DE102007038251A1

DE102007038251A1 - Neues Herstellverfahren

Info

Publication number: DE102007038251A1
Application number: DE102007038251A
Authority: DE
Inventors: Juergen Dr. Schnaubelt; Thomas Fachinger; Michael Konrad; Thomas Krueger; Joern Dr. Merten; Carsten Reichel; Svenja Renner; Rolf Schmid; Emanuel Stehle; Bianca Werner
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-08-13
Filing date: 2007-08-13
Publication date: 2009-02-19
Also published as: CA2696257A1; US20110087021A1; AU2008288430A1; EP2188275A2; CL2008002377A1; UY31282A1; WO2009021943A3; AR068807A1; WO2009021943A2; CN101821258A; BRPI0815419A2; PE20090515A1; TW200918518A; MX2010001512A; JP2010535838A; KR20100052531A; US8288531B2

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der R¹ und R² wie in der Beschreibung erwähnt definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon, die ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II

in der R¹ wie in der Beschreibung erwähnt definiert ist, hergestellt werden können.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI per se, da diese in besonderer Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI stellen wertvolle Ausgangsstoffe zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.
Die isolierten Zwischenstufen fallen als kristalline Feststoffe an, was für die Aufreinigung sowie die Trennung eventuell anfallender Enantiomerengemische von großem Vorteil ist.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise H oder Benzyl, darstellt und
R² ein sekundäres Amin -NR^2.1R^2.2 bedeutet, wobei
R^2.1 und R^2.2 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl und Benzyl, oder
die Gruppe -NR^2.1R^2.1 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-(C_1-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, vorzugsweise Morpholin-4-yl-,
deren Salze und Solvate, umfassend die Schritte:

(a) Umsetzung eines Glykolsäureethylester der allgemeinen Formel II
in der R³ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise eine Ethylgruppe, mit einem Reagenz zum Einbringen einer Schutzgruppe, vorzugsweise 3,4-Dihydro-2H-pyran oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel, zu einem Ester der allgemeinen Formel III
in der PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
R³ eine C_1-6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe, darstellt;
(b) Mischen eines unter (a) erhaltenen Esters der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel und Umsetzung in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist;
(c) Mischen einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
in der PG, R¹ und R³ wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem Lösungsmittel und Zugabe einer starken Base;
(d) gegebenenfalls Umkristallisation einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise H oder Benzyl, R⁴ eine Gruppe H₂N⁺(R^4.1)₂, HN⁺(R^4.1)₃ oder M⁺, R^4.1 Benzyl, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl, wobei die Reste R^4.1 gleich oder verschieden sein können, und M⁺ ein Metallkation ausgewählt aus Na⁺, K⁺ und Li⁺, bevorzugt K⁺, bedeutet, aus einem polaren Lösungsmittel und Isolieren der erhaltenen Verbindung;
(e) Mischen einer unter (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Lösungsmittel und Zugabe einer Säure bei niedriger Temperatur;
(f) Abspalten einer Schutzgruppe PG aus einer unter (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII
in der PG und R¹ wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(g) Reduktion einer unter (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist, in Gegenwart von einer Base und einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist;
(h) Isolieren einer unter (g) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX in Form eines Alkalisalzes der allgemeinen Formel X
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist und M⁺ ein Metallkation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li⁺, Na⁺ und K⁺, vorzugsweise Na⁺, darstellt, durch Zugabe einer entsprechenden Lauge, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid;
(i) Kupplung einer unter (h) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
in der R⁵ einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
(j) Umsetzung eines in Schritt (i) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel XII
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln XIII
in der R² wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
(k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls anschließend Abspaltung einer vorhandenen Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder einen Benzylrest darstellt; und
(l) gegebenenfalls Umsetzung einer unter (k) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer physiologisch verträglichen Säure in einem polaren Lösungsmittel zu einem entsprechenden Salz, Auskristallisieren und Isolieren des entsprechenden Salzes.

Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente Glykolsäureethylester mit 1.0 bis 1.3 Äquivalenten eines Reagenzes zum Einbringen einer Schutzgruppe, beispielsweise 3,4-Dihydro-2H-pyran oder Benzylchlorid, umgesetzt werden. Das aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol sowie entsprechenden Gemischen aus diesen Lösungsmitteln. In einer weiteren Ausführungsform können 0.1 bis 0.5 L Lösungsmittel/mol eingesetztem Glykolsäureethylester verwendet werden.
Die in Schritt (a) verwendete Säure kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure.
Die Umsetzung in Schritt (b) kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Toluol, tert-Butylmethylether, Dioxan, Mono-, Di-, Tri- und Polyethylenglykolether. Die bei der Umsetzung verwendete starke Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert-butylat, Kalium-tert-amylat, Natrium-tert-butylat, Natrium-tert-amylat und Lithium-tert-butylat. Bei der Umsetzung in Schritt (b) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit 1.5 bis 2.0 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt werden. In einer weiteren Ausführungsform werden 0.5 bis 1.0 L Lösungsmittel/mol Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet.
Die voranstehend unter Schritt (c) beschriebene Umsetzung kann in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder tert-Butanol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt werden. Es können 1.5 bis 2.0 L Lösungsmittel/mol Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet werden.
Die starke anorganische Base kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Vorzugsweise wird die Base in einer Menge von 1.0 bis 1.2 mol pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V zugegeben.
Die voranstehend unter Schritt (e) beschriebene Umsetzung kann in Toluol, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran oder 2-Methyltetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt werden. Es können 4.0 bis 5.0 L Lösungsmittel/mol Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet werden.
Die verwendete Säure kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure; Methansulfonsäure kommt erfindungsgemäß eine besondere Bedeutung zu. Es können 2.0 bis 2.5 Äquivalente Säure pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VI zugegeben werden.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis –20°C durchgeführt werden.
Die voranstehend unter Schritt (f) erwähnte Abspaltung der Schutzgruppe PG kann nach literaturbekannten Methoden erfolgen, wie sie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodors W. Greene, Peter G. M. Wuts, Third Edition, Wiley Interscience) beschrieben sind.
Die voranstehend unter Schritt (g) erwähnte Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin und Pyridin. Es können 2.0 bis 2.6 Äquivalente Base pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VIII zugegeben werden.
Das ebenfalls unter Schritt (g) beschriebene Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus β-Chlordiisopinocampheylboran, Alpine-Boras und Methyl-CBS-oxazaborolidin. Es können 1.3 bis 1.6 Äquivalente Reduktionsmittel pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VIII zugegeben werden.
Die voranstehend unter Schritt (h) beschriebene Isolierung eines Alkalisalzes erfolgt durch Zugabe einer entsprechenden anorganischen Lauge. Diese kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung. Es können 1.0. bis 1.1 mol Lauge pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IX zugegeben werden.
Bei der Kupplung in Schritt (i) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel X und 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel XI in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel suspendiert und bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden.
Als polare Lösungsmittel können erfindungsgemäß tert-Butanol, tert-Amylalkohol oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Vorzugsweise werden 4.0 bis 6.0 L Lösungsmittel pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel X verwendet.
Die verwendete Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert-butylat, Natrium-tert-butylat, Lithium-tert-butylat, Kalium-tert-amylat und Natrium-tert-amylat. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 40 und 90°C durchgeführt werden.
Die voranstehend unter Schritt (j) beschriebene Umsetzung kann bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise werden 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet.
Das verwendete Amin kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ethyldiisopropylamin und Tributylamin. Es kann in einer Menge von 4.0 bis 6.0 Äquivalenten pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet werden.
Das Kondensationsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Propanphosphonsäureanhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Carbonylditriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1-Ethyl-3-(3'-dimethyl-amino-propyl)-carbodiimid und Chlordimethoxy-triazin, gegebenenfalls in Gegenwart von Hydroxysuccinimid, Hydroxybenzotriazol, p-Nitrophenol oder Pentafluorphenol. Es wird vorzugsweise in einer Menge von 1.5 bis 2.0 Äquivalenten pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet.
Als polares, aprotisches Lösungsmittel können Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Toluol oder Ethylacetat verwendet werden. Es wird vorzugsweise in einer Menge von 4.0 bis 6.0 L pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C durchgeführt.
Zur optionalen Abspaltung einer Schutzgruppe in Schritt (k) wird eine in Schritt (j) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ C(O)-O-Benzyl oder einen Benzylrest darstellt, in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol oder Propanol, gelöst, und in einem Druckreaktor hydriert. Als Hydrierungsmittel können beispielsweise Pd/C oder Pd(OH)₂ verwendet werden. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 80°C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 3 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, durch Aufkonzentrierung des Lösungsmittels unter Zugabe eines weiteren polaren Lösungsmittels, vorzugsweise Ethanol, erhalten werden.
Die voranstehend unter Schritt (I) beschriebene Umsetzung kann in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Wasser oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel erfolgen.
Die physiologisch verträgliche Säure kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure und Zitronensäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI
in der R⁵ einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, bedeutet, werden nach einem Verfahren hergestellt, umfassend die Schritte:

(a) Lösen von Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol, vorzugsweise Carbonyldiimidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel und Umsetzung bei erhöhter Temperatur mit 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2H-1,3-benzodiazepin-2-on; und
(b) Auskristallisieren eines in Schritt (a) entstandenen Rohprodukts durch Zugabe eines weiteren polaren, aprotischen Lösungsmittels, wenn R⁵ eine Imidazol-Gruppe darstellt.

Das voranstehend unter Schritt (a) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, tert-Butylmethylether, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und N-Methylpyrrolidon.
Das voranstehend unter Schritt (b) erwähnte polare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Toluol und 2-Methyltetrahydrofuran.
Ein Verfahren zur Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2H-1,3-benzodiazepin-2-on wird in der europäischen Patentanmeldung Nr. 04017424.5 beschrieben.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel V
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, und
R³ C_1-6-Alkyl, vorzugsweise Ethyl,
bedeutet.
Ein bevorzugter zweiter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen der Formeln Va bis Vd:
Ein weiter bevorzugter zweiter Gegenstand betrifft die Verbindung (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydropyran-2-yloxy)-acrylsäureethylester der Formel Va
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
Die kristalline Verbindung der Formel Va ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 123 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (Netzsch STA Jupiter).
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, und
R³ C_1-6-Alkyl, vorzugsweise Ethyl, bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass

(a) ein Glykolsäureester der allgemeinen Formel II
in der R³ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise eine Ethylgruppe, mit einem Reagenz zum Einbringen einer Schutzgruppe, vorzugsweise 3,4-Dihydro-2H-pyran oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel zu einem Ester der allgemeinen Formel III
in der PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
R³ eine C_1-6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe, darstellt, umgesetzt wird;
(b) ein unter (a) erhaltener Ester der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel gemischt und in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und
(c) eine auf diese Weise unter (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
in der PG, R¹ und R³ wie voranstehend erwähnt definiert sind, gegebenenfalls umkristallisiert wird.

Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente Glykolsäureethylester mit 1.0 bis 1.1 Äquivalenten eines Reagenzes zum Einbringen einer Schutzgruppe, beispielsweise 3,4-Dihydro-2H-pyran oder Benzylchlorid, umgesetzt werden. Das unpolare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol sowie entsprechenden Gemischen aus diesen Lösungsmitteln. Es können 0.1 bis 0.5 L Lösungsmittel/mol Glykolsäureethylester verwendet werden. Die in Schritt (a) verwendete Säure kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure.
Die Umsetzung in Schritt (b) kann in einem Lösungsmittel erfolgen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Methyltetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, Dioxan, Mono-, Di-, Tri- und Polyethylenglykolether. Die bei der Umsetzung verwendete starke Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), Kalium-tert-butylat, Kalium-tert-amylat, Natrium-tert-butylat, Natrium-tert-amylat, Lithium-tert-butylat.
Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel V kristallin sind, können sie wie voranstehend unter Schritt (c) beschrieben umkristallisiert werden.
Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel VI
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl,
R⁴ eine Gruppe H₂N⁺(R^4.1)₂, HN⁺(R^4.1)₃ oder M⁺,
R^4.1 Benzyl, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl und
M⁺ ein Metallkation ausgewählt aus Na⁺, K⁺ und Li⁺, bevorzugt K⁺, bedeutet.
Ein bevorzugter vierter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen der Formeln VIa bis VId:

sowie gegebenenfalls deren Hydrate.
Ein weiter bevorzugter vierter Gegenstand betrifft die Verbindung (3Z)-3-(4-Benzyloxy--3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-acrylsäure-Monokaliumsalz der Formel VIa
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
Die kristalline Verbindung der Formel Via ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 89 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (Netzsch STA Jupiter).
Ein weiter bevorzugter vierter Gegenstand betrifft die Verbindung (3Z)-3-(4-tert-Butyl-oxycarbonyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-acrylsäure-monodicyclohexylaminsalz der Formel VIe
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
Die kristalline Verbindung der Formel VIe ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 140 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (Netzsch STA Jupiter).
Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl,
R⁴ eine Gruppe H₂N⁺(R^4.1)₂, HN⁺(R^4.1)₃ oder M⁺,
R^4.1 Benzyl, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl und
M⁺ ein Metallkation ausgewählt aus Na⁺, K⁺ und Li⁺, bevorzugt K⁺,
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
in der PG, R und R³ wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem polaren Lösungsmittel gemischt und eine starke anorganische Base zugegeben wird; und
(b) eine unter (a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der PG, R¹ und R⁴ wie voranstehend erwähnt definiert sind, anschließend isoliert wird.

Die voranstehend unter Schritt (a) beschriebene Umsetzung kann in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Amylalkohol oder tert-Butanol oder in einem Gemisch dieser polaren Lösungsmittel erfolgen.
Die starke anorganische Base kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid.
Die Herstellung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V erfolgt wie voranstehend unter der dritten Ausführungsform beschrieben.
Ein sechster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
in der
n eine der Ziffern 1, 2 oder 3 und
R² ein sekundäres Amin -NR^2.1R^2.2 bedeutet, wobei
R^2.1 und R^2.2 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl und Benzyl, oder
die Gruppe -NR^2.1R^2.2 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-(C_1-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, vorzugsweise Morpholin-4-yl,
umfassend die Schritte:

(a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV H-NR^2.1R^2.2, (XIV)in der R^2.1 und R^2.2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in einem Lösungsmittel unter Wasserabspaltung;
(b) Reduzieren unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel XV
in der n, R^2.1 und R^2.2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, durch Zugabe von Salzsäure;
(c) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV und Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
in der n, R^2.1 und R^2.2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und
(d) gegebenenfalls Umsetzung einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 0 darstellt, durch Zugabe von Salzsäure in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n eine der Ziffern 1, 2 oder 3 bedeutet.

Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente 1-Benzylpiperidon mit 1.8 bis 2.2 Äquivalenten, vorzugsweise 2.0 Äquivalenten, eines Amins der allgemeinen Formel XIV umgesetzt werden. Das verwendete Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Isopropylacetat, Toluol und Methyltetrahydrofuran, wobei Isopropylacetat bevorzugt verwendet wird. Vorzugsweise werden 0.5 bis 0.7 L Lösungsmittel/mol 1-Benzylpiperidon verwendet.
Die Reduktion in Schritt (b) wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Raney-Nickel, Platin/Kohle und Platindioxid; bevorzugt wird Raney-Nickel verwendet. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 20 bis 70°C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann das Hydrierungsprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels aufkonzentriert werden. Zur Isolierung eines Hydrochlorids der allgemeinen Formel XV werden 2.0 bis 2.5 Äquivalente Salzsäure zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetztem 1-Benzylpiperidon.
Die unter Schritt (c) beschriebene Abspaltung einer Benzyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, kann in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, tert-Butanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel, erfolgen. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 1.5 bis 2.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, vorzugsweise von 1.8 bis 2.2 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, besonders bevorzugt von 2.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, zugegeben werden.
Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 80°C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar.
Das Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII kann beispielsweise mittels Kristallisation erfolgen.
Die unter Schritt (d) beschriebene Umsetzung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 1, 2 oder 3 darstellt, erfolgt durch Zugabe von 1.8 bis 2.5 Äquivalenten, vorzugsweise 2.0 bis 2.2 Äquivalenten Salzsäure, jeweils bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 0 darstellt.
Als Lösungsmittel können Methanol oder Ethanol verwendet werden. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von 1.5 bis 2.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XVI zugegeben, in der n die Ziffer 0 darstellt.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter dem Begriff "sekundäres Amin" wird eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR^2.1R^2.2 verstanden, wobei die Reste R^2.1 und R^2.2 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl und Benzyl, oder die Gruppe -NR^2.1R^2.2 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-C_1-3-Alkylcarbonyl-piperazin-4-yl, 1-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl, 1-Benzyloxycarbonyl-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-.
Als Beispiele werden hierfür genannt:
Unter dem Begriff "C_1.3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C_1.6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, tert-Amyl oder n-Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr etc. verwendet.
Unter dem Begriff "C_3-6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen wie z. B. Aminofunktionen besitzen. Sie können daher als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Apfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1: (Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäureethylester (B)
20.00 kg (182.50 mol) Glykolsäureethylester (A) wurden in 60.0 L Toluol gelöst und 71.04 g (0.366 mol) 4-Toluolsulfonsäure Monohydrat zugegeben. Zur erhaltenen Reaktionsmischung wurde bei 20°C eine Lösung aus 15.83 kg (182.50 mol) 3,4-Dihydro-2H-pyran in 40.0 L Toluol zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 20°C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 37.0 L Wasser und 3.69 L (49.28 mol) Ammoniaklösung (25%) versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit 40.0 L Wasser gewaschen und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert.
Ausbeute: 32.0 kg (88% der Theorie) Beispiel 2: (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-acrylsäureethylester (D)
20.00 kg (83.23 mol) 4-Benzyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (C) wurden in 50.0 L Tetrahydrofuran gelöst und 31.68 kg (149.81 mol) (Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäureethylester (B) zugegeben. Bei 20°C wurden 25.68 kg (91.55 mol) Kalium-tert-amylat (45%ig in Tetrahydrofuran) zugetropft. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung 3.5 Stunden bei 20°C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 120.0 L Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde das Produkt abzentrifugiert und getrocknet.
Ausbeute: 25.04 kg (73% der Theorie)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.8%
Schmelzpunkt: 122.6°C Beispiel 3: (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-acrylsäure-Monokaliumsalz (E)
35.00 kg (85.26 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-acrylsäureethylester (D) wurden in 157 L tert-Butanol suspendiert und 11.69 kg (93.79 mol) einer 45%igen Kaliumhydroxid-Lösung zudosiert. Nach Spülen mit 17.5 L tert-Butanol wurde die Reaktionsmischung zum Rückfluss erhitzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde die Lösung auf 60°C abgekühlt und 140.0 L tert-Butylmethylether zugegeben. Danach wurde die Lösung weiter abgekühlt und bei 20°C angeimpft. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 20°C wurde das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet.
Ausbeute: 35.50 kg (99% der Theorie)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.8%
Schmelzpunkt: 89°C Beispiel 4: (αR)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure-Mononatriumsalz (H)
24.00 kg (57.07 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-acrylsäure-Monokaliumsalz (E) wurden in 240.0 L 2-Methyltetrahydrofuran suspendiert. Bei 0 bis 5°C wurden 12.07 kg (125.55 mol) Methansulfonsäure zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei 0°C 30 Minuten gerührt. Nach Abkühlen der erhaltenen Lösung auf –15°C wurden 13.86 kg (136.97 mol) Triethylamin zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde anschließend bei einer Temperatur von –15°C mit 42.24 kg (85.60 mol) mit Diisopinocampheylborchlorid (65%ig in Heptan) versetzt. Anschließend ließ man die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 1 Stunde auf 11°C ansteigen und tropfte 48.0 L Wasser zu. Die Temperatur des 2-Phasengemisches wurde auf 25°C eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 48.0 L Wasser gewaschen. Anschließend wurden im Vakuum 144 L Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von 168.0 L Tetrahydrofuran verdünnt und auf 3°C abgekühlt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde bei 3°C angeimpft und eine Mischung aus 4.79 kg (59.92 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) in 20 L Wasser zudosiert. Nach 45 Minuten Rühren bei 0 bis 5°C wurde das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet.
Ausbeute: 9.80 kg (53% der Theorie)
ee-Wert: 98%
Chemische Reinheit (HPLC): 99.9% Beispiel 5: (1R)-4-(1‚2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1‚3-benzodiazepin-3-yl)-1-carboxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidincarbonsäureethylester (J)
10.00 kg (31.02 mol)) (αR)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure-Mononatriumsalz (H) wurden vorgelegt, 12.11 kg (35.68 mol) 1-(1H-Imidazol-1-yl-carbonyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (I) zugegeben und diese Mischung in 160.0 L tert-Amylalkohol suspendiert. 30.0 L Lösungsmittel wurden anschließend bei Normaldruck abdestilliert. Danach wurden zur Reaktionsmischung bei 82°C 15.96 kg (34.13 mol) Kalium-tert-butylat-Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben und mit 10.0 L tert-Amylalkohol spülen. Nach einer Stunde Rühren bei 82°C wurden 16.59 kg (136.51 mol) Salzsäure (30%) zugeben. Nach beginnender Kristallisation ließ man 23 L Wasser zulaufen und kühlte die Suspension auf 22°C ab. Anschließend wurde die Suspension 16 Stunden bei 22°C gerührt, das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet.
Ausbeute: 17.70 kg (93% der Theorie)
ee-Wert: 99.9%
Chemische Reinheit (HPLC): 98.7%
Schmelzpunkt: 132°C Beispiel 6: 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin-Dihydrochlorid (M)
10.00 kg (52.84 mol) 1-Benzylpiperidon (K) wurden vorgelegt und 9.21 kg (105.68 mol) Morpholin (L) sowie 30.0 L Isopropylacetat zugegeben. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung am Wasserabscheider auf Rückflusstemperatur erhitzen (95°C) und solange gerührt, bis sich kein Wasser mehr abtrennte. Anschließend wurde bei 4 bar und einer Innentemperatur von 60°C in Gegenwart von 0.50 kg Raney-Nickel Katalysator hydriert. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert. Anschließend wurden 45.0 L Ethanol zugesetzt und 10.87 kg (116.25 mol) ethanolische 10-molare Salzsäure zudosiert. Die entstandene Suspension wurde auf 20°C abgekühlt und 30 Minuten bei 20°C gerührt. Das Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet.
Ausbeute: 15.1 kg (86% der Theorie)
Chemische Reinheit (GC): 99.7% Beispiel 7: 4-(4-Piperidinyl)-morpholin (N)
10.00 kg (30.00 mol) 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin-Dihydrochlorid (M) wurden in 50.0 L tert-Butanol und 10.0 L Wasser suspendiert und auf 45°C erwärmt. Bei 45°C wurde eine Lösung aus 10.37 kg (75.01 mol) Kaliumcarbonat in 24.0 L Wasser zudosiert. Anschließend wurde bei 45°C die wässrige Phase abgetrennt und im Vakuum 20.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Danach wurde bei einem Druck von 4 bar und einer Innentemperatur von 60°C solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 20.0 L tert-Butanol gewaschen.
Die erhaltene Hydrierlösung wurde anschließend in einen Reaktor übergeführt und im Vakuum das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Zurück bleibt ein Öl, das nach kurzer Zeit kristallisiert.
Ausbeute: 5.53 kg (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 40.6°C Beispiel 8: 4-(4-Piperidinyl)-morpholin Hydrochlorid (O)
10.00 kg (58.74 mol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin (N) wurden in 100.0 L Ethanol vorgelegt und auf 50°C erwärmt. Bei 50°C wurden 12.15 kg (123.35 mol) konz. Salzsäure (37%ig) zudosiert. Die entstandene Suspension wurde auf 20°C abgekühlt und 30 Minuten bei 20°C nachgerührt. Das Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet.
Ausbeute: 11.46 kg (80% der Theorie) Beispiel 9: (1R)-4-(1,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-[[3,5-dimethyl-4-hydroxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-1-piperidincarbonsäure-2-oxoethylester-Tartrat (P)
10.00 kg (17.49 mol) (1R)-4-(1,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-carboxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidincarbonsäureethylester (J) wurden vorgelegt und 5.10 kg (20.99 mol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin-Dihydrochlorid (0) sowie 85.0 L Ethylacetat zugeben. Bei 20°C wurden der erhaltenen Reaktionsmischung 8.85 kg (87.45 mol) Triethylamin zugesetzt und anschließend mit 5.0 L Ethylacetat gespült. Innerhalb von 30 Minuten wurden 17.81 kg (27.99 mol) 50%iges Propanphosphonsäureanhydrid zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Reaktionszeit wurden 25.0 L Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abtrennt und eine Lösung aus 3.63 kg (26.24 mol) Kaliumcarbonat in 25.0 L Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und bei Normaldruck 85.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wurden 118.0 L Ethanol und 0.65 kg Palladium/Kohle (10%) zugesetzt. Anschließend wurde bei einem Druck von 3 bar und einer Innentemperatur von 40°C solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 20.0 L Ethanol gewaschen.
Bei Normaldruck wurden 43.0 L Lösungsmittel abdestilliert und anschließend bei 75°C 35.0 L Isopropylalkohol zugeben. Die Lösung wurde über einen Druckfilter klarfiltriert, mit 10.0 L Isopropylalkohol gespült und die Reaktionsmischung dann auf 65°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit 10 g Impfkristallen versetzen. Anschließend wurde eine Lösung aus 2.89 kg (19.24 mol) L (+)-Weinsäure in 3.0 L Wasser zugegeben und mit 5.0 L Isopropylalkohol nachgespült. Nach 1 Stunde Rühren bei 65°C wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt, das Produkt filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 10.97 kg (80% der Theorie)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.4%
ee-Wert: 99.6%
Schmelzpunkt: 198°C Beispiel 10: (3Z)-3-(4-tert-Butyloxycarbonyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydropyran-2-yloxy)-acrylsäure-monodicyclohexylaminsalz (S)
20.00 g (79.91 mmol) 4-tert-Butyloxycarbonylyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (R) wurden in 120.0 ml 2-Methyltetrahydrofuran gelöst und 31.04 g (194.23 mmol) Benzyloxy-essigsäureethylester (Q) zugegeben. Bei 20°C wurden 26.9 g (95.90 mol) Kalium-tert-amylat (45%ig in Tetrahydrofuran) zugetropft. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden bei 20°C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 30 ml Wasser und 16.0 g Natriumhydroxid-Lösung (50%) (199.8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluss erhitzt und 1 Stunde gerührt. Nach Neutralisation mit Essigsäure und Phasentrennung wurde die organische Phase im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 80 ml Toluol und 250 ml n-Heptan versetzt. Nach Zugabe von 30.0 g (165.45 mmol) Dicyclohexylamin wurde die erhaltene Suspension 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Produkt filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 11.47 g (24.8% der Theorie)
Schmelzpunkt: 140°C
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 04017424 [0031]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodors W. Greene, Peter G. M. Wuts, Third Edition, Wiley Interscience [0014]

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl darstellt und R² ein sekundäres Amin -NR^2.1R^2.2 bedeutet, wobei R^2.1 und R^2.2 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl und Benzyl, oder die Gruppe -NR^2.1R^2.2 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-(C_1-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, umfassend die Schritte: (a) Umsetzung eines Glykolsäureethylester der allgemeinen Formel II
in der R³ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, mit einem Reagenz zum Einbringen einer Schutzgruppe, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel, zu einem Ester der allgemeinen Formel III
in der PG eine Schutzgruppe, und R³ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt; (b) Mischen eines unter (a) erhaltenen Esters der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel und Umsetzung in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist; (c) Mischen einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
in der PG, R¹ und R³ wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem Lösungsmittel und Zugabe einer starken Base; (d) gegebenenfalls Umkristallisation einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der PG eine Schutzgruppe, R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl, R⁴ eine Gruppe H₂N⁺(R^4.1)₂, HN⁺(R^4.1)₃ oder M⁺, R^4.1 Benzyl, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl, wobei die Reste R^4.1 gleich oder verschieden sein können, und M⁺ ein Metallkation ausgewählt aus Na⁺, K⁺ und Li⁺, bedeutet, aus einem polaren Lösungsmittel und Isolieren der erhaltenen Verbindung; (e) Mischen einer unter (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Lösungsmittel und Zugabe einer Säure bei niedriger Temperatur; (f) Abspalten einer Schutzgruppe PG aus einer unter (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII
in der PG und R¹ wie voranstehend erwähnt definiert sind; (g) Reduktion einer unter (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist, in Gegenwart von einer Base und einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist; (h) Isolieren einer unter (g) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX in Form eines Alkalisalzes der allgemeinen Formel X
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist und M⁺ ein Metallkation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li⁺, Na⁺ und K⁺, darstellt, durch Zugabe einer entsprechenden Lauge, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; (i) Kupplung einer unter (h) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
in der R⁵ einen Imidazol- oder Triazol-Rest darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist; (j) Umsetzung eines in Schritt (i) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel XII
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln XIII
in der R² wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 0, 1, 2 oder 3 bedeutet; (k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls anschließend Abspaltung einer vorhandenen Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder einen Benzylrest darstellt; und (l) gegebenenfalls Umsetzung einer unter (k) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer physiologisch verträglichen Säure in einem polaren Lösungsmittel zu einem entsprechenden Salz, Auskristallisieren und Isolieren des entsprechenden Salzes.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R² ein sekundäres Amin -NR^2.1R^2.2 bedeutet, wobei die Gruppe -NR^2.1R^2.2 zusammen Morpholin-4-yl darstellt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R³ eine Ethylgruppe darstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel V
in der PG eine Schutzgruppe, R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl und R³ C_1-6-Alkyl bedeutet.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 2:
Folgende Verbindung der Formel Va gemäß Anspruch 5:
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
in der PG eine Schutzgruppe, R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl und R³ C_1-6-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Glykolsäureester der allgemeinen Formel II
in der R³ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, mit einem Reagenz zum Einbringen einer Schutzgruppe, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel zu einem Ester der allgemeinen Formel III
in der PG eine Schutzgruppe und R³ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, umgesetzt wird; (b) ein unter (a) erhaltener Ester der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel gemischt und in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und (c) eine auf diese Weise unter (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
in der PG, R¹ und R³ wie voranstehend erwähnt definiert sind, gegebenenfalls umkristallisiert wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI
in der PG eine Schutzgruppe, R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl, R⁴ eine Gruppe H₂N⁺(R^4.1)₂, HN⁺(R^4.1)₃ oder M⁺, R^4.1 Benzyl, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl und M⁺ ein Metallkation ausgewählt aus Na⁺, K⁺ und Li⁺ bedeutet.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VI gemäß Anspruch 9:
Folgende Verbindung der Formel VIa gemäß Anspruch 9:
Folgende Verbindung der Formel Vie gemäß Anspruch 9:
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
in der PG eine Schutzgruppe, R¹ H, C_1-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-tert-Butyl oder Benzyl, R⁴ eine Gruppe H₂N⁺(R^4.1)₂, HN⁺(R^4.1)₃ oder M⁺, R^4.1 Benzyl, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl und M⁺ ein Metallkation ausgewählt aus Na⁺, K⁺ und Li⁺ bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
in der PG, R¹ und R³ wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem polaren Lösungsmittel gemischt und eine starke anorganische Base zugegeben wird; und (b) eine unter (a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der PG, R¹ und R⁴ wie voranstehend erwähnt definiert sind, anschließend isoliert wird.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
in der n eine der Ziffern 1, 2 oder 3 und R² ein sekundäres Amin -NR^2.1R^2.2 bedeutet, wobei R^2.1 und R^2.2 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl und Benzyl, oder die Gruppe -NR^2.1R^2.2 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-(C_1-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, umfassend die Schritte: (a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV H-NR^2.1R^2.2, (XIV)in der R^2.1 und R^2.2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in einem Lösungsmittel unter Wasserabspaltung; (b) Reduzieren unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel XV
in der n, R^2.1 und R^2.2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, durch Zugabe von Salzsäure; (c) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV und Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
in der n, R^2.1 und R^2.2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und (d) gegebenenfalls Umsetzung einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 0 darstellt, durch Zugabe von Salzsäure in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n eine der Ziffern 1, 2 oder 3 bedeutet.