69.2 Se sintetizó el Intermediario 69.2 por bromación del Intermediario 69.3 (740 mg, 3.27 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Polvo blanco; ES-MS: M + H = 288; HPLC: tRet = 3.79 minutos. Intermediario 69.3 Se sintetizó el Intermediario 69.3 por reducción del Intermediario 69.4 (824 mg, 3.3 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.6. Polvo blanco; HPLC: tR?t = 2.52 minutos; Rf = 0.21 (EtOAc:n-Hex = 1 : 1 ). Intermediario 69.4 Se sintetizó el Intermediario 69.4 por alquilación del metiléster del ácido 3-(hidroximetil)-5-metoxi-benzoico (1.85 g, 9.4 mmol) (véase por ejemplo Synth. Commun. 2001, 31, 1921-1926) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo; ES-MS: M + H = 255; HPLC: tRet = 3.44 minutos. Intermediario 70.1 Se sintetizó el Intermediario 70.1 por condensación del Intermediario 1.2 (280 mg, 0.55 mmol) y del Intermediario 70.2 (180 mg, 0.56 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 611; HPLC: tRet = 5.62 minutos. Intermediario 70.2 Se sintetizó el Intermediario 70.2 por bromación del Intermediario 70.3 (2.1 g, 10.0 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 273; HPLC: tRet = 4.43 minutos. Intermediario 70.3 A una mezcla del Intermediario 70.4 (5.18 g, 20.4 mmol), cloruro de trimetilamonio (50 mg) y Et3N (3.4 mL, 24.4 mmol) en DCM (100 mL), se agregó a 0°C cloruro de p-toluensulfonilo (4.27 g, 22.4 mmol). Después de agitar durante 50 minutos, se agregó H2O a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo luego con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ), seguido por concentración bajo presión reducida para dar el producto crudo. Luego se trató una solución de este producto crudo en THF (100 mL) con LiAIH4 (2.27 g, 59.8 mmol) a 0°C durante 2 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 70.3 como un material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 211; HPLC: tRet = 3.04 minutos. Intermediario 70.4 El Intermediario 70.5 (5.75 g, 20.4 mmol) y Et3N (3.7 mL, 26.5 mmol) en THF (100 mL), etiléster del ácido clorofórmico (2.5 mL, 26.5 mmol) se agregó a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos, se filtró la mezcla de reacción por remoción de la sal inorgánica, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Una solución de este producto crudo en MeOH (50 mL) se trató con NaBH (exceso) a 0°C durante 20 minutos. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 70.4 como un material amorfo blanco; ES-MS: M + Na = 283; HPLC: tRet = 3.92 minutos. Intermediario 70.5 Una mezcla del Intermediario 70.6 (9.0 g, 31.9 mmol) y KOH (1.61 g, 28.7 mmol) en THF (100 mL) y MeOH (30 mL) se llevó a reflujo bajo N2 durante 3.5 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se ajustó a pH débilmente ácido al agregar lentamente HCl concentrado, y la mezcla se extrajo con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 70.5 como un material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 269; HPLC: tRet = 3.15 minutos. Intermediario 70.6 Una mezcla de dimetiléster del ácido 5-hidroxi-isoftálico (7.02 g, 33.4 mmol), 3-metoxi-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico (8.16 g, 33.4 mmol), Kl (6.1 g, 36.7 mmol) y K2CO3 (5.1 g, 36.7 mmol) en DMF (100 mL) se agitó bajo N2 a 70°C durante 5 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 70.6 como un sólido blanco; ES-MS: M + H = 283; HPLC: tRet = 3.90 minutos. Intermediario 71.1 Se sintetizó el Intermediario 71.1 por acoplamiento del Intermediario 71.2 (300 mg, 0.48 mmol) y del ácido 4-piridilborónico (294 mg, 2.4 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 612; HPLC: tRet = 3.68 minutos. Intermediario 71.2 Se sintetizó el Intermediario 71.2 por condensación del Intermediario 2.3 (1.0 g, 2.3 mmol) y del Intermediario 70.2 (840 mg, 3.1 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M = 613, M + 2H = 615; HPLC: tRet = 5.40 minutos. Intermediario 72.1 Se sintetizó el Intermediario 72.1 por acoplamiento del Intermediario 71.2 (300 mg, 0.48 mmol) y del ácido 3-piridilborónico (294 mg, 2.4 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 612; HPLC: tRßt = 3.72 minutos.
Intermediario 73.1 Se sintetizó el Intermediario 73.1 por acoplamiento del Intermediario 71.2 (100 mg, 0.16 mmol) y del ácido 4-hidroxifenilborónico (32 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 627; HPLC: tRe. = 4.84 minutos. Intermediario 74.1 Se sintetizó el Intermediario 74.1 por acoplamiento del Intermediario 71.2 (100 mg, 0.16 mmol) y del ácido 3-hidroxifenilborónico (32 mg, 0.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 627; HPLC: tRet = 4.93 minutos. Intermediario 75.1 Se sintetizó el Intermediario 75.1 por alquilación del Intermediario 1.2 (100 mg, 0.24 mmol) y del Intermediario 75.2 (111 mg, 0.36 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 649; HPLC: tRßt = 5.42 minutos. Intermediario 75.2 Se sintetizó el Intermediario 75.2 por bromación del Intermediario 75.3 (2.0 g, 8.1 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; Rf = 0.42 (EtOAc:n-Hex = 1:5), RMN 1H (CDCI3), d 2.11 (2 H, m), 3.37 (3H, s), 3.58 (2H, t), 4.55 (2H, t), 4.76 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 7.99 (1H, d). Intermediario 75.3 Se sintetizó el Intermediario 75.3 por reducción del Intermediario 75.4 (2.5 g, 9.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; Rf = 0.29 (EtOAc:n-Hex = 1:1), RMN 1H (CDCI3), d 2.11 (2 H, m), 3.37 (3H, s), 3.59 (2H, t), 4.55 (2H, t), 5.11 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.38 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 7.85 (1H, d). Intermediario 75.4 Una mezcla de ácido 2-cloro-quinolin-4-carboxílico (2.0 g, 9.6 mmol), 3-metoxi-propanol (2.1 g, 24 mmol) y NaH (1.0 g, 26 mmol) en DMF (10 mL) se agitó bajo N2 a 80°C. Después de agitar durante 4.5 horas, se ajustó la mezcla de reacción a pH débilmente ácido al agregar lentamente HCl concentrado, y se extrajo la mezcla con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 75.4 como un material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 262; HPLC: tRet = 3.30 minutos. ínter m e diario 76.1 Se sintetizó el Intermediario 76.1 por condensación del Intermediario 3.2 (90 mg, 0.18 mmol) y del Intermediario 76.2 (51 mg, 0.22 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 598; HPLC: tRet = 5.30 minutos. Intermediario 76.2 A^ YN NIH- Se sintetizó el Intermediario 76.2 por aminación reductiva del Intermediario 76.3 (400 mg, 2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. ES-MS: M + H = 237; HPLC: tRßt = 2.32 minutos. Intermediario 76.3 Una mezcla del Intermediario 76.4 (400 mg, 2.0 mmol) y MnO2 (2.0 g, exceso) en tolueno (30 mL) se agitó bajo N2 a TA durante 1 día. Después de la filtración para la eliminación de MnO2, se concentró el filtrado bajo presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 76.3 como un aceite incoloro; ES-MS: M + H = 196; HPLC: tRet = 3.20 minutos. Intermediario 76.4 Se sintetizó el Intermediario 76.4 por reducción del Intermediario 76.5 (650 mg, 3.08 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 75.3. ES-MS: M + H = 198; HPLC: tRe = 1.87 minutos. Intermediario 76.5 Se sintetizó el Intermediario 76.5 por alquilación del ácido 2-cloro-piridin-6-carboxílico (650 mg, 3.08 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 75.4. Polvo blanco; HPLC: tRßt = 2.05 minutos; RMN H (CDCI3) d 2.04-2.11 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.77-8.02 (m, 2H). Intermediario 77.1 Se sintetizó el Intermediario 77.1 por condensación del compuesto del Intermediario 3.2 (150 mg, 0.3 mmol) y del Intermediario 77.2 (142 mg, 0.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 598; HPLC: tRet = 4.55 minutos. Intermediario 77.2 Una mezcla del Intermediario 77.3 (400 mg, 2.03 mmol) y SOCI2 (1 mL, 11.4 mmol) en DCM (1 mL) se agitó bajo N2 a 60°C. Después de agitar durante 1 hora, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Este producto crudo se utiliza sin otra purificación. Una mezcla de este producto crudo y una cantidad en exceso de ciclopropilamina en DMF (4 mL) se agitó bajo N2 a TA. Después de agitar durante 7 horas, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 77.2 como un aceite incoloro (420 mg, 1.78 mmol; 88%); ES-MS: M + H = 237; HPLC: tRet = 1.93 minutos. Intermediario 77.3 Se sintetizó el Intermediario 77.3 por reducción del Intermediario 77.4 (500 mg, 2.37 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 198; HPLC: tRe. = 1.75 minutos. Intermediario 77.4 Se sintetizó el Intermediario 77.4 por alquilación del ácido 2-cloro-isonicotínico (1.1 g, 6.9 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 75.4. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 212; HPLC: tRet = 2.52 minutos. Intermediario 78.1 Se sintetizó el Intermediario 78.1 por condensación del Intermediario 3.2 (375 mg, 0.75 mmol) y del Intermediario 78.2 (224 mg, 0.83 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 632; HPLC: tRe, = 5.60 minutos. Intermediario 78.2 Se sintetizó el Intermediario 78.2 por aminación reductiva del Intermediario 78.3 (350 mg, 1.52 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. ES-MS: M + H = 271; HPLC: tRe, = 2.45 minutos. Intermediario 78.3 Se sintetizó el Intermediario 78.3 por oxidación del Intermediario 78.4 (2.3 g, 10 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 76.3. Aceite incoloro; Rf = 0.66 (EtOAc:n-Hex=1:3); RMN H (CDCI3); d 2.08 (dt, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
Intermediario 78.4 A una solución de 3-metoxi-1-propanol (5.16 g, 57.3 mmol) y NaH (2.3 g, 57.3 mmol) en THF seco, se agregó a 0°C ácido 2,6-dicloroísonicotínico (5 g, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1.5 horas, y luego se templó la reacción por la adición de H2O. Se extrajo la mezcla de reacción con AcOEt, se secó sobre MgSO y se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el ácido 2-cloro-6-(3-metoxi-propoxi)-isonicotínico, que se utiliza directamente para la siguiente reacción. A una solución de ácido 2-cloro-6-(3-metoxi-propoxi)-ácido isonicotínico, se agregaron a 0°C CICO2Et (3.7 ml, 39 mmol) y Et3N (5.4 ml, 39 mmol). Después de agitar a TA durante 30 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo s trató con NaBH4 en EtOH (50 ml) para dar el Intermediario 78.4 como un aceite incoloro; Rf = 0.43 (EtOAc:n-Hex = 1 :3). RMN H (CDCI3); d 2.12 (dt, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.32 (s, 1H). Intermediario 79.1 Se sintetizó el Intermediario 79.1 por condensación del Intermediario 79.2 (117 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 640; HPLC: tRßt = 4.50 minutos. Intermediario 79.2 Se sintetizó el Intermediario 79.2 por hidrólisis del Intermediario 79.3 (280 mg, 0.5 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 613; HPLC: tRet = 4.59 minutos. Intermediario 79.3 Se sintetizó el Intermediario 79.3 por alquilación del Intermediario 79.4 (385 mg, 0.7 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 627; HPLC: tRe, = 5.05 minutos. Intermediario 79.4 Se sintetizó el Intermediario 79.4 por desprotección y protección del Intermediario 79.5 (2.09 g, 4.7 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 63.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 555; HPLC: tRe. = 4.82 minutos. Intermediario 79.5 Se sintetizó el Intermediario 79.5 por condensación del Intermediario 1.2 (3.12 g, 7.5 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 599; HPLC: tRe, = 5.27 minutos. Intermediario 80.1 Se sintetizó el Intermediario 80.1 por condensación del Intermediario 1.2 (55 mg, 0.13 mmol) y del Intermediario 80.2 (41.3 mg, 0.14 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 642; HPLC: tRet = 5.37 minutos. Intermediario 80.2 Se sintetizó el Intermediario 80.2 por bromación del Intermediario 80.3 (45 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Polvo blanco; Rf = 0.72 (EtOAc:n-Hex=1:1). RMN 1H (CDCI3); d 1.85-1.95 (dt, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.94 (brs, 1H). Intermediario 80.3 ,o^ (, Se sintetizó el Intermediario 80.3 por reducción del Intermediario 80.4 análogamente a la preparación del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 241; HPLC: tRet = 2.74 minutos. Intermediario 80.4 Se sintetizó el Intermediario 80.4 por alquilación del metiléster del ácido 3-(bromometil)-5-metoxi-benzoico (véase por ejemplo Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6313-16) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = 0.32 (DMC:MeOH = 20:1). RMN 1H (CDCI3); d 1.78 (dq, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.93-6.94 (m, 2H). Intermediario 81.1 Se sintetizó el Intermediario 81.1 por condensación del Intermediario 79.2 (360 mg, 0.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 626; HPLC: tRet = 4.59 minutos. Intermediario 82.1 Se sintetizó el Intermediario 82.1 por condensación del Intermediario 3.2 (300 mg, 0.6 mmol) y del Intermediario 82.2 (235 mg, 0.9 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 622; HPLC: tRet = 5.70 minutos. Intermediario 82.2 Se sintetizó el Intermediario 82.2 por aminación reductiva del Intermediario 3.4 (3.3 g, 15 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 261; HPLC: tRe. = 2.74 minutos. Inte rmediario 83.1 Se sintetizó el Intermediario 83.1 por condensación del Intermediario 3.2 (300 mg, 0.6 mmol) y del Intermediario 83.2 (330 mg, 0.9 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 634; HPLC: tRet = 5.46 minutos. Intermediario 83.2 Se sintetizó el Intermediario 83.2 por aminación reductiva del Intermediario 83.3 (3.3 g, 14.2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite incoloro HPLC: tRe. = 2.72 minutos; Rf = 0.19 (CH2CI2:MeOH = 5:1). Intermediario 83.3 Se sintetizó el Intermediario 83.3 por reacción de alquilación de indol-3-carboxaldehído (1.5 g, 10.3 mmol) con 4-metoxi-butiléster del ácido toluen-4-sulfónico (3.2 g, 12.4 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.4. Aceite incoloro; Rf = 0.61 (EtOAc:n-Hex = 1:1); ES-MS: M + H = 232. Intermediario 84.1 Se sintetizó el Intermediario 84.1 por condensación del Intermediario 3.2 (150 mg, 0.4 mmol) y del Intermediario 84.2 (147 mg, 0.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 606; HPLC: tRet = 5.47 minutos. Interm ediario 84.2 Se sintetizó el Intermediario 84.2 por aminación reductiva del Intermediario 84.3 (2.0 g, 9.8 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 245; HPLC: tRßt = 2.47 minutos. Intermediario 84.3 Se sintetizó el Intermediario 84.3 por alquilación de indol-3-carboxaldehído (2.0 g, 13.8 mmol) con 1-bromo-2-metoxi-etano (2.3 g, 16.5 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.4. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 204; HPLC: tRe = 3.04 minutos. Intermediario 85.1 Se sintetizó el Intermediario 85.1 por condensación del Intermediario 3.2 (150 mg, 0.4 mmol) y del Intermediario 85.2 (155 mg, 0.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 620; HPLC: tRßt = 5.64 minutos. Intermediario 85.2 Se sintetizó el Intermediario 85.2 por aminación reductiva del Intermediario 85.3 (2.6 g, 11.9 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite café; ES-MS: M + H 259; HPLC: tRet = 2.70 minutos. Intermediario 85.3 Se sintetizó el Intermediario 85.3 por alquilación de indol-3-carboxaldehído (2.0 g, 13.8 mmol) con 2-bromo-1-etoxietano (2.07 mL, 18.3 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.4. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 218; HPLC: tRet = 3.34 minutos. Intermediario 86.1 Se sintetizó el Intermediario 86.1 por condensación del Intermediario 1.2 (150 mg, 0.36 mmol) y del Intermediario 86.2 (130 mg, 0.43 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 641; HPLC: tRet = 5.59 minutos. Intermediario 86.2 Se sintetizó el Intermediario 86.2 por bromación del Intermediario 86.3 (200 mg, 0.82 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 303; HPLC: tRet = 4.45 minutos. Intermediario 86.3 Se sintetizó el Intermediario 86.3 por reducción del Intermediario 86.4 (2.1 g, 7.8 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 241; HPLC: tRet = 3.15 minutos. Intermediario 86.4 Una mezcla de metiléster del ácido 3-metox¡-5-hidroxibenzoico (1.5 g, 8.2 mmol), 3-etoxi-propanol (1.42 mL, 12 mmol), PPh3 (4.2 g, 16 mmol) y DEAD (2.53 mL, 16 mmol) en THF (30 mL) se agitó bajo N2 a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 86.4 como polvo blanco; ES-MS: M + H = 269; HPLC: tRet = 4.17 minutos. Intermediario 87.1 Se sintetizó el Intermediario 87.1 por acoplamiento del Intermediario 87.2 (150 mg, 0.24 mmol) y del ácido 4-hídroxifenilborónico (49 mg, 0.36 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 636; HPLC: tRet = 4.82 minutos. Intermediario 87.2 Se sintetizó el Intermediario 87.2 por condensación del Intermediario 2.4 (1.0 g, 2.6 mmol) y del Intermediario 3.3 (1.0 g, 3.9 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M = 622, M + 2H = 624; HPLC: tRet = 5.42 minutos. Intermediario 88.1 Se sintetizó el Intermediario 88.1 por acoplamiento del Intermediario 87.2 (150 mg, 0.24 mmol) y del ácido 3-hidroxifenilborónico (49 mg, 0.36 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 636; HPLC: tRe, = 4.92 minutos. I ntermed ¡ario 89.1 Se sintetizó el Intermediario 89.1 por acoplamiento del Intermediario 87.2 (200 mg, 0.32 mmol) y del ácido 4-piridilborónico (196 mg, 1.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 621; HPLC: tRet = 3.73 minutos.
Intermediario 90.1 Se sintetizó el Intermediario 90.1 por acoplamiento del Intermediario 87.2 (200 mg, 0.32 mmol) y del ácido 3-piridilborónico (196 mg, 1.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 621; HPLC: tRe. = 3.70 minutos. Intermediario 91.1 Se sintetizó el Intermediario 91.1 por condensación del Intermediario 3.2 (150 mg, 0.30 mmol) y del Intermediario 91.2 (114 mg, 0.45 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 632; HPLC: tRet = 5.92 minutos. Intermediario 91.2 Se sintetizó el Intermediario 91.2 por aminación reductiva del Intermediario 91.3 (1.5 g, 6.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Sólido amarillo pálido; ES-MS: M + H = 271; HPLC: tRet = 3.09 minutos. Intermediario 91.3 Una mezcla de indol-3-carboxaldehído (1.0 g, 7.0 mmol), Et3N (1.8 mL, 12 mmol), y cloruro de pentanoilo (1.2 g, 10 mmol) en THF (10 mL) se agitó bajo N2 a 0°C. Después de agitar durante 3 horas, se agregó H2O a la mezcla de reacción y se extrajo luego con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2S04). La concentración bajo presión reducida dio el Intermediario 91.3 como sólidos amarillos pálidos; Rf = 0.88 (EtOAc:n-Hex = 1:1), RMN 1H (CDCI3), d: 1.02 (3H, t), 1.52 (2H, dt), 1.87 (2H, m), 3.02 (2H, t), 7.01 (1H, dd), 7.45 (1H, dd), 8.12 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.44 (1H, d). Intermediario 92.1 Se sintetizó el Intermediario 92.1 por condensación del Intermediario 3.2 (150 mg, 0.30 mmol) y del Intermediario 92.2 (102 mg, 0.45 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 590; HPLC: tRet = 5.30 minutos. Inte r m e diario 92.2 Se sintetizó el Intermediario 92.2 por aminación reductiva de 1 -aceti I- 1 H-indol-3-carbaldehído (1.0 g, 5.3 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 229; HPLC: tRet = 2.45 minutos. Intermediario 93.1 Se sintetizó el Intermediario 93.1 por condensación del Intermediario 3.2 (150 mg, 0.30 mmol) y del Intermediario 93.2 (122 mg, 0.45 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 634; HPLC: tRßt = 5.70 minutos. Intermediario 93.2 Se sintetizó el Intermediario 93.2 por aminación reductiva del Intermediario 93.3 (2.3 g, 9.9 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite incoloro; ES-MS: M+ = 272; HPLC: tRe = 2.79 minutos. I n termediario 93.3 Se sintetizó el Intermediario 93.3 por alquilación de 2-metil-1 H-indol-3-carbaldehído (2.0 g, 12.5 mmol) con 3-metoxi-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico (3.7 g, 15.0 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.4. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 232; HPLC: tRe = 3.38 minutos. Intermediario 94.1 Se sintetizó el Intermediario 94.1 por condensación del Intermediario 3.2 (300 mg, 0.6 mmol) y del Intermediario 94.2 (330 mg, 1.2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 634; HPLC: tRßt = 5.67 minutos. Intermediario 94.2 Se sintetizó el Intermediario 94.2 por aminación reductiva del Intermediario 94.3 (3.2 g, 13.8 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite incoloro; ES-MS: M+ = 273; HPLC: tRe, = 2.56 minutos. Intermediario 94.3 Se sintetizó el Intermediario 94.3 por alquilación de 1H-indol-3-carbaldehído (2.0 g, 13.8 mmol) con 3-etoxi-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico (4.3 g, 16.5 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.4. Aceite incoloro; Rf = 0.67 (EtOAc:n-Hex = 1:1), RMN 1H (CDCI3), d: 1.32 (3H, t), 2.15 (2H, dt), 3.33 (2H, t), 3.45 (2H, q), 4.35 (2H, t), 7.22-7.45 (3H, m), 7.72 (1H, s), 8.30-8.40 (1H, m), 9.95 (1H, s). Intermediario 98.1 Se sintetizó el Intermediario 98.1 por condensación del Intermediario 3.2 (150 mg, 0.40 mmol) y del Intermediario 98.2 (131 mg, 0.48 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 634; HPLC: tRet = 5.39 minutos. Intermediario 98.2 Se sintetizó el Intermediario 98.2 por aminación reductiva del Intermediario 98.3 (820 mg, 3.3 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Sólido amarillo pálido; ES-MS: M + H = 246; HPLC: tRß, = 2.42 minutos.
Intermediario 98.3 Una mezcla de indol-3-carboxaldehído (1.0 g, 7.0 mmol), Et3N (3.1 mL, 20 mmol), y cloruro de 3-metoxipropanoilo (1.0 g, 8 mmol) en THF-CH2CI2 (13 mL, 10:3) se agitó bajo N2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se agregó H2O y se extrajo la mezcla resultante con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida dio el Intermediario 98.3 como sólidos blancos; Rf = 0.32 (EtOAc:n-Hex = 1:1), RMN 1H (CDCI3), d: 3.25 (2H, t), 3.41 (3H, s), 3.90 (2H, t), 7.39-7.47 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.44 (1H, d), 10.13 (1H, s). Intermediario 99.1 Se sintetizó el Intermediario 99.1 por condensación del Intermediario 3.2 (150 mg, 0.31 mmol) y del Intermediario 99.2 (100 mg, 0.39 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 621; HPLC: tRet = 5.42 minutos. Intermediario 99.2 Se sintetizó el Intermediario 99.2 por aminación reductiva del Intermediario 99.3 (500 mg, 2.3 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 260; HPLC: tRet = 2.38 minutos. Intermediario 99.3 Se sintetizó el Intermediario 99.3 por oxidación del Intermediario 99.4 (700 mg, 3.18 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 76.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 219; HPLC: tRe, = 3.52 minutos. Intermediario 99.4 Se sintetizó el Intermediario 94.4 por reducción del Intermediario 99.5 (1.0 g, 3.4 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 221; HPLC: tRel = 2.73 minutos. Intermediario 99.5 A una mezcla de ácido indazol-3-carboxílíco (2 g, 13.7 mmol) y 3-metil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico (5 g, 20.6 mmol) en DMF (15 mL), NaH (1.12 g, 28 mmol) se agregó bajo N2 a 0°C. Después de agitar a 50°C durante 12 horas, se agregó H2O a la mezcla de reacción, luego HCl concentrado, acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 99.5 como aceite incoloro; ES-MS: M + H = 307; HPLC: tRet = 3.65 minutos. Intermediario 100.1 Se sintetizó el Intermediario 100.1 por condensación del Intermediario 1.3 (150 mg, 0.40 mmol) y del Intermediario 100.2 (137 mg, 0.48 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 648; HPLC: tRet = 5.47 minutos. Intermediario 100.2 Se sintetizó el Intermediario 100.2 por condensación del Intermediario 100.3 (820 mg, 3.34 mmol) y de la ciclopropilamina (387 mg, 6.80 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 246; HPLC: tRe, = 2.42 minutos. Intermediario 100.3 Se sintetizó el Intermediario 100.3 por condensación del indol-3-carbaldehído (650 mg, 4.5 mmol) y del cloruro de 4-metoxibutanoilo (929 mg, 6.80 mmol) (véase por ejemplo Canadian Journal of Chemistry 1982, 60, 2295-312, o US 4559337) análogamente a la preparación del Intermediario 3.4. Aceite incoloro; Rf = 0.30 (EtOAc:n-Hex = 1:1), RMN 1H (CDCI3), d: 2.10-2.18 (2H, m), 3.13 (2H, t), 3.36 (3H, s), 3.53 (2H, t), 7.39-7.47 (2H, m), 8.12 (1H, t), 8.28 (1H, d), 8.44 (1H, d), 10.13 (1H, s). Intermediario 101.1 Se sintetizó el Intermediario 101.1 por condensación del Intermediario 101.2 (201 mg, 0.52 mmol) y del Intermediario 1.3 (173 mg, 0.35 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 640; HPLC: tRet = 4.60 minutos. Intermediario 101.2 Una mezcla del Intermediario 101.3 (1.08 g, 3.60 mmol), ciclopropilamina (0.75 mL, 10.8 mmol) y K2CO3 (1.0 g, 7.20 mmol) en CH3CN (5 mL) se agitaron a TA durante la noche. Después de agregar H2O (20 mL), se extrajo la mezcla de reacción con DCM (20 mL, 2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ), se concentraron bajo presión reducida para dar el Intermediario 101.2 como un aceite incoloro; ES-MS: M + H = 279; HPLC: tRet = 2.02 minutos. Intermediario 101.3 Se sintetizó el Intermediario 101.3 por bromación del Intermediario 101.4 (750 mg, 3.13 mmol) análogamente a la preparación del compuesto del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; ES-MS: M + 2H = 304; HPLC: tRe, = 3.09 minutos. Intermediario 101.4 Se sintetizó el Intermediario 101.4 por reducción del Intermediario 101.5 (880 mg, 3.29 mmol) análogamente a la preparación del compuesto del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; Rf = 0.43 (AcOEt:n-Hex = 2:1); RMN 1H (400 MHz, CDCI3); d 2.91 (s, 3H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.67 (brs, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H).
Intermediario 101.5 Se sintetizó el Intermediario 101.5 por condensación del mono-metiléster del ácido 5-metoxi-isoftálico (1.01 g, 4.24 mmol) y 2-metoxietilamina (0.95 g, 12.7 mmol) análogamente a la preparación del compuesto del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; Rf = 0.47 (AcOEt:n-Hex = 2: 1 ); RMN 1H (400 MHz, CDCI3); d 3.40 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.51 (brs, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.67-7.69 (m, 1H), 8.14 (brs, 1H). Intermediario 102.1 Se sintetizó el Intermediario 102.1 por condensación del Intermediario 102.1 (125 mg, 0.34 mmol) y del Intermediario 3.2 (114 mg, 0.23 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 726; HPLC: tRet = 5.65 minutos.
Intermediario 102.2 Se sintetizó el Intermediario 102.2 por aminación del Intermediario 102.3 (200 mg, 0.52 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 365; HPLC: tRet = 2.97 minutos. Intermediario 102.3 Se sintetizó el Intermediario 102.3 por bromación del Intermediario 102.4 (285 mg, 0.88 mmol) análogamente a la preparación del compuesto del Intermediario 1.5. Aceite incoloro; Rf = 0.80 (AcOEt:n-Hex = 1:1); RMN 1H (400 MHz, CDCI3); d 1.40-1.50 (brs, 9H), 3.30 (s, 3H), 3.38-3.55 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.45 (brs, 2H), 6.65-6.85 (m, 3H). Intermediario 102.4 Se sintetizó el Intermediario 102.4 por reducción del Intermediario 102.5 (366 mg, 1.04 mmol) análogamente a la preparación del compuesto del Intermediario 1.6. Aceite incoloro; Rf = 0.24 (AcOEt:n-Hex=1:1); RMN 1H (400 MHz, CDCI3); d 1.40-1.55 (brs, 9H), 3.30 (s, 3H), 3.35-3.55 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 6.65-6.82 (m, 3H). Intermediario 102.5 Una mezcla de metiléster del ácido 3-bromometil-5-metox¡-benzoico (300 mg, 1.16 mmol) (véase por ejemplo Tetrahedron Lett, 1993, 31, 6313), 2-metoxi-etilamina (260 mg, 3.47 mmol) y K2CO3 (0.32 g, 2.32 mmol) en CH3CN (5 mL) se agitaron a TA durante la noche. Después de agregar H2O (20 mL), se extrajo la mezcla de reacción con CH2CI2 (20 mL, 2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ), se concentraron bajo presión reducida para dar metiléster del ácido 3-metoxi-5-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-benzoico como un aceite (217 mg, 0.85 mmol; 85%; ES-MS: M + H = 254; HPLC: tRe. = 2.29 minutos. Este material crudo se utiliza sin purificación. A una mezcla de este material crudo y Et3N (0.48 ml, 3.47 mmol), (BOC)2O (380 mg, 1.74 mmol) en DCM (5 mL) se agrega a TA. Después de agitar durante 1 hora, se templó la mezcla de reacción al agregar H2O, y se extrajo la mezcla con DCM Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4), se concentraron bajo presión reducida y cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 102 5 como material amorfo blanco, Rf = 0.47 (AcOEt:n-Hex=1 2) RMN 1H (400 MHz, CDCI3); d 1 40-1 55 (brs, 9H), 3.30 (s, 3H), 3 35-3 55 (m, 4H), 3 80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.45 (brs, 2H), 6 95-7 0 (brs, 1H), 7.40 (m, 1H), 7 50 (m, 1H) Intermediario 103 1 Se sintetizó el Intermediario 103.1 por alquílación del Intermediario 103.2 (238 mg, 0.41 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1 Material amorfo blanco, ES-MS. M + H = 605, HPLC tRe, = 5 82 minutos Intermediario 103.2 Una mezcla del Intermediario 1.3 (272 mg, 0.72 mmol), Intermediario 103.3 (170 mg, 0.79 mmol) y DMT-MM (239 mg, 0.86 mmol) en EtOH (5 mL) se agitó bajo N2 a 60°C durante 5.5 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 103.2 como un aceite café; ES-MS: M + H = 577; HPLC: tRet = 5.64 minutos. Intermediario 103.3 Una mezcla del Intermediario 103.4 (1.70 g, 6.93 mmol) y 2-hidrato de cloruro de estaño(ll) (4.69 g, 20.8 mmol) en EtOAc (30 mL) se agitó bajo N2 a reflujo durante 8 horas. Después de agregar una solución de KOH 8N, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 103.3 como un aceite amarillo; ES-MS: M + H = 216; HPLC: tRet = 2.40 minutos. Intermediario 103.4 Una mezcla de 4-cloro-2-fluoro-nitrobenceno (1.23 g, 7.0 mmol), 3-metoxi-1 -propanol (737 µL, 7.7 mmol) y TBAB (451 mg, 1.4 mmol) en KOH 8M (10 mL) y tolueno (10 mL) se agitaron bajo N2 a 60°C durante 3 horas. Después de agregar H2O al residuo, se extrajo la mezcla con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4), se concentraron bajo presión reducida y cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 103.4 como un aceite amarillo; Rf: 0.5 (AcOEt/Hex = 1:2); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.10 (quinteto, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.82 (d, 1H). Intermediario 104.1 Se sintetizó el Intermediario 104.1 por acilación del Intermediario 104.2 (150 mg, 0.25 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 91.3. Material amorfo blanco; ES- MS: M + H = 612; HPLC: tRet = 3.75 minutos. Intermediario 104.2 Se sintetizó el Intermediario 104.2 por desprotección del Intermediario 104.3 (378 mg, 0.51 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 52.1. Material amorfo blanco; ESMS: M + H = 612; HPLC: tRet = 3.75 minutos. Intermediario 104.3 Se sintetizó el Intermediario 104.3 por alquilación del Intermediario 79.4 (363 mg, 0.66 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H-'Bu = 686; HPLC: tRe, = 5.55 minutos. Intermediario 105.1 Una mezcla del Intermediario 105.2 (101 mg, 0.15 mmol) y pTsOH-H2O (8.4 mg, 0.044 mmol) en MeOH (10 mL) se agitaron bajo N2 a 60°C durante 2 horas. Se eliminó MeOH in vacuo. Después de agregar NaHCO3 acuoso saturado al residuo, se extrajo la mezcla con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ), se concentraron bajo presión reducida y cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 105.1 como un aceite incoloro; ES-MS: M + H = 599; HPLC: tRe. = 5.57 minutos. Intermediario 105.2 Se sintetizó el Intermediario 105.2 por condensación del Intermediario 3.2 (101 mg, 0.15 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo incoloro; Rf = 0.54 (EtOAc únicamente), RMN 1H (CDCI3); d: 0.25-0.72 (4H, m), 1.40-1.89 (6H, m), 1.50 (9H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.68-2.90 (1H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.52-3.69 (3H, m), 3.70-3.79 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 3.97-4.10 (5H, m), 4.17-4.70 (3H, m), 6.17-6.38 (3H, m), 7.15 (1H, d), 7.30-7.72 (8H, m). Intermediario 105.3 A una solución de LAH (17 mg, 0.45 mmol) en THF (5 mL), se agregó una solución del Intermediario 105.4 (100 mg, 0.30 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo N2. Después de agitar a TA durante 10 horas y agitación a 70°C durante 3 horas, se agregó a 0°C Na2SO4 saturado (3 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a TA, y luego se filtró la suspensión a través de una almohadilla de Celite. Se extrajo la filtración con Et2O (20 mL, x2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2S04), se concentraron bajo presión reducida y cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 105.3 como un aceite amarillo; ES-MS: M + H = 322; HPLC: tRel = 2.77 minutos. I ntermediari o 105.4 Se sintetizó el Intermediario 105.4 por condensación del Intermediario 105.5 (1.48 g, 5.00 mmol) análogamente a la preparación del compuesto del Intermediario 1.2. Material amorfo incoloro; Rf = 0.58 (EtOAc:), RMN 1H (CDCI3) d: 0.49-0.65 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 1.48-1.90 (6H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.79-3.97 (2H, m), 4.00-4.20 (3H, m), 4.69 (1H, t), 6.18 (1H, brs), 6.60 (1H, s), 6.86 (1H, d), 8.02 (1H, s). Intermediario 105.5 Se sintetizó el Intermediario 105.5 por hidrólisis del Intermediario 105.6 (1.51 g, 4.87 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite amarillo; Rf = 0.09 (hexano/EtOAc 1:3). RMN 1H (CDCI3) d 1.48-1.90 (6H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.79-3.97 (2H, m), 4.00-4.20 (3H, m), 4.69 (1H, t), 6.74 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.28 (1H, t). Intermediario 105.6 Se sintetizó el Intermediario 105.6 por alquilación del metiléster del ácido 3-metoxi-5-hidroxibenzoico (1.00 g, 5.45 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 36.4. Aceite amarillo; Rf = 0.61 (hexano/EtOAc 1:3). RMN 1H (CDCI3) d 1.48-1.90 (6H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.91 (3H, s), 3.79-3.97 (2H, m), 4.00-4.20 (3H, m), 4.69 (1H, t), 6.69 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.21 (1H, t). Intermediario 106.1 Se sintetizó el Intermediario 106.1 por acilación del Intermediario 106.2 (98 mg, 0.16 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 91.3. Material amorfo incoloro; ESMS: M + H = 640; HPLC: tRe, = 4.60 minutos. Intermediario 106.2 A una solución del Intermediario 106.3 (401 mg, 0.64 mmol) en THF (15 mL), NaOH 1N (1 mL) y H2O (5 mL), se agregó PPh3 (253 mg, 0.96 mmol) a 0°C. Después de agitar a TA durante 10 horas, se agregó H2O (10 ml). Se extrajo la mezcla con Et2O (20 mL, x2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ), se concentraron bajo presión reducida y cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 106.2 como un aceite incoloro; Rf = 0.40 (MeOH/DCM 1:5); RMN 1H (CDCI3) d 0.41-0.70 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.53-1.67 (m, 2H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 2H), 3.55-3.76 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.82-3.98 (m, 2H), 4.02-4.61 (m, 3H), 6.05-6.35 (m, 3H), 7.12 (brs, 1H), 7.30-7.61 (m 8H). Intermediario 106.3 Una mezcla del Intermediario 106.4 (458 mg, 0.61 mmol) y NaN3 (119 mg, 1.82 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a 70°C durante 3.5 horas. Después de enfriar a 0°C, se agregó a la mezcla de reacción H2O (25 mL), se extrajo la mezcla de reacción con Et2O (30 mL, x2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4), se concentraron bajo presión reducida y cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 106.3 como un material amorfo incoloro; Rf = 0.68 (hexano/EtOAc 1:1); RMN 1H (CDCI3) d 0.39-0.72 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 2H), 3.98-4.10 (m, 2H), 4.29-4.61 (m, 2H), 6.05-6.32 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.28-7.60 (m, 8H). Intermediario 106.4 A una solución del Intermediario 105.1 (380 mg, 0.64 mmol) y NEt3 (0.07 mL, 0.51 mmol) en DCM (15 mL), se agregó TsCI (145 mg, 0.76 mmol) a 0°C. Después de agitar a TA durante 1.5 horas, se agregó H2O (10 mL). Se extrajo la mezcla con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ), se concentraron bajo presión reducida y cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 106.4 como un material amorfo incoloro; Rf = 0.64 (hexano/EtOAc 1:1); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.39-0.72 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.45-3.75 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.91-4.07 (m, 3H), 4.20-4.32 (m, 3H), 4.35-4.61 (m, 1H), 5.93-6.22 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.28-7.58 (m, 10H), 7.81 (d, 2H).
Intermediario 107.1 Se sintetizó el Intermediario 107.1 por condensación del Intermediario 3.2 (150 mg, 0.30 mmol) y del Intermediario 107.2 (120 mg, 0.44 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 634; HPLC: tRe, = 5.24 minutos. Intermediario 107.2 Se sintetizó el Intermediario 107.2 por condensación del Intermediario 107.3 (500 mg, 2.16 mmol) y de la ciclopropilamina (232 µL, 3.24 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 273; HPLC: tRe, = 2.45 minutos. Intermediario 107.3 Se sintetizó el Intermediario 107.3 por condensación de indol-3-carbaldehído (1.00 g, 6.90 mmol) y de bromoacetato de etilo (920 µL, 8.30 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.4. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 232; HPLC: tRe, = 3.09 minutos. Intermediario 108.1 Se sintetizó el Intermediario 108.1 por alquilación del Intermediario 79.4 (333 mg, 0.60 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 79.3. Material amorfo blanco; ESMS: M + H = 641; HPLC: tRet = 5.05 minutos. Intermediario 109.1 Se sintetizó el Intermediario 109.1 por alquilación del Intermediario 109.2 (172 mg, 0.30 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 103.1. Material amorfo amarillo; ESMS: M + H = 601; HPLC: tRet = 5.30 minutos. Intermediario 109.2 Se sintetizó el Intermediario 109.2 por condensación del Intermediario 1.3 (253 mg, 0.67 mmol) y del Intermediario 109.3 (197 mg, 0.93 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 103.2. Material amorfo amarillo; ES-MS: M + H = 573; HPLC: tRet = 5.00 minutos. Intermediario 109.3 Se sintetizó el Intermediario 109.3 por reducción del Intermediario 109.4 (1.76 g, 2.60 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 103.3. Material amorfo blanco; ESMS: M + H = 212; HPLC: tRe, = 1.93 minutos.
Intermediario 109.4 Una mezcla del intermediario 109.5 (634 mg, 2.77 mmol) y TBAB (44.6 mg, 0.14 mmol) en MeOH (560 µL) y tolueno (3 mL) se llevó a reflujo. Después de agitar durante 2 horas, se agregó H2O a 0°C y se extrajo la mezcla de reacción con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4), se concentraron bajo presión reducida y cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el Intermediario 109.4 como un aceite amarillo; ES-MS: M + H = 242; HPLC: tRet = 3.47 minutos. Intermediario 109.5 Se sintetizó el Intermediario 109.5 por alquilación del 4-fluoro-2-hidroxi-nitrobenceno (1.57 g, 10.0 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.4. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 230; HPLC: tRet = 3.54 minutos. Intermediario 110.1 Se sintetizó el Intermediario 110.1 por alquilación del Intermediario 79.4 (166 mg, 0.30 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 79.3. Material amorfo blanco; ESMS: M + H = 669; HPLC: tRet = 5.35 minutos. Intermediario 111.1 Se sintetizó el Intermediario 111.1 por hidrólisis del Intermediario 110.1 (201 mg, 0.30 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 641; HPLC: tRet = 4.59 minutos. Intermediario 112.1 Se sintetizó el Intermediario 112.1 por condensación del Intermediario 111.1 (112 mg, 0.17 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 654; HPLC: tRet = 4.45 minutos. Eiemplo 113: Se sintetizó el Ejemplo 113 por desprotección del Intermediario 113.1 (205 mg, 0.3 mmol) análogamente a la preparación del Ejemplo 1. Polvo blanco; ES-MS: M + H = 567; HPLC: tRet = 3.65 minutos. Intermediario 113.1 Se sintetizó el Intermediario 113.1 por condensación del Intermediario 113.2 (400 mg, 0.79 mmol) y del 1-bromometil-2,3-diclorobenceno (264 mg, 0.94 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo incoloro; ESMS: M + H = 667; HPLC: tRet = 5.45 minutos. Intermediario 113.2 Se sintetizó el Intermediario 113.2 por condensación del Intermediario 113.3 (1.72 g, 3.66 mmol) y una cantidad en exceso de ciclopropilamina análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Polvo blanco; ES-MS: M + H = 509; HPLC: tRet = 4.32 minutos. Intermediario 113.3 Se sintetizó el Intermediario 113.3 por hidrólisis del Intermediario 113.4 (5.3 g, 11 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite incoloro; Rf = 0.20 (AcOEt); RMN 1H (CDCI3) d 1.49 (s, 9H), 2.49 (brs, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.79 (s, 6H), 4.24 (brs, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.41 (t, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.75-6.77 (m, 2H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.24 (d, 1H). Intermediario 113.4 Se sintetizó el Intermediario 113.4 por condensación del 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (5.84 g, 15 mmol) y del ácido 3-(3,5-dimetoxibenciloxi)fenilborónico (6.5 g, 22 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Aceite incoloro; ES-MS: M-'Bu = 428; HPLC: tRet = 4.95 minutos. Ejemplo 114: Se sintetizó el Ejemplo 114 por desprotección del Intermediario 114.1 (115 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Ejemplo 1. Polvo sólido; ES-MS: M + H = 507; HPLC: tRet = 3.82 minutos. Intermediario 114.1 Se sintetizó el Intermediario 114.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 607; HPLC: tRet = 5.84 minutos. Intermediario 114.2 Una mezcla del Intermediario 114.3 (1.52 g, 2.7 mmol) y solución de dioxano 4N de HCl (15 mL) se agitó bajo N2 a TA. Después de agitar durante 1 hora, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar el producto crudo. Luego una mezcla del producto, Et3N (1.12 mL, 8.1 mmol) y (Boc)2O (707 mg, 3.2 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se agitó bajo N2 a TA durante 1 hora. Después de agregar KHSO4, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 114.2 como un material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 517; HPLC: tRet = 4.70 minutos. Intermediario 114.3 Se sintetizó el Intermediario 114.3 por condensación del Intermediario 114.4 (10.6 g, 26.3 mmol) y del 1 -bromometil-2,3-diclorobenceno (10.4 mg, 39.5 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Polvo blanco; ES-MS: M+ = 561; HPLC: tRe = 5.30 minutos. Intermediario 114.4 Se sintetizó el Intermediario 114.4 por condensación del Intermediario 114.5 (2.54 g, 7.1 mmol) y de la ciclopropilamina (0.73 g, 10.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Rf = 0.23 (EtOAc:n-Hex=1 : 1 ); RMN 1H (CDCI3) d 0.5-0.6 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 2.48-2.53 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.27, (brs, 2H), 5.08 (brs, 1H), 5.20-5.25 (s, 2H), 6.84-6.87 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H). Intermediario 114.5 Se sintetizó el Intermediario 114.5 por hidrólisis del Intermediario 114.6 (509 mg, 1.35 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite incoloro; Rf = 0.30 (EtOAc únicamente); HPLC: tRet = 3.95 minutos. Intermediario 114.6 Se sintetizó el Intermediario 114.6 por condensación del 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (5.35 g, 13.7 mmol) y del ácido 3-metoximetoxifenilborónico (3.75 g, 20.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 378; HPLC: tRe, = 4.37 minutos. Los siguientes Ejemplos enlistados en la Tabla 2 se sintetizan análogamente a la preparación del Ejemplo 113 y 114. Hasta ahora no está disponible comercialmente, la síntesis de intermediarios para la preparación de compuestos de los Ejemplos 115-140 se describe más adelante en la Tabla 2 (un asterisco (*) indica el extremo del enlace y el extremo del mismo con el cual se une la porción al resto de la molécula).
Tabla 2 Intermediario 115.1 Se sintetizó el Intermediario 115.1 por condensación del Intermediario 115.2 (166 mg, 0.35 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo incoloro; ES- MS: M-Boc = 559; Rf = 0.44 (EtOAc:n-Hex = 1 : 1 ). ínter m ediario 116.1 Se sintetizó el Intermediario 116.1 por condensación del Intermediario 116.2 (166 mg, 0.35 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo incoloro; ESMS: M-Boc = 559; Rf = 0.44 (EtOAc:n-Hex=1 : 1 ). Intermediario 116.2 Se sintetizó el Intermediario 116.2 por condensación del Intermediario 116.3 (220 mg, 0.69 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 359; HPLC: tRet = 3.10 minutos. Intermediario 116.3 Se sintetizó el Intermediario 116.3 por hidrólisis del Intermediario 116.4 (340 mg, 1.02 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 320; HPLC: tRet = 3.14 minutos. Intermediario 116.4 Se sintetizó el Intermediario 116.4 por condensación del 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (416 mg, 1.07 mmol) y del ácido 3-hidroxifenilborónico (306 mg, 1.39 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Aceite incoloro; Rf = 0.27 (EtOAc:n-Hex=1.2); HPLC: tRet = 3.63 minutos. Intermediario 117.1 Se sintetizó el Intermediario 117.1 por alquilación del Intermediario 115.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = 0.32 (EtOAc únicamente). Intermediario 118.1 Se sintetizó el Intermediario 118.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = (EtOAc). I n ter m e d iario 119.1 Se sintetizó el Intermediario 119.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = 0.50 (EtOAc). Intermediario 120.1 Se sintetizó el Intermediario 120.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = 0.50 (EtOAc). Intermediario 121.1 Se sintetizó el Intermediario 121.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = 0.40 (EtOAc). Intermediario 122.1 Se sintetizó el Intermediario 122.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = 0.40 (EtOAc).
Intermediario 123.1 Se sintetizó el Intermediario 123.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 667; HPLC: tRet = 5.82 minutos. Intermediario 124.1 Se sintetizó el Intermediario 124.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 677; HPLC: tRet = 6.24 minutos. Intermediario 125.1 Se sintetizó el Intermediario 125.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 637; HPLC: tRet = 5.72 minutos. Intermediario 126.1 Se sintetizó el Intermediario 126.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 667; HPLC: tRet = 5.49 minutos. Intermediario 127.1 Se sintetizó el Intermediario 127.1 por alquilación del Intermediario 127.2 (114.3 mg, 0.18 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 667; HPLC: tRet = 5.52 minutos.
Intermediario 127.2 Se sintetizó el Intermediario 127.2 por alquilación del Intermediario 113.3 (304.6 mg, 0.65 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 639; HPLC: tRet = 5.22 minutos. Intermediario 128.1 Se sintetizó el Intermediario 128.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = 0.20 (EtOAc:n-Hex = 1:2). Intermediario 129.1 Se sintetizó el Intermediario 129.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = 0.24 (EtOAc:n-Hex = 1:2). Intermediario 130.1 Se sintetizó el Intermediario 130.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (258 mg, 0.38 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 705; HPLC: tRet = 4.17 minutos. Intermediario 131.1 Se sintetizó el Intermediario 131.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = 0.24 (EtOAc:n-Hex = 1:2). Intermediario 132.1 Se sintetizó el Intermediario 132.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H-'Bu = 581; Rf = 0.29 (n-Hex/EtOAc = 3/1). Intermediario 133.1 Se sintetizó el Intermediario 133.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 630; HPLC: tRet = 3.77 minutos, ínter m ediario 134.1 Se sintetizó el Intermediario 134.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 630; HPLC: tRet = 3.77 minutos. Intermediario 135.1 Se sintetizó el Intermediario 135.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (100 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 644; HPLC: tRe, = 3.87 minutos. Intermediario 136.1 Se sintetizó el Intermediario 136.1 por acoplamiento del Intermediario 114.2 (517 mg, 1.0 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 593; HPLC: tRet = 5.82 minutos. Intermediario 137.1 Se sintetizó el Intermediario 137.1 por alquilación del Intermediario 114.2 (400 mg, 0.58 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 705; HPLC: tRet = 4.12 minutos. Intermediario 138.1 Se sintetizó el Intermediario 138.1 por condensación del Intermediario 113.2 (210 mg, 0.41 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 718; HPLC: tRet = 5.25 minutos.
Intermediario 139.1 Se sintetizó el Intermediario 139.1 por condensación del Intermediario 113.2 (280 mg, 0.55 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 7.3. Material amorfo blanco; Rf = 0.20 (n-Hex:EtOAc = 4:1). Intermediario 140.1 Se sintetizó el Intermediario 140.1 por acoplamiento del Intermediario 113.3 (200 mg, 0.42 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 710; HPLC: tRet = 5.47 minutos.
Eiemplo 141 : Una mezcla del Intermediario 141.1 (84 mg, 0.137 mmol) y cloroformato de 1-cloroetilo (0.21 mL) en 1 ,2-dicloroetano (1.5 mL) se agitó bajo N2 a 90°C durante 2 horas. Después que se agregó MeOH (32 mL), se llevó a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Ejemplo 141 como material amorfo; ES-MS: M+ = 521; HPLC: tRet = 3.77 minutos. Intermediario 141.1 Se sintetizó el Intermediario 141.1 por condensación del Intermediario 141.2 (102 mg, 0.23 mmol) y del 1-bromometil-2,3-diclorobenceno (67 mg, 0.27 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+ = 611; HPLC: tRet = 4.55 minutos.
Intermediario 141.2 Se sintetizó el Intermediario 141.2 por condensación del Intermediario 141.3 (190 mg, 0.46 mmol) y de la cíclopropilamina (0.11 mL, 1.65 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 453; HPLC: tRet = 3.22 minutos. Intermediario 141.3 Se sintetizó el Intermediario 141.3 por hidrólisis del Intermediario 141.4 (235 mg, 0.55 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Material amorfo; ES-MS: M + H = 414; HPLC: tRet = 3.55 minutos. Intermediario 141.4 Se sintetizó el Intermediario 141.4 por condensación del Intermediario 141.5 (330 mg, 0.78 mmol) y del ácido 3-bifenilborónico (232 mg, 1.17 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Material amorfo; ES-MS: M + H = 428; HPLC: tRet = 3.87 minutos. Intermediario 141.5 Una mezcla de clorhidrato de 1 -bencil-4-oxo-3-piperidin-carboxilato de metilo (6.0 g, 21.1 mmol) y solución de THF 2M de LDA (42.2 ml, 84.4 mmol) en THF (40 mL) se agitó bajo N2 a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 40 minutos, se agregó MOMCI (1.72 mL, 29.6 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. Después que se agregó H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida dio el producto crudo. Este producto crudo se utiliza sin purificación. A una mezcla de este producto crudo y DIEA (3.5 ml, 25.3 mmol) en DCM (40 mL), se agregó Tf2O (1.38 mL, 8.44 mmol) a -78°C. Después de agitar a TA durante 1 hora, se templó la mezcla de reacción al agregar lentamente H2O, y se extrajo la mezcla con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2S04). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 141.5 como material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 424; HPLC: tRe, = 2.97 minutos. Eiemplo 142: Se sintetizó el Ejemplo 142 por desprotección del Intermediario 142.1 (160 mg, 0.23 mmol) análogamente a la preparación del Ejemplo 1. Material amorfo; ES-MS: M+ = 611; HPLC: tRet = 3.80 minutos. Intermediario 142.1 Se sintetizó el Intermediario 142.1 por condensación del Intermediario 142.2 (194 mg, 0.35 mmol) y del 1 -bromometil-2,3-diclorobenceno (140 mg, 0.53 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+ = 711; HPLC: tRet = 5.45 minutos.
Intermediario 142.2 Se sintetizó el Intermediario 142.2 por condensación del Intermediario 142.3 (328 mg, 0.64 mmol) y de la ciclopropilamina (0.15 mL, 2.2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo; ES-MS: M + H = 553; HPLC: tR?, = 4.12 minutos. Intermediario 142.3 Se sintetizó el Intermediario 142.3 por hidrólisis del Intermediario 142.4 (390 mg, 0.74 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Material amorfo; Rf = 0.20 (EtOAc); RMN 1H (CDCI3) d 1.50 (s, 9H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 6H), 3.78 (s, 9H), 4.97-5.03 (m, 2H), 5.08 (brs, 1H), 5.20-5.25 (s, 2H), 6.08-7.29 (m, 6H).
Intermediario 142.4 Se sintetizó el Intermediario 142.4 por condensación del Intermediario 142.5 (410 mg, 0.95 mmol) y del ácido 3-(3,5-dimetoxibenciloxi)fenilborónico (684 mg, 2.37 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Material amorfo; ES-MS: M+ = 528; HPLC: tRet = 4.75 minutos. Interm e diario 142.5 Se sintetizó el Intermediario 142.5 por alquilación del 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (3.0 g, 11.7 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 141.5. Material amorfo; ES-MS: M + H = 434; HPLC: tRe, = 4.32 minutos. Eiemplo 143: Se sintetizó el Ejemplo 143 por desprotección del Intermediario 143.1 (88 mg, 0.14 mmol) análogamente a la preparación del Ejemplo 1. Material amorfo incoloro; ES-MS: M+ = 493; HPLC: tRet = 3.52 minutos. Intermediario 143.1 Se sintetizó el Intermediario 143.1 por condensación del Intermediario 143.2 (88 mg, 0.18 mmol) y del 1-bromometil-2,3-diclorobenceno (53 mg, 0.22 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite amarillo; ES-MS: M+ = 637.4; HPLC: tRet = 5.64 minutos. Intermediario 143.2 Se sintetizó el Intermediario 143.2 por condensación del Intermediario 143.3 (100 mg, 0.23 mmol) y de la ciclopropilamina (0.02 mL, 0.27 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; RMN 1H (CDCI3) d 0.48-0.52 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 2.42-2.50 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.10-4.22 (m, 1H), 4.32-4.49 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 5.13 (brs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H). Rf = 0.57 (hexano. EtOAc 1:3). Intermediario 143.3 Se sintetizó el Intermediario 143.3 por hidrólisis del Intermediario 143.4 (408 mg, 0.90 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Material amorfo blanco; RMN 1H (CDCI3) d 1.50 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.89-4.02 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39-4.52 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.57-4.85 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31-7.50 (m, 5H), 7.52-7.60 (m, 3H). Rf = 0.48 (hexano/EtOAc 1:3). Intermediario 143.4 A una solución del Intermediario 143.5 (514 mg, 1.26 mmol) en DIEA (5 mL) y DCM (10 mL), se agregó a 0°C MOMCI (0.14 mL, 1.88 mmol). Después de agitar a TA durante 10 horas y agregar H2O (15 mL), se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (30 mL, 2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 143.4 como un material amorfo amarillo; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.50 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.86-4.00 (m, 1H), 4.12-4.25 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.59-4.86 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.31-7.48 (m, 5H), 7.50-7.59 (m, 3H). Rf = 0.22 (hexano/EtOAc 3:1). Intermediario 143.5 Una solución del Intermediario 143.6 (128 mg, 0.31 mmol) y NaOMe (25 mg, 0.47 mmol) en MeOH (15 mL) se llevó a reflujo a 95°C durante 2 horas. Después de enfriar a TA, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Después de agregar una solución de NaHCO3 saturado (15 mL), se extrajo la mezcla de reacción con DCM (30 mL, 2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 143.5 como un material amorfo incoloro; RMN 1H (CDCI3) d 1.52 (s, 9H), 1.90 (brs, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.39-3.99 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 1H), 4.43-4.59 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.40-7.49 (m, 4H), 7.54-7.62 (m, 3H). Rf = 0.19 (hexano/EtOAc 3:1). Intermediario 143.6 A una solución del Intermediario 143.7 (155 mg, 0.39 mmol) en DCM (10 mL), se agregó m-CPBA (243 mg, 0.99 mmol) a 0°C. Después de agitar a TA durante 10 horas y agregar solución de NaHCO3 (15 mL) y solución de Na2S2O3 (15 mL) a 0°C, se extrajo la mezcla de reacción con DCM (30 mL, 2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 143.6 como un material amorfo incoloro; RMN 1H (CDCI3) d 1.43-1.52 (m, 9H), 2.52-2.60 (m, 0.7H), 3.15-3.20 (m, 0.3H), 3.35-3.79 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 4.02-4.38 (m, 2H), 7.32-7.61 (m, 9H). Rf = 0.33 (hexano/EtOAc 3:1). Intermediario 143.7 A una mezcla de solución THF 2M de LDA (0.26 mL, 0.52 mmol) y HMPA (0.01 mL, 0.52 mmol) en THF (3 mL), se agregó una solución del Intermediario 1.4 (185 mg, 0.47 mmol) en THF (5 mL) bajo N2 a -78°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y luego se agregó a una solución de NH4CI saturado (15 mL) a 0°C durante 10 minutos. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con Et2O (30 mL, 2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 143.7 como un aceite incoloro; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.48 (s, 9H), 3.33-3.46 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.82-3.99 (m, 1H), 4.32-4.56 (m, 2H), 6.20-6.30 (m, 1H), 7.29-7.60 (m, 9H). Rf = 0.33 (hexano/EtOAc 3:1). Eiemplo 144: Se sintetizó el Ejemplo 144 por desprotección del Intermediario 144.1 (165 mg, 0.3 mmol) análogamente a la preparación del Ejemplo 1. Material amorfo; ES-MS: M + H = 507; HPLC: tRßt = 3.73 minutos. Intermediario 144.1 Se sintetizó el Intermediario 144.1 por condensación del Intermediario 144.2 (205 mg, 0.5 mmol) y del bromuro de 2,3-diclorobencilo (132 mg, 0.55 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H-Boc = 507; HPLC: tRet = 3.70 minutos. Intermediario 144.2 Se sintetizó el Intermediario 144.2 por condensación del Intermediario 144.3 (204.7 mg, 0.5 mmol) y ciclopropilamina (41.3 mL, 0.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 607; HPLC: tRe, = 5.60 minutos. Intermediario 144.3 Se sintetizó el Intermediario 144.3 por hidrólisis del Intermediario 144.4 (390.0 mg, 0.9 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite incoloro; ES-MS: M-'BuO = 336; HPLC: tRe, = 4.43 minutos. Intermediario 144.4 Se sintetizó el Intermediario 144.4 por condensación del 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (1.15 g, 2.89 mmol) y del boronato (980 mg, 3.16 mmol) hecho a partir del Intermediario 144.5 análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Aceite incoloro; ES-MS: M-87 = 336; HPLC: tRet = 4.43 minutos. Intermediario 144.5 Una mezcla de 3-metoxi-5-fenil-fenol (848 mg, 4.23 mmol) (véase por ejemplo Tetrahedron Letters (1991), 32(29), 3441- 3444), Tf2O (0.76 mL, 4.65 mmol) y DIEA (0.87 mL, 5.08 mmol) en DCM (20 mL) se agitó a 0°C durante 3.5 horas. Después de agregar una solución NaHCO3 saturado, se extrajo la mezcla de reacción con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 144.5 como un material amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 333; HPLC: tRet = 5.12 minutos. Eiemplo 145: Se sintetizó el Ejemplo 145 por desprotección del Intermediario 145.1 (52 mg, 0.078 mmol) análogamente a la preparación del Ejemplo 1. Polvo sólido; ES-MS: M = 568; HPLC: tRet = 3.75 minutos. Intermediario 145.1 Se sintetizó el Intermediario 145.1 por condensación del Intermediario 145.2 y del 1 -bromo-metil-2,3-diclorobenceno (182 mg, 0.76 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+ = 668; HPLC: tRet = 5.75 minutos. Intermediario 145.2 Se sintetizó el Intermediario 145.2 por condensación del Intermediario 145.3 (180.3 mg, 0.38 mmol) y de la ciclopropilamina (0.057 mL, 0.77 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 510; HPLC: tRe. = 4.25 minutos. Intermediario 145.3 Se sintetizó el Intermediario 145.3 por hidrólisis del Intermediario 145.4 (201 mg, 0.41 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 471; HPLC: tRet = 4.18 minutos.
Intermediario 145.4 Se sintetizó el Intermediario 145.4 por condensación del 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (238 mg, 0.61 mmol) y del Intermediario 145.5 (177 mg, 0.61 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 485; HPLC: tRet = 4.85 minutos. Intermediario 145.5 Una mezcla de Intermediario 145.6 (1.04 g, 3.2 mmol) y solución de hexano 1.6 M de nBuLi (2.4 mL, 3.85 mmol) en THF (16 mL) se agitó bajo N2 a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 1 hora, se agregó (¡PrO)3B (0.9 mL, 3.85 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH débilmente ácido agregando HCl 2N, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 145.5 como material amorfo blanco; ES-MS: M + H = 290; HPLC: tRe, = 2.75 minutos. Intermediario 145.6 Una mezcla de 2,6-dibromopiridina (2.06 g, 8.7 mmol), alcohol 3,5-dimetoxibencílico (1.39 g, 8.26 mmol) y NaH (383 mg, 9.57 mmol) en DMF (35 mL) se agitó bajo N2 a 0°C durante 2.5 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 145.6 como un material amorfo; ES-MS: M + H = 326; HPLC: tRe, = 4.65 minutos. Eiemplo 146 Se sintetizó el Ejemplo 146 por desprotección del Intermediario 146.1 (54 mg, 0.09 mmol) análogamente a la preparación del Ejemplo 1. Material amorfo incoloro; ES-MS: M + 534.4; HPLC: tRet = 3.67 minutos. Intermediario 146.1 A una mezcla del Intermediario 146.2 (80 mg, 0.14 mmol) y NEt3 (0.03 mL, 0.20 mmol) en DCM (10 mL), se agregó AcCI (0.01 mL, 0.16 mmol) en DCM (3 mL) a 0°C. Después de agitar a TA durante 4 horas, se agregó H2O (10 mL). Se extrajo la mezcla con DCM (20 mL, x2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 146.1 como un aceite incoloro; RMN 1H (CDCI3) d 0.32-0.58 (m, 2H), 0.62-0.73 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.58 (brs, 2H), 2.19-2.20 (m, 1H), 3.27-4.97 (m, 7H), 6.30-6.40 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.20-7.61 (m, 10H). Rf = 0.35 (hexano/EtOAc 1:1). Intermediario 146.2 A una solución del Intermediario 146.3 (89 mg, 0.14 mmol) en THF (10 mL) y H2O (3 mL), se agregó a 0°C PPh3 (57 mg, 0.22 mmol). Después de agitar a TA durante 10 horas, se agregó H2O (10 mL). Se extrajo la mezcla con Et2O (20 mL, x2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 146.2 como un aceite incoloro; RMN H (CDCI3) d 0.40-0.55 (m, 2H), 0.62-0.73 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 3.26-3.53 (m, 1H), 3.75-4.40 (m, 3H), 4.54-4.85 (m, 2H), 5.04-5.29 (m, 1H), 5.53 (d, 2H), 6.30-6.40 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.17-7.71 (m, 10H). Rf = 0.01 (EtOAc). Intermediario 146.3 A una mezcla del Intermediario 146.4 (180 mg, 0.27 mmol) y NaN3 (53 mg, 0.80 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a 95°C durante 10 horas. Después de enfriar a 0°C, se agregó a la mezcla de reacción H2O (25 mL), y se extrajo la mezcla de reacción con Et2O (30 mL, 2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 146.3 como un materia amorfo café; RMN 1H (CDCI3) d 0.49-0.80 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 2.10-2.48 (m, 1H), 3.27-4.97 (m, 7H), 6.22-6.45 (m, 1H), 6.72-7.79 (m, 10H). Rf 0.61 (hexano/EtOAc 1:1). Intermediario 146.4 A una solución del Intermediario 146.5 (150 mg, 0.25 mmol) y NEt3 (0.07 mL, 0.51 mmol) en DCM (15 mL), se agregó MsCI (0.03 mL, 0.38 mmol) a 0°C. Después de agitar a TA durante 10 horas, se agregó H2O (10 mL). Se extrajo la mezcla con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 146.4 como un sólido amarillo; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.49- 0.92 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 2.10-2.21 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.44- 5.00 (m, 7H), 6.28-6.43 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.19-7.65 (m, 10H).
Rf = 0.80 (hexano/EtOAc 1:1). Intermediario 146.5 A una mezcla del Ejemplo 143 (200 mg, 0.33 mmol) en dioxano (10 mL) y una solución de NaOH 1N, se agregó a 0°C Boc2O (0.3 mL, 0.91 mmol). Después de agitar a TA durante 3 horas, se agregó H2O. Se extrajo la mezcla con Et2O (30 mL, x2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 146.5 como un aceite amarillo; RMN 1H (CDCI3) d 0.42-0.59 (m, 2H), 0.62-0.81 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.76 (brs, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.80-3.90 (m, 3H), 4.00-5.00 (m, 4H), 6.38-6.47 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 7.20-7.62 (m, 10H). Rf = 0.79 (EtOAc). Eiemplo 147: Se sintetizó el Intermediario 147 por desprotección del Intermediario 147.1 (121 mg, 0.19 mmol) análogamente a la preparación del Ejemplo 1. Polvo sólido; ES-MS: M + H = 493; HPLC: tRe, = 3.55 minutos. Intermediario 147.1 Se sintetizó el Intermediario 147.1 por condensación del Intermediario 147.2 y de la ciclopropil-(2,3-dicloro-bencil)-amina (139 mg, 0.6 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 636; HPLC: tRe, = 5.75 minutos. Intermediario 147.2 Se sintetizó el Intermediario 147.2 por hidrólisis del Intermediario 147.3 (1.51 g, 3.3 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite incoloro; ES-MS: M-'BuO = 366; HPLC: tRet = 4.47 minutos. Intermediario 147.3 Se sintetizó el Intermediario 147.3 por condensación del 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (1.62 g, 4.2 mmol) y del Intermediario 147.4 (1.69 g, 5.0 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Aceite incoloro; RMN 1H (CDCI3) d 1.51 (s, 9H), 2.55 (br s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.26 (br s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H). Rf = 0.16 (EtOAc:n-Hex = 1:5). Intermediario 147.4 Una mezcla de 5-fenilresorcinol (3.57 g, 19.1 mmol) (véase por ejemplo J. Chem. Soc-, Chemical Communications (1978), (3), 118), MOMCI (1.22 mL, 21.1 mmol) y DIEA (3.61 mL, 21.1 mmol) en DCM (100 mL) se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después de agregar solución NaHCO3 saturado, se extrajo la mezcla de reacción con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron mono-éter de MOM como un aceite amarillo. Una mezcla del mono-éter (1.73 g, 7.5 mmol), Tf2O (1.35 mL, 8.25 mmol) y DIEA (1.67 mL, 9.75 mmol) en DCM (30 mL) se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después de agregar solución NaHCO3 saturado, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La concentración bajo presión reducida dio el mono-triflato crudo como un aceite amarillo. Este producto crudo se utiliza sin purificación. Una mezcla de este producto crudo bis(pinacolato)diboro (2.87 g, 11.3 mmol), KOAc (2.94 g, 30 mmol) y Pd(PPh3)4 (866 mg, 0.75 mmol) en DMF (30 mL) se agitó bajo N2 a 110°C. Después de agitar durante 8 horas, se templó la mezcla de reacción al agregar lentamente H2O, y se extrajo la mezcla con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 147.4 como aceite amarillo; ES-MS: M + H = 341; HPLC: tRet = 4.09 minutos. Los siguientes Ejemplos enlistados en la Tabla 3 se sintetizan análogamente a la preparación de los Ejemplos 141-147. Hasta ahora no está disponible comercialmente, la síntesis de intermediarios para la preparación de compuestos de los Ejemplos 148-159 se describe más adelante en la Tabla 3 (un asterisco (*) indica el extremo del enlace y el extremo del mismo con el cual se une la porción al resto de la molécula).
Tabla 3.
Intermediario 148.1 Se sintetizó el Intermediario 148.1 por condensación del Intermediario 148.2 (81 mg, 0.18 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo incoloro; RMN 1H (CDCI3) d 0.37-0.57 (m, 2H), 0.65-0.90 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 2.02-2.20 (m, 1H), 2.99-3.19 (m, 1H), 3.51 (brs, 3H), 3.66-4.72 (m, 6H), 6.30-6.45 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 7.29-7.49 (m, 6H), 7.51-7.82 (m, 4H). Rf = 0.60 (hexano/EtOAc 3:2). Intermediario 148.2 Se sintetizó el Intermediario 148.2 por condensación del Intermediario 148.3 (89 mg, 0.22 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Sólido incoloro; RMN 1H (CDCI3) d 0.15-0.05 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.99-3.19 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.95-4.12 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 2.8, 14 Hz, 1H), 4.48-4.72 (m, 1H), 5.09-5.20 (m, 1H), 7.29-7.60 (m, 9H). Rf = 0.50 (hexano/EtOAc 1:1). Intermediario 148.3 Se sintetizó el Intermediario 148.3 por hidrólisis del Intermediario 148.4 (121 mg, 0.29 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Material amorfo incoloro; RMN 1H (CDC ) d 1.50 (s, 9H), 3.15-3.31 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.81-4.05 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.41-4.80 (m, 1H), 7.19-7.60 (m, 9H). Rf = 0.27 (hexano/EtOAc 1:1). Intermediario 148.4 A una solución del Intermediario 143.5 (130 mg, 0.32 mmol) en TFH (10 mL), se agregó NaH (16 mg, 0.38 mmol) a 0°C. Después de agitar a TA durante 30 minutos y agregar Mel (0.04 mL, 0.63 mmol) a 0°C, se agitó la mezcla de reacción durante 10 horas a TA. Después de agregar solución NaHCO3 saturado (15 mL), se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dieron el Intermediario 148.4 como un aceite incoloro; RMN 1 H (CDCI3) d 1.47 (s, 9H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.48 (s, 3/2H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3/2H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 4.8, 8 Hz, 1H), 4.83-4.95 (m, 1H), 7.12-7.64 (m, 9H), Rf = 0.63 (hexano/EtOAc 3:2). Intermediario 149.1 Se sintetizó el Intermediario 149.1 por condensación del Intermediario 149.2 (190 mg, 0.37 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+ = 667; HPLC: tRet = 5.65 minutos. Intermediario 149.2 Se sintetizó el Intermediario 149.2 por condensación del Intermediario 149.3 (2.0 g, 4.3 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.2. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 509; HPLC: tRet = 4.28 minutos. Intermediario 149.3 Se sintetizó el Intermediario 149.3 por hidrólisis del Intermediario 149.4 (4.0 g, 8.27 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 470; HPLC: tRet = 4.35 minutos. Intermediario 149.4 Se sintetizó el Intermediario 149.4 por acoplamiento del 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1 ,3-dicarboxílico (3.89 g, 10 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Aceite incoloro; Rf = 0.30 (AcOEt:n-Hex = 1:4); RMN 1H (CDCI3) d 1.52 (s, 9H), 2.53 (brs, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 4.27 (brs, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.12 (t, 1H), 6.18 (d, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.37 (d, 2H). Intermediario 150.1 Se sintetizó el Intermediario 150.1 por condensación del Intermediario 149.2 (215 mg, 0.43 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 718; HPLC: tRet = 5.24 minutos.
Intermediario 152.1 Se sintetizó el Intermediario 152.1 por condensación del Intermediario 146.2 (80 mg, 0.14 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 146.4. Material amorfo incoloro; RMN 1H (CDCI3) d 0.47-0.61 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 2.12-2.25 (m, 1H), 2.30-2.68 (brs, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 4.18-4.89 (m, 6H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.65 (m, 10H). Rf = 0.68 (hexano/EtOAc 1:1). Intermediario 153.1 Se sintetizó el Intermediario 153.1 por condensación del Intermediario 146.2 (40 mg, 0.08 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 146.4. Material amorfo incoloro; RMN 1H (CDCI3) d 0.37-0.55 (m, 2H), 0.60-0.75 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.90-2.45 (m, 1H), 3.08-3.51 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 1H), 4.18-4.85 (m, 6H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, H), 6.91-8.02 (m, 15H). Rf = 0.26 (EtOAc). Intermediario 154.1 Se sintetizó el Intermediario 154.1 por condensación del Intermediario 149.3 (200 mg, 0.42 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 711; HPLC: tRßt = 5.45 minutos. Intermediario 155.1 Se sintetizó el Intermediario 155.1 por condensación del Intermediario 144.3 (191 mg, 0.73 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 650; HPLC: tRßt = 5.43 minutos. Intermediario 156.1 Se sintetizó el Intermediario 156.1 por condensación del Intermediario 147.2 (181 mg, 0.41 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 687; HPLC: tRet = 5.25 minutos. Intermediario 157.1 Se sintetizó el Intermediario 157.1 por condensación del Intermediario 157.2 (82 mg, 0.20 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 657; HPLC: tRe. = 5.39 minutos. Intermediario 157.2 Se sintetizó el Intermediario 157.2 por hidrólisis del Intermediario 157.3 (170 mg, 0.4 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite incoloro; Rf = 0.08 (EtOAc:n-Hex = 1:1). Intermediario 157.3 Se sintetizó el Intermediario 157.3 por acoplamiento del 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridiin-1 ,3-dicarboxílico (594 mg, 1.2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Aceite incoloro; Rf = 0.56 (EtOAc:n-Hex = 1:2), RMN 1H (CDCI3), d: 1.51 (9 H, s), 2.48-2.57 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.56-3.67 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.23-4.36 (2H, m), 6.96 (1H, d), 7.22-7.31 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.48-7.54 (3H, m). Intermediario 158.1 Se sintetizó el Intermediario 158.1 por condensación del Intermediario 158.2 (200 mg, 0.40 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 697; HPLC: tRe, = 5.74 minutos. Intermediario 158.2 Se sintetizó el Intermediario 158.2 por hidrólisis del Intermediario 158.3 (250 mg, 0.47 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 500; HPLC: tRet = 4.42 minutos. Intermediario 158.3 Se sintetizó el Intermediario 158.3 por acoplamiento del 1-ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridiin-1 ,3-dicarboxílico (436 mg, 1.2 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.4. Aceite incoloro; Rf = 0.40 (EtOAc:n-Hex = 1:2), RMN 1H (CDCI3), d: 1.50 (9 H, s), 2.42-2.50 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.52-3.63 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.79 (6H, s), 4.21-4.29 (2H, m), 4.93 (2H, s), 6.40 (1H, t), 6.57 (2H, s), 6.64 (1H, d), 6.78-6.84 (2H, m). Intermediario 159.1 Se sintetizó el Intermediario 159.1 por condensación del Intermediario 159.2 (61 mg, 0.12 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 3.1. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 528; RMN 1H (CDCI3), d: 0.53-1.12 (4H, m), 1.52 (9 H, s), 2.08 (1H, d), 2.20 (1H, s), 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31-2.91 (2H, m), 3.32-5.02 (5H, m), 6.54 (1H, s), 6.88-7.03 (3H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.69-7.80 (2H, m). Intermediario 159.2 Se sintetizó el Intermediario 159.2 por hidrólisis del Intermediario 159.3 (98 mg, 0.26 mmol) análogamente a la preparación del Intermediario 1.3. Amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 371; RMN 1H (CDCI3), d: 1.50 (9 H, s), 2.60-2.67 (2H, m), 3.64 (2H, t), 4.31 (2H, brs), 6.69 (1H, s), 7.40-7.47 (3H, m), 7.75-7.80 (2H, m). Intermediario 159.3 Una mezcla de Intermediario 159.4 (300 mg, 1.13 mmol), cloruro de fenilcarboximidoilo (211 mg, 1.36 mmol) y NEt3 (0.24 mL, 1.70 mmol) en diclorometano (15 mL) se agitaron bajo N2 a TA durante 10 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO4), se concentraron bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dio el Intermediario 159.3 como un sólido amarillo; ES-MS: M + H = 385; HPLC: tRet = 4.67 minutos. Intermediario 159.4 Una mezcla de Intermediario 159.5 (400 mg, 1.19 mmol) y CsF (432 mg, 2.84 mmol) en MeOH (10 mL) - H2O (2 mL) se agitaron bajo N2 a TA durante 10 horas. Después de la evaporación, se agregó el residuo a H2O y DCM. Se extrajo la mezcla con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO ), se concentraron bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dio el Intermediario 159.4 como sólido blanco (278 mg, 1.04 mmol; 88%); ES-MS: M + H-'Bu = 210; HPLC: tRe, = 4.00 minutos. Intermediario 159.5 Una mezcla de 1 -ter-butiléster 3-metiléster del ácido 4-trifluoro metansul foniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico (600 mg, 1.54 mmol), (trimetilsilil)acetileno (0.66 mL, 4.62 mmol), Cul (30.0 mg, 0.15 mmol), NEt3 (1.08 mL, 7.72 mmol) y Pd(PPh3)4 (54.0 mg, 0.08 mmol) en DMF (10 mL) se agitó bajo N2 a 60°C durante 2.5 horas. Después de agregar H2O, se extrajo la mezcla de reacción con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera y se secaron (MgSO ), se concentraron bajo presión reducida y la cromatografía instantánea de gel de sílice dio el Intermediario 159.5 como material amorfo blanco; Rf = 0.65 (EtOAc:n-Hex = 1:4), RMN 1H (CDCI3) d: 0.22 (9 H, s), 1.03 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 3.02 (2H, t), 3.34 (3H, s), 3.78 (2H, brs). Ejemplo 160: Cápsulas Blandas Se prepararon como sigue 5000 cápsulas de gelatina blandas, cada una comprende como ingrediente activo 0.05 g de cualquiera de los compuestos de fórmula I mencionados en cualquiera de los Ejemplos precedentes: Composición Ingrediente activo 250 g Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación: Se suspendió el ingrediente activo pulverizado en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se moldeó en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 µm. Se introdujeron luego 0.419 g de porciones de la mezcla en cápsulas de gelatina blandas utilizando una máquina que rellena la cápsula. Eiemplo 161: Tabletas que comprenden compuestos de la fórmula I Se prepararon tabletas, que comprenden, como ingrediente activo, 100 mg de cualquiera de los compuestos de fórmula I en cualquiera de los Ejemplos precedentes, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos estándar: Composición Ingrediente Activo 100 mg lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg estearato de magnesio 5 mg 447 mg Elaboración: Se mezcla el ingrediente activo con los materiales portadores y se comprimen por medio de una maquina que forma la tableta (Korsch EKO, diámetro de estampado 10 mm). Evicel® es celulosa mícrocrístalina (FMC, Philadelphia, USA), PVPXL es polivinil-pirrolidona, reticulada (BASF, Alemania), Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque R1 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; W es una porción seleccionada de aquellas de las fórmulas IA, IB y IC, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde Xu X2> X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente del carbono y nitrógeno, donde X4 en la fórmula IB y X< en la fórmula IC pueden tener uno de estos significados o además ser seleccionados de S y O, donde los átomos en el anillo de carbono y nitrógeno pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o - si está presente - R4 hasta completar el número de enlaces que surgen de un carbono de anillo a cuatro, de un nitrógeno de anillo a tres; con la condición de que en la fórmula IA al menos 2 de Xi a X5 son carbono y en las fórmulas IB y IC al menos uno de X< a X4 es carbono; y es 0, 1, 2 ó 3; z es 0, 1, 2, 3 ó 4; R3 que puede solamente estar unida a cualquiera de Xi, X2, X3 y X es hidrógeno o de preferencia alquilo de C?-C7 insustituido o sustituido, alquenilo de C2-C7 insustituido o sustituido, alquinilo de C2-C insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, halo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, sulfinilo insustituido o sustituido, sulfonilo ¡nsustituido o sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo insustituido o sustituido, nitro o ciano, con la condición de que si R3 es hidrógeno, entonces y y z son 0; R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente -seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de alquilo de C?-C7 insustituido o sustituido, alquenilo de C2-C7 insustituido o sustituido, alquinilo de C2-C7 insustituido o sustituido, halo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, sulfinilo insustituido o sustituido, sulfonilo insustituido o sustituido, amino, amino mono-o di-sustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo insustituido o sustituido, nitro y ciano; T es carbonilo; y G es metileno, oxi, tio, ¡mino o imino sustituido -NR6- en donde R6 es alquilo ¡nsustituido o sustituido; y R5 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquiloxi insustituido o sustituido o acilo; o -G-R5 es hidrógeno; o una sal de los mismos. 2. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; W es una porción seleccionada de aquellas de las fórmulas
  2. IA, IB y IC, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde Xu X2, X3, X y X5 se seleccionan independientemente del carbono y nitrógeno, donde X en la fórmula IB y X1 en la fórmula IC pueden tener uno de estos significados o además ser seleccionados de S y O, donde los átomos en el anillo de carbono y nitrógeno pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o - si está presente - R4 hasta completar el número de enlaces que surgen de un carbono de anillo a cuatro, de un nitrógeno de anillo a tres; con la condición de que en la fórmula IA al menos 2, de preferencia al menos 3 de X1 a X5 son carbono y en las fórmulas IB y IC al menos uno de X1 a X es carbono, de preferencia dos de X< a X4 son carbono; y es 0, 1 , 2 ó 3; z es 0, 1, 2, 3 ó 4; R3 que puede solamente estar unida a cualquiera de X1, X2, X y X es hidrógeno o de preferencia alquilo de C?-C insustituido o sustituido, alquenilo de C2-C7 insustituido o sustituido, alquinilo de C2-C7 insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, halo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, sulfinilo insustituido o sustituido, sulfonilo insustituido o sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo insustituido o sustituido, nitro o ciano, con la condición de que si R3 es hidrógeno, entonces y y z son 0; R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente -seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de alquilo de C?-C7 insustituido o sustituido, alquenilo de C2-C7 insustituido o sustituido, alquinilo de C2-C7 insustituido o sustituido, halo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto insustituido o sustituido, sulfinilo insustituido o sustituido (-S( = O)-), sulfonilo insustituido o sustituido (-S( = O)2-), amino, amino mono- o di-sustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo ¡nsustituido o sustituido, nitro y ciano; T es carbonilo; y G es metileno, oxi (-O-), tio (-S-), imino (-NH-) o imino sustituido (-NR6-) en donde R6 es alquilo insustituido o sustituido; y R5 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquiloxi insustituido o sustituido o acilo; o -G-R5 es hidrógeno; en donde en cada caso que se presente en esta reivindicación, alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de C?-C20, de más preferencia alquilo de C?-C , que es de cadena lineal o ramificada (uno o, si se desea y si es posible, más veces), y que es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres porciones seleccionadas de arilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, especialmente fenilo o naftilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido como se describe más adelante para arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de C?-C7)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo o benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido como se describe más adelante para heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo insustituido o sustituido, halo, hidroxi, alcoxi de C]-C7, halo-alcoxi de C!-C7, tal como trifluorometoxi, hidroxi-alcoxi de C?-C7, alcoxi de C?-C7-alcoxi de C?-C7, fenil- o naftiloxi, fenil-o nafti l-alq u i loxi de d-C7, alcanoiloxi de d-C , benzoil- o naftoiloxi, alquiltio de CrC7, halo-alquiltio de C?-C7, tal como trifluorometiltio, alcoxi de C -C -alquiltio de C?-C7, fenil- o naftiltio, fenil- o n afti l-a I q u i Itio de C1-C7, alcanoiltio de C-|-C7, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, mono- o di-(alq ui lo de C?-C7 y/o alcoxi de d-C7-alquilo de C?-C7)-amino, mono- o d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de C?-C7)-amino, alcanoilamino de C?-C , benzoil- o naftoilamino, alquilsulfonilamino de C1-C7, fenil- o naftilsulfonilamino en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una o más, de preferencia una a tres, porciones de alquilo de CrC?, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de C1-C7, carboxilo, alquilo de C1-C -carbonilo, alcoxi de C?-C7-carbonilo, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de d-C7, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de C?-C7)-aminocarbonilo, N-mono- o N , N-d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de d-C7)-am¡nocarbon¡lo, ciano, alquenileno o alquinileno de C?-C7, alquilendioxi de d-C7, sulfenilo, sulfinilo, alquilsulfinilo de C?-C7, fenil- o naftilsulf in ilo en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres, porciones de alquilo de C?-C7, fenil- o naftil-alquilsulfinilo de C?-C7, sulfonilo, alquilsulfonilo de d-C7, fenil- o naftilsulfonilo, en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres, porciones de alquilo de C?-C7, fenil- o naftil-alquilsulfonilo de d-C7, sulfamoilo y N-mono o N,N-di-(alquilo de C1-C7, fenilo naftilo, fenil-alquilo de d-C7 o naftil-alquilo de d-C7)-aminosulfonilo; alquenilo insustituido o sustituido de preferencia tiene 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más dobles enlaces, y es de más preferencia alquenilo de C2-C que es insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido; alquinilo insustituido o sustituido de preferencia tiene 2 a 20 átomos de carbono e incluyen uno o más triples enlaces, y es de más preferencia alquinilo de C2-C7 que es insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido; arilo ¡nsustituido o sustituido de preferencia es una porción arilo mono- o policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica o tricíclica con 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenilenilo o fenantrilo, y es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres, porciones, de preferencia seleccionados independientemente del grupo que consiste de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de C0-C7)-(X)r-(alquileno de C?-C7)-(Y)s-(alquileno de C0-C7)-H donde alquileno de C0 significa que un enlace está presente en lugar de alquileno unido, r y s, cada uno independientemente entre sí, son 0 ó 1 y cada uno de X e Y, si está presente e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(O)-, -C( = S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-
  3. NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, especialmente seleccionado de alquilo de C?-C7, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de C?-C7 y halo-alquilo de C1-C7; por ejemplo alquilo de C?-C , tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, hidroxi-alquilo de C?-C7, alcoxi de d-C7-alquilo de d-C7, tal como 3-metoxipropilo o 2-metoxietilo, alcoxi de C1-C7-alcoxi de C1-C -alquilo de C?-C7, alcanoiloxi de d-C7-alquilo de C?-C7, alquiloxicarbonilo de d-C7-alquilo de C?-C7, amino-alquilo de C1-C , tal como aminometilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de d-C7)-amino-alquilo de C1-C7, alcoxi de d-C7-alquilamino de d-C7-alquilo de C?-C , mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de C1-C7, mono-(naftil- o fenilalquilo de d-C7)-amino-alquilo de C?-C7, alcanoilamino de C1-C7-alquilo de d-C7, alquilo de C1-C7-O-CO-NH-alquilo de C1-C7, alquilsulfonilamino de d-C7-alquilo de CrC?, alquilo de d-C7-NH-CO-NH-alquilo de d-C7, alquilo de C ,-C7-NH-SO2-NH-alquilo de C?-C , alcoxi de C1-C7, hidroxi-alcoxi de d-C7, alcoxi de d-C7-alcoxi de d-C7, alcanoilamino de d-C7-alquiloxi de C?-C7, carboxi-alquiloxi de C?-C , alquiloxicarbonilo de C1-C7-alcoxi de d-C7, mono- o di-(alqu ilo de C1-C7)-aminocarbonil-alquiloxi de C?-C7, alcanoiloxi de C?-C7, mono- o d¡-(alq ui lo de C?-C7)-amino, mono- d ¡-(nafti I- o fenil-alquilo de C1-C7)-amino, N-mono-alcoxi de d-C7-alqu¡lamino de d-C7, alcanoilamino de d-C7, alquilsulfonilamino de d-d, alquilo de C?-C7-carbonilo, halo- alquilcarbonilo de C1-C7, hidroxi-alquilcarbonilo de C?-C7, alcoxi de C?-C7-alquilcarbonilo de C1-C7, amino-alquilcarbonilo de C?-C7, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de C1-C7)-amino-alquilcarbonilo de d-C7, alcanoilamino de C?-C7-alquilcarbonilo de d-C7, alcoxi de C?-C -carbonilo, hidroxi-alcoxicarbonilo de d-C7, alcoxí de C?-C7-alcoxicarbonilo de d-C7, amino-alcoxicarbonilo de C?-C , (N-) mono-(alquilo de C?-C7)-amino-alcoxicarbonilo de d-C7, alcanoilamino de d-C7-alcoxicarbonilo de d-C7, N-mono- o N,N-d ¡-(alqu ilo de C1-C7)-aminocarbonilo, N-alcoxi de C1-C7-alquilcarbamoilo de d-C7 o N-mono- o N,N-di-(alquilo de d-C )-aminosulfonilo; de alquenilo de C2-C7, alquinilo de C2-C7, fenilo, naftilo, heterociclilo, especialmente como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de d-C7, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de C?-C7 o naftil-alquilo de d-C7)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquílo de d-C7-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo o 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de d-C7 o -alquiloxi de d-C7 en donde heterociclilo es como se define más adelante, de preferencia seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de Ci-C7, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de C?-C7 o naftil-alquilo de C?-C7)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuran-onilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo o benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo; tal como bencilo o naftilmetilo, halo-alquilo de C?-C7, tal como trifluorometilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de C?-C7, fenil-alcoxi de C?-C7- o naftil-alcoxi de C?-C7-alquilo de d-C7, d ¡-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de C?-C7, di-(naftil- o fenil-alquilo de C?-C7)-amino-alquilo de C1-C7, benzoil- o naftoilamino-alquilo de d-C7, fenil- o naftilsulfonilamino-alquilo de C1-C , en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres, porciones de alquilo de d-C7, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de C -C7-alquilo de d-C7, carboxi-alquilo de C?-C , halo, especialmente fluoro o cloro, hidroxi, fenil-alcoxi de C?-C7, en donde fenilo es insustituido o sustituido por alcoxi de d-C7 y/o halo, halo-alcoxi de C?-C7, tal como trifluorometoxi, fenil- o naftiloxi, fenil- o naftil-alquiloxi de C?-C , fenil- o naftil-oxi-alquiloxi de C?-C7, benzoil- o naftoiloxi, halo-a Iqu iltio de C?-C7, tal como trifluorometiltio, feníl- o naftiltio, fenil- o naftil-a Iq u iltio de d-C7, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, d i-( n af ti I- o fenil-alquilo de C1-C )-amino, benzoil- o naftoilamino, fenil- o naftilsulfonilamino en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres, porciones de alcoxi de C1-C7-alquilo de d-C o alquilo de C?-C7, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de d-C7, carboxilo, (N,N-) di-(alquilo de d-C7)-amino-alcoxicarbonilo de C?-C7, halo-alcoxicarbonilo de d-C , fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de d-C7, (N,N-) d ¡-(alqu ilo de C-?-C7)-amino-alcoxicarbon¡lo de Ci-C7, carbamoilo, N-mono o N,N-di-(naftil-, fenil-, alcoxifenilo de d-C7 y/o alquiloxi de C?-C7-naftil-)aminocarbonilo, N-mono- o N,N-d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de C1-C7)-aminocarbonilo, ciano, alquileno de C?-C7 el cual es insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes alquilo de C1-C y unido a dos átomos de anillo adyacentes de la porción arilo, alquenileno o alquinileno de C2-C7 que están unidos a dos átomos de anillo adyacentes de la porción arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilsulfinilo de C1-C7, fenil- o naftilsulf inilo en donde fenilo o naftilo es insustituido o sustituido por una a tres, especialmente una a tres porciones de alcoxi de d-C7-alqu¡lo de C1-C7 o alquilo de C1-C7, fenil- o naftil-alquilsulfinilo de C?-C7, sulfonilo, alquilsulfonilo de C?-C7, haloalquilsulfonilo de C?-C7, hidroxi-alquilsulfonilo de d-C7, alcoxi de C?-C -alquilsulfonilo de C1-C7, amino-alquilsulfonilo de d-C7, (N,N-) di-(alquilo de C?-C7)-amino-alquilsulfonilo de C1-C7, alcanoilamino de C?-C7-alquilsulfonilo de d-C7, fenil- o nafti Isu Ifon i lo en donde fenilo o naftilo es ¡nsustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres porciones de alcoxi de d-C7-alqu¡lo de C?-C7 o alquilo de C1-C7, fenil- o naftil- alquilsulfonilo de C?-C7, sulfamoilo y N-mono o N,N-di-(alquilo de C?-C7, fenil- naftilo, fenil-alquilo de C?-C7 y/o naftil-alquilo de d-C7)-aminosulfonilo. Especialmente de preferencia arilo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de d-C7, hidroxi-alquilo de C?-C , alcoxi de d-C7-alquilo de C1-C7, alcoxi de d-C7-alcox¡ de C1-C7-alquilo de d-C7, amino-alquilo de C1-C7, alcoxi de C?-C7-alquilamino de C?-C7-alquilo de d-C7, carboxi-alquilo de d-C7, alcoxicarbonilo de C?-C7-alquilo de C?-C7, halo, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi de C?-C7, hidroxi-alcoxi de C?-C , alcoxi de C?-C7-alcoxi de C1-C7, aminoalcoxi de C1-C7, N-alcanoilamino de C1-C7-alcoxi de d-C7, carboxil-alquiloxi de d-C7, alcoxicarbonilo de d-C7-alqu¡loxi de C?-C7, carbamoil-alcoxi de C?-C7, N-mono- o N,N-di-(alquilo de d-C )-carbamo¡l-alcoxi de C?-C7, morfolino-alcoxi de C?-C7, p irid i l-al coxi de C1-C , amino, alcanoilamino de C?-C7, alcanoilo de d-C7, alcoxi de C1-C7-alcanoilo de C?-C7, carboxi, carbamoilo, N-(alcoxi de C?-C -alquilo de C?-C7)-carbamoilo, pirazolilo, pirazolil-alcoxi de d-C7, 4-alquilo de C1-C -piperidin-1 -ilo, nitro y ciano; heterociclilo insustituido o sustituido es un sistema de anillo mono- o policíclico, de preferencia mono- o bi- o tricíclico, insaturado, parcialmente saturado o saturado con preferencia de 3 a 22 (de más preferencia 3 a 14) átomos de anillo y con uno o más, de preferencia uno a cuatro, heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre -S( = O)- o -S-( = O)2-, y es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes de preferencia seleccionados independientemente de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo y de oxo; donde preferencia, heterociclilo que es insustituido o sustituido justo como se menciona anteriormente se selecciona de las siguientes porciones en donde el asterisco marca el punto de enlace con el resto de la molécula de fórmula I:
  4. «? Q' 9' Q Q¡
  5. O? ¿ O? ¿ Qar ¿ so co ? c - feo ea ,H*. ¿y"-!- f C? ' & -ü. so *so,
  6. : Cf Cf f so Q; s*o,
  7. C Ge* Ge?
  8. Oty H Qn íl Ca N- C& fi te &> to - to to fo -to -to cg H s> H ou ca- 20 25 c??0 o\- ? a£ í NH O
  9. HN
  10. ? N ^8.. «A8 ., « 1A H ^5" en donde en cada caso cuando está presente un NH, el enlace con el asterisco que une la porción de heterociclilo respectiva con el resto de la molécula, la H puede reemplazarse con el enlace y/o la H puede reemplazarse por un sustltuyente, de preferencia como se define anteriormente; especialmente preferido cuando heterociclilo es pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, ( = oxo-pirazolidinilo), triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, ( = oxo-tetrahidrofuranilo), tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H.3H-1 ,4-benzodio?inilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo o 1 -benzotiofenilo; cada uno de los cuales es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes como se menciona anteriormente para arilo sustituido, de preferencia seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-C7, hidroxi-alquilo de C1-C7, alcoxi de d-C7-alquilo de C-?-C7, alcoxi de C?-C7-alcoxi de C?-C -alquilo de d-C7, amino-alquilo de C1-C7, alcoxi de d-C7-alquilamino de C1-C7-alquilo de d-C7, carboxi-alquilo de C?-C7, alcoxi de d-C7-alquilo de d-C7, halo, hidroxi, alcoxi de d-C7, alcoxi de d-C -alcoxi de C?-C7, amino-alcoxi de C?-C7, N-alcanoilamino de C?-C7-alcoxi de C1-C7, carbamoil-alcoxi de d-C7, N-alquilcarbamoilo de C?-C7-alcoxi de C?-C7, alcanoilo de Cr C7, alcoxi de d-C7-alcanoilo de C?-C7, carboxi, carbamoilo y N-alcoxi de C?-C -alquilcarbamoilo de d-C7. En el caso de heterociclos que incluyen un miembro del anillo NH, los sustituyentes, hasta la unión mediante un átomo de carbono u oxígeno, son de preferencia unidos al nitrógeno en lugar del H; cicloalquilo insustituido o sustituido es mono- o policíclico, de más preferencia monocíclico, cicloalquilo de C3-C?0 que puede incluir uno o más enlaces dobles y/o triples, y es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo uno hasta tres sustituyentes de preferencia seleccionados independientemente de aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo; en donde se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo; acilo es de preferencia aril-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclocarbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquilcarbonilo o -sulfonilo ¡nsustituido o sustituido, formilo o alquilcarbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, aril-oxicarbonilo o -oxisulfonilo sustituido, heterocicloxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquiloxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, alquiloxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido o N-mono- o N,N-di-(arilo sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido o alquilo insustituido o sustituido)-aminocarbonilo, en donde arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido y alquilo insustituido o sustituido son de preferencia como se describen anteriormente; donde se prefieren alcanoilo de d-C7, benzoilo o naftoilo insustituido o mono-, di- o tri-(halo)-sustituido, pirrolidinilcarbonilo ¡nsustituido o fenilo sustituido, especialmente feni l-pi rrolid i n- carbonilo, alquilsulfonilo de C?-C o fenilsulfonilo (insustituido o sustituido con alquilo de C?-C7); hidroxi eterificado o esterificado es hidroxi que se esterifica con acilo como se define anteriormente, especialmente en alcanoiloxi de d-C ; o de preferencia eterificado con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las porciones insustituidas o sustituidas correspondientes, donde especialmente se prefieren alquiloxi de C?-C insustituido o especialmente sustituido, especialmente con un sustituyente seleccionado de alcoxi de d-C7; fenilo, tetrazolilo, tetrahidrofuran-onilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de d-C7)-oxet¡din¡lo, piridilo o 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, por ejemplo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de d-C7, hidroxi, alcoxi de C1-C , feniloxi en donde fenilo es insustituido o sustituido por alcoxi de d-C y/o halo, fenil-alcoxi de C1-C7, en donde fenilo es insustituido o sustituido por alcoxi de d-C7 y/o halo; halo, amino, N-mono- o N,N-di(alquilo de C?-C7, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de d-C7 o naftil-alquilo de C?-C7)amino, alcanoilamino de C?-C7, carboxi, N-mono- o N,N-di(alquilo de Ci-C7, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de d-C7 o naftil-alquilo de d-C7)-aminocarbonilo, morfolino, morfolino-alcoxi de C1-C7, pi rid i l-a Icoxi de C?-C7, pirazolilo, 4-alquilo de C?-C7-piperidin-1 -ilo y ciano; o seleccionado de morfolíno; o ariloxi insustituido o sustituido con arilo insustituido o sustituido como se describe anteriormente, especialmente feniloxi con fenilo que es insustituido o sustituido justo como se describe; o heterocicliloxi insustituido o sustituido con heterociclilo ¡nsustituido o sustituido como se describe anteriormente, de preferencia tetrahidropiraniloxi; mercapto sustituido es mercapto que es tioesterificado con acilo como se define anteriormente, especialmente con alcanoiloxi inferior; o de preferencia tioeterificado con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las porciones insustituidas o sustituidas correspondientes, donde especialmente se prefieren alquiltio de C?-C7 ¡nsustituido o especialmente sustituido o ariltio ¡nsustituido o sustituido con alquilo de d-C7 insustituido o sustituido o arilo justo como se describe para las porciones correspondientes bajo hidroxi eterificado; sulfinilo o sulfonilo sustituido pueden ser sustituidos con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las porciones insustituidas o sustituidas correspondientes; donde se prefieren especialmente alquilsulfonilo o -sulfinilo de d-C7 insustituido o especialmente sustituido o ariisulfonilo o -sulfonilo ¡nsustituido o sustituido con alquilo de d-d o arilo insustituido o sustituido justo como se describe para las porciones correspondientes bajo hidroxi eterificado; en amino mono- o di-sustituido, se sustituye amino por uno o más sustituyentes seleccionados de uno de los grupos acilo, especialmente alcanoilo de C?-C , fenilcarbonilo (= benzoilo), alquilsulfonilo de C?-C o fenilsulfonilo en donde fenilo es insustituido o sustituido por uno a 3 grupos alquilo de C?-C7, y una a dos porciones seleccionadas de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo cada uno de los cuales es insustituido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las porciones insustituidas o sustituidas correspondientes; se prefiere especialmente alcanoilamino de Cr C , mono- o di-(fen ilo, naftilo, alcoxi de C1-C7-fenilo, alcoxinaftilo de d-C7, naftil-alquilo de d-C7 o fenil-alquilo de C?-C7)-carbonilamino (por ejemplo 4-metoxibenzoilamino), mono- o di-(alquilo de d-C7 y/o alcoxi de C1-C7-alquilo de C1-C7)-amino o mono- o di-(fen ilo , naftilo, alcoxi de C?-C -fenilo, alcoxinaftilo de C?-C7, fenil-alquilo de d-C , naftil-alquilo de C?-C , alcoxi de Cr C7-naftil-alq u ilo de C?-C o alcoxi de C1-C7-fenil-alquilo de C1-C7)-amino; carboxi esterificado es alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo o cicloalquiloxicarbonilo, en donde alquilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo son insustituidos o sustituidos y las porciones correspondientes y sus sustituyentes son de preferencia como se describen anteriormente, donde se prefiere especialmente alcoxicarbonilo de C?-C7) fenil-alquiloxicarbonilo de d-d, fenoxicarbonilo o naftoxicarbonilo. en carboxi amidado, la parte amino se une al carbonilo en la función amido D2N-C( = O)- en donde cada D es independientemente del otro hidrógeno o un sustituyente amino es insustituido o sustituido como se describe para amino sustituido, donde se prefiere especialmente mono- o di-(alquilo de d-C y/o alcoxi de d-C -alquilo de C1-C7)-aminocarbonilo o mono- o di-(alquiloxifenilo de d-C , alq u iloxi nafti lo de d-C7, naftil-alquilo de d-C7 o fenil-alquilo de C1-C )-aminocarbonilo. en sulfamoilo sustituido, la parte amino se une al sulfonilo en la función sulfamoilo D2N-S( = O)2- en donde cada D es independientemente del otro hidrógeno o un sustituyente amino es insustituido o sustituido como se describe para amino sustituido, donde se prefiere especialmente mono- o d i-(alqu i lo de C-i-d y/o alcoxi de d-C7-alquilo de C1-C7)-aminosulfonilo o mono- o di-(alquiloxifenilo de d-C7, alq uiloxi naftilo de C1-C7, naftil-alquilo de d-C7 o fenil-alquilo de C?-C7)-aminosulfonilo; alquilo de C?-C7 insustituido o sustituido, alquenilo de C2-C7 insustituido o sustituido y alquinilo de C2-C insustituido o sustituido y sus sustituyentes se definen como en lo anterior bajo las porciones correspondientes alquilo (in)sustituido, alquinilo (in)sustituido y alquinilo (in)sustituido pero con el número dado de átomos de carbono en las porciones alquilo, alquenilo o alquinilo; o una sal de los mismos. 3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de d-C7, halo-alquilo de C?-C7, di-(feni I )-alq u ilo de d-d, ciclopropilo de C3-C8, (naftilo sustituido con alcoxi de d-C7 o insustituido)-alquilo de d-C7, (halo-fenil)-alquilo de d-C7 o fenilo sustituido por alquilo de d-d, halo, alquiloxi de d-C7, y/o alcoxi de d-d-alquiloxi de C?-C , R2 es hidrógeno, fenil-alquilo de d-C7, di-(fenil)-alquilo de C1-C7, naftil-alquilo de C?-C7, fenilo, naftilo, piridil-alquilo de d-C , indolil-alquilo de C?-C , 1 H-indazolil-alquilo de d-C , quinolil- alquilo de C?-C7, isoquinolil-alquilo de C?-C , 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinil-alquilo de C?-C , 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo de d-C7, 1-benzotiofenil-alquilo de CrC7, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 1-benzotiofenilo, fenilcarbonilo (benzoilo) o naftilcarbonilo (naftoilo), donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1H-índazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo o 1 -benzotiofenilo es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de d-C7, hidroxi-alquilo de d-C7, alcoxi de C?-C7-alquilo de d-C , alcoxi de d-C7-alcox¡ de C?-C7-alquilo de d-C , alcanoiloxi de C1-C7-alquilo de C?-C7, amino-alquilo de d-C7, alcoxi de d-C7-alquilamino de C1-C7-alquilo de C?-C7, alcanoilamino de C?-C -alquilo de C -C , alquilsulfonilamino de C?-C7-alquilo de C?-C7, carboxi-alquilo de C1-C7, alcoxicarbonilo de d-C7-alqu¡lo de C-?-C7, halo, hidroxi, alcoxi de C?-C7, hidroxi-alquiloxi de d-d, alcoxi de C1-C7-alcoxi de C-?-C7, amino-alcoxi de C?-C7, N-alcanoilamino de C1-C7-alcoxi de C?-C7, carboxi-alquiloxi de C?-C , alquiloxicarbonilo de C1-C7-alcoxi de C1-C7, carbamoil-alcoxi de C?-C7, N-mono- o N,N-di-(alquilo de C1-C7)-carbamoil-alcoxi de d-C , morfolino-alcoxi de C?-C7, piridil-alcoxi de C1-C7, amino, alcanoilamino de d-C7, alcanoilo de C?-C7, alquiloxi de d-C7-alcanoilo de C1-C7, alcoxi de C1-C7-alcanoilo de
  11. C?-C7, carboxilo, carbamoilo, N-alcoxi de C?-C7-alquilcarbamoilo de d-C7, pirazolilo, pirazolil-alcoxi de C1-C7, 4-alquilo de d-C7-piperidin-1-ilo, nitro y ciano; W es una porción de la fórmula IA, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X* y X2 es nitrógeno o CH, mientras el otro y X3, X4 y X5 son CH; de preferencia con la condición de que R3 esté unido a X< o X2 o de preferencia a X3 o X4; o una porción de la fórmula IB, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X4 es CH2, NH, S u O y uno de X^ X2 y (de preferencia si X es CH2 o N) X3, de más preferencia X2, es N, mientras que los otros son cada uno CH, con la condición de que al menos un nitrógeno del anillo (N o en el caso o X NH) está presente y que R3 está unido de preferencia a X3; de preferencia Xi es CH o N,
  12. X2 es CH o N, X3 es CH o N y X4 es NH, O o S, con la condición de que más de uno de X,, X2 y X3 es N; y de preferencia con la condición de que R3 está unido a X( o X o de preferencia a X3 o
  13. X4 o una porción de la fórmula IC, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X es CH2, NH, S u O y uno de X2, X3 y X es N, mientras que los otros son CH, con la condición de que al menos un nitrógeno del anillo (N o en el caso o X< NH) está presente; de preferencia, X* es S u O, X2 es CH o N, X3 es CH o N, y X4 es CH o N, con la condición de que no más de uno de X2, X3 y X es N; y de preferencia con la condición de que R3 está unido a X2 o, de preferencia a X3 o X4; donde en cada caso donde R3 está unido a una porción de la fórmula IA, IB o IC, en lugar de un átomo de nitrógeno a un miembro del anillo NH, CH2 o CH mencionado hasta la fecha donde R3 está unido una porción R3 está presente; y es 0 ó 1, de preferencia 0, y z es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1; R3 es hidrógeno o de preferencia alquiloxi de C?-C7-alquiloxi de
  14. C?-C7, feniloxi-alquilo de d-C7, fenilo, fenil-alcoxi de C?-C7, naftilo, naftil-alcoxi de d-C , piridilo, pi rid i l-al coxi de d-C , feniloxi, naftiloxi, feniloxi-alcoxi de C?-C7, morfolino-alcoxi de Ci-C7, tetrahidropiraniloxi, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinil-alcoxi de C?-C7, fenilaminocarbonilo o fenilcarbonilamino, en donde en cada caso cuando está presente bajo R3 fenilo, naftilo o piridilo es insustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres, porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-C7, hidroxi-alquilo de C1-C7, alcoxi de d-C7-alquilo de C?-C7, alcoxi de C1-C7-alcoxi de C1-C7-alquilo de C?-C7, amino-alquilo de d-C7, alcoxi de C?-C7-alquilamino de C,-C -alquilo de Ci-d, carboxi-alquilo de C?-C7, halo, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi de C?-C7, alcoxi de C1-C7-alcoxi de C?-C , amino-alcoxi de C1-C7, N-alcanoilamino de C?-C7-alcoxi de C?-C7, carbamoil-alcoxi de d-C7, N-mono- o N,N-di-(alquilo de d-C7)-carbamoil-alcoxi de C?-C , morfolino-alcoxi de d-C7, pi rid i l-a Icoxi de C?-C7, amino, alcanoilamino de C?-C7, alcanoilo de C?-C , alcoxi de C?-C -alcanoilo de C?-C7, carboxi, carbamoilo, N-(alcoxi de C?-C7-alquilo de C?-C7)-carbamoilo, pirazolilo, pirazolil-alcoxi de d-C7, 4-alquilo de d-C7-piperidin-1-ilo, nitro y cíano; R4 si está presente (el cual es el caso si y o z es distinto de cero) es hidroxi, halo o alcoxi de d-C7; T es carbonilo; y G es metileno, oxi o imino; y R5 es hidrógeno, alquilo de C?-C7, alcoxi de C1-C7-alquilo de d-C7, alcoxi de C?-C7, alcanoilo de d-C7, alquilsulfonilo de d-C7 o (fenilo sustituido con alquilo de d-C7 o insustituido)-sulfonilo; o -G-R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de d-C , halo-alquilo de d-C7, d i-(fen i I )-a Iq u ilo de d-C , cíclopropilo de C3-Cß, (naftilo sustituido con alcoxi de d-C7 o insustituido)-alquilo de C?-C7, (halo-fenil)-alquilo de d-C7 o fenilo sustituido por alquilo de d-C7, halo, alquiloxi de C1-C7, y/o alcoxi de C?-C7-alquiloxi de d-C7, R2 es hidrógeno, fenil-alquilo de C?-C7, di-(fenil)-alq u ilo de C1-C7, naftil-alquilo de d-d, fenilo, naftilo, piridil-alquilo de C1-C7, indolil-alquilo de C?-C7, 1 H-indazolil-alquilo de C1-C7, quinolil-alquilo de C1-C7, isoquinolil-alquilo de C-?-C7, 1 -benzotiofenil-alquilo de C?-C7 o fenilcarbonilo (benzoilo), donde cada fenilo, naftilo, piridílo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo o 1-benzotiofenilo es insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-C7, hidroxi-alquilo de d-C7, alcoxi de C?-C7-alqu¡lo de C?-C7, alcoxi de C?-C7-alcoxi de C1-C7-alquilo de d-C7, amino-alquilo de C?-C7, alcoxi de C1-C -alquilamino de C?-C7-alquilo de C?-C7, alcanoilamino de C1-C7-alquilo de C?-C7, alcoxicarbonilo de CrC7- alquilo de d-C7, halo, alcoxi de d-C7, hidroxi-alquiloxi de d-C7, alcoxi de d-C7-alcoxi de C?-C , amino-alcoxi de C?-C7, N-alcanoilamino de d-C7-alcox¡ de d-C7, carboxi-alquiloxi de Ci-C7, alquiloxicarbonilo de C1-C7-alcoxi de C?-C7, carbamoil-alcoxi de d-C7, N-mono- o N,N-di-(alquilo de C?-C7)-carbamoíl-alcoxi de C?-C7, alcanoilo de C?-C7, alquiloxi de C?-C7-alcanoilo de C1-C7, carbamoilo y N-alcox¡ de C1-C7-alquilcarbamoilo de d-C7; W es una porción de la fórmula IA, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X, es N o CH y cada uno de X2, X3, X4 y X5 es CH; o una porción de la fórmula IC, en donde el asterisco (*) significa la posición donde la porción W está unida al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde XT es CH2, u O, X4 es N y X2 y X3 son cada uno CH, con la condición de que R3 esté unido a X3 en lugar del hidrógeno; z es 0 ó 1 ; y es 0; R3 es fenilo, fenil-alcoxi de C?-C7, piridilo, pi rid i l-alcoxi de d-C7, feniloxi, feniloxi-alcoxi de C1-C7 o morfolino-alcoxi de C1-C7, en donde en cada caso cuando está presente bajo R3 fenilo o piridilo es insustítuido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres, porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste de halo, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi de C?-C7, morfolino-alcoxi de C?-C7, alcanoilamino de d-C7, pirazolilo, 4-alquilo de C1-C -piperidin-1 -ilo y ciano; R4 (presente si z es 1) es una porción seleccionada independientemente de hidroxi y alcoxi de d-C7; T es carbonilo; y G-R5 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C1-C7, alcoxi de C?-C7-alquiloxí de C1-C7, amino, alcanoilamino de C?-C7, alquilsulfonílamino de C?-C7, o (fenilo sustituido con alquilo de C?-C7 o insustituido)-sulfonilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula A, en donde R1, R2, R5, T, G y W son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula B, en donde R1, R2, R5, T, G y W son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se selecciona de los compuestos representados por cualquiera de las siguientes fórmulas: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se selecciona del grupo de compuestos representados por la fórmula como se representa en la siguiente tabla: 25 25 25 25 25 25 25 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 4, caracterizado porque se selecciona del grupo de compuestos representados por la fórmula como se representa en la siguiente tabla: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se selecciona del grupo de compuestos representados por la fórmula como se representan en I siguiente tabla: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 11. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de diagnóstico o terapéutico de un animal de sangre caliente. 12. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso de conformidad con la reivindicación 11 en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina. 13. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina. 14. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina.
  15. 15. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y al menos un material portador farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Un método de tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de reniña, caracterizado porque comprende administrar a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
  17. 17. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende: (a) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde las porciones son como se definen para un compuesto de fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de ácido carbónico de la fórmula II en donde W, G y R5 o -G- son como se definen para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo protector, o un derivado activo del mismo, con una amina de la fórmula lll, R1 / R2' H (lll) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y que eliminan los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I, o (b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde R3 es arilo insustituido o sustituido o alquiloxi insustituído o sustituido y W es una porción de la fórmula IA dada anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV, en donde R1, R2, T, G, R5, X-?, X2, X3, X , X5, z y R son como se definen para un compuesto de la fórmula I, PG es un grupo protector y L es un grupo saliente o hidroxi, con un compuesto de la fórmula V, R3-Q (V) en donde R3 es justo como se define y Q es -B(OH)2 o un grupo saliente, y que elimina los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I, o y, si se desea, subsecuente a cualquiera de uno o más de los procesos mencionados anteriormente convirtiendo un compuesto obtenible de la fórmula I o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de la fórmula I, convirtiendo un compuesto libre obtenible de fórmula I en una sal del mismo, y/o separando una mezcla obtenible de isómeros de un compuesto de fórmula I en isómeros individuales; donde en cualquiera de los materiales de partida, pueden estar presentes además de los grupos protectores específicos mencionados, y cualesquiera grupos protectores son eliminados en una etapa apropiada para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, o una sal del mismo.
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