[go: up one dir, main page]

MX2007011527A - Nuevos antagonistas de cgrp, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos. - Google Patents

Nuevos antagonistas de cgrp, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.

Info

Publication number
MX2007011527A
MX2007011527A MX2007011527A MX2007011527A MX2007011527A MX 2007011527 A MX2007011527 A MX 2007011527A MX 2007011527 A MX2007011527 A MX 2007011527A MX 2007011527 A MX2007011527 A MX 2007011527A MX 2007011527 A MX2007011527 A MX 2007011527A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
mmol
oxo
acid
methyl
general formula
Prior art date
Application number
MX2007011527A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Rudolf
Stephan Georg Mueller
Dirk Stenkamp
Philipp Lustenberger
Henri Doods
Marco Santagostino
Fabio Paleari
Gerhard Schaenzle
Kirsten Ardnt
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2005/003094 external-priority patent/WO2005092880A1/de
Priority claimed from PCT/EP2005/004104 external-priority patent/WO2005103037A2/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2007011527A publication Critical patent/MX2007011527A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Objeto de la presente invencion son los antagonistas de CGRP de la formula general I en la que R1, R2, R3, R4 y X estan definidos como en la reivindicacion 1, sus tautomeros, sus isomeros, sus diastereoisomeros, sus enantiomeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiologicamente compatibles con acidos inorganicos u organicos o bases, asi como aquellos compuestos de la formula general I, en los que uno o varios atomos de hidrogeno estan intercambiados por deuterio, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimientos para su preparacion.

Description

NUEVOS ANTAGONISTAS DE CGRP, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN, ASÍ COMO SU USO COMO MEDICAMENTOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Objeto de la presente invención son los antagonistas de CGRP de la fórmula general I en la que R1, R2, R3, R4 y X están definidos como en la reivindicación 1, sus tautómeros, sus isómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos o bases, así como aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que uno o varios átomos de hidrógeno están intercambiados por deuterio, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimientos para su preparación. Estado de la técnica En las solicitudes de patente internacional PCT/EP97/04862 y PCT/EP03/11762 se describen ya antagonistas de CGRP para el tratamiento de la migraña. Descripción detallada de la invención En la fórmula general I anterior, significan, en una primera forma de realización, X significa CH2, NH, alquil C1-3-N, 0 o S, R1 significa un grupo seleccionado deen los que R representa H, halógeno, HO-, F3C- o alquil R significa un grupo de las fórmulas generales en los que R2'1 representa H, halógeno, alquil C?-3-0-, alquilo C?_3- o F3C-, R2'2 representa H, H2N-, HO-, H3C-0-, H-C(0)-0- o alquil C?-3-C(0) -O-, R2'3 representa H, halógeno, alquilo C?_3- o F3C-, R2 significa un grupo seleccionado de en los que ,2.4 representa H o H3C-, R ,3 significa un grupo de las fórmulas generales en los que R representa H, alquilo C?_3- o R 3.1.'1-(O)C-, R3.?.? representa HO- o alquil C?_6-0-, R3,2 representa H o alquilo C?_3-, y R3'3 representa un par de electrones libres o el átomo de oxigeno, R4 significa un grupo oxicicloalquilo de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con R4'1 y R4'1 representa NC-, HO-, alquilo C1-3- o alquil C1-3-O-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una primera forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1, R2, R3 y R4 están definidos como se ha descrito precedentemente bajo la primera forma de realización y X significa CH2, NH u O, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una segunda forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales X, R1, R3 y R4 están definidos como se ha descrito precedentemente bajo la primera forma de realización y R2 significa un grupo de la fórmula general II en los que ,2.1 representa H, halógeno, alquil -1-3 -o-, alquilo C1-3- o F3C-, R2'2 representa H, H2N-, HO-, H3C-0-, H-C(0)-0- o alquil C?-3-C(0) -0-, R2'3 representa H, halógeno, alquilo C1-3- o F3C-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos . Una segunda forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1, R2, R3 y R4 están definidos como se ha descrito precedentemente bajo la segunda forma de realización y X significa CH2, NH u 0, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una tercera forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales X significa CH2, NH u O, R1 significa un grupo seleccionado deen los que R ,1X."1L representa H, Cl, Br, HO, F3C- o H3C-0-, R significa un grupo de las fórmulas generales en los que ,2.1 representa H, Cl, Br, H3C-0-, H3C-, F3C- o H3C-H2C-, ,2.2 representa H2N-, HO-, H3C-0-, H-C(0)-0- o H3C-C(0)-0-, ,2.3 representa H, Cl, Br, H3C- o F3C-, o R significa un grupo seleccionado de en los que R ,2*.'4*1 representa H o H3C-, R3 significa un grupo de las fórmulas generales III en los que ,3.1 representa H o H3C-, ,3.2 representa H o H3C-, y R ,3J.3J representa un par de electrones libres o el átomo de oxígeno, R4 significa un grupo oxicicloalquilo de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con R4'1 y ,4.1 representa HO- o alquilo C?-3-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos . Una tercera forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales X, R1, R2 y R3 están definidos como se ha descrito precedentemente bajo la segunda forma de realización y R4 representa un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una cuarta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales X, R1, R3 y R4 están definidos como se ha descrito precedentemente bajo la tercera forma de realización y R2 significa un grupo de la fórmula general II en los que ,2.1 representa H, Cl, Br, H3C-0-, H3C-, F3C- o H3C-H2C-, R ,2'."24 representa H, H2N-, HO-, H3C-0-, H-C(0)-0- o H3C-C(0)-0-, R2'3 representa H, Cl, Br, H3C- o F3C-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una cuarta forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales X, R1, R2 y R3 están definidos como se ha descrito precedentemente bajo la cuarta forma de realización y R4 significa un grupo seleccionado de s, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una quinta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales X significa CH2, NH u O, R1 significa un grupo seleccionado de en los que ,1 . 1 representa H o H3C-0-, significa un grupo seleccionado de en los que R2'1 representa H3C- o F3C-, R2'2 representa H2N- o HO-, R2'4 representa H o H3C-, t,3 significa un grupo seleccionado de significa un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una quinta forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1, R2 y X están definidos como se menciona precedentemente bajko la quinta forma de realización y - R3-R4 juntos significan un grupo seleccionado de ^^Q -?^A}° --^ A)0 sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una sexta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales X, R1, R3 y R4 están definidos como se ha descrito precedentemente bajo la quinta forma de realización y R2 significa un grupo seleccionado de en los que R2'1 representa H3C- o F3C-, R2'2 representa H2N- o HO-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos . Una sexta forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1, R2 y X están definidos como se menciona precedentemente bajo la sexta forma de realización y -R3-R4 juntos significan un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una séptima forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de O HIA ' R significa un grupo seleccionado de R significa un grupo seleccionado de R4 significa un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una séptima forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales X, R1, R3 y R4 están definidos como se ha descrito precedentemente bajo la séptima forma de realización y R' significa un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una octava forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de significa un grupo seleccionado de R ,3 -R j untos significan un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una octava forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales X, R1, R3 y R4 están definidos como se ha descrito precedentemente bajo la octava forma de realización y R2 significa un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos de la fórmula general I anterior muy particularmente preferidos se deben mencionar por sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como otros compuestos de la fórmula general I anterior preferidos se deben mencionar, además, los siguientes compuestos: sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Términos, expresiones y definiciones utilizados En la medida que no se indique de otro modo, todos los sustituyentes son independientes uno de otro. Si en un grupo debieran estar, p. ej . , varios grupos alquilo C?-6 como sustituyentes, entonces, en el caso de tres sustituyentes, alquilo C?-3 podria significar, independientemente uno de otro, una vez metilo, una vez etilo y una vez n-propilo o iso-propilo. En el marco de esta solicitud, en la definición de posibles sustituyentes, éstos también pueden representarse en forma de una fórmula estructural. En este caso, en el supuesto de que esté presente, un asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente se ha de entender como el punto de enlace al resto de la molécula. Quedan asimismo abarcados por el objeto de esta invención los compuestos de acuerdo con la invención, incluidas sus sales, en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno están intercambiados por deuterio. Por el término "alquiloC?-3" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, y por el término "alquiloC?_6" se entienden grupos alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ramificados y no ramificados. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo o hexilo. Dado el caso, para los grupos anteriormente mencionados también se usan las abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propilo, butilo, pentilo y hexilo comprenden todas las formas isómeras imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propilo comprende n-propilo e iso-propilo, butilo comprende iso-butilo, sec- butilo y tere . -butilo, etc. Por la expresión "grupo oxicicloalquilo de 4 a 7 miembros" se entienden grupos cicloalquilo con 4 a 7 átomos de carbono, en donde en cada caso un grupo -CH2 está reemplazado por un átomo de oxigeno. En este caso, se mencionan a modo de e em lo: Los grupos oxicicloalquilo mencionados pueden estar sustituidos, eventualmente, con grupos hidroxi o metilo. "Halógeno" representa en el marco de la presente invención flúor, cloro, bromo o yodo. En la medida en que no se indique de otro modo, flúor, cloro y bromo son considerados halógenos preferidos. Compuestos de la fórmula general I pueden poseer grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, y/o grupos de carácter básico, tales como, p. ej . , funciones amino. Por lo tanto, compuestos de la fórmula general I pueden presentarse en forma de sales internas, en forma de sales con ácidos inorgánicos faramacéuticamente utilizables, tales como, por ejemplo, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido málico, ácido succinico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, o en forma de sales con bases farmacéuticamente utilizables, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o carbonatos, amoniaco, hidróxidos de zinc o de amonio, o aminas orgánicas, tales como, p. ej . , dietilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciciohexilamina, diciclohexilamina, entre otros . Objeto de la invención son los respectivos compuestos, eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en forma de los tautómeros, asi como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos -tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados - por ejemplo ácido clorhídrico o bromhidrico - o ácidos orgánicos - tales como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en forma de racematos, en la medida en que sólo posean un elemento de quiralidad, pero también pueden obtenerse en forma de enantiómeros puros, es decir en forma ( R) o ( S) . Se prefieren compuestos que se presentan en forma de racematos o en forma ( R) (para compuestos, en los que X no represente el grupo metileno) o en forma ( S) (para compuestos, en los que X represente el grupo metileno) . Sin embargo, la solicitud abarca también a los pares de antipodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas, que se presentan cuando exista más de un elemento de quiralidad en los compuestos de la fórmula general I, asi como a los enantiómeros ópticamente activos individuales, a base de los cuales se componen los mencionados racematos. Procedimientos de preparación Los compuestos de la fórmula general I se preparan según métodos en principio conocidos. Procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en los cuales R1, R2, R3 y R4 están definidos como se menciona al comienzo y en los cuales X representa el grupo -CH2, -NH o -alquenil C?-3-N, se describen ya en las solicitudes de patente internacionales PCT/EP97/04862 y PCT/EP03/11762. Procedimientos para la preparación de R1 se describen asimismo en las solicitudes de patente internacionales PCT/EP97/04862 y PCT/EP03/11762, asi como en el documento EP 1 619 187 Al. Para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención, en los cuales X representa el átomo de oxigeno, se han acreditado particularmente los siguientes procedimientos: (a) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo: acoplamiento de un ácido carboxilico de la fórmula general IV en la que R 1 y R2 están defin'dios como se menciona al comienzo, con una amina de la fórmula general V H-R3-R4 en la que R3 y R4 están definidos como al comienzo, efectuándose el enlace a través del átomo de nitrógeno de R3. Antes de llevar a cabo la reacción, en los radicales de la amina de la fórmula H-R3-R4 funciones ácido carboxilico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi, eventualmente presentes, pueden protegerse mediante radicales protectores usuales, y radicales protectores eventualmente utilizados pueden separarse de nuevo, después de realizada la reacción, según métodos habituales para el experto en la materia. El acoplamiento se lleva a cabo, preferiblemente, utilizando procedimientos conocidos de la química de los péptidos (véase, p. ej . , Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2) , empleándose, por ejemplo, carbodiimidas, tales como, p. ej . , diciclohexilcarbodiimida (DCC) , diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil- (3-dimetilamino-propil) -carbodiimida, hexafluorofosfato de O- (lfí-benzotriazol-1-il) -N, N-N' , N' -tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de 0- (ltf-benzotriazol-1-il) -N, N-N' , N1 -tetrametil-uronio (TBTU) o hexafluorofosfato de lH-benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP) . Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o de 3-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2, 3-benzotriazina (HOOBt) se puede aumentar la velocidad de la reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo, normalmente, con proporciones equimolares de componentes de acoplamiento, asi como del reactivo de acoplamiento en disolventes, tales como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), ?í-metilpirrolidona (NMP) o mezclas a base de éstos, y a temperaturas entre -30°C y +30°C, preferiblemente entre -20°C y +25°C. En la medida en que sea necesario, como base auxiliar adicional se prefiere N-etildiisopropilamina (base de Hünig) . Como otro procedimiento de acoplamiento para la sintesis de compuestos de la fórmula general I se emplea el denominado "procedimiento del anhídrido" (véase, también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, págs. 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis", editorial Springer 1984, págs. 21-27). Se prefiere el "procedimiento del anhídrido mixto" en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 7_3, 3547 (1951)), en la cual, utilizando éster isobutilico de ácido clorocarbónico en presencia de bases, tal como 4-metilmorfolina ó 4-etilmorfolina, se obtiene el anhídrido mixto a partir del ácido carboxilico a acoplar de la fórmula general IV y del éster monoisobutilico del ácido carbónico. La preparación de este anhídrido mixto y el acoplamiento con las aminas de la fórmula general V se realiza en el procedimiento de un solo recipiente utilizando los disolventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20°C y +25°C, preferiblemente entre 0°C y +25°C. (b) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo: acoplamiento de un compuesto de la fórmula general VI en la que R1 y R2 están definidos como se menciona al comienzo y Nu representa un grupo lábil, por ejemplo un átomo de halógeno, tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi, eventualmente mono-, di- o tri-sustituido con átomos de cloro o bromo, con grupos metilo o nitro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo lfí-imidazol-1-ilo, un grupo 1H-pirazol-1-ilo, un grupo lJí-1, 2, 4-triazol-l-ilo, líf-1,2,3-triazol-1-ilo, lfí-1, 2, 3, 4-tetrazol-l-ilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo en el entramado de carbonos, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2, 4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, piranilo o piridinilo, un grupo dimetilaminiloxi, 2 ( 1H) -oxopiridin-1-il-oxi, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-iloxi, ftalimidiloxi, lfí-benzotriazol-1-iloxi o azido, con una amina de la fórmula general V H-R3-R4 en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo, y en donde el enlace se efectúa a través del átomo de nitrógeno de la amina R3. Antes de llevar a cabo la reacción, en los radicales de la amina de la fórmula general V funciones ácido carboxilico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi, eventualmente presentes, pueden protegerse mediante radicales protectores usuales, y radicales protectores eventualmente utilizados pueden separarse de nuevo, después de realizada la reacción, según métodos habituales para el experto en la materia. La reacción se lleva a cabo en condiciones de Schotten-Baumann o de Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar, a temperaturas entre -50°C y +120°C, preferentemente entre -10°C y +30°C, y eventualmente en presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran en consideración, preferiblemente, hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metales alcalinos, p. ej . carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metales alcalinos, p. ej . acetato de sodio o potasio, asi como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2, 4, 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, W-etildiisopropilamina, N-etildiciclohexilamina , 1,4-di-azabiciclo [2, 2, 2] octano ó 1,8-diaza-biciclo [5, 4 , 0] undec-7-eno, en calidad de disolventes, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona o mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos, se puede añadir a la mezcla de reacción también agua en calidad de co-disolvente . Los nuevos compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención contienen uno o varios centros de quiralidad. Por ejemplo, si están presentes dos centros de quiralidad, entonces los compuestos se manifiestan en forma de dos pares de antipodas diastereoisómeros. La invención abarca los isómeros individuales, al igual que sus mezclas. La separación de los respectivos diastereoisómeros se consigue en virtud de sus diferentes propiedades fisico-quimicas, p.ej. mediante cristalización fraccionada a partir de disolventes adecuados, mediante cromatografia de líquidos a alta presión o cromatografia en columna, con empleo de fases estacionarias quirales o, preferentemente, aquirales. La separación de los racematos que caen bajo la fórmula general I se consigue, por ejemplo, mediante HPLC en fases estacionarias quirales adecuadas (p. ej . Chiral AGP, Chiralpak AD) . Racematos, que contienen una función de carácter básico o ácido, se pueden separar también a través de las sales diastereoisómeras ópticamente activas, las cuales se forman en la reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido ( + )- o ( ~ ) -tartárico, ácido (+) - o ( ) -diacetiltartárico, tartrato de (+)- o ( ~ ) -monometilo o ácido ( + )- o (-) -canfosulfónico, o con una base ópticamente activa, por ejemplo con ( R) - ( + ) -1-feniletilamina, ( S) - ( ~ ) -l-feniletilamina o (S)-brucina. Según un procedimiento habitual para la separación de isómeros, el racemato de un compuesto de la formula general I se hace reaccionar con uno de los ácidos o bases ópticamente activos precedentemente indicados en cantidad equimolar en un disolvente, y las sales cristalinas, diastereoisómeras y ópticamente activas obtenidas se separan aprovechando su diferente solubilidad. Esta reacción puede llevarse a cabo en cualquier tipo de disolventes, siempre que éstos presenten una suficiente diferencia en relación con la solubilidad de las sales. Preferentemente, se utilizan metanol, etanol o sus mezclas, por ejemplo en la relación en volumen 50:50. Acto seguido, cada una de las sales ópticamente activas se disuelve en agua, se neutraliza cuidadosamente con una base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o con un ácido adecuado, por ejemplo con ácido clorhídrico diluido o ácido metanosulfónico acuoso y, con ello, se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma (+) o (-) . En cada caso sólo el enantiómero ( R) o ( S) o una mezcla de dos compuestos diastereoisómeros ópticamente activos, que caen bajo la fórmula general I se obtiene también llevando a cabo las sintesis arriba descritas en cada caso con uno de los componentes de la reacción con configuración ( R) o ( S) adecuados. Los ácidos carboxilicos de la fórmula general IV, requeridos como compuestos de partida, se pueden obtener mediante reacción de piperidinas de la fórmula general VII en la que R1 está definido como se menciona al comienzo, con derivados de ácido carbónico de la fórmula general VIII en la que Y1 e Y2 significan grupos nucleófugos, que pueden ser iguales o diferentes, preferiblemente el átomo de cloro, el grupo p-nitrofenoxi o triclorometoxi, y con compuestos de la fórmula general IX en la que R2 está definido como se menciona al comienzo y Z1 representa un grupo protector para un grupo carboxi, por ejemplo un grupo alquilo C]_6 o un grupo bencilo eventualmente sustituido, pudiendo los grupos alquilo ser lineales o ramificados y pudiendo estar sustituido el grupo bencilo con uno o dos grupos metoxi. Se prefiere para Z1 el grupo metilo, etilo, terc-butilo o bencilo. Antes de llevar a cabo la reacción, funciones hidroxi, eventualmente presentes en el radical R2 de un compuesto de la fórmula V pueden ser protegidas mediante radicales protectores habituales, y radicales protectores eventualmente utilizados pueden ser separados de nuevo después de llevar a cabo la reacción según métodos habituales para el experto en la materia. En una primera etapa se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula general VII en un disolvente, por ejemplo en diclorometano, THF, piridina o sus mezclas, a una temperatura entre -20°C y 50°C en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina o etildiisopropilamina, con los derivados de ácido carbónico de la fórmula general VIII. La etapa intermedia, que resulta de ello, se puede purificar o se puede hacer reaccionar ulteriormente sin purificación. La reacción de estas etapas intermedias con compuestos de la fórmula general IX se efectúa asimismo en uno de los disolventes arriba mencionados, y a las temperaturas arriba mencionadas, en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, con o sin adición de un reactivo de activación, tal como, p. ej . , 4-dimetilaminopiridina. Para la activación, los compuestos de la fórmula general IX se pueden también desprotonizar mediante un hidruro de metal, tal como, p. ej . , NaH o KH, pudiendo renunciarse en este caso a la presencia de una base o del reactivo de activación. Los compuestos de partida de las fórmulas VII y VIII se pueden adquirir en el comercio, son conocidos por la bibliografía o se pueden preparar según métodos conocidos por la bibliografía. Procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula general VII se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacionales PCT/EP97/04862 y PCT/EP03/11762, asi como en el documento EP 1 619 187 Al. Un acceso a compuestos de la fórmula general IX consiste en la reacción de aldehidos de la fórmula general en la que R2 está definido como se menciona al comienzo, con N-acetilglicina en acetanhidrido como disolvente en presencia de acetato de metal alcalino, preferiblemente acetato de sodio o potasio, a una temperatura adecuada, preferiblemente a 80 hasta 130°C. Las azalactonas que resultan de forma primaria se hidrolizan, sin aislamiento, en los compuestos de la fórmula general XI en la que R2 está definido como se menciona al comienzo. Alternativamente, pueden obtenerse enamidas de la estructura general XII en la que R2 está definido como se menciona al comienzo, mediante una reacción de acoplamiento de compuestos de la fórmula general XIII Hal-Ra, en la que R2 está definido como se menciona al comienzo y Hal significa el átomo de bromo o yodo y éster metilico de ácido 2-acetilaminoacrilico. La reacción se efectúa en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, 1,4-dioxano o acetonitrilo, preferiblemente acetonitrilo, a temperaturas entre la temperatura ambiente y 120°C, preferiblemente entre 50°C y 80°C, en presencia de una base auxiliar adecuada, tal como trietilamina o etildiisopropilamina, preferiblemente trietilamina, y de un sistema de catalizador adecuado. Sistemas de catalizador adecuados los representan la combinación de una especie de paladio, tal como acetato de paladio (II) o dicloruro de bis (acetonitril) -paladio, preferiblemente acetato de paladio(II), y un ligando adecuado de fosfano, tal como trifenil- o tris-o-tolil-fosfano, preferiblemente tris-o-tolil-fosfano . Mediante la reacción ulterior de compuestos de las fórmulas generales XI y XII en presencia de ácidos minerales acuosos, tales como, por ejemplo, ácido sulfúrico, fosfórico o clorhídrico, pero preferiblemente de ácido clorhídrico, se obtienen compuestos de la fórmula general XIV en la que R2 está definido como se menciona al comienzo . Éstos se transforman luego, con agentes reductores adecuados, en los compuestos de la fórmula general XV en la que R2 está definido como se menciona al comienzo.
Como agentes reductores se pueden utilizar borohidruros de metales alcalinos, tales como borohidruro de sodio o potasio. Otros agentes reductores los representan clorodialquilboranos, tal como clorodiciclohexilborano. Si se utilizan clorodialquilboranos quirales, tales como, p. ej . , B-clorodiisopinocanfenilborano, los compuestos de la fórmula general XIII se pueden aislar en forma pura en cuanto a los enantiómeros. La reacción ulterior de compuestos de la fórmula general XIII para dar compuestos de la fórmula general IX se efectúa en un medio alcohólico, preferiblemente en metanol o etanol, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. La reacción se puede efectuar, alternativamente, mediante reacción en disolventes alcohólicos, preferiblemente metanol, con cloruro de tionilo. Todos los compuestos de la fórmula general I, que contienen funciones amino, hidroxi o hidroxicarbonilo, primarias o secundarias, se obtienen preferiblemente a partir de precursores provistos de grupos protectores. Como grupos protectores para funciones amino entran en consideración, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 2-cloro-benciloxicarbonilo, 3-cloro-benciloxicarbonilo, 4-cloro-benciloxicarbonilo, 4-bifenilil-a, a-dimetil-benciloxicarbonilo ó 3, 5-dimetoxi-a, a-dimetil-benciloxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo con un total de 1 a 5 átomos de carbono en la parte de alquilo, por ejemplo el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, 1-metilpropoxicarbonilo, 2-metilpropoxicarbonilo o tere. -butiloxicarbonilo, el grupo aliloxicarbonilo, 2,2, 2-tricloro- (1, 1-dimetiletoxi) carbonilo ó 9-fluorenilmetoxicarbonilo, o un grupo formilo, acetilo o trifluoroacetilo . Como grupo protector para funciones hidroxi entra en consideración, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilo, tere . -butildimetilsililo o tere. -butildifenilsililo, un grupo tere . -butilo, bencilo, 4-metoxibencilo ó 3, -dimetoxibencilo. Como grupo protector para funciones hidroxicarbonilo entra en consideración, por ejemplo, un grupo alquilo con un total de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere. -butilo, alilo, 2 , 2, 2-tricloroetilo, bencilo ó 4-metoxibencilo. Los nuevos compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas, que se remontan a sus propiedades antagonistas de CGRP selectivas. Otro objeto de la invención son medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y su preparación. Los nuevos compuestos precedentemente mencionados y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades antagonistas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de unión al receptor de CGRP. Los compuestos presentan en los sistemas de ensayo farmacológicos descritos en lo que sigue propiedades antagonistas de CGRP. Para la detección de la afinidad de los compuestos precedentemente mencionados por receptores de CGRP humanos y de sus propiedades antagonistas se llevaron a cabo los siguientes ensayos: A. Estudios de unión con células SK-N-MC (que expresan el receptor de CGRP humano) Células SK-N-MC se cultivan en "medio de Eagle modificado por Dulbecco". Se retira el medio de cultivos confluentes. Las células se lavan dos veces con tampón PBS (Gibco 041-04190 M) , se desprenden mediante la adición de tampón PBS, mezclado con EDTA al 0,02%, y se aislan mediante centrifugación. Después de la resuspension en 20 ml de "solución de sales equilibrada - Balanced Salts Solution" [BSS (en mM) : NaCl 120, KCl 5,4, NaHC03 16,2, MgS04 0,8, NaHP04 1,0, CaCl2 1,8, D-glucosa 5,5, HEPES 30, pH 7,40] las células se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Después de determinar el número de células, éstas se homogeneizan con ayuda de un Ultra-Turrax y se centrifugan durante 10 minutos a 3000 x g. El sobrenadante se desecha y el sedimento se recentrifuga en tampón Tris (Tris 10 mM, NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40), enriquecido con albúmina de suero bovino al 1% y bacitracina al 0,1%, y se resuspende (1 ml / 1000000 células). El homogeneizado se congela a -80°C. Las preparaciones de membrana son estables en estas condiciones durante más de 6 semanas. Después de la descongelación, el homogeneizado se diluye en la relación 1:10 con tampón de ensayo (Tris 50 mM, NaCl 150 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40) y se homogeneiza durante 30 segundos con un Ultra-Turrax. 230 µl del homogeneizado se incuban durante 180 minutos a la temperatura ambiente con 50 pM de péptidos relacionados con el gen de 125I-yodotirosilo-calcitonina (Amersham) y concentraciones crecientes de las sustancias de ensayo en un volumen total de 250 µl . La incubación se finaliza mediante filtración rápida a través de filtros de fibras de vidrio GF/B tratados con polietilenimina (al 0,1%) mediante un recolector de células. La radiactividad unida a la proteina se determina con ayuda de un contador Gamma. Como unión no especifica se define la radiactividad ligada tras la presencia de 1 µM de CGRP-alfa humana durante la incubación.
El análisis de las curvas de concentración-unión se efectúa con ayuda de una adaptación no lineal de la curva sustentada por ordenador. Los compuestos mencionados al comienzo muestran en el ensayo descrito valores CI50 = 10000 nM. B. Antagonismo de CGRP en células SK-N-MC Células SK-N-MC (1 millón de células) se lavan dos veces con 250 µl de tampón de incubación (HEPES de Hanks, 3-isobutil-l-metilxantina 1 mM, BSA al 1%, pH 7,4) y se preincuban a 37 °C durante 15 minutos. Después de la adición de CGRP (10 µl) en calidad de agonista en concentraciones crecientes (10 n a 106 M) o, adicionalmente, de sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes se incuba de nuevo durante 15 minutos. A continuación, cAMP intracelular se extrae mediante la adición de 20 µl de HCl 1M y centrifugación (2000 x g, 4°C durante 15 minutos). Los sobrenadantes se congelan en nitrógeno liquido y se almacenan a 20°C. Los contenidos en cAMP de las muestras se determinan mediante radioinmunoensayo (firma Amersham) y se calculan gráficamente los valores pA2 de sustancias de acción antagonista. Los compuestos conformes a la invención muestran en el modelo de ensayo in vi tro descrito propiedades antagonistas de CGRP en un intervalo de dosis entre 1012 y b M. Sectores de indicación En virtud de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles se adecúan, por consiguiente, para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en particular migraña, dolor de cabeza en racimo, asi como dolores de cabeza por tensión. Además, los compuestos de acuerdo con la invención influyen positivamente, también sobre las siguientes enfermedades: Diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM" - siglas en inglés ), enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, diarreas condicionadas por la toxina de Clostridium, enfermedades de la piel, en particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por la radiación, liqúenes, prurigo, toxidermias pruriginosas, asi como prurito grave, enfermedades inflamatorias, p. ej . enfermedades inflamatorias de las articulaciones (osteoartritis, artritis reumatoide, artritis neurógena) , reumatismo de las partes blandas generalizado (fibromialgia) , inflamaciones neurógenas de la mucosa oral, enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, EPOC, enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos reducida condicionada por lo anterior, p. ej . choque y sepsis, enfermedades dolorosas crónicas, tales como, p. e . , neuropatías diabéticas, neuropatías inducidas por quimioterapias, neuropatías inducidas por VIH, neuropatías postherpéticas, neuropatías inducidas por un trauma de los tejidos, neuralgias trigeminales, disfunciones temporomandibulares, SDRC (síndrome del dolor regional complejo) , dolores de espalda, y enfermedades viscerales, tales como, p. ej . , síndrome del intestino irritable (Sil), síndrome del intestino inflamatorio. Además de ello, los compuestos de acuerdo con la invención muestran un efecto de alivio de estados de dolor en general. La sintomatologia de sofocos, provocados por un ensanchamiento de los vasos y un caudal de sangre elevado, de mujeres deficientes en estrógenos, asi como pacientes de carcinoma de próstata tratados con hormonas y de castrados se ve favorablemente afectada de forma preventiva y de terapia aguda por los antagonistas de CGRP de la presente aplicación, distinguiéndose esta intervención terapéutica antes de la sustitución hormonal por una escasez en efectos secundarios . Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención se adecúan para el tratamiento agudo y profiláctico de migraña y dolor de cabeza en racimo, para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS - siglas en inglés) y para el tratamiento preventivo y agudo-terapéutico de sofocos de mujeres deficientes en estrógenos . La dosificación necesaria para conseguir un efecto correspondiente asciende convenientemente, en el caso de administración intravenosa o subcutánea, a 0,0001 hasta 3 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,01 hasta 1 mg/kg de peso corporal, y en el caso de administración oral, nasal o por inhalación, a 0,01 hasta 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,1 hasta 10 mg/kg de peso corporal, en cada caso 1 a 3 veces al dia. En la medida en que se efectúe el tratamiento con antagonistas de CGRP y/o inhibidores de la liberación de CGRP como complemento a una sustitución hormonal habitual, se aconseja una reducción de las dosificaciones precedentemente indicadas, pudiendo ascender entonces la dosificación a 1/5 de los limites inferiores indicados precedentemente hasta 1/1 de los limites superiores indicados precedentemente. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención como valiosos adyuvantes para la producción y purificación de anticuerpos (cromatografia de afinidad) , asi como, después de un mareaje radiactivo adecuado, por ejemplo mediante titulación de precursores adecuados, por ejemplo por hidrogenación catalítica con tritio o reemplazo de átomos de halógeno por tritio, en ensayos RÍA y ELISA y como adyuvantes diagnósticos o analíticos en la investigación de neurotransmisores . Combinaciones Clases de principios activos imaginables como participantes en la combinación son, p. ej . , antieméticos, procinéticos, neurolépticos, antidepresivos, antagonistas de neuroquinina, anticonvulsivos, antagonistas del receptor Hl de la histamina, bloqueadores ß, agonistas a y antagonistas a, alcaloides de ergot, analgésicos débiles, antiflogísticos no esteroides, corticosteroides, antagonistas del calcio, agonistas de 5-HTIB/ID U otros agentes anti-migraña, los cuales, junto con una o varias sustancias de soporte y (o agentes diluyentes inertes habituales, p. ej . con almidón de maiz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearilico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas, pueden incorporarse en preparados galénicos habituales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios. Por consiguiente, para las combinaciones arriba mencionadas entran en consideración, como otras sustancias activas, por ejemplo los antiflogísticos no esteroides aceclofenac, acemetacina, ácido acetilsalicilico, acetaminofeno (paracetamol) , azatioprina, diclofenac, diflunisal, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofen, leflunomida, lornoxicam, ácido mefenámico, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, zomepirac o sus sales farmacéuticamente compatibles, asi como meloxicam y otros inhibidores de COX2 selectivos, tales como, por ejemplo, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y celecoxib, asi como sustancias que inhiben etapas tempranas o posteriores en la sintesis de prostaglandinas o antagonistas del receptor de prostaglandina, tales como, p. ej . , antagonistas del receptor EP2 y antagonistas del recpetor IP. Además, pueden utilizarse ergotamina, dihidroergotamina, metoclopramida, domperidona, dipfenhidramina, ciclizina, prometazina, cloropromazina, vigabatrina, timolol, isomethepteno, pizotifeno, botox, gabapentina, pregabalina, duloxetina, topiramat, riboflavina, montelukast, lisinopril, micardis, procloroperazina, dexametasona, flunarizina, dextropropoxifeno, meperidina, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, clonidina, indoramina, carbamazepina, fenitoina, valproat, amitriptilina, imipramina, venlafaxina, lidocaina o diltiazem y otros agonistas de 5-HTIB/ID, tales como, p. ej . , almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan y zolmitriptan. Además, pueden añadirse antagonistas de CGRP con antagonistas del receptor vanilloide, tales como, p. ej . , antagonistas de VR-1, antagonistas del receptor de glutamato, tales como, p. ej . , antagonistas del recpetor mGlu5, antagonistas del receptor mGlul, antagonistas del receptor iGlu5, antagonistas del receptor AMPA, bloqueadores del receptor de purina, tales como, p. ej . , antagonistas P2X3, inhibidores de la NO-sintasa, tales como, p. ej . , inhibidores de iNOS, bloqueadores del canal del calcio, tales como, p. ej . ploqueadores del tipo PQ, bloqueadores del tipo N, abridores del canal del potasio, tales como, p. ej . , abridores de los canales KCNQ, bloqueadores del canal de sodio, tales como, p. ej . , bloqueadores del canal PN3, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas del canal de iones perceptor de ácidos, tales como, p. ej . , antagonistas ASIC3, antagonistas del receptor de bradiquinina, tales como, p. ej . , antagonistas del receptor Bl, agonistas de receptores cannabinoides, tales como, p. ej . , agonistas CB2, agonistas CB1, agonistas del receptor de somatostatina, tales como, p. ej . , agonistas del receptor sst2. La dosis para estas sustancias activas asciende en este caso, convenientemente, a 1/5 de la dosificación más baja habitualmente recomendada, hasta 1/1 de la dosificación normalmente recomendada, es decir, por ejemplo 20 a 100 mg de sumatriptano. Formas de administración Los compuestos preparados de acuerdo con la invención pueden administrarse solos o, eventualmente, en combinación con otras sustancias activas para el tratamiento de la migraña, por via intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intrarrectal, intranasal, por inhalación, tópica, transdermal u oral, siendo adecuadas para la inhalación en particular formulaciones de aerosol. Las combinaciones se pueden administrar de forma simultánea o secuencialmente. Formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, zumos, emulsiones o polvos o aerosoles de inhalación. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de 0,1 a 90 % en peso, preferiblemente 0,5 a 50 % en peso de la composición total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación precedentemente indicado. La administración oral puede efectuarse en forma de un comprimido, en forma de polvo, en forma de polvo en una cápsula (p. ej . cápsula de gelatina dura), en forma de solución o suspensión. En el caso de una administración por inhalación, la combinación de sustancias activas puede efectuarse en forma de polvo, en forma de solución acuosa o acuosa-etanólica o mediante una formulación de gases propulsores. Por lo tanto, se prefieren formulaciones farmacéuticas caracterizadas por el contenido en uno o varios compuestos de la fórmula I conforme a las formas de realización preferidas anteriores. Se prefiere especialmente administrar los compuestos de la fórmula I por via oral, siendo especialmente preferido efectuar la administración una o dos veces al dia. Comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maiz o ácido alginico, aglutinantes, tales como almidón o gelatina, lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos. Zumos de las sustancias activas o combinaciones de sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, asi como un agente mejorador del sabor, p. ej . , sustancias aromatizantes, tales como vanillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos . Las cápsulas con contenido en una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina. Supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados. Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (p. ej . fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej . aceite de cacahuete o de sésamo) , alcoholes mono- o polifuncionales (p. ej . etanol o glicerina), sustancias de soporte, tales como, p. ej . , harinas de piedra naturales (p. ej . caolinas, arcillas, talco, greda), harinas de piedra sintéticas (p. ej . ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (p. ej . azúcar de caña, lactosa y glucosa) , agentes emulsionantes (p. ej . lignina, lejías al sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (p. ej . estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio) . En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con diferentes aditivos, tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para formar los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes. Se prefiere asimismo administrar los compuestos de la fórmula I por inhalación, siendo especialmente preferido efectuar la administración una o dos veces al dia. Para ello, los compuestos de la fórmula I deben disponerse en formas de administración inhalables. Como formas de administración inhalables entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores o soluciones para inhalación exentas de gases propulsores, las cuales se presentan eventualmente en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente compatibles, habituales. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones para inhalación exentas de gases propulsores quedan también abarcados concentrados o soluciones para inhalación estériles, listas para ser usadas. Las formas farmacéuticas que pueden utilizarse en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siguiente parte de la descripción. Polvos de inhalación Si los compuestos de la fórmula I están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden pasar a emplearse los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato calcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre si. En especial se utilizan mono- o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, en especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferida la lactosa monohidrato como coadyuvante. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación según la invención por trituración y micronización, asi como por posterior mezcladura de los componentes . Aerosoles de inhalación con contenido en gases propulsores Los aerosoles de inhalación con contenido en gases propulsores empleables en el marco del uso de acuerdo con la invención pueden contener I disuelto en el gas propulsor o en forma dispersada. A partir del estado de la técnica se conocen gases propulsores que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de inhalación. Gases propulsores adecuados se seleccionan del grupo consistente en hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, tales como, preferiblemente, derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes previamente mencionados pueden ser utilizados en ese caso solos o en mezclas de ellos. Gases propulsores particularmente preferidos son derivados de alcano fluorados, seleccionados de TG134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) , TG227 (1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. Los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, empleables en el marco del uso de acuerdo con la invención, pueden contener, además, otros componentes, tales como co-disolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, agentes lubricantes, asi como agentes para ajustar el valor del pH.
Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica . Soluciones de inhalación exentas de gases propulsores El uso de acuerdo con la invención de compuestos de la fórmula I se efectúa preferiblemente para la preparación de soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación exentas de gases propulsores. Para esto se consideran como disolventes disoluciones acuosas o alcohólicas, preferiblemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. Las soluciones o suspensiones se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para ajustar este valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. También pueden usarse los ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con uno de los principios activos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente también se pueden utilizar mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo, como saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como por ejemplo ácido cítrico o ácido ascórbico. Según la invención, se usa con preferencia especial ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH. A las soluciones de inhalación exentas de gases propulsores, empleables en el marco del uso de acuerdo con la invención, pueden añadirse co-disolventes y/u otros coadyuvantes. Co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en especial alcohol isopropilico, glicoles - en especial propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes poli-oxietilénicos y esteres de ácidos grasos de polioxietileno. Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable que no sea un principio activo, pero que se pueda formular junto con el o los principios activos en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Con preferencia, estas sustancias no despliegan efecto farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no indeseable. A los coadyuvantes y aditivos cuentan, p. ej . , sustancias tensioactivas, tales como, p. ej . , lecitina de soja, ácido oleico, esteres de sorbitan, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, demás estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes, las cuales garantizan o prolongan la duración del uso de la formulación medicamentosa acabada, sustancias saboreantes, vitaminas y/o demás sustancias aditivas conocidas por el estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, como agentes isotónicos. Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas similares que aparecen en el organismo humano. Se pueden emplear sustancias conservantes con el fin de proteger a la formulación frente a una contaminación de gérmenes. Como sustancias conservantes se adecúan las conocidas por el estado de la técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos, tales como benzoato de sodio, en una concentración conocida por el estado de la técnica.
Parte experimental Para los compuestos preparados se presentan, por norma general, espectros IR, ^H-RMN y/o de masas. Si no se indica de otro modo, los valores de Rf se determinan utilizando placas preparadas de CCD de gel de silice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, N° de articulo 1.05714) sin saturación de la cámara. Los valores de Rf calculados bajo la denominación Polygram-Alox se realzan utilizando láminas acabadas de CCD Polygram Alox N/UV2 4 (revestidas con 0,2 mm de óxido de aluminio) de la firma Macherey-Nagel (Duren, N° de articulo 802 021) . Las relaciones indicadas en los agentes eluyentes se refieren a unidades de volumen de los respectivos disolventes. Las unidades de volumen indicadas en el caso de NH3 se refieren a una solución concentrada de NH3 en agua. En la medida en que no se indique de otro modo, las soluciones de ácidos, bases y sales utilizadas en los tratamientos de las soluciones de reacción son sistemas acuosos de las concentraciones indicadas. Para las purificaciones cromatográficas se utiliza gel de silice de la firma Millipore (MATREX™, 35-70 µm) . Para purificaciones cromatográficas se utiliza óxido de aluminio (Alox) de la firma ICN Biomedicals (Eschwege, número de articulo 02090). Conforme a los datos del fabricante, antes del uso se genera la etapa de actividad requerida.
Los datos de HPLC indicados se miden con los parámetros recogidos más abajo: Método A: Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) C18; 3,5 µm; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30°C; caudal: 1,6 mL / min; volumen de inyección: 5 µL; detección a 254 nm Método B: Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) C18; 3,5 µm; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30°C; caudal: 0,8 mL / min; volumen de inyección: 5 µL; detección a 254 nm Método C: Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) C18; 3,5 µm; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30°C; caudal: 1,6 L / min; volumen de inyección: 5 µL; detección a 254 nm Método D: Columna analítica: Symmetry C8 Waters - 4,6 X 150 mm; 5 mieras, caudal: 1,3 mL / min, temperatura de la columna 25°C, detección a 254 nm. Método E: Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) C18; 3,5 µm; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30°C; caudal: 0,8 mL / min; volumen de inyección: 5 µL; detección a 254 nm Método F: Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) C18; 3,5 µm; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30 °C; caudal: 1,6 mL / min; volumen de inyección: 5 µL; detección a 254 nm Método G: Columna analítica: Waters Symmetry C8, 5 µM, 4.6 x 150 mm; temperatura de la columna: 25°C, caudal: 1.3 mL/min, volumen de inyección: 5 µL, detección a 254 nm. En el caso de purificaciones por HPLC preparativas se utilizan, por norma general, los mismos gradientes que se emplearon en el cálculo de los datos analíticos por HPLC. La recogida de los productos se realiza con control de la masa, las fracciones que contienen producto se reúnen y liofilizan. En el caso de que falten datos más precisos de la configuración, queda abierto que se trate de enantiómeros puros o si se ha iniciado una racemización parcial o incluso total . En las descripciones de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas: CDT 1, l'-carbonil-di- (1, 2, 4 -triazol) Cyc ciciohexano DCM diclorometano DIPE diisopropiléter DMF N, N-dimetilformamida EtOAc éster etílico de ácido acético EtOH etanol HATU hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio AcOH ácido acético i. vac. in vacuo (en vacio) MCPBA ácido m-cloroperbenzoico MeOH metanol ?aOAc acetato de sodio PE éter de petróleo TA temperatura ambiente TBME tere . -butilmetiléter TBTU tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) - N, N, N' , N' -tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Amina Al 1- ( 4-metil-tetrahidropiran-4-il) -piperazina Ala) 4- (4-bencil-piperazin-l-il) -tetrahidropiran-4-carbonitrilo A una solución de 10,0 g (96,9 mmol) de tetrahidropiran-4-ona y 17,1 g (97,0 mmol) de 1-bencil-piperazina en 25 mL de HCl 4 M y 50 mL de agua se añadieron, bajo enfriamiento con hielo, 6,5 g (99,8 mmol) de cianuro de potasio y la mezcla de reacción se agitó durante 40 h a TA. El precipitado resultante se filtró con succión, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 22,0 g (76 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 286 Alb) l-bencil-4- (4-metil-tetrahidropiran-4-il) -piperazina Bajo una atmósfera de nitrógeno se dispusieron 6,00 g (21,02 mmol) de 4- (4-bencil-piperazin-l-il) - tetrahidropiran-4-carbonitrilo en 200 mL de THF seco y se añadieron gota a gota 30 mL de solución de cloruro de etilmagnesio (90,0 mmol, 3 M en dietiléter), y la solución de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se mezcló con solución saturada de NH4C1, se continuó agitando durante 10 min, se extrajo hasta agotamiento con dietiléter y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S0 . Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografia (Alox, etapa de actividad II-III, gradiente DCM/MeOH 100:1 a 50:1). Rendimiento: 4,85 g (84 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 275 Ale) 1- (4-metil-tetrahidropiran-4-il) -piperazina Una suspensión de 4,84 g (17,6 mmol) de 1-bencil-4- (4-metil-tetrahidropiran-4-il) -piperazina y 400 mg de Pd al 10%/C en 100 mL de MeOH se hidrogenó a 50°C y una presión de hidrógeno de 3447 hPa durante 4 h. Para completar la reacción, se añadió 1 mL de HCl concentrado y se hidrogenó durante otras 18 h a 50°C y una presión de hidrógeno de 3447 hPa. El catalizador se filtró con succión y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto, que precipitó en forma de sal hidrocloruro, se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 4,00 g (100 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 185 Ejemplo 1 Éster ( R) -1- (4-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-ilmetil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidro-piran-4-il) -piperazin-1-il]-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico la) 4-metil-3H-benzoxazol-2-ona A una solución de 50,0 g (0,39 mol) de 5-amino-m-cresol y 210 mL (1,2 mol) en 1 L de DCM se añadieron gota a gota, a 0°C, 76,0 g (0,45 mol) de CDI en 1 L de DCM. Después de finalizada la reacción, la mezcla de reacción se combinó con 250 mL de agua y la fase orgánica se separó y se lavó dos veces con sendos 250 mL de solución de KHS041 M y 250 mL de agua y se secó sobre MgS04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo obtenido se disolvió en 200 mL de EtOAc, se calentó a reflujo, se mezcló con 100 mL de PE, se enfrió lentamente hasta TA, y el precipitado resultante se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 39,2 g (67 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 150 Rf = 0,65 (gel de silice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) lb) 6-bromo-4-metil-3ff-benzoxazol-2-ona A una solución de 29,5 g (197,8 mmol) de 4-metil-3H-benzoxazol-2-ona en 200 mL de AcOH se añadieron 35,8 g (199,1 mmol) de N-bromosuccinimida y se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló con 800 mL de agua, se agitó durante 15 min a TA, y el precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 60°C en la estufa de secado en vacio. Rendimiento: 43,0 g (95 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 226/228 (Br) Rf = 0,35 (gel de silice, DCM/Cyc/MeOH/?H3 70:15:15:2) lc) Éster metilico de ácido ( Z, E) -2-acetilamino-3- (4-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -acrilico Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 38,3 g (168,0 mmol) de 6-bromo-4-metil-3H-benzoxazol-2-ona y 28,0 g (191,7 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrilico en 800 mL de acetonitrilo y 480 mL de trietilamina, se añadieron 5,4 g (23,9 mmol) de Pd(OAc)2 y 7,5 g (24,0 mmol) de tri-o-tolil-fosfano, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 80°C. El residuo se mezcló con 100 mL de agua y 50 mL de EtOAc y el precipitado se separó por filtración. Los cristales se disolvieron en MeOH/DCM 1:1 a reflujo, se mezclaron con carbón activo, se separaron por filtración y el filtrado se concentró i. vac. hasta sequedad. Rendimiento: 31,2 g (64 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 291 Rf = 0,38 (gel de silice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) ld) Ácido 3- (4-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -2-oxo-propiónico A una solución de 31,2 g (107,5 mmol) de éster metílico de ácido ( Z, E) -2-acetilamino-3- (4-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -acrílico en 320 mL de 1,4-dioxano se añadieron 160 mL de HCl 4 M, y la solución de reacción se calentó durante 5 h a reflujo. Se concentró i. vac., el precipitado se separó por filtración, éste se lavó con agua y se secó a 60°C en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 24,9 g (98 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 236 Rf = 0,38 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) le) Ácido (R) -2-hidroxi-3- (4-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución, enfriada hasta -35°C, de 24,9 g (105,9 mmol) de ácido 3- (4-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -2-oxo-propiónico y 20,0 mL (143,9 mmol) de trietilamina en 400 mL de THF, se añadió gota a gota, en el espacio de 15 min, una solución de 60,0 g (187,1 mmol) de (1J?)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 200 mL de THF, y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. A continuación, la solución de reacción se alcalinizó cuidadosamente a 5°C con NaOH 1 M, se mezcló con 400 mL de EtOAc y se continuó agitando durante 15 min. La fase orgánica se separó y se extrajo dos veces con sendos 100 mL de NaOH 1 M y con 100 mL de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl semiconc. y se extrajeron dos veces, en cada caso con 150 mL de EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS0 y se concentraron i. vac. Rendimiento: 20,8 g (83 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 238 Rf = 0,10 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) lf) Éster metílico de ácido ( R) -2-hidroxi-3- (4-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propiónico 23,0 g (97,0 mmol) de ácido ( R) -2-hidroxi-3- (4-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propiónico se disolvieron en 200 mL de HCl metanólico (1,3 M) , se agitaron durante una noche a TA y, a continuación, se concentraron i. vac. El residuo se mezcló con 200 mL de EtOAc, se lavó con solución de K2C03 al 15% y la fase orgánica se secó sobre Na2S0 . Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se mezcló con DIPE, los cristales se separaron por filtración y se secaron a 50°C en la estufa de secado en vacio.
Rendimiento: 14,6 g (60 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 252 Rf = 0,44 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) lg) Éster ( R) -l-carboxi-2- (4-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron dosificadamente, a una temperatura del baño de 60°C, en el espacio de 10 min a 40 mL de piridina, 4,1 g (20,1 mmol) de éster 4-nitrofenílico de ácido clorofórmico en 20 mL de THF, se agitó durante 5 min, luego se añadieron 5,0 g (19,9 mmol) de éster metílico de ácido (R) -2-hidroxi-3- (4-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propiónico y 20 mL de piridina y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 60°C. La solución de reacción se mezcló con 4,9 g (20,0 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona y se agitó durante 2 h a 100°C. Una vez finalizada la reacción, se mezcló con 150 mL de EtOAc, se lavó tres veces con sendos 70 mL de solución de KHS04 1 M y 12 veces con sendos 50 mL de solución de K2C03 al 15% y la fase orgánica se secó sobre MgS04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se disolvió en 60 mL de THF, se mezcló con 250 mg de LiOH en 10 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. El THF se separó i. vac., el residuo acuoso se mezcló con 60 mL de TBME, se separaron por filtración los componentes insolubles, se separó la fase orgánica y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 M. Después de 1 h a TA, el precipitado resultante se filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 60°C en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 2,5 g (25 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 507 Rf = 0,10 (gel de silice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) lh) Éster ( R) -1- (4-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-ilmetil) -2-OXO-2- [4- ( tetrahidro-piran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 70 mg (0,14 mmol) de éster ( R) -l-carboxi-2- (4-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico, 50 mg (1,12 mmol) de TBTU y 25 µL (0,18 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se añadieron, a TA, 30 mg (0,18 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina y la solución de reacción se agitó durante una noche. Esta solución se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 69 mg (68 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 659 Tiempo de retención (HPLC): 2,7 min (método A) Ejemplo 2 Éster ( R) -1- (3, 4-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-ilmetil) -2-OXO-2- [4- (tetrahidro-piran-4-il) -piperazin-1-il]-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 2a) 3, -dimetil-3H-benzoxazol-2-ona Una solución de 10,0 g (67,0 mmol) de 4-metil-3#-benzoxazol-2-ona en 200 mL de THF se mezcló con 8,0 g (70,6 mmol) de tere . -butilato de potasio, se agitó durante 30 min a TA, y luego se mezcló con 7,0 mL (110,3 mmol) de yodometano y se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se combinó con 100 mL de EtOAc, se lavó dos veces con sendos 50 L de solución saturada de NaCl, y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró i. vac. hasta sequedad. El residuo se mezcló con PE/EtOAc 2:1, el precipitado se filtró con succión y se secó a 60°C en la estufa de secado en vacio. Rendimiento: 9,0 g (82 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 164 Rf = 0,56 (gel de silice, PE/EtOAc 2:1) 2b) 6-bromo-3, -dimetil-3ff-benzoxazol-2-ona A una solución de 9,0 g (55,2 mmol) de 3,4-dimetil-3fí-benzoxazol-2-ona en 50 mL de AcOH se añadieron 11,0 g (60,0 mmol) de N-bromosuccinimida y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló con 300 mL de agua, se agitó durante 15 min a TA, y el precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 60°C en la estufa de secado en vacio. Rendimiento: 12,7 g (95 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 242/244 (Br) Rf = 0,52 (gel de silice, PE/EtOAc 2:1) 2c) Éster metílico de ácido ( Z, E) -2-acetilamino-3- (3, 4-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -acrílico Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 13,2 g (54,5 mmol) de 6-bromo-3, 4-dimetil-3H-benzoxazol-2-ona y 9,0 g (61,6 mmol) de éster metilico de ácido 2-acetilamino-acrílico en 250 mL de acetonitrilo y 160 mL de trietilamina, se añadieron 1,8 g (8,0 mmol) de Pd(0Ac)2 y 2,5 g (8,0 mmol) de tri-0-tolil-fosfano, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 80°C. La solución de reacción se concentró i. vac., el residuo se mezcló con 100 mL de agua y 50 mL de EtOAc y el precipitado se separó por filtración. Éste se disolvió en MeOH/DCM (1:1), se mezcló con carbón activo, se separó por filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad. Rendimiento: 8,7 g (52 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 305 Rf = 0,47 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 2d) Ácido 3- ( 3, 4-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -2-oxo-propiónico A una solución de 8,7 g (28,6 mmol) de éster metilico de ácido ( Z, E) -2-acetilamino-3- (3, 4-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -acrilico en 80 mL de 1,4-dioxano se añadieron 40 mL de HCl 4 M, y la solución de reacción se calentó durante 5 h a reflujo. Se concentró i. vac., el producto precipitado se separó por filtración, éste se lavó con agua y se secó a 60°C en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 6, 6 g (93 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 250 Rf = 0,13 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 2e) Ácido ( R) -3- (3, 4-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol- 6-il) -2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución, enfriada hasta -35°C, de 6,6 g (26,5 mmol) de ácido 3-(3,4-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -2-oxo-propiónico y 5,0 mL (36,0 mmol) de trietilamina en 100 mL de THF, se añadió gota a gota, en el espacio de 15 min, una solución de 15,0 g (46,8 mmol) de ( 1R) -B-clorodiisopinocanfenilborano en 50 mL de THF, y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. A continuación, se mezcló a 5°C con 60 mL de NaOH 1 M y 100 mL de EtOAc, se agitó durante 15 min, la fase orgánica se separó y se extrajo dos veces con sendos 30 mL de NaOH 1 M y con 40 mL de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl semiconc. y se extrajeron dos veces con sendos 100 mL de EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04 y se concentraron i. vac. Rendimiento: 3,4 g (51 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 252 Rf = 0,13 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 2f) Éster metílico de ácido (R) -3- (3, -dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -2-hidroxi-propiónico 3,4 g (13,5 mmol) de ácido ( R) -3- (3, -dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -2-hidroxi-propiónico se disolvieron en 40 mL de HCl metanólico (1,3 M) , y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en 200 mL de EtOAc, se lavó con solución de K2C03 al 15% y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 2,5 g (70 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 266 Rf = 0,54 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 2g) Éster ( R) -l-carboxi-2- (3, 4-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió, a 60°C y en el espacio de 10 min, a 20 mL de piridina una solución de 2,0 g (10,0 mmol) de éster 4-nitrofenílico de ácido clorofórmico en 10 mL de THF y se continuó agitando durante 10 min. Luego se añadió una solución de 2,5 g (9,4 mmol) de éster metilico de ácido ( R) -3- (3, 4-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -2-hidroxi-propiónico en 10 mL de piridina, la mezcla se agitó durante otras 2,5 h a 60°C y, a continuación, se mezcló con 2,5 g (10,0 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona. La solución de reacción se agitó durante 3 h a 100 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró i. vac., se combinó con 150 mL de EtOAc, la fase orgánica se lavó tres veces con sendos 40 mL de solución de KHS04 1 M y 12 veces con sendos 30 mL de solución de K2C03 al 15% y la fase orgánica se secó sobre MgS04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se disolvió en 60 mL de THF, se mezcló con 250 mg de LiOH en 10 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. El THF se separó i. vac., la fase acuosa se diluyó con 60 mL de EtOAc, se separó por filtración de los componentes insolubles y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se acidificó con 15 mL de HCl 1 M, se extrajo tres veces con sendos 50 mL de EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se disolvió a 80°C en 30 mL de isopropanol. Se dejó enfriar lentamente la solución durante una noche, el precipitado se filtró con succión, se lavó con isopropanol y se secó a 60°C en la estufa de secado en vacío . Rendimiento: 1,1 g (22 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 523 Rf = 0,31 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 2h) Éster (R) -1- (3, 4-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoxazol- 6-ilmetil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidro-piran-4-il) -piperazin-1-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Preparado análogamente al Ejemplo lh a partir de 70 mg (0,13 mmol) de éster ( R) -l-carboxi-2- (3, 4-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5, -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1- carboxílico y 25 mg (0,15 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina. Rendimiento: 70 mg (66 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 675 Rf = 0,63 (gel de silice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) Ejemplo 3 Éster ( R) -1- (7-metil-lH-bencimidazol-5-ilmetil) -2-oxo-2- [4-(tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico 3a) Éster metilico de ácido ( Z, E) -2-acetilamino-3- (4-amino-metil-5-nitro-fenil) -acrilico Bajo una atmósfera de argón se añadieron a una solución de 9,0 g (39,0 mmol) de 4-bromo-2-metil-6-nitro-fenilamina y 10,0 g (69,9 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico en 100 mL de acetonitrilo y 100 mL de trietilamina 0,7 g (2,9 mmol) de Pd(OAc)2 y 0,9 g (2,9 mmol) de tri-o-tolil-fosfano. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a una temperatura del baño de 90°C, se concentró i. vac., el residuo se mezcló con 200 mL de agua y 200 mL de EtOAc y el precipitado se separó por filtración.
Los cristales se disolvieron en 500 mL de MeOH a reflujo, se separaron por filtración en caliente y el filtrado se concentró i. vac. hasta sequedad. Rendimiento: 8,0 g (70 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 294 3b) Ácido 3- (4-amino-3-metil-5-nitro-fenil) -2-oxo-propiónico A una solución de 8,0 g (53,1 mmol) de éster metílico de ácido ( Z, E) -2-acetilamino-3- ( -amino-metil-5-nitro-fenil) -acrílico en 60 mL de 1,4-dioxano se añadieron dosificadamente 60 mL de un HCl 4 M, se agitó durante 3 h a reflujo, la solución de reacción se concentró i. vac. y el residuo se mezcló con hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua helada y se secó. Rendimiento: 6,5 g (95 % de la teoría) EI-MS: (M)+ = 238 3c) Ácido ( R) -3- (4-amino-3-metil-5-nitro-fenil) -2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota, a una solución, enfriada hasta -35°C, de 6,5 g (26,0 mmol) de ácido 3- (4-amino-3-metil-5-nitro-fenil) -2-oxo-propiónico y 4,5 mL (32,4 mmol) de trietilamina en 100 mL de THF, en el espacio de 15 min, una solución de 12,0 g (37,4 mmol) de ( IR) -B-clorodiisopinocanfenilborano en 40 mL de THF y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. A continuación, la solución de reacción se mezcló cuidadosamente a 5°C con 60 mL de NaOH 1 M y 150 mL de dietiléter y se agitó durante 15 min. La fase orgánica se separó y se extrajo tres veces con sendos 40 mL de NaOH 1 M y una vez con 40 mL de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl semiconc. bajo enfriamiento en un baño de hielo y se extrajeron dos veces, en cada caso con 120 mL de EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron i. vac. Se obtuvo el producto bruto que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 6,0 g (67 % de la teoría) 3d) Éster metílico de ácido ( R) -3- (4-amino-3-metil-5-nitro-fenil) -2-hidroxi-propiónico A 90 L de MeOH se añadieron lentamente, gota a gota y bajo enfriamiento en hielo-acetona, 4,0 mL (54,8 mmol) de S0C12 y, a 0°C, 6,0 g (17,5 mmol) de ácido (R)-3- (4-amino-3-metil-5-nitro-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 10 mL de MeOH. La solución de reacción se agitó durante 1 h a 0°C y durante 1 h a TA y, a continuación, se concentró i. vac. El residuo se mezcló con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHS0 y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM/MeOH 100:1 a 50:1) . Rendimiento: 3,4 g (76 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 255 Rf = 0,43 (Polygram, DCM/MeOH 50:1) 3e) Éster ( R) -2- (4-amino-3-metil-5-nitro-fenil) -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno, 1,8 g (14,7 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 25 mL de piridina se mezclaron, bajo enfriamiento en un baño de hielo, primeramente con 2,7 g (13,4 mmol) de éster 4-nitro-fenílico de ácido clorofórmico, se agitaron durante 30 min a TA, luego se mezclaron con 3,4 g (13,2 mmol) de éster metílico de ácido ( R) -3- (4-amino-3-metil-5-nitro-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 15 mL de piridina, se agitaron de nuevo durante 2 h a TA y, a continuación, se mezclaron con 3,5 g (14,3 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-2-ona y se agitaron durante 5 h a TA. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se mezcló con EtOAc, la fase orgánica se lavó con solución de KHS04 al 10% y solución saturada de NaHS04 y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH 25:1). Rendimiento: 3,7 g (50 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 526 Rf = 0,42 (Polygram, DCM/MeOH 25:1) 3f) Éster ( R) -l-metoxicarbonil-2- (7-metil-l -bencimidazol-5-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 1,2 g (2,3 mmol) de éster ( R) -2- (4-amino-3-metil-5-nitro-fenil) -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico se disolvieron en 50 L de ácido fórmico y se mezclaron con 300 mg de Pd al 10%/C. Se hidrogenó durante 2 h en un equipo Parr a 60°C y una presión de hidrógeno de 3447 hPa. A continuación, el catalizador se separó por filtración, el filtrado se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (Alox, gradiente DCM/MeOH 40:1 a 30:1) . Rendimiento: 880 mg (76 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 506 Rf = 0,40 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1) 3g) Éster ( R) -l-carboxi-2- (7-metil-lff-bencimidazol-5-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 910 mg (1,8 mmol) de éster (R) -l-metoxícarbonil-2- (7-metil-lH-bencimidazol-5-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 12 mL de THF se añadió gota a gota una solución de 96 mg (4,0 mmol) de LiOH en 5 mL de agua, y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. El residuo se mezcló con 1 mL de HCl 4 M y se concentró i. vac. hasta sequedad. Rendimiento: 980 mg (100 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 492 3h) Éster ( R) -1- (7-metil-lff-bencimidazol-5-ilmetil) -2-oxo- 2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Preparado análogamente al Ejemplo lh a partir de 120 mg (0,22 mmol) de éster ( R) -l-carboxi-2- (7-metil-lH-bencimidazol-5-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 50 mg (0,29 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina .
Rendimiento: 70 mg (45 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 644 Tiempo de retención (HPLC): 2,0 min (método A) Ejemplo 4 Éster ( R) -1- (2-dimetilamino-7-metil-l/-"-bencimidazol-5-ilmetil) -2-OXO-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 4a) Éster (R) -2- (3, 4-diamino-5-metil-fenil) -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Una solución de 2,00 g (3,24 mmol) de éster ( R) -2- ( 4-amino-3-metil-5-nitro-fenil) -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 3e, pureza 85%) en 100 mL de MeOH se hidrogenó durante 3,5 h a 50°C y una presión de hidrógeno de 3447 hPa. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró i. vac. El residuo se purificó por cromatografia (Alox, etapa de actividad II-III, gradiente DCM/MeOH 30:1 a 15:1). Rendimiento: 1,35 g (84 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 496 4b) Éster ( R) -2- (2-dimetilamino-7-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a una solución de 310 mg (0,63 mmol) de éster ( í?) -2- (3,4-diamino-5-metil-fenil) -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 140 µL (1,00 mmol) de trietilamina en 30 mL de 1,4-dioxano 230 mg (0,72 mmol) de TBTU, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en EtOAc, la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03 y ésta se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (Alox, etapa de actividad II-III, gradiente DCM/MeOH 30:1). La purificación ulterior se efectuó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente DCM/MeOH 12:1 a 6:1) . Rendimiento: 85 mg (25 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 549 Rf = 0,50 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1 ) 4c) Éster ( R) -l-carboxi-2- (2-dimetilamino-7-metil-lH-bencimidazol-5-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 80 mg (0,15 mmol) de éster (R) -2- (2-dimetilamino-7-metil-l#-bencimidazol-5-il) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidin-l-carboxílico en 4 mL de THF se añadió gota a gota una solución de 9,0 mg (0,38 mmol) de LiOH en 0,5 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. Se mezcló con 100 µL de HCl 4 M, se concentró i. vac. y se secó el producto bruto, el cual se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. ESI-MS: (M+H)+ = 535 Tiempo de retención (HPLC): 2,8 min (método A) 4d) Est<er (R) -1--(2-dimetilamino'-7-met.il -1 H--bencimidazol--5-ilmetil) -2-oxo--2- [4 - ( tetrahidro--piran--4-•11)--piperazin-1-il]' -etilico de ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4,5--tetrahidro-1, .3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Preparado análogamente al Ejemplo lh a partir de 90 mg (0,14 mmol, pureza 85%) de éster ( R) -l-carboxi-2- (2-dimetil-amino-7-metil-lfí-bencimidazol-5-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 35 mg (0,21 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina . Rendimiento: 25 mg (25 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 687 Tiempo de retención (HPLC): 2,5 min (método A) Ejemplo 5 Éster (R) -1- (2-metoxi-7-metil-lH-bencimidazol-5-ilmetil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico 5a) Ester ( R) -l-metoxicarb( Dnil-2- (2--metox:i-7-metil - 1 H-bencimidazc .1--5--11)--etílico de ácido 4- (2--oxo-1, 2, 4,5-tetrahidro-•i, 3--benzodiazepin--3-i .1) -piperidin--1-•carboxíl: Lco Una solución de 1,00 g (2,02 mmol) de éster (R)-2- (3, 4-diamino-5-metil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 4a), 2,0 mL (15,0 mmol) de tetrametoximetano y 40 mg de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en 20 mL de MeOH se calentó a reflujo durante 1 h. Se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (Alox, etapa de actividad II-III, DCM/MeOH 20:1) . Rendimiento: 0,99 g (92 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 536 5b) Éster ( R) -l-metoxicarbonil-2- (2-metoxi-7-metil-lH-bencimidazol-5-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 980 mg (1,83 mmol) de éster ( R) -l-metoxicarbonil-2- (2-metoxi-7-metil-l.f/-bencimidazol-5-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico en 18 mL de THF se añadió gota a gota una solución de 100 mg (4,18 mmol) de LiOH en 6 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se mezcló con 1,05 mL de HCl 4 M, se concentró i. vac. el THF, formándose el producto bruto como un aceite. El agua se separó por decantación, el residuo se disolvió en DCM/MeOH y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 0,80 g (80 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 520 5c) Éster ( R) -1- (2-metoxi-7-metil-lH-bencimidazol-5-ilmetil) -2-OXO-2- [4- (tetrahidro-piran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo lh a partir de 90 mg (0,16 mmol) de éster ( R) -l-carboxi-2- (2-metoxi-7-metil-l/í-bencimidazol-5-il) -etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 40 mg (0,24 mmol) de 1- ( tetrahidropiran-4-il) -piperazina. Rendimiento: 33 mg (30 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 674 Tiempo de retención (HPLC): 2,8 min (método A) Ejemplo 6 ( S) -2- ( 4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benciil) -4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona Una solución de 100 mg (0,18 mmol) de ácido (S)-2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico, 65 mg (0,20 mmol) de TBTU y 35 µL (0,18 mmol) de trietilamina en 10 mL de THF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 40 mg (0,24 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina y la solución de reacción se agitó durante una noche. Se mezcló con 20 mL de solución semisaturada de NaHC03, se extrajo dos veces con sendos 40 mL de EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó vía HPLC; Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 84 mg (66 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 705/707 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 6,3 min (método B) Ejemplo 7 Éster ( R) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) - 7a) 2-benciloxi-5-bromo-l, 3-dimetilbenceno A una solución de 50,0 g (249 mmol) de 2,6-dimetil-4-bromofenol en 500 mL de DMF se añadieron 39,9 g (286 mmol) de K2C03 y se continuó agitando durante 20 min. Después se añadieron lentamente, gota a gota, 34,0 mL (286 mmol) de cloruiro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a una temperatura del baño de 100°C. Después de finalizada la reacción, se vertió sobre 500 mL de agua y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron i. vac. Rendimiento: cuantitativo GC-MS: (M+) = 290/292 (Br) Rf = 0,87 (gel de silice, Cyc/EtOAc 3:1) 7b) Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -acrilico Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a base de 40,0 g (137 mmol) de 2-benciloxi-5-bromo-l, 3-dimetilbenceno y 24,1 g (165 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrilico en 420 mL de trietilamina y 200 mL de acetonitrilo, se combinó con 3,5 g (11,2 mmol) de tri-o-tolil-fosfano y 2,5 g (11,1 mmol) de Pd(OAc)2, y se agitó durante 18 h a 80°C. El precipitado se filtró con succión, el filtrado se concentró i. vac. y se mezcló con 800 mL de DCM y 800 mL de agua. La fase orgánica se separó, se filtró con succión sobre Na2S04, el disolvente se separó i. vac. y el residuo se mezcló agitnado con EtOAc, se filtró con succión y se secó i. vac. Rendimiento: 31,1 g (64 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 354 Tiempo de retención (HPLC-MS): 8,6 min (método B) 7c) Ácido 3- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-oxo-propiónico 31,1 g (88,1 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -acrilico en 150 mL de 1,4-dioxano se mezclaron con 125 mL de HCl 4 M, y se agitaron durante 7 h a reflujo y durante una noche a TA.
El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 45°C en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 14,3 g (54 % de la teoría) EI-MS: (M)+ = 298 Tiempo de retención (HPLC-MS): 9,0 min (método B) 7d) Ácido (R) -3- (4-benzoil-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno una solución de 14,3 g (47,8 mmol) de ácido 3- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-oxo-propiónico y 8,3 mL (59,8 mmol) de trietilamina en 170 mL de THF se combinó, a -35°C, con una solución de 22,1 (69,0 mmol) de ( 1R) -B-clorodiisopinocanfenilborano en 70 mL de THF en el espacio de 30 min. Después de finalizada la adición, se retiró el baño de frío y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se alcalinizó a 0°C con 70 mL de NaOH 1 M, se mezcló con 100 mL de TBME, se continuó agitando durante 15 min y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 50 mL de agua y tres veces con sendos 50 mL de NaOH 1 M. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl semiconc, se extrajeron hasta agotamiento con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 14,0 g (98 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 299 Tiempo de retención (HPLC-MS): 7,9 min (método B) 7e) Éster metilico de ácido (R) -3- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico A una solución, enfriada hasta 0°C, de 14,0 g (23,3 mmol) de ácido (R) -3- (4-benzoil-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 150 mL de MeOH se añadieron gota a gota 2,0 mL (27,4 mmol) S0C12 y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a TA. La solución de reacción se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 3:1). Rendimiento: 5,7 g (78 % de la teoría) ESI-MS: (M+NH4)+= 332 Tiempo de retención (HPLC-MS): 9,1 min (método B) 7f) Éster (R) -2- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 1,17 g (9,58 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 50 mL de piridina se añadieron 1,93 g (9,58 mmol) de éster 4-nitrofenílico de ácido clorofórmico, se agitó durante 1,5 h a TA, se mezcló con 3,0 g (9,58 mmol) de éster metilico de ácido (R) -3- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico y se agitó durante 20 min a TA. A continuación, se añadieron 2,35 g (9,58 mmol) de 3-piperidin-4-il-1, 3, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona y se agitó durante 20 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con solución de KHS04 al 10% y solución saturada de NaHC03 y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente Cyc/EtOAc 1:1 a 1:2) . Rendimiento: 3,21 g (57 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 586 Tiempo de retención (HPLC-MS): 10,4 min (método B) 7g) Éster (R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3- benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 3,21 g (5,48 mmol) de éster (R)-2- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 80 mL de THF se mezcló con una solución de 200 mg (8,35 mmol) de LiOH en 40 mL de agua, y se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió en 100 mL de agua, se acidificó con HCl 2 M, el precipitado se filtró con succión y se secó en la estufa de secado en vacío a 40°C. Rendimiento: cuantitativo ESI-MS: (M+H)+ = 572 Tiempo de retención (HPLC-MS): 9,2 min (método B) 7h) Éster (R) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico 3,72 g (6,51 mmol) de éster ( R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico en 50 mL de DCM se mezclaron con 300 mg de Pd al 10%/C y se sacudieron a TA y 3000 hPa de hidrógeno hasta que la reacción se detuvo. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se concentró i. vac. El residuo se trituró con DIPE y se filtró con succión. Rendimiento: 2,41 g (77 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 482 Tiempo de retención (HPLC-MS): 7,0 min (método B) 7i) Éster ( R) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4-(tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 70 mg (0,15 mmol) de éster (R)-2-(4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico, 51 mg (0,16 mmol) de TBTU y 25 µL (0,18 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 25 mg (0,15 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina y la solución de reacción se agitó durante 16 h. La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron . Rendimiento: 36 mg (39 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 634 Tiempo de retención (HPLC-MS): 5,7 min (método B) Ejemplo 7.1 Éster ( R) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4-oxi-4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución, enfriada a 0°C, de 100 mg (0,16 mmol) de éster (R) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 3 mL de cloroformo se añadieron a 30 mg (0,17 mmol) de MCPBA y la solución de reacción se agitó durante 2 h. Después de eliminar el disolvente, el residuo se recogió en 1 mL de DMF y se purificó vía HPLC; Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 70 mg (69 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 650 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,1 min (método C) Ejemplo 7.2 Éster ( R) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2- [4- (4-metil-tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 90 mg (0,19 mmol) de éster ( R) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 7h) , 70 mg (0,22 mmol) de TBTU y 70 µL (0,50 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se añadieron 50 mg (0,23 mmol) de 1- (4-metil-tetrahidrop?ran-4-il) -piperazina (amina Al, empleada en forma de sal hidrocloruro) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. Se mezcló con soluci?on semisaturada de NaHC03, el precipitado se separó por filtración y se secó a éste. La purificación se efectuó mediante cromatografía (Alox, etapa de actividad II-III, DCM/MeOH 30:1). Nach Entfernen des Losungsmittels wurde der Ruckstand mit Diethylether verpeben, abgesaugt und getrocknet. Rendimiento: 56 mg (44 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 648 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,1 min (método A) Ejemplo 7.3 Éster ( R) -1- (4-acetox?-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4-(tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Una solución de 42 mg (0,07 mmol) de éster (R) -1-(4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidro-piran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 7i) en 5 mL de anhídrido de ácido acético se calentó durante 2 h hasta 50°C. Se concentró i. vac. y el residuo se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 16 mg (37 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 676 Tiempo de retención (HPLC-MS): 2,8 min (método A) Ejemplo 7.4 Éster ( R) -1- (4-formiloxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Una solución a base de 25 µL de anhídrido de ácido acético y 0,5 mL de ácido fórmico en 1 mL de DCM se agitó durante 2 h a TA (formación del anhídrido mixto) .
Luego se efectuó la adición de 38 mg (0,06 mmol) de éster ( R) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 7i) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró y el residuo se añadió de nuevo a una solución del anhídrido mixto y se agitó durante una noche a TA. Se concentró i. vac. y el residuo se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron . Rendimiento: 19 mg (45% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 662 Tiempo de retención (HPLC-MS): 7,2 min (método E) Ejemplo 7.5 Éster ( R) -1- (4-metoxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 7. 5a) Ester (R)' -2-(4-hidroxi3, 5--dimetil-fenil) --1-me :toxicarbonil-•etílico de ácido 4- (2--oxo-1, 2,4, ,5-tetrahidro-1, 3--benzodiazepin-3 -il)-pip.eridin--1-carboxílico Una suspensión de 1,00 g (1,75 mmol) de éster ( R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 7g) y 150 mg de Pd al 10%/C en 30 mL de MeOH se hidrogenó a TA y una presión de hidrógeno de 3000 hPa hasta que se detuvo la reacción. El catalizador se filtró con succión y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc) . Rendimiento: 370 mg (43 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 494 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,1 min (método A) 7.5b) Éster (R) -2- (4-metoxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 100 mg (0,20 mmol) de éster (R) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 2 mL de DMF se añadieron 19 µL (0,30 mmol) de yodometano y se agitó a TA durante 15 min. Después se efectuó la adición de 131 mg (0,40 mmol) de Cs2C0 y el calentamiento de la solución de reacción hasta 50 °C durante 3 h. El precipitado se filtró, el filtrado se concentró hasta 1 mL y se mezcló con 3 mL de agua. El precipitado se filtró con succión, se secó y se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 84 mg (82 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 510 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,6 min (método A) 7.5c) Éster (R) -2- ( 4-metoxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 160 mg (0,31 mmol) de éster (R) -2- (4-metoxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 15 mL de THF se añadió una solución de 11,3 mg (0,47 mmol) de LiOH*H20 en 8 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en 150 mL de agua y se acidificó con HCl 2 M. El precipitado resultante se separó y se secó. Rendimiento: 138 mg (89 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 494 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,0 min (método A) 7.5d) Éster ( R) -1- (4-metoxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo- 2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Una solución de 40 mg (0,08 mmol) de éster (R)-2-(4-metoxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico, 29 mg (0,09 mmol) de TBTU y 14 µL (0,10 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 15 mg (0,09 mmol) de 1- ( tetrahidropiran-4-il) -piperazina y la agitación ulterior a TA durante 16 h. La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior via HPLC; Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 19 mg (37 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 648 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,3 min (método A) Ejemplo 8 Éster ( R) -1- (3-etil-4-hidroxi-5-metil-bencil) -2-oxo-2- [4-(tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 30 g (222 mmol) de 2-etil-6-metil-anilina en 135 mL de EtOH se añadieron a 0°C 19,4 mL (0,23 mmol) de HCl concentrado y una solución de 16,1 g (0,23 mmol) de nitrito de sodio en agua (aprox. 70 mL) y se agitó durante 15 min. Esta mezcla se añadió a 45°C a una solución de 10,5 mL de H2S04 concentrado en 300 mL de agua y al final de la adición se calentó hasta 70°C. La fase acuosa se enfrió hasta TA y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con solución de NaOH 1 M. La fase acuosa se lavó con DCM, se acidificó hasta pH 1 con solución de HCl 4 N y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04 y se concentró i. vac. El producto bruto se empleó sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 12,0 g (40% del teórico) 8b) 4-bromo-2-etil-6-metil-fenol A una solución de 33,6 g (247 mmol) de 2-etil-6-metil-fenol en 350 mL de cloroformo se añadió gota a gota, a TA, una solución de 12,7 mL (247 mmol) de bromo en 10 mL de cloroformo y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se combinó con una solución acuosa de NaHS03 y se agitó durante 20 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04 y se concentró i. vac. La cromatografía en columna (gel de sílice, Cyc/EtOAc 9:1) proporcionó el producto. Rendimiento: 39,8 g (75% del teórico) ESI-MS: (M+H)+= 214/216 (Br) Tiempo de retención (HPLC-MS) : 6,3 min (método D) 8c) 2-benciloxi-5-bromo-l-etil-3-metil-benceno Una suspensión de 39,8 g (185 mmol) de 4-bromo-2- etil-6-metil-fenol, 63,9 g (0,46 mmol) de K2C03 y 22,0 mL (185 mmol) de bromuro de bencilo en 450 mL de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió hasta TA y se concentró i. vac. El residuo se mezcló con EtOAc, la fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04 y se concentró i. vac. Rendimiento: 54,5 g (96% del teórico) ESI-MS: (M+H)+= 304/306 (Br) Tiempo de retención (HPLC-MS): 9,4 min (método D) 8d) Éster metilico de ácido (Z, E) -2-acetilamino-3- (4-benciloxi-3-eti1-5-metil-fenil) -acrllico Preparado análogamente al Ejemplo 7b a partir de 50,4 g (165,1 mmol) de 2-benciloxi-5-bromo-l-etil-3-metil-benceno y 28,9 g (198,2 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico. Rendimiento: 41,0 g (68% del teórico) ESI-MS: (M+H)+ = 368 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,5 min (método A) 8e) Ácido 3- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -2-oxo-propiónico A una solución de 41,0 g (111,6 mmol) de éster metílico de ácido (Z, E) -2-acetilamino-3- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -acrílico en 300 mL de 1,4-dioxano se añadieron 200 mL de HCl 4 M, y la solución de reacción se calentó durante 7 h hasta 130° C (temperatura del baño) . La fase orgánica se separó en caliente, se concentró i. vac. y el residuo obtenido se recristalizó en tolueno. Rendimiento: 9, 6 g (28% del teórico) ESI-MS: (M+H)+ = 312 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,1 min (método A) 8f) Ácido (R) -3- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de argón una solución de 9,59 g (30,7 mmol) de ácido 3- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -2-oxo-propiónico en 25 mL de THF se mezcló con 4,26 mL (31,0 mmol) de trietilamina, se continuó agitando durante 5 min y se enfrió hasta -30°C (temperatura interna). Se añadió gota a gota una solución de 19,7 g (61,0 mmol) de ( IR) -B-clorodiisopinocanfenilborano en 35 mL y la solución de reacción, después de finalizada la adición, se continuó agitando durante 30 min sin enfriamiento. Se mezcló con 15 mL de NaOH 4 N (aumento de la temperatura hasta 20°C) , se continuó agitando durante 5 min, se enfrió hasta 0°C, se mezcló con 50 mL de MTBE y se continuó agitando durante 20 min. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 10,3 g (100% del teórico) ESI-MS: (M-H)" = 313 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,2 min (método A) 8g) Éster metílico de ácido (R) -3- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -2-hidroxi-propiónico Preparado análogamente al Ejemplo 7e a partir de 10,3 g (30,7 mmol) de ácido (R) -3- ( -benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -2-hidroxi-propiónico y 4,71 mL (64,5 mmol) de cloruro de tionilo. El producto bruto obtenido se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. 8h) Éster (R) -2- ( 4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución, calentada hasta 60°C (temperatura del baño) de 75 mL de piridina se añadió, en el espacio de 10 min, una solución de 7,12 g (34,3 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 30 mL de THF, se continuó agitando durante 10 min y luego se añadió gota a gota una solución de 10,0 g del producto bruto del Ejemplo 8g en 50 mL de piridina. Se continuó agitando durante 1 h, se mezcló con 6,72 g (27,4 mmol) de 3-piperidin-4-il-1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona y la temperatura del baño se aumentó hasta 100°C (2 h) . El precipitado resultante se filtró, el filtrado se concentró i. vac., el residuo se mezcló con 150 mL de EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con sendos 50 mL de solución de KHS04 1 M y diez veces con sendos 50 mL de solución de K2C03 al 15% y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografia (gel de sílice, EtOAc/Cyc 2:1). Rendimiento: 2,28 g (14% del teórico) ESI-MS: (M+H)+ = 600 Tiempo de retención (HPLC-MS): 5,4 min (método A) 81) Éster (R) -2- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -1-carboxi-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 800 mg (1,33 mmol) de éster (R) -2- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico en 15 mL de THF se añadió una solución de 50 mg (2,09 mmol) de LiOH en 5 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en 50 mL de agua y se mezcló con HCl 2 M hasta la reacción de carácter ácido. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. La purificación ulterior se efectuó mediante hervido con 150 mL de agua, filtración y secado renovado. Rendimiento: cuantitativo ESI-MS: (M+H)+ = 586 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,8 min (método A) 8k) Éster (R) -l-carboxi-2- (3-etil-4-hidroxi-5-metil- fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 810 mg (1,38 mmol) de éster ( R) -2- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 25 mL de DCM se mezclaron con 80 mg de Pd al 10%/C y se hidrogenaron a TA y 3000 hPa de hidrógeno hasta que la reacción se detuvo. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se concentró i. vac. El residuo se trituró con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 639 mg (93 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 496 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,7 min (método A) 81) Éster ( R) -1- (3-etil-4-hidroxi-5-metil-bencil) -2-oxo-2-[4- (tetrahidropiran-4-il) -pipera-zin-1-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 80 mg (0,16 mmol) de éster (R) -l-carboxi-2- (3-etil-4-hidroxi-5-metil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico, 57 mg (0,18 mmol) de TBTU y 28 µL (0,20 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se añadieron, a TA, 30 mg (0,18 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC y las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 75 mg (72 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 648 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,2 min (método A) Ejemplo 9 Éster (. )-l- ( 4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-bencil) -2-oxo-2- [4-(tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 9a) 4-bromo-2-metoxi-6-metil-fenol A una solución de 42,3 g (0,31 mol) de 2-metoxi-6-metil-fenol en 450 mL de AcOH se añadió gota a gota, en el espacio de 5,5 h, una solución de 56,2 g (0,32 mol) de N-bromosuccinimida en 1700 mL de AcOH y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac. y el residuo se recogió en DCM. La fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 al 5% y solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04 y se concentró i. vac. El aceite rojo se empleó sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción.
Rendimiento: 65,9 g (66% del teórico) Rf = 0,32 (gel de silice, hexano/EtOAc 4:1) Tiempo de retención (HPLC-MS): 11,1 min (método D) 9b) 2-benciloxi-5-bromo-l-metoxi-3-metil-benceno A una solución de 65,9 g (0,26 mol) de 4-bromo-2-metoxi-6-metil-fenol en 330 mL de DMF se añadieron a TA 45,7 g (0,33 mol) de K2C03 y una solución de 40,3 mL (0,33 mol) de bromuro de bencilo y la mezcla se agitó durante 18 h a TA. La mezcla se filtró, se concentró i. vac. y el residuo se recogió en dietiléter. La fase orgánica se lavó con agua, solución de Na2C03 al 5% y solución de NaCl, se secó sobre Na2S04 y se concentró i. vac. El producto bruto se empleó sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción . Rendimiento: 92,2 g (81% del teórico) Rf = 0,56 (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1) Tiempo de retención (HPLC-MS): 16,3 min (método D) 9c) 4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-benzaldehido A una solución de 61,2 g (119,5 mmol) de 2-benciloxi-5-bromo-l-metoxi-3-metil-benceno en 240 mL de THF se añadieron gota a gota, a -75°C, 96 mL (240 mmol) de n-butil-litio (2,5 M en hexano) y la mezcla se agitó durante 15 min a -75 °C. Se añadió gota a gota una solución de 31 mL (402 mmol) de DMF en 30 mL de THF, la mezcla se calentó hasta 0°C y se agitó durante otras 2 h. La reacción se mezcló con solución saturada de NH4C1, se diluyó con 150 mL de agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron i. vac. La cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc 85:15) proporcionó el producto en forma de un aceite amarillo. Rendimiento: 27,1 g (88% del teórico) Rf = 0,32 (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1) Tiempo de retención (HPLC-MS): 13,3 min (método D) 9d) Ácido 2-acetilamino-3- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -acrilico Una suspensión de 27,0 g (105,4 mmol) de 4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-benzaldehido, 18,5 g (158,0 mmol) de N-acetilglicina y 12,96 g (158,0 mmol) de NaOAc en 120 mL de anhídrido de ácido acético se calentó bajo nitrógeno durante 3,5 h hasta 115°C. A 100 °C se añadieron lentamente, gota a gota, 60 mL de agua y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron i. ac. El residuo se trituró con isopropanol y el sólido obtenido se lavó con isopropanol, dietiléter y un poco de acetona y se secó i. vac. a 45°C.
Rendimiento: 21,2 g (57% del teórico) Rf = 0,24 (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1) Tiempo de retención (HPLC-MS): 9,4 min (método D) 9e) Ácido 3- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -2-oxo-propiónico El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 7c partiendo de 20,0 g (56,3 mmol) de ácido 2-acetil-amino-3- ( 4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -acrilico . El producto bruto se empleó sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 15,6 g (53% del teórico) Tiempo de retención (HPLC-MS): 11,9 min (método D) 9f) Ácido (R) -3- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -2-hidroxi-propiónico El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 7d partiendo de 16,0 g (50,90 mmol) de ácido 3- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -2-oxo-propiónico . Rendimiento: 7,63 g (47% del teórico) Tiempo de retención (HPLC-MS): 9,8 min (método D) 9g) Éster metílico de ácido (R) -3- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -2-hidroxi-propiónico El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 7e partiendo de 7,6 g (24,02 mmol) de ácido (R)-3-(4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -2-hidroxi-propiónico .
Rendimiento: 6,84 g (86% del teórico) Tiempo de retención (HPLC-MS): 11,7 min (método D) 9h) Éster (R) -2- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 7f partiendo de 6,8 g (20,6 mmol) de éster metílico de ácido ( R) -3- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -2-hidroxi-propiónico . Rendimiento: 8,16 g (66% del teórico) ESI-MS: (M+H)+ = 602 Tiempo de retención (HPLC-MS): 14,1 min (método D) 9i) Éster (R) -2- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico El producto se preparó análogamente al Ejemplo 7g partiendo de 8,16 g (13,65 mmol) de éster (R)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico . Rendimiento: 7,83 g (98% del teórico) ESI-MS: (M+H)+ = 588 Tiempo de retención (HPLC-MS): 12,2 min (método D) 9k) Éster (R) -l-carboxi-2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -1-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3- benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico El producto se preparó análogamente al Ejemplo 7h partiendo de 7,80 g (13,27 mmol) de éster (R)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico. Rendimiento: 5,33 g (80% del teórico) ESI-MS: (M+H)+ = 498 Tiempo de retención (HPLC-MS): 8,4 min (método D) 91) Éster ( R) -1- (4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-bencil) -2-oxo- 2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 100 mg (0,20 mmol) de éster ( R) -l-carboxi-2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico 110 µL (0,64 mmol) de etildiisopropilamina y 59 mg (0,24 mmol) de 1-(tetrahidropiran-4-il) -piperazina (empleada en forma de sal bis-hidrocloruro) en 5 mL de DMF se añadieron, a TA y nitrógeno, 84 mg (0,22 mmol) de HATU y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a 50°C i. vac. y el producto bruto se purificó mediante HPLC-MS; Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.
Rendimiento: 112 mg (73% del teórico) ESI-MS: (M+H)+ = 650 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,6 min (método D) Ejemplo 10 { ( R) -1- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etil}-amida de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico 10a) 2-benciloxi-5-bromo-l-cloro-3-metil-benceno Una mezcla a base de 10,2 g (46,0 mmol) de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenol, 7,0 mL (57,6 mmol) de bromuro de bencilo, 30,0 g (217,1 mmol) de K2C03 y 130 mL de DMF se agitó durante una noche a TA. Después de finalizada la reacción, se separó por filtración del materil insoluble, el filtrado se concentró i. vac., se mezcló con agua y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron i. vac. Rendimiento: 14,0 g (98 % de la teoria) Rf = 0,91 (gel de silice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 10b) Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) -acrílico Preparado análogamente al Ejemplo 7b a partir de 28,0 g (89,8 mmol) de 2-benciloxi-5-bromo-l-cloro-3-metil-benceno, 15,0 g (102,7 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico, 260 mL de trietilamina, 400 mL de acetonitrilo, 4,4 g (14,0 mmol) de tri-o-tolil-fosfano y 3,2 g (14,2 mmol) de Pd(0Ac)2. Rendimiento: 12,5 g (37 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 374/376 (Cl) Rf = 0,67 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 10c) Éster metilico de ácido 2-acetilamino-3- ( 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -propiónico Una mezcla a base de 7,40 g (19,8 mmol) de éster metilico de ácido 2-acetilamino-3- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) -acrílico, 300 mL de MeOH y 800 mg de níquel Raney se sacudió a TA y una presión de hidrógeno de 3000 hPa durante 7 h. Después de finalizada la reacción, se separó por filtración del catalizador y se concentró i. vac.
Rendimiento: 5,6 g (99 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 286/288 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,0 min (método A) lOd) Éster metílico de ácido (R) -2-acetilamino-3- (3-cloro- 4-hidroxi-5-metil-fenil) -propiónico A una solución, a 37 °C de temperatura, de 7,2 g (40,4 mmol) de Na2HP04 dihidrato en 100 mL de agua se añadieron 6,0 mL de Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd) y, mediante la adición de NaH2P04 dihidrato, se ajustó un valor del pH de 7,5. A continuación, se añadió gota a gota, a 37°C y con agitación, una solución de 5,5 g (19,2 mmol) de éster metilico de ácido 2-acetilamino-3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -propiónico en 50 mL de acetona. El valor del pH de la mezcla de reacción se mantuvo con ello, mediante la adición de NaOH 1 M, siempre en el intervalo de pH 7,4-7,6. Después de efectuada la adición, se continuó agitando durante 4 h a 37°C. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se extrajo hasta agotamiento con MTBE, y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución de K2C03 al 15% y se secaron sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el producto bruto (1,6 g) se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. ESI-MS: (M+H)+ = 286/288 (Cl) lOe) Éster metílico de ácido (R) -2-amino-3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -propiónico Una mezcla a base de 1,5 g del producto bruto anterior y 8,75 mL de HCl 4 M se calentó a reflujo durante 5 h. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en agua y se alcalinizó mediante la adición de solución de K2C03. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de HCl 4 M, se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron i. vac. El residuo se mezcló con HCl metanólico y se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., y el residuo se recogió en solución de K2C03 al 15% y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron i. vac. Rendimiento: 0,50 g (39 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 244/246 (Cl) Rf = 0,59 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) lOf) Éster metílico de ácido (R) -3- ( 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -2-{ [4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carbonil] -amino} -propiónico A una solución de 0,5 g (2,1 mmol) de éster metílico de ácido (R) -2-amino-3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -propiónico en 20 mL de THF, enfriada en un baño de hielo, se añadieron 0,39 g (2,4 mmol) de CDT y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h bajo enfriamiento con hielo y durante 1 h a TA. A continuación, se añadieron 0,54 g (2,2 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a reflujo. La mezcla se concentró i. vac., el residuo se mezcló con solución de KHS041 M y el precipitado resultante se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 1,0 g (95 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 513/515 (Cl) Rf = 0,55 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) lOg) Ácido (R)-3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-2-{ [4-(2-oxo-l, 2, , 5-tetrahidro-l, 3-ben-zodiazepin-3-il) -piperidin-1-carbonil] -amino} -propiónico A una solución de 1,0 g (1,94 mmol) de éster metílico de ácido (R) -3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -2-{ [4-(2-oxo-l,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carbonil] -amino} -propiónico en 15 mL de THF se añadió una solución de 0.07 g (3,0 mmol) de LiOH en 3 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. El THF se eliminó i. vac., se mezcló con 100 mL de agua y se acidificó con HCl 2 M. El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con 50 mL de agua y se secó a 60°C en la estufa de secado. Rendimiento: 0,9 g (93 % de la teoría) ESI-MS: (M+H) + = 501/503 (Cl) Rf = 0,08 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) lOh) { ( R) -1- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -2-oxo-2-[4- (tetrahidropiran-4-il) -pipe-razin-1-il] -etil } -amida de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 7i a partir de 70 mg (0,14 mmol) de ácido ( R) -3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -2-{ [4- (2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carbonil] -amino} -propiónico y 27,4 mg (0,16 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) - piperazina . Rendimiento: 52 mg (57 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 653/655 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 2,5 min (método A) Ejemplo 11 Éster ( R) -1- ( 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico lia) Ácido 3- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) -2-oxo-propiónico Preparado análogamente al Ejemplo 7c a partir de 18,4 g (49,2 mmol) de éster metílico de ácido 2- acetilamino-3- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) -acrilico (Ejemplo 10 b) y 75 mL de HCl 4 M. Rendimiento: 15,5 g (99 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 317/319 (Cl) Rf = 0,20 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) llb) Éster metilico de ácido (R) -3- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) -2-hidroxi-propiónico Ácido (R) -3- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) - 2-hidroxi-propiónico se preparó análogamente al Ejemplo 7d a partir de 15,5 g (48,6 mmol) de ácido 3- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) -2-oxo-propiónico y 27,6 g (86,1 mmol) de ( IR) -B-clorodiisopinocanfenilborano . El producto bruto se mezcló con 150 mL de HCl metanólico (1,25 M) y se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró i. vac., el residuo se mezcló con 70 mL de solución de K2C03 al 15% y se extrajo dos veces con sendos 50 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se filtraron i. vac. Rendimiento: 7,0 g (43 % de la teoría) ESI-MS: (M+NH4)+= 352/354 (Cl) Rf = 0,87 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) llc) Éster (R) -2- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Éster (R) -2- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico se preparó análogamente al Ejemplo 7f a partir de 7,0 g (20,9 mmol) de éster metílico de ácido (R) -3- (4-benciloxi- 3-cloro-5-metil-fenil) -2-hidroxi-propiónico y 5,2 g (21,2 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona . El producto bruto se disolvió en 150 mL de THF y se mezcló con una solución de 0,50 g (20,6 mmol) de LiOH en 50 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, se mezcló con agua y el disolvente orgánico se eliminó i. vac. La fase acuosa se lavó dos veces con EtOAc y se acidificó con 21 mL de HCl 1 M. El aceite resultante se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se filtraron i. vac. Rendimiento: 3,3 g (26 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 592/594 (Cl) Rf = 0,35 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) lid) Éster (R) -l-carboxi-2- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 800 mg (1,35 mmol) de éster ( R) -2- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 20 mL de THF se añadieron 200 mg de Rh al 5% sobre óxido de aluminio y la suspensión se hidrogenó durante 12 h a 40°C y una presión de hidrógeno de 3000 hPa. Para completar la reacción se mezcló con 5 mL de DCM/MeOH (1:1) y se hidrogenó durante otras 20 h a 40°C y 3000 hPa. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se concentró y el residuo se trituró con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 639 mg (94 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 502/504 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,6 min (método A) lie) Éster (R) -1- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -2-oxo- 2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -pipe-razin-1-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 7i) a partir de 80 mg (0,16 mmol) de éster ( R) -l-carboxi-2- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 29,8 mg (0,18 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina . Rendimiento: 13 mg (12 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 654/656 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,2 min (método A) Ejemplo 11.1 Éster ( R) -1- (4-hidroxi-3-metil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carbox lico 11.1a) Éster ( R) -1- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-bencil) - 2-OXO-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -pi-perazin-1-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 150 mg (0,25 mmol) de éster (R)-2- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-l,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico, 89 mg (0,28 mmol) de TBTU y 44 µL (0,32 mmol) de trietilamina en 1.5 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 47 mg (0,28 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina y la solución de reacción se agitó durante 2 h. La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 108 mg (57 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+= 744/746 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,1 min (método A) 11.1b) Éster ( R) -1- (4-hidroxi-3-metil-bencil) -2-oxo-2-[4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Una suspensión de 108 mg (0,15 mmol) de éster ( R) -1- (4-benciloxi-3-cloro-5-metil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico y 30 mg de Pd al 10%/C en 10 mL de MeOH y 0,5 mL de trietilamina se hidrogenó a TA y una presión de hidrógeno de 3000 hPa hasta la absorción teórica de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración, el residuo se disolvió en 1 mL de DMF y se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 39 mg (43 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 620 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,0 min (método A) Ejemplo 12 ( S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benciil) -4- [4- (2-oxo- 1,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] - 1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona 12a) 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído A una mezcla, enfriada hasta -70°C, a base de 20,0 g (90,3 mmol) de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenol y 250 mL de THF se añadieron gota a gota, en el espacio de 30 min, 79,2 mL de una solución 2,5 M de n-butil-litio en n-hexano . La mezcla de reacción se continuó agitando durante 2 h y, a continuación, se mezcló gota a gota con 28,47 mL (370 mmol) de DMF y se calentó durante una noche hasta TA. A continuación, bajo enfriamiento en un baño de hielo, se añadieron gota a gota 150 mL de HCl 2 M a la solución de reacción, se agitó durante 15 min y, mediante la adición de de solución saturada de NaHC03, el pH se ajustó a 9-10. La fase orgánica se separó y se desechó, y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron, se filtraron y se concentraron i. vac. Rendimiento: 15,1 g (98 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 169/171 (Cl) Rf = 0,93 (gel de sílice, EtOAc) 12b) Éster 1-metilico de ácido 2- [1- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -met- ( Z) -iliden] -succínico A una solución de 15,0 g (87,9 mmol) de 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído en 250 mL de THF se añadieron 69,5 g (177,0 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2- (trifenil-D5-fosfaniliden) -succínico y la mezcla de reacción se calentó durante 120 h hasta 40°C. Se concentró i. vac., el residuo se mezcló con agua y EtOAc, y la fase orgánica se separó, ésta se lavó con agua y se extrajo tres veces, en cada caso con 200 mL de solución de K2C03 al 5%. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl semiconcentrado y el precipitado oleoso se extrajo dos veces con sendos 250 mL de EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron, se filtraron y se concentraron i. vac. Rendimiento: 11,1 g (44 % de la teoria) El: (M-H)" = 283/285 (Cl) Rf = 0,70 (gel de sílice, EtOAc) 12c) Éster 1-metílico de ácido (S) -2- ( 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -succinico Bajo una atmósfera de argón se añadieron a una solución de 11,0 g (38,6 mmol) de éster 1-metilico de ácido 2- [1- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -met- ( Z) -iliden] -succínico en 150 mL de MeOH desgasificado y 11,0 mL de trietilamina 450 mg de tetrafluoroborato de (-)-l,2-bis ( (2R, 5R) -2, 5-dietil-fosfolano) benceno (ciclooctadien) rodio (I ) y la mezcla de reacción se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 3447 hPa durante 8 h. A continuación, la solución de reacción se concentró i. vac., y el residuo se disolvió en 100 mL de EtOAc, se lavó dos veces con HCl 2 M y se extrajo hasta agotamiento con solución de K2C03 al 15%. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado, se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente se obtuvo el producto deseado. Rendimiento: 11,0 g (99 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 285/287 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS) : 3,3 min (método A) 12d) Éster metílico de ácido (S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -4 -oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico A una mezcla de 7,0 g (24,4 mmol) de éster 1-metilico de ácido (S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -succínico, 8,7 g (27,0 mmol) de TBTU, 4,65 mL (27 mmol) de etildiisopropilamina, 100 mL de THF y 10 mL de DMF se añadieron 6,6 g (27,0 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-2-ona, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió con DCM y la fase orgánica se lavó con solución de Na2C03 al 15% y se secó durante una noche sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente se obtuvo el producto deseado . Rendimiento: 12,1 g (96 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 514/516 (Cl) Rf = 0,49 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 12e) Ácido (S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico Preparado análogamente al Ejemplo 7g a partir de 12,1 g (23,5 mmol) de éster metílico de ácido (S)-2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico y 848 mg (34,4 mmol) de LiOH. Rendimiento: 9,7 g (82 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 500/502 (Cl) Rf = 0,31 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 12f) (S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -4- [4- (2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona Preparada análogamente al Ejemplo 7i a partir de 100 mg (0,20 mmol) de ácido ( S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil) -4 -oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-l-il] -butanoico y 37,5 mg (0,22 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina . Rendimiento: 33 mg (25 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+= 652/654 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,3 min (método B) Ejemplo 13 Éster ( R) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4-(tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(5-oxo-3-fenil-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-triazol-l-il) -piperidin-1-carboxílico 13a) Éster (R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (5-oxo-3-fenil-4 , 5-dihidro-1, 2, 4-triazol-l-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 7f a partir de ,0 g (15,9 mmol) de éster metílico de ácido (i?) —3— ( — benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico (Ejemplo 7e) y 5,98 g (15,9 mmol) de 5-fenil-2-piperidin-4-il-2, 4-dihidro-1, 2, 4-triazol-3-ona (pureza 65%). Rendimiento: 4,96 g (53 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 585 Tiempo de retención (HPLC-MS): 5,0 min (método A) 13b) Éster (R) -2- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (5-oxo-3-fenil-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazol-1-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 4,96 g (8,48 mmol) de éster (R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4- (5-oxo-3-fenil-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-triazol-1-il) -piperidin-1-carboxílico en 50 mL de THF se añadió una solución de 310 mg (12,93 mmol) de LiOH en 30 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a TA. La solución se almacenó durante una noche a -18 °C y, después de calentar hasta TA hasta completar la reacción, se mezcló de nuevo con 310 mg de LiOH. Al cabo de 1 h, la solución de reacción se concentró i. ac., el residuo se recogió en 150 mL de agua y se acidificó con HCl 1 M. El precipitado se separó por filtración y se secó a 40°C. Rendimiento: 4,75 g (98 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 571 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,3 min (método A) 13c) Éster ( R) -l-carboxi-2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -etílico de ácido 4- (5-oxo-3-fenil-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazol-1-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 2,50 g (4,38 mmol) de éster (R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (5-oxo-3-fenil-4, 5-dihidro-1, 2,4-triazol-l-il)-piperidin-1-carboxílico en 50 mL de DCM se mezcló con 250 mg de Pd al 10%/C y se hidrogenó a TA y una presión de hidrógeno de 3000 hPa durante 4,5 h. Para completar la reacción, se mezcló de nuevo con 250 mg de catalizador, se hidrogenó durante 12 h a 40°C, se mezcló con 25 mL de THF y 250 mg de catalizador y se hidrogenó durante otras 12 h a 40°C. El catalizador se filtró con succión y el filtrado se concentró i. vac. El residuo se trituró con DIPE, se mezcló con agitación, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 1,87 g (89 % de la teoria) ESI-MS: (M-H)" = 479 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,5 min (método A) 13d) Éster ( R) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (5-oxo-3-fenil-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazol-l-il) -piperidin-1-carboxílico Una solución de 100 mg (0,21 mmol) de éster ( R) -l-carboxi-2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -etílico de ácido 4- (5-oxo-3-fenil-4 , 5-dihidro-1, 2,4-triazol-l-il) -piperidin- 1-carboxílico, 74 mg (0,23 mmol) de TBTU y 35 µL (0,26 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 35 mg (0,21 mmol) de 1-(tetrahidropiran-4-il) -piperazina y la mezcla de reacción se agitó durante otras 5 h a TA. La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 39 mg (30 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 633 Tiempo de retención (HPLC-MS): 2,9 min (método A) Ejemplo 14 Éster ( R) -1- ( 4-amino-3-metil-5-trifluorometil-bencil) -2-oxo-2- [4- ( tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico 14a) 2-metil-6-trifluorometil-fenilamina Una suspensión de 50 g (0,24 mol) de l-metil-2-nitro-3-trifluorometil-benceno y 4 , g de Pd al 10%/C en 300 mL de MeOH se hidrogenó a TA y una presión de hidrógeno de 3000 hPa hasta la absorción teórica de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró. El producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: cuantitativo ESI-MS: (M+H)+ = 176 14b) 4-bromo-2-metil-6-trifluorometil-fenilamina Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota a una solución de 35,8 g (204 mmol) de 2-metil-6-trifluorometil-fenilamina en 350 mL de cloroformo una solución de 11,0 mL (214 mmol) de bromo en 100 mL de cloroformo y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA después de finalizada la adición. Se mezcló con agitación con solución saturada de NaHC03, se continuó agitando durante otros 20 min a TA, la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto en forma de un aceite que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación . Rendimiento: 47,0 g (52 % de la teoria) EI-MS: (M)+ - 253/255 (Br) 14c) Éster metilico de ácido ( Z, E) -2-acetilamino-3- (4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -acrílico Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 37,2 g (146 mmol) de 4-bromo-2-metil-6-trifluorometil-fenilamina y 24,5 g (168 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico en 700 mL de acetonitrilo y 440 mL de trietilamina, se añadieron 5,2 g (23,2 mmol) de Pd(OAc)2 y 7,2 g (22,9 mmol) de tri-o-tolil-fosfano, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a una temperatura del baño de 80°C. Después de enfriar, el precipitado resultante se filtró con succión, el filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se mezcló con 100 mL de agua y 50 mL de EtOAc. El precipitado se filtró con succión y se secó a 50°C. Rendimiento: 21,6 g (47 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 317 Rf = 0,41 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 14d) Ácido 3- (4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -2-oxo-propiónico Una solución de 21,6 g (68,3 mmol) de éster metilico de ácido ( Z, E) -2-acetilamino-3- (4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -acrílico en 200 mL de 1,4-dioxano y 100 mL de HCl 4 M se calentó a reflujo durante 5 h. El 1,4-dioxano se eliminó i. vac., el precipitado se separó por filtración, éste se lavó con agua y se secó a 50°C. Rendimiento: 11,6 g (65 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 260 Rf = 0,11 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 14e) Ácido ( R) -3- (4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -2-hidroxi-propionico Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución, enfriada hasta -35°C, de 11,6 g (44,4 mmol) de ácido 3- (4- metil-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -2-oxo-propiónico y 8,1 mL (58,3 mmol) de trietilamina en 200 mL de THF, se añadió gota a gota, en el espacio de 15 min, una solución de 24,5 g (76,3 mmol) de ( IR) -B-clorodiisopinocanfenilborano en 100 mL de THF, y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. A continuación, la solución de reacción se alcalinizó a TA cuidadosamente con 23 mL de NaOH 4 M, se mezcló con 200 mL de MTBE y 150 mL de agua y se continuó agitando durante 1 h. La fase acuosa se separó, la fase orgánica se extrajo dos veces con sendos 50 mL de agua y los extractos acuosos reunidos se acidificaron con HCl 4 M. Se extrajo tres veces con sendos 100 mL de EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 8,4 g (72 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 264 Rf = 0,11 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 14f) Éster metilico de ácido ( R) -3- (4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -2-hidroxi-propiónico Una solución de 8,4 g (31,9 mmol) de ácido ( R) -3- (4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 100 mL de HCl metanólico (1,3 M) se agitó a TA durante 3 h. Se concentró i. vac., el residuo se mezcló con 150 mL de solución de K2C03 al 15%, se extrajo tres veces con sendos 100 mL de EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 6, 1 g (69 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 278 Rf = 0,77 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 14g) Éster ( R) -2- (4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron dosificadamente, a una temperatura del baño de 60 °C, en el espacio de 10 min a 60 mL de piridina, 4,7 g (23,3 mmol) de éster 4-nitrofenílico de ácido clorofórmico en 30 mL de THF, se agitó durante 5 min, luego se añadieron 6,1 g (22,0 mmol) de éster metílico de ácido ( R) -3- (4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 40 mL de piridina y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h a 60°C. La solución de reacción se mezcló con 5,7 g (23,3 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona y se agitó durante 3 h a 100°C. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se mezcló con 200 mL de EtOAc, la fase orgánica se lavó tres veces con sendos 100 mL de solución de KHS04 1 M y 12 veces con sendos 50 mL de solución de K2C03 al 15% y se secó sobre MgS04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación . Rendimiento: 9,0 g (75 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 549 Rf = 0,64 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 14h) Éster ( R) -2 - ( 4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 9,0 g (16,4 mmol) de éster ( R) -2- ( 4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 100 mL de THF se añadió una solución de 0,85 g (34,7 mmol) de LiOH en 40 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. El THF se eliminó i. vac., se diluyó con agua, se extrajo dos veces con sendos 50 mL de MTBE y la fase acuosa se acidificó con 9 mL de HCl 4 M. El precipitado se separó, se lavó con agua y se secó. La purificación ulterior se realizó mediante trituración con 50 mL de MTBE y filtración con succión renovada del producto. Rendimiento: 7,5 g (86 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 535 Rf = 0,25 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 14i) Ester ( R) -1- ( 4-amino-3-metil-5-trifluorometil-bencil) - 2-oxo-2-[4-- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 100 mg (0,19 mmol) de éster (R) -2- (4-amino-3-metil-5-trifluorometil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico, 67 mg (0,21 mmol) de TBTU y 50 µL (0,36 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 10 min. Luego se efectuó la adición de 40 mg (0,24 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina y la mezcla de reacción se agitó durante otras 20 h a TA. La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 83 mg (65 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 687 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,3 min (método A) Ejemplo 15 (S) -2- (4-amino-3-cloro-5-metil-bencil) -4- [4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona 15a) Éster etílico de ácido 4-amino-3-bromo-5-cloro-benzoico Una solución de 20,0 g (81,9 mmol) de éster etílico de ácido 4-amino-3-bromo-benzoico en 150 mL de AcOH se calentó hasta 40°C. A continuación, se añadieron gota a gota 11,0 mL (133 mmol) de cloruro de sulfurilo de manera que la temperatura interna no sobrepasara 45°C. Después de finalizada la adición, se continuó agitando durante otras 2 h a 45°C. La mezcla de reacción se concentró i. vac. hasta aprox. 50 mL, ésta se vertió sobre agua helada, se continuó agitando durante 10 min, el precipitado resultante se separó por filtración y se secó a 40°C. Rendimiento: 21,8 g (96 % de la teoría) Rf = 0,62 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1) 15b) Ácido 4-amino-3-bromo-5-cloro-benzoico Una solución de 21,0 g (75,4 mmol) de éster etílico de ácido 4-amino-3-bromo-5-cloro-benzoico en 200 mL de HCl 4 M y 100 mL de EtOH se calentó durante una noche a reflujo. Después de enfriar, el precipitado resultante se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 14,5 g (77 % de la teoria) ESI-MS: (M-H)" = 248/250/252 (Br/Cl) 15c) ( 4-amino-3-bromo-5-cloro-fenil) -metanol A una solución de 14,5 g (57,9 mmol) de 4-amino-3-bromo-5-cloro-benzoico en 200 mL de THF se añadieron 10,3 g (63,8 mmol) de CDI y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40°C. Se dejó enfriar hasta TA y la mezcla de reacción se añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 7,67 g (203 mmol) de borohidruro de sodio en 200 mL de agua, de modo que la temperatura no seprepasara 30°C. Después de finalizada la adición, se continuó agitando durante 2 h a TA y luego se diluyó con 150 mL de agua, se acidificó con 100 mL de HCl 4 M y se agitó durante otra hora a TA. Se extrajo dos veces con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 13,4 g (98 % de la teoría) ESI-MS: (M-H20+H)+ = 218/220/222 (Br/Cl) Rf = 0,44 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) 15d) 4-amino-3-bromo-5-cloro-benzaldehído Una solución de 13,4 g (56,7 mmol) de (4-amino-3-bromo-5-cloro-fenil) -metanol en 300 mL de DCM se mezcló en porciones, bajo enfriamiento con hielo, con 78,0 g (897 mmol) de óxido de manganeso- ( IV) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró i. vac. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento: 12,9 g (97 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 234/236/238 (Br/Cl) Rf = 0,92 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) 15e) Éster 1-metílico de ácido 2- [1- (4-amino-3-bromo-5-cloro-fenil) -met- ( Z) -iliden] -succínico Preparado análogamente al Ejemplo 12b a partir de 12,9 g (55,0 mmol) de 4-amino-3-bromo-5-cloro-benzaldehído y 43,6 g (111 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2-(trifenil-D5-fosfaniliden) -succinico. Rendimiento: 12,5 g (65 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 346/348/350 (Br/Cl) Rf = 0,63 (gel de sílice, EtOAc) 15f) Éster 1-metilico de ácido (S) -2- (4-amino-3-bromo-5-cloro-bencil) -succínico Preparado análogamente al Ejemplo 12c a paritr de 12,4 g (35,6 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2-[l-(4-amino-3-bromo-5-cloro-fenil) -met- ( Z) -iliden] -succínico y 450 mg de tetrafluoroborato de (-) -1, 2-bis ( ( 2R, 5R) -2, 5-dietilfosfolano) benceno- (ciclooctadien) rodio (I) , hidrogenando la mezcla de reacción durante 20 h. Rendimiento: 11,3 g (91 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 348/350/352 (Br/Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 7,1 min (método B) 15g) Éster metilico de ácido (S) -2- (4-amino3-bromo-5-cloro- bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-1,2, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico A una mezcla a base de 7,0 g (20,0 mmol) de éster 1-metílico de ácido (S) -2- (4-amino-3-bromo-5-cloro-bencil) -succinico, 7,1 g (22,0 mmol) de TBTU y 3,78 mL (22,0 mmol) de etildiisopropilamina en 40 mL de THF se añadieron 5,4 g (22,0 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró i. vac., y el residuo se mezcló con solución de K2C03 al 15% y se trató en el baño de ultrasonidos. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua, se secó, se recogió en un poco de DCM y se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH/NH3 70:30:3) . Rendimiento: 8,4 g (73 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 577/579/581 (Br/Cl) Rf = 0,60 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 15h) Éster metílico de ácido (S) -2- (4-amino-3-cloro-5-metil-bencil) -4-OXO-4- [4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a una solución de 8,40 g (14,5 mmol) de éster metílico de ácido ( S) -2 - (4-amino-3-bromo-5-cloro-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1- il] -butanoico en 50 mL de 1,4-dioxano y 3 mL de MeOH 0,99 g (16,0 mmol) de ácido metilbórico, 15,5 mL de solución de Na2C03 2 M y 1,02 g (1,40 mmol) de Pd(dppf)Cl2 y la mezcla de reacción se calentó durante una noche a reflujo. La solución de reacción se filtró en caliente y el filtrado se mezcló con EtOAc. La fase orgánica se lavó varias veces con solución semisaturada de NaHC03 y se secó sobre Na2S04. Se separó por filtración sobre carbón activo y se concentró i. vac. El residuo se recogió en un poco de DCM y se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH/NH3 90:10:1). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron i. vac., se trituraron con DIPE, se filtraron con succión y se secaron. Rendimiento: 2,2 g (30 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+= 513/515 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,0 min (método A) 15i) Ácido (S) -2- (4-amino-3-cloro-5-metil-bencil) -4-OXO-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico Una solución de 2,20 g (4,29 mmol) de éster metílico de ácido (S) -2- (4-amino-3-cloro-5-metil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico en 20 mL de THF se mezcló con una solución de 156 mg (6,50 mmol) de LiOH en 5 mL de agua, y se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió en agua, se acidificó con HCl 2 M, el precipitado se filtró con succión y se secó en la estufa de secado en vacio a 40°C. Éste se recogió en un poco de DCM y se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM/MeOH/NH3 90:10:1 a DCM/MeOH/NH3 70:30:3). Rendimiento: 1,3 g (61 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 499/501 (Cl) Rf = 0,18 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 15k) ( S) -2- (4-amino-3-cloro-5-metil-bencil) -4- [4- (2-oxo- 1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona Preparada análogamente al Ejemplo 7i a partir de 70 mg (0,14 mmol) de ácido ( S) -2- (4-amino-3-cloro-5-metil-bencil) -4-oxo-4-[4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico y 27 mg (0,16 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina. Rendimiento: 40 mg (44 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 651/653 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 2,6 min (método A) Ejemplo 16 (5) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-benciil) -4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona 16a) Ácido 4-hidroxi-3-trifluorometil-benzoico 10,0 g (45,4 mmol) de ácido 4-metoxi-3-trifluorometil-benzoico y 75 g de hidrocloruro de piridinio se mezclaron bien y, a continuación, se calentaron bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 h hasta 180°C. La mezcla de reacción se vertió sobre 1 L de solución de ácido cítrico al 10% y se extrajo con 50 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 1 L de agua y se secó sobre Na2SÜ4. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 11,7 g ESI-MS: (M-H)" = 205 Tiempo de retención (HPLC-MS): 6,1 min (método B) 16b) Ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-benzoico 11,7 g del producto bruto del Ejemplo 16a se disolvieron en 40 mL de AcOH a 40°C. A esta temperatura se añadieron gota a gota 5,15 mL (63 mmol) de cloruro de sulfurilo y la mezcla de reacción se agitó después de finalizada la adición durante otras 2 h a esta temperatura. Para completar la reacción, se añadieron nuevamente gota a gota 2,5 mL de cloruro de sulfurilo y la mezcla de reacción se calentó durante 4 h hasta 60°C. La solución de reacción se vertió sobre 300 mL de agua, se extrajo con 200 mL de EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se mezcló agitando con 80 mL de PE, la sustancia precipitada se filtró con succión, se lavó con 20 mL de PE y se secó. Rendimiento: 7,7 g (70% de la teoria a lo largo de 2 etapas) ESI-MS: (M-H)" = 239/241 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS) : 6,5 min (método B) 16c) 2-cloro-4-hidroximetil-6-trifluorometil-fenol A una solución de 7,70 g (32,0 mmol) de ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-benzoico en 100 mL de THF se añadieron 5,76 g (36,0 mmol) de CDI y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40°C. Después de enfriar hasta TA, esta solución se añadió cuidadosamente, bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 3,78 g (100 mmol) de borohidruro de sodio en 40 mL de agua, de modo que la temperatura no sobrepasara 30°C durante la adición. Después de finalizada la adición, se agitó durante otras 2 h a TA, se diluyó con 200 mL de agua, se acidificó con 50 mL de HCl semiconcentrado, se continuó agitando durante 1 h, se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 5,9 g (81 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 225/227 (Cl) Rf = 0,85 (gel de sílice, EtOAc) 16d) 3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometi1-benzaldehído A una solución de 5,90 g (26,0 mmol) de 2-cloro- 4-hidroximetil-6-trifluorometil-fenol en 100 mL de DCM se añadieron 30,0 g (345 mmol) de óxido de manganeso- (IV) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. El precipitado se separó por filtración, el filtrado se concentró i. vac. y se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación . Rendimiento: 3,0 g (51 % de la teoria) ESI-MS: (M-H)" = 223/225 (Cl) Rf = 0,5 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1) 16e) Éster 1-metílico de ácido 2- [1- (3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -met- ( Z) -iliden] -succínico Preparado análogamente al Ejemplo 12b a partir de 3,0 g (13,4 mmol) de 3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-benzaldehído y 10,5 g (26.7 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2- (trifenil-D5-fosfaniliden) -succínico . El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente PE/EtOAc 1:1 a EtOAc). Rendimiento: 2,5 g (55 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 337/339 (Cl) Rf = 0,75 (gel de sílice, EtOAc) 16f) Éster 1-metilico de ácido (S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-bencil) -succinico Preparado análogamente al Ejemplo 12c a paritr de 2,30 g (6,79 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2-[l-(3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -met- ( Z) -iliden] -succínico y 100 mg de tetrafluoroborato de (-)-l,2-bis ( ( 2R, 5R) -2, 5-dietilfosfolano) benceno (ciclooctadien) rodio (I) . Rendimiento: 1,7 g (74 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 339/341 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 7,1 min (método B) 16g) Éster metílico de ácido (S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometi1-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico A una mezcla a base de 1,19 g (4,85 mmol) de éster 1-metílico de ácido (S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-bencil) -succínico, 1,56 g (4,85 mmol) de TBTU y 0,73 mL (5,00 mmol) de trietilamina en 30 mL de DMF se añadieron 1,65 g (4,84 mmol) de 3-piperidin-4-il- 1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió en 200 mL de EtOAc y la fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico al 10% y con solución saturada de Na2C03 y se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente se obtuvo el producto deseado. Rendimiento: 1,8 g (65 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+= 568/570 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS) : 8,1 min (método B) 16h) Ácido (S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico A una solución de 1,80 g (3,17 mmol) de éster metílico de ácido ( S) -2- ( 3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometi1-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico en 50 mL de THF se añadió una solución de 115 mg (4,80 mmol) de LiOH en 50 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se liberó de THF i. vac., se diluyó con 150 mL de agua, la fase acuosa se lavó con 150 mL de EtOAc, se acidificó con HCl concentrado, se extrajo con 150 mL de EtOAc y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 1,5 g (85 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 554/556 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 8,2 min (método B) 16g) ( S) -2- (3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-bencil) -4-[4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-1-il] -butan-1, 4-diona Preparada análogamente al Ejemplo 7i a partir de 70 mg (0,13 mmol) de ácido ( S) -2- ( 3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico y 22 mg (0,13 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina . Rendimiento: 56 mg (63 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 706/708 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 6,0 min (método B) Ejemplo 17 (S) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -4- [4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4-(tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona 17a) 4-benciloxi-3, 5-dimetil-benzaldehído Bajo una atmósfera de argón, a una solución de 60,1 g (400 mmol) de 4-hidroxi-3, 5-dimetil-benzaldehído en 600 mL de acetona se añadieron 60,8 g (440 mmol) de K2C03 y 52,3 mL (440 mmol) de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se calentó durante 2,5 h hasta 50°C. El precipitado se separó por filtración, se lavó con acetona y los filtrados se concentraron i. vac. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 9:1). Rendimiento: 94,8 g (99 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 241 Rf = 0,45 (gel de sílice, Cyc/EtOAc 4:1) 17b) Éster 1-metílico de ácido 2- [1- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -met- (Z) -iliden] -succinico Preparado análogamente al Ejemplo 12b a partir de 29,0 g (96,6 mmol) de 4-benciloxi-3, 5-dimetil-benzaldehído y 75,8 g (193 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2-(trífenilD-fosfaniliden) -succinico. Rendimiento: 5,67 g (17 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 355 17c) Éster 1-metílico de ácido ( S) -2- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil) -succínico Bajo una atmósfera de argón se añadieron a una solución de 5,67 g (16,0 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2- [1- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -met- ( Z) -iliden] -succínico en 40 mL de MeOH desgasificado y 5,0 mL de trietilamina 100 mg de tetrafluoroborato de (-)-l,2-bis( (2R,5R)-2,5- dietilfosfolano) benceno (ciclooctadien) rodio (I) y la mezcla de reacción se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 3447 hPa durante 7 h. A continuación, la solución de reacción se concentró i. vac., el residuo se disolvió en 80 mL de solución de K2C03 al 15%, se extrajo con 80 mL de EtOAc y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se acidificó con HCl 2 M, se extrajo dos veces con sendos 40 mL de EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente se obtuvo el producto deseado. Rendimiento: 1,69 g (30% de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 355 Tiempo de retención (HPLC-MS): 9,2 min (método B) 17d) Éster metílico de ácido (S) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico Una mezcla a base de 1,69 g (4,74 mmol) de éster 1-metílico de ácido ( S) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil) -succínico, 1,55 g (4,83 mmol) de TBTU, 0,69 g (5,10 mmol) de HOBt y 1,34 mL (7,71 mmol) de etildiisopropilamina en 40 mL de THF y 5 mL de DMF se agitó durante 16 h a TA. Después se efectuó la adición de 1,16 g (4,74 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona a la mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante otras 2,5 h a TA. La solución de reacción se mezcló con 40 mL de EtOAc, la fase orgánica lavó dos veces con sendos 30 mL de solución semisaturada de NaHC03 y una vez con 40 mL de solución saturada de NaCl y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Cyc 3:1). Rendimiento: 2,43 g (88 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 584 Tiempo de retención (HPLC-MS): 10,0 min (método B) 17e) Ácido (S) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil) -4-oxo-4-[4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico A una solución de 2,43 g (4,16 mmol) de éster metílico de ácido ( S) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico en 80 mL de THF se añadió una solución de 200 mg (8,35 mmol) de LiOH en 40 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en 100 mL de agua y se acidificó bajo agitación con HCl 2 M. El precipitado resultante se separó y se secó a 40°C. Rendimiento: 2,41 g (100 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 570 Tiempo de retención (HPLC-MS): 9,0 min (método B) 17f) Ácido (S) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico Una suspensión de 2,41 g (4,23 mmol) de ácido ( S) -2 - (4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico y 300 mg de Pd al 10%/C en 50 mL de DCM se hidrogenó a TA y una presión de hidrógeno de 3447 hPa hasta la absorción teórica de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró i. vac. El residuo se trituró con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 1,88 g (93 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 480 Tiempo de retención (HPLC-MS) : 6,7 min (método B) 17g) (S) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -4- [4- (2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona Una mezcla a base de 70 mg (0,15 mmol) de ácido ( S) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico, 52 mg (0,15 mmol) de TBTU y 25 µL (0,18 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 25 mg (0,15 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina a la mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante otras 16 h a TA. La mezcla de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 37 mg (40 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 632 Tiempo de retención (HPLC-MS): 5,6 min (método B) Ejemplo 18 ( S) -2- (4-amino3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4- [4- (6-hidroxi-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona 18a) Éster metílico de ácido (S) -2- ( -amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4- [4- (6-hidroxi-2-oxo-l, 4-dihidro-2Jí-quinazolin-3-il) -piperidin-l-il] -4-oxo-butanoico Una solución de 1,37 g (4,04 mmol) de éster 1-metílico de ácido ( S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -succínico, 1,42 g (4,40 mmol) de TBTU, 0,63 mL (4,50 mmol) de trietilamina y 1,00 g (4,04 mmol) de 6-hidroxi-3-piperidin-4-il-3, 4-dihidro-lfí-quinazolin-2-ona en 10 mL de DMF se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió sobre 300 mL de solución saturada de NaHC03, la sustancia precipitada se filtró con succión, se lavó con 50 mL de agua y se secó a 60°C en la estufa de secado por aire circulante. Rendimiento: 2,30 g (100 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 569/571 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3,6 min (método A) 18b) Ácido (S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) - 4- [4- (6-hidroxi-2-oxo-l, 4-dihidro-2ff-quinazolin-3-il) -piperidin-l-il] -4-oxo-butanoico A una solución de 2,30 g (4,04 mmol) de éster metílico de ácido ( S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4- [4- ( 6-hidroxi-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -piperidin-2-il] -4-oxo-butanoico en 30 mL de THF se añadió una solución de 144 mg (6,00 mmol) de LiOH en 15 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA.
El disolvente orgánico se eliminó i. vac. y el residuo se diluyó con 50 mL de agua y se acidificó con HCl 1 M. El precipitado resultante se filtró, se lavó con 10 mL de agua y se secó a 50°C. Rendimiento: 2,20 g (98 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+= 555/557 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3,2 min (método A) 18c) ( S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4- [4- ( 6-hidroxi-2-oxo-l, 4-dihidro-2ff-quinazolin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan- 1, 4-diona Preparada análogamente al Ejemplo 81 a partir de 80,0 mg (0,14 mmol) de ácido ( S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4- [4- ( 6-hidroxi-2-oxo-l, 4-dihidro-2fí-quinazolin-3-il) -piperidin-l-il] -4-oxo-butanoico y 24,5 mg (0,14 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina . Rendimiento: 56 mg (55 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 707/709 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 2,8 min (método A) Ejemplo 19 ( S) -2 - (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4- [4- (2-oxo-1, 2-dihidro-imidazo [4, 5-c] -quinolin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona 19a) Éster metílico de ácido (S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4, 5-c] -quinolin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico Una mezcla a base de 3,00 g (8,83 mmol) de éster 1-metílico de ácido ( S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trilfluorometil-bencil) -succinico, 3,05 g (9,50 mmol) de TBTU y 1,7 mL (9,76 mmol) de etildiisopropilamina en 100 mL de DMF se agitó durante 1 h a TA. Luego se efectuó la adición de 2,55 g (9,50 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3- dihidro-imidazo [4, 5-c] quinolin-2-ona a la mezcla de reacción, la cual, a continuación, se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió en DCM y la fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico al 10% y de K2C03 al 15% y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración sobre carbón activo y de la eliminación del disolvente, el producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 5,20 g (100 % de la teoría) ESI-MS: (M+H) + = 590/592 (Cl) Rf = 0,66 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 19b) Ácido (S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4, 5-c] -quinolin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico A una solución de 5,20 g (8,81 mmol) de éster metílico de ácido ( S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4, 5-c] -quinolin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico en 29 mL de THF se añadió una solución de 566 mg (13,22 mmol) de LiOH*H20 en 12 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a TA. Ésta se concentró i. vac., el residuo se mezcló con 100 mL de agua y se acidificó con HCl 1 M. El precipitado se filtró con succión, se disolvió de nuevo en EtOAc, se extrajo con solución de K2C03 al 15% y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 M. El precipitado se filtró con succión y se seco. Rendimiento: 2,75 g (54 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 576/578 (Cl) Rf = 0,09 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 19 c) ( S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) - 4- [4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4, 5-c] -quinolin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona Preparada análogamente al Ejemplo 7i a partir de 80 mg (0,14 mmol) de ácido ( S) -2- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil) -4-oxo- [4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4, 5-c] -quinolin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico y 26,0 mg (0,15 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina . Rendimiento: 38 mg (38 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+= 728/730 (Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 2,3 min (método H) Ejemplo 20 Éster ( R) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4, 5-c] quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxilico 20a) Éster (R) -2- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4, 5-c]quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a TA a una solución de 0,78 g (6,36 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 100 mL de piridina 1,28 g (6,36 mmol) de éster 4-nitrofenílico de ácido clorofórmico y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 2,00 g (6,36 mmol) de éster metílico de ácido (R) -3- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 20 mL de piridina a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h después de finalizada la adición. Luego se efectuó la adición de 1,71 g (6,36 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona a la mezcla de reacción, la cual, a continuación, se calentó durante 4 h hasta 100°C. El precipitado resultante se separó por filtración, el filtrado se concentró i. vac., el residuo se mezcló en 200 mL de EtOAc y 200 mL de solución de KHS04 semisaturada, resultando el producto en forma de precipitado. Éste se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 2,50 g (65 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 609 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,9 min (método A) 20b) Éster (R) -l-carboxi-2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 2,50 g (4,11 mmol) de éster (R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [ 4 , 5-c] -quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 20 mL de THF se añadió una solución de 250 mg (10,42 mmol) de LiOH en 10 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. El disolvente orgánico se eliminó i. vac. y el residuo acuoso se acidificó con HCl 2 M y se mezcló con EtOAc/DCM (2:1). El precipitado resultante se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,84 g (75 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 595 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,6 min (método A) 20c) Éster ( R) -l-carboxi-2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una suspensión de 1,80 g (3,03 mmol) de éster ( R) -l-carboxi-2- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4 , 5-c] quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxilico y 300 mg de Pd al 10%/C en 30 mL de THF y 30 mL de MeOH se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 3000 hPa y a TA durante 48 h. El catalizador se filtró con succión, el filtrado se concentró y el residuo se purificó vía HPLC; Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.
Rendimiento: 0,25 g (16 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 505 Tiempo de retención (HPLC-MS): 2,6 min (método A) 20 d) Éster ( R) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-imid zo [4, 5-c] guiñolin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 100 mg (0,15 mmol) de éster ( R) -l-carboxi-2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 53 mg (0,16 mmol) de TBTU y 26 µL (0,19 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 15 min. Luego se efectuó la adición de 28 mg (0,16 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina y la solución de reacción se agitó durante 2 h. La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 42 mg (43 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 657 Tiempo de retención (HPLC-MS): 2,9 min (método C) Ejemplo 21 Éster (R) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 21a) Éster ( R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron dosificadamente, a una temperatura del baño de 60°C, en el espacio de 10 min a 20 mL de piridina, 0,91 g (4,38 mmol) de éster 4-nitrofenílico de ácido clorofórmico en 10 mL de THF, se agitó durante 10 min, luego se añadieron 1,38 g (4,38 mmol) de éster metílico de ácido ( R) -3- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 40 mL de piridina y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60°C. La solución de reacción se mezcló con 1,00 g (4,38 mmol) de 3-piperidin-4-il-líí-quinolin-2-ona y se agitó durante 4 h a 100°C. La mezcla de reacción se concentró i. vac. y el residuo se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron i. vac., el residuo se alcalinizó con solución de K2C03 al 15%, el precipitado se filtró con succión y éste se lavó con 20 mL de agua y se secó a 50°C. Rendimiento: 0,62 g (25 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 569 Tiempo de retención (HPLC-MS): 5,1 min (método A) 21b) Éster ( R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 600 mg (1,06 mmol) de éster (R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 30 mL de THF se añadió una solución de 38 mg (1,60 mmol) de LiOH en 50 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. El disolvente orgánico se eliminó i. vac. y el residuo acuoso se diluyó con 50 mL de agua y se acidificó con HCl 1 M. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con 10 mL de agua y se secó a 50°C. Rendimiento: 600 mg (100 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 555 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,3 min (método A) 21c) Éster ( R) -2- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una suspensión de 600 mg (1,08 mmol) de éster (R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 250 mg de Pd al 10%/C en 50 mL de isopropanol y se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 3447 hPa a 50°C durante 2 h. El catalizador se filtró con succión, el filtrado se concentró i. vac., el residuo se trituró con 50 mL de dietiléter, se filtró con succión, se lavó con 20 mL dietiléter y se secó a 50°C. Rendimiento: 430 mg (86 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 465 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,4 min (método A) 21d) Éster (R) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4-(tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Preparado análogamente al Ejemplo 81 a partir de 80,0 mg (0,17 mmol) de éster ( R) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 29,2 mg (0,17 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina, agitando la mezcla de reacción durante una noche a TA. Rendimiento: 52 mg (49 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 617 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,0 min (método A) Ejemplo 22 Éster (R) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- ( 7-metoxi-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 22a) Éster (R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4- (7-metoxi-2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 21a a partir de 1,41 g (3,63 mmol) de éster metílico de ácido (f?)-3-(4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico, 0,75 g (3,63 mmol) y 1,00 g (3,63 mmol) de 7-metoxi-3-piperidin-4-il-1 , 3, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona . Rendimiento: 0,65 g (29 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 616 Tiempo de retención (HPLC-MS): 5,1 min (método A) 22b) Éster (R) -2- ( -benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (7-metoxi-2-oxo-l, 2, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Preparado análogamente al Ejemplo 21b a partir de 0,65 g (1,06 mmol) de éster ( R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (7-metoxi-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico y 38,4 mg (1,60 mmol) de LiOH. Rendimiento: 0,64 g (100 % de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 602 Tiempo de retención (HPLC-MS): 4,5 min (método A) 22c) Éster (R) -2- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (7-metoxi-2-oxo-l, 2 , , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 21c a partir de 0,64 g (1,06 mmol) de éster ( R) -2- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (7-metoxi-2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 100 mg de Pd al 10%/C. Rendimiento: 0,50 g (92 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 512 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,5 min (método A) 22d) Éster ( R) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- [4-(tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- ( 7-metoxi-2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 81 a partir de 80,0 mg (0,17 mmol) de éster ( R) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 29,0 mg (0,17 mmol) de 1- ( tetrahidropiran-4-il) -piperazina, agitando la mezcla de reacción durante una noche a TA. Rendimiento: 78 mg (75 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 664 Tiempo de retención (HPLC-MS): 2,9 min (método A) Ejemplo 23 (5) -2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-benciil) -4- [4- (2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona 23a) Éster 1-metílico de ácido 2- [1- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -met- ( Z) -iliden] -succinico Preparado análogamente al Ejemplo 12b a partir de 9,80 g (38,2 mmol) de 4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-benzaldehído (Ejemplo 9c) y 45,0 g (115 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2- (trifenil-D5-fosfaniliden) -succínico . Rendimiento: 13,6 g (96 % de la teoría) Tiempo de retención (HPLC-MS): 12,5 min (método D) 23b) Éster 1-metílico de ácido (S) -2- ( 4-benciloxi-3-metoxi- 5-metil-bencil) -succínico Preparado análogamente al Ejemplo 12c a partir de 6,15 g (16,6 mmol) de éster 1-metílico de ácido 2-[l-(4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-fenil) -met- ( Z) -iliden] -succínico, empleando como catalizador 82 mg (0,17 mmol) de dicloruro de bis- ( 1, 5-ciclooctadien) dirrodio ( I ) y como ligando 92 mg (0,17 mmol) de éster tere . -butílico de ácido ( 2 S, A S) -4-difenilfosfanil-2- [ (difenilfosfanil) -metil] - pirrolidin-1-carboxílico. Rendimiento: 5,8 g (94 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 373 Tiempo de retención (HPLC-MS): 12,1 min (método D) 23c) Éster metílico de ácido (S) -2- (4-benciloxi-3-metoxi-5-meti1-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico Preparado análogamente al Ejemplo 12d a partir de 5,80 g (15,6 mmol) de éster 1-metílico de ácido (S)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-bencil) -succínico y 4,20 g (17,13 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona, utilizando para el acoplamiento 3,43 g (17,9 mmol) de (3-dimetilamino-propil) -etil-carbodiimida y 2,38 g (19,5 mmol) de 4-dimetilamino-piridina y como disolvente 130 mL de acetonitrilo y 50 mL de THF. Rendimiento: 7,8 g (84 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 600 Tiempo de retención (HPLC-MS): 13,2 min (método D) 23d) Ácido (S) -2- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-bencil) -4-oxo- - [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico Preparado análogamente al Ejemplo 7g a partir de 7,83 g (13,1 mmol) de éster metílico de ácido (S)-2-(4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] - butanoico y 1,25 g (52,2 mmol) de LiOH. Rendimiento: 7,6 g (99 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 586 Tiempo de retención (HPLC-MS): 11,7 min (método D) 23e) Ácido (S) -2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico Una suspensión de 7,60 g (12,98 mmol) de ácido ( S) -2- (4-benciloxi-3-metoxi-5-metil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico y 0,76 g de Pd al 10%/C en 2 mL de trietilamina y 150 mL de MeOH se hidrogenó a TA y una presión de hidrógeno de 2620 hPa durante 16 h. Para completar la reacción, se añadieron otros 0,38 g de Pd al 10%/C y se hidrogenó de nuevo durante 3 h a TA. El catalizador se separó por filtración sobre Celite y el filtrado se concentró por evaporación i. vac. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 7,2 g (81 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 496 Tiempo de retención (HPLC-MS): 7,7 min (método D) 23f) ( S) -2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-bencil) -4- [4- (2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -1- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -butan-1, 4-diona Preparada análogamente al Ejemplo 7i a partir de 100 mg (0,20 mmol) de ácido (S) -2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-bencil) -4-oxo-4- [4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-il] -butanoico y 58,9 mg (0,24 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina (empleada en forma de sal bis-hidrocloruro) , utilizando como reactivo de acoplamiento 84,4 mg (0,22 mmol) de HATU y como base 111 µL (0,65 mmol) de etildiisopropilamina . Rendimiento: 91 mg (56 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 648 Rf = 0,70 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 80:20:2) Ejemplo 24 Éster ( R) -1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 24a) Ácido ( Z, E) -3- (4-acetoxi-3, 5-dibromo-fenil) -2-acetil-mino-acrílico Preparado análogamente al Ejemplo 9d a partir de 30,0 g (107 mmol) de 3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzaldehído y 18,8 g (161 mmol) de N-acetilglicina . Después de enfriar la mezcla de reacción, precipitó el poducto, el cual se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 35,7 g (79 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 420/422/424 (2 Br) Rf = 0,20 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1) 24b) Ácido 3- (3, 5-dibromo-4-hidroxifenil) -2-oxo-propiónico Preparado análogamente al Ejemplo 7c a partir de ,7 g (84,8 mmol) de ácido ( Z, E) -3- (4-acetoxi-3, 5-dibromo-fenil) -2-acetilamino-acrílico y 325 mL de HCl 4 M, utilizando como disolvente 290 mL de NMP. Rendimiento: 20,5 g (72 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 335/337/339 (2 Br) Rf = 0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2) 24c) Ácido (R) -3- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico Preparado análogamente al Ejemplo 7d a partir de 14,5 g (42,9 mmol) de ácido 3- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-propiónico y 30,9 g (96,3 mmol) de ( IR) -B-clorodiisopinocanfenilborano . Rendimiento: 12,7 g (87 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 337/339/341 (2 Br) Rf = 0,4 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2) Tiempo de retención (HPLC-MS): 6,4 min (método G) 24d) Éster metílico de ácido (R) -3- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico Preparado análogamente al Ejemplo 7e a partit de 14,0 g (34,8 mmol) de ácido (R) -3- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico, utilizando HCl metanólico (6 M) . Rendimiento: 7,0 g (57 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 351/353/355 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC-MS): 9,8 min (método G) 24e) Éster metílico de ácido (R) -3- [3, 5-dibromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a una solución de 6,78 g (19,2 mmol) de éster metílico de ácido ( R) -3- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 100 mL de acetonitrilo 11,1 g (76,6 mmol) de KF/A1203 al 40% y la suspensión resultante se agitó durante algunos min a TA. A continuación, se añadió una solución de 4,07 mL (23,0 mmol) de (2-clorometoxi-etil) -trimetil-silano en 20 mL de acetonitrilo y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. Se filtró sobre Celite, el disolvente se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 7:3). Rendimiento: 5,49 g (59 % de la teoría) Rf = 0,45 (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 1:1) 24f) Éster ( R) -2 - [3, 5-dibromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 7f a partir de 4,63 g (9,56 mmol) de éster metílico de ácido (f?)-3-[3,5-dibromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -2-hidroxi-propiónico y 2,35 g (9,56 mmol) de 3-piperidin-4-il-1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona, utilizando 1,23 g (10,04 mmol) de 4-dimetilaminopiridina como base y acetonitrilo como disolvente. Rendimiento: 4,35 g (69 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 754/756/758 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC): 29,2 min (método G) 24g) Éster ( R) -2- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a una solución de 4,30 g (5,69 mmol) de éster ( R) -2- [ 3 , 5-dibromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 40 mL de THF y 40 mL de MeOH 5,46 mL de H2S04 metanólico (0,5 M) y la solución de reacción se agitó durante 6 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac. y el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: cuantitativo ESI-MS: (M+H)+ = 624/626/628 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC): 17,3 min (método G) 24h) Éster ( R) -l-carboxi-2- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de éster (R) -2- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (producto bruto del Ejemplo 24g) en 80 mL de THF se añadió una solución de 0,51 g (21,3 mmol) de LiOH, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. El THF se eliminó i. vac., la fase acuosa se lavó con EtOAc, se acidificó con HCl al 10% y la fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se concentraron i. vac., se suspendieron en dietiléter, se filtraron, y el residuo se secó y, a continuación, se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1) . Rendimiento: 3,5 g (100 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 610/612/614 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC): 14,1 min (método G) 24i) Éster ( R) -1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -pipe-razin-1-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Preparado análogamente al Ejemplo 81 a partir de 100 mg (0,16 mmol) de éster ( R) -l-carboxi-2- (3, 5-dibromo-4- hidroxi-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5- tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 30,6 mg (0,18 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) - piperazina, agitando la mezcla de reacción durante una noche a TA. Rendimiento: 72 mg (58 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 762/764/766 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC-MS): 3,0 min (método A) Ejemplo 25 Éster ( R) -1- (3-bromo-4-hidroxi-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) - 25a) Ácido ( Z, E) -3- (4-acetoxi-3-bromo-fenil) -2-acetilamino- acrílico Preparado análogamente al Ejemplo 9d a partir de 75,0 g (366 mmol) de 3-bromo-4-hidroxi-benzaldehído y 64,2 g (548 mmol) de N-acetilglicina . Después de enfriar la mezcla de reacción, precipitó el poducto, el cual se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 69,8 g (56 % de la teoría) Tiempo de retención (HPLC): 7,6 min (método G) 25b) Ácido 3- ( 3-bromo-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-propiónico Preparado análogamente al Ejemplo 24b a partir de 69,7 g (204 mmol) de ácido ( Z, E) -3- (4-acetoxi-3-bromo-fenil) -2-acetilamino-acrílico y 750 mL de HCl 4 M. Rendimiento: 45,8 g (87 % de la teoría) Tiempo de retención (HPLC): 7,8 min (método G) 25c) Ácido (R) -3- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico Preparado análogamente al Ejemplo 7d a partir de 45,0 g (174 mmol) de ácido 3- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-propiónico y 114,2 g (356 mmol) de (li?) -fielorodiisopinocanfenilborano . Rendimiento: 53,7 g (89 % de la teoría) Tiempo de retención (HPLC): 4,0 min (método G) 25d) Éster metílico de ácido (R) -3- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico A una solución de 53,6 g (154 mmol) de ácido (R) -3- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 250 mL de MeOH se añadieron 2,5 mL de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en 250 mL de EtOAc, la fase orgánica se lavó dos veces con sendos 100 mL de solución saturada de NaHC03 y solución saturada de NaCl y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: cuantitativo Tiempo de retención (HPLC) : 6, 8 min (método G) 25e) Éster metílico de ácido (i?) -3- [3-bromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -2-hidroxi-propiónico A una solución de 10,2 g (34,6 mmol) de éster metilico de ácido ( R) -3- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 100 mL de DCM se añadieron 6,7 mL (39,1 mmol) de etildiisopropilamina y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Luego se efectuó la adición de una solución de 7,9 mL (44,6 mmol) de (2-clorometoxi-etil) -trimetil-silano en 20 mL de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA y luego, para completar la reacción, se mezcló con otros 0,67 mL de etildiisopropilamina y 0,8 mL (4,5 mmol) de (2-clorometoxi-etil) -trimetil-silano y se agitó durante 1,5 h a TA. La mezcla de reacción se lavó con solución de Na2C03 al 5% y solución saturada de NaCl y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 75:25) . Rendimiento: 9,6 g (68 % de la teoría) Tiempo de retención (HPLC): 15,1 min (método D) 25f) Éster (i?) -2- [3-bromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Preparado análogamente al Ejemplo 24f a partir de 4,55 g (11,2 mmol) de éster metilico de ácido (i?) -3- [3-bromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -2-hidroxi-propiónico y 2,75 g (11,2 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona . Rendimiento: 5,46 g (72 % de la teoría) Tiempo de retención (HPLC): 16,5 min (método D) 25g) Éster (i?) -2- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 24g a partir de ,40 g (7,98 mmol) de éster (i?) -2- [3-bromo-4- (2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi) -fenil] -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 7,7 mL (4,2 mmol) de ácido sulfúrico metanólico (0,5 M) . El producto bruto (5,44 g) se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación . Rendimiento: cuantitativo Tiempo de retención (HPLC): 9,9 min (método D) 25h) Éster (R) -2- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -1-carboxi- etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 5,44 g del producto bruto del Ejemplo 25g en 80 mL de THF se añadió una solución de 0,84 g (34,1 mmol) de LiOH en 20 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. El disolvente orgánico se elimino i. vac., la fase acuosa se lavó con EtOAc, se acidificó con HCl al 10% y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se trituró con 90 mL de dietiléter, se filtró y el sólido se lavó con dietiléter y se secó a 45°C. Rendimiento: 4,10 g (89 % de la teoría) Tiempo de retención (HPLC): 8,2 min (método D) 25i) Éster ( R) -1- (3-bromo-4-hidroxi-bencil) -2-oxo-2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 7i a partir de 100 mg (0,19 mmol) de éster ( R) -2- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 35,1 mg (0,21 mmol) de 1- (tetrahidropiran-4-il) -piperazina.
Rendimiento: 58 mg (45 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 684/686 (Br) Tiempo de retención (HPLC-MS): 2,4 min (método A) Ejemplo 26 Éster ( R) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -2-oxo-etilico de ácido 1 ' , 2 ' -dihidro-2 ' -oxoespiro-4í-3 ' , 1 ' -benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin-1-carboxílico 26a) Éster ( R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 1 ' , 2 ' -dihidro-2 ' -oxoespiro-4ff-3 ' , 1' -benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 2g a partir de 2,00 g (6,36 mmol) de éster metílico de ácido (i?) -3- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico y 1,63 g (6,40 mmol) de 3-piperidin-4-il-l, 3, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona . La hidrólisis del éster metílico se llevó a cabo con 310 mg (12,95 mmol) de LiOH. Rendimiento: 1,00 g (29 % de la teoría) ESI-MS: (M+NH4)+ = 562 Rf = 0,12 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 26b) Éster (i?) -1- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil) -2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -2-oxo-etílico de ácido 1 ' , 2 ' -dihidro-2 ' -oxoespiro-4.fi-3 ' , 1 ' -benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 81 a partir de 200 mg (0,37 mmol) de éster (i?) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 1 ' , 2 ' -dihidro-2 ' -oxoespiro-4#-3 ' , 1' -benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin-1-carboxílico y 70,0 mg (0,41 mmol) de 1- ( tetrahidropiran-4-il) -piperazina . Rendimiento: 130 mg (51 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 697 Rf = 0,42 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 26c) Éster (i?) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2- [4- (tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -2-oxo-etílico de ácido 1 ' , 2 ' -dihidro-2 ' -oxoespiro-4 H-3 ' , 1' -benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin-1-carboxílico Una suspensión de 120 mg (0,17 mmol) de éster (i?) -1- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil) -2- [4-(tetrahidropiran-4-il) -piperazin-l-il] -2-oxo-etílico de ácido 1 ' , 2 ' -dihidro-2 ' -oxoespiro-4ü-3 ' , 1' -benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin-1-carboxílico y 20 mg de Pd al 10%/C en 20 mL de MeOH se hidrogenó a TA y una presión de hidrógeno de 3000 hPa durante 7,5 h. El catalizador se filtró con succión y el filtrado se concentró por evaporación. El residuo se trituró con DIPE, se filtró con succión y se secó a 50°C.
Rendimiento: 95 mg (91 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 607 Rf = 0,41 (gel de sílice, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) Los siguientes ejemplos describen la preparación de formas de aplicación farmacéuticas, las cuales como sustancia activa contienen un compuesto arbitrario de la fórmula general I: Ejemplo I Cápsulas para la inhalación de polvo con 1 mg de principio activo Composición: 1 cápsula para la inhalación de polvos contiene: principio activo 1.0 mg lactosa 20,0 mg cápsulas de gelatina dura 50,0 mg 71,0 mg Procedimiento de preparación: El principio activo se muele al tamaño de granos requerido para productos de inhalación. El principio activo molido se mezcla homogéneamente con la lactosa. La mezcla se envasa en cápsulas de gelatina dura. Ejemplo II Solución de inhalación para Respimat® con 1 mg de principio activo Composición: 1 carrera contiene: principio activo 1,0 mg cloruro de benzalconio 0,002 mg edetato disódico 0,0075 mg agua purificada hasta 15,0 µl Procedimiento de preparación: El principio activo y cloruro de benzalconio se disuelven en agua y se envasan en cartuchos de Respimata.
Ejemplo III Solución de inhalación para nebulizadores con 1 mg de principio activo Composición: 1 frasquito contiene: sustancia activa 0,1 g cloruro de sodio 0,18 g cloruro de benzalconio 0,002 g agua purificada hasta 20,0 ml Procedimiento de preparación: El principio activo, cloruro de sodio y cloruro de benzalconio se disuelven en agua. Ejemplo IV Aerosol de dosificación con gas propulsor con 1 mg de principio activo Composición: 1 carrera contiene: principio activo 1.0 mg lecitina 0,1 % gas propulsor hasta 50,0 µl Procedimiento de preparación: El principio activo micronizado se suspende homogéneamente en la mezcla a base de lecitina y gas propulsor. La suspensión se envasa en un recipiente de presión con válvula dosificadora . Ejemplo V Esprai nasal con 1 mg de principio activo Composición : principio activo 1.0 mg cloruro de sodio 0,9 mg cloruro de benzalconio 0,025 mg edetato disódico 0,05 mg agua purificada hasta 0,1 ml Procedimiento de preparación: El principio activo y los coadyuvantes se disuelven en agua y se envasan en un recipiente correspondiente. Ejemplo VI Solución para inyección con 5 mg de sustancia activa por cada 5 ml Composición: sustancia activa 5 mg glucosa 250 mg albúmina de suero humano 10 mg glicofurol 250 mg agua para fines de inyección hasta 5 ml Preparación : Disolver glucofurol y glucosa en agua para fines de inyección (afi) ; añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno. Ejemplo VII Solución para inyección con 100 mg de sustancia activa por cada 20 ml Composición: sustancia activa 100 mg dihidrógeno-fosfato monopotásico = KH2PO4 12 mg hidrógeno-fosfato monosódico = Na2HP04*2H20 2 mg cloruro de sodio 180 mg albúmina de suero humana 50 mg Polysorbat 80 20 mg agua para fines de inyección hasta 10 ml Preparación: Disolver Polysorbat 80, cloruro de sodio, dihidrógeno-fosfato monopotásico e hidrógeno-fosfato disódico en agua para fines de inyección (afi) ; añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas. Ejemplo VIII Liofilizado con 10 mg de sustancia activa Composición : sustancia activa 10 mg manita 300 mg albúmina de suero humana 20 mg agua para fines de inyección hasta 2 ml Preparación : Disolver manita en agua para fines de inyección (afi) ; añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en viales; liofilizar. Disolvente para el liofilizado: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg manita 200 mg agua para fines de inyección hasta 10 ml Preparación : Disolver Polysorbat 80 y manita en para fines de inyección (afi); envasar en ampollas. Ejemplo IX Comprimidos con 20 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 20 mg Lactosa 120 mg almidón de maíz 40 mg estearato de magnesio 2 mg Povidona K 25 18 mg Preparación : Mezclar homogéneamente la sustancia activa, lactosa y almidón de maíz; granular con una solución acuosa de povidona; mezclar con estearato de magnesio; prensar en una prensa para comprimidos; peso del comprimido 200 mg.
Ejemplo X Cápsulas con 20 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 20 mg almidón de maíz 80 mg ácido silícico, muy disperso 5 mg estearato de magnesio 2.5 mg Preparación: Mezclar homogéneamente la sustancia activa, almidón de maíz y ácido silícico; mezclar con estearato de magnesio; envasar la mezcla en una máquina para el envasado en cápsulas de gelatina dura del tamaño 3. Ejemplo XI Supositorios con 50 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 50 mg grasa dura (grasa sólida) c.s. hasta 1700 mg Preparación: Fundir la grasa dura a aprox. 38 °C; dispersar homogéneamente en la grasa dura fundida la sustancia activa molida; después de enfriar hasta aprox. 35°C, verter en moldes previamente enfriados . Ejemplo XII Solución para inyección con 10 mg de sustancia activa por cada 1 mL Composición: sustancia activa 10 mg manitol 50 mg albúmina de suero humana 10 mg agua para fines de inyección hasta 1 ml Preparación: Disolver manitol en agua para fines de inyección (afi) ; añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Antagonistas de CGRP de la fórmula general I en la que X significa CH2, NH, alquil C?_3-N, 0 o S, R1 significa un grupo seleccionado de en los que R representa H, halógeno, HO-, F3C- o alquil C?-6-O-, R¿ significa un grupo de las fórmulas generales II en los que R ,2.1 representa H, halógeno, alquil C?-3-0-, alquilo C?_3- o F3C-, R2'2 representa H, H2N-, HO-, H3C-0-, H-C(0)-0- o alquil
  2. C?-3-C(0)-0-, R 2.3 representa H, halógeno, alquilo C?-3- o F3C-, o R significa un grupo seleccionado de representa H o H3C-, R3 significa un grupo de las fórmulas generales III en los que R ,3.1 representa H, alquilo C1-3- o R3'1'1- (O)C-, R3*1*1 representa HO- o alquil C?-6-0-, R3*2 representa H o alquilo C1-3-, y R 3.3 representa un par de electrones libres o el átomo de oxígeno, R4 significa un grupo oxicicloalquilo de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con R4'1 y R4'1 representa NC-, HO-, alquilo C1-3-o alquil C1-3-O-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que X significa CH2, NH u O, R1 en los que R ,1.1 representa H, Cl, Br, HO, F3C- H3C-0-, R significa un grupo de las fórmulas generales II
  3. O en los que R 2.1 representa
  4. H, Cl, Br, H3C-O-, H3C-, F3C- o H3C-H2C-, R 2z.*2 representa
  5. H2N-, HO-, H3C-O-, H-C(0)-0- o H3C-C(0)-0-, R 2.3 representa
  6. H, Cl, Br, H3C- o F3C-, o R significa un grupo seleccionado de en los que R2'4 representa H o H3C-, R3 significa un grupo de las fórmulas generales III que R3'1 representa H o H3C-, R3'2 representa H o H3C-, y R3'3 representa un par de electrones libres o el átomo de oxígeno, R significa un grupo oxicicloalquilo de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con R4*1 y R4'1 representa HO- o alquilo C1-3-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 3. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que X significa CH2, NH u O, R1 significa un grupo seleccionado de en los que R ,11.'11 representa H o H3C-0-, R2 significa un grupo seleccionado de en los que R2'1 representa H3C- o F3C-, R 2.2 representa H2N- o HO-, R ,2.4 representa H H3C-, R significa un grupo seleccionado de y R significa un grupo seleccionado de ? i .O sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 4. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que R1 un grupo seleccionado de nifica un grupo seleccionado de significa un grupo seleccionado de ignifica un grupo seleccionado de tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 5. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que R1 significa un grupo seleccionado de
  7. R¿ significa un grupo seleccionado de
  8. R3-R4 juntos significan un grupo seleccionado de tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 6. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1: sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos . 7. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 8. Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 7, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
  9. 9. Uso de un compuesto según al menos una de las reivinidicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en especial migraña, dolor de cabeza en racimo, asi como dolores de cabeza por tensión.
  10. 10. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para combatir diabetes-mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) .
  11. 11. Uso de un compuesto según al menos una de las reivinidicaciones la 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, de tolerancia a la morfina, de diarreas condicionadas por la toxina de Chlostridium, de enfermedades de la piel, en especial de lesiones térmicas y condicionadas por la irradiación, incluidas quemaduras por el sol, liqúenes, prurigo, toxidermias pruriginosas, así como prurito grave, de enfermedades inflamatorias, p. ej . enfermedades inflamatorias de las articulaciones, tales como osteoartritis, artritis reumatoide o artritis neurógena, reumatismo generalizado de las partes blandas (fibromialgia) , de inflamaciones neurógenas de la mucosa oral, de enfermedades inflamatorias de los pulmones, de rinitis alérgica, de asma y EPOC, de enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos reducida condicionada por lo anterior, tales como, en particular, choque o sepsis, de enfermedades dolorosas crónicas, tales como, p. ej . , neuropatías diabéticas, neuropatías inducidas por quimioterapias, neuropatías inducidas por VIH, neuropatías postherpéticas, neuropatías inducidas por un trauma de los tejidos, neuralgias trigeminales, de disfunciones temporomandibulares, de SDRC, dolores de espalda, de enfermedades viscerales, tales como, p. ej . , Sil (síndrome del intestino irritable) o síndrome del intestino inflamatorio, para aliviar estados de dolor en general o para influir de forma preventiva o terapéutica aguda sobre la sintomatología de sofocos, provocados por un ensanchamiento de los vasos y un caudal de sangre elevado, de mujeres menopáusicas, deficientes en estrógenos, así como pacientes de carcinoma de próstata tratados con hormonas y de castrados.
  12. 12. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
  13. 13. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque (a) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos como en la reivindicación 1: acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula general IV R2 están definidos como en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula general V H-R3-R4, en la que R3 y R4 están definidos como en la reivindicación 1, efectuándose el enlace a través del átomo de nitrógeno de R3, o (b) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos como en la reivindicación 1: acoplamiento de un compuesto de la fórmula general V en la que R1 y R2 están definidos como en la reivindicación 1 y Nu representa un grupo lábil, con una amina de la fórmula general V H-R3-R4, en la que todos los radicales están definidos como en la reivindicación 1, y en donde el enlace se efectúa a través del átomo de nitrógeno de la amina R3, o (c) para la preparación de los ácidos carboxílicos de la fórmula general IV requeridos como compuestos de partida: reacción de piperidinas de la fórmula general VII o" — t ^^ ' en la que R está definido como en la reivindicación 1, con derivados de ácido carbónico de la fórmula general VIII en la que Y1 Y' significan grupos nucleófugos, que pueden ser iguales o diferentes, y con compuestos de la fórmula general IX en la que R2 está definido como en la reivindicación 1 y Z1 representa un grupo protector para un grupo carboxi, o (d) para la preparación de compuestos de la fórmula general IX: reacción de aldehidos de la fórmula general X en la que R2 está definido como en la reivindicación 1, con N-acetilglicina en acetanhídrido como disolvente, en presencia de acetato de metal alcalino a temperatura adecuada, en donde las azalactonas que resultan de forma primaria se hidrolizan, sin aislamiento, para dar los compuestos de la fórmula general XI R2 está definido como en la reivindicación 1, o (e) para la preparación de enamidas de la estructura general XII en la que R2 está definido como en la reivindicación 1: reacción de acoplamiento de compuestos de la fórmula general XIII Hal-R2, en la que R2 está definido como en la reivindicación 1 y Hal significa el átomo de bromo o yodo, y se obtienen esteres metílicos de ácido 2-acetilaminoacrílico, en donde, mediante reacción ulterior de compuestos de las fórmulas generales XI y XII en presencia de ácidos minerales acuosos, se obtienen compuestos de la fórmula general XIV R2 está definido como en la reivindicación 1, los cuales se transforman luego, con agentes reductores adecuados, en los compuestos de la fórmula general XV la que R2 está definido como en la reivindicación 1, y en caso necesario, se separa de nuevo un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas y/o funciones precursor eventualmente utilizadas se transforman en un compuesto así obtenido y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
MX2007011527A 2005-03-23 2006-03-18 Nuevos antagonistas de cgrp, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos. MX2007011527A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2005/003094 WO2005092880A1 (de) 2004-03-29 2005-03-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
PCT/EP2005/004104 WO2005103037A2 (de) 2004-04-22 2005-04-18 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP05021283A EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2005-09-29 CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2006/002515 WO2006100009A1 (de) 2005-03-23 2006-03-18 Cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007011527A true MX2007011527A (es) 2007-10-19

Family

ID=36091321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007011527A MX2007011527A (es) 2005-03-23 2006-03-18 Nuevos antagonistas de cgrp, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7528129B2 (es)
EP (2) EP1770091A1 (es)
JP (1) JP2008538209A (es)
KR (1) KR20070114831A (es)
AU (1) AU2006226615A1 (es)
BR (1) BRPI0607577A2 (es)
CA (1) CA2600909A1 (es)
IL (1) IL186090A0 (es)
MX (1) MX2007011527A (es)
WO (1) WO2006100009A1 (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) * 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1957106B2 (en) 2005-11-14 2019-07-24 Teva Pharmaceuticals International GmbH Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
BRPI0712492A2 (pt) * 2006-06-08 2012-08-21 Boehringer Ingelheim Int uso de antagonistas de cgpr e composição farmacêutica compreendendo antagonistas de cgpr.
DE102007038250A1 (de) 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
DE102007038251A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
EP2205599B1 (de) 2007-10-18 2012-06-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Cgrp-antagonisten
EP2065381A1 (de) * 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
EP2065382A1 (de) * 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
EP2225223B1 (de) 2007-11-22 2017-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Organische verbindungen
IE20070928A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
JP5537441B2 (ja) * 2008-03-04 2014-07-02 ファイザー・リミテッド 慢性疼痛を治療する方法
CA2716799C (en) * 2008-03-04 2018-05-22 Pfizer Limited Methods of treating inflammatory pain
KR101519192B1 (ko) 2009-08-28 2015-05-11 리나트 뉴로사이언스 코프. 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드에 대해 지시된 길항제 항체의 투여에 의한 내장 통증의 치료 방법
EP2627329B1 (en) * 2010-10-12 2015-07-08 AstraZeneca AB Trpa1 receptor antagonist
US9855332B2 (en) 2011-05-20 2018-01-02 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to treat diarrhea in subjects with diseases or treatments that result in elevated CGRP levels
SG10201604040PA (en) 2011-05-20 2016-07-28 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp compositions and use thereof
DK2709663T3 (da) 2011-05-20 2019-05-20 Alderbio Holdings Llc Anvendelse af anti-CGRP-antistoffer og antistoffragmenter til forebyggelse eller inhibering af fotofobi eller aversion mod lys hos individer med behov herfor, især migrænikere
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
SI3119431T1 (sl) 2014-03-21 2024-06-28 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonistična protitelesa, usmerjena proti peptidu, povezanemu z genom za kalcitonin, in postopki za uporabo le-teh
CN104977383A (zh) * 2015-06-18 2015-10-14 中山鼎晟生物科技有限公司 一种螺旋藻类食品中微囊毒素的快速定量检测方法
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
PE20191148A1 (es) 2016-09-23 2019-09-02 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Tratamiento de la migrana refractaria
CR20210373A (es) 2019-01-08 2021-08-19 H Lundbeck As Tratamiento agudo y tratamiento rápido de la cefalea usando anticuerpos anti-cgrp
AU2020202454A1 (en) 2020-04-06 2021-10-21 H. Lundbeck A/S Treatment of most bothersome symptom (MBS) associated with migraine using anti-CGRP antibodies
CN112174971A (zh) * 2020-10-27 2021-01-05 仙桃吉星新材料股份有限公司 一种四氟硼酸螺环季铵盐的提纯方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US634449A (en) * 1898-12-31 1899-10-10 Peter Joseph Foulon Apparatus for forming gelatin tubes.
JPH07108484B2 (ja) * 1990-11-30 1995-11-22 大阪ダイヤモンド工業株式会社 歯車研削用砥石並びに歯車加工法
SK285631B6 (sk) * 1996-09-10 2007-05-03 Dr. Karl Thomae Gmbh Modifikované aminokyseliny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US20030069231A1 (en) 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
AU6211499A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
DE19937304C2 (de) 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
DE19963868A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK1539766T3 (en) * 2002-06-05 2017-04-03 Bristol Myers Squibb Co CALCITONIN GEN-RELATED PEPTIDE RECEPTOR ANTAGONISTS
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL186090A0 (en) 2008-01-20
US20100144716A1 (en) 2010-06-10
EP1770091A1 (de) 2007-04-04
WO2006100009A1 (de) 2006-09-28
BRPI0607577A2 (pt) 2009-09-15
EP1863799A1 (de) 2007-12-12
US7528129B2 (en) 2009-05-05
CA2600909A1 (en) 2006-09-28
KR20070114831A (ko) 2007-12-04
JP2008538209A (ja) 2008-10-16
US7696209B2 (en) 2010-04-13
US20060252931A1 (en) 2006-11-09
US20090186881A1 (en) 2009-07-23
AU2006226615A1 (en) 2006-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007011527A (es) Nuevos antagonistas de cgrp, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.
US7897603B2 (en) Selected CGRP-antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP4796567B2 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US7205294B2 (en) Selected CGRP-antagonists process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7407963B2 (en) Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof
KR20050102621A (ko) Ｎ-(1-벤질-2-옥소-2-(1-피페라지닐)에틸)-1-피페리딘카복스아미드 유도체 및 두통 치료를 위한ｃｇｒｐ-길항제로서의 이의 용도
JP2007532600A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US7625886B2 (en) Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
MX2008001977A (es) Antagonistas de cgrp seleccionados, procedimientos para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.
JP4210322B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとして使用される２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル−ピペリジン
HK1118051A (en) 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl-piperidines used as cgrp antagonists
MXPA06011145A (es) Antagonistas de cgrp seleccionados, metodo para su preparacion asi como su uso como medicamento