MX2007011220A - Compuestos de peptido 1 tipo glucagon acilados. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de GLP-1 de accion prolongada y usos terapeuticos de los mismos.

Description

COMPUESTOS DE PEPTIDO 1 TIPO GLUCAGON ACILADOS Campo de la invención Esta invención se refiere al campo de péptidos terapéuticos, es decir a nuevos compuestos de GLP-l de acción prolongada . Antecedentes de la invención Se ha usado una gama de diferentes enfoques para modificar la estructura de los compuestos de péptido 1 tipo glucagón (GLP-l) para proporcionar así una duración de acción in vivo más larga. WO 96/29342 describe derivados de hormonas péptidas en los que la hormona péptida progenitora ha sido modificada al introducir un sustituyente lipofílico en el residuo de aminoácido C-terminal o en el residuo de aminoácido N-terminal. WO 98/08871 describe derivados de GLP-l en los que al menos un residuo de aminoácido del péptido progenitor ? tiene un sustituyente lipofílico unido. WO 99/43708 describe derivados de GLP-l (7-35) y GLP-l (7-36) que tienen un sustituyente lipofílico unido en el residuo de aminoácido C-terminal. WO 00/34331 describe análogos de GLP-l acilados. WO 00/69911 describe péptidos insulinotrópicos activados para ser inyectados en pacientes cuando se suponga que reaccionen con componentes hemáticos para formar REF. : 183368 conjugados y de esta manera supuestamente proporcionar una duración de acción in vivo más larga. WO 02/46227 describe análogos de GLP-l y exendin-4 fusionados a albúmina de suero humano para poder extender la vida media in vivo . Muchos pacientes de diabetes particularmente en el segmento de diabetes tipo 2 están sujetos a la llamada "fobia a las agujas", es decir un temor sustancial de inyectarse ellos mismos. En el segmento de diabetes tipo 2 la mayoría de los pacientes son tratados con agentes hipoglucémicos orales, y ya que se espera que los compuestos de GLP-l sean el primer producto inyectable que estos pacientes se administrarán, el temor de inyecciones puede volverse un serio obstáculo para el uso ampliamente difundido de los muy clínicamente promisorios compuestos de GLP-l. Así, existe la necesidad de desarrollar nuevos compuestos de GLP-l que puedan ser administrados menos de una vez al día, por ejemplo una vez cada segundo o tercer día, de preferencia una vez a la semana, conservando al mismo tiempo un perfil clínico aceptable. Breve descripción de la invención La invención proporciona un análogo de GLP-l que tiene una modificación de al menos un residuo de aminoácido no proteogénico en las posiciones 7 y/u 8 en relación a la secuencia GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1), el cual está acilado con una porción al residuo de lisina en la posición 26, y en donde la porción comprende al menos dos grupos ácidos, en donde un grupo ácido está unido terminalmente. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención y el uso de compuestos de acuerdo con la presente invención en la preparación de medicamentos para tratar enfermedades. La invención proporciona un método para incrementar el tiempo de acción en un paciente de un análogo de GLP-l, caracterizado porque se acila el análogo de GLP-l con una porción B-U' como la descrita en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el residuo de lisina en la posición 26 del análogo de GLP-l. Descripción detallada de la invención En la presente descripción, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "polipéptido" y "péptido" según se usa en la presente significa un compuesto que está compuesto de al menos cinco aminoácidos constituyentes conectados por enlaces péptidos. Los aminoácidos constituyentes pueden ser del grupo de los aminoácidos codificados por el código genético y pueden ser aminoácidos naturales los cuales no sean codificados por el código genético, así como aminoácidos sintéticos. Los aminoácidos naturales que no son codificados por el código genético son, por ejemplo, ?-carboxiglutamato, ornitina, fosfoserina, D-alanina y D-glutamina. Los aminoácidos sintéticos comprenden aminoácidos fabricados mediante síntesis química, es decir, isómeros D de los aminoácidos codificados por el código genético tales como D-alanina y D-leucina. Aib (ácido a-aminoisobutírico) , Abu (ácido a-aminobutírico) , Tie ( er-butilglicina) , ß-alanina, ácido 3-aminometilbenzoico, ácido antranílico. Los 22 aminoácidos proteogénicos son: Alanina, Arginina, Asparagina, Ácido aspártico, Cisteína, Cistina, Glutamina, Ácido glutámico, Glicina, Histidina, Hidroxiprolina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina, Triptófano, Tirosina, Valina. De esta manera, un aminoácido no proteogénico es una porción que puede ser incorporada en un péptido mediante enlaces péptidos pero no es un aminoácido proteogénico. Ejemplos son ?-carboxiglutamato, ornitina, fosfoserina, los D-aminoácidos tales como D-alanina y D-glutamina, aminoácidos no proteogénicos sintéticos que comprenden aminoácidos fabricados mediante síntesis química, es decir, isómeros D de los aminoácidos codificados por el código genético tales como D-alanina y D-leucina, Aib (ácido a-aminoisobutírico) , Abu (ácido a-aminobutírico), Tie ( er-butilglicina) , ácido 3-aminometilbenzoico, ácido antranílico, des-a ino-histidina, los análogos beta de aminoácidos tales como ß-alanina, etc. D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, K^-acetil-histidina, a- fluorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanin, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina, (ácido 1-aminociclopropil) carboxílico, (ácido 1-aminociclobutil) carboxílico, (ácido 1-minociclopentil) carboxílico, (ácido (1-aminociclohexil) carboxílico y ácido (1-aminocicloheptil) carboxílico o ácido (1-aminociclooctil) carboxílico. El término "análogo" según se usa en la presente en referencia a un polipéptido significa un péptido modificado en el que uno o más residuos de aminoácido del péptido han sido sustituidos por otros residuos de aminoácido y/o en donde uno o más residuos de aminoácido han sido eliminados del péptido y/o en donde uno o más residuos de aminoácido han sido suprimidos del péptido y/o en donde uno o más residuos de aminoácido han sido añadidos al péptido. Esta adición o supresión de residuos de aminoácido puede tener lugar en la terminal N del péptido y/o en la terminal C del péptido. Un sistema simple se usa comúnmente para describir análogos: por ejemplo [Arg34] GLP-l (7-37) Lys designa un análogo de GLP-l (7-37) en el que la lisina que ocurre naturalmente en la posición 34 ha sido sustituida con arginina y en el que una lisina ha sido añadida al residuo de aminoácido terminal, es decir a la Gly37. todos los aminoácidos para los cuales el isómero óptico no se indique debe entenderse que significan el isómero L. En modalidades de la invención un máximo de 17 aminoácidos han sido modificados. En modalidades de la invención un máximo de 15 aminoácidos han sido modificados. En modalidades de la invención un máximo de 10 aminoácidos han sido modificados. En modalidades de la invención un máximo de 8 aminoácidos han sido modificados. En modalidades de la invención un máximo de 7 aminoácidos han sido modificados. En modalidades de la invención un máximo de 6 aminoácidos han sido modificados. En modalidades de la invención un máximo de 5 aminoácidos han sido modificados. En modalidades de la invención un máximo de 4 aminoácidos han sido modificados. En modalidades de la invención un máximo de 3 aminoácidos han sido modificados. En modalidades de la invención un máximo de 2 aminoácidos han sido modificados. En modalidades de la invención un aminoácido ha sido modificado. El término "derivado" según se usa en la presente en relación a un péptido significa un péptido químicamente modificado o un análogo del mismo, en el que al menos un sustituyente no está presente en el péptido no modificado o un análogo del mismo, es decir, un péptido que ha sido modificado covalentemente. Las modificaciones típicas son amidas, carbohidratos, grupos alquilo, grupos acilo, esteres y similares. Un ejemplo de un derivado de GLP-l (7-37) es N626- ( (4S) -4- (hexadecanoilamino) -carboxi-butanoil) [Arg34, Lys26] GLP-1-/7-37. El término "péptido de GLP-l" según se usa en la presente significa GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1), un análogo de GLP-l(7-37), un derivado de GLP(7-37) o un derivado de un análogo de GLP-l (7-37) . En una modalidad el péptido GLP-l es un agente insulinotrópico. El término "agente insulinotrópico" según se usa en la presente significa un compuesto que es un agonista del receptor de GLP-l humano, es decir, un compuesto que estimula la formación de cAMP en un medio adecuado que contiene el receptor de GLP-l humano (uno de estos medios se describe abajo) . La potencia de un agente insulinotrópico se determina al calcular el valor EC50 a partir de la curva de respuesta a dosis como se describe abajo. Células de riñon de hámster (BHK) que expresaban al receptor de GLP-l humano clonado (BHK-467-12A) se cultivaron en medio DMEM con la adición de 100 IU/mL de penicilina, 100 µg/mL de estreptomicina, 5% de suero de becerro fetal y 0.5 mg/mL de Geneticina G-418 (Life Technologies) . Las células fueron lavadas dos veces en solución salina de pH regulado con fosfato y cosechadas con Versene. Las membranas de plasma se prepararon de las células mediante homogeneización con un ultraturrax en regulador de pH 1 {20 mM de HEPES-Na, 10 mM de EDTA, pH 7.4). El homogenado se centrifugó a 48,000 x g durante 15 minutos a 4°C. La pella se suspendió mediante homogeneización en regulador de pH 2 (20 mM de HEPES-Na, 0.1 mM de EDTA, pH 7.4), luego se centrifugó a 48,000 x g durante 15 minutos a 4°C. El procedimiento de lavado se repitió una vez más. La pella final se suspendió en regulador de pH 2 y se usó inmediatamente para ensayos o se almacenó a -80°C. El ensayo de receptor funcional se llevó a cabo al medir AMP cíclico (cAMP) como una respuesta a la estimulación por el agente insulinotrópico. cAMP formado fue cuantificado por el equipo AlphaScreen™ cAMP (Perkin Elmer Life Sciences) . Las incubaciones se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 96 pocilios de media área en un volumen total de 50 µL de regulador de pH 3 (50 mM de Tris-HCl, 5 M de HEPES, 10 mM de MgCl2, pH 7.4) y con las siguientes adiciones: 1 mM de ATP, 1 µM de GTP, 0.5 mM de 3-isobutil-l-metilxantina (IBMX) , 0.01% de Tween-20, 0.1% de BSA, 6 µg de preparación de membrana, 15 µg/mL de esferas receptoras, 20 µg/mL de esferas donadoras preincubadas con 6 nM de biotinilo-cAMP. Los compuestos a ser probados por actividad agonista fueron disueltos y diluidos en regulador de pH 3. GTP fue recién preparado para cada experimento. La placa se incubó en la oscuridad con agitación lenta durante 3 horas a temperatura ambiente seguida por el conteo en el instrumento Fusión™ (Perkin Elmer Life Sciences) . Las curvas de respuesta a concentración se graficaron para los compuestos individuales y los valores EC50 se calcularon usando un modelo logístico de cuatro parámetros con Prism v. 4.0 (GraphPad, Carisbad, CA) . El término "protegido DPP-IV" según se usa en la presente en referencia a un polipéptido, significa un polipéptido que ha sido químicamente modificado para poder hacer al compuesto resistente a la peptidasa de plasma dipeptidilaminopeptidasa-4 (DPP-IV) . Se sabe que la enzima DPP-IV en plasma está implicada en la degradación de varias hormonas péptidas, por ejemplo, GLP-l, GLP-2, Exendin-4, etc. Así, se está haciendo un esfuerzo considerable por desarrollar análogos y derivados de los polipéptidos susceptibles a la hidrólisis mediada por DPP-IV para poder reducir la velocidad de degradación por DPP-IV. En una modalidad un péptido protegido con DPP-IV es más resistente a DPP-IV que GLP-l (7-37) o Exendin-4 (1-39) . La resistencia de un péptido a la degradación por dipeptidilaminopeptidasa IV se determina por el siguiente ensayo de degradación: Alícuotas del péptido (5 nmol) se incuban a 37°C con 1 µL de dipeptidilaminopeptidasa IV purificada que corresponde a una actividad enzimática de 5 mU durante 10-180 minutos en 100 µL de regulador de pH de trietilamina-HCl 0.1 M, pH 7.4. Las reacciones enzimáticas se concluyen por la adición de 5 µL de ácido trifluoroacético al 10%, y los productos de degradación péptida se separan y cuantifican usando análisis HPLC. Un método para llevar a cabo este análisis es: Las mezclas se aplican en una columna Vydac C18 de poro ancho (poros de 30 nm, partículas de 5 µm) de 250 x 4.6 mm y son eluidas a una velocidad de flujo de 1 ml/min con gradientes por pasos lineales de acetonitrilo en ácido trifluoroacético al 0.1% (0% de acetonitrilo durante 3 min., 0-24% de acetonitrilo durante 17 minutos, 24-48% de acetonitrilo durante 1 min.) de acuerdo con Siegel et al., Regul. Rept. 1999;79:93-102 y Mentlein et al. Eur. J. Biochem. 1993;214:829-35. Los péptidos y sus productos de degradación pueden monitorearse por su absorbancia a 220 nm (enlaces péptidos) o 280 nm (aminoácidos aromáticos) , y son cuantificados por la integración de sus áreas pico relacionadas con aquellas de las normas. La velocidad de hidrólisis de un péptido por dipeptidilaminopeptidasa IV se determina en tiempos de incubación que resultan en menos de 10% del péptido que es hidrolizado. El término "alquilo de C?-6" según se usa en la presente significa un grupo hidrocarburo saturado, ramificado, recto o cíclico que tiene de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-entilo, n-hexilo, isohexilo, ciciohexano y similares. El término "farmacéuticamente aceptable" según se usa en la presente significa que es adecuado para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, que no da origen a eventos adversos en pacientes, etc. El término "excipiente" según se usa en la presente significa los compuestos químicos que se añaden normalmente a composiciones farmacéuticas, por ejemplo, reguladores de pH, agentes de tonicidad, conservadores y similares. El término "cantidad efectiva" según se usa en la presente significa una dosis que es suficiente para ser efectiva en el tratamiento del paciente en comparación sin algún tratamiento. El término "composición farmacéutica" según se usa en la presente significa un grupo que comprende un compuesto activo o una sal del mismo junto con excipientes farmacéuticos tales como regulador de pH, conservador y opcionalmente un modificador de tonicidad y/o un estabilizador. Así, una composición farmacéutica también se conoce en la técnica como una formulación farmacéutica. El término "tratamiento de una enfermedad" según se usa en la presente, significa el manejo o cuidado de un paciente que haya desarrollado una enfermedad, condición o trastorno. El propósito del tratamiento es el de combatir la enfermedad, condición o trastorno. Tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o contraer la enfermedad, condición o trastorno así como aliviar los síntomas o complicaciones asociados con la enfermedad, condición o trastorno. En otro aspecto la presente invención se refiere a un análogo de GLP-l acilado que puede unirse a albúmina y al receptor de GLP-l simultáneamente . En otro aspecto la presente invención se refiere a un análogo de GLP-l acilado que se une al receptor de GLP-l con una afinidad debajo de 100 nM, de preferencia debajo de 30 nM en presencia de albúmina al 2%. En otro aspecto la presente invención se refiere a un análogo de GLP-l acilado cuya afinidad al receptor de GLP-1 sólo se reduce parcialmente cuando se compara la afinidad en presencia de una concentración muy baja (por ejemplo 0.005% a 0.2%) de albúmina humana a la afinidad en presencia de 2% de albúmina humana. El desplazamiento y la afinidad de unión bajo estas condiciones es de menos de 50 veces, de preferencia menos de 30 veces y muy preferiblemente menos de 10 veces. El término "porción de unión a albúmina" según se usa en la presente, significa un residuo que se une de manera no covalente a albúmina de suero humano. El residuo de unión a albúmina unido al polipéptido terapéutico tiene típicamente una afinidad de menos de 10 µM a albúmina de suero humano y de preferencia menos de 1 µM. Una escala de residuos de unión a albúmina se conoce entre porciones lipofílicas lineales y ramificadas que contienen 4-40 átomos de carbono que tienen un grupo ácido distal. El término "enlazador hidrofílico" según se usa en la presente significa un separador que separa un péptido y un residuo de unión a albúmina con una porción química que comprende al menos 5 átomos que no son de hidrógeno en donde 30-50% de éstos son ya sea N u O. El término "grupos ácidos" según se usa en la presente, significa grupos químicos orgánicos los cuales están completa o parcialmente cargados negativamente a pH fisiológico. El valor pKa de estos grupos es de menos de 7, de preferencia menos de 5. Esto incluye pero no está limitado a ácidos carboxílicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos o sistemas de anillos heterocíclicos los cuales están completa o parcialmente cargados negativamente a pH fisiológico. En la fórmula estructural II abajo la porción U es un di-radical que puede estar unido a los grupos terminales B y el grupo amino del aminoácido de lisina en el péptido de dos diferentes formas. En modalidades de la invención la U en la fórmula II está unida con el grupo B unido en el extremo de la cadena alquilo y el péptido en el otro extremo. En las siguientes fórmulas los enlaces terminales de los grupos unidos deben considerarse como enlaces de fijación y que no concluyen en grupos metileno a menos que se indique . En la siguiente fórmula NH-- -H,?C ¿CH-, significa el H2N-His-Aib- N-terminal del análogo de GLP-l. En una modalidad la invención proporciona un análogo de GLP-l acilado con una porción de unión a albúmina lipofílica que contiene al menos dos grupos químicos ácidos libres unidos mediante un enlazador de aminoácido no natural a residuos de lisina en la posición 26. En una modalidad, el término "grupos químicos ácidos" libres se debe entender como teniendo el mismo significado que "grupos ácidos" usado en la presente. En una modalidad la invención proporciona un análogo de GLP-l acilado en donde el análogo de GLP-l es estabilizado contra DPP-IV mediante la modificación de al menos un residuo de aminoácido en las posiciones 7 y 8 en relación a la secuencia GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1), y en donde la acilación es un diácido unido al residuo de lisina en la posición 26 opcionalmente por medio de un enlazador hidrofílico de aminoácido no natural. En una modalidad de la invención se proporciona un análogo de GLP-l que tiene una modificación de por lo menos un residuo de aminoácido no proteogénico de las posiciones 7 y/u 8 en relación a la secuencia GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1), el cual es acilado con una porción al residuo de lisina en una posición 26, y en donde la porción comprende al menos dos grupos ácido, en donde un grupo ácido está unido terminalmente . Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con la modalidad anterior, en donde la porción unida en la posición 26 comprende un enlazador hidrofílico. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con las modalidades anteriores, en donde el enlazador hidrofílico comprende al menos 5 átomos que no son hidrógeno en donde 30-50% de éstos son ya sea N u O. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la porción unida en la posición 26 comprende una porción de unión a albúmina separada del péptido por el enlazador hidrofílico. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con la modalidad anterior, en donde la porción de unión a albúmina es una porción lipofílica lineal o ramificada que contiene 4-40 átomos de carbono que tienen un grupo ácido distal . Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la porción acilada es B-U' , en donde U' se selecciona de m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, 5 n es 1, 2 ó 3 s es O, 1, 2 ó 3 , t es O, 1, 2, 3, ó 4 p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ó 23; y en donde B es un grupo ácido seleccionado de en donde 1 es 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, el cual es un compuesto de la fórmula I (SEQ ID NO. 2) : Xaay-Xaag-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa^-Ser-Xaa^-Xaa^-Xaago-Glu-Xaa^- Fórmula i en donde Xaa7 es L-histidina, imidazopropionilo, a-hidroxi-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, l^-acetil- histidina, N^-formil-histidina, a-fluorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalaniña Xaa8 es Ala, Gly, Val, Leu, lie, Thr, Ser, Lys, Aib, (ácido 1-aminociclopropil) carboxílico, ácido (1-aminociclobutil) carboxílico, ácido (1-aminociclopentil) carboxílico, ácido (1-aminociclohexil) carboxílico T ácido (1-aminocicloheptil) carboxílico o ácido (1-amiociclooctil) carboxílico; Xaai6 es Val o Leu; Xaaiß es Ser, Lys o Arg; Xaa?9 es Tyr o Gln; Xaa20 es Leu o Met; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg; Xaa2 es Glu o Leu; Xaa30 es Ala, Glu o Arg; Xaa33 es Val o Lys; Xaa34 es Lys, Glu, Asn o Arg; Xaa35 es Gly o Aib; Xaa36 es Arg, Gly o Lys o está ausente; Xaa37 es Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, o está ausente; y B y U' juntas son la porción acilada, en donde U' selecciona de m es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, n es 1, 2 ó 3 s es 0, 1, 2 ó 3, t es O, 1, 2, 3, Ó 4, p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, , 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ó 23; y en donde B es un grupo ácido seleccionado de en donde 1 es 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20. En una modalidad la invención proporciona un compuesto que es un compuesto de la fórmula II (SEQ ID NO. 3) : Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-T r-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22- Fórmula II La fórmula II es idéntica a la fórmula I indicada en la modalidad anterior, en donde la porción B-U es reemplazada por B-U' . La diferencia siendo únicamente la incorporación del grupo hidroxi en la U' en relación a U, lo cual es sin el grupo carboxi de fijación. En la fórmula II cada una de las Xaa's tiene el siguiente significado: Xaa7 es L-histidina, D-histidina, desaminohistidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, JS^-acetil-histidina, a-fluorometil-histidina, a--metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina; Xaa8 es Ala, Gly, Val, Leu, lie, Lys, Aib, ácido (1-aminociclopropil) carboxílico, ácido (1-aminociclobutil) carboxílico, ácido (1-aminociclopentil) carboxílico, ácido (1-aminociclohexil) carboxílico, ácido (1-aminocicloheptil) carboxílico o ácido (1-aminociclooctil) carboxílico; Xaai6 es Val o Leu; Xaa18 es Ser, Lys o Arg ; Xaaig es Tyr o Gln; Xaa20 es Leu o Met ; Xaa22 es Gly, Glu o Aib ; Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg ; Xaa25 es Ala o Val ; Xaa2 es Glu o Leu; Xaa30 es Ala, Glu o Arg; Xaa33 es Val o Lys ; Xaa34 es Lys , Glu, Asn o Arg ; Xaa35 es Gly o Aib; Xaa36 es Arg , Gly o Lys o está ausente ; Xaa37 es Gly, Ala, Glu, Pro, Lys , o está ausente ; y en donde U es un separador seleccionado de en donde n es 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 1 es 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18, m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, s es 0, 1, 2 ó 3, p es 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ó 23; y en donde B es un grupo ácido seleccionado de H HO^- -N-^-' B HO T O y O En las modalidades abajo cuando se hace referencia a U' en la formula I se debe entender que también se hace referencia a la fórmula II y U, sólo con la única diferencia siendo el carboxi . Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con las modalidades anteriores, en donde U' se selecciona de m es 2 , 3 , 4 ó 5, n es 1 ó 2 s es 0, 1 ó 2 , t es 0, 1, 2, ó 3, p es 1, 2, 3, 4, 7, 11 ó 23. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con las modalidades anteriores, en donde B-U'- es en donde 1 es 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20; p es 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11 u 12, s es 0, 1 ó 2 t es 0 ó 1; Una modalidad de acuerdo con la anterior en donde en donde 1 es 14, 15, 16, 17 ó 18 p es 1, 2, 3, 4 u 11; s es 0 , 1 ó 2 ; t es 0 ó 1. Una modalidad proporciona un análogo de acuerdo con una modalidad anterior, en donde B-U' es en donde 1 es 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20; p es 1, 2, 3 ó 4 , s es 0, 1 ó 2 n es 0, 1 ó 2. Una modalidad de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores es en la que B es y 1 es 14 , 16 , 18 ó 20 . Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde B es en donde 1 es 14, 15 ó 16. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde s es 1. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde n es 1. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde 1 es 14, 15 ó 16; en modalidades 1 es 17, 18, 19 ó 20.

En modalidades 1 es 15, 16 ó 17. En modalidades 1 es 18, 19 ó 20. En modalidades 1 es 14. En modalidades 1 es 16. En modalidades 1 es 18. En modalidades 1 es 20. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde p es 1. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde p es 2. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde p es 3. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde p es 4. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde B-U' es Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de cuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde B-U' es Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de cuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde B-U' es Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de cuerdo con la fórmula I anterior, en donde Xaa7 es His o desamino-histidina; Xaa8 es Ala, Gly, Val, Leu, lie, Lys o Aib; Xaai6 es Val Xaai8 es Ser; Xaaig es Tyr; Xaa2o es Leu; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln o Glu; Xaa25 es Ala; Xaa27 es Glu; Xaa30 es Ala o Glu; Xaa33 es Val ; Xaa34 es Lys o Arg; Xaa35 es Gly o Aib; Xaa3S es Arg o Lys Xaa37 es Gly, amida o está ausente. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con la fórmula I anterior, en donde Xaa7 es His Xaa8 es Gly o Aib; Xaaiß es Val ; Xaa?8 es Ser; Xaaig es Tyr; Xaa20 es Leu; Xaa22 es Glu o Aib; Xaa23 es Gln; Xaa2s es Ala ; Xaa27 es Glu ; Xaa30 es Ala ; Xaa33 es Val , Xaa34 es Lys o Arg Xaa35 es Gly o Aib ; Xaa36 es Arg Xaa37 es Gly Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el análogo de GLP-l comprende una modificación de la L-histidina N-terminal en la posición 7 de la secuencia de GLP- 1(7-37) . Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con la modalidad anterior, en donde el análogo de GLP-l comprende imidazopropionilo7, a-hidroxi-histidina7 o N-metil-histidina7, D-histidina7, desamino-histidina7, 2-amino-histidina7, ß-hidroxi-histidina7, homohistidina7, t^-acetil-histidina7, a-fluoro etil-histidina7, a-metil-histidina7, 3-piridilalanina7, 2-piridilalanina7 o 4-piridilalanina7. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el análogo de GLP-l comprende una sustitución de la L-alanina en la posición 8 de la secuencia de GLP-l (7-37) por otro residuo de aminoácido. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con la modalidad anterior, en donde el análogo de GLP-l comprende Aib8, Gly8, Val8, He8, Leu8, Ser8, Thr8, ácido (1-aminociclopropil) carboxílico, ácido (1-aminociclobutil) carboxílico, ácido (1-aminociclopentil) carboxílico, ácido (1-aminociclohexil) carboxílico, ácido (1-aminocicloheptil) carboxílico o ácido (1-aminociclooctil) carboxílico. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el análogo de GLP-l comprende Aib8. En una modalidad de la invención el análogo de GLP-1 es Aib8, Arg3"G p-1(7"37) o Aib8-22, Arg34-GLP-1 (7-37) . Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el análogo de GLP-l comprende no más de 15 residuos de aminoácido los cuales han sido intercambiados, añadidos o suprimidos en comparación con GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1). Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con la modalidad anterior, en donde no más de diez residuos de aminoácido los cuales han sido intercambiados, añadidos o suprimidos en comparación con GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1) . Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con la modalidad anterior, en donde el análogo de GLP-l comprende no más de seis residuos de aminoácido que han sido intercambiados, añadidos o suprimidos en comparación con GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1). Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el análogo de GLP-l comprende no más de tres residuos de aminoácido los cuales son codificados por el código genético. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el análogo de GLP-l comprende sólo un residuo de lisina. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, el cual es Aib8, Arg34-GLP-l(7-37) Aib8"22, Arg34-GLP- 1(7-37) Arg34-GLP- 1(7-37) [3- (4-imidazolil)propionil7-Arg34] GLP-l- (7-37) péptido Gly8-Arg34-GLP-l(7-37) Aib8, Arg34, Pro37-GLP-l (7-37) Aib8'22'27'30'35Arg34,Pro37-GLP-l (7-37) amida, todos los cuales son sustituidos por B-U' en la posición 26. Una modalidad proporciona un análogo de GLP-l de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, el cual se selecciona de F I A LVRGR G— *** N-e26- (17-carboxiheptadecanoil) - [Aib8, Arg34] GLP-l-(7-37) -péptido, F I AWLVRGR G— «" N-e26- (19-carboxinonadecanoil) - [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) -péptido, ^-HAEGTFTSDVSS N-e26- (4-{ [N- (2-carboxietil) -N- (15-carboxipentadecanoil) amino] metil }benzoil) [Arg34] GLP-l- (7-37) , LV GR N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) aceti 1] [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) péptido, ß "~ G- VRQ R -H G EGTFTSDVSSY L G « WLVRG R G- IA WLVRG R F I A W L V R G R G— O8M AWLVRGR IAWL R G R G 8" R G 8» FIAWLVRGfi G- GR G «o.

«*-H G E GTFTSO VSSY L EGQAA-HV -E MAWIVRGR G ßm Una modalidad proporciona un método para incrementar el tiempo de acción en un paciente de un análogo de GLP-l, caracterizado porque se acila el análogo de GLP-l con una porción B-U como la descrita en cualquiera de las modalidades anteriores, en el residuo de lisina en la posición 26 del análogo de GLP-l. Una modalidad proporciona un método para incrementar el momento de acción en un paciente de un análogo de GLP-l a más de aproximadamente 40 horas, caracterizado porque se modifica al menos uno de los residuos de aminoácido en las posiciones 7 y 8 de un péptido GLP-l (7-37) o un análogo del mismo, y se acila el análogo de GLP-l con una porción B-U' - como la descrita en cualquiera de las modalidades anteriores en el residuo de lisina en la posición 26 del análogo de GLP-l. Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una modalidad proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades anteriores, la cual es adecuada para administración parenteral . Una modalidad proporciona el uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en la preparación de un medicamento. Una modalidad proporciona el uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a glucosa deteriorada, diabetes tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedad coronaria cardiaca y otros trastornos cardiovasculares, apoplejía, síndrome del intestino inflamatorio, dispepsia y úlceras gástricas. Una modalidad proporciona el uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en la preparación de un medicamento para retrasar o prevenir la progresión de una enfermedad en diabetes tipo 2. Una modalidad proporciona el uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en la preparación de un medicamento para reducir el consumo de alimentos, reducir apoptosis de células ß, incrementar la función de las células ß y la masa de células ß, y/o para restablecer la sensibilidad de glucosa a células ß.

En una modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el análogo de GLP-l es Aib8, Arg3-GLP-1(7-37) o Aib8-22,Arg34-GLP-1 (7-37) unido a un enlazador B-U'. En una modalidad de la fórmula II, B-U representa en donde 1 es 14, 15 ó 16; n es 15, 16, 17 ó 18; p es 3, 7, 11 ó 24. En modalidades la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el diácido comprende un ácido carboxílico. En modalidades la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el grupo de acilación comprende un ácido alcano a,?-dicarboxílico de cadena recta o ramificada. En modalidades la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la modalidad anterior, en donde el grupo de acilación comprende la estructura HOOC- (CH2)nCO- , en donde n es 12 a 20. En modalidades la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la modalidad anterior, en donde el grupo de acilación comprende una estructura seleccionada de HOOC- (CH2)?4CO-, HOOC- (CH2)?5CO-, HOOC- (CH2) ?6CO- , HOOC- (CH2)?7CO- y HOOC- (CH2)?ßCO-. En modalidades la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la modalidad anterior, en donde el grupo de acilación comprende la estructura HOOC- (CH2) ?6CO- . Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención el cual esté presente a una concentración de 0.1 mg/ml a 25 mg/ml, y en donde la formulación tenga un pH de 3.0 a 9.0. La formulación puede comprender además un sistema regulador de pH, conservadores, agentes de tonicidad, agentes quelantes, estabilizadores y agentes tensioactivos. En una modalidad de la invención la formulación farmacéutica es una formulación acuosa, es decir, una formulación que comprende agua. Esta formulación es típicamente una solución o una suspensión. En una modalidad más de la invención la formulación farmacéutica es una solución acuosa. El término "formulación acuosa" se define como una formulación que comprende al menos 50% p/p de agua. Asimismo el término "solución acuosa" se define como una solución que comprende al menos 50% p/p de agua, y el término "suspensión acuosa" se define como una suspensión que comprende al menos 50% p/p de agua. En otra modalidad la formulación farmacéutica es una formulación liofilizada, a la cual el médico o el paciente le agrega solventes y/o diluyentes antes de usar. En otra modalidad la formulación farmacéutica es una formulación seca (por ejemplo, liofilizada o secada por aspersión) lista para usarse sin ninguna disolución adicional . En un aspecto más la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de acuerdo con la presente invención, y un regulador de pH, en donde el compuesto está presente a una concentración de 0.1 mg/ml o más, y en donde la formulación tiene un pH de alrededor de 3.0 a aproximadamente 9.0. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 9.5. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es de alrededor de 3.0 a aproximadamente 7.0. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es de alrededor de 5.0 a aproximadamente 7.5. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es de alrededor de 7.5 a aproximadamente 9.0. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es de alrededor de 7.5 a aproximadamente 8.5 En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es de alrededor de 6.0 a aproximadamente 7.5. En otra modalidad de la invención el pH de la formulación es de alrededor de 6.0 a aproximadamente 7.0. En otra modalidad el pH de la formulación farmacéutica es de 8.0 a 8.5. En una modalidad más de la invención el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste en acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginina, fosfato diácido de sodio, fosfatoácido disódico, fosfato de sodio y tris (hidroximetil) -aminometano, bicina, tricina, ácido málico, succinato, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido aspártico o mezclas de los mismos. Cada uno de estos reguladores de pH específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. En una modalidad más de la invención la formulación comprende además un conservador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad más de la invención el conservador se selecciona del grupo que consiste en fenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol bencílico, clorobutanol y tiomerosal, bronopol, ácido benzoico, imidurea, clorohexidina, deshidroacetato de sodio, clorocresol, p- hidroxibenzoato de etilo, cloruro de benzetonio, clorfenesina (3-clorfenoxipropano-l, 2-diol) o mezclas de los mismos. En una modalidad el conservador es fenol o m-cresol. En una modalidad más de la invención el conservador está presente a una concentración de 0.1 mg/ml a 20 mg/ml. En una modalidad más de la invención el conservador está presente a una concentración de 0.1 mg/ml a 5 mg/ml. En una modalidad más de la invención el conservador está presente a una concentración de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En una modalidad más de la invención el conservador está presente a una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml. Cada uno de estos conservadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un conservador en composiciones farmacéuticas se conocen bien por la persona capacitada. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. En una modalidad más de la invención la formulación comprende además un agente isotónico. En una modalidad más de la invención el agente isotónico se selecciona del grupo que consiste en una sal (por ejemplo, cloruro de sodio) , un azúcar o alcohol de azúcar, un aminoácido (por ejemplo, L-glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina) , un alditol (por ejemplo, glicerol (glicerina), 1, 2-propanodiol (propilenglicol), 1,3-propanodiol, 1, 3-butanodiol) polietilenglicol (por ejemplo PEG400) o mezclas de los mismos. En una modalidad el agente de isotonicidad es propilenglicol. Puede usarse cualquier azúcar tal como un mono-, di- o polisacáridos, o glucanas solubles en agua, incluyendo por ejemplo fructosa, glucosa, mañosa, sorbosa, xilosa, maltosa, lactosa, sucrosa, trehalosa, dextrano, pululano, dextrina, ciclodextrina, almidón soluble, almidón de hidroxietilo y carboximetilcelulosa-Na. En una modalidad el aditivo de azúcar es sucrosa. El alcohol de azúcar se define como un hidrocarburo de C4-C8 que tiene al menos un grupo -OH e incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, inositol, galactitol, dulcitol, xilitol y arabitol . En una modalidad el aditivo de alcohol de azúcar es manitol. Los azúcares y alcoholes de azúcar mencionados arriba pueden usarse individualmente o en combinación. No hay un límite fijo para la cantidad usada, siempre y cuando el azúcar o alcohol de azúcar sea soluble en la preparación líquida y no afecte adversamente los efectos estabilizadores logrados usando los métodos de la invención. En una modalidad, la concentración del azúcar o alcohol de azúcar es de entre aproximadamente 1 mg/ml y alrededor de 150 mg/ml. En una modalidad más de la invención el agente isotónico está presente a una concentración de 1 mg/ml a 50 mg/ml. En una modalidad más de la invención el agente isotónico está presente a una concentración de 1 mg/ml a 7 mg/ml. En una modalidad de la invención el agente isotónico está presente a una concentración de 5 mg/ml a 7 mg/ml. En una modalidad más de la invención el agente isotónico está presente a una concentración de 8 mg/ml a 24 mg/ml. En una modalidad más de la invención el agente isotónico está presente a una concentración de 25 mg/ml a 50 mg/ml. Cada uno de estos agentes isotónicos específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un agente isotónico en composiciones farmacéuticas se conoce bien por la persona capacitada. Para conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. En una modalidad más de la invención la formulación comprende además un agente quelante. En una modalidad más de la invención el agente quelante se selecciona de sales de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) , ácido cítrico y ácido aspártico, y mezclas de los mismos. En una modalidad más de la invención el agente quelante está presente a una concentración de 0.1 mg/ml a 5 mg/ml. En una modalidad más de la invención el agente quelante está presente a una concentración de 0.1 mg/ml a 2 mg/ml. En una modalidad más de la invención el agente quelante está presente a una concentración de 2 mg/ml a 5 mg/ml . Cada uno de estos agentes quelantes específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un agente quelante en composiciones farmacéuticas se conoce bien por la persona capacitada. Para conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. En una modalidad más de la invención la formulación comprende además un estabilizador. El uso de un estabilizador en composiciones farmacéuticas se conocen bien por la persona capacitada. Para conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. De manera más particular, las composiciones de la invención son composiciones farmacéuticas líquidas estabilizadas cuyos componentes terapéuticamente activos incluyen un polipéptido que posiblemente exhibe la formación de agregados durante su almacenamiento en formulaciones farmacéuticas líquidas. Por "formación de agregado" se intenta decir una interacción física entre las moléculas del polipéptido que resulte en la formación de oligómeros, los cuales pueden permanecer solubles, o agregados visibles grandes que se precipiten de la solución. Por "durante almacenamiento" se intenta decir una composición o formulación farmacéutica líquida una vez preparada, que no se administre inmediatamente a un sujeto. Más bien, después de la preparación, es empacada para su almacenamiento, ya sea en una forma líquida, en un estado congelado, o en una forma seca para su reconstitución posterior en una forma líquida u otra forma adecuada para su administración a un sujeto. Por "forma seca" se intenta decir que la formulación o composición farmacéutica líquida se seca ya sea mediante deshidratación por congelamiento (es decir, liofilización; véase, por ejemplo, Williams y Polli (1984) J. Parenteral Sci. Technol. 38:48-59), secado por aspersión (por ejemplo véase Masters (1991) Spray-Drying Handbook (5a ed., Longman Scientific and Technical, Essez, U.K.), págs. 491-676; Broadhead et al. (1992) Drug Devel . Ind. Pharm. 18:1169-1206; y Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res. 11:12-20), o secado con aire (Carpenter y Crowe (1988) Cryobiology 25:459-470 y Roser (1991) Biopharm, 4:47-53). La formación de agregados por un polipéptido durante el almacenamiento de una composición farmacéutica líquida puede afectar adversamente la actividad biológica de ese polipéptido, dando como resultado pérdida en la eficacia terapéutica de la composición farmacéutica. Más aún, la formación de agregados puede causar otros problemas tales como bloqueo de tubos, membranas o bombas cuando la composición farmacéutica que contenga el polipéptido sea administrada usando un sistema de infusión. . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además una cantidad de una base de aminoácidos suficiente para reducir la formación de agregados por el polipéptido durante el almacenamiento de la composición. Por "base de aminoácido" se intenta decir un aminoácido o una combinación de aminoácidos, en donde cualquier aminoácido dado esté presente ya sea en su forma de base libre o en su forma de sal. Cuando se usa una combinación de aminoácidos, todos los aminoácidos pueden estar presentes en sus formas de base libre, todos pueden estar presentes en sus formas de sal, o algunos pueden estar presentes en sus formas de base libre mientras que otros estén presentes en sus formas de sal. En una modalidad, los aminoácidos para usarse en la preparación de las composiciones de la invención son aquellos que portan una cadena lateral cargada, tales como arginina, lisina, ácido aspártico y ácido glutámico. Cualquier esteroisómero (es decir, L, D o una mezcla de los mismos) de un aminoácido particular (por ejemplo, metionina, histidina, imidazol, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina y mezclas de los mismos) o combinaciones de estos estereoisómeros, puede estar presente en las composiciones farmacéuticas de la invención siempre y cuando el aminoácido particular esté presente ya sea en su forma de base libre o su forma de sal. En una modalidad se usa el estereoisómero L. Las composiciones de la invención también pueden formularse con análogos de estos aminoácidos. Por "análogo de aminoácido" se intenta decir un derivado del aminoácido que ocurre naturalmente que ocasiona el efecto deseado de reducir la formación de agregados por el polipéptido durante el almacenamiento de las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención. Los análogos de arginina adecuados incluyen, por ejemplo, aminoguanidina, ornitina y N-monoetil L-arginina, los análogos de metionina adecuados incluyen etionina y butionina y los análogos de cisteína adecuados incluyen S-metil-L-cisteína. Al igual que con los demás aminoácidos, los análogos de aminoácido se incorporan en las composiciones ya sea en su forma de base libre o en su forma de sal. En una modalidad más de la invención los aminoácidos o análogos de aminoácidos se usan en una concentración, la cual sea suficiente para evitar o retrasar la agregación de la proteína. En una modalidad más de la invención se puede añadir metionina (u otros aminoácidos sulfúricos o análogos de aminoácido) para inhibir la oxidación de los residuos de metionina a sulfóxido de metionina cuando el polipéptido que actúe como el agente terapéutico sea un polipéptido que comprenda al menos un residuo de metionina susceptible a esta oxidación. Por "inhibir" se intenta decir la acumulación mínima de especies oxidadas por metionina con el tiempo. Inhibir la oxidación por metionina da como resultado una mayor retención de polipéptido en su forma molecular adecuada. Se puede usar cualquier estereoisómero de metionina (L o D) o combinaciones de los mismos. La cantidad que será añadida debe ser una cantidad suficiente para inhibir los residuos de metionina de tal manera que la cantidad de sulfóxido de metionina sea aceptable por las agencias reguladoras. Típicamente, esto significa que la composición contiene no más de aproximadamente 10% a alrededor de 30% de sulfóxido de metionina. Generalmente, esto se puede lograr al añadir metionina de tal forma que la relación de metionina añadida a residuos de metionina varía de aproximadamente 1:1 a alrededor de 1,000:1, tal como 10:1 a aproximadamente 100:1. En una modalidad más de la invención la formulación comprende además un estabilizador seleccionado del grupo de polímeros de alto peso molecular o compuestos de bajo peso molecular. En una modalidad más de la invención el estabilizador se selecciona de polietilenglicol (por ejemplo PEG 3350) , alcohol polivinílico (PVA) , polivinilpirrolidona, carboxi-/hidroxicelulosa o derivados de la misma (por ejemplo, HPC, HPC-SL, HPC-L y HPMC), ciclodextrinas, sustancias que contengan azufre tales como monotioglicerol, ácido tioglicólico y 2-metiltioetanol, y sales diferentes (por ejemplo, cloruro de sodio) . Cada uno de estos estabilizadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes estabilizadores adicionales, los cuales incrementen más la estabilidad del polipéptido terapéuticamente activo en las mismas. Los agentes estabilizadores de interés particular para la presente invención incluyen, pero no están limitados a, metionina y EDT, los cuales protegen al polipéptido contra la oxidación con metionina, y un agente tensioactivo no iónico, el cual protege al polipéptido contra la agregación asociado con congelación-descongelación o esfuerzo cortante mecánico. En una modalidad más de la invención la formulación comprende además un agente tensioactivo. En otra modalidad de la invención la composición farmacéutica comprende dos agentes tensioactivos diferentes. El término "agente tensioactivo" según se usa en la presente se refiere a cualquier molécula o ion que comprenda una parte hidrosoluble (hidrofílica) , la cabeza, y un segmento soluble en grasa (lipofílico) . Los agentes tensioactivos se acumulan de preferencia en las interfaces, las cuales la parte hidrofílica está orientada hacia el agua (fase hidrofílica) y la parte lipofílica hacia la fase de aceite o hidrofóbica (es decir, vidrio, aire, aceite, etc.). La concentración a la cual los agentes tensioactivos empiezan a formar biselas se conoce como la concentración biselar crítica o CMC. Más aún, los agentes tensioactivos reducen la tensión superficial de un líquido. Los agentes tensioactivos también se conocen como compuestos anfifáticos. El término "detergente" es un sinónimo usado para agentes tensioactivos en general. Los agentes tensioactivos aniónicos pueden seleccionarse del grupo de: ácido quenodesoxicólico, sal sodio de ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido deshidrocólico, ácido desoxicólico, éster metílico de ácido desoxicólico, digitonina, digitoxigenina, N-óxido de N,N-dimetildodecilamina, docusato de sodio, ácido glicoquenodesoxicólico sodio, ácido glicólico hidratado, ácido glicodesoxicólico monohidratado, sal sodio de ácido glicodesoxicólico, sal sodio de ácido glicodesoxicólico, sal sodio de 3-sulfato de ácido glicolitocólico, éster etílico de ácido glicolitocólico, sal sodio de N-lauroilsarcosina, sal sodio de N-lauroilsarcosina, N-lauroilsarcosina, N-lauroilsarcosina, dodecilsulfto de litio, lugol, sal sodio de ácido 1-octansulfónico, sal sodio de 1-octansulfónico, 1-butansulfonato de sodio, 1-decansulfonato de sodio, 1-dodecansulfonato de sodio, 1-heptansulfonato de sodio, 1-heptansulfonato de sodio, 1-nonasulfonato de sodio, 1-propansulfonato de sodio monohidratado, 2-bromoetansulfonato de sodio, colato hidrato de sodio, bilis de buey o borrego, colato de sodio hidratado, coleato de sodio, desoxicolato de sodio, dodeciisulfato de sodio, dodeciisulfato de sodio, hexansulfonato de sodio, octilsulfato de sodio, pentansulfonato de sodio, taurocolato de sodio, sal sodio de ácido tauroquenodesoxicólico, sal sodio de ácido taurodesoxicólico monohidratado, sal disódica de 3-sulfato de ácido taurolitocólico, sal sodio de ácido tauroursodesocicólico, dodeciisulfato Trizma , DSS (docusato de sodio, No. de registro CAS [577-11-7]), docusato de calcio, No. de registro CAS [128-49-4]), docusato de potasio, No. de registro CAS [7491-09-0]), SDS (dodeciisulfato de sodio o lauriisulfato de sodio) , dodecilfosfocolina (FOS-Choline-12) , decilfosfocolina (FOS-Choline-10) , nonilfosfocolina (FOS-Choline-9) , ácido dipalmitoil fosfatídico, caprilato de sodio y/o ácido ursodesoxicólico. Los agentes tensioactivos catiónicos pueden seleccionarse del grupo de: bromuro de alquiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencildimetilhexadecilamonio, cloruro de bencildimetiltetradecilamonio, tetracloroyodato de benciltrimetilamonio, bromuro de dimetildioctadecilamonio, bromuro de dodeciletildimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de etilhexadecildimetilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, polioxietilen (10) -N-sebo-1 , 3-diaminopropano, bromuro de Tonzonio y/o bromuro de trimetil (tetradecil) amonio. Los agentes tensioactivos no iónicos pueden seleccionarse del grupo de: BigCHAP, bis (polietilenglicol bis [imidazolilcarbonil] ) , copolímeros en bloques tales como copolímeros en bloques de óxido de polietileno/óxido de polipropileno tales como poloxámeros, poloxómeros 188 y poloxámero 407, Brija> 35, Brij* 56, Brj® 72, Brj1" 76, Brj* 92V, Brj 97, Brij 58P, Cremofor . Éter monododecílico de decaetilenglicol, N-decaoil-N-metilglucamina, n-dodecanoil-N-metilglucamida, alquilpoliglucósidos, aceite de ricino etoxilado, éter monodecílico de heptaetilenglicol, éter monododecílico de heptaetilenglicol, éter monotetradecílico de heptaetilenglicol, éter monododecílico de hexaetilenglicol, éter monotetradecílico de etilenglicol, éter monododecílico de hexaetilenglicol, éter monohexadecílico de hexaetilenglicol, éter monohoxadecílico de hexaetilenglicol, éster monotetradecílico de hexaetilenglicol, igepal CA-630, igepl CA-630, metil-6-O- (N-heptilcrbamoil) -beta-D-glucopriranósido, éter monododecílico de nonaetilenglicol, N-nonanoil-N-metilglucamina, N-nonanoil-N-metilglucamina, éter monodecílico de octaetilenglicol, éter monododecílico de octaetilenglicol, éter monohexadecílico de etilenglicol, éter monooactadecílico de octaetilenglicol, éter monotetradecíclico de octaetilenglicol, octil-ß-D-glucopiranósido, éter monodecílico de pentaetilengicol, éter monododecíclio de pentaetilenglicol, éter monoehadecílico de pentaetilenglicol, éter monohexílico de pentaetilenglicol, éter monooctadecílico de pentaetilenglicol, éter monooctílico de pentaetilenglicol, éter diglicidílico de polietilenglicol, éter polietilenglicólico W-l, éter tridecílico de polioxietileno 10, estearato de polioixietileno 100, éster isohexadecílico de polioxietileno 20, éter oleílico de polioxietileno 20, estearato de polioxietileno 40, estearato de polioxietileno 50, estearato de polioxietileno 8, polioxietilenbis (imidazol-carbonilo) , estearato de polioxietilen 25 propilenglicol, saponina de corteza de quilaya, Span 20, Span 40, Span 60, Span 65, Span® 80, Span® 85, Tergitol, tipo 15-S-12, Tergitol, tipo 15-S-30, Tergitol, tipo 15-S-5, Tergitol, tipol5-S-7, Tergitol, tipol5-S-9, Tergitol, tipo NP-10, Tergitol, tipo NP-4, Tergitol, tipo NP-40, Tergitol, tipo NP-7, Tergitol, tipo NP-9, tetradecil-ß-D-maltósido, éter monodecíclio de tetraetilenglicol, éter monododecílico de ttetraetilglicol, éter monotetradecíclico de tetraetilenglicol, éter monodecílico de trietilenglicol, éter monododecílico de trietilenglicol, éter monohexadecílico de trietilengicol, éter monooctílico de trietilenglicol, éter monotetradecílico de trietilenglicol, Tritón CF-21, Tritón CF-32, Tritón DF-12, Tritón DF-16, Tritón GR-5M, Tritón QS-15, Tritón QS-44, Tritón X-100, Tritón X-102, Tritón X-15, Tritón X-151, Tritón X-200, Tritón X-207, Tritón® X-100, Tritón® X-114, Tritón® X-165, solución, Tritón X-305 solución, Tritón® X-405, Tritón® X-45, Tritón® X-705-70, TWEEN® 20, Tween® 40, TWEEN® 60, TWEEN® 6, TWEEN® 65, TWEEN® 80, TWEEN® 81, TWEEN® 85, tiloxapol, esfingofosfolípidos (esfingomielina) y esfingoglicolípidos (ceramidas, gangliósidos) , fosfolípidos y/o ß-D-glucopiranósido de n-undecilo. Los agentes tensioactivos zwiteriónicos pueden seleccionarse del grupo de: CHAPS, CHAPSO, sal interior de 3- (decildimetilamonio)propansufnato, sal interior de 3- (dodecildimetilamonio) -propansulfonato, sal interior de 3- (dodecildimetilamonio) propansulfonato, 3- (N,N-dimetilmirisilamonio) -propansulfonato, 3-(N,N-dimetiloctadecilamonio) propansulfonato sal interior de de 3- (N,N-dimetiloctilamonio) propansulfonato, 3- (N,N-dimetilpalmitilamonio) -propansulfonato, N-alquil-N,N-dimetilamonio-1-propansulfonatos, 3-colamido-1-propildimetilamonio-1-propansulfonato, dodecilfosfocolina, miristoilo lisofosfatidilcolina, zwitergent 3-12 (N-dodecil - N,N-dimetil-3-amonio-l-propansulfonato) , zwittergent 3-10 sal interior de (3- (decildimetilamonio) -propansulfonato) , zwittergent 3-08 (3- (octildimetilamonio) pro-panosulfonato) , glicerofosfolípidos (lecitinas, cefaliñas, fosfatidilserina) , gliceroglicolípidos (galactopiranósido) , derivadosalquilo, alcoxilo (éster alquílico) , alcoxi (éter alquílico) de lisofosfatidil y fosfatidilcolinas, por ejemplo derivados lauroilo y miristolilo de lisofosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina y modificaciones del grupo de cabeza polar, es decir, colinas, etanolaminas, ácido fosfatídico, serinas, treoninas, glicerol, inositol, lisofosfatidilserina y lisofosfatidiltreonina, acilcarnitinas y derivados, derivados Nbeta-acilados de lisina, arginina o histidina o derivados asilados en la cadena lateral de lisina o arginina, derivados Nbeta-acilados de dipéptidos que comprenden cualquier combinación de lisina, arginina o histidina y un aminoácido neutro o ácido, derivado Nbeta-acilado de un tripéptido que comprende cualquier combinación de un aminoácido neutro y dos aminoácidos cargados, o el agente tensioactivo puede seleccionarse del grupo de derivados de imidazolina, ácidos grasos de cadena larga y sales de los mismos C6-C?2 (por ejemplo ácido oleico y ácido caprílico) , N-hexadecil-N,N-dimetil-3-amonio-l-propansulfonato, agentes tensioactivos monovalentes aniónicos (alquil-aril-sulfonatos) , palmitoil lisofosfatidil-L-serina, lisofosfolípidos (por ejemplo, esteres l-acil-sn-glicero-3-fosfato de etanolamina, serina o treonina) , o mezclas de los mismos . El término "alquilpoliglucósidos" según se usa en la presente se refiere a una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo de C5-20 recta o ramificada la cual es sustituida por una o más porciones de glucósido tales como maltosido, sacárido, etc. Modalidades de estos alquilpoliglucósidos incluyen alquilpoliglucósidos de C6-?ß- Modalidades específicas de estos alquilpoliglucósidos incluye las cadenas de carbono de once números tales como cadena alquilo de C6, C8, Cío, Ci2, Ci4 , C?6, Ci8 y C20. Modalidades especificas de las porciones glucósido incluyen piranósido, glucopiranósido, maltósido, maltotriósido y sucrosa. En modalidades de la invención menos de 6 porciones de glucósido están unidas al grupo alquilo. En modalidades de la invención menos de 5 porciones de glucósido están unidas al grupo alquilo. En modalidades de la invención menos de 4 porciones glucósido están unidas al grupo alquilo. En modalidades de la invención menos de 3 porciones de glucósido están unidos al grupo alquilo. En modalidades de la invención menos de 2 porciones de glucósido están unidas al grupo alquilo. Modalidades específicas de alquilpoliglucósido son alquilglucósidos tales como ß-D-glucopiranósido de N-decilo, ß-D-maltopiranósido de decilo, ß-D-glucopiranósido de dodecilo, ß-D-maltósido de N-dodecilo, ß-D-maltósido de N-dodecilo, ß-D-maltósido de N-dodecilo, ß-D-glucopiranósido de tetradecilo, ß-D-maltósido de n-dodecilo, ß-D-maltósido de hexadecilo, ß-D-maltotriósido de decilo, ß-D-maltotriósido de dodecilo, ß-D-maltotriósido de tetradecilo, ß-D-maltrotriósido de hexadecilo, n-dodecil-sucrosa, n-decil-sucrosa, monocaprato de sucrosa, monolaurato de sucrosa, monomiristato de sucrosa y monopalmitato de sucrosa. El uso de un agente tensioactivo en composiciones farmacéuticas se conoce bien por la persona capacitada. Para conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. En una modalidad más de la invención la formulación comprende además inhibidores de proteasa tales como EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) o HCl de benzamidina, pero otros inhibidores de proteasa disponibles comercialmente también pueden usarse . El uso de un inhibidor de proteasa es particularmente útil en las composiciones farmacéuticas que comprenden cimógenos de proteasas para poder inhibir la autocatálisis. Es posible que otros ingredientes puedan estar presentes en la formulación farmacéutica de péptidos de la presente invención. Estos ingredientes adicionales pueden incluir agentes humectantes, emulsionantes, antioxidantes, agentes de volumen, modificadores de tonicidad, agentes quelantes, iones de metal, vehículos oleaginosos, proteínas (por ejemplo, albúmina sérica humana, gelatina o proteínas) y un zwiterión (por ejemplo un aminoácido tal como betaína, taurina, arginina, glicina, lisina e histidina) . Estos ingredientes adicionales, por supuesto, no deben afectar adversamente la estabilidad general de la formulación farmacéutica de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a un paciente que requiera este tratamiento en varios sitios, por ejemplo, en sitios tópicos, por ejemplo, piel y sitios mucosos, en sitios que deriven absorción, por ejemplo, administración en una arteria, en una vena, en el corazón y en sitios que incluyan absorción, por ejemplo, la administración en la piel, bajo la piel, en un músculo o en el abdomen. La administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención puede ser a través de varias rutas de administración, por ejemplo, lingual, sublingual, bucal, en la boca oral, en el estómago e intestino, nasal, pulmonar, por ejemplo, a través de los bronquíolos o alvéolos o una combinación de los mismos, epidérmica, dérmica, transdérmica, vaginal, rectal, ocular, por ejemplo a través de la conjuntiva, uretral y parenteral a pacientes que requieran de este tratamiento. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse en varias formas de dosis, por ejemplo, como soluciones, suspensiones, emulsiones, microemulsiones, emulsiones múltiples, espumas, pastillas, ungüentos, pastas, emplastes, tabletas, tabletas recubiertas, enjuagues, cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina suave, supositorios, cápsulas rectales, gotas, geles, rocíos, polvos, aerosoles, inhalantes, gotas para ojos, ungüentos oftálmicos, enjuagues oftálmicos, pesarios vaginales, anillos vaginales, ungüentos vaginales, solución de inyección, soluciones de transformación in situ, por ejemplo gelificación in si tu, fijación in si tu, precipitación in situ, cristalización in si tu, solución por infusión e implantes . Las composiciones de la invención se pueden mezclar además, o fijarse a, por ejemplo a través de interacciones covalentes, hidrofóbicas y electrostáticas, un vehículo de fármaco, sistema de suministro de fármaco y sistema de suministro de fármaco avanzado para de esta manera incrementar más la estabilidad del compuesto de la presente invención, incrementar la biodisponibilidad, incrementar la solubilidad, reducir efectos adversos, lograr cronoterapia bien conocida por aquellos expertos en la técnica e incrementar la cooperación del paciente o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos de vehículos, sistemas de suministro de fármacos y sistemas de suministros de fármacos avanzados incluyen, pero no están limitados a, polímeros, por ejemplo celulosa y derivados, polisacáridos, por ejemplo dextrano y derivados, almidón y derivados, alcohol polivinílico, polímeros de acrilato y metacrilato, ácido poliláctico y poliglicólico y copolímeros en bloques de los mismos, polietilenglicoles, proteínas portadoras, por ejemplo albúminas, geles, por ejemplo, sistemas de termogelificacion, por ejemplo sistemas copoliméricos en bloques bien conocidos por los expertos en la técnica, micelas, liposomas, microesferas, nanoparticulados, cristales líquidos y dispersiones de los mismos, fase L2 y dispersiones de los mismos, bien conocidos por los expertos en la técnica del comportamiento de fases en sistemas lípidos-agua, micelas poliméricas, emulsiones múltiples, autoemulsionantes, automicroemulsionantes, ciclodextrinas y derivados de las mismas y dendrímeros. Las composiciones de la presente invención son útiles en la formulación de sólidos, semisólidos, polvos y soluciones para administración pulmonar de los compuestos de la presente invención, usando, por ejemplo un inhalador de dosis medida, inhalador de polvo seco y un nebulizador, todos siendo dispositivos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones de la presente invención son específicamente útiles en la formulación de sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada, prolongada, retrasada y lenta. Más específicamente, pero no limitado a, las composiciones son útiles en la formulación de sistemas de liberación controlada parenterales y de liberación prolongada (ambos sistemas llevando a una reducción de muchas veces el número de administraciones) bien conocidas por los expertos en la técnica. De manera todavía más preferible, son sistemas de liberación controlada y liberación prolongada administrados subcutáneamente. Sin limitar el alcance de la invención, ejemplos de sistemas de liberación controlada útiles y composiciones son hidrogeles, geles oleaginosos, cristales líquidos, micelas poliméricas, microesferas, nanopartículas. Los métodos para producir sistemas de liberación controlada útiles para las composiciones de la presente invención incluye, pero no están limitados a, cristalización, condensación, co-cristalización, precipitación, co-precipitación, emulsificación, dispersión, homogeneización a alta presión, encapsulado, secado por aspersión, microencapsulado, coaservado, separación de fases, evaporación de solventes para producir microesferas, extrusión y procesos de fluido supercrítico. Se hace referencia general a Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase (Wise, D.L., ed. Marcel Dekker, Nueva York, 2000) y Drug and the Pharmaceutical Sciences vol. 99: Protein Formulation and Delivery (MacNally, E.J. ed. Marcel Dekker, Nueva York, 2000) . La administración parenteral puede llevarse a cabo mediante inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa tipo pluma. Como alternativa, la administración parenteral puede llevarse a cabo por medio de una bomba de infusión. Una opción más es una composición que puede ser una solución o suspensión o un polvo para la administración del compuesto de la presente invención en forma de un líquido nasal o pulmonar o aspersión en polvo. Como una opción más, las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la invención también pueden adaptarse para la administración transdérmica, por ejemplo, inyección libre de aguja o a partir de un parche, opcionalmente un parche iontoforético, o transmucosal, por ejemplo administración bucal. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por medio de la ruta pulmonar en un vehículo, como una solución, suspensión o polvo seco usando cualquiera de los tipos conocidos de dispositivos adecuados para el suministro de fármacos pulmonar. Ejemplos de éstos comprenden, pero no están limitados a, los tres tipos generales de generación de aerosol para suministro de fármaco pulmonar, y pueden incluir nebulizadores de chorro o ultrasónico, inhaladores de dosis medida o inhaladores de polvo seco (Cf. Yu J, Chien YW. Pulmonary drug delivery: Physiologic and mechanistic aspects. Crit. Rev. Ther DrugCarr Sys 14(4) (1997) 395-453). Con base en metodología de prueba estandarizada, el diámetro aerodinámico (da) de una partícula se define como el diámetro equivalente geométrico de una partícula esférica de parámetro de referencia de densidad de unidad (1 g/cm3) . En el caso más simple, para partículas esféricas, da está relacionada con un diámetro de referencia (d) como una función de la raíz cuadrada de la relación de densidad como la descrita por: Modificaciones para esta relación ocurren para partículas no esféricas (véase Edwards DA, Ben-Jebria A. Langer R. Recent Advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles, J Appl Physiol 84(2) (1998) 379-385) . Los términos "MMAD" y "MMEAD" están bien descritos y conocidos en la técnica (véase Edwards DA, Ben-Jebria A, Langer R y representan una medida del valor promedio de una distribución del tamaño de partícula aerodinámica. Los avances recientes en el suministro de fármaco pulmonar usando grandes partículas inhaladas y porosas. J Appl Physiol 84(2) (1998) 379-385). El diámetro aerodinámico promedio de masa (MMAD) y diámetro aerodinámico efectivo promedio de masa (MMEAD) se usan indistintamente, son parámetros estadísticos y describen empíricamente el tamaño de partículas de aerosol en relación a su potencial para depositarse en los pulmones, independientemente de la forma, tamaño o densidad reales (véase Edwards DA, Ben-Jebria A. Langer R. Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol 84(2) (1998) 379-385). MMAD se calcula normalmente a partir de la medición hecha con impactadores, un instrumento que mide el comportamiento inercial de partícula en el aire. En una modalidad más, la formulación podría ser aerosolizada mediante cualquier tecnología de aerosolización conocida, tal como nebulización, para lograr una MMAD de partículas de aerosol de menos de 10 µm, muy preferiblemente entre 1-5 µm y más preferiblemente entre 1-3 µm. El tamaño de partícula preferido se basa en el tamaño más efectivo para el suministro de fármaco al pulmón profundo, en donde la proteína es óptimamente absorbida (véase Edwards DA, Ben-Jebria A. Langer R. Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles. J Appl Physiol 84(2) (1998) 379-385). La deposición en pulmón profundo de las formulaciones pulmonares que comprenden el compuesto de la presente invención puede ser optimizada más opcionalmente usando modificaciones de las técnicas de inhalación, por ejemplo, pero no limitadas a: flujo de inhalación alto (por ejemplo, 30 L/min) , retención de respiración y sincronía de accionamiento . El término "formulación estabilizada" se refiere a una formulación con estabilidad física incrementada, estabilidad química incrementada o estabilidad física y química incrementadas . El término "estabilidad física" de la formulación de proteínas según se usa en la presente, se refiere a la tendencia a la proteína a formar agregados biológicamente inactivos y/o insolubles de la proteína como resultado de la exposición de la proteína a tensiones y/o interacción termo-mecánica con interfaces y superficies que estén en desestabilización, tales como superficies e interfaces hidrofóbicas. La estabilidad física de las formulaciones de proteína acuosas se evalúa por medio de inspección visual y/o mediciones de turbidez después de exponer la formulación llena en recipientes adecuados (por ejemplo, cartuchos o frascos) a tensión mecánica/física (por ejemplo agitación) a diferentes temperaturas durante varios periodos de tiempo. la inspección visual de las formulaciones se lleva a cabo en una luz enfocada aguda con un fondo oscuro. La turbidez de la formulación se caracteriza por una clasificación de puntuación visual que clasifica el grado de turbidez por ejemplo en una escala de 5 a 3 (una formulación que no muestra turbidez corresponde a una puntuación visual de 0, y una formulación que muestra turbidez visual en luz de día corresponde a una puntuación visual de 3) . Una formulación se clasifica físicamente inestable con respecto a la agregación de proteínas, cuando muestra turbidez visual en luz de día. Como alternativa, la turbidez de la formulación puede evaluarse mediante mediciones de turbidez simples bien conocidas por la persona capacitada. La estabilidad física de las formulaciones de proteína acuosas también se puede evaluar usando un agente espectroscópico o sonda del estado conformacional de la proteína. La sonda es de preferencia una molécula pequeña que se une preferentemente a un conformador no nativo de la proteína. Un ejemplo de una sonda espectroscópica molecular pequeña de estructura de proteínas es tioflavina T. La tioflavina T es un colorante fluorescente que ha sido ampliamente usado para la detección de fibrillas amiloides. En presencia de fibrillas, y tal vez otras configuraciones de proteínas también, la tioflavina T da origen a un nuevo máximo de excitación de aproximadamente 450 nM y emisión incrementada a alrededor de 480 nm cuando es unida a una forma de proteína de fibrilla. La tioflavina T no unida es esencialmente no fluorescente a las longitudes de onda. Otras moléculas pequeñas que pueden usarse como sondas de los cambios en la estructura proteínica de estados naturales a no naturales. Por ejemplo, las sondas de "parche hidrofóbico" que se unen preferentemente a parches hidrofóbicos expuestos de una proteína. Los parches hidrofóbicos son generalmente enterrados dentro de la estructura terciaria de una proteína en su estado nativo, pero se vuelven expuestos al empezarse a desdoblar o desnaturalizar la proteína. Ejemplos de estas sondas espectroscópicas moleculares pequeñas son colorantes aromáticos e hidrofóbicos tales como antraceno, acridina, fenantrolina o similares. Otras sondas espectroscópicas son complejos de metales-aminoácidos, tales como complejos de metal de cobalto de aminoácidos hidrofóbicos, tales como fenilalanina, leucina, isoleucina, metionina y valina, o similares. El término "estabilidad química" de la formulación de proteínas según se usa en la presente se refiere a cambios covalentes químicos en la estructura de la proteína que llevan a la formación de productos de degradación química con potencial menos potencia biológica y/o propiedades inmunogénicas potenciales incrementadas en comparación con la estructura de proteína natural. Varios productos de degradación química pueden formarse dependiendo del tipo de naturaleza de la proteína natural y del ambiente al cual sea expuesta la proteína. La eliminación de la degradación química puede muy probablemente no evitarse completamente y cantidades cada vez más altas de productos de degradación química comúnmente se observan durante el almacenamiento y uso de la formulación de proteínas como se conoce bien por la persona capacitada en la técnica. La mayoría de las proteínas son propensas a la desaminación, un proceso en el cual el grupo amida de cadena lateral en los residuos de glutamidilo o asparaginilo es hidrolizada para formar un ácido carboxílico libre. Otras vías de degradación incluyen la formación de productos de transformación de alto peso molecular en donde dos o más moléculas de proteína son unidas covalentemente una a la otra a través de interacciones de transamidación y/o disulfuro llevando a la formación de un dímero unido covalentemente, y productos de degradación de oligómeros y polímeros (Stabili ty of Protein Pharmaceuticals, Ahern, T. J. & Manning M. C. , Plenum Press, Nueva York 1992) . La oxidación (por ejemplo de residuos de metionina) puede mencionarse como otra variante de la degradación química. La estabilidad química de la formulación de proteínas puede evaluarse al medir la cantidad de los productos de degradación química en varios puntos de tiempo después de su exposición a diferentes condiciones ambientales (la formación de productos de degradación comúnmente puede ser acelerada mediante por ejemplo incremento en la temperatura) . La cantidad de cada producto de degradación individual se determina comúnmente mediante la separación de los productos de degradación dependiendo del tamaño de la molécula y/o carga usando varias técnicas de cromatografía (por ejemplo EC-HPLC y/o RP-HPLC) . Por consiguiente, como se detalló arriba, una "formulación estabilizada" se refiere a una formulación con estabilidad física incrementada, estabilidad química incrementada o estabilidad física y química incrementadas. En general, una formulación debe ser estable durante uso y almacenamiento (en cumplimiento con las condiciones de uso y almacenamiento recomendadas) hasta que se alcance la fecha de caducidad.

En una modalidad de la invención la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención es estable durante más de seis semanas de uso y durante más de tres años de almacenamiento. En otra modalidad de la invención la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la invención es estable durante más de cuatro semanas de uso y durante más de tres años de almacenamiento. En una modalidad más de la invención la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención es estable durante más de cuatro semanas de uso y durante más de dos años de almacenamiento. En una modalidad más de la invención la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención es estable durante más de dos semanas de uso y durante más de dos años de almacenamiento. En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la preparación de un medicamento. En una modalidad un compuesto de acuerdo con la invención se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a glucosa deteriorada, diabetes tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, aterosclerosis, infarto de miocardio, apoplejía, enfermedades cardíacas coronarias y otros trastornos cardiovasculares, síndrome del intestino inflamatorio, dispepsia y úlceras gástricas. En otra modalidad un compuesto de acuerdo con la invención se usa en la preparación de un medicamento para retrasar o prevenir la progresión en enfermedad en diabetes tipo 2. En otra modalidad un compuesto de acuerdo con la invención se usa en la preparación de un medicamento para reducir el consumo de alimentos, reducir la apoptosis de células ß, incrementar la función de células ß y la masa de células ß y/o para establecer la sensibilidad de glucosa a células ß. El tratamiento con un compuesto de acuerdo con la presente invención también puede combinarse con una segunda o más sustancias farmacológicamente activas, por ejemplo, seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes anti-obesidad, agentes reguladores del apetito, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que resulten de o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que resulten de o asociados con obesidad. Ejemplos de estas sustancias farmacológicamente activas son: insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de glucogenogénesis y/o glucogenolisis; moduladores de absorción de glucosa, compuestos que modifiquen el metabolismo de lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos como inhibidores de HMG CoA (estatinas) , polipéptidos inhibidores gástricos (análogos de GIP) , compuestos que reduzcan el consumo de alimento, agonistas RXR y agentes que actúen en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß; colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol, dextrotiroxina, neteglinida, repaglinida; ß-bloqueadores tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolo, propanolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, alatriopril, quinapril y ramipril, bloqueadores de canal de calcio tales como nifedipino, felodipino, nicardipino, isradipino, nomodipino, ditiazem y verapamilo y a-bloqueadores tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina; agonistas de CART (transcripto regulado por cocaína anfetamina) , antagonistas de NYP (neuropéptido Y), agonista de PYY, agonistas de PYY2 , agonistas de PYY4, agonistas de PPY2/PYY4 mixtos, agonistas de MC4 (melanocortina 4) , antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral) , agonistas de CRF (factor liberador de corticotropina) , antagonistas de CRF BP (proteína de unión a factor de liberación de corticotropina) , agonistas de urocortina, agonistas ß3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos) , antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos) , agonistas de CCK (colecistoquinina) , inhibidores de reabsorción de serotonina, inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina, compuestos de serotonina y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT (serotonina) , agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuestos liberadores de hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de tireotropina) , moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína de desacoplamiento 2 ó 3) , agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor de retinoide X) , agonistas de TR ß; antagonistas de histamina H3 , agonistas o antagonistas de polipéptido inhibidor gástrico (análogos de GIP) , gastrina y análogos de gastrina. El tratamiento con un compuesto de acuerdo con esta invención también puede combinarse con cirugía, una cirugía que influencie los niveles de glucosa y/o homeostasis de lípidos tal como banda gástrica o derivación gástrica. Se debe entender que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos mencionados arriba y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas se considera que están dentro del alcance de la presente invención. La presente invención se ilustra más por medio de los siguientes ejemplos los cuales, sin embargo, no se deben considerar como limitativos del alcance de protección. Las características descritas en la anterior descripción y en los siguientes ejemplos pueden, tanto por separado como con cualquier combinación de las mismas, ser material para liberar la invención en diversas formas y para lograr la invención en diversas formas de la misma. Ejemplos Abreviaturas usadas : r.t.: temperatura ambiente DIPEA: diisopropiletilamina H2 : agua CH3CN: acetonitrilo DMF: N, N-dimetilformamida HBTU: hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-1-il-) -1,1,3, 3-tetametiuronio Fmoc: 9 H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo Boc: ter-butoxicarbonilo OtBu: éster ter-butílico TBu: ter-butilo Trt: trifenilmetilo Pmc: 2, 2, 5, 7, 8-pentametil-croman-6-sulfonilo Dde : 1- (4 , 4-dimetil-2 , 6-dioxociclohexiliden) etilo IvDde: 1- (4, 4-dimetil-2, 6-dioxociclohexiliden) -3-metilbutilo Mtt: 4-metiltritilo Mmt : 4-metoxitritilo DCM: diclorometano TIS: triisopropilsilano TFA: ácido trifluoroacético Et20: éter dietílico NMP: l-metil-pirrolidin-2-ona DIPEA: diisopropiletilamina HOAt : 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt: 1-hidroxibenzotriazol DIC: diisopropilcarbodiimida. A: Síntesis del péptido unido a resina La resina de peptidilo protegida se sintetizó de acuerdo con la estrategia Fmoc en un sintetizador de péptidos Applied Biosystems 433 en una escala de 0.25 mmoles o 1.0 mmol usando los protocolos FastMoc UV suministrados por el fabricante los cuales emplean acoplamientos mediados por HBTU (hexafluorofosfato de 2- ( (lH-benzotriazol-1-il-) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio) o HATU (heafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3 -tetrametiluronio) en NMP (N-metilpirrolidona) y monitoreo UV de la desprotección de productos de protección Fmoc. La resina de partido usada para la síntesis de las salidas del péptido GLP-l fue resina de Rink-Amida y resina ya sea de Wang o clorotritilo se usó para los péptidos GLP-l con un carboxi C-terminal. Los derivados de ácido protegidos usados fueron los aminoácidos Fmoc estándares (suministrados por ejemplo de Anaspec, o Novabiochem) suministrados en cartuchos prepesados adecuados para el sintetizador ABI433A con la excepción de aminoácidos no naturales tales como Fmoc-Aib-OH (ácido Fmoc-aminoisobutírico) . El aminoácido N-terminal fue protegido con Boc en el grupo alfa amino (por ejemplo, Boc-His(Boc)OH se usó para péptidos con His en la terminal M) . El grupo épsilon amino de lisina en la posición 26 fue ya sea protegido con Mtt, Mmt , Dde, ivDde o Boc, dependiendo de la ruta para la fijación de la porción de unión a albúmina y separador. La síntesis de los péptidos puede en algunos casos mejorarse mediante el uso de dipéptidos protegidos en el enlace de amida y péptido con un grupo que pueda ser cortado bajo condiciones acidas tal como pero no limitado a 2-Fmoc-oxi -4 -metoxibencilo o 2 , 4 , 6-trimetoxibencilo . En casos en los que una serina o una treonina esté presente en el lípido, pueden usarse dipéptidos de pseudoprolina (véase, por ejemplo catálogo de Novobiochem 2002/2003 o versión más reciente, o W.R. Sampson (1999), J. Pep . Sci. 5, 403.

Procedimiento para la remoción de la protección por ivDe o Dde La resina (0.25 mmoles) se puso en un aparato de agitación/filtración manual y se trató con 2% de hidrazona en N-metilpirrolidona (20 ml, 2 x 12 min) para remover el grupo Dde o ivDde y se lavó con N-metilpirrolidina. Procedimiento para la remoción de la protección de Mtt o Mmt La resina (0.25 mmoles) se puso en un agitador manual/aparato de filtración y se trató con 2% de TFA y 2.3% de TIS en DCM (20 ml , 5-10min repetidas 6-12 veces) para remover el grupo Mtt o Mmt y se lavó con DCM (2x20 ml) , 10% de MeOH y 5% de DIPEA en DCM (2x20 ml) y N-metilpirrolidina (4x20 ml) . Procedimiento para la fijación de cadenas laterales al residuo de lisina El residuo de unión a albúmina (cadena lateral B-U-de la fórmula I) puede ser unido al péptido GLP-l ya sea mediante acilación a un péptido unido a resina o acilación en solución al péptido no protegido usando un reactivo de asignación estándar tal como pero no limitado a DIC, HOBt/DIC, HOAt/DIC o HBTU. Fijación al Péptido unido a resina: Ruta I Residuo de unión albúmina activado (éster activo o anhídrido simétrico) (cadena lateral B-l- de la fórmula) tal como éster mono- (2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ílico) de ácido octadecanodioico (Ebashi et al. EP511600, 4 equivalentes molares en relación al péptido unido a resina se disolvió en NMP (25 mL) , fue añadido a la resina y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó extensmente con NMP, diclorometano, 2-propanol, metanol y éter dietílico. Ruta II El residuo de unión a albúmina (cadena lateral B-U-de la fórmula I) se disolvió en N-metilpirrolidona/cloruro de metileno (1:1, 10 ml) . El reactivo de activación tal como hidroxibenzotriazol (HOBt) (4 equivalentes molares en relación a la resina y diisopropilcarbodiimida (4 equivalentes molares en relación a la resina) se añadió y la solución se agitó durante 15 minutos. La solución se añadió a la resina y luego se añadió diisopropiletilamina (4 equivalentes molares en relación a la resina) . La resina se agitó 2 a 24 horas a temeratura ambiente. La resina se lavó con N-metilpirrolidona (1x20 ml) , N-metilpirrolidona/cloruro de metileno (1:1) (2x20 ml) y cloruro de metileno (2x20 ml) . Ruta III Residuo de unión a albúmina activado (éster activo o anhídrido simétrico) (cadena lateral B-U- de la fórmula I) tal como éster mono- (2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ílico) de ácido octadecanodioico (Ebashi et al. EP511600, 1-1.5 equivalentes molares en relación al péptido GLP-l se disolvió en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, THF, DMF, DMSO o en una mezcla de agua/solvente orgánico (1-2 ml) y se añadió a una solución del péptido en agua (10-20 ml) junto con 10 equivalentes molares de DIPEA. En caso de grupos protectores sobre los residuos de unión a albúmina tales como ter-butilo, la mezcla de reacción se liofilizó O/N y el péptido crudo aislado se desprotegió posteriormente -en caso de un grupo ter-butilo el péptido crudo aislado se desprotegió posteriormente -en caso de un rupo ter-butilo el péptido se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético, agua y triisopropilsilaño (90:5:5). Después durante 30 minutos la mezcla fue evaporada al vacío y el péptido final se purificó mediante HPLC preparativa. Procedimiento para la remoción de la protección por Fmoc. La resina (0.25 mmoles) se puso en un matraz de filtro en un aparato de agitación manual y se trató con N-metilpirrolidona/cloruro de metileno (1:1) (2x20 ml) y con N-metilpirrolidona (1x20 ml) , una solución de 20% de piperidina en N-metilpirrolidona (3x20 ml, 10 min cada una) . La resina se lavó con N-metilpirrolidona (2x20 ml) , N-metilpirroldiona/cloruro de metileno (1:1) (2x20 ml) y cloruro de metileno (2x20 ml) .

Procedimiento para escindir el péptido de la resina El péptido fue escindido de la resina mediante agitación durante 180 min a temperatura ambiente con una mezcla de ácido trifluoroacético, agua y triisopropilsilano (95:2.5:2.5 a 92:4:4). La mezcla de corte se filtró y el filtrado se concentró hasta un aceite mediante una corriente de nitrógeno. El péptido crudo se precipitó de este aceite con 45 ml de éter dietílico y se lavó 1 a 3 veces con 45 ml de éter dietílico. Purificación El péptido crudo se purificó mediante HPLC semiprepartiva en una columna 20 mm x 250 mm empacada ya sea con 5 µ ó 7µ C-18 de sílice. Dependiendo del péptido se usó uno o dos sistemas de purificación. TFA: Después de secar el péptido crudo se disolvió en 5 ml de ácido acético al 50%/H2O y se diluyó a 20 ml con H20 y luego se inyectó en la columna que después fue eluida con un gradiente de 40-60% CH3CN en 0.1% de TFA 10 ml/min durante 50 minutos a 40°C. Las fracciones que contenían péptido se colectaron. El péptido purificado se liofilizó después de la dilución de eluato con agua. Sulfato de amonio: La columna se equilibró con 40% de CH3CN en 0.05M (NH4)2S04, el cual se ajustó a pH 2.5 con H2S0 concentrado. Después de secar el péptido crudo se disolvió en 5 mL de ácido acético al 50% H20 y diluido a 20 mL con H20 e inyectado en la columna la cual fue después eluida con un gradiente de 40%-60% de CH3CN en 0.05M (NH4)2S04, pH 2.5 a 10 ml/min durante 50 minutos a 40 °C. Las fracciones que contenían péptido se recogieron y se diluyeron con 3 volúmenes de H20 y se pasaron a través de un cartucho Sep-Pak® C18 (Waters parte # 51910) el cual había sido equilibrado con 0.1% de TFA. Después fue eluido con 70% de CH3CN que contenía 0.1% de TFA y el péptido purificado se aisló mediante liofilización después de dilución del eluato agua . El producto final obtenido se caracterizó por RPHPLC analítica (tiempo de retención) y por LCMS. El análisis RP-HPLC se llevó a cabo usando detección UV a 214 nm y una columna Vydac 218TP54 4.6 mm x 250 mm 5 µ C-18 sílice (The Separations Group, Hesperia, E.U.A.) la cual fue eluida a 1 ml/min a 42°C. Se usaron dos condiciones de elución diferentes: Al: Equilibrio de la columna en un regulador de pH que consistía en 0.1M (NH)2S0 , el cual se ajustó a pH 2.5 con H2S04 concentrado y elución por un gradiente de 0% a 60% CH3CN en el mismo regulador durante 50 min. Bl : Equilibrio de la columna con 0.1% de TFA/H20 y elución por un gradiente de 0% de CH3CN/0.1% de TFA/H20 a 60% de CH3CN/0.1% de TFA/H20 durante 50 min. B6 : Equilibrio de la columna con 0.1% de TFA/H0 y elución por un gradiente de 0% de CH3CN/0.1% de TFA/H20 a 90% de CH3CN/0.1% de TFA/H20 durante 50 min. Como alternativa el análisis de RP-HPLC se llevó a cabo usando detección UV a 214 nm y una columna Symmetry300, 3.6mm x 150 mm, 3.5 µ C-18 sílice (Waters) la cual fue eluida a 1 ml/min a 42 °C. B4 : El equilibrio de la columna con 0.05% de TFA/H20 y elución por un gradiente de 5% de CH3CN/0.05% de TFA/H20 a 95% de CH3CN/0.05% de TFA/H20 durante 15 minutos. Se usó la siguiente instrumentación: LCMS se llevó a cabo en un escenario que consistía en un espectrómetro de masas cuadricular Sciex API 100 Single, bomba Perkin Elmer Series 200 Quard, automuestreador Perkin Elmer Serie 200, detector UV Applied Biosystems 785A UV 785a, detector de dispersión de luz evaporativa Sedes 75. El control de instrumento y la adquisición de datos se llevaron a cabo por el software de control Sciex Sample que corría en una computadora Windows 2000. La bomba HPLC se conecta a dos depósitos eluyentes que contienen: A: 0.05% de ácido trifluoroacético en agua B: 0.05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo. El análisis se lleva a cabo a temperatura ambiente al inyectar un volumen adecuado de la muestra (de preferencia 20 µl) sobre la columna que es eluida con un gradiente de acetonitrilo . Las condiciones de HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados se dan en la siguiente tabla. Columna: Waters Xterra MS C-18 X 3 mm di 5 µm Gradiente: 5%-90% de acetonitrilo lineal durante 7.5 minutos a 1.5 ml/min Detección: 210 nm (salida análoga de DAD) ELS (salida análoga de ELS) , 40°C Modo de ionización MS API-ES La LCMS como alternativa se llevó a cabo en una instalación que consistía en una bomba de bandeja Hewlett Packard serie 1100 G1312A, compartimiento de columna Hewlett Packard serie 1100, detector de disposición de diodos DAD Hewlett Packard serie 1100 G1315A, Hewlet Packard serie 1100 MSD y un detector 75 Evaporative Light Scattering controlado por software HP Chemstation. La bomba HPLC está conectada a dos depósitos eluyentes que contienen: A: 10 mM de NH40H en agua B: 10 mM de NH4OH en 90% de acetonitrilo El análisis se llevó a cabo a 23 °C al inyectar un volumen adecuado de la muestra (de preferencia 20 µl) en la columna que es eluida con un gradiente de A y B. Las condiciones de HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usadas se dan en la siguiente tabla. Columna: Waters Xterra MS C-18 X 3 mm di 5 µm Gradiente: 5%-100% de acetonitrilo lineal durante 6.5 minutos a 1.5 ml/min Detección: 210 nm (salida análoga de DAD) ELS (salida análoga de ELS) , 40CC Modo de ionización MS API-ES. Escaneo 100-1,000 amu etapa 0.1 amu. Unión por radioligando a membranas de plasma que expresan al receptor de GLP-l humano El ensayo de unión se llevó a cabo con membranas de plasma que contenían el receptor de GLP-l humano. Las membranas de plasma que contenían los receptores fueron purificadas a partir de células BHK tk-ts 13 que se expresaban establemente. Las membranas fueron diluidas en regulador de pH de ensayo (50 mM de HEPES, 5 mM de EGTA, 5 mM de MgCl2, 0.005% de Tween 20, pH=7.4) hasta una concentración final de 0.2 mg/ml de proteína y se distribuyeron a placas de microtitulación de 96 pocilios pre-recubiertas con 0.3% de PEÍ. Las membranas en presencia de 0.05nM [125] GLP-l, ligandos no marcados en concentraciones cada vez más altas y diferentes concentraciones de HSA (0.005%, 0.05% y 2%) fueron incubadas dos horas a 30 °C. Después de la incubación, los ligandos no unidos se separaron de los ligandos unidos mediante filtración a través de un distribuidor de vacío seguido por un lavado 2X100 µl con regulador de pH de ensayo helado. Los filtros se secaron durante la noche a temperatura ambiente, se sacaron con punzón y se cuantificaron en un contador gama. Ejemplo 1 F I AWLVRGR G—«» N-e26- (17 -carboxiheptadecanoil) - [Aib8 , Arg34] GLP- l- (7 -37 ) - péptido Una resina (Fmoc-Gly-NovSyn TGT, 0.22 mmol/g Novabiochem 0.25 mmol) se usó para la secuencia primaria en una máquina AB14334 de acuerdo con lineamientos del fabricante. Todos los grupos protectores fueron lábiles a ácido con excepción del residuo usado en la posición 26 (FmocLys (ivDde) -OH, Novabiochem) permitiendo una desprotección específica de esta lisina en lugar de cualquier otra lisina. Procedimiento La resina (0.09 mmol) se puso en un agitador manual/aparato de filtración y se trató con 45 de hidrazina en N-metilpirrolidona en (4x10 min. 4x4 ml) para remover el grupo ivDde. La resina se lavó con N-metilpirrolidona (3x4 ml) . Ester mono- (2, 5-dioxo-pirrolidon-l-ílico) de ácido octadecanodioico (4 equivalentes molares en relación a la resina) fue disuelto en DMF (4 ml) . La solución fue añadida a la resina y después se añadió diisopropiletilamina (8 equivalentes molares en relación a la resina) . La resina e agitó 24 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó con N-metilpirrolidona (4x4 ml) y DCM (4x4 ml ) . El péptido se cortó de la resina al agitar durante 180 min a temperatura ambiente con una mezcla de ácido trifluorocético, agua y triisopropilsilano (92.5:5.0:2.5 4 ml ) . La mezcla de corte se filtró y el péptido crudo se precipitó de 40ml de éter dietílico y se lavó 3 veces con 45 ml de éter dietílico. El péptido crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna 20mm x 250 mm empacada con 7µ de sílice C-18. El péptido crudo se disolvió en 5 ml de ácido acético 1 50% en agua y se diluyó 20 ml con H20 y se inyectó a la columna la cual fue después eluida con un gradiente de 25-65% (CH3CN en agua con 0.1% de TFA), 20 ml/min durante 40 minutos a temperatura ambiente. Las fracciones que contenían péptido fueron recogidas. El péptido purificado se liofilizó después de la dilución del eluato con HPLC (método B4) : Temperatura ambiente = 9.94 min (91%) LCMS: m/z=1232 (MH33+) calculado para (MH33+) =1232.

Ejemplo 2 N-e26- (19 -carboxinonadecanoil) - [Aib8 , Arg34] GLP-l- (7 -37) - péptido Preparado como en el ejemplo 1 y de acuerdo con "métodos sintéticos" . HPLC (método B4) : RT=10.42 min (91%) LCMS: m/z = 1242 (MH33+) , calculado para (MH33+) = 1242 N-e26- (4-( [N- (2-carboxietil) -N- (15- carboxipentadecanoil) amino] metil}benzoil [Arg34] GLP-l- (7-37) - péptido A una solución de ácido 4- (N- (2- ( er-butiloxicarbonil)etil) -N- (15- ( er-butoxicarbonil)pentadeanoil) aminometil) benzoico (36mg, 60 µmoles) en THF (1 ml) se le añadió DIPEA (7µl) y hexafluorofosfato de 0- (1-succinimidil) -N,N,N' ,N' - tetrametiluronio (TSTU, 17 mg, 56µl) . Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con THF (1 ml) , y se añadió 1 ml de la solución 5 resultante a una solución de [Arg34] GLP-l- (7-37) péptido (aprox. lOOmg) y DIPEA (103 µl) en agua (5 ml) . Después de 0.5 horas más de la solución de HTF del agente acilante (0.4 ml) fue añadido. Después de agitar a temperatura ambiente durante un total de 1.5 horas la mezcla de reacción se filtró y se aplicó a una HPLC preparativa (elución de gradiente con 35-55% de MeCN/55-35% agua/10% de agua con 1% de TFA) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y liofilizaron. El producto se trató después con 25 ml de una mezcla de TFA y agua (95/5 vol) durante 15 minutos a temperatura ambiente, se concentró y se purificó una vez más mediante HPLC. Se obtuvieron 15.4 mg del compuesto del título. HPLC (método B4) : RT = 9.41 min (99%). Ejemplo 4 20 N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-crboxiheptadecanoilamino) -4 (S) - carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) aceti 1] [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37)péptido IA W I V R Q R G <*». j£.«J [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) -péptido se preparó mediante síntesis de péptido en fase sólida Fmoc estándar y se purificó mediante HPLC preparativa. [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) -péptido se disolvió en agua (15 ml) y DIPEA (50 ul) fue añadido. Ester ter-butílico de ácido 17- ( (S) -1- er-butoxicarbonil-3- {2- [2- ({2- [2- (2 , 5-dioxopirrolidin-l-iloxicarbonilmetoxi) etoxi] etilcarbamoil}metoxi) etoxi] etilcarb amoil }propilcarbamoil) heptadecanoico (21 mg) fue disuelto en acetonitrilo/agua 2:1 (1.5 ml) y añadido en pequeñas porciones. La reacción se monitoreó mediante HLC. Cuando no más de [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) -péptido se encontró la mezcla de reacción se liofilizó O/N. Al compuesto aislado se le añadieron 10 ml de TFA 90%/5% de TIS/5% de agua yla mezcla de reacción se dejó reposar durante 2 horas, se evaporó al vacío y se co-evaporó con heptano. El aceite residual se disolvió en 15 ml de agua que contenía 1% de NH3-ac y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. HPLC (método B4) : RT = 9.60 min (100%) LCMS: m/z = 1372 (MH33+) . Calculado para (MH33+) : 1372. Ejemplo 5 L V B G R G 8» N-e - ( [2 (2 [2- (2- [2- (2- [4- (19-carboxinonadecanoi amino) -4 (S) carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) aceti 1] [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37)péptido El péptido se preparó de acuerdo con: A. Síntesis del péptido unido a resina a escala de 0.25 mMoles en una resina Fmoc-Gly-Wang (0.66 mmoles/g Novabiochem) se usó para producir la secuencia primaria en una máquina AB1433A de acuerdo con los lineamientos de los fabricantes. Todos los grupos protectores eran lábiles a excepción del residuo usado en la posición 26 (FmocLys (Mtt) OH, Novabiochem), el cual es súper lábil a ácidos, permitiendo una desprotección específica de esta lisina en lugar de cualquier otra lisina. Procedimiento para la remoción de la protección con Mtt. La resina (0.25 mmoles) se puso en un agitador manual/aparato de filtración y se trató con 2% de TFA, 3% de TIS en DCM (20 ml , 5-10 min repetido 6-12 veces) para remover el grupo Mtt y se lavó con DMF. La síntesis fue continuada con el procedimiento de cadenas laterales a residuos de lisina, siguiendo la ruta II, con el procedimiento adecuado para la remoción de la protección con Fmoc. Desprotección final, purificación por HPLC y análisis mediante HPLC y LC-MS de acuerdo con los procedimientos . HPLC (método B6) : RT = 34.56 min (100%) LCMS: m/z = 1381.8 (MH33+) . Calculado para (M+H+) : 4142.7 Ej emplo 6 I A L V R G R N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) - 4(S)-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) aceti 1] [3-(4-imidazolil)propionil7,Arg34]GLP-l-(7-37)péptido Preparado como en el ejemplo 5 y de acuerdo con "métodos sintéticos" . HPLC (métodoBd) : RT = 32.89min (100%) LCMS: m/z=1362.3 (MH33+) . Calculado para (M+H+) : 4085.6 Ejemplo 7 l A L V R Q R G o*" N-e - [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) - (carboximetilamino) acetilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) péptido Preparado como en el ejemplo 5 y de acuerdo con "métodos sintéticos" . HPLC (método B6) : RT=32.67 min (100%) LCMS: m/z =1367.3 (MH33+) . Calculado para (M+lf) : 4100.6. Ejemplo 8 W L V R G R ß- N-e - [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -3- (S)-sulfopropionilamino] etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil [j Aib 8,Arg34]GLP-l- (7-37)péptido Preparado como en el ejemplo 5 y de acuerdo con "métodos sintéticos" . HPLC (trétodoB6) : RT = 32.04min (100%) LCMS: m/z = 1379.8 (MH33+) . Calculado para (M+H*): 4136.7. Ejemplo 9 I A W L V R G R ß «— N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) - 4 (S) carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) a cetil] [Gly8,Arg34] GLP-l- (7-37)péptido [Gly8,Arg34] GLP-l (7-37) péptido iniciando a partir de 150 mg de resina de cloruro de 2 -clorotritilo (1.4 mmoles/g) se preparó mediante síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc usando Apex396 de Advanced Chemitech. El residuo de Lys en la posición 26 fue protegido como Lys(ivDde) mientras que las cadenas laterales funcionales para los demás aminoácidos fueron protegidas con grupos protectores lábiles en ácido estándares, el residuo Lys fue desprotegido con 3% de hidracina/3% de piperidina en NMP durante una hora. Después, la dos unidades de ácido 8-amino-3,6-dioxaocanoico, ácido ?-glutámico y ácido octadecanoico fueron acopladas al péptido unido a resina usando DIC/HOAt. El péptido fue finalmente desprotegido y cortado de la resina con TFA/TIS/H20/tioanisol (90/5/3/2) . El péptido fue aislado mediante LC-MS. HPLC: eluye a 46% de acetonitrilo MALDI: 4087 (MH+) . Ejemplo 10 N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) - 4(S)-carboxibutirilamino) eoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil ] [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) -amida [Aib8.34] GLP-l (7-37) amida iniciando a partir de 200 mg de resina Tentagel RAM S (0.26mmoles/g) se preparó mediante síntesis de péptidos en fase Fmoc-solida usando Apex396 de Advanced Chemtech. El residuo Lys en la posición 26 fue protegido como Lys(ivDde) mientras que las cadenas laterales funcionales para los demás aminoácidos se protegieron con grupos protectores lábiles en ácido estándares. El residuo Lys fue desprotegido con 35 de hidracina/3% de piperidina en NMP durante una hora. Después, las dos unidades de ácido 8-amino-3, 6-dioxaoctanoico, ácido ?-glutámico, ácido octadecanodioico fueron acopladas al péptido unido a resina usando DIC/HOAt. El péptido fue finalmente desprotegido y cortado de la resina con TFA/TIS/H20/tioanisol (90/5/3/2) . El péptido fue aislado mediante LC-MS. HPLC: eluye a 49% de acetonitrilo MALDI: 4114 (MH+) . Ejemplo 11 N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) - 4(S)-carboxibutirilamino) eoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil ] [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) amida El péptido se preparó en una resina de amida de Rink (0.70 mmoles/g Novabiochem) y de cualquier manera como en el ejemplo 5 y de acuerdo con "métodos sintéticos" HPLC (métodoB6) : RT = 32.13 min. (100%). (Método Al): RT = 44.33 min. (98.4%) LCMS: m/z = 1385.3 (MH33+) . Calculado para (M+H+) : 4153.8 Ejemplo 12 IA W L V R G R Aib8, Lys26 (N-e26-(2- (2-82- (2- [2- (2- (4- (pentadecanoilamino) -4-carboxiturilamino) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) acetil) ) }) ,A rg34)GLP-l H(7-37)-0H HPLC (método B6) : RT=30.41 min LCMS: m/z=1362.9 (MH33+) . Calculado para (M+) =4085.61. Ejemplo 13 W L V R G R G- N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4-{ [N- (2-carboxietil) -N- (17-carboxiheptadecanoilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi ) acetil] [Aib8,Arg34] GLP-l (7-37) [Aib8,Arg34] GLP-l (7-37) péptido iniciando a partir de 150 mg de resina de cloruro de 2 -clorotritilo ( 1 .4 mmoles/g) se preparó mediante síntesis de péptido en fase Fmoc sólida usando Apex396 de Advanced Chemtech . El residuo Lysen la posición 26 fue protegido como Lys (ivDde) mientras que las cadenas laterales funcionales para los demás aminoácidos fueron protegidas con grupos protectores lábiles en ácido estándares . El residuo Lys se desprotegió con 3% de hidracina/3% de piperidina en NMP durante una hora . Las dos unidades de ácido 8 -amino-3 , 6 -dioxaoctanoico y ácido 4 - { [ (2 -ter-butoxicarbonil -etil ) - ( 17 - er-butoxicarbonil -heptadecanoil) -amino] -metil } -benzoico fueron acopladas al péptido unido a resina usando DIC/HOAt . El péptido fue finalmente desprotegido y cortado de la resina con TFA/TIS/H20/tioanisol (90/5/3/2) . El péptido se aisló mediante LC-MS preparativa. HPLC: eluye a 52% de acetonitrilo MALDI: 4191 (MH+) Ejemplo 14 N-a7-formil, N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17- carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Arg 34] GLP-l- (7-37) -péptido HPLC (método B6) : RT=32.6 min LCMS: m/z = 1377.3 (MH33+) calculado para (M+) 4128.0. Ejemplo 15 I A L V R ? R G aa N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) - 4(S)-carboxibutirilamino] etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Aib 8,Glu22,Arg34]GL-P-l-(7-37)péptido [Aib8,Glu22,Arg34] GLP-l (7-37) péptido iniciando a partir de 150 mg de resina Fmoc-Gly-Wang (0.66 mmoles/g) se preparó mediante síntesis de péptido en fase Fmoc sólida usando Apex396 de Advanced Chemtech. El residuo Lys en la posición 26 fue protegido como Lys (Mtt) mientras que las cadenas laterales funcionales para los demás aminoácidos se protegieron con grupos protectores lábiles en ácido estándares. El residuo Lys fue desprotegido con 2% de TFA/2% de TIS en DCM durante 4 x 5 min. Las dos unidades de ácido 8-amino-3 , 6-dioxaoctanoico, éster ter-butílico de ácido ?-glutámico y octadecanoico fueron acopladas al péptido unido a resina usando DIC/HOAt. El péptido fue finalmente desprotegido y cortado de la resina con TF/TIS/H20/tioanisol (90/5/3/2) . El péptido fue aislado mediante LC-MS. HPLC: eluye a 50% de acetonitrilo MALDI : 4187 (MH+ ) Ej emplol 6 N-e26(3- [2- (2- (2- [2- (2 -(2- [2- (2- [4- (15- (N- ( (S) -1, 3- dicarboxipropil) carbamoil) pentadecanoilamino) - (S) -4-carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] etoxi)etoxi) etoxi] etoxi)etoxi ) etoxi] propionil) [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) -péptido Método y análisis Preparado como en el ejemplo 3 y de acuerdo con "métodos sintéticos" . HPLC (método B4) : RT=10.29 min (92%) LCMS: m/z=1450 (MH34+) . Calculado para (MH33+) : 1450. Ejemplo 17 IA W L V R G R G 8" N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4-f [N- (2-carboxieti ) -N- (17- carboxiheptadecanoil) amino] metil)benzoil) amino] (4 (S) -carboxibutirilamino) eoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil ] [Aib8,Arg34] GLP-l (7-37) [Aib8,Arg34] GLP-l (7-37) péptido iniciando a partir de 150 mg de resina Fmoc-Gy Wang (0.66mmoles/g) se preparó mediante síntesis de péptido en fase Fmoc-sólida usando Apex396 de Advanced Chemtech. El residuo Lys en la posición 26 se protegió como Lys (Mtt) mientras que las cadenas laterales funcionales para los demás aminoácidos fueron protegidas con grupos protectores lábiles en ácido estándares. El residuo Lys se desprotegió con 2% de TFA/2% de TIS en DCM durante 4x5 min. Las dos unidades de ácido 8-amino-3, 6-dioxaoctanoico, ácido ?-glutámico y ácido 4-{[(2-ter-butoxicarbonil-etil) - (17- er-butoxicarbonil-heptadecanoil) -amino] -metil} -benzoico fueron acoplados al péptido unido a resina usando DICH/HOAt. El péptido fue finalmente desprotegido y cortado en la resina con TFA/TIS/H20. El péptido se aisló mediante HPLC preparativa. HPLC: eluye a 51% de acetonitrilo MALDI: 4320 (MH+) Ejemplold I A W L V R ß R G — • N-e2 -( (S) -4-carboxi-4- ( (S) -4-carboxi-4- ( (S) -4-carboxi-4° ( (S) - 4-carboxi-4- (19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino)butirila ino)butirilami no)butirilamino) [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) El péptido fue sintetizado usando química de Fmoc en un Liberty Microwave Peptide Synthesizer (CEM Corporation) . La síntesis se llevó a cabo en una resina de Gly-Wang (Novabiochem) con una carga de 0.66 mmoles/g usando un exceso de 4 veces aminoácidos dic/HOAt para el acoplamiento. La histidina N-terminal fue protegida con Boc y la lisina a ser modificada fue protegida con Mtt. Después de la síntesis de la estructura de base del péptido, el grupo Mtt fue removido con 3% de TFA en DCM y la cadena lateral fue construida en el aparato Liberty usando protocolos de síntesis de péptido estándares. En la última etapa el diácido graso fue añadido como un éster mono-t-butílico. Después de la escición con TFA/TIS/agua (95:2.5:2.5), el péptido fue disuelto en 50% de acetonitrilo mediante adición de DIPEA y purificado en un sistema Waters LC-MS usando una columna 7.8 x 300 mm X-Terra prep. MS C18 10 µm que corría a temperatura ambiente. Después de 5 minutos a 30% de CH3CN, 0.08% de TFA, 4 ml/min, la columna fue eluida con un gradiente lineal de 30 a 70% de CH3CN durante 40 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron recogidas y la concentración del péptido en el eluato se determinó mediante una medición de la absorción UV a 280 nm suponiendo coeficientes de extinción molares de 1,280 y 3,690 para tirosina y triptófano respectivamente. La identidad de pureza se confirmaron mediante MALDI . Después de la determinación de concentración el eluato se formó en alícuotas dentro de frascos que contenían la cantidad deseada y se secó mediante centrifugación al vacío. HPLC: eluye a 52% de acetonitrilo MALDI: 4239 (MH+) Ejemplo 19 N-e -4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutiril- [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) -péptido Método y Análisis Preparado como en el ejemplo 4 y de acuerdo con "métodos sintéticos" . HPLC (método B4) : Rt = 9.64 min (97%) LCMS: m/z: 1276 (MH33 + ) . Calculado para (MH33 + ) 1276 Ejemplo 20 N-e26- (3- [2- (2-{2- [2 -(2 -(2- [2 -(2- [4- (17- carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) - carboxiburirilamino] etoxi) etoxi] etoxi} etoxi) etoxi] etoxi) etoxi ) etoxi] propionil) [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) -péptido LCMS*: m/z: = 1417 (MH33+) , calculado para (MH33+) 1417 *HPLC (eluido a 0.5 mL/min a 42 °C mediante una gradiente lineal de 5-80% de acetonitrilo, 85-10% de agua y 10% de una solución de 1.0% de ácido trifluoroacético durante 50 minutos. Detección UV a 214 en una columna de sílice Symmetry300, 5um, 3.9mm x 150 mm C-18) método B4) : Rt=32.09 min. (95%) . Ejemplo 21 N-e26--f2-(2- (2 -(2- [2 -(2-(4 -(17--carboxiheptadecanoilamino) -4- carboxibutiri! 1amino] ) eoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) acetil )>- HPLC (método B6) : RT = 35.0 min LCMS: m/z =1394.0 (MH33+) calculado para (M*") = 4180.0. Ejemplo 22 N-e26- [2 - (2 - [2 - (4 - (21-carboxiuneicosanoilamino) -4 (S) - carboxibutirilamino] etoxi] etoxi) acetil] [Aib8 ,Arg34] GLP-l- (7 - 37 ) Preparado usando el mismo método que en el ejemplo 19 HPLC: eluye a 53.4% de acetonitrilo MALDI: 4025 (MH+) . Otros compuestos de la invención incluyen: | A W l . V R 0 R 6 •» N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (21-crboxiuneicosanoilamino) -4(S)-carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) aceti 1] [Aib8,Arg34] GLP-l- (7-37) péptido N-al-formil-N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (19-carboxinonadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) eoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil ] [Arg34] GLP-l- (7-37) péptido RGR V R G R G •* HB EGTFTSDVSSY LEGQAAH„.*EFIAWL R< -O^OH o -H G EGTFTSO VSSY EQQAA EFIA LVRGR Q- ".-H G EGTFTSOVSSY L EGQAA- -» l EFIAWLVRQR i G- «.-H o EGTFTSOVSSY LEGOAA-Ü. EFIA LVRGR G- O O O O H lAWLVRG R G <* lAWLVRGR G « -,-H O EGTFTSDVSSY l — EFIAWLVRGR G- G -H O E GTFTSOVSSYL EGOA FIAWLVR.ORG- Estudio farmacodinámico usando ratones db/db En un aspecto de esta invención los agonistas de GLP-l tienen una duración de acción de al menos 24 horas después de la dosificación de 30 nmoles/kg a ratones db/db. La eficacia y duración se miden en ratones db/db. Ratones db/db macho se embarcan desde Taconic, Dinamarca con una edad de 8-10 semanas. A partir del momento de la llegada, los ratones se alojan bajo condiciones estándares pero a 24 °C. Los ratones se mantienen 10 por jaula hasta la experimentación con acceso libre a alimento estándar (Altromin, Brogaarden APS, Dinamarca) en un día normal: ciclo de luz (luz a las 6 de la mañana) . Los ratones se usan para un experimento a la semana durante tres semanas . Después de esto, los ratones son sometidos a eutanasia. Después de un periodo de aclimatación de una semana, la glucosa en sangre se mide al muestrear el capilar de la punta de la cola. En breve, 5 µl de sangre se muestrea en tubos capilares de vidrio heparinizados y se suspenden inmediatamente en 250 µl de solución reguladora EBIO (Eppendorf, Alemania) en un tubo Eppendorf de 1.5 ml . La concentración de glucosa en sangre se mide por el método de glucosa oxidasa en el autoanalizador EBIO plus (Eppendorf, Alemania) . El corte de valor para glucosa en sangre es 10 mM. Cuando se evalúan los ratones, es esencial que todos los 42 ratones que entren en el experimento tengan valores de glucosa en sangre arriba de 10 mM, pero también que la variación entre ratones sea pequeña. Por lo tanto, si muchos ratones no eran severamente diabéticos, mientras que algunos sí, el inicio de los experimentos debió ser pospuesto una semana y hacerse las mediciones de glucosa en sangre básales.

Con base en los niveles de glucosa en sangre básales, los ratones se asignan a 7 grupos de N=6 con valores de glucosa en sangre medios de grupos coincidentes . El día de la prueba los valores matutinos de glucosa en sangre básales se evalúan como se describe arriba y el peso corporal basal de cada ratón se evalúa. En el tiempo 0, el compuesto se dosifica subcutáneamente en el pliegue del cuello (volumen de dosificación aproximadamente 300 µl/50 g de ratón) . Los valores de glucosa en sangre son seguidos hasta 48 horas (tiempo 1, 3, 6, 24 y 48 h) y el peso corporal terminal se evalúa . Todos los datos se ingresan en Graphpad Prism en donde glucosa en sangre promedio y los pesos corporales delta promedio son calculados. Un aspecto de esta invención es preparar análogos/derivados de GLP-l con vida medias en plasma extendidas que sean adecuados para administración una vez por semana. Las propiedades farmacocinéticas pueden evaluarse en cerdillos o cerdos domésticos como se describe abajo. Tamizado farmacocinético de análogos GLP-l una vez por semana El tamizado farmacocinético de análogos de GLP-l para la identificación de candidatos adecuados para una vez por semana se llevó a cabo en candidatos que de acuerdo con el plan de tamizado del proyecto demostraron ser lo suficientemente potentes con respecto al potencial de reducción de glucosa en un modelo de ratón diabético (ratones db/db) y posteriormente tuvieron un tiempo de duración de 48 horas o más en el modelo de ratón db/db. Tamizado primario La primera parte del tamizado farmacocinético consistió en una administración subcutánea de una sola dosis de 2 mmoles/kg a dos cerdillos que pesaban 8-12 kg. Las muestras de sangre se tomaron de cada animal a una predosis 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 yl20 horas después de la inyección. Todas las muestras de sangre fueron estabilizadas con el regulador de pH de estabilización especial que consistía en EDTA disódico, 0.18 M, Aprotenin 15,000KIE/ml Val-Pyr 0.30mM, pH ajustado a 7.4 para evitar así la degradación enzimática de los análogos de GLP-l. Se tomó plasma de cada muestra de sangre estabilizada mediante centrifugación (40°C, 10 min., 1270 G (4000 rpm), y se analizó para el contenido de análogo de GLP-l mediante ensayos ELISA. Tres ensayos ELISA diferentes se usaron para los análisis de plasma: "El ensayo total" que usa la combinación de anticuerpos Fl/Ra2125 que detecta tanto la molécula de 7-37GLP-1 N-terminalmente intacta como la molécula 9-37GLP-1 N-terminal enzimáticamente degradada con un límite de detección (LOD) de 35 pM y una escala analítica dinámica de 35-30000 pm. El "ensayo intacto" usando la combinación de anticuerpos Fl/Mab26.1. Este ensayo detectó la molécula de 7-37GLP-1 N-terminalmente intacta únicamente. La LOD fue de 35 pM y una escala analítica dinámica de 35-30,000 pM. El "Ensayo Aib-intacto" usando la combinación de anticuerpos F1/GLP162-3F15. Este ensayo detectó el Aib estabilizado N-terminal de la molécula de GLP-l que hace posible la detección de análogos de GLP-l estabilizados la LOD fue de 45 pm y la escala analítica dinámica de 45-30,000 pM. Todos los perfiles de tiempo de concentración en plasma se analizaron farmacocinéticamente por un análisis sin compartimientos. Los siguientes parámetros farmacocinéticos fueron calculados si los datos lo permitían: tmax, Cmax, AUC, AUC/Dosis, AUC%extrapoi • / A2 , t1/2, CL/F, Vz/F yMRT. Tamizado secundario Una segunda parte del tamizado farmacocinético se lleva a cabo en estos compuestos con una vida media terminal inicial de 60-70 horas o más. Este tamizado consistió en una sola dosis de administración intravenosa y subcutánea de 2 nmoles/kg a seis cerdillos para cada ruta de administración. El programa de muestras de sangre se extendió de 0-120horas a 0-432 y 0-504 horas después de la administración intravenosa y subcutánea respectivamente. Esto se hizo para poder incrementar la precisión y calidad de los cálculos de parámetros farmacocinéticos, especialmente la vida media terminal; AUC y la eliminación de parámetros derivados así como el volumen de distribución, y para calcular la biodisponibilidad después de administración subcutánea. ENSAYO (AIB8-INTACTO) DE GLP-l El ensayo fue un ensayo dos sitios con incubación simultánea de analito con anticuerpo receptor y detector. Un substrato quimioluminiscente listo para usar se usó para maximizar la señal. El ensayo ni reconoce GLP-l (7-37) endógeno ni el GLP-l (9-37) cortado con DPPIV. Plasma de Referencia para ensayos de GLP-l 0-plasma se preparó a partir de plasma de EDTA agrupado sin valina pirrolidina y aprotinina a partir de animales en ayunas . El plasma de EDTA agrupado se incubó a 37°C durante 4 horas para remover restos de GLP-l y después de incubación se añadieron valina, pirrolidina y aprotinina. Reguladores de pH Regulador de pH de recubrimiento Se usó PBS como regulador de pH de recubrimiento: lOmM de fosfato de sodio y 145 mM de cloruro de sodio ajustado a pH 7.4. Regulador de pH de lavado PBS con 0.05% (v/v) de Tween 20 Regulador de pH de ensayo PBS con 0.05% (v/v) de Tween 20, 10 g/L de BSA y lOmg/L de anti-TNP.

Regulador de pH de Estreptavidina Regulador de pH de lavado con NaCl 0.5 M adicional. Substrato Substrato listo para usar SperSignal ELISA Femto (Pierce, No. cat. 37075). Estándares Los estándares se prepararon a partir de una solución de abastecimiento de 25 µM de 0113-0000-0217. El péptido se diluyó en serie en plasma de referencia para hacer estándares con concentraciones finales de 30000-10000-3333-1111-370-123-41 y 0 pM. Los estándares se almacenaron en tubos Micronic en alícuotas de 100 µL a -20°C. Procedimiento de ensayo Microplacas Cristal 2000 (negras) fueron recubiertas con anticuerpo monoclonal GLPbl-7Fl, 100 µL de 5 µg/ml de PBS durante la noche a 4°C. Las placas se lavaron 5 veces con regulador de pH de lavado en un lavador de placa automático (Skan asher, Skatron) y se les dejó reposar durante al menos 30 minutos con regulador de pH de lavado para bloquear sitios restantes. Veinte microlitros de muestra o estándar se añadieron a cada pocilio y duplicado inmediatamente seguidos por 100 µL de GLP162-3F15 biotinilado, 1 µg/mL de regulador de pH de ensayo. Las placas fueron incubadas durante 2 horas a temperatura ambiente en un agitador de placa seguido por cinco ciclos de lavado como se describió previamente. Cien microlitros de solución de estreptavidina/peroxidasa (KPL, código 14-30-00, 1:20000 en regulador de pH de estreptavidina) se añadieron a cada pocilio y se incubaron durante una hora a temperatura ambiente en un agitador de placa. Las placas se lavaron como se describió anteriormente y después de verter lOOµL de SuperSignal Femto fueron añadidos . Las placas se pusieron en un agitador durante un minuto y se midieron en Orion Luminometer (Berthold) . Los datos se transfirieron a MultiCalc y las curvas estándares se calcularon usando el método 4PL ponderado. Las concentraciones de muestra se calcularon a partir de la curva estándar. ENSAYO (TOTAL) DE GLP-l El ensayo fue un ensayo de dos sitios con incubación simultánea del analito con anticuerpo receptor y el ensayo reconoce GLP-l cortado N-terminalmente hasta GLP-1(12-37) . Reguladores de pH Regulador de pH de recubrimiento Se usó PBS como regulador de pH de recubrimiento: lOmM de fosfato de sodio y 145 mM de cloruro de sodio ajustado a pH 7.4. Regulador de pH de lavado PBS con 0.05% (v/v) de Tween 20 Regulador de pH de ensayo PBS con 0.05% (v/v) de Tween 20, 10 g/L de BSA y lOmg/L de anti-TNP. Regulador de pH de Estreptavidina Regulador de pH de lavado con adicional de 0.5 M de NaCl Substrato Ready-to-use substrate TMB (KemEnTec código 4380A) Regulador de pH de paro Estándares Los estándares se prepararon a partir de una solución de abastecimiento 25 µM de 0113-0000-0217. El péptido se diluyó en serie en plasma de referencia para hacer estándares con concentraciones finales de 30000-10000-3333-1111-370-123-41 y 0 pM. Los estándares se almacenaron en tubos Micronic en alícuotas de 100 µL a -20°C. Procedimiento de ensayo Placa de microtitulación Maxisorp (NUNC) fueron recubiertas con anticuerpo monoclonal GLPbl-7Fl, 100 µL de 5 µg/mL en PBS durante la noche a 4°C. Las placas se lavaron 5 veces con regulador de pH de lavado en un lavador de placa automático (Skan asher, Skatron) y se dejaron reposar durante al menos 30 minutos con regulador de pH de lavado para bloquear sitios restantes.

Veinte microlitros de muestra o estándar se añadieron a cada pocilio inmediatamente seguidos por 100 µL de 100 µL deRa2135-biotilinado, 1 µg/mL en regulador de pH de ensayo. Las placas fueron incubadas durante 2 horas a temperatura ambiente en un agitador de placa seguido por cinco ciclos de lavado como se describió previamente. Cien microlitros de solución de estreptavidina/peroxidasa (Amersham Bioscinces código RPN4401V, l:8000en regulador de pH de ensayo) se añadieron a cada pocilio y se incubaron durante una hora a temperatura ambiente en un agitador de placa. Las placas se lavaron como se describió anteriormente y después de verter lOOµL de TMB se añadieron y después de 5 minutos se detuvo con 100 µL de H3P04. Las placas se midieron en Víctor Multilabel Reader (Wallac) . Los datos se transfirieron a MultiCalc y curvas estándares calculadas usando el método 4PL ponderado. Las concentraciones de muestra se calcularon a partir de la curva estándar. Los procedimientos experimentales en vida, análisis en plasma y análisis de farmacocinética fueron idénticos a lo descritos bajo el tamizado primario. Formulación farmacéutica Un compuesto de la invención puede formularse como: Compuesto del ejemplo 4 6.25 mg/ml Propilenglicol 14. Omg/ml Fenol 5.5 mg/ml Reguladorde pH de fosfato pH 8.15. Opcionalmente el compuesto se trata con un calor y/o base antes de la formulación como se describe en PCT/EP2005/055946. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un análogo de GLP-l caracterizado porque tiene una modificación de al menos un residuo de aminoácido no proteogénico en las posiciones 7 y/u 8 en relación a la secuencia GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1), el cual está acilado con una porción al residuo de lisina en la posición 26, y en donde la porción comprende al menos dos grupos ácidos, en donde un grupo ácido está unido terminalmente.
2. 2. El análogo de GLP-l de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción unida en la posición 26 comprende un enlazador hidrofílico.
3. 3. El análogo de GLP-l de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el enlazador hidrofílico comprende al menos 5 átomos que no son de hidrógeno en donde 30-50% de éstos son ya sea N u 0.
4. 4. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la porción unida en la posición 26 comprende una porción de unión a albúmina separada del péptido por el enlazador hidrofílico.
5. 5. El análogo de GLP-l de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la porción de unión a albúmina es una porción lipofílica lineal o ramificada que contiene 4-40 átomos de carbono que tienen un grupo ácido distal .
6. 6. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la porción acilada es B-U' , en donde U' se selecciona de m es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, n es 1, 2 ó 3 s es O, 1, 2 ó 3, t es O, 1, 2, 3, ó 4 p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 Ó 23; y en donde B es un grupo ácido seleccionado de en donde 1 es 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20.
7. 7. Un análogo de GLP-l caracterizado porque es un compuesto de la fórmula I (SEQ ID NO. 2) : Xaay-Xaaß-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa^-Ser-Xaa^-Xaa^-Xaaao-Glu-Xaa^- Fórmula I en donde Xaa es L-histidina, imidazopropionilo, a-hidroxi-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2 -amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, N^-acetil-histidina, N^- formil -histidina, a-f luorometil -histidina, a- metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina Xaa8 es Ala, Gly, Val, Leu, lie, Thr, Ser, Lys, Aib, (ácido 1-aminociclopropil) carboxílico, ácido (1-aminociclobutil) carboxílico, ácido (1 aminociclopentil) carboxílico, ácido (1 aminociclohexil) carboxílico y ácido (1 aminocicloheptil) carboxílico o ácido (1 amiociclooctil) carboxílico; Xaai6 es Val o Leu; Xaaiß es Ser, Lys o Arg; Xaaig es Tyr o Gln; Xaa20 es Leu o Met; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg; Xaa27 es Glu o Leu; Xaa30 es Ala, Glu o Arg; Xaa33 es Val o Lys; Xaa3 es Lys, Glu, Asn o Arg; Xaa35 es Gly o Aib; Xaa36 es Arg, Gly o Lys o está ausente; Xaa37 es Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, o está ausente; y B y U' juntas son la porción acilada, en donde U' se selecciona de m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, n es 1, 2 ó 3 s es 0, 1, 2 ó 3, t es 0, 1, 2, 3, ó 4, p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ó 23; y en donde B es un grupo ácido seleccionado de en donde 1 es 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20.
8. 8. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-7, caracterizado porque U' se selecciona de m es 2, 3, 4 ó 5, n es 1 ó 2 s es 0, 1 ó 2, t es 0, 1, 2, ó 3, p es 1, 2, 3, 4, 7, 11 ó 23.
9. 9. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizado porque B-U'- es en donde 1 es 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20; p es 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11 u 12, s es 0, 1 ó 2 t es 0 ó 1,- rn es 2, 3 ó 4.
10. 10. El análogo de GLP-l de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque en donde 1 es 14, 15, 16, 17 ó 18 p es 1, 2, 3, 4 u 11; s es 0, 1 ó 2; t es 0 ó 1.
11. 11. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizado porque s es 1.
12. 12. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizado porque 1 es 16.
13. 13. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizado porque p es 3 ó 4.
14. 14. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizado porque n es 1.
15. 15. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7-14, caracterizado porque Xaa7 es His o desamino-histidina; Xaa8 es Ala, Gly, Val, Leu, lie, Lys o Aib; Xaai6 es Val ; Xaa?8 es Ser; Xaa19 es Tyr; Xaa20 es Leu; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln o Glu; Xaa25 es Ala; Xaa27 es Glu; Xaa30 es Ala o Glu; Xaa33 es Val; Xaa34 es Lys o Arg; Xaa3s es Gly o Aib; Xaa36 es Arg o Lys Xaa37 es Gly, amida o está ausente.
16. 16. El análogo de GLP-l de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Xaa7 es His Xaa8 es Gly o Aib; Xaa?6 es Val ; Xaa?8 es Ser; Xaaig es Tyr; Xaa20 es Leu; Xaa22 es Glu o Aib; Xaa25 es Ala; Xaa27 es Glu; Xaa30 es Ala; Xaa33 es Val, Xaa34 es Lys o Arg Xaa35 es Gly o Aib; Xaa36 es Arg Xaa37 es Gly.
17. 17. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque comprende una modificación de la L-histidina N-terminal en la posición 7 de la secuencia de GLP-l (7-37).
18. 18. El análogo de GLP-l de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque comprende imidazopropionilo7, a-hidroxi-histidina7 o N-metil-histidina7, D-histidina7, desamino-histidina7, 2-amino-histidina7, ß- hidroxi-histidina7, homohistidina7, ?^-acetil-histidina7, a-fluorometil-histidina7, a-metil-histidina7, 3-piridilalanina7, 2-piridilalanina7 o 4-piridilalanina7.
19. 19. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque comprende una sustitución de la L-alanina en la posición 8 de la secuencia de GLP-l (7-37) por otro residuo de aminoácido.
20. 20. El análogo de GLP-l de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende Aib8, Gly8, Val8, He8, Leu8, Ser8, Thr8, ácido (1-aminociclopropil) carboxílico, ácido (1-aminociclobutil) carboxílico, ácido (1-aminociclopentil) carboxílico, ácido (1-aminociclohexil) carboxílico, ácido (1-aminocicloheptil) carboxílico o ácido (1-aminociclooctil) carboxílico.
21. 21. El análogo de GLP-l de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende Aib8.
22. 22. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende no más de quince residuos de aminoácido los cuales han sido intercambiados, añadidos o suprimidos en comparación con GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1).
23. 23. El análogo de GLP-l de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque no más de diez residuos de aminoácido los cuales han sido intercambiados, añadidos o suprimidos en comparación con GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1) .
24. 24. El análogo de GLP-l de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende no más de seis residuos de aminoácido que han sido intercambiados, añadidos o suprimidos en comparación con GLP-l (7-37) (SEQ ID NO. 1) .
25. 25. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende no más de tres residuos de aminoácido los cuales son codificados por el código genético.
26. 26. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque comprende sólo un residuo de lisina.
27. 27. El análogo de GLP-l de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es Aib8, Arg34-GLP-1 (7-37) Aib8"22, Arg34-GLP-1(7-37) Arg34-GLP-1(7-37) [3 - (4 - imidazolil ) propionil7 -Arg34 ] GLP- l - (7 -37) péptido Gly8 -Arg34 -GLP- l ( 7 - 37) Aib8 , Arg34 , Pro37-GLP- l (7-37 ) Aib8'22'27'30'35Arg34,Pro37-GLP-l (7-37) amida, todos los cuales son sustituidos por B-U' en la posición 26.
28. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se selecciona de F I AWLV RGRG N-e26- (17-carboxiheptadecanoil) - [Aib8,Arg34] GLP-l -(7-37) -péptido, F l AWL RGR G— 8~ N-e26- (19-carboxinonadecanoil) - [Aib8, Arg34] GLP-l- (7-37) -péptido, N»*-HAEGTFTSDVSSY N-e26- (4-{ [N- (2-carboxietil) -N- (15-carboxipentadecanoil) amino] metil }benzoil) [Arg34]GLP-l- (7-37) , N-e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) aceti 1] [Aib8,Arg34]GLP-l- (7-37) péptido, IAWLVRGR G- H 0 EOTFTSO VSSY LEGQAA M i E FIAWLV R G R G o»" R -H G EGTFTSDVSSY LEGQAA- ü EFIAWL VRQR \ -O-^O.^^O.^NH o H o O -H G EGT F TSD VSSY L EGQA A- -N^A-E FlA V GR VRG R -,-H G EGTFTSDVSSY L ß- I A W L V R G R G 8w IAWLVRG
29. 29. Un método para incrementar el tiempo de acción en un paciente de un análogo de GLP-l, caracterizado porque se acila el análogo de GLP-l con una porción B-U como la descrita en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el residuo de lisina en la posición 26 del análogo de GLP-l.
30. 30. Un método para incrementar el momento de acción en un paciente de un análogo de GLP-l a más de aproximadamente 40 horas, caracterizado porque se modifica al menos uno de los residuos de aminoácido en las posiciones 7 y 8 de un péptido GLP-l (7-37) o un análogo del mismo, y se acila el análogo de GLP-l con una porción B-U'- como la descrita en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el residuo de lisina en la posición 26 del análogo de GLP-l.
31. 31. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
32. 32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque es adecuada para administración parenteral .
33. 33. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28 en la preparación de un medicamento.
34. 34. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a glucosa deteriorada, diabetes tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedad coronaria cardiaca y otros trastornos cardiovasculares, apoplejía, síndrome del intestino inflamatorio, dispepsia y úlceras gástricas .
35. 35. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28 en la preparación de un medicamento para retrasar o prevenir la progresión de una enfermedad en diabetes tipo 2.
36. 36. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28 en la preparación de un medicamento para reducir el consumo de alimentos, reducir apoptosis de células ß, incrementar la función de las células ß y la masa de células ß, y/o para restablecer la sensibilidad de glucosa a células ß.