MX2007010547A - Derivados de piridina sustituidos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados de piridina de la formula general I: (ver formula I) y con su uso como abridores de los canales ionicos de potasio de la familia KCNQ para el tratamiento de trastornos del SNC.

Description

DERIVADOS DE PIRIDINA SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos que son abridores de los canales iónicos de potasio de la familia KCNQ. Los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades sensibles a la abertura de los canales iónicos de potasio de la familia KCNQ, donde una de dichas enfermedades es epilepsia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales iónicos son proteínas celulares que regulan el flujo de iones, por ejemplo, potasio, calcio, cloruro y sodio, dentro y fuera de las células. Dichos canales se presentan en todas las células humanas y de animales, y afectan una variedad de procesos, entre ellos, la transmisión neuronal, la contracción muscular y la secreción celular. Los humanos tienen más de 70 genes que codifican subtipos de canales de potasio (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience, 2000, 1, 21-30), con una gran diversidad con respecto tanto a la estructura como a la función. Los canales de potasio neuronales, que se encuentran en el cerebro, son principalmente responsables de mantener un potencial de reposo de membrana negativo, así como también de controlar la repolarización de membrana luego de un potencial de acción.

Una subclase de genes del canal de potasio comprende la familia KCNQ. Se ha demostrado que hay mutaciones subyacentes en cuatro de cinco genes KCNQ, en enfermedades como arritmias cardíacas, sordera y epilepsia (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience, 2000, 1, 21-30). Se cree que el gen KC?Q4 codifica la correlación molecular de un canal de potasio hallado en células pilosas externas de la cóclea y en células pilosas Tipo I del aparato vestibular, en donde las mutaciones pueden conducir a una forma de sordera heredada. KC?Q1 (KvLQTl) está ensamblado con el producto del gen KC?E1 (proteína de canal K(+) mínimo) en el corazón, para formar una corriente K(+) de tipo rectificadora de demora cardíaca. Las mutaciones en este canal pueden provocar una forma del síndrome de QT largo heredado tipo 1 (LQTl) , y además, asociarse con una forma de sordera (Robbins, Pharmacol . Ther. , 2001, 90, 1-19) . Los genes KC?Q2 y KC?Q3 se descubrieron en 1988, y parecen estar mutados en una forma heredada de epilepsia, conocida como convulsiones neonatales familiares benignas (Rogaski, Trends in Neurosci ences, 2000, 23, 393-398). Las proteínas codificadas por las proteínas KC?Q2 y KC?Q3 se ubican en las neuronas piramidales de la corteza humana y en el hipocampo, regiones del cerebro asociadas con la generación y propagación de convulsiones (Cooper y col., Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919) . KCNQ2 y KCNQ3 son dos subunidades del canal de potasio que forman "corrientes M" cuando se expresan in vitro. La corriente M es una corriente de potasio no inactivante hallada en muchos tipos celulares neuronales. En cada tipo celular, es dominante en el control de la excitabilidad de la membrana, por ser la única corriente sostenida en el rango de iniciación de potencial de acción (Marrion, Annual Review Physiology, 1997, 59, 483-504). La modulación de la corriente M posee drásticos efectos sobre la excitabilidad neuronal; por ejemplo, la activación de la corriente reducirá la excitabilidad neuronal. Los abridores de estos canales KCNQ, o activadores de la corriente M, reducirán la excesiva actividad neuronal, y por lo tanto, podrán usarse en el tratamiento de convulsiones y otras enfermedades y trastornos caracterizados por la excesiva actividad neuronal, tales como la hiperexcitabilidad neuronal, por ejemplo, trastornos convulsivos, epilepsia y dolor neuropático. Retigabine (D-23129; éster etílico de ácido N- (2 -amino-4 - (4-fluorbencilamino) -fenil) carbámico) y sus análogos se describen en EP 554543. Retigabine es un compuesto anticonvulsi o con amplio espectro y potentes propiedades anticonvulsivas, tanto in vi tro como in vivo . Es activo luego de la administración oral e intraperitoneal en ratas y ratones, en un rango de ensayos anticonvulsivos que abarca: convulsiones inducidas por vía eléctrica; convulsiones inducidas por vía química mediante pentilentetrazol, picrotoxina y N-metil-D-aspartato (NMDA) , y en un modelo animal genético, el ratón DBA/2 (Rostock y col., Epilepsy Research, 1996, 23, 211-223). Además, retigabine es activo en el modelo de activación propagada de núcleo amigdalino de convulsiones parciales complejas, lo que indica además que este compuesto tiene potencial para tratamiento anticonvulsivo. En ensayos clínicos, retigabine recientemente ha demostrado eficacia en la reducción de la incidencia de convulsiones en pacientes epilépticos (Bialer y col., Epilepsy Research, 2002, 51, 31-71). Se ha demostrado que retigabine activa una corriente K(+) en células neuronales, y la farmacología de esta corriente inducida exhibe concordancia con la farmacología publicada del canal M, que ha sido correlacionada recientemente con el heteromultímero del canal K(+) KCNQ2/3. Esto sugiere que la activación de los canales KCNQ2/3 puede ser responsable de algo de la actividad anticonvulsiva de este agente (Wickenden y col., Molecular Pharmacology, 2000, 58, 591-600), y que otros agentes que funcionen con el mismo mecanismo pueden tener usos similares . Además, se ha informado que los canales KCNQ 2 y 3 están regulados en forma ascendente en modelos de dolor neuropático (Wickenden y col., Society for Neuroscience Abstráete, 2002, 454.7); y se ha extraído la hipótesis de que los moduladores del canal de potasio son activos tanto en dolor neuropático como en epilepsia (Schroder y col., Neuropharmacology, 2001, 40, 888-898) . Se ha demostrado también que retigabine es beneficioso en modelos animales de dolor neuropático (Blackburn-Munro y Jensen, European Journal of Pharmacology, 2003, 460, 109-116), y por lo tanto, se sugiere que los abridores de los canales KCNQ serán útiles en el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo dolor neuropático. Se informa que la ubicación de ARNm del canal KCNQ es en el cerebro y en otras áreas del sistema nervioso central asociadas con el dolor (Goldstein y col., Society for Neuroscience Abstracts, 2003, 53.8). Además de su función en el dolor neuropático, la expresión de ARNm para KCNQ 2-5 en los ganglios de raíz posterior y del trigémino y en el núcleo caudado del trigémino implica que los abridores de estos canales también pueden afectar el procesamiento sensitivo del dolor por migraña (Goldstein y col., Society for Neurosci ence Abstracts, 2003, 53.8) . Informes recientes demuestran que el ARNm para KCNQ 3 y 5, además de aquel para KCNQ2 , se expresa en astrocitos y en neurogliocitos. Por consiguiente, los canales KCNQ 2; 3 y 5 pueden ayudar a modular la actividad sináptica en el SNC, y contribuir a los efectos neuroprotectores de los abridores del canal KCNQ (Noda y col., Society for Neuroscience Abstracts, 2003, 53.9) . De esta manera, retigabine y otros moduladores de KCNQ pueden exhibir protección contra los aspectos neurodegenerativos de la epilepsia, ya que se ha demostrado que retigabine impide la neurodegeneración de miembros y la expresión de marcadores de apoptosis luego del estado epiléptico inducido por ácido caínico en la rata (Ebert y col., Epilepsia , 2002, 43, Sup. 5, 86-95). Esto puede tener importancia en la prevención del avance de la epilepsia en los pacientes; esto es, que los compuestos pueden ser antiepileptógenos . Se ha demostrado también que retigabine demora el avance de la activación propagada del hipocampo en la rata, otro modelo de desarrollo de epilepsia (Tober y col., European Journal Of Pharmacology, 1996, 303, 163-169). Por lo tanto, se sugiere que estas propiedades de retigabine y de otros moduladores de KCNQ pueden evitar el daño neuronal inducido por la excesiva activación neuronal, y que dichos compuestos pueden se útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y pueden modificar la enfermedad (o ser antiepileptógenos) en pacientes con epilepsia . Dado que los compuestos anticonvulsivos tal como las benzodiazepinas y el clormetiazol se usan clínicamente en el tratamiento del síndrome de abstinencia de etanol, y que otros compuestos anticonvulsivos, por ejemplo, gabapentina, son muy eficaces en modelos animales de este síndrome (Watson y col., Neuropharmacology, 1997, 36, 1369-1375) , se espera, en consecuencia, que otros compuestos anticonvulsivos, tales como los abridores de KCNQ, sean eficaces en esta afección. El ARNm para las subunidades KCNQ 2 y 3 se encuentra en regiones del cerebro asociadas con la ansiedad y las conductas emocionales tales como el trastorno bipolar, por ejemplo, en el hipocampo y el núcleo amigdalino (Saganich y col., Journal of Neuroscience, 2001, 21, 4609-4624) , y según se ha informado, el retigabine es activo en algunos modelos animales de conductas de tipo ansiedad (Hartz y col., Journal of Psychopharmacology, 2003, 17, Sup. 3, A28, B16) , y otros compuestos anticonvulsivos utilizados en el campo clínico se usan en el tratamiento del trastorno bipolar. Por lo tanto, los abridores de KCNQ pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos de ansiedad y trastorno bipolar. WO 2001 96540 describe el uso de moduladores de la corriente M, formada por la expresión de genes KCNQ2 y KCNQ3 , para insomnio, mientras que WO 2001 092526 describe que los moduladores de KCNQ5 pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos del sueño. WO 01/022953 describe el uso de retigabine para la profilaxis y el tratamiento del dolor neuropático, tal como alodinia, dolor hiperalgésico, dolor fantasma, dolor neuropático relacionado con neuropatía diabética y dolor neuropático relacionado con migraña. WO 02/049628 describe el uso de retigabine para el tratamiento de trastornos de ansiedad, tales como ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad de tipo pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, ansiedad de rendimiento, trastorno de estrés postraumático, reacción de estrés agudo, trastornos de adaptación, trastornos hipocondríacos, trastorno de ansiedad por separación, agorafobia y fobias específicas. WO 97/15300 describe el uso de retigabine para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; esclerosis, tal como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Creutzfeld-Jakob; enfermedad de Parkinson; encefalopatías inducidas por sida o infección por virus de rubéola, virus de herpes, Treponema buccale y patógenos desconocidos; neurodegeneraciones inducidas por traumatismos; estados de hiperexcitación neuronal tales como en casos de abstinencia de medicamentos o intoxicación; y enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso periférico, tales como polineuropatías y polineuritis. Se ha hallado además que los abridores del canal KCNQ son eficaces en el tratamiento del accidente cerebrovascular; por lo tanto, puede esperarse que los abridores de KCNQ selectivos sean eficaces en el tratamiento del accidente cerebrovascular (Schroder y col., Pflugers Arch . , 2003; 446 (5): 607-16; Cooper y Jan, Arch . Neurol . , 2003, 60 (4): 496-500; Jensen, CNS Drug Rev. , 2002, 8 (4): 353-60). Se ha demostrado que los canales KCNQ son expresados en circuitos dopaminérgicos y colinérgicos en el cerebro, asociados con el sistema de recompensa cerebral, en particular, el área tegmental anterior (Cooper y col., J. Neurosci . , 2001, 21, 9529-9540) . Por lo tanto, se espera que los abridores del canal KCNQ sean eficaces en trastornos de hiperexcitabilidad que comprometen el sistema de recompensa cerebral, tales como el abuso de cocaína, la abstinencia de nicotina y la abstinencia de etanol . Los canales de potasio compuestos de las subunidades KCNQ4 son expresados en el oído interno (Kubisch y col., Cell , 1999, feb. 5; 96 (3); 437-46), y por lo tanto, se espera que la abertura de estos canales pueda tratar el acúfenos. En consecuencia, se observa un gran deseo de nuevos compuestos que sean potentes abridores de la familia KCNQ de canales de potasio. Además, se desean nuevos compuestos con mejores propiedades en relación con compuestos conocidos, que sean abridores de la familia KCNQ de canales de potasio, tales como retigabine. Se desea la mejoría de uno o más de los siguientes parámetros: semivida, aclaramiento, selectividad, interacciones con otras medicaciones, biodisponibilidad, potencia, capacidad de formulación, estabilidad química, estabilidad metabólica, permeabilidad de membrana, solubilidad e índice terapéutico. La mejoría de dichos parámetros puede lograr mejorías tales como: • mejor régimen de dosificación, mediante la reducción de la cantidad de dosis necesarias por día; • facilidad de administración a pacientes que toman múltiples medicaciones; • menos efectos colaterales; • mayor índice terapéutico; • mejor tolerancia; o • mejor cumplimiento.

LA INVENCIÓN Un objetivo de la invención es la provisión de compuestos que son potentes abridores de la familia KCNQ de canales de potasio. Los compuestos de la invención son derivados de piridina sustituidos de la fórmula I que se muestra a continuación, como la base libre o una de sus sales donde : R1, R2, R3 y q se definen a continuación. La invención proporciona un compuesto de fórmula I para el uso como un medicamento. La invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención provee el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos convulsivos, trastornos de ansiedad, dolor neuropático y trastornos de dolor de migraña o trastornos neurodegenerativos . Además, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I en un método para el tratamiento de trastornos convulsivos, trastornos de ansiedad, dolor neuropático y trastornos de dolor de migraña o trastornos neurodegenerativos .

DEFINICIÓN DE SUSTITUYENTES El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Halo" significa halógeno. "Ciano" designa C=N que está unido al resto de la molécula por medio del átomo de carbono. La expresión "alqu (en/in) ilo C?_6" significa alquilo C?-6, alquenilo C2.6 o alquinilo C2.6. El término "alquilo C?_6" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, que incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, prop-1-ilo, prop-2-ilo, 2-metil-prop-l-ilo, 2-metil-prop-2-ilo, 2 , 2 -dimetil-prop-1-ilo, but-1-ilo, but-2-ilo, 3-metil-but-l-ilo, 3 -metil-but-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, hex-1-ilo, hex-2-ilo y hex-3-ilo. El término "alquenilo C2-6" se refiere a un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de dos a seis átomos de carbono y un doble enlace, que incluyen pero no se limitan a, etenilo, propenilo y butenilo. El término "alquinilo C2-6" se refiere a un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de dos a seis átomos de carbono y un triple enlace, que incluyen pero no se limitan a, etinilo, propinilo y butinilo. La expresión "alqu (en/in) ilo C?-8" significa alquilo C?-8, alquenilo C2-ß o alquinilo C2-ß- El término "alquilo C?_8" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono, que incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, prop-1-ilo, prop-2-ilo, 2-metil-prop-l-ilo, 2-metil-prop-2-ilo, 2 , 2-dimetil-prop-l-ilo, but-1-ilo, but-2-ilo, 3-metil-but-l-ilo, 3-metil-but-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, hex-1-ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metil-4,4-dimetil-pent-1-ilo y hept-1-ilo. El término "alquenilo C2-8" se refiere a un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de dos a ocho átomos de carbono y un doble enlace, que incluyen pero no se limitan a etenilo, propenilo y butenilo. El término "alquinilo C2-8" se refiere a un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de dos a ocho átomos de carbono y un triple enlace, que incluyen pero no se limitan a, etinilo, propinilo y butinilo. La expresión "cicloalqu (en) ilo C3_8" significa cicloalquilo C3.8 o cicloalquenilo C3.8. El término "cicloalquilo C3_8" designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene tres a ocho átomos de carbono, que incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, bicicloheptilo tal como 2-biciclo[2.2. l]heptilo. El término "cicloalquenilo C3-8" designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene tres a ocho átomos de carbono y un doble enlace, que incluyen pero no se limitan a, ciclopentenilo y ciciohexenilo. El término "heterocicloalqu (en) ilo C3-8" significa heterocicloalquilo C3.8 o heterocicloalquenilo C3_8. El término "heterocicloalquilo C3-8" designa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico donde el anillo está formado por 3 a 8 átomos seleccionados de 2-7 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de modo independiente de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de heterocicloalquilos C3.8 son pirrolidina, azepano, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrofurano. El término "heterocicloalquenilo C3.8" designa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico con un doble enlace, donde el anillo está formado por 3 a 8 átomos seleccionados de 2-7 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de modo independiente de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de heterocicloalquenilos C3-8 son dihidropirrol, dihidrofurano y dihidrotiofeno . Cuando heterocicloalqu (en) ilo C3_8 comprende nitrógeno, entonces heterocicloalqu (en) ilo C3-8 está unido al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico. Cuando heterocicloalqu (en) ilo C3-8 no comprende nitrógeno, entonces heterocicloalqu (en) ilo C3-8 está unido al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono del anillo heterocíclico. El término "halo-alqu (en/in) ilo C?-6" designa alqu (en/in) ilo C:.6 sustituido con halógeno, que incluyen pero no se limitan a, trifluormetilo. Asimismo, "halo-cicloalqu (en) ilo C3.8" designa cicloalqu (en) ilo C3_8 sustituido con halógeno, que incluyen pero no se limitan a, clorociclopropano y clorociclohexano . De la misma manera, "halo-cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6" designa halo-cicloalqu (en) ilo C3.8 unido al resto de la molécula por medio de alqu (en/in) ilo d-6- El término "alqu (en/in) iloxi C?_6" designa alqu (en/in) ilo C?-6 unido al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno. De la misma manera, "cicloalqu (en) iloxi C3.8" designa cicloalqu (en) ilo C3_8 unido al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno . En las expresiones "cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo d-ß" , "Aril -alqu (en/in) ilo d-6" , "Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8" , "Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6" , "heterocicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo d-ß" , "alqu (en/in) ilo d_6-heterocicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo d-6" , "Heteroaril -alqu (en/in) ilo CiV , "Heteroaril-cicloalqu (en) ilo C3_8" , "Heteroaril-cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?_6" , "NR4R5-alqu (en/in) ilo Ci-e" , "NR4R5-cicloalqu(en) ilo C3_8" , "NRR5-cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6" , "cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) iloxi d-6", "alqu (en/in) iloxi C?-6-alqu (en/in) ilo CiV , "cicloalqu (en) iloxi C3-8-alqu (en/in) ilo d-6" y "cicloalqu (en) ilo d-ß-alqu (en/in) iloxi d-6-alqu (en/in) ilo d-ß" , los términos "alqu (en/in) ilo C?_6" , "cicloalqu (en) ilo C3-8" , "Arilo", "heterocicloalqu (en) ilo C3_8" , "Heteroarilo", "alqu (en/in) iloxi CiV y "cicloalqu (en) iloxi C3_8" se definen como con anterioridad. El término "Heteroarilo" se refiere a sistemas heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos seleccionados del grupo que consiste en piridina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, imidazol, tiazol, benzofurano, benzotiofeno e indol. El término Arilo designa sistemas aromáticos monocíclicos o bicíclicos seleccionados del grupo que consiste en fenilo y naftilo. El término "Aril-alqu (en/in) ilo d-6 opcionalmente sustituido" designa Aril-alqu (en/in) ilo d-6 donde la porción Arilo está opcionalmente sustituida, tal como con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo C1-6, halo-cicloalqu (en) ilo C3_8, halo-cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?_6, alqu (en/in) iloxi C?-6, cicloalqu (en) iloxi C3-8 y cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) iloxi C?-6. Similarmente, "Aril-cicloalqu (en) ilo C3_8 opcionalmente sustituido" designa Aril-cicloalqu (en) ilo C3_8 donde la porción Arilo está opcionalmente sustituida, tal como con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo C?.6 l halo-cicloalqu (en) ilo C3-8, halo-cicloalqu (en) ilo C3.8 -alqu (en/in) ilo C?.6, alqu (en/in) iloxi d-6, cicloalqu (en) iloxi C3.8 y cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) iloxi Similarmente, "Aril-cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo d-6 opcionalmente sustituido" designa Aril-cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6 donde la porción Arilo está opcionalmente sustituida, tal como con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo d-6, cicloalqu (en) ilo C3_8, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo Ci-e, halo-alqu (en/in) ilo C?-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3-ß, halo-cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?_6, alqu (en/in) iloxi C?-6, cicloalqu (en) iloxi C3_8 y cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) iloxi DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de piridina sustituidos que son abridores de los canales de potasio KCNQ. La presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula general I donde : q es 0 ó 1; cada R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo d-6 cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo Ci-g, halo-alqu(en/in) ilo C?-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3-8, halo-cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo d-e, alqu (en/in) iloxi C?_6, cicloalqu (en) iloxi C3-8 y cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo d-6 alqu (en/in) iloxi C?-6; y R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo C?_B, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, Aril-alqu (en/in) ilo C?-6 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?_6 opcionalmente sustituido, alqu (en/in) ilo C?-6-heterocicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, heterocicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo d-6, alqu (en/in) ilo C?-6-heterocicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo d-6, Heteroaril -alqu (en/in) ilo C?-6, Heteroaril-cicloalqu (en) ilo C3-8; Heteroaril- cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo d-e, NR4R5-alqu (en/in) ilo d-e, NR4R5- cicloalqu (en) ilo C3-8, NR4R5- cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) iloxi C?-6-alqu (en/in) ilo d-6, cicloalqu (en) iloxi C3.8-alqu (en/in) ilo d-e, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) iloxi d-6-alqu (en/in) ilo d-e, halo-alqu (en/in) ilo C?-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3-8 y halo-cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6; donde: cada R4 y R5 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu (en/in) ilo C?_6, cicloalqu (en) ilo C3-ß y cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo d-6; como la base libre o sus sales. En una modalidad del compuesto de fórmula I, q es 0; en otra modalidad del compuesto de fórmula I, q es 1. En otra modalidad del compuesto de fórmula I, cada R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, halo-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-cicloalqu (en) ilo C3_8, halo- cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) iloxi d-6, cicloalqu (en) iloxi C3.8 y cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) iloxi C?-6; en otra modalidad, cada R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3.8, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?_6, alqu (en/in) iloxi d-6, cicloalqu (en) iloxi C3.8 y cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) iloxi C?_6; en otra modalidad, cada R1 y R2 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano y alqu (en/in) ilo C?-6 y alqu (en/in) iloxi d_6; en otra modalidad, cada R1 y R2 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3.8 y cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo d-e; en otra modalidad, R1 es alqu (en/in) ilo C?-6, tal como metilo; en otra modalidad, R2 es alqu (en/in) ilo C?_6, tal como metilo; en otra modalidad, R1 es alqu (en/in) iloxi Ci-g, tal como metoxi, y R2 es halógeno; en otra modalidad, R1 es halógeno, y R2 es alqu (en/in) iloxi d-6, tal como metoxi. Típicamente, tanto R1 como R2 son alqu (en/in) ilo C?-6, tal como metilo. En otra modalidad del compuesto de fórmula I, R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo d-6-heterocicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, heterocicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) ilo Ci-g-heterocicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo d-6/ NR4R5-alqu (en/in) ilo d-e, NR4R5- cicloalqu (en) ilo C3.8, NR4R5-cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo d-6, alqu (en/in) iloxi C?-6-alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) iloxi C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) iloxi d-6-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo C?-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3_8 y halo-cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?_6; en otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo C?-8, cicloalqu (en) ilo C3.8, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo d-6, Aril-alqu (en/in) ilo C?-6 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo d-8-alqu (en/in) ilo C?-6 opcionalmente sustituido, Heteroaril-alqu (en/in) ilo C?-6, Heteroaril- cicloalqu (en) ilo C3.8, Heteroaril- cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6, NR4R5-alqu (en/in) ilo C?-6/ NR4R5- cicloalqu (en) ilo C3-8 y NR4R5-cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo d-6; en otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo C?-8/ cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?_6, Aril-alqu (en/in) ilo C?_6 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8 opcionalmente sustituido, Heteroaril-alqu (en/in) ilo C?-6 y NR4R5-alqu (en/in) ilo C?-6; en otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo C?-8, cicloalqu (en) ilo C3_8, cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6, Aril-alqu (en/in) ilo d-6 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3.8 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo d-8-alqu (en/in) ilo C?-6 opcionalmente sustituido, Heteroaril-alqu (en/in) ilo d-6, Heteroaril- cicloalqu (en) ilo C3.8 y Heteroaril- cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6. Típicamente, R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo d-8, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, Aril-alqu (en/in) ilo d_6 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8 opcionalmente sustituido y Heteroaril-alqu (en/in) ilo Ci-6. A fin de ilustrar adicionalmente la invención, sin limitarla, una modalidad de R3 es alqu (en/in) ilo C?-8; otra modalidad de R3 es cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6; otra modalidad de R3 es Aril-alqu (en/in) ilo C?-6 opcionalmente sustituido; otra modalidad de R3 es Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8 opcionalmente sustituido; otra modalidad de R3 es Heteroaril-alqu (en/in) ilo Cl-6. En otra modalidad del compuesto de fórmula I, cada R4 y R5 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en cicloalqu (en) ilo C3-8 y cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6; en otra modalidad, cada R4 y R5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo C?-6 e hidrógeno; en otra modalidad, tanto R4 como R5 son alqu (en/in) ilo ?-6 ; en otra modalidad, tanto R4 como R5 son hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula I, cualquier Heteroarilo mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, se selecciona del grupo que consiste en piridina, furano, pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, imidazol, tiazol, benzofurano, benzotiofeno e indol; en otra modalidad, cualquier Heteroarilo mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, es tiofeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula I, cualquier Arilo mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, es fenilo; en otra modalidad, cualquier Arilo mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, es naftilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula I, cualquier Arilo opcionalmente sustituido mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes. A fin de ilustrar adicionalmente la invención, sin limitarla, una modalidad se relaciona con dichos compuestos de fórmula I donde cualquier Arilo opcionalmente sustituido mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, no está sustituido; en otra modalidad, cualquier Arilo opcionalmente sustituido mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, está sustituido con 1 sustituyente; en otra modalidad, cualquier Arilo opcionalmente sustituido mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, está sustituido con 2 sustituyentes.

En una modalidad adicional del compuesto de fórmula I, cualquier Arilo opcionalmente sustituido mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, cicloalqu (en) ilo C3.8, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3-8, halo-cicloalqu (en) ilo d-s-alqu (en/in) ilo C?_6, cicloalqu (en) iloxi C3.8 y cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) iloxi C?_6; en otra modalidad, cualquier Arilo opcionalmente sustituido mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu(en/in) ilo C?-6 y alqu (en/in) iloxi A fin de ilustrar adicionalmente la invención, sin limitarla, una modalidad se refiere a dichos compuestos de fórmula I donde cualquier Arilo opcionalmente sustituido mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, está sustituido con halógeno; en otra modalidad, cualquier Arilo opcionalmente sustituido mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, está sustituido con alqu (en/in) ilo d_6; en otra modalidad, cualquier Arilo opcionalmente sustituido mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, está sustituido con halo-alqu (en/in) ilo en otra modalidad, cualquier Arilo opcionalmente sustituido mencionado, ya sea solo o como parte de un sustituyente mayor, está sustituido con alqu (en/in) iloxi C?-6. Otra modalidad se relaciona con un compuesto de fórmula I, como la base libre o una de sus sales, donde dicho compuesto se selecciona de los compuestos del siguiente esquema : N- (4 -Cloro-2 -metoxi- 6 -morfolin-4-il -piridin- 3-il) lbr propionamida Cada uno de estos compuestos se considera una modalidad específica, y puede ser objeto de las reivindicaciones individuales. La presente invención comprende además sales de los compuestos de la invención, típicamente, sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de la invención incluyen sales de adición de ácido, sales metálicas, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de la invención son preferentemente sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido de la invención preferentemente son sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, formadas con ácidos no tóxicos. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos, como así también, de ácidos orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados comprenden los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Ejemplos de ácidos orgánicos adecuados comprenden los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metansulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metansulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ácidos teofilinacéticos, así como también, las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables citadas en J. Pharm . Sci . , 1977; 66; 2, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia . Además se proponen como sales de adición de ácido los hidratos que los presentes compuestos puedan formar. Ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado comprenden sales de amonio, de metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, ter-butil-, tetrametilamonio, y similares. Además, los compuestos de esta invención pueden presentarse en formas no solvatadas, como así también, en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas, para los propósitos de esta invención.

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos, y se tiene la intención de que cualquier isómero óptico (esto es, enantiómeros o diastereómeros) , como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, y cualquier mezcla de ellos, incluso mezclas racémicas, es decir, una mezcla de estereoisómeros, se incluyan dentro del alcance de la invención. Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto amina ópticamente activo mediante el tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención también pueden resolverse en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por medio de la cristalización fraccíonal . Los compuestos de la presente invención además pueden resolverse mediante la formación de derivados diastereómeros. Pueden emplearse métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en el arte. Dichos métodos incluyen aquellos descritos por J. Jaques A. Collet y S. Wilen, en Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981) . Los compuestos ópticamente activos además se pueden preparar a partir de materiales iniciales ópticamente activos, o mediante síntesis estereoselectiva. Además, cuando se presenta un doble enlace o un sistema de anillo completa o parcialmente saturado en la molécula, pueden formarse isómeros geométricos. Se tiene la intención de que cualquier isómero geométrico, como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados, o sus mezclas, se incluya dentro del alcance de la invención. Asimismo, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. Estos también tienen la intención de ser incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentarse en diferentes formas tautoméricas, y cualquier forma tautomérica que los compuestos puedan formar tiene la intención de incluirse dentro del alcance de la presente invención. La invención además abarca profármacos de los presentes compuestos, que con la administración, sufren conversión química por procesos metabólicos, antes de convertirse en sustancias farmacológicamente activas. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la fórmula general I, que pueden convertirse sin dificultad in vivo en el compuesto requerido de la fórmula I. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La invención además abarca metabolitos activos de los presentes compuestos. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen afinidad para el subtipo de receptor KCNQ2 , con un EC50 inferior a 15000 nM, tal como inferior a 10000 nM, medido por el ensayo "Salida relativa a través del canal KCNQ2 " , descrito a continuación. Una modalidad se relaciona con dichos compuestos de fórmula I que tienen afinidad para el subtipo de receptor KC?Q2 , con un EC50 inferior a 2000 nM, tal como inferior a 1500 nM, medido por el ensayo "Salida relativa a través del canal KCNQ2 " , descrito a continuación. A fin de ilustrar adicionalmente la invención, sin limitarla, una modalidad se refiere a dichos compuestos que tienen afinidad para el subtipo de receptor KC?Q2 con un EC50 inferior a 200 nM, tal como inferior a 150 nM, medido por el ensayo "Salida relativa a través del canal KC?Q2", descrito a continuación. Una modalidad se relaciona con dichos compuestos de fórmula I que tienen un ED50 inferior a 15 mg/kg, en el ensayo "Máximo electrochoque", descrito a continuación. A fin de ilustrar la invención adicionalmente, sin limitarla, una modalidad se refiere a dichos compuestos que tienen un ED50 inferior a 5 mg/kg en el ensayo "Máximo electrochoque" , descrito a continuación.

Una modalidad se relaciona con dichos compuestos de fórmula I que tienen un ED50 inferior a 5 mg/kg en el "ensayo de umbral de convulsión eléctrica" y en el "ensayo de umbral de convulsión química", descritos a continuación. Una modalidad se relaciona con dichos compuestos de fórmula I que tienen pocos o efectos colaterales clínicamente insignificantes. Algunos de los compuestos de acuerdo con la invención, por lo tanto, se evalúan en modelos de las acciones indeseadas sedantes, hipotérmicas y atáxicas. Una modalidad se relaciona con dichos compuestos de fórmula I que tienen un índice terapéutico grande, entre la eficacia anticonvulsiva y los efectos colaterales, tales como el daño de la actividad locomotora o los efectos atáxicos, medidos por el comportamiento en una vara giratoria. Se espera que dichos compuestos sean bien tolerados por los pacientes, y que permitan la utilización de altas dosis, antes de observar efectos colaterales. Por lo tanto, se espera que el cumplimento con el tratamiento sea bueno, y que pueda tolerarse la administración de altas dosis, para lograr el tratamiento más eficaz en pacientes que de otro modo presentarían efectos colaterales con otras medicaciones. Como ya se mencionó, los compuestos de acuerdo con la invención tienen efectos sobre los canales de potasio de la familia KCNQ, en particular, la subunidad KCNQ2 , y por lo tanto, se consideran útiles para incrementar el flujo iónico en un canal de potasio dependiente del voltaje, en un mamífero tal como un ser humano. Los compuestos de la invención se consideran aplicables en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad sensible al mayor flujo iónico en un canal de potasio, tal como los canales iónicos de potasio de la familia KCNQ. Dicho trastorno o dicha enfermedad es preferentemente un trastorno o una enfermedad del sistema nervioso central . En un aspecto, los compuestos de la invención pueden administrarse como el único compuesto terapéuticamente eficaz. En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden administrarse como parte de un tratamiento de combinación; esto es, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros compuestos terapéuticamente eficaces que tienen, por ejemplo, propiedades anticonvulsivas. Los efectos de dichos otros compuestos que tienen propiedades anticonvulsivas pueden incluir, sin limitación, actividades sobre: • los canales iónicos tales como canales de sodio, potasio o calcio; • los sistemas de aminoácidos de excitación, por ejemplo, bloqueo o modulación de receptores NMDA; • los sistemas neurotransmisores inhibitorios, por ejemplo, incremento de la liberación de GABA, o bloqueo de la absorción de GABA; o • efectos de estabilización de membrana.

Las medicaciones anticonvulsivas actuales incluyen, sin limitación, tiagabina, carbamazepina, valproato sódico, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, etosuximida, levetiracetam, fenitoína, topiramato, zonisamida, así como también, miembros de la clase de benzodiazepinas y barbitúricos. Un aspecto de la invención provee un compuesto de fórmula I, base libre o sal, para el uso como un medicamento. En una modalidad, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, base libre o sal, en un método de tratamiento. Una modalidad de la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, base libre o sal, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender cualquiera de las modalidades de fórmula I, como se describen con anterioridad. Otra modalidad de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, base libre o sal, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno donde es beneficioso un abridor del canal de potasio KCNQ, tal como un abridor del canal de potasio KCNQ2. Típicamente, dicho trastorno o dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en trastornos convulsivos, trastornos de ansiedad, dolor neuropático y trastornos del dolor de migraña, trastornos neurodegenerativos, accidente cerebrovascular, abuso de cocaína, abstinencia de nicotina, abstinencia de etanol y acúfenos . Otra modalidad de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, base libre o sal, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos convulsivos. Típicamente, los trastornos convulsivos por tratar se seleccionan del grupo que consiste en convulsiones agudas, convulsiones, estado epiléptico y epilepsia, tal como síndromes epilépticos y convulsiones epilépticas. Otra modalidad de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, base libre o sal, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de ansiedad. Típicamente, los trastornos de ansiedad por tratar se seleccionan del grupo que consiste en ansiedad y trastornos y enfermedades relacionados con el ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social y otras fobias específicas, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastornos de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad por separación, trastornos de adaptación, ansiedad de rendimiento, trastornos hipocondríacos, trastorno de ansiedad debido a afección médica general y trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo. Otra modalidad de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, base libre o sal, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor neuropático y trastornos del dolor de migraña. Típicamente, el dolor neuropático y los trastornos de dolor de migraña por tratar se seleccionan del grupo que consiste en alodinia, dolor hiperalgésico, dolor fantasma, dolor neuropático relacionado con neuropatía diabética, dolor neuropático relacionado con neuralgia del trigémino y dolor neuropático relacionado con migraña. Otra modalidad de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, base libre o sal, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Típicamente, los trastornos neurodegenerativos por tratar se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Creutzfeld-Jakob; enfermedad de Parkinson; encefalopatías inducidas por sida o infección por virus de rubéola, virus de herpes, Treponema buccale y patógenos desconocidos; neurodegeneraciones inducidas por traumatismos; estados de hiperexcitación neuronal tales como en casos de abstinencia de medicamentos o intoxicación; y enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso periférico, tales como polineuropatías y polineuritis. Otra modalidad de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, base libre o sal, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos bipolares . Otra modalidad de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, base libre o sal, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del sueño, tales como insomnio. El término "tratamiento" , como se usa en la presente solicitud en relación con una enfermedad o un trastorno, incluye además la prevención, la inhibición y la mejoría, según lo requiera el caso. La invención proporciona compuestos que exhiben efectos en por lo menos uno de los siguientes ensayos: • "Salida relativa a través del canal KCNQ2 " , que es una medida de la potencia del compuesto en el canal objetivo. • "Máximo electrochoque" , que es una medida de convulsiones inducidas por la estimulación del S?C no específica por medios eléctricos. • "Convulsiones inducidas por pilocarpina"; las convulsiones inducidas por pilocarpina a menudo son difíciles de tratar con muchas medicaciones anticonvulsivas existentes, y por lo tanto, reflejan un modelo de "convulsiones resistentes a fármacos" . • "Ensayos de umbral de convulsiones eléctricas" y "ensayos de umbral de convulsiones químicas" ; estos modelos miden el umbral al cual se inician las convulsiones, y en consecuencia, son modelos que detectan si los compuestos pueden demorar el inicio de las convulsiones. • "Activación propagada de núcleo amigdalino", que se usa como una medida del avance de la enfermedad, ya que en los animales normales, las convulsiones en este modelo se agravan a medida que el animal recibe más estimulaciones . • "Registros electrofisiológicos de pinzamiento de parches en células CHO" y "registros electrofisiológicos de canales KCNQ2 , KCNQ2/KCNQ3 o KCNQ5 en oocitos"; en estos ensayos, se registran las corrientes de KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 o KCNQ5 activadas por voltaje.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención se relaciona además con una composición farmacéutica. Los compuestos de la invención como la base libre o sus sales se pueden administrar solos o en combinación con diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables, en dosis individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden formularse con diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables, como así también, con otros excipientes y adyuvantes conocidos, de acuerdo con técnicas convencionales tales como las que se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Edición Nro. 19, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera específica para administración por cualquier vía adecuada, tal como las vías oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (que abarca bucal y sublingual) , transdérmica, intracisternal , intraperitoneal, vaginal y parenteral (que abarca la subcutánea, intramuscular intratecal, intravenosa e intradérmica); se prefiere la vía oral. Se apreciará que la vía preferida dependerá del estado físico general y de la edad del sujeto por tratar, de la naturaleza del trastorno o la enfermedad por tratar y del ingrediente activo seleccionado. Las composiciones farmacéuticas formadas mediante la combinación del compuesto de la invención y los portadores farmacéuticamente aceptables entonces pueden administrarse sin dificultad en una variedad de formas farmacéuticas adecuadas para las vías de administración mencionadas. Las formulaciones pueden presentarse, de modo conveniente, en formas farmacéuticas unitarias, elaboradas por métodos conocidos en el arte de la farmacia. Los compuestos de esta invención en general se utilizan como la base libre o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo es una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre. Cuando un compuesto de la invención contiene una base libre, dichas sales se preparan de manera convencional mediante el tratamiento de una solución o suspensión de una base libre de la invención con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Ejemplos representativos se mencionan con anterioridad. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden ser sólidas o líquidas. Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, grageas, pastillas, comprimidos de disolución bucal, polvos, granulos y comprimidos, por ejemplo, colocados en una cápsula de gelatina dura en polvo o forma miniesferizada, o por ejemplo, en forma de un comprimido de disolución bucal o sello. En caso de ser apropiado, las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden prepararse con revestimientos tales como revestimientos entéricos, o pueden formularse de manera de proporcionar la liberación controlada del ingrediente activo, tal como la liberación sostenida o prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos en el arte. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como cápsulas o comprimidos, donde cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y puede comprender un excipiente adecuado. Además, las formulaciones orales pueden presentarse en forma de un polvo o de granulos; una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen rellenos o díluyentes sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y varios solventes orgánicos. Ejemplos de portadores sólidos son lactosa, caolín, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico, éteres de alquilo inferior de celulosa, almidón de maíz, almidón de papa, gomas y similares. Ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. El portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en el arte, tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato, solos o en mezcla con una cera.

Puede emplearse cualquier adyuvante o aditivo habitualmente utilizado para propósitos tales como colorantes, saborizantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. La cantidad de portador sólido puede variar, si bien habitualmente será de alrededor de 25 mg a alrededor de 1 g. En caso de utilizarse un portador líquido, la preparación puede presentarse en forma de un jarabe, una emulsión, una cápsula de gelatina blanda o un líquido inyectable estéril, tal como una solución o suspensión líquida, acuosa o no acuosa. Los comprimidos pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con diluyentes o adyuvantes comunes, y luego, mediante la compresión de la mezcla en una máquina convencional para la formación de comprimidos. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables estériles, acuosas y no acuosas, así como también polvos estériles para ser reconstituidos en dispersiones o soluciones inyectables estériles, antes del uso. Se contemplan además dentro del alcance de la presente invención las formulaciones inyectables de liberación prolongada . Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones del compuesto de la invención en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o maní . Dichas soluciones acuosas deben regularse adecuadamente, en caso de ser necesario, y el diluyente líquido en primer lugar debe tornarse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal . Los medios acuosos estériles empleados pueden obtenerse sin dificultad mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en el arte. Las soluciones para inyecciones pueden prepararse mediante la disolución del ingrediente activo y posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferentemente, agua estéril; el ajuste de la solución al volumen deseado; la esterilización de la solución y el relleno de ampollas o frascos adecuados con dicha solución. Puede agregarse cualquier aditivo adecuado utilizado convencionalmente en el arte, tal como agentes para la tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc. Otras formas de administración adecuadas abarcan supositorios, aereosoles, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc. Una dosificación oral típica se encuentra en el rango de desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; preferentemente, desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 50 mg/kg de peso corporal por día; y más preferentemente, desde alrededor de 0.05 hasta alrededor de mg/kg de peso corporal por día, administrados en una o más dosificaciones, tal como 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado físico general del sujeto tratado; de la naturaleza y la gravedad del trastorno o de la enfermedad que se trata; y de cualquier otra enfermedad concomitante por tratar; y otros factores evidentes para los expertos en el arte. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria, elaborada por métodos conocidos por los expertos en el arte. Una forma farmacéutica unitaria típica para administración oral, una o más veces por día, tal como 1 a 3 veces por día, puede contener desde 0.01 hasta alrededor de 1000 mg, tal como aproximadamente 0.01 a 100 mg, preferentemente, desde alrededor de 0.05 hasta alrededor de 500 mg; y más preferentemente, desde alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 200 mg . Para las vías parenterales, tales como intravenosa, intratecal, intramuscular y administraciones similares, las dosis típicas son aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral. Ejemplos típicos de fórmulas para la formulación de la invención son los siguientes: 1) Comprimidos que contienen 5.0 mg de un compuesto de la invención, calculado como la base libre: Compuesto de la invención 5.0 mg Lactosa 60 mg Almidón de maíz 30 mg Hidroxipropilcelulosa 2.4 mg Celulosa microcristalina 19.2 mg Croscarmelosa sódica Tipo A 2.4 mg Estearato de magnesio 0.84 mg 2) Comprimidos que contienen 0.5 mg de un compuesto de la invención, calculado como la base libre: Compuesto de la invención 0.5 mg Lactosa 46.9 mg Almidón de maíz 23.5 mg Povidona 1.8 mg Celulosa microcristalina 14.4 mg Croscarmelosa sódica Tipo A 1.8 mg Estearato de magnesio 0.63 mg 3) Jarabe, que contiene, por mililitro: Compuesto de la invención 25 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulosa 15 mg Glicerina 50 mg Metil -parabeno 1 mg Propil -parabeno 0.1 mg Etanol 0.005 mL Sabor 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua ad 1 mL 4) Solución para inyección que contiene, por mililitro : Compuesto de la invención 0.5 mg Sorbitol 5.1 mg Ácido acético 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua ad lmL La expresión "un compuesto de la invención" quiere decir cualquiera de las modalidades de fórmula I, como se describen en esta solicitud. En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para la preparación de un compuesto de la invención, como se describe a continuación.

Preparación de los compuestos de la invención La presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula general I : donde : q es 0 ó 1; cada R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo d-6, cicloalqu (en) ilo C3.8, cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo d-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3.8, halo-cicloalqu (en) ilo d-8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) iloxi d-6, cicloalqu (en) iloxi C3-8 y cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) iloxi C?-6; y R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo d_8, cicloalqu (en) ilo C3.8, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?_6, Aril-alqu (en/in) ilo d_6 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3_8 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6 opcionalmente sustituido, alqu (en/in) ilo d-6-heterocicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, heterocicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) ilo Ci-e-heterocicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6, Heteroaril-alqu (en/in) ilo C?_6, Heteroaril-cicloalqu (en) ilo C3-8, Heteroaril- cicloalqu (en) ilo C3.8- alqu (en/in) ilo d-e, NR4R5-alqu (en/in) ilo C?-6, NR4R5-cicloalqu (en) ilo C -8, NR4R5- cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo d-6, alqu (en/in) iloxi d_6-alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) iloxi C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) iloxi d-6-alqu (en/in) ilo C?-6, haloalqu (en/in) ilo C?-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3-8 y halo-cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo d-6; donde: cada R4 y R5 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu (en/in) ilo d-6, cicloalqu (en) ilo C3-8 y cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6; como la base libre o sus sales. Los compuestos de la invención de la fórmula general I donde R1, R2, R3 y q se definen como con anterioridad pueden prepararse por medio de los métodos representados en los esquemas, como se describe a continuación. En los compuestos de las fórmulas generales I -XV, R1, R2, R3 y q se definen como en la fórmula I. Los compuestos de las fórmulas generales II; VII; VIII; IX; X; XI; y XII se obtienen de fuentes comerciales, o se preparan por métodos convencionales conocidos por los químicos expertos en el arte.

Esquema 1 Los compuestos de la fórmula general III (esquema 1) pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula general II con bis- (2-haloetil) éteres, con o sin la adición de bases tales como trialquilaminas, carbonato de potasio o alcoholatos de litio, sodio o potasio; con o sin la adición de catalizadores tales como yoduro de sodio; en un solvente adecuado, tal como dimetiisulfóxido, N, N-dimetilformamida o etanol; a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente o temperatura de reflujo. Los compuestos de la fórmula general IV (esquema 1) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general III, mediante reacciones de nitración conocidas por los químicos expertos en el arte, tales como la reacción con ácido nítrico concentrado, nitrito de sodio o nitrato de sodio, en un solvente adecuado, tal como ácido acético glacial, anhídrido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico concentrado o mezclas de estos; a temperaturas apropiadas, por ejemplo, como lo describen P. B. D. de la Mare y J. H. Ridd, "Preparative methods of nitration" , en Aromatic substi tutions, pp . 48-56, Butterworths Scientific Publications, Londres, 1959 Esquema 2 Los compuestos de la fórmula general V (esquema 2) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general II, mediante reacciones de nitración conocidas por los químicos expertos en el arte, como se describen en el esquema 1 para la preparación de compuestos de la fórmula general IV. Los compuestos de la fórmula general IV (esquema 2) pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula general V con bis- (2 -haloetil) éteres adecuadamente sustituidos, como se describe en el esquema 1 para la preparación de compuestos de la fórmula general III.

Esquema 3 Los compuestos de la fórmula general VI (esquema 3) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general IV, mediante la reducción del grupo nitro hasta un grupo amino, con agentes reductores adecuados tales como polvo de zinc o hierro, en presencia de ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico acuoso; o mediante gas hidrógeno o formiato de amonio, en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado tal como paladio sobre carbono activado, en solventes adecuados tales como metanol, etanol, acetato de etilo o tetrahidrofurano, a temperaturas adecuadas o con irradiación de ultrasonido. Alternativamente, pueden utilizarse cloruro de estaño (II) o ditionita de sodio como agentes reductores, en condiciones bien conocidas por los químicos expertos en el arte . Los compuestos de la fórmula general I (esquema 3) pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula general VI con reactivos electrofílicos adecuados, tales como, sin limitación, fluoruros de ácidos carboxílicos adecuadamente sustituidos, cloruros de ácidos carboxílicos, bromuros de ácidos carboxílicos, yoduros de ácidos carboxílicos, anhídridos de ácidos carboxílicos, esteres activados, cloroformiatos , y con o sin la adición de bases tales como piridina, trialquilaminas, carbonato de potasio, óxido de magnesio o alcoholatos de litio, sodio o potasio; en un solvente adecuado tal como acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o éter dietílico; a temperaturas adecuadas, tales como temperatura ambiente o temperatura de reflujo. Los esteres activados y los anhídridos de ácidos carboxílicos pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos adecuadamente sustituidos, en condiciones conocidas por los químicos expertos en el arte, por ejemplo, como lo describen F. Albericio y L. A. Carpino, "Coupling reagents and activation", en Methods in enzymology: Solid-phase peptide synthesis, pp . 104-126. Academic Press, New York, 1997. Los haluros de ácidos carboxílicos pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos adecuadamente sustituidos, mediante la activación con reactivos tales como, sin limitación, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tribromuro de fósforo o triyoduro de fósforo, en condiciones bien conocidas por los químicos expertos en el arte.

Esquema 4 VII II Los compuestos de la fórmula general II (esquema 4) pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula general VII con amida de sodio, en un solvente adecuado, tal como xileno, a una temperatura adecuada tal como temperatura de reflujo, por ejemplo, como lo describe J.

Lecocq, Bull . Soc . Chim . Fr. , 1950, 188.

Esquema 5 VIH VII K Los compuestos de la fórmula general VIII, donde R 2 es F, Cl , Br o I (esquema 5) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general VIII, mediante la metalación y posterior reacción con un electrófilo adecuado, conocido por los químicos expertos en el arte, usando bases apropiadas tales como butil litio o di- -butil (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidino) zincato de litio, con posterior adición de un electrófilo adecuado tal como flúor, cloro, bromo, yodo, tetrabromuro de carbono o hexacloroetano, en un solvente adecuado tal como heptano o tetrahidrofurano, a temperaturas adecuadas, tales como -78 °C o temperatura ambiente, por ejemplo, como lo describen F. Mongin y G. Quéguiner, Tetrahedron, 2001, 57, 4059. Los compuestos de la fórmula general VII donde R1 es F, Cl , Br o I (esquema 5) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general IX, mediante la metalación y posterior sustitución aromática electrofílica como se describe anteriormente.

Esquema 6 X (VII- R2 = Br) VII XI (VII: R1 = Br) Los compuestos de la fórmula general VII donde R2 es alqu (en/in) ilo C?_6, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-cicloalqu (en) ilo C3_8, o halo- ciclsalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo d-6 (esquema 6) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general X, por medio de reacciones de acoplamiento cruzado conocidas por los químicos expertos en el arte, tales como el acoplamiento Negishi (E. -I. Negishi, A. O. King y N. Okukado, J". Org. Chem . , 1977; 42; 1821); el acoplamiento Sonogashira (K. Sonogashira, Y. Tohda y N. Hagihara, Tet. Lett . , 1975; 16; 4467); u otras reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas con metales de transición, tales como reacciones catalizadas con cobre (W. Dohle, D. M. Lindsay y P. Knochel, Org. Lett . , 2001; 3; 2871). Los compuestos de la fórmula general VII donde R1 es alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3.8, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?_6, halo-alqu (en/in) ilo d-6, halo-cicloalqu (en) ilo C3_8, o halo- cicloalqu (en) ilo C3_8- alqu (en/in) ilo C?-6 (esquema 6) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XI, por medio de reacciones de acoplamiento cruzado como se describen con anterioridad. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula general VII donde R2 es ciano (esquema 6) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general X, por medio de reacciones de cianación catalizadas con níquel conocidas por los químicos expertos en el arte, por ejemplo, como lo describe L. Cassar, J". Organomet . Chem . , 1973; 54; C57-C58. Los compuestos de la fórmula general VII donde R1 es ciano (esquema 6) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XI, por medio de reacciones de cianación catalizadas con níquel como se describen con anterioridad. Los compuestos de la fórmula general VII donde R1 = R2 (esquema 6) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general X, donde R1 = R2 = Br, por medio de reacciones de acoplamiento cruzado o reacciones de cianación, como se describen con anterioridad.

Esquema 7 Además, los compuestos de la fórmula general XIII (esquema 7) donde Rl y R2 son halógeno pueden prepararse a partir de 2 , 4, 6-trihalopiridinas de la fórmula general XII, donde Rl y R2 son halógeno, por medio de reacciones de nitración conocidas por los químicos expertos en el arte, tales como se describen en el esquema 1 para la preparación de compuestos de la fórmula general IV. Los compuestos de la fórmula general XIV (esquema 7) donde Rl y R2 son halógeno pueden prepararse a partir de compuestos del tipo general XII, donde Rl y R2 son halógeno, por medio de la reacción con morfolina, en un solvente adecuado tal como dimetiisulfóxido o N-metilpirrolidinona , y con o sin la adición de bases tales como piridina, trialquilaminas, carbonato de potasio, óxido de magnesio, a temperaturas adecuadas tales como temperatura ambiente o temperatura de reflujo. Los compuestos del tipo general XV pueden prepararse a partir de compuestos del tipo general XIII por medio de la reacción con morfolina, en un solvente adecuado tal como dimetiisulfóxido o N-metilpirrolidinona , y con o sin la adición de bases tales como piridina, trialquilaminas, carbonato de potasio, óxido de magnesio, a temperaturas adecuadas tales como temperatura ambiente o temperatura de reflujo. Adicionalmente, los compuestos del tipo general XV pueden prepararse a partir de compuestos del tipo general XIV, por medio de reacciones de nitración conocidas por los químicos expertos en el arte, como se describen en el esquema 1 para la preparación de compuestos de la fórmula general IV. Además, los compuestos de la fórmula general IV donde R1 o R2, o tanto R1 como R2 son ciano (esquema 7) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XV, usando reacciones de cianación como se describen con anterioridad. Los compuestos de la fórmula general III donde R1 o R2, o tanto R1 como R2 son ciano pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XIV, usando reacciones de cianación como se describen con anterioridad. Los compuestos de la fórmula general III donde R1 es alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3.8, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?_6, halo-alqu (en/in) ilo C?-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3.8, o halo- cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6 (esquema 6) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XIV, por medio de reacciones de acoplamiento cruzado como se describen con anterioridad (esquema 6) . Los compuestos de la fórmula general III donde R2 es alqu (en/in) ilo d_6, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo C?_6, halo-cicloalqu (en) ilo C3-8, o halo- cicloalqu (en) ilo d-8-alqu (en/in) ilo C?-6 (esquema 6) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XIV, por medio de reacciones de acoplamiento cruzado como se describen con anterioridad (esquema 6) . Los compuestos de la fórmula general IV donde R1 es alqu(en/in) ilo d-6, cicloalqu (en) ilo C3.8, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo Cx-6, halo-cicloalqu (en) ilo C3-8, o halo- cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo d_6 (esquema 6) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XV, por medio de reacciones de acoplamiento cruzado como se describen con anterioridad (esquema 6) . Los compuestos de la fórmula general IV donde R2 es alqu(en/in) ilo d_6, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo d-e, halo-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-cicloalqu (en) ilo C3-8, o halo- cicloalqu (en) ilo C3-8- alqu (en/in) ilo d_6 (esquema 6) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XV, por medio de reacciones de acoplamiento cruzado como se describen con anterioridad (esquema 6) . Los compuestos de la fórmula general IV donde R1 o R2 o tanto R1 como R2 son alqu (en/in) iloxi d-6, cicloalqu (en) iloxi C3-8 o cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) iloxi C?-6 pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XV, por medio de la reacción con los alcoholes o alcoholatos de litio, sodio o potasio apropiados, en presencia de base tal como hidróxido de litio, sodio o potasio, hidruro de litio, sodio o potasio, y con o sin la adición de un catalizador tal como sulfato de cobre, en un solvente adecuado tal como dioxano, a temperaturas adecuadas tales como temperatura ambiente o temperatura de reflujo. Los compuestos de la fórmula general III donde R1 o R2 o tanto R1 como R2 son alqu (en/in) iloxi d-6/ cicloalqu (en) iloxi C3-8 o cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) iloxi C?-6 pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general XIV, por medio de la reacción con los alcoholes o alcoholatos de litio, sodio o potasio apropiados, en presencia de base tal como hidróxido de litio, sodio o potasio, hidruro de litio, sodio o potasio, y con o sin la adición de un catalizador tal como sulfato de cobre, en un solvente adecuado tal como dioxano, a temperaturas adecuadas tales como temperatura ambiente o temperatura de reflujo. Adicionalmente, para otras variaciones de R1 y R2, los compuestos que contienen un grupo metoxi pueden ser desmetilados por métodos conocidos por los químicos expertos en el arte, tales como el tratamiento con tribromuro de boro en un solvente adecuado tal como diclorometano, a temperaturas adecuadas, tales como 0°C o temperatura ambiente. Los fenoles resultantes luego pueden alquilarse mediante métodos conocidos por los químicos expertos en el arte. Dichos métodos incluyen: (a) la reacción con electrófilos tales como cloruros de alquilo, bromuros de alquilo, yoduros de alquilo, cloruros de ácido carbónico, bromuros de ácido carbónico o anhídridos de ácido carbónico, en presencia de bases adecuadas tales como carbonato de potasio, en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, N, N-dimetil formamida o 1 , 2 -dicloroetano, a temperaturas apropiadas tales como temperatura ambiente o temperatura de reflujo; (b) la reacción con alcoholes de alquilo en condiciones conocidas, como la reacción de Mi tsunobu (0. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1). Los compuestos que contienen grupos funcionales, tales como grupos hidroxi, no compatibles con las condiciones de reacción sugeridas, pueden protegerse y desprotegerse usando métodos conocidos por los químicos expertos en el arte, por ejemplo, como lo describen T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective groups in organi c synthesis, 2da. edición, Wiley Interscience, 1991. En particular, los grupos hidroxi pueden ser protegidos como, sin limitación, éteres de metilo, terbutilo, trialquilsililo, triarilsililo, alilo o tritilo. Las alquinas preparadas por medio de reacciones de Sonogashira pueden ser reducidas hasta alquenos o alcanos, mediante la reducción con gas hidrógeno o formiato de amonio, en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado tal como paladio sobre carbono activado o platino sobre carbono activado, en solventes adecuados tales como metanol, etanol o tetrahidrofurano, a temperaturas adecuadas, por ejemplo, como lo describe S. Siegel, "Heterogeneous catalytic hydrogenation of C=C and alkynes", en Comprehensive Organic Synthesi s, v. 8, pp. 417-442, Pergamon Press, 1991.

Preparación de los compuestos de la invención Ejemplos La información de LC-MS analítica se obtuvo en un instrumento PE Sciex API 150EX, equipado con fotoionización a presión atmosférica y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Columna: 30 X 4.6 mm, columna Waters Symmetry C18, con un tamaño de partícula de 3.5 µm; sistema de solvente: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0.05) y B agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.03); método: elución de gradiente lineal con 90% A a 100% B en 4 minutos, y con un caudal de 2 mL/min. La pureza se determinó mediante la integración del elemento ELSD y UV (254 nm) . Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos. La purificación de LC-MS preparatoria se efectuó en el mismo instrumento, con ionización química a presión atmosférica. Columna: 50 X 20 mm, YMC ODS-A, con un tamaño de partícula de 5 µm; método: elución de gradiente lineal con 80% A a 100% B en 7 minutos, y con un caudal de 22.7 mL/min. La recolección de fracciones se efectuó por detección de MS de flujo dividido. La información de LC-MS-TOF (TOF = tiempo de vuelo) analítica se obtuvo en un instrumento Micromass LCT de 4 vías MUX, equipado con un sistema detector Waters 2488/Sedex 754. Columna: 30 X 4.6 mm, columna Waters Symmetry C18, con un tamaño de partícula de 3.5 µm; sistema de solvente: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0.05) y B agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.03); método: elución de gradiente lineal con 90% A a 100% B en 4 minutos, y con un caudal de 2 mL/min. La pureza se determinó mediante la integración del elemento ELSD y UV (254 nm) . Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos. La información de GC-MS se obtuvo en un cromatógrafo de gas Varian CP 3800, equipado con una columna Phenomenex (Zebron ZB-5, longitud: 15 metros; diámetro interno: 0.25 mm) acoplada a un espectrómetro de masa de trampa iónica Varian Saturn 2000. Método: duración de 15 minutos, caudal de columna de 1.4 mL/minuto (el gas portador fue helio); gradiente de horno: 0-1 minuto, 60 °C; 1-13 minutos, 60-300°C; 13-15 minutos, 300°C. Los espectros de X RMN se registraron a 500.13 MHz, en un instrumento Bruker Avance DRX500. Se usó dimetiisulfóxido deuterado (99.8% D) como solvente. Se utilizó tetrametilsilano como estándar de referencia interno. Los valores de cambios químicos se expresan en valores de ppm en relación con tetrametilsilano. Se usan las siguientes abreviaturas para multiplicidad de señales de RMN: s = singulete; d = doblete; t = triplete; q = cuartete; qui = quíntete; h = heptete; dd = doble doblete; ddd = doble doble doblete; dt = doble triplete; dq = doble cuartete; tt = triplete de tripletes; m = multiplete; y b = singulete amplio.

Preparación de intermediarios 4- (4 , 6 -Dimetil -piridin-2-il) -morfolina 2-Amino-4 , 6-dimetilpiridina (50 g) , bis (2-cloroetil ) éter (57.5 mL) , yoduro de sodio (6.13 g) y trietilamina (137 mL) se mezclaron en N, N-dimetilformamida seca (1 L) en argón, y se calentaron hasta 150 °C durante 16 horas. Se agregaron agua/salmuera/bicarbonato de sodio acuoso saturado (2:1:1, 750 mL) a la mezcla de reacción enfriada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 mL) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío hasta aproximadamente 500 mL. Se agregaron agua (500 mL) y ácido clorhídrico acuoso concentrado (35 mL) , se separaron las fases, y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (200 mL) . La fase acuosa se alcalinizó con la adición de hidróxido de sodio acuoso concentrado (50 mL) y se extrajo con acetato de isopropilo (5 x 200 mL) . Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, para suministrar 44.0 g (56% de rendimiento) del compuesto del título, en forma de un aceite de color negro. El producto sin purificar se usó sin otra purificación. GC-MS (m/z) 192 (M+) ; tR = 5.60; X RMN (500 MHz, DMSO-dg) : 2.08 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 3.39 (m, 4H) , 3.68 (m, 4H) , 6.05 (s, ÍH) , 6.44 (s, ÍH) . 4 - (4 , 6-Dimetil-5-nitro-pirídin-2-il) -morfolina A 4- (4, 6-dimetil-piridin-2-il) -morfolina (9.4 g) disuelta en ácido trifluoroacético (250 mL) enfriado hasta 0°C se agregó nitrito de sodio (3.54 g) en un período de 15 minutos, y la mezcla de reacción entonces se agitó 15 minutos a 0°C. Se concentró la mezcla de reacción al vacío hasta aproximadamente 100 mL, y se ajustó el pH hasta 11 con hidróxido de sodio acuoso concentrado (150 mL) . Se agregó salmuera (200 mL) , y la mezcla se extrajo con éter dietílico (4 x 150 mL) , la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto sin purificar se sometió a cromatografía instantánea (Si0 , heptano/acetato de etilo, 4:1) para obtener 2.01 g (17% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. GC-MS (m/z) 237 (M+) ; tR = 7.69; X RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 2.28 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 3.60 ( , 4H) , 3.67 (m, 4H) , 6.72 (s, ÍH) . 2 , 4 -Dimetil -6 -morfolin- 4-il -piridin- 3 -ilamina Se agregó lentamente ácido acético glacial (25 mL) a una mezcla de polvo de zinc (2.76 g) y 4- (4 , 6-dimetil-5-nitro-piridin-2-il) -morfolina (2.01 g) en tetrahidrofurano (100 mL) enfriado hasta 0°C. La mezcla de reacción luego se agitó durante 16 horas a 25°C, se filtró a través de celite, se alcalinizó con amoníaco acuoso al 25% y se extrajo con tetrahidrofurano (3 x 75 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, para lograr 1.76 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido de color rojo oscuro. GC-MS (m/z) 207 (M+) ; tR = 7.27; H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 2.07 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 3.16 (m, 4H) , 3.67 (m, 4H) , 4.10 (b, 2H) , 6.38 (s, ÍH) . 4- (4 , 6-Dicloropiridin-2-il ) -morfolina Se agregó morfolina (5.0 g) a una suspensión de 2 , 4 , 6-tricloropiridina (10.0 g) y carbonato de sodio (5.9 g) en acetonitrilo (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó entonces a 70 °C durante 16 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El producto sin purificar se sometió a cromatografía instantánea (Si02, heptano/acetato de etilo, 4:1) para obtener 3.90 g (30% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. LC-MS (m/z) 323.8 (M+) ; tR = 3.10, (UV, ELSD) 98.5%, 98.9%; X RMN (500 MHz, CDCl3) : 3.50 (m, 4H) , 3.80 (m, 4H) , 6.45 (s, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) . 4- (4 , 6-Dicloro-5-nitropiridin-2-il) -morfolina A una solución de 4- (4 , 6-dicloropiridin-2-il) -morfolina (3.90 g) en ácido sulfúrico concentrado (40 mL) se agregó nitrato de potasio (1.80 g) en un lapso de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se vertió sobre hielo triturado (500 g) . La mezcla de reacción se alcalinizó con hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto sin purificar se sometió a cromatografía instantánea (Si02, heptano/acetato de etilo, 3:1) para obtener 2.26 g (49% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS (m/z) 278.0 (M+) ; tR = 3.10, (UV, ELSD) 96.5%, 98.8%; X RMN (500 MHz, CDCl3): 3.62 (m, 4H) , 3.80 (m, 4H) , 6.50 (s, ÍH) . 4- (4-Cloro-6-metoxi-5-nitropiridin-2-il) -morfolina y 4- (6-Cloro-4-metoxi-5-nitropiridin-2-il) -morfolina A una solución de 4- (4 , 6-dicloro-5-nitropiridin-2-il) -morfolina (2.02 g) en metanol (15 mL) se agregó metóxido de sodio (0.98 g) , y la mezcla se calentó durante 16 horas a 65°C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto sin purificar se sometió a cromatografía instantánea (Si02, heptano/acetato de etilo, 3:1) para obtener 0.89 g (45% de rendimiento) de 4- (4-cloro-6-metoxi-5-nitropiridin-2-il) -morfolina (banda de elución rápida) y 0.38 g (19%) de 4- (6-cloro-4-metoxi-5-nitropiridin-2-il) -morfolina (banda de elución tardía), ambas como sólidos de color amarillo. 4- (4-Cloro-6-metoxi-5-nitropiridin-2-il) -morfolina: LC-MS (m/z) 273 (M+) ; tR =2.77, (UV, ELSD) 95%, 97 %, X RMN (500 MHz, CDC13) : 3.60 (m, 4H) , 3.80 (m, 4H) , 3.96 (s, ÍH) , 6.17 (s, ÍH) . 4- (6-Cloro-4-metoxi-5-nitropiridin-2-il) -morfolina: LC-MS (m/z) 273 (M+) ; tR = 2.39, (UV, ELSD) 93%, 95%; X RMN (500 MHz, CDC13) : 3.57 (m, 4H) , 3.80 ( , 4H) , 3.95 (s, 3H) , 5.95 (s, ÍH) . 4 -Cloro-2 -metoxi-6-morfolin-4-ilpiridin-3 -ilamina A una solución de 4- (4-cloro-6-metoxi-5-nitropiridin- 2-il) -morfolina (0.82 g) en ácido clorhídrico concentrado (50 mL) se agregó una solución de dicloruro estanoso (3.38 g) en ácido clorhídrico concentrado (80 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 75 °C durante 1 hora, y luego se vertió sobre hielo triturado (400 g) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, para lograr 0.45 g (61% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. LC-MS (m/z) 244 (M+) ; tR = 1.48, (UV, ELSD) 89%, 94%; X RMN (500 MHz, CDC13) : 3.30 (m, 4H) , 3.65 (br s, 2H) , 3.85 (m, 4H) , 3.97 (s, 3H) , 6.20 (s, ÍH) . 2 -Cloro-4 -metoxi-6 -morfolin-4-ilpiridin-3- ilamina A una solución de 4- (6-cloro-4 -metoxi-5-nitropiridin-2-il) -morfolina (0.38 g) en ácido clorhídrico concentrado (20 mL) se agregó una solución de dicloruro estanoso (1.57 g) en ácido clorhídrico concentrado (60 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 75 °C durante 5 minutos, y luego se vertió sobre hielo triturado (100 g) y se extrajo con acetato de etilo (2 x mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, para obtener 0.28 g (83% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. X RMN (500 MHz, CDC13) : 3.35 (m, 4H) , 3.65 (br s, 2H) , 3.80 (m, 4H) , 3.90 (s, 3H) , 6.10 (s, ÍH) .

Compuestos de la invención Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención pueden formarse con facilidad mediante métodos conocidos por el experto en el arte.

Ejemplo 1 laa . Éster bencílico de ácido (2 , 4 -dimetil -6-morfolin-4 -il -piridin-3 -il) -carbámico Se agregó cloroformiato de bencilo (18 mg) a una solución de 2 , 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina, 0.085 M, y N, N-diisopropil -etilamina , 0.17 M, en 1,2-dicloroetano (1 mL) . El frasco se agitó durante 16 horas en argón y se concentró al vacío. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M, 1 mL) , y la mezcla sin purificar se extrajo con acetato de isopropilo/tetrahidrofurano (4:1, 2 x 1 L) . La fase orgánica se lavó con salmuera (1 mL) , se concentró al vacío y se redisolvió en 1-propanol/dimetilsulfóxido (1:1, 0.4 mL) , de lo cual se sometieron 0.2 mL a purificación de LC-MS preparatoria, para obtener 4.5 mg (31% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite. LC-MS (m/z) 342 (MH+) ; tR = 1.58, (UV, ELSD) 99%, 99%.

Se prepararon los siguientes compuestos en forma análoga . lab . 2-Cloro-bencil éster de ácido (2, 4 -dimetil -6-morfolin-4 -il -piridin-3 -il ) -carbámico Rendimiento: 18%, LC-MS (m/z) 316 (MH+) ,- tR = 1.78, (UV, ELSD) 99%, 100%. lac . 2- (4 -Cloro-fenil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il) -acetamida Rendimiento: 4%, LC-MS (m/z) 360 (MH+) ; tR = 1.59, (UV, ELSD) 96%, 100%. lad . (2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 2- fenil -ciclopropancarboxílico Rendimiento: 24%, LC-MS (m/z) 352 (MH+) ; tR = 1.64, (UV, ELSD) 96%, 100%. lae . N- (2 , 4 -Dimetil -6 -morf olin- 4-il -piridin- 3-il) -2-tiofen-2-il-acetamida Rendimiento: 16%, LC-MS (m/z) 332 (MH+) ; tR = 1.20, (UV, ELSD) 93%, 99%. laf . 3 -Ciciohexil -N- (2, 4 -dimetil -6 -morf olin-4-il-piridin-3-il) -propionamida Rendimiento: 15%, LC-MS ( /z) 346 (MH+) ; tR = 1.81, (UV, ELSD) 91%, 100%. lag. Éster isobutílico de ácido (2 , 4-dimetil-ß-morfolin -4-il -pi ridin-3-il) - carbámi co Rendimiento: 29%, LC-MS (m/z) 308 (MH+) ; tR = 1.44, (UV, ELSD) 97%, 99%. lah . 3- (3-Cloro-fenil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-i 1 -pi ridin-3-il) -propi onami da Se agitó ácido 3- (3-clorofenil) propiónico (20 mg) a 25°C durante 2 horas en argón, en cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 1 mL) . El solvente se eliminó al vacío, y se agregó una solución de 2 , 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina, 0.085 M, y N, N-diisopropil-etilamina, 0.17 M, en 1,2-dicloroetano (1 mL) , a la mezcla de reacción. El recipiente se agitó durante 16 horas en argón y se concentró al vacío. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M, 1 mL) , y la mezcla sin purificar se extrajo con acetato de isopropilo/tetrahidrofurano (4:1, 2 x 1 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (1 mL) , se concentró al vacío y se redisolvió en 1-propanol/dimetilsulfóxido (1:1, 0.4 mL) , de lo cual se sometieron 0.2 L a purificación de LC-MS preparatoria, para obtener 2.3 mg (14% de rendimiento) del compuesto del título, en forma de un aceite. LC-MS (m/z) 374 (MH+) ; tR = 1.71, (UV, ELSD) 99%, 99%.

Se prepararon los siguientes compuestos en forma análoga . lai . N- (2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (3 , 5-dimetil -fenil) -acetamida Rendimiento: 19%, LC-MS (m/z) 354 (MH+) ; tR = 1.69, (UV, ELSD) 99%, 99%. laj . N- (2, 4 -Dimetil -6 -mor folin- 4-il -piridin- 3-il) -3-p - tol i 1 -propi onami da Rendimiento: 20%, LC-MS (m/z) 354 (MH+) ; tR = 1.64, (UV, ELSD) 99%, 100%. lak. 2- (3-Cloro-fenil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il) -acetamida Rendimiento: 14%, LC-MS (m/z) 360 (MH+) ; tR = 1.58, (UV, ELSD) 97%, 99%. lal . 2- (3 , 4-Dicloro-fenil) -N- (2, 4 -dimetil - 6 -morf olin-4-il-piridin-3-il) -acetamida Rendimiento: 9%, LC-MS (m/z) 395 (MH+) ; tR = 1.84, (UV, ELSD) 97%, 99%. lam . N- (2 , 4 -Dimetil -6 -mor folin- 4-il -piridin-3 -il) -2-tiofen-3-il -acetamida Rendimiento: 18%, LC-MS (m/z) 332 (MH+) ; tR = 1.18, (UV, ELSD) 97%, 99%. lan. N- (2, 4 -Dimetil -6 -morf olin-4-il-piridin-3 -il) -2-p- tolil -acetamida Rendimiento: 16%, LC-MS (m/z) 340 (MH+) ; tR = 1.50, (UV, ELSD) 96%, 99%. lao . 2- (3 -Bromo- fenil) -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida Rendimiento: 12%, LC-MS (m/z) 405 (MH+) ; tR = 1.63, (UV, ELSD) 96%, 99%. lap . N- (2, 4 -Dimetil -6 -mor folin- 4-il -piridin- 3-il) -2-(3 -trifluorometil -fenil) -acetamida Rendimiento: 20%, LC-MS (m/z) 394 (MH+) ; tR = 1.77, (UV, ELSD) 94%, 99%. lag. N- (2, 4 -Dimetil -6 -morf olin-4 -il-piridin-3 -il ) -2-fenil -acetamida Rendimiento: 11%, LC-MS (m/z) 326 (MH+) ; tR = 1.29, (UV, ELSD) 93%, 99%. lar. (2, 4 -Dimetil -6 -mor folin- 4-il -piridin- 3-il) -amida de ácido 3 , 5 , 5-trimetil -hexanoico Rendimiento: 20%, LC-MS (m/z) 348 (MH+) ; t = 1.97, (UV, ELSD) 93%, 99%. las . (2, -Dimetil -6 -morfolin- 4-il -piridin- 3-il) -amida de ácido octanoico Rendimiento: 44%, LC-MS ( /z) 334 (MH+) ; tR = 1.92, (UV, ELSD) 92%, 99%. la . N- (2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-naftalen-2-il -acetamida Rendimiento: 4%, LC-MS (m/z) 376 (MH+) ; tR = 1.73, (UV, ELSD) 92%, 99%. lau . (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il -piridin-3-il) -amida de ácido heptanoico Rendimiento: 24%, LC-MS (m/z) 320 (MH+) ; tR = 1.56, (UV, ELSD) 90%, 99%. lav. N- (2, 4 -Dimetil -6 -morfolin- 4-il -piridin- 3-il) -2- (3 , 4-dimetil- fenil) -acetamida Rendimiento: 26%, LC-MS (m/z) 354 (MH+) ; tR = 1.65, (UV, ELSD) 77%, 99%. law . 2-Ciclohex-l-enil-N- (2, 4 -dimetil - 6 -morf olin-4 -il-piridin-3-il) -acetamida Rendimiento: 13%, LC-MS (m/z) 330 (MH+) ; tR = 1.50, (UV, ELSD) 72%, 99%. lax. N- (2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (4-metoxi -3-metil- fenil) -acetamida Rendimiento: 16%, LC-MS (m/z) 370 (MH+) ; tR = 1.56, (UV, ELSD) 94%, 99%. lay . N- (2 , 4 -Dimetil -6 -morfolin- -il -piridin-3 -il ) -2-(4 -metoxi -fenil ) -acetamida Rendimiento: 19%, LC-MS (m/z) 356 (MH+) ; tR = 1.35, (UV, ELSD) 96%, 99%. laz . N- (2 , 4 -Dimetil -6 -morfolin- 4 -il -piridin- 3 -il ) -3 -(4 -metoxi - fenil) -propionamida Rendimiento: 15%, LC-MS (m/z) 370 (MH+) ; tR = 1.48, (UV, ELSD) 76%, 99%.

Iba . N- (2, 4 -Dimetil -6-morfolin-4 -il -piridin-3 -il ) -2- - tolil -acetamida Se mezclaron ácido /n-tolilacético (0.33 g) , N, N-diisopropil-etilamina (0.90 mL) y N- [ (dimetilamino) -1H-1 , 2 , 3-triazolo- [4, 5-¿>] piridin- 1-il -metilen] -N-metil -metanamino hexafluoro-fosfato N-óxido (1.00 g) en N, N-dimetilformamida seca (3 mL) y se agitaron en argón durante 2 minutos. Se agregó 2.4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina (0.30 g) disuelta en N, N-dimetilformamida seca (2 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó a 25°C en argón durante 16 horas. Se agregó acetato de etilo (20 mL) , y la fase orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado/agua (1:1, 20 mL) , agua (20 mL) , salmuera/agua (1:1, 20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, heptano/acetato de etilo, 3:1) para obtener 0.069 g (14% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (m/z) 340 (MH+) ; tR = 1.42, (UV, ELSD) 96%, 100%; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg): 2.00 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 3.37 (m, 4H) , 3.56 (s, 2H) , 3.67 (m, 4H) , 6.52 (s, ÍH) , 7.06 (d, ÍH) , 7.15 (m, 2H) , 7.21 (t, ÍH) , 9.30 (s, ÍH) .

Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga . lbb . N- (2, 4 -Dimetil -6-morfolin-4 -il -piridin-3 -il) -2- (4 - fluoro- fenil ) -acetamida Rendimiento: 14%, LC-MS (m/z) 344 (MH+) ; tR = 1.34, (UV, ELSD) 99%, 99%; X RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 1.99 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 3.37 (m, 4H) , 3.60 (s, 2H) , 3.66 ( , 4H) , 6.52 (s, ÍH) , 7.16 (dd, 2H) , 7.38 (dd, 2H) , 9.33 (s, ÍH) . lbc . N- (2, 4 -Dimetil -6 -morfolin- 4 -il -piridin- 3 -il ) -3 , 3 -dimetil -butiramida Rendimiento: 53%, LC-MS (m/z) 306 (MH+) ; tR = 1.26, (UV, ELSD) 99%, 98%; X RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 1.05 (s, 9H) , 2.07 (s, 3H) , 2.18 (s, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 3.37 ( , 4H) , 3.67 (m, 4H) , 6.54 (s, ÍH) , 9.01 (s, ÍH) .

IJbd. N- (2, 4 -Dimetil -6 -mor folin- 4-il -piridin- 3-il) -2-(3-fl uoro - feni 1) -ace tami da Rendimiento: 15%, LC-MS (m/z) 344 (MH+) ; tR = 1.54, (UV, ELSD) 100%, 100%; X RM? (500 MHz, DMSO-d6) : 2.00 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 3.37 (m, 4H) , 3.64 (s, 2H) , 3.66 (m, 4H) , 6.52 (s, ÍH) , 7.08 (dt, ÍH) , 7.18 (m, 2H) , 7.38 (m, ÍH) , 9.34 (s, ÍH) .

IJbe. 2 -Biciclo [2, 2, 1] hept-2-il-N- (2 , 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida Rendimiento: 62%, LC-MS (m/z) 344 (MH+) ; tR = 1.58, (UV, ELSD) 99%, 99%; X RM? (500 MHz, DMSO-d6) : 1.14 (m, 4H) , 1.42 ( , 4H) , 1.90 (m, ÍH) , 2.01 (m, ÍH) , 2.04 (s, 3H) , 2.10 (m, ÍH) , 2.16 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 3.67 (m, 4H) , 6.53 (s, ÍH) , 9.04 (s, ÍH) . lbf. 2- (3, 4-Dif luoro- fenil) -N- {2 , -dimetil- ß -morf olin -4 -il -piridin-3-il) -acetamida Rendimiento: 9%, LC-MS (m/z) 362 (MH+) ; tR = 1.52, (UV, ELSD) 95%, 99%; X RM? (500 MHz, DMSO-d6) : 2.00 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 3.37 (m, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 3.66 (m, 4H) , 6.52 (s, ÍH) , 7.19 (m, ÍH) , 7.39 ( , 2H) , 9.32 (s, ÍH) . lbg . (2, -Dimetil -6 -morfolin- 4-il -piridin-3 -il) -amida de ácido 4 -metil -pentanoico Rendimiento: 34%, LC-MS (m/z) 306 (MH+) ; tR = 1.33, (UV, ELSD) 100%, 99%; X RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 0.91 (d, 6H) , 1.49 (dt, 2H) , 1.58 (m, ÍH) , 2.04 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.28 (t, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 3.67 (m, 4H) , 6.53 (s, ÍH) , 9.07 (s, ÍH) . lbh . 2-Ciclopent-2-enil-N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida Rendimiento: 13%, LC-MS (m/z) 316 (MH+) ; tR = 1.25, (UV, ELSD) 97%, 94%; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 1.51 (m, ÍH) , 2.05 (m, ÍH) , 2.06 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.26 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 3.07 (m, ÍH) , 3.38 (m, 4H) , 3.68 (m, 4H) , 5.73 (m, ÍH) , 5.77 (m, ÍH) , 6.54 (s, ÍH) , 9.09 (s, ÍH) . lbi . 2 -Ciciohexil -N- (2, 4-dimetil-6 -morf olin-4-il-piridin-3-il) -acetamida Rendimiento: 12%, LC-MS (m/z) 332 (MH+) ; tR = 1.50, (UV, ELSD) 99%, 95%; X RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 0.98 (m, 2H) , 1.20 (m, 3H) , 1.71 (m, 6H) , 2.05 (s, 3H) , 2.15 (d, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 3.37 (m, 4H) , 3.67 (m, 4H) , 6.53 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) . lbj . (2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 5 -metil -hexanoico Rendimiento: 40%, LC-MS-TOF (m/z) 320 (MH+) ; tR = 1.51, (UV, ELSD) 97%, 100%; X RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 0.87 (d, 6H) , 1.21 (m, 2H) , 1.60 ( , 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.25 (t, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 3.67 (m, 4H) , 6.53 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) . lbk . 2 -Ciclopentil -N- (2, 4 -dimetil -6 -morf olin-4 -il -piridin-3 -il) -acetamida Se disolvieron 2 , 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina (0.22 g) y cloruro de ciclopentilacetilo (0.19 mL) en acetonitrilo (5 mL) y se calentaron hasta 150°C durante 10 minutos en un recipiente de proceso de microondas sellado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, heptano/acetato de etilo, 3:1) para obtener 0.17 g (49% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (m/z) 318 (MH+) ; tR = 1.40, (UV, ELSD) 97%, 99%; X RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 1.21 (m, 2H) , 1.52 ( , 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.24 (m, ÍH) , 2.26 (m, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 3.67 (m, 4H) , 6.53 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) .

Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga, excepto Ibl y lbm, que se cristalizaron a partir de acetato de etilo luego de la cromatografía instantánea. IJl . 3 -Ciclopentil -N- (2, 4 -dimetil -6-morfolin-4 -il -piridin-3 -il ) -propionamida Rendimiento: 34%, LC-MS (m/z) 332 (MH+) ; tR = 1.57, (UV, ELSD) 99%, 99%; X RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 1.11 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H) , 1.60 (m, 4H) , 1.77 (m, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.28 (t, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 3.67 (m, 4H) , 6.53 (s, ÍH) , 9.06 (s, ÍH) . liarn . (2, 4 -Dimetil -6 -morfolin- 4-il -piridin- 3 -il) -amida de ácido hexanoico Rendimiento: 51%, LC-MS (m/z) 306 (MH+) ; tR = 1.39, (UV, ELSD) 99%, 99%; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg) : 0.88 (t, 3H) , 1.31 (m, 4H) , 1.60 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.27 (t, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 3.67 (m, 4H) , 6.53 (s, ÍH) , 9.03 (s, ÍH) . lJbn . N- (4-Cloro-2-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-ciclopentilacetamida Rendimiento: 53%, LC-MS (m/z) 354 (MH+) ; tR = 2.68, (UV, ELSD) 98%, 99%; X RMN (500 MHz, CDC13) : 1.25 (m, 2H) , 1.50-1.65 (m, 4H) , 1.90 (m, 2H) , 2.45 (m, 3H) , 3.45 (m, 4H) , 3.77 (m, 4H) , 3.90 (s, 3H) , 6.20 (s, ÍH) , 6.50 (s, ÍH) . lJo . N- (2 - Clor o - 4 -metoxi - 6 -mor folin- 4 - il -piridin-3 -il) -2-ciclopentilacetamida Rendimiento: 69%, LC-MS (m/z) 354 (MH+) ; tR = 2.39, (UV, ELSD) 99%, 99%; X RM? (500 MHz, CDC13) : 1.25 (m, 2H) , 1.50-1.70 (m, 4H) , 1.90 (m, 2H) , 2.35 (m, 3H) , 3.50 (m, 4H) , 3.80 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 6.00 (s, ÍH) , 6.45 (s, ÍH) . lbp . N- (2 -Cloro-4 -metoxi -6-morfolin-4 -il -piridin-3 -il) -3 , 3 -dimetilbutiramida Rendimiento: 56%, LC-MS (m/z) 342 (MH+) ; tR = 2.31, (UV, ELSD) 99%, 99%; X RMN (500 MHz, CDC13) : 1.10 (s, 9H) , 2.25 (s, 2H) , 3.50 (m, 4H) , 3.77 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 6.00 (s, ÍH) , 6.45 (s, ÍH) . lbq . N- (4 -Cloro-2-metoxi -6-morfolin-4 -il -piridin-3 -il) -3 , 3 -dimetilbutiramida Rendimiento: 68%, LC-MS (m/z) 342 (MH+) ; tR = 1.39, (UV, ELSD) 99%, 99%; X RMN (500 MHz, DMSO-dg): 1.10 (s, 9H) , 2.15 (s, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 3.70 (m, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 6.45 (s, ÍH) , 8.95 (S, ÍH) . lbr . N- (4 -Cloro-2 -metoxi -6-morfolin-4 -il -piridin -3 -il ) -propionamida Rendimiento: 71%, LC-MS (m/z) 300 (MH+) ; tR = 0.97, (UV, ELSD) 98%, 98%; X RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 1.05 (t, 3H) , 2.25 (q, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 3.70 (m, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 6.45 (s, ÍH) , 9.00 (s, ÍH) .

Tabla 1. Reactivos utilizados para la preparación del compuestos del Ejemplo 1 Nombre Proveedor CAS Nro. Cat. Nro. Ácido I-Alfa 18294-87- 19462 ciclohexenilacético 6 Ácido 3,4- ABCR 658-93-5 F02874E difluorofenilacético Ácido 3 -Bromofenilacético Aldrich 1878-67-7 28,886-1 Ácido 3-Clorofenilacético Aldrich 1878-65-5 C6 , 335-9 Ácido 3- (Trifluorome- Aldrich 351-35-9 19,335-6 til) fenilacético 2-Amino-4,6- Aldrich 5407-87-4 A5, 180-7 dimetilpiridina 2-Clorobencil Aldrich 39545-31- 49,379-1 cloroformiato 8 Ácido 2-Ciclopenten-l- Aldrich 13668-61- Cll, 285-2 acético 6 Ácido 2-Naftilacético Aldrich 581-96-4 31,791-8 Ácido 2 -Fenilacético Aldrich 103-82-2 Pl, 662-1 Aldrich 16063-69- 63,353-4 2 , 4 , 6-Tricloropiridina 7 Ácido 3- (3- ABCR 21640-48- TWC2925 Clorofenil) propiónico 2 Ácido 3-(4-Aldrich 1929-29-9 M2 , 352-7 Metoxifenil) propiónico Acido 3- (4- Aldrich 1505-50-6 11,826-5 Metilfenil) propiónico Acido 3,4- Aldrich 5807-30-7 28,000-3 Diclorofenilacético Acido 3,4-Vitas-M 17283-16- TBB000367 Dimetilfenilacético 8 Acido 3, 5, 5- Acros 3302-10-1 26944- Trimetilhexanoico 0250 Acido 3, 5- ABCR 42288-46- C-42288- Dimetilfenilacético 0 46 Cloruro de 3 -Acros 39098-75- 35071-ciclohexilpropionilo 4 0250 Cloruro de 3- Aldrich 104-97-2 26,859-3 ciclopentilpropionilo Ácido 3-Fluorofenilacético Aldrich 331-25-9 24,804-5 Cloruro de 4- Lancaster 25026-34- 6317 clorofenilacetilo 0 Ácido 4-Fluorofenilacético Aldrich 405-50-5 Fl, 330-4 Acido 4-Metoxi-3- Vitas-M 4513-73-9 TBB000371 metilfenilacético Ácido 4-Metoxifenilacético Aldrich 104-01-8 Ml, 920-1 Ácido 4-Metilpentanoico Aldrich 646-07-1 27,782-7 Ácido 5-Metilhexanoico Matrix 628-46-6 3527 Bencil cloroformiato Aldrich 501-53-1 11,993-8 Ácido Biciclo [2 , 2 , 1] hept- Aldrich 1007-01-8 12,726-4 2-il-acético Bis- (2-cloroetil) éter Aldrich 111-44-4 C4, 113-4 Acido Ciciohexil -acético Aldrich 5292-21-7 CÍO, 450-7 Cloruro de Lancaster 1122-99-2 14562 ciclopenti1acetilo Ácido Heptanoico Aldrich 111--14--8 14,687--0 Cloruro de hexanoílo Aldrich 142--61--0 29,465--9 Isobutil cloroformiato Aldrich 543--27--1 17,798--9 Ácido ín-Tolilacético Aldrich 621--36--3 T3,809--1 N- [ (Dimetilamino) - 1H- Fluka 148893 11373 1,2, 3 -triazolo [4, 5-Jb] 10-1 piridin-1-ilmetilen] -N-metilme anamino hexafluorofosfato N-óxido Ácido Octanoico Aldrich 124-07-2 15,375-3 Cloruro de oxalilo Aldrich 79-37-8 32,042-0 Ácido p-Tolilacético Aldrich 622-47-9 T3, 810-5 Yoduro de sodio Aldrich 7681--82-5 32,245-8 Nitrito de sodio Aldrich 7632--00-0 51,091-2 Ácido Ter-butilacético Aldrich 1070--83-3 B8, 840-3 Cloruro de tiofen-2 - Aldrich 39098-97- 19,599-5 acetilo 0 Ácido Tiofen-3-acético Aldrich 6964-21-2 22,063-9 Cloruro de Trans-2-fenil - Aldrich 939-87-7 13,430-9 1-ciclopropancarbonilo Zinc Aldrich 52374-36- 20,998-8 4 Evaluación in vi tro e in vivo Los compuestos de la invención se han evaluado y han demostrado efecto en por lo menos uno de los modelos mencionados a continuación: Salida relativa a través del canal KCNQ2 Este modelo ejemplifica un protocolo de identificación sistemática de KCNQ2 para la evaluación de los compuestos de la presente invención. El ensayo mide la salida relativa a través del canal KCNQ2 , y se llevó a cabo de acuerdo con un método descrito por Tang y col. (Tang, W. y col., J. Biomol . Screen, 2001, 6, 325-331) para canales de potasio hERG, con las modificaciones descritas a continuación. Se colocaron en una placa una cantidad adecuada de células CHO que expresaban de manera estable canales KCNQ2 con puerta de voltaje, a una densidad suficiente para lograr un monoestrato confluente, el día anterior al experimento. Las células se cargaron con 1 µCi/mL de [86Rb] durante la noche. El día del experimento, las células se lavaron con un regulador que contenía HBSS (solución salina balanceada de Hank, provista por Invitrogen, cat. Nro. 14025-050). Las células se preincubaron con fármaco durante 30 minutos, y se estimuló la salida de 86Rb+ mediante una concentración submáxima de cloruro de potasio 15 mM, en presencia continua de fármaco, durante 30 minutos adicionales. Después de un período de incubación adecuado, se eliminó el sobrenadante y se contó en un contador de centelleo líquido (Tricarb) . Las células se lisaron con hidróxido de sodio 2 mM, y se contó la cantidad de 86Rb+. Se calculó la salida relativa ( (CPMsobre/ (CPMsobre + CPMcé?ula ) ) comp . / ( CPM3?bre/ ( CPMsobre + CPMcé?u?a ) ) ?cl 15 mM) * 100 - 100 . Los compuestos de la invención tienen un EC50 inferior a 20 000 nM, en la mayoría de los casos, inferior a 2000 nM, y en muchos casos, inferior a 200 nM. En consecuencia, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la familia KCNQ de canales de potasio.

Registros electrofisiológicos de pinzamiento de parche en células CHO Se registraron corrientes KCNQ2 activadas por voltaje de células CHO de mamífero, utilizando técnicas convencionales de registro de pinzamiento de parche, en la configuración de pinzamiento de parche de célula entera (Hamill OP y col., Pflüger Arch . , 1981; 391; 85-100). Se cultivaron células CHO con expresión estable de canales KCNQ2 activados por voltaje, en condiciones de cultivo de células normales, en incubadoras de C02, y se usaron para los registros electrofisiológicos 1-7 días luego de la colocación en la placa. Se activaron los canales de potasio KCNQ2 mediante etapas de voltaje hasta +80 V, en incrementos de 5-20 mV (o con un protocolo de rampa) de un potencial de sostén de membrana de entre -100 mV y -40 mV (Tatulian L. y col., J. Neuroscience, 2001; 21 (15): 5535- 5545) . Los efectos electrofisiológicos inducidos por los compuestos se evaluaron en varios parámetros de la corriente KCNQ2 activada por voltaje. Se estudiaron en especial los efectos sobre el umbral de activación para la corriente y sobre la corriente máxima inducida. En este ensayo se han evaluado algunos de los compuestos de la invención. Se espera que un giro del umbral de activación hacia la izquierda o un incremento en la corriente de potasio inducida máxima disminuya la actividad en las redes neuronales, y en consecuencia, haga que los compuestos sean útiles en enfermedades con actividad neuronal incrementada, tales como epilepsia.

Registros electrofisiológicos de canales KCNQ2 , KCNQ2/KCNQ3 o KCNQ5 en oocitos Se registraron corrientes KCNQ2 , KCNQ2/KCNQ3 o KCNQ5 activadas por voltaje, de oocitos Xenopus inyectados con ARNm codificador para canales iónicos KCNQ2 , KCNQ2 + KCNQ3 o KCNQ5 (Wang y col., Sci ence, 1998; 282; 1890-1893; Lerche y col., J. Biol . Chem . , 2000; 275; 22395-400). Se activaron los canales de potasio KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 o KCNQ5 mediante etapas de voltaje del potencial de sostén de membrana (entre -100 mV y -40 mV) hasta + 40 mV, en incrementos de 5-20 mV (o mediante un protocolo de rampa) . Los efectos electrofisiológicos inducidos por los compuestos se evaluaron en varios parámetros de las corrientes KCNQ2 , KCNQ2/KCNQ3 o KCNQ5 activadas por voltaje. Se estudiaron en especial los efectos sobre el umbral de activación para la corriente y sobre la corriente inducida máxima . Se evaluaron además los efectos hiperpolarizantes de algunos de los compuestos, directamente sobre el potencial de membrana durante el pinzamiento de corriente.

Máximo electrochoque El ensayo se condujo en grupos de ratones machos usando electrodos corneales y administrando una corriente de onda cuadrada de 26 mA durante 0.4 segundos, a fin de inducir una convulsión caracterizada por una extensión de extremidad trasera tónica (Wlaz y col., Epilepsy Research, 1998, 30, 219-229) .

Convulsiones inducidas por pilocarpina Las convulsiones inducidas por pilocarpina se efectúan por inyección intraperitoneal de pilocarpina, 250 mg/kg, a grupos de ratones machos; se observó la actividad de la convulsión que logró la pérdida de la postura dentro de un período de 30 minutos (Starr y col., Pharmacology Biochemi stry and Behavior, 1993, 45, 321-325) .

Ensayo de umbral de convulsión eléctrica Se usó una modificación del método de sube y baja (Kimball y col., Radiation Research, 1957, 1-12), a fin de determinar la mediana de umbral para inducir la extensión de extremidad trasera tónica en respuesta a electrochoque corneal en grupos de ratones machos. El primer ratón de cada grupo recibió un electrochoque a 14 mA (0.4 s, 50 Hz) , y se observó con el fin de determinar la actividad de la convulsión. Si se observaba una convulsión, se reducía la corriente 1 mA para el siguiente ratón; sin embargo, si no se observaba convulsión, entonces la corriente se incrementaba 1 mA. Este procedimiento se repitió para los 15 ratones en el grupo de tratamiento.

Ensayo de umbral de convulsión química La dosis de umbral de pentilentetrazol necesaria para inducir una convulsión clónica se midió mediante la infusión controlada de pentilentetrazol (5 mg/mL, a 0.5 mL/min), en una vena de la cola lateral de grupos de ratones machos (Nutt y col., J. Pharmacy and Pharmacology, 1986; 38; 697-698).

Activación propagada de núcleo amigdalino Las ratas se sometieron a cirugía para la implantación de electrodos tripolares en el núcleo amigdalino dorsolateral . Luego de la cirugía, se dejó recuperar a los animales antes de que los grupos de ratas recibieran variadas dosis de compuesto de ensayo, o el vehículo del fármaco. Los animales se estimularon con el inicial después del umbral de descarga, + 25 µA por día, durante 3-5 semanas, y en cada ocasión, se observaron la gravedad de la convulsión, la duración de la convulsión y la duración eléctrica luego de la descarga (Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 1972, 32, 281-294).

Efectos colaterales Se midieron los efectos colaterales en el sistema nervioso central, determinando el tiempo que los ratones permanecían en aparatos de vara giratoria (rotarod) (Capacio y col., Drug and Chemical Toxicology, 1992, 15, 177-201); o estableciendo su actividad locomotora mediante el recuento de la cantidad de rayos infrarrojos cruzados en una jaula de prueba (Watson y col., Neuropharmacology, 1997, 36, 1369-1375). Se midieron las acciones hipotérmicas del compuesto sobre la temperatura corporal central de los animales, ya sea por medio de una sonda rectal, ya sea mediante transmisores de radiotelemetría implantados capaces de medir la temperatura (Keeney y col., Physiology and Behaviour, 2001; 74; 177-184) .

Farmacocinética Las propiedades farmacocinéticas de los compuestos se determinaron por medio de la dosificación i. v. y v. o. a ratas Saprague Dawley, y luego, tomando muestras de sangre durante 20 horas. Se establecieron las concentraciones plasmáticas con LC/MS/MS.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto que tiene la fórmula general I: caracterizado porque: q es 0 ó 1; cada R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo C?-6. cicloalqu (en) ilo C3.8, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo d-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3-8, halo- cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu(en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) iloxi C?-6, cicloalqu (en) iloxi C3_ 8 y cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) iloxi C?-6; y R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo C?_8, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?_6, Aril-alqu (en/in) ilo C?-6 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3.8 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo d-6 opcionalmente sustituido, alqu (en/in) ilo C?-6-heterocicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, heterocicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo d-e, alqu (en/in) ilo d_6-heterocicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, Heteroaril-alqu (en/in) ilo C?-6, Heteroaril-cicloalqu (en) ilo C3-8, Heteroaril- cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, NR4R5-alqu (en/in) ilo Ci-g, NR4R5- cicloalqu (en) ilo C3_8, NRR5- cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) iloxi d-6-alqu (en/in) ilo d_6, cicloalqu (en) iloxi C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) iloxi C?-6-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo C?_6, halo- cicloalqu (en) ilo C3.8 y halo-cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6; donde: cada R4 y R5 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu (en/in) ílo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3.8 y cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?_6; como la base libre o sus sales.
2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 0.
3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 1.
4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque cada R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo d-6, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) iloxi d-6 y halógeno.
5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque tanto R1 como R2 son alqu (en/in) ilo d_6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es alqu (en/in) iloxi C?-6 y R2 es halógeno, o donde R1 es halógeno y R2 es alqu (en/in) iloxi C?-
6. 6.
7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo C?-8, cicloalqu (en) ilo C3-s, cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6, Aril-alqu (en/in) ilo C?_6 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6 opcionalmente sustituido, Heteroaril-alqu (en/in) ilo C?-6, Heteroaril-cicloalqu (en) ilo C3-8, Heteroaril- cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6.
8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo Ci-s, cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, Aril-alqu (en/in) ilo C?_6 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3-s opcionalmente sustituido y Heteroaril-alqu (en/in) ilo C?-6.
9. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 y 8, caracterizado porque Arilo opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo C?-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3_8, halo-cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) iloxi C?-6, cicloalqu (en) iloxi C3-8 y cicloalqu (en) ilo C3-8~alqu (en/in) iloxi C?-6.
10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Arilo opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo C?-6 Y alqu (en/in) iloxi d-e.
11. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque dichos compuestos se seleccionan del grupo que consiste en: Éster bencílico de ácido (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il) -carbámico; Éster 2-cloro-bencílico de ácido (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -carbámico; 2- (4-Cloro-fenil) - - (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il -piridin-3-il) -acetamida; (2 , 4 -Dimetil -6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 2-fenil-ciclopropancarboxílico; N- (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-tiofen-2-il-acetamida; 3 -Ciciohexil -N- (2, 4 -dimetil -6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -propionamida; Éster isobutílico de ácido (2 , 4 -Dimetil -6-morfolin-4 -il-piridin-3-il) -carbámico; 3- (3-Cloro-fenil) -N- (2 , -dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -propionamida; N- (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4 -il-piridin-3-il) -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -acetamida; N- (2, 4 -Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -3-p-tolil-propionamida; 2- (3 -Cloro-fenil) -N- (2,4-dimetil-6-morfolin-4-il -piridin-3-il) -acetamida; 2- (3,4- Dicloro-fenil) -N- (2 , 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il) -acetamida; N- (2 , 4 -Dimetil-6-morfolin-4-il -piridin-3 -il) -2- tiofen-3-il -acetamida; N- (2 , 4 -Dimetil -6 -morfolin-4 -il-piridin-3-il) -2-p-tolil-acetamida; 2- (3 -Bromo-fenil) -?- (2 , 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida; N- (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida ; N- (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-fenil-acetamida; (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4 -il-piridin-3-il) -amida de ácido 3 , 5 , 5-trimetil-hexanoico; (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4 -il-piridin-3-il) -amida de ácido octanoico; N- (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-naftalen-2-il-acetamida; (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido heptanoico; N- (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (3 , 4-dimetil-fenil) -acetamida; 2- (Ciclohex-1-enil) -N- (2,4-dimetil- 6 -morfolin-4-il -piridin-3-il) -acetamida; N- (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (4-metoxi-3-metil-fenil) -acetamida; N- (2, 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il) -2- (4-metoxi-fenil) -acetamida; N- (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4 -il-piridin-3 -il) -3- (4 -metoxi -fenil) -propionamida; N- (2, 4 -Dimetil -6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-m-tolil-acetamida; N- (2,4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (4-fluoro-fenil) -acetamida; N- (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -3,3-dimetil -butiramida; N- (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2- (3 -fluoro-fenil) -acetamida; 2-Biciclo[2.2.1] hept -2-il -N- (2, 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acetamida; 2- (3,4-Difluoro-fenil) -N- (2 , 4-dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il) -acetamida; (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il) -amida de ácido 4-metil-pentanoico; 2 - (Ciclopent-2-enil) -N- (2 , 4-dimetil-6 -morfolin-4-il -piridin- 3-il) -acetamida; 2 -Ciciohexil -N- (2,4-dimetil- 6 -morfolin- -il -piridin-3-il) -acetamida; (2 , 4 -Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida de ácido 5 -metil -hexanoico; 2 -Ciclopentil -N- (2 , 4 -dimetil -6-morfolin-4-il -piridin-3 -il) -acetamida; 3-Ciclopentil -N- (2 , 4-dimetil-6-morfolin-4 -il-piridin-3-il) -propionamida; y (2 , 4-Dimetil-6-morfolin-4-il-piridin-3 -il) -amida de ácido hexanoico; N- (4-Cloro-2-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2 -ciclopentilacetamida; N- (2-Cloro-4 -metoxi- 6 -morfolín-4-il -piridin- 3-il) -2 -ciclopentilacetamida; N- (2 -Cloro-4 -metoxi- 6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -3,3-dimetilbutiramida; N- (4-Cloro-2-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -3 , 3 -dimetilbutiramida; N- (4-Cloro-2-metoxi-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -propionamida; como la base libre o sus sales.
12. 12. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables y un compuesto de la fórmula general I : donde: q es 0 ó 1; cada R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo C?_6, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3.8- alqu (en/in) ilo C?_6, halo-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-cicloalqu (en) ilo C3-8, halo- cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) iloxi d-6, cicloalqu (en) iloxi C3.8 y cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) iloxi C?-6; y R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu (en/in) ilo d-ß, cicloalqu (en) ilo C3-8, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, Aril-alqu (en/in) ilo d-e opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8 opcionalmente sustituido, Aril-cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6 opcionalmente sustituido, alqu (en/in) ilo C?-6-heterocicloalqu (en) ilo C3_8-alqu (en/in) ilo C?_6, heterocicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) ilo C?-6-heterocicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, Heteroaril-alqu (en/in) ilo d-6, Heteroaril-cicloalqu (en) ilo C3-8, Heteroaril- cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, NR4R5-alqu (en/in) ilo C?-6, NR4R5-cicloalqu (en) ilo C3.8, NR4R5- cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6, alqu (en/in) iloxí d-6-alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) iloxi C3-8-alqu (en/in) ilo C?-6, cicloalqu (en) ilo C3-8-alqu (en/in) iloxi C?-6-alqu (en/in) ilo C?-6, halo-alqu (en/in) ilo C?-6, halo- cicloalqu (en) ilo C3-8 y halo-cicloalqu (en) ilo d-a-alqu (en/in) ilo d-6; donde: cada R4 y R5 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu (en/in) ilo d-6, cicloalqu (en) ilo C3_8 y cicloalqu (en) ilo C3.8-alqu (en/in) ilo C?-6; como la base libre o sus sales.
13. 13. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado para incrementar el flujo iónico en un canal de potasio de un mamífero, tal como un ser humano.
14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad sensible al mayor flujo iónico en un canal de potasio, donde dicho trastorno o dicha enfermedad es preferentemente un trastorno o una enfermedad del sistema nervioso central.
15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno o la enfermedad por tratar se selecciona del grupo que consiste en trastornos convulsivos, trastornos de ansiedad, dolor neuropático y trastornos del dolor de migraña, trastornos neurodegenerativos, accidente cerebrovascular, abuso de cocaína, abstinencia de nicotina, abstinencia de etanol y acúfenos .
16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque los trastornos convulsivos se seleccionan del grupo que consiste en convulsiones agudas, convulsiones, estado epiléptico y epilepsia, tal como síndromes epilépticos y convulsiones epilépticas.
17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque los trastornos de ansiedad se seleccionan del grupo que consiste en ansiedad y trastornos y enfermedades relacionados con el ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social y otras fobias específicas, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastornos de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad por separación, trastornos de adaptación, ansiedad de rendimiento, trastornos hipocondríacos, trastorno de ansiedad debido a afección médica general y trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.
18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el dolor neuropático y los trastornos de dolor de migraña se seleccionan del grupo que consiste en alodinia, dolor hiperalgésico, dolor fantasma, dolor neuropático relacionado con neuropatía diabética, dolor neuropático relacionado con neuralgia del trigémino y dolor neuropático relacionado con migraña.
19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque los trastornos neurodegenerativos se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Creutzfeld-Jakob; enfermedad de Parkinson; encefalopatías inducidas por sida o infección por virus de rubéola, virus de herpes, Treponema buccale y patógenos desconocidos; neurodegeneraciones inducidas por traumatismos; estados de hiperexcitación neuronal tales como en casos de abstinencia de medicamentos o intoxicación; y enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso periférico, tales como polineuropatías y polineuritis.
20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno o la enfermedad por tratar se selecciona del grupo que consiste en trastornos bipolares.
21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno o la enfermedad por tratar se selecciona del grupo que consiste en trastornos del sueño, tales como insomnio.