MX2007010611A - Forma farmaceutica multiparticulada que comprende microesferas con una matriz que tiene influencia en la entrega de una sustancia moduladora. - Google Patents

Abstract

La invención trata de una forma farmacéutica multiparticulada, que comprende microesferas con una estructura multicapa para liberación de ingrediente activo, que comprende: a) Un núcleo neutral opcionalmetne (nonpareilles); b) una capa controladora interior que comprende una sustancia que tiene un efecto modulador, que se incrusta en una matriz que tiene influencia en la entrega de la sustancia moduladora y que comprende polímeros farmacéuticamente utilizables, ceras, resinas y/o proteínas y cuando es apropiado un ingrediente activo; c) una capa de ingrediente activo que comprende un ingrediente farmacéutico activo y, cuando es apropiado una sustancia que tiene un efecto modulador; d) una capa controladora exterior que comprende por lo menos 60% por peso de una o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de metacrilato. donde la capa controladora exterior tiene un espesor de 20 a menos de 55 (m y contiene 0.1 a10% por peso de monoestearato de glicerol, donde la forma farmacéutica multiparticulada contiene 20 a 60% por peso de las microesferas, que se comprimen en mezcla con 80 a 40% por peso de una parte exterior que comprende 50 a 100% por peso de una celulosa o un derivado de celulosa y opcionalmente 0 a 50% por peso de otros excipientes farmacéuticos.

Description

FORMA FARMACÉUTICA MULTIPARTICULADA QUE COMPRENDE MICROESFERAS CON UNA MATRIZ QUE TIENE INFLUENCIA EN LA ENTREGA DE UNA SUSTANCIA MODULADORA La invención trata de una forma farmacéutica multiparticulada que comprende microesferas con una matriz que tiene influencia en la entrega de una sustancia moduladora . Técnica anterior EP-A 0 463 877 describe composiciones farmacéuticas con liberación tardía de ingrediente activo que consiste de un núcleo con un ingrediente farmacéutico activo como una película de recubrimiento monomolecular que comprende una sal repelente al agua y un copolímero insoluble en agua de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio etil -metacrilato . La sal repelente al agua puede ser por ejemplo estearato de Ca ó estearato de g . Se obtienen trazos de la liberación sigmoidal. EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 y EP-A 0 123 470 describen el uso de ácido orgánico de núcleos del medicamento que se proporcionan con diversos recubrimientos con soluciones orgánicas . Esencialmente resultan características de liberación sigmoidal. EP-A 0 436 370 describe composiciones farmacéuticas con liberación tardía de ingrediente activo que comprende un núcleo con un ingrediente farmacéutico activo y un ácido orgánico y una película de recubrimiento exterior que ha sido aplicada mediante aspersión acuosa y es un copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio-etilmetacrilato . En este caso, también se obtienen trazos de liberación sigmoidal. WO 00/19984 describe una preparación farmacéutica que comprende de (a) un núcleo que comprende un ingrediente activo, cuando es apropiado un portador y aditivos farmacéuticos convencionales, y la sal de un ácido orgánico cuya proporción en el peso del núcleo asciende a 2.5 a 97.5% por peso, y (b) una película de recubrimiento exterior que comprende uno o más copolímeros de metacrilato, y cuando es apropiado de excipientes farmacéuticos convencionales, donde 40 a 100% por peso de los copolímeros de metacrilato comprenden de 93 a 98% por peso de ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 7 a 2% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amino cuaternario en el radical de alquilo y cuando es apropiado puede estar presente en una mezcla, con 1 a 60% por peso de uno o más copolímero de metacrilato adicionales que son diferentes de los primeros copolímeros de metacrilato mencionado y están compuestos de 85 a 100% por peso de ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y, cuando es apropiado hasta 15% por peso de otros monómeros de metacrilato con grupos básicos o grupo ácido en el radical de alquilo. WO 00/74655 describe un sistema de liberación de ingrediente activo con impulso de doble liberación que es provocado por una estructura de tres capas. El núcleo comprende un ingrediente activo y una sustancia que se hincha en presencia de agua, por ejemplo, un ácido poliacrilico reticulado. Un recubrimiento interior comprende un material transportador insoluble al agua, por ejemplo, un copolímero de metacrilato catiónico y comprende un material particulado soluble en agua, por ejemplo una peptina, por la cual se puede lograr la formación de poros. Un recubrimiento exterior comprende el mismo ingrediente activo o uno diferente. En el tracto gastrointestinal hay una liberación inicial del ingrediente activo localizado en el exterior, mientras que el ingrediente activo presente en el núcleo es liberado después de un período de tiempo a través de los poros en la capa intermedia. La forma farmacéutica de tres capas puede tener opcionalmente otro recubrimiento, por ejemplo compuesto de un copolímero de metacrilato con contenido de grupo carboxilo. US 5,508,040 describe una forma farmacéutica multiparticulada que comprende un gran número de microesferas que son mantenidas unidas en un aglutinante. Las microesferas tienen un ingrediente activo y un modulador osmóticamente activo, por ejemplo NaCl ó un ácido orgánico, en el núcleo.

Los núcleos de microesferas se proporcionan con recubrimientos de diferentes espesores, por ejemplo, compuestos de copolímeros de metacrilato con grupos aminos cuaternarios. Para reducir la permeabilidad, los recubrimientos también comprenden sustancias hidrofóbicas , por ejemplo ácidos grasos, en cantidades de 25% por peso o más. La forma farmacéutica multiparticulada es liberada a través de un ingrediente activo contenido en un gran número de impulsos que corresponde al número de poblaciones de microesferas con recubrimientos de diferentes espesores. EP 1 064 938 Al describe una forma farmacéutica que tiene un ingrediente activo y una sustancia activa superficial ( surfactante) en el núcleo. El núcleo adicionalmente puede comprender un ácido orgánico y está revestido con copolímeros de metacrilato con grupos de amino cuaternario. Se obtienen trazos de liberación "Pulsátiles". Los trazos de liberación escalonada se pueden obtener combinando las microesferas con diferentes revestimientos en una forma farmacéutica. WO 01/13895 describe sistemas de liberación bimodal para ingredientes activos que tiene un efecto hipnótico sedante. Los perfiles de liberación se logran a través de mezclas de diferentes poblaciones de microesferas. WO 01/37815 describe sistemas de liberación en múltiples capas para entrega pulsátil controlada de ingredientes activos. En este caso, una membrana interna que puede ser disuelta por la formulación del ingrediente activo presente en el núcleo está presente. También presente se encuentra una membrana exterior que además tiene una sustancia formadora de poros. WO 01/58433 describe sistemas de liberación múltiples capas para entrega pulsátil controlada de ingredientes activos. En este caso, el ingrediente activo está presente en el núcleo y está rodeado por una membrana de polímeros que es soluble en el jugo intestinal. Una membrana exterior consta de una mezcla de un polímero que es soluble en el jugo intestinal con un polímero insoluble en agua en márgenes de cantidades definidos. Una capa intermedia que comprende un ácido orgánico puede estar presente entre la membrana interior y la exterior. US 5,292,522 menciona un agente de recubrimiento pelicular acuoso para medicamentos sólidos. Un emulsionante lipofílico soluble en agua que tiene un balance e hidrófilo-lipofilo (HLB) de 3.5 a 7 se agrega como lubricante y agente separador para una dispersión polimérica que contiene polímeros tipo metacrílico a fin de evitar que las presentaciones farmacéuticas resultantes se peguen unas con otras . WO 02/060415 Al, hace mención de una forma multiparticulada de medicamento, que comprende por lo menos dos diferentes formas recubiertas de microesferas . El gicerolmonoestearato y el talco generalmente se mencionan entre otras sustancias como agentes separadores. En los ejemplos el talco se utiliza como un agente separador en las películas de recubrimiento exterior de las microesferas . Problema y solución Fue un objeto de la presente invención desarrollar una forma farmacéutica multiparticulada que libera por lo menos 50% de un ingrediente activo farmacéutico en menos de ocho horas a fin de lograr absorción del medicamento aceptable in vivo. Otro objeto de la invención fue que a partir de EP-A 0 436 370 y O 00/19984, se tuvo la intención de desarrollar un sistema de microesferas para la forma farmacéutica multiparticulada que permite la permeabilidad de revestimientos peliculares que fuesen influenciados por modulación intrínseca de manera que los perfiles de liberación con orden cero, primer orden, primer orden con fase acelerada inicial, perfiles lento/rápido, y lento/rápido puedan ajustarse individualmente dependiendo del ingrediente activo y los requisitos terapéuticos. El problema se resuelve mediante una Forma farmacéutica multiparticulada que comprende microesferas con una estructura de múltiples capas para liberación controlada de ingrediente activo, que comprende a) Un núcleo neutral opcionalmente (nonpareilles) ; una capa controladora interior que comprende una sustancia que tiene un efecto modulador, que se incrusta en una matriz que tiene influencia en la entrega de la sustancia moduladora y que comprende polímeros farmacéuticamente utilizables, ceras, resinas y/o proteínas y cuando es apropiado un ingrediente activo; una capa de ingrediente activo que comprende un ingrediente farmacéutico activo y, cuando es apropiado una sustancia que tiene un efecto modulador; una capa controladora exterior que comprende por lo menos 60% por peso de un o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de metacrilato compuestos de 98 a 85 esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido metacrílico y 2 a 15% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amino cuaternario en el radical alquilo y, cuando es apropiado, hasta 40% por peso de otros polímeros farmacéuticamente utilizables, donde las capas pueden adicionalmente y de manera conocida por si misma comprender excipientes farmacéuticamente habituales, donde la capa controladora exterior tiene un espesor de 20 a menos de 55 µ?t? y contiene 0.1 a 10% por peso de monoestearato de glicerol, donde la forma farmacéutica multiparticulada contiene 20 a 60% por peso de las microesferas , que se comprimen en mezcla con 80 a 40% por peso de una parte exterior que comprende 50 a 100% por peso de una celulosa o un derivado de celulosa y opcionalmente 0 a 50% por peso de otros excipientes farmacéuticos. Implementación de la invención La invención trata de una forma farmacéutica multiparticulada que comprende microesferas con una estructura multicapa para liberación controlada de ingrediente activo que comprende esencialmente una capa a) de núcleo y capas b) c) y d) . También es posible además que capas superiores comunes, que por ejemplo pueden estar pigmentadas, estén presentes. Núcleo opcional a) Un núcleo neutral (nonpareilles) puede estar presente . La capa controladora interior b) La capa controladora interior comprende una sustancia que tiene un efecto modulador que está incrustado en una matriz que tiene influencia en la entrega de la sustancia moduladora y que comprende polímeros farmacéuticamente utilizables, ceras, resinas y/o proteínas o constan de los mismos, y además pueden comprender cuando es apropiado un ingrediente activo. Para asistir a la formulación es posible incorporar otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados tales como, por ejemplo, aglutinantes tales como celulosa, y derivados de la misma, plastificantes , polivinilpirrolidona (PVP) , humectantes, promotores de desintegración, lubricantes, desintegrantes, almidón y derivados del mismo, azúcares y/o solubilizadores. Los procesos adecuados para producir la capa controladora interior b) son compresión directa, compresión de gránulos en seco, en número o sinterizados, extrusión y redondeos subsiguiente, granulación en número o seco o modulación directa (por ejemplo en placas) o, si un núcleo opcional a) está presente, mediante polvos aglutinantes (estratificación de polvos) en núcleos libres de ingrediente activo (nonpareilles) . La capa controladora interior b) tiene influencia en la entrega de la sustancia que tiene un efecto modulador y del ingrediente activo que está presente cuando es apropiado desde la capa del núcleo. La capa controladora interior consta de polímeros farmacéuticamente utilizables, ceras, proteínas y/u otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados . Ejemplos de polímeros adecuados son los siguientes: Copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetiletilo, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de trimetilamoniometilo, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, copolímeros de acrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de butilo y ácido metacrílico. Polivinilpirrolidona (PVPs) , alcoholes de polivinilo, copolímero de injerto de polivinil alcohol polietilenglicol (Kollicoat®) , almidón y derivados del mismo, ftalato de polivinilacetato (PVAP, Coateric®) , acetato de polivinilo (PVAc, Kollicoat) , acetato de vinilo/copolímero de vinilpirrolidona (Kollidon® VA64), acetato de vinilo: ácido crotónico 9:1 copolímero (VAC: CRA, Kollicoat® VAC) , glicoles de polietileno con peso molecular arriba de 1000 (g/mol) y/o goma laca. Celulosas tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa aniónica y sales de la misma (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur) , carboximetiletilcelulosa (CMEC, Duodecell®) , hidroxietilcelulosa (HEC, Klucel), hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Pharmacoat, Methoel , Sepifilm, Viscontran, Opadry) , hidroximetiletilcelulosa (HEMC) , etilcelulosa (EC, Ethocel® Aquacoat®, Surelease®) , metilcelulosa (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel) , esteres de celulosa, glicolato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa (CAP, acetas de Cellulosi, Farmacéutica Europea, ftalato de acetato de celulosa, NF, Aquateric®) , succinato de acetato de celulosa (CAS) , trimeliato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55) , succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP CAS-LF, - F, -HF) . La capa controladora interior b) puede constar de un polímero o contener uno que sea insoluble en agua o solamente se hinche en agua. La capa controladora interior puede comprender de una cera tal como, por ejemplo, cera de carnauba y/o cera de abeja, o comprender la última. La capa controladora interior puede comprender la goma de laca de resina o constar de al misma. La capa controladora interior puede comprender una proteína tal como, por ejemplo albúmina, gelatina, zeina, gluten, colágeno y/o lectinas o constar de las mismas. La proteína de la capa controladora interior debe de preferencia no tener función terapéutica, como es el caso con los ingredientes activos de proteína o péptidos, de manera que los efectos técnicos de la capa c) del ingrediente activo por un lado y la capa controladora interior b) , si el último comprende un ingrediente activo, por el otro lado no se superpongan cuando sea posible. Sustancias que tienen un efecto modulador Sustancias que tienen un efecto modulador que deben usarse de acuerdo con la invención pueden tener un peso molecular de debajo de 500, tener forma sólida y ser iónicas. La sustancia que tiene un efecto modulador de preferencia es soluble en agua. La sustancia que tiene un efecto modulador puede por ejemplo ser un ácido orgánico o la sal de un ácido orgánico o inorgánico. La sustancia que tiene un efecto modulador puede por ejemplo ser un ácido succínico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleínico, ácido tartárico, ácido laurilsulfúrico, una sal de estos ácidos o una sal de los siguientes aniones-. tauroclolato y otros cloratos, cloruros, acetatos, lactatos, fosfatos y/o sulfatos. En el tracto gastrointestinal de seres humanos y animales las concentraciones de iones pueden variar en una cierta medida y de ese modo influenciar la actividad de las sustancias moduladoras. Para resultados in vivo reproducibles sustancias que tienen un efecto modulador que no son o solamente tienen poca influencia variando la concentración iónica son las preferidas. Puede comprender que se encontró que el cloruro de sodio, ácido cítrico y el succinato de sodio tienen in vitro casi la misma actividad en el agua purificada y en la solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 (Fharm. Eur . ) . Por lo tanto el cloruro de sodio, el ácido cítrico y el succinato de sodio son las sustancias moduladoras de mayor preferencia a fin de obtener resultado in vivo reproducibles . Modo de funcionamiento de los componentes entre sí El modo de funcionar la sustancia que tiene un efecto modulador en la forma farmacéutica multicapa puede describirse como sigue: succionato de Na (ácido succínico) , acetato de Na y ácido cítrico aumentan la velocidad de entrega del ingrediente activo. NaCl y citrato de Na reducen la velocidad de entrega del ingrediente activo. Si la capa c) de ingrediente activo comprende además de la capa de núcleo interior a) una sustancia que tiene un efecto modulador, la entrega del ingrediente activo se determina primeramente por la sustancia que tiene un efecto modulador que está presente en la capa exterior, en la capa de ingrediente activo c) . Si esta sustancia es sustancialmente consumida, el efecto de la sustancia que tiene un efecto modulador en la capa interior, la capa controladora interior b) , empieza y determina otra liberación de ingrediente activo. Los diversos perfiles de entrega del ingrediente activo pueden adaptarse al ingrediente activo y al auxiliar terapéutico combinando diferentes cantidades de una y/o diferentes sustancias que tienen un efecto modulador en las dos capas. Existe además el efecto de la matriz misma que a su vez controla por si misma la entrega de la sustancia que tiene un efecto modulador. La cantidad del ingrediente activo entregado es esencialmente controlada por la capa controladora exterior d) . Si la capa controladora interior comprende además un ingrediente activo, esta capa puede ser usada para ajustar el perfil de entrega del ingrediente activo hacia el final de la entrega del ingrediente activo. Si los ingredientes activos mismos comprenden grupos iónicos o están presentes en la forma de sal, el ingrediente activo mismo puede influenciar el efecto de la sustancia o las sustancias que tienen un efecto modulador de manera que el último se disminuye o aumenta. Esta interacción puede ser utilizada como otro elemento de control. La de ingrediente activo c) La capa de ingrediente activo c) comprende un ingrediente farmacéutico activo, y cuando es apropiado una sustancia que tiene un efecto modulador, que puede ser idéntico a, o diferente de la sustancia que tiene un efecto modulador de la capa del núcleo. Ingredientes activos La forma farmacéutica multicapa de la invención es adecuada en principio para cualquier ingrediente activo. Las sustancias medicinales en uso se pueden encontrarse en trabajos de referencia tales como, por ejemplo, la lista de Rote o el índice Merck. Los ingredientes activos o las sustancias medicinales empleadas para los objetivos de la invención tienen la intención de ser usados sobre o en el cuerpo humano o de animales a fin de: 1. Curar, aliviar, prevenir o diagnosticar desórdenes, condiciones, daño físico o síntomas patológicos. 2. Revelar la condición, el estado o las funciones del cuerpo o estados mentales . 3. Reemplazar sustancias activas o líquidos corporales producidos por el cuerpo humano o animal . 4. Proteger, eliminar o neutralizar patógenos, parásitos o sustancias exógenas, o 5. Influenciar la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados mentales. Estas sustancias farmacéuticamente activas pueden pertenecer a una o más clases de ingredientes activos tales como inhibidores de ACE, adrenérgicos , adrenocorticosteroides, agentes terapéuticos de acné, inhibidores de aldosa reductasa, antagonistas de aldosterona, inhibidores de alfa-glucosidasa, antagonistas de alfa 1, remedios para abuso de alcohol, aminoácidos, amedicidas, anabólicos, analépticos, adiciones anestésicas, anestésicos (no inhalados), anestésicos (locales), analgésicos, andrógenos, agentes de tratamiento de angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos tales como inhibidores de PDE, antialérgicos para tratamiento de asma, otros antialérgicos (por ejemplo, antagonistas de leucotrieno, antianémicos, antiandrógenos , antianxiolíticos , antiartríticos, antiarrítmicos, antiaterioscleroticos, antibióticos, anticolinérgicos , anticonvulsionantes, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreíeos , antidiuréticos, antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos , antiepilépticos, antihelmínticos, antiestamínicos , antipotensivos , antihipertensivos , antihipertensivos , antihipotensivos , anticoagulantes, antimicóticos , antiestrógenos , antiestrógenos (no esferoidales), agentes antiparkinson, agentes antiinflamatorios, ingredientes activos antiprofilerativos , ingredientes activos antiprotozoales , antirreumáticos , antiesquistosomicidas , antiespasmolíticos , antitrombóticos, antitusivos, supresores del apetito, remedios de arteriosclerosis , bacteriostáticos , betabloqueadores , bloqueadores beta-receptores, broncodilatadores , inhibidores de anhidrasa carbónica, agentes quimioterapéuticos , coleréticos, colinergicos, agonistas colinérgicos , inhibidores de colinesterasa, agentes para el tratamiento de colitis ulcerativa, diuréticos inhibidores de ciclooxigenasa , ectoparasiticidas , eméticos, enzimas, inhibidores de enzimas, ingredientes activos para contrarrestar el vómito, fibrinolíticos , fungistáticos , remedios para gota, agentes terapéuticos de glaucoma, glucocorticoides , glucocorticosteroides , hemostáticos, glicósidos cardiácos, antagonistas de histamina H2 , hormonas y sus inhibidores, agentes inmunoterapéuticos , cardiotónicos , coccidiostatos , laxantes, agentes reductores de lípidos, agentes terapéuticos gastrointestinales, agentes terapéuticos de malaria, remedios para la migraña, microbiocidas , enfermedad de Crohn, inhibidores de metástasis, remedios para la migraña, reparaciones minerales, ingredientes activos incrementadores de motilidad, relajantes musculares, ingredientes activos neurolépticos para el tratamiento de estrógenos, osteoporosis , otológicos, agentes antiparkison, fitofarmacéuticos , inhibidores de bombeo de protones, prostaglandinas , ingredientes activos para tratar hiperblasia benigna de la próstata, ingredientes activos para tratar prurito, ingredientes activos contra soriasis, fármacos psicoactivos , eliminadores de radicales libres, antagonistas de renina, agentes terapéuticos para la tiroides, ingredientes activos para tratar seborrea, ingredientes activos para contrarrestar el mareo, espasmolíticos , alfa- y beta-simpatomiméticos , tenatoprazol , inhibidores de agregación de plaquetas, tranquilizantes, agentes terapéuticos para la úlcera, además agentes terapéuticos para la úlcera, agentes para el tratamiento de urolitiasis, virustáticos , vitaminas, citoquinas, ingredientes activos para terapia de combinación con citostáticos , citostáticos . Ingredientes activos Ejemplos de ingredientes activos adecuados son acarbosa, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenac, aclarubicina, aciclovir, actinomicina , adalimumab, adefovir, adefovirdipivoxil , adenosilmetionina , adrenalina y derivados de adrenalina, agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alemtuzumab, amotriptan, alfacept, alopurinol, almotriptan, alosetron, alprostadil, amantadina, ambroxol , amisulprida, amlodipina, amoxicilina, ácido 5-aminosalícilico, ácido amitrptilina, amlodipina, amoxicilina, amprenavir, anakinra, anastrozol, andrógenos y derivados de andrógenos, apomorfina, aripiprazol, trióxido de arsénico, artemether, atenolol, atorvastatin, atosigan, azatioprina, ácido azeláico, derivados de ácido barbitúrico, balsalacida, basiliximab, beclapermina , beclometasona, bemiparin, benzodiacepinas , betahistina, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida , bimatoprost, bosentan, toxina botulínica, brimonidina, brinzolamida , budesonida, budipina, bufexamac, bumetanida, buprenorfina, bupropion, butizina, calcitonina, antagonista de calcio, sales de calcio, candesartan, capecitabina, captopril, carbamacepina, carifenacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cafalosporina de cafalexin, cefditoren, cefprozil, celecoxib, cepecitabina , cerivastatim, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, ácido quenodeoxicolico, gonadotropina coriónica, ciclosporin, cidofovir, cimetidina , ciprofloxacin, cisplatin, cladribine, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopidogrel, codeína, cafeína, colestiramina , ácido cromoglícico, cotrimoxazol , cumarina y derivados de cumarina, darbepoetina , cisteamina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida , ciproterona, citarabine, declizumab, dalforpristin, danaparoide, dapiprazol, darbepoetina , defepripona, desipramida, desirudin, desloaratadina , desmopresina, desogestrel, desonida, dexibuprofen, desquetoprofen, disoproxil, diacepam y derivados de diacepam, dihidralazina, diltiacem, dimenhidrinato , sulfóxido de dimetilo, dimeticon, dipivoxil, dipiridarnoi , dolasetron, domperidona, y derivados de domperidona, donepzil, dopamina, doxazosina, doxorubicina, doxilamina, diclofenac, divalproex, dronabinol , drospirenona , alfa drotrecogin, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, eletripan, emidastina, emtricitabina , enalapril, encepur, entacapona, enfurvirtida , efedrina, epinefrina, eplerenona, derivados de epoetina y epoetina, eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrógeno y derivado de estrógeno, etanercept, etenzamida, etinestradiol , etofenamato, etofibrato, etofilina, etonogestrel , etoposida, exemestan, exetimib, famciclovir, famotidina, faropenan, daloxato, felopidina, fenofibrato, fentanilo, fenticonazol , fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunaricina, fluorouracil , fluoxetina, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina , frovatriptan, furosemida, ácido fusídico, gadobenato, galantamina, galopamil, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinib, gemfibrozil, gentamicina, gepirona, progesterona y derivados de progesterona, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glipicida, glucagon, glucitol y derivados de glucitol, glucosamida y derivados de glucosamida, antibióticos de glucosida, glutation, glicerol y derivados de glicerol, hormonas de hipotálamo, goserelin, grepafloxacina , inhbidores de girasa, guanetidina, inhibidores de girasa, hemina, halofantrina , halperidol, derivados de urea como antidiabéticos orales, heparina y derivados de heparina, glucósidos cardiacos, ácido hialurónico, , hidralacina, hidroclorotiacida y derivados de hidroclorotiacida , hidroxiomeprazol , hidroxicina, ibritumomab, ibuprofeno, idarubicina, ifliximaba, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidapril, imiglucerasa, imipramida, imiquimob, imidapril, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, glargina insulina, interferones , irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, ivabradinas, yodo y derivados de yodo, hierba de San Juan, sales de potasio, ketoconazol, ketoprofen, ketotifen, lacidipina, lansoprazol, laronidasa, latanoprost, leflunomida, lepirudin, lercanidipina , leteprinim, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetiricina, levodopa, levodrpropicina, levometadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido lipoico y derivados de ácido lipoico, lisinopril, lisurida, lofepramina , lodoxamida, lomefloxacina , lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lumefantrina , lutropina, sales de magnesio, antibióticos de macrolida, mangafodipi , maprotilina, mebendazol , mebeverina, meclocina, ácido mefenámico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol , meprobamato, meropenem, mesalacina, mesuximida, metamizol, metformina, metadona, metotrexato, 5 -amino-4 -oxopentanoato de metilo, metilnaloxona , metilnaloxona , metilnaltrexonas, metilfenidato, metilprednisolona, metixen, metoclopramida , metoprolol, metronidazol , mianserin, mibefradil, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustad, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinil, moexipril, montelukast , moroctocog, morfinas, morfina y derivados de morfina, moxifloxacina, alcaloides ergot, nalbufina, naloxona, naproxen, naratriptan, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexan, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido de niflumic, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesitridina, nisoldipina, norfloxacina , sulfona de novamina, noscapina, nistatina, ofloxacina, octotrida, olanzapina, olmesartan, olsalacina, oseltamivir, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol , oxacilina, oxaliplatin, oxaprocina, oxcarbacepin, oxicodona, oxiconazol, oximetazolina , palivizumab, palanosetron, pantoprazol, paracetamol , parecoxib, paroxetina, pegaspargasa , peginterferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilina oral, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibióticos péptidos, perindopril, perfenacina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, ácido fenilbutírico , fenitoin, fenotiacinas , fenserina, fenilbutazona, feniltoin, pimecrolimus , pimozida, pindolol, pioglitazona, piperacina, piracetam, pirenzepina, piribedil, pirlindol, piroxicam, pramipexol , pramlintida, pravastatin, prazosin, derivados de ácido de procaina, promacina, propiverina, propranolol, derivados de ácido propiónico, propifenazona , prostaglandinas , protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato , quinupristina, ramipril, ranitidina, rabeprazol, raloxifen, ranolacina, rasburicasa, reboxetin, repaclinidas , reproterol , reserpina, revofloxacin, ribavirin, rifampicin, riluzoles, rimexolona, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastimen, risatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacaina, rosiglitazona, roxatidina, roxitromicina , ruscogenin, rosuvastatin, rutosida y derivados de rutosida, sabadila, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazoles, hormonas tiroideas, escopolamina , selegilina, sertaconazol , sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafil, silicatos, simvastatin, sirolimus, sitosterol, sotalol, ácido espaglumic, esparfloxacin, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas , sulfasalacina, sulpirida, sultamicilina , sultiam, sumatriptan, cloruro de suxametonium, tacrina, tacrolimus, tadalafil, taliolol, talsaclidina , tamoxifen, tasonermin, tazarotena, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfin, temozolamida , tenatoprazol , tenecteplasa, teniposida, tenofovir, tenoxicam, teriparatida , terazosin, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipresina, tertatolol, testosterona y derivados de testosterona, tetraciclinas , tetrizolina, tezosentan, teobromina , teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiotepa, thr. Factores de crecimiento , tiagabina, tiaprida , tibolona , ticlopidina , tilidina, , timolol, tinidazol , tioconazol , tioguanina, tiotropium, tioxolona , tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina , tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona , tolterodina , topiramato , topotecan, torasemida, tramado1 , tramazolina, trandolapril , tranilcipromina , trapidil , trastuzumab, travoprost , trazodona, trepostinil, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamterena, trifluperidol , trifluridina , trimetazidinas , trimetoprim, trimipramina, tripelennamina , triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovafloxacina , troxerutin, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido de ursodeoxicólicos , ácido ursodeoxicólicos de teofilina, valaciclovir , valdecoxib, valganciclovir , ácido de valproico valsartan, vancomicina, vardenafil, cloruro de vecuronium, venlafaxina, verapamil, verteporfin, vidarabina, vigabatrina, viloxacina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidil, vitamina D y derivados de vitamina D, voriconazol, warfarin, nicotina de xantinol, ximelagatran, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, ácido zoledrónico, zolmitriptan, zolpidem, zoplicona, zotepina y similares. Los ingredientes activos si se desea también pueden ser usados en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables o derivados, y en el caso de los ingredientes activos quirales es posible emplear tanto isómeros y racematos óptimamente activos o mezclas de diastereómeros . Si se desea, las composiciones de la invención también pueden comprender dos o más ingredientes farmacéuticos activos. La capa d) controladora exterior La capa d) controladora exterior comprende por lo menos 60, de preferencia por lo menos 80, particularmente de preferencia de 90 a 100% por peso de una o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de metacrilato compuestos de 98 a 85 ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido metacrílico y 2 a 15% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amino cuaternario en el radical de alquilo y, cuando es apropiado, hasta 40, de preferencia hasta 20, en particular de 0 a 10 %, por peso de otros polímeros farmacéuticamente utilizables. Sin embargo, particularmente se prefiere que ningún otro polímero farmacéuticamente utilizable esté presente. Los datos sobre el porcentaje por peso de los polímeros antes mencionados en la capa d) controladora exterior además se calcula sin tomar en cuenta algún excipiente farmacéuticamente habitual que están adicionalmente presentes. Fue un objeto de la presente invención desarrollar una forma farmacéutica multiparticulada que libera por lo menos 50% de un ingrediente farmacéutico activo en menos de 8 horas. A fin de lograr este objetivo se encontró que la capa controladora exterior de d) tiene que ser comparativamente delgada. El espesor de la capa tiene que encontrarse en el rango de 20 a menos de 55, en particular de 25 a 50, particularmente de preferencia 30 a 45 µp?. El espesor de la capa se puede determinar por ejemplo por microscopía de electrones explorativa (SE ) de la estructura de microesfera. La capa d) controladora exterior contiene 0.1 a 10, de preferencia de 1 a 6% por peso de monoestearato de glicerol. El contenido de 0.1 a 10% por peso de monoestearato de glicerol es importante para proporcionar el espesor comparativamente bajo de la capa d) controladora exterior a partir de 20 a menos de 55 µ?a y estabilidad suficiente durante el proceso de compresión. Se descubrió sorprendentemente que cuando otros agentes separador, tales como el talco, se usan en la capa d) controladora exterior en este margen de espesor los recubrimientos se vuelven permeables o parcialmente dañados durante el proceso de compresión de las microesferas con los ingredientes de fase exterior. Al comparar los perfiles de liberación del ingrediente activo de las microesferas que han sido comprimidas con aquellas que no ha sido comprimida, se pueden detectar recubrimientos dañados o permeables. Si las microesferas no se han vuelto permeables durante la compresión los perfiles de liberación son casi los mismos o idénticos. Si las microesferas se han vuelto permeables sus perfiles de liberación son más de 15% más rápido que aquellas microesferas no comprimidas. Con recubrimientos dañados o permeables de las microesferas no más liberación controlada puede esperarse a través de la forma farmacéutica mult ipart iculada resultante. Monoestearato de glicerol Con frecuencia la composición química de los productos de monoestearato de glicerol en el mercado no corresponde exactamente al nombre químico indicado. De manera que los productos de monoestearato de glicerol pueden contener por lo menos 40, 50, 75, 90, 95 ó 99 e incluso 99.9% por peso de monoestearato de glicerol puro aunque también pueden contener más o menos de mono o diglicéridos o ácidos grasos así como también glicerina o ácidos grasos libres y similares. Los productos de monoestearato de glicerol adecuados pueden tener un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) por ejemplo en el margen de 3.5 a 3.8. Sin embargo, el contenido reclamado de monoestearato de glicerol hace referencia al monoestearato de glicerol puro presente y detectable en la capa controladora exterior en las microesferas de la forma farmacéutica multiparticulada por ejemplo por cromatografía en fase de gases (GPC) , HPLC ó NMR u otros métodos analíticos adecuados. El equilibrio hidrófilo- lipófilo (HLB) es una medida, introducida por Griffin en 1950, de hidrofilicidad y lipofilicidad, respectivamente de surfactantes no iónicos. Se puede determinar experimentalmente mediante el método de valoración después de Marszall [véase Parfümerie Kosmetik, vol . 60, 1979, páginas 1979, para bibliografía adicional véase por ejemplo Rómpps Chemie-Lexikon, 8a edición, vol. 3 (1983) . Los copolímeros de metacrilato apropiados se divulgan por ejemplo en EP-A 181 515 ó la patente DE 1 617 751. Estos son polímeros que son solubles o hinchables independientemente del pH y son adecuados para revestimientos de medicamentos. Un proceso de producción posible que se debe mencionar es la polimerización a granel en la presencia de un iniciador que forma radicales libres y que se disuelve en la mezcla de monómeros . El polímero de igual manera puede ser producido por medio de solución o polimerización por precipitación. El polímero se puede obtener de esta manera en la forma de un polvo fino, que se puede obtener en el caso de la polimerización a granel mediante trituración y en el caso de la polimerización de solución y precipitación por ejemplo mediante deshidratación por aspersión. El copolímero de metacrilato está compuesto de 85 a 98% por peso de ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 15 a 2% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amino cuaternario en el radical de alquilo. Los ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono preferidos de ácido acrílico o metacrílico son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo. El monómero de metacrilato particularmente preferido con los grupos aminos cuaternarios es cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. Un copolímero apropiado puede estar compuesto por ejemplo de 50-70% por peso de metacrilato de metilo, 20-40% por peso de acrilato de etilo y 7-2% por peso de cloruro de 2 - trimetilamoniometil metacrilato . Un copolímero específicamente adecuado comprende 65% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato (EUDRAGIT® RS) . Otro copolímero de metacrilato adecuado puede estar compuesto por ejemplo de 85 a menos de 93% por peso de ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y más de 7 a 15% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amino cuaternario en el radical de alquilo: Dichos monómeros de metacrilato se pueden obtener comercialmente y se han usado durante mucho tiempo para revestimientos de liberación lenta. Un copolímero específicamente adecuado comprende por ejemplo 60% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 10% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato (EUDRAGIT® RL) . Es posible cuando es apropiado que hasta 40, de preferencia hasta 20 y en particular de 0 a 10% por peso de otros polímeros farmacéuticamente utilizables estén presentes en la capa d) controladora exterior. Ejemplos de polímeros adecuados son: copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetiletilo, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de trimetilamoniometilo , copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, copolímeros de acrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de butilo y ácido metacrílico. Polivinilpirrolidona (PVPs) , alcoholes de polivinilo, copolímeros de injertos de polivinil alcohol-polietilenglicol (Kollicoat®) , almidón y derivados del mismo, ftalato de polivinilacetato (PVAP, Cotaeric®) , acetato de polivinil (PVAc, Kollicoat), acetato de vinilo/copolímero de vinilpirrolidona (Kollidone®, VA64) , polímero de acetato de vinilo: ácido crotónico 9:1 (VAC: CRA, Kollicoat® VAC) , glicoles de polietileno con un peso molecular superior a 1000 (g/mol), quitosan, un copolímero de metacrilato que comprende de 20 a 40% por peso de metacrilato de metilo y 60 a 80% por peso de ácido metacrílico, un ácido poliacrílico reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na y/o una pectina. Celulosas tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa aniónica y sales del mismo (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur) , carboximetilcelulosa (CMEC, Duodcell®) , hidroxietilcelulosa (HEC, Klucel) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Pharmacoat, Methocel , Sepifilm, Viscontran, Opadry) , hidroximetiletilcelulosa (HEMC) , etilcelulosa (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®) , metilcelulosa (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel) , ésteres de celulosa, glicolato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa (CAP, Cellulosi acetas, Farmacéutica Europea, ftalato de acetato de celulosa, NF, Aquateric®) , succinato de acetato de celulosa (CAS) , trimeliato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55) , succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-LF, -MF, -HF) . Espesores de capa y proporciones por peso Núcleo opcional a) Si los núcleos neutrales (nonpareilles) se utilizan como transportadores, estos pueden fluctuar entre un diámetro promedio de aproximadamente 50 y 1500 µp?. Capa b) controladora interior La capa controladora interior comprende: a) una sustancia que tiene un efecto modulador; b) polímeros farmacéuticamente utilizables, ceras, resinas y/o proteínas; c) opcionalmente un ingrediente activo b) puede sumar en relación con a) 50 a 400, de preferencia 100 a 200 % por peso. c) Puede estar presente en relación con a) y b) en cantidades de 10 a 100% peso. Capa c) de ingrediente activo La capa c) de ingrediente activo puede tener 10 a 400, preferentemente 50 a 200% por peso, con base en la capa a) de núcleo y en la capa b) controladora interior. Capa d) controladora exterior Fue un objeto de la presente invención desarrollar una forma farmacéutica multiparticulada que libera por lo menos 50% de un ingrediente farmacéutico activo en menos de 8 horas. A fin de lograr este objeto se descubrió que la cada d) controladora exterior debe ser comparativamente delgada. El espesor de capa tiene que estar en el margen e 20 a menos de 55, en particular 25 a 50, particularmente preferible 30 a 45 µ?t?. El espesor de capa puede determinarse por ejemplo mediante microscopio electrónico explorativo (SEM) de la estructura de las microesferas . La capa d) controladora exterior puede tener una proporción por peso desde 2.5 a 100, preferentemente 10 a 70, particularmente preferente 20 a 50 % por peso, con base en la capa a) de núcleo. La capa b) controladora interior y la capa c) del ingrediente activo. Excipientes acostumbrados en la farmacéutica Las capas a) , b) , c) y d) , pueden además y de manera conocido por si comprender excipientes tradicionales en la farmacéutica. Los excipientes tradicionales en farmacia, en ocasiones también son denominados como aditivos tradicionales, que se agregan a la formulación de la invención, de preferencia durante la producción de los gránulos o los polvos. Es decir, por supuesto, siempre es necesario que todas las sustancias empleadas, que sean toxicológicamente aceptables y utilizables en particular en medicamentos sin riesgo para los pacientes. Las cantidades empleadas y el uso de excipientes tradicionales en farmacia para revestimientos de medicamentos o estratificaciones son familiares para el experto en la técnica. Ejemplos de posibles excipientes o aditivos tradicionales en farmacia son agentes de liberación, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, formadores de poros, promotores de penetración, agentes de brillo, sustancias aromatizantes o saborizantes . Esto sirve como auxiliares en el proceso y tienen como finalidad garantizar un proceso de producción confiable y reproducible y estabilidad de almacenamiento a largo plazo o logran propiedades benéficas adicionales en la forma farmacéutica. Esto se agrega a las preparaciones de polímeros antes del procesamiento y pueden influenciar en la permeabilidad de los revestimientos, haciendo posible que sean utilizados cuando es apropiado como parámetros de control adicional . Agentes de liberación: Los agentes de liberación normalmente tienen propiedades lipofílicas y normalmente se agregan a las suspensiones pulverizadas. Estos previenen la aglomeración de los núcleos durante el revestimiento pelicular. El talco, estearato de magnesio o el estearato de calcio, el sílice molido, la caolina o los emulsiones noniónicos con un HLB de entre 3 y 8 de preferencia son los que se emplean. Las cantidades normales empleadas de agente de liberación se encuentra entre 0.5 a 100% por peso con base en el peso de los núcleos . Pigmentos : Los pigmentos incompatibles con el agente de revestimiento son en particular aquellos pigmentos que, si se agregan directamente a la dispersión del copolímero de metacrilato, por ejemplo agitándolo, en las cantidades normales usadas, por ejemplo, de 20 a 400% por peso con base en el peso seco del copolímero de metacrilato, conducen a desestabilización de la dispersión, coagulación, a signos de ausencia de homogeneidad o efectos similarmente no deseados. Los pigmentos que van a ser usados son además de curso son no tóxico y adecuados para fines farmacéuticos. Con respecto a esto, también véase, por ejemplo: Deutsche Forschungsgemeinschaf , Farbstoffe für Lebensmi ttel , Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978) ; Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV del 25/08/1980. Los pigmentos incompatibles con el agente de revestimiento pueden por ejemplo ser pigmentos de alúmina. Ejemplos de pigmentos incompatibles son amarillo anaranjado, laca roja coquineal , pigmentos de color con base en alúmina o tintes de azo, tintes de ácido sulfónico, amarillo anaranjado S (E110, C.I. 15985, FD&C Amarillo 6), rojo índigo (E132, C.I. 73015, FD&C Azul 2), tartrazina (E 102, C.I. 19140, FD&C Amarillo 5), Ponceau 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A), amarillo quinolina (E 104, C.I. 47005, FD&C Amarillo 10), eritrosina (E127, C.I. 45430, FD&C Red 3), azorubina (E122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine) , amaranto (E 123, C.I. 16185, FD&C Rojo 2), verde ácido brillante (E142, C.I. 44090, FD&C Verde S) . Los números E indicados para los pigmentos se relacionan con una numeración de la Unión Europea. Con respecto a esto, véase también "Deutsche Forschungsgemeinschaft , Farbstoffe für Lebensmittel , Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978) ; Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV del 25/08/1980. Los números FD&C se relacionan con la aprobación en la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos por parte de la Administración de Alimentos y Medicinas de los Estados Unidos (FDA) descritos en Administración de Alimentos y Medicinas de los Estados Unidos, Centro para la Seguridad de Alimentos y Nutrición Aplicada, Oficina de Cosméticos y Colores: Código de las Reglas Federales - Título 21 Parte 82 de las Reglas para Aditivos de Color, Listado de Colores y Especificaciones Certificados Provisionalmente Listados (CER 21 Parte 82) . Plastificantes Otros aditivos también pueden ser plastificantes .

Las cantidades normales se encuentran entre 0 y 50, preferiblemente 5 a 20% por peso con base por ejemplo en el copolímero de metacrilato de la capa d) exterior. Los plastificantes pueden tener influencia en la funcionalidad de la capa de polímeros, dependiendo del tipo (lipofílica o hidrofílica) y la cantidad agregada. Los plastificantes logran a través de interacción física con los polímeros una reducción en la temperatura de transición del estado vitreo y promueven la formación de películas, dependiendo de la cantidad agregada. Las sustancias adecuadas normalmente tienen un peso molecular de entre 100 y 20,000 y comprenden uno o más grupos hidrofílieos en la molécula, por ejemplo grupos hidroxilo, éster o amino . Ejemplos de plastificantes adecuados son citrato de alquilo, ésteres de glicerol, ftalato de alquilo, sebacatos de alquilo, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitan, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y glicoles de polietileno 200 a 12,000. Plastificantes preferidos son el citrato de trietilo (TEC) , citrato de acetiltrietilo (ATEC) y sebacato de dibutilo (DBS) . Se debe mencionar además los ésteres que normalmente son líquidos a temperatura ambiente, tales como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de resino. Los ésteres del ácido cítrico y el ácido sebásico son de preferencia los que se usan. Además de los plastificantes a la formulación se puede llevar a cabo de manera conocida, directamente, en solución acuosa o después de pretratamiento térmico de la mezcla. También es posible emplear mezclas de plastificantes . Procesos para producir una forma farmacéutica de diversas capas (microesferas) Las mciroesferas (forma farmacéutica de multicapas) puede ser producida de manera conocida por medio de procesos farmacéuticos habituales tales como compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados , extrusión y redondeo subsiguiente, granulación en húmedo o en seco o nodulación directa (por ejemplo en placas) o uniendo los polvos (estratificación de polvos) en las perlas libres de ingredientes activo o núcleos (nonpareilles) o partículas que contiene activo, por medio de procesos por aspersión o granulación en lechos fluidizados. Aplicación de las capas y controladora exterior d) puede llevarse a cabo por medio de procesos conocidos y normales tales, como por ejemplo, aplicación por aspersión de soluciones de polímero o dispersiones de polímeros. Forma farmacéutica multiparticulada La forma farmacéutica multiparticulada contiene 20 a 60, se prefiere 40 a 55% por peso de las microesferas con múltiples capas. Las microesferas de múltiples capas se comprimen en mezcla con 80 a 40%, se prefiere a 60 a 45% por peso de una fase exterior que consiste de 50 a 100, de preferencia de 70 a 90% por peso de una celulosa o un derivado de celulosa. La celulosa o uno o varios derivados de celulosa tienen la ventaja de gran capacidad de compresión. De esta menara respectivamente estos ingredientes contribuyen a lograr una forma farmacéutica multiparticulada por compresión de las microesferas en la mezcla con la fase exterior sin ocasionar daños a los recubrimientos de las microesferas. La compresión puede llevarse a cabo con una presión de 5 a 40, respectivamente 10 a 20 kN. Celulosa significará la celulosa que consiste esencialmente de moléculas de celulosa lineares sin ramificaciones para celulosa microcristalina por ejemplo con la excepción de celulosas reticuladas. Los derivados de la celulosa significarán derivados de celulosa que consisten esencialmente moléculas de celulosa lineares sin ramificaciones por ejemplo de hidroxipropilo , celulosa, etil celulosa, propil celulosa, metilcelulosa, celulosa de hidroxiletilo o celatosa con la excepción de celulosas reticuladas. Además de la celulosa o los derivados de la celulosa opcionalmente otros excipientes farmacéuticos pueden estar presentes en la fase exterior en cantidades de 0 a 50, preferiblemente 20 a 40% por peso. Otros excipientes farmacéuticos en la fase exterior pueden ser sin limitar la invención por ejemplo celulosas ramificadas o reticuladas que funcionan como desintegrantes, talco como el agente abrillantador para soportar el proceso de compresión y similares . Fue un objeto de la presente invención desarrollar un forma farmacéutica multiparticulada que libera por lo • menos 50% de un ingrediente farmacéutico activo en menos de 8 horas. A fin de lograr este objeto se encontró que la capa controladora exterior que tiene que ser comparativamente delgada. El espesor de la capa tiene que estar en un margen de 20 a menos que 55, en particular de 25 a 50, particularmente preferible 30 a 45 µ?t?. El espesor de la capa puede determinarse por ejemplo por microscopía electrónica de la estructura de las microesferas . Proceso para producir una forma farmacéutica multiparticulada Una forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la invención puede producirse elaborando primero microesferas con estructura de múltiples capas en forma conocida por si misma por medio de procesos farmacéuticamente tradicionales tales como compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados , extrusión y redondeo subsiguiente, granulación húmeda o seca o nodulación directa o por unión de los polvos (estratificación de polvos) en las perlas libres de ingrediente activo o núcleos neutrales (nonpareilles) o partículas que contienen ingrediente activo o por medio de procesos de aspersión o granulación por lecho fluidizado y en segundo que elaboran la forma farmacéutica multiparticulada por compresión de 20 a 60% por peso de las microesferas con la estructura multicapa en mezcla con 90 a 40% por peso de una fase exterior que consiste de 50 a 100% por peso o más de una celulosa o un derivado de celulosa y opcionalmente de 0 a 50% por peso de otros excipientes farmacéuticos . El proceso de compresión puede llevarse a cabo en prensas de punzones individuales o prensas giratorias con punzones de diferente forma y una presión de 5 a 40, respectivamente 10 a 20 kN. Recubrimiento de Película polimerica exterior adicional La forma farmacéutica multiparticulada puede transportar un recubrimiento de película polimérica exterior adicional que puede funcionar como transportador para pigmentos, como una barrera contra la humedad, para ocultar el sabor o proporcionar resistencia contra la influencia de jugos gástricos. Ejemplos para polímeros para tal recubrimiento exterior es la celulosa de hidroxipropilo como transportador para pigmentos o residuos con contenido de polímero metacrílico de monómeros de dimetilaminoetil metacrilato (polímeros tipo EUDRAGIT® E) como barrera contra la humedad y/u ocultamiento de sabores y residuos de ácido metacrílico con contenido de polímeros metacrílicos (polímeros tipo EUDRAGIT® L, S. L100-55 ó FS) para resistencia contra la influencia de los jugos gástricos. Posibles características de liberación La forma farmacéutica multicapa particularmente es adecuada para lograr características específicas de liberación del ingrediente activo. Se debe mencionar las característica de liberación del ingrediente activo de orden cero (lineal) , primer orden (acelerado) , características de de liberación rápida /despacio, despacio/rápida . Formas/usos de dosificación Las formas farmacéuticas de multicapas de la invención tienen inicialmente la forma de tabletas o microesferas . Éstas a su vez se pueden usar como ingrediente de una forma farmacéutica multiparticulada, de tabletas que contienen microesferas , minitabletas , cápsulas, saquitos, tabletas efervescentes o polvos para reconstitución. Es posible de acuerdo con la invención para formas farmacéuticas multiparticuladas que también incluyan mezclas particulares de microesferas formuladas que comprenden diferentes ingredientes activos. Otra posibilidad es que las formas farmacéuticas multiparticuladas de la invención que comprendan poblaciones de microesferas que son cargadas con uno y el mismo ingrediente activo pero que están diferentemente formuladas y muestran diferentes perfiles de liberación. Es posible en esta forma que los perfiles de liberación combinados de uno o más ingredientes activos se obtengan y que una adaptación más refinada para la terapia deseada se lleve a cabo a través de las mezclas. EJEMPLOS EUDRAGIT® RS = copolímero de 65% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2 -trimetilamoniometil metacrilato; 30% de dispersión; EUDRAGIT® RS 30D = 30% de dispersión. EUDRAGIT® NE = copolímero al 50% por peso de metacrilato de metilo y 50% de acrilato de etilo. Preparación de microesferas (capas a-c) 1000 g de cloruro de sodio son granulados en una mezcladora obligatoria con 300 g de EUDRAGIT® NE 30D (equivalente 100 g de copolímero) . Una mezcla de 1290 g de polvo de teofilina, 65 g de Kollidon 25 y 6.5 g de Aerosil 200 se espolvorean en 700 g de los núcleos producidos en esta forma con entrega de modulador de liberación lenta en una bandeja de revestimiento y se une al material del núcleo mediante atomización simultánea de una solución de 33 g de teofilina y 10 g de Kollidon 25 en 500 g de agua desmineralizada.

Aplicación de una capa controladora exterior d) que consta de un recubrimiento de liberación lenta con (EUDRAGIT® RS) Las microesferas recubiertas con ingrediente activo con capas a, b y c recubiertas con EUDRAGIT® RS 30D (capa d) en un aparato de lecho fluidizado (GLATT 3.1, aspersión de capa superior) , aplicando diversas cantidades de polímero proporcionando recubrimientos de diferentes espesores (de 20- 80 µ??) , investigados por SEM. Dos formulaciones se aplicaron: Preparación A (talco) : La formulación de la suspensión de recubrimiento acuoso que comprende dispersión: 8.5% por peso de polímero sólido, 4.2% por peso de talco, 1.7 % por peso de citrato de trietilo. La suspensión de recubrimiento se preparó dispersando citrato de trietilo y talco en agua separadamente y vertiéndolo en EUDRAGIT® RS 30D y agitando homogéneamente.

La agitación se continúa durante el almacenamiento y la aspersión . Preparación B (monoestearato de glicerol) : La formulación de suspensión de recubrimiento acuoso que comprende dispersión 8.5% por peso polímero sólido, 0.21%, 0.425% por peso monoestearato de glicerol (= 0.425% I VITOT™ 900 con contenido aproximadamente 45% monoestearato de glicerol), - y 1.7% por peso citrato de trietilo. trietilo . La suspensión de recubrimiento se preparó dispersando el citrato de trietilo y el monoestearato de glicerol en agua calentada de 65°C a 70°C, enfriando la emulsión a temperatura ambiente vertiéndola en EUDRAGIT® RS 30D y agitando suavemente. La agitación se continúa durante almacenamiento y aspersión. Parámetros del proceso aproximados: Temperatura de aire de admisión: 30-40°C Temperatura de producto: 24-27°C Temperatura de aire de salida: 24-30°C Velocidad de aspersión: 10 g /kg*min. Proceso de secado: Fluidización de 60 min. a 40°C y 27 hrs . en un horno de convección a 40°C. Preparación de forma multiparticulada de desintegradota (tabletas) : 1 kg de mezcla que comprende 50% por peso de microesferas recubiertas que incluyen el recubrimiento d) , 43.5% por peso de celulosa microcristalina (Vivapur™ 102), 5% por peso Ac-Di-Sol, 0.5% por peso AEROSIL™ 200, 2% por peso talco y 0.5% por peso de estearato de magnesio se preparó combinando los ingredientes (excepto el estearato de magnesio) durante 20 minutos, agregando estearato de magnesio La mezcla se comprimió en una mezcla giratoria utilizando 1 punzones alargados (9 x 2 mm, cóncavo estándar) a 16 rpm. Las tabletas de 415 mg - 450 se obtuvieron con una dureza de más de 100 N y una friabilidad de menos que 1%. Metodología de disolución Los estudios de disolución se realizaron en aparato de canasta (Tipo I USP) a 100 rpm, utilizando solución amortiguadora de fosfato de EP 6.8 (Farmacopea Europea) como medio de prueba. Las muestras se tomaron después de diferentes períodos y la tiofilina disuelta detectada por espectrofotómetro de UV en máximo de extinción. Ejemplo I (no de acuerdo con la invención) Las microesferas se prepararon como se describen anteriormente aplicando una preparación 4 A, de recubrimiento exterior, con 75-80 µ?? de espesor. La forma multiparticulada (tabletas) se prepararon como se describe anteriormente. El trazo de disolución de las microesferas muestra un perfil de orden cero, es decir es virtualmente lineal. La cantidad de medicamento liberado después de 8 horas es menos que 50%. El perfil de disolución de las tabletas no difiere del perfil de disolución de las microesferas en más de 15% pro peso. Ejemplo II (no de acuerdo con la invención) Las microesferas se prepararon como se describe anteriormente, aplicando un recubrimiento exterior de una preparación 4 A, de espesor 55-60 µp?. La forma multiparticulada (tabletas) se prepara como se describe anteriormente . El trazo de disolución de las microesferas muestra un perfil de orden cero, es decir es virtualmente lineal. La cantidad de medicamento liberado después de 8 horas es menos que 50%. El perfil de disolución de las tabletas no difiere del perfil de disolución de las microesferas en más de 15% pro peso. Ejemplo III (no de acuerdo con la invención) Las microesferas se prepararon de acuerdo como se describieron anteriormente aplicando un recubrimiento exterior preparación 4 A, de espesor 30-35 µp?. La forma multiparticulada (tabletas) se prepararon de acuerdo como se describió anteriormente. El trazo de disolución de las microesferas muestra un perfil de orden cero, es decir es virtualmente lineal. La cantidad de medicamento liberado después de 8 horas es mayor que 50%. El perfil de disolución de las tabletas difiere del perfil de disolución de las microesferas en más de 15% por peso . Ejemplo IV (de acuerdo con la invención) Las microesferas se prepararon de acuerdo como se describe anteriormente, aplicando un recubrimiento exterior preparación 4 B, de espesor 20-25 µ??. La forma muítiparticulada (tabletas) se prepararon de acuerdo como se describió anteriormente. El trazo de disolución de las microesferas muestra un perfil de orden cero, es decir es virtualmente lineal. La cantidad de medicamento liberado después de 8 horas es más de 50%. El perfil de disolución de las tabletas no difiere del perfil de disolución de las microesferas en más de 15% por peso . Ejemplo V (de acuerdo con la invención) Las microesferas se prepararon de acuerdo como se describieron anteriormente, aplicando un recubrimiento exterior preparación 4 B, de espesor 30-35 µt?. La forma multiparticulada (tabletas) se prepararon de acuerdo como se describió anteriormente. El trazo de disolución de las microesferas muestra un perfil de orden cero, es decir es virtualmente lineal. La cantidad de medicamento liberado después de 8 horas es más de 50%. El perfil de disolución de las tabletas no difiere del perfil de disolución de las microesferas en más de 15% por peso. Ejemplo VI (de acuerdo con la invención) Las microesferas se prepararon de acuerdo como se describieron anteriormente, aplicando un recubrimiento exterior preparación 4 B, de espesor 45-50 µ?t?. La forma multiparticulada (tabletas) se prepararon de acuerdo como se describió anteriormente. El trazo de disolución de las microesferas muestra un perfil de orden cero, es decir es virtualmente lineal. La cantidad de medicamento liberado después de 8 horas es más de 50%. El perfil de disolución de las tabletas no difiere del perfil de disolución de las microesferas en más de 15% por peso .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Forma farmacéutica multiparticulada que comprende microesferas con una estructura multicapa para liberación de ingrediente activo controlada, que comprende a) Un núcleo neutral opcionalmente (nonpareilles) ; b) una capa controladora interior que comprende una sustancia que tiene un efecto modulador, que se incrusta en una matriz que tiene influencia en la entrega de la sustancia moduladora y que comprende polímeros farmacéuticamente utilizables, ceras, resinas y/o proteínas y cuando es apropiado un ingrediente activo; c) una capa de ingrediente activo que comprende un ingrediente farmacéutico activo y, cuando es apropiado una sustancia que tiene un efecto modulador; d) una capa controladora exterior que comprende por lo menos 60% por peso de un o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de metacrilato compuesto de 98 a 85 ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido metacrílico y 2 a 15% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amino cuaternario en el radical alquilo y, cuando es apropiado, hasta 40% por peso de otros polímeros farmacéuticamente utilizables, donde las capas pueden adicionalmente y de manera conocida por si misma comprender excipientes farmacéuticamente habituales, donde la capa controladora exterior tiene un espesor de 20 a menos de 55 µp? y contiene 0.1 a 10% por peso de monoestearato de glicerol, donde la forma farmacéutica multiparticulada contiene 20 a 60% por peso de las microesferas , que se comprimen en mezcla con 80 a 40% por peso de una parte exterior que comprende 50 a 100% por peso de una celulosa o un derivado de celulosa y opcionalmente 0 a 50% por peso de otros excipientes farmacéuticos . 2. Forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza en que la matriz de la capa controladora interior comprende uno o más de los siguientes polímeros: Copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetiletilo, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de trimetilamoniometilo , copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, copolímeros de acrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de butilo y ácido metacrílico. Polivinilpirrolidona (PVPs) , alcoholes de polivinilo, copolímero de injerto de polivinil alcohol polietilenglicol (Kollicoat®) , almidón y derivados del mismo, ftalato de polivinilacetato (PVAP, Coateric®) , acetato de polivinilo (PVAc, Kollicoat) , acetato de vinilo/copolímero de vinilpirrolidona (Kollidon® VA64), acetato de vinilo: ácido crotónico 9:1 copolímero (VAC: CRA, Kollicoat® VAC) , glicoles de polietileno con peso molecular arriba de 1000 (g/mol) , quitosan, un copolímero de metacrilato que consta de 20-40% por peso de metacrilato de metilo y 60 a 80% por peso de ácido metacrílico, un ácido poliacrílico reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na y/o una pectina. Celulosas tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa aniónica y sales de la misma (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur) , carboximetiletilcelulosa (CMEC, Duodecell®) , hidroxietilcelulosa (HEC, Klucel) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Pharmacoat , Methoel , Sepifilm, Viscontran, Opadry) , hidroximetiletilcelulosa (HEMC) , etilcelulosa (EC, Ethocel® Aquacoat®, Surelease®) , metilcelulosa (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel) , esteres de celulosa, glicolato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa (CAP, acetas de Cellulosi, Farmacéutica Europea, ftalato de acetato de celulosa, NF, Aquateric®) , succinato de acetato de celulosa (CAS) , trimeliato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55) , succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-LF, -MF, -HF) . 3. Forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza en que la matriz de la capa controladora interior comprende una cera tal como, por ejemplo, cera carnauba y cera de abeja. 4. Forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza en que la matriz de la capa controladora interior comprende la goma laca de resina . 5. Forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza en que la matriz de la capa controladora interior comprende una proteína tal como, por ejemplo albúmina, gelatina, zeina, colágeno, gluten y/o lectina. 6. Forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza en que la sustancia con un efecto modulador tiene un peso molecular debajo de 500 y se encuentra en forma sólida y es ionogénica. 7. Forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 6, que se caracteriza en que la sustancia que tiene un efecto modulador es soluble en agua. 8. Forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, que se caracteriza en que la sustancia que tiene un efecto modulador es un ácido orgánico o la sal de un ácido orgánico o inorgánico. 9. Forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 6 a 8, que se caracteriza en que la sustancia que tiene un efecto modulador es ácido succínico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleínico, ácido tartárico, ácido laurilsulfúrico, una sal de estos ácidos o una sal de los siguientes aniones: tauroclolato y otros colatos, cloruros, acetatos, lactatos, fosfatos y/o sulfatos. 10. Forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, que se caracteriza en que transporta un recubrimiento de película polimérica exterior adicional que puede funcionar como transportador para pigmentos, como una barrera contra la humedad, para enmascarar el sabor o proporcionar resistencia contra la influencia de los jugos gástricos. 11. Proceso para producir una forma farmacéutica multiparticulada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 10 introduciendo primero microesferas con la estructura multicapa en una forma conocida por si misma a través de procesos farmacéuticamente tradicionales tales como por compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados , extrusión y redondeo subsiguiente, granulación en húmedo o seco o formación de microesferas directa o por unión de polvos (estratificación de polvo) en perlas libres de ingrediente activo o núcleos neutrales (nonpareilles) o partículas que contienen ingrediente activo o por medio de procesos de aspersión o granulación por lecho fluidizado y en segundo lugar produciendo la forma farmacéutica multiparticulada por compresión de 20 a 60% por peso de las microesferas con la estructura multicapa en mezcla con 80 a 40% por peso de una fase exterior que consta de 50 a 100% por peso de una celulosa o un derivado de celulosa y opcionalmente 0 a 50% por peso de otros excipientes farmacéuticos. . RESUMEN DE LA INVENCION La invención trata de una forma farmacéutica multiparticulada , que comprende microesferas con una estructura multicapa para liberación de ingrediente activo, que comprende : a) Un núcleo neutral opcionalmente (nonpareilles) ; b) una capa controladora interior que comprende una sustancia que tiene un efecto modulador, que se incrusta en una matriz que tiene influencia en la entrega de la sustancia moduladora y que comprende polímeros farmacéuticamente utilizables, ceras, resinas y/o proteínas y cuando es apropiado un ingrediente activo; c) una capa de ingrediente activo que comprende un ingrediente farmacéutico activo y, cuando es apropiado una sustancia que tiene un efecto modulador; d) una capa controladora exterior que comprende por lo menos 60% por peso de una o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de metacrilato. donde la capa controladora exterior tiene un espesor de 20 a menos de 55 µp\ y contiene 0.1 a 10% por peso de monoestearato de glicerol, donde la forma farmacéutica multiparticulada contiene 20 a 60% por peso de las microesferas, que se comprimen en mezcla con 80 a 40% por peso de una parte exterior que comprende 50 a 100% por peso de una celulosa o un derivado de celulosa y opcionalmente 0 a 50% por peso de otros excipientes farmacéuticos.