MX2007009968A - Metodo para una politerapia medicamentosa y combinaciones de medicamentos apropiadas para la misma. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un refiere a un metodo para administracion de al menos, un agente farmaceutico a un paciente, prescrito por administracion de dicho agentes o agentes, que comprende: (a) la aplicacion de al menos un sistema terapeutico transdermico que contiene un primer agente farmaceutico para la administracion transdermica de dicho agente durante un periodo prescrito y (b) la aplicacion de al menos una oblea al comienzo o durante el periodo de administracion transdermica, de modo que la oblea contiene el mismo agente o un segundo o mas agentes adecuados para la misma indicacion que el primer agente.

Description

MÉTODO PARA UNA POLITERAPIA MEDICAMENTOSA Y COMBINACIONES DE MEDICAMENTOS APROPIADAS PARA LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los métodos para la administración de sustancias farmacéuticamente activas a aquellos pacientes que dependen de la administración de dichas sustancias activas para recibir un tratamiento farmacológico, especialmente una terapia de larga duración. La invención también se refiere a las combinaciones de medicamentos apropiadas para tales métodos y al uso de sustancias farmacéuticamente activas en dichos métodos terapéuticos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere especialmente a una politerapia mediante sistemas terapéuticos transdérmicos y la administración simultánea de una o más obleas para la liberación transmucosa de la(s) sustancia (s) activa (s) en la cavidad bucal. La politerapia de conformidad con la invención puede utilizarse con una ventaja especial en el tratamiento terapéutico de aquellos pacientes que necesitan una terapia de larga duración o medicación de base consistente en una sustancia farmacéuticamente activa que se prolonga en el tiempo, y en los que además existe, al comienzo o durante la REF. : 185221 terapia de larga duración, una necesidad de provocar el inicio rápido o acelerado de la acción farmacológica y/o de cubrir una mayor demanda temporal de sustancia activa manifiesta de forma inesperada durante la terapia de larga duración. Este problema es significativo, en especial, en el tratamiento del dolor intenso o crónico (por ejemplo, en la terapia contra el dolor de los pacientes que presentan un tumor) , en la que para conseguir un alivio duradero del dolor, se administra una terapia de larga duración o de base con analgésicos (por ejemplo, opioides) , de modo que la dosis administrada se ajusta a la intensidad del dolor que el paciente percibe. El objetivo de una terapia de este tipo es reducir suficientemente el dolor, mientras que evita una sobredosis. Sin embargo, durante una terapia de larga duración o de base de este tipo, con una dosis de sustancia activa ajustada individualmente, puede producirse el denominado dolor intercurrente. El término "dolor intercurrente" se refiere al dolor temporal que se presenta durante o a pesar del aporte continuo de analgésicos según el esquema temporal (medicación de larga duración) y que es más intenso que el dolor tratado por la terapia de larga duración. A menudo, el dolor intercurrente se desencadena por un factor que puede identificarse y, por tanto, evitarse, como, por ejemplo, los movimientos voluntarios, determinadas posturas corporales, el contacto o, en el caso de dolor de larga duración en la región gastrointestinal, determinados alimentos. Para tratar este dolor intercurrente, al paciente se le debe recetar otro analgésico, además del analgésico administrado en la terapia de base; este último suele ser un preparado de liberación controlada . La aplicación transdérmica de los fármacos (sustancias farmacéuticas activas) , especialmente mediante un sistema terapéutico transdérmico (STT) , presenta varias ventajas conocidas ampliamente como, por ejemplo, una liberación controlada y duradera de la sustancia activa y la prevención del "efecto de primer paso". Sin embargo, frente a estas ventajas, a menudo existe la desventaja de que la captación de fármacos a través de la piel se encuentra limitada tanto en la calidad como en la cantidad, y en que la absorción de la sustancia activa a través de la piel después de aplicar un STT en la piel sólo comienza después de un largo retraso. Es conocido por los expertos en la técnica que la piel no es un órgano absorbente, sino más bien tiene la función de prevenir la entrada de cuerpos extraños y, por tanto también, de fármacos. Esta es la propiedad de la piel responsable del retraso anteriormente mencionado en el comienzo de la acción. A este fenómeno se le ha denominado "fase de latencia". Se entiende que este término se refiere al tiempo que transcurre entre la primera aplicación de un medicamento de aplicación transdérmica, por ejemplo, un STT, y la primera aparición de una concentración plasmática susceptible de ser medida o la primera manifestación del efecto fisiológico esperado del producto farmacéutico. Esta "fase de latencia" es especialmente importante en los casos en los que un fármaco se debe aplicar, no sólo con el objetivo de una terapia de base o de larga duración, es decir, durante un tiempo prolongado, sino también en aquellos en los que, además, existe una demanda de que la acción del fármaco se manifieste tan inmediatamente después de la primera aplicación del medicamento como sea posible, por ejemplo, al aplicar analgésicos de acción central. Es verdad que cuando se aplica un STT por primera vez o cuando se presenta un dolor intercurrente, es posible evitar o disminuir la "fase de latencia", que representa una desventaja, administrando adicionalmente un medicamento con una liberación rápida de la sustancia activa, por ejemplo, una inyección intravenosa. Sin embargo, dicha aplicación combinada no está exenta de problemas, ya que una inyección intravenosa siempre debe administrarla un médico. La administración de comprimidos con la aplicación simultánea de STT tampoco es una solución, ya que la absorción gastrointestinal de los opioides también se produce con algo de retraso. Además, la administración de comprimidos conlleva que la sustancia activa, después de su tránsito gastrointestinal, atraviese el higado, donde se metaboliza, es decir, se vuelve inactiva. Los expertos en la técnica denominan a este fenómeno "efecto de primer paso". Especialmente con los opioides que contienen un grupo hidroxilo libre sobre un anillo aromático de la estructura esquelética mórfica (por ejemplo, morfina e hidromorfona) , la conversión química de fase II, es decir, la glucuronidación (conjugación con el ácido glucurónico), comienza rápidamente. Debido a la desventaja descrita anteriormente (inicio retrasado de la acción) , la administración transdérmica no es apropiada para el tratamiento del dolor que se manifiesta de forma repentina, como, por ejemplo, dolor intercurrente. Cuando comenzó el desarrollo de una terapia mediante aplicación dérmica o transdérmica, se realizaron muchos esfuerzos simultáneos para encontrar métodos que permitieran acortar la "fase de latencia" y acelerar el inicio de la acción. Una posibilidad para acelerar la absorción transdérmica de la sustancia activa consiste en tratar el STT, que se ha aplicado a la piel, con ultrasonidos o mediante el desarrollo de calor. El inconveniente de estos métodos estriba en que su ejecución práctica es difícil, por lo que no han prevalecido en la práctica. Otros métodos para aumentar la velocidad de absorción de los fármacos en la administración transdérmica se basan en la eliminación o alteración parcial de la capa córnea de la piel mediante un tratamiento con láser o pegando y despegando repetidamente un esparadrapo (lo que se denomina "abrasión con esparadrapo"). Aunque estos dos métodos de tratamiento acortan por igual la "fase de latencia", estos métodos no son ventajosos ya que no sólo no facilitan la entrada deseable del fármaco, sino que también facilitan la entrada indeseable de otros componentes del medicamento y microorganismos, como las bacterias o las esporas micóticas, en el cuerpo humano. Además, el método tiene la desventaja de que, para "abrasar con esparadrapo" la piel, debe extraerse el STT. Sin embargo, como saben los expertos en medicina, extraer un STT por abrasión conlleva una pérdida de adhesión, puesto que la capa más externa de la piel, que se encuentra en contacto con el adhesivo, se extrae junto con el STT. Otra forma de mejorar la velocidad de absorción dérmica consiste en emplear corriente eléctrica. Como saben los expertos en medicina, este método, conocido con el término "iontoforesis", no puede aplicarse sin producir dolor. Lo mismo puede decirse del denominado parche canulado; esta forma de medicamento dérmico se fija al cuerpo mediante cánulas que penetran en la piel. La administración de sustancia activa tiene lugar a través de dichas cánulas, que simultáneamente sirven como ayudas para la fijación. Es evidente que a este método no puede llamárselo aplicación dérmica o transdérmica en el sentido clásico de la palabra, porque se trata de hecho de una inyección subcutánea de un fármaco, con todas sus desventajas conocidas (necesidad de cánulas estériles, sin liberación prolongada, etc.). SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por tanto, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un método terapéutico que permite la administración de un fármaco a un paciente para llevar a cabo una terapia de base o de larga duración, es decir, durante un periodo prolongado, y que disminuya o evite las desventajas mencionadas anteriormente (especialmente, la "fase de latencia" y el efecto de "primer paso"). Más especialmente, el objetivo consiste en proporcionar un método de tratamiento farmacológico que permita comenzar o mantener una terapia de base o de larga duración, y en la que la acción terapéutica comience tan inmediatamente después de la primera administración como sea posible. En otras palabras: se debe reducir al minimo la "fase de latencia". Otro objetivo de la invención consiste en indicar métodos de tratamiento mediante los cuales sea posible administrar al menos una dosis adicional de fármaco con una "fase de latencia" lo más breve posible en los momentos de una terapia de larga duración caracterizados por una mayor demanda de medicamentos del respectivo paciente. Además, otro objetivo de la invención consiste en proporcionar medios apropiados para llevar a cabo los métodos mencionados anteriormente. Estos objetivos se consiguen de conformidad con la invención con el método descrito en la reivindicación 1, asi como con los productos y usos terapéuticos definidos en las restantes reivindicaciones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por tanto, la presente invención se refiere a un método para administrar al menos una sustancia farmacéuticamente activa a un paciente que depende de la administración de dicha sustancia activa o sustancias activas. Más especialmente, este método es un método para llevar a cabo una terapia de larga duración. El método de tratamiento de conformidad con la invención comprende: a) la aplicación de al menos un sistema terapéutico transdérmico (STT) , que contiene una primera sustancia farmacéuticamente activa, para la administración transdérmica de dicha sustancia activa durante un periodo predeterminable; y b) la aplicación de al menos una oblea al comienzo o durante el periodo de la administración transdérmica, de modo que la oblea contiene la misma sustancia activa o una segunda o más sustancias activas apropiadas para la misma indicación que la primera sustancia activa . Al aplicar un STT, la dosis de sustancia activa requerida para comenzar y/o mantener una terapia de larga duración se proporciona y administra, mediante una liberación controlada y retardada, a la piel del paciente, y está disponible de forma sistémica. El periodo de la administración transdérmica depende fundamentalmente de la cantidad total de sustancia activa contenida en el respectivo STT, del tipo de sustancia activa contenida en la superficie de administración del STT y de la velocidad de liberación. En general, el periodo de liberación de un STT aplicado a la piel de un paciente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 6 a 72 h, especialmente de 12 a 24 ó 48 h. Después de este tiempo predeterminable, el STT gastado se extrae y, si fuera necesario, se reemplaza por un nuevo STT. La duración total de una terapia de larga duración puede ser de uno o varios dias, o extenderse durante un periodo indefinido mientras persista la indicación. La oblea mencionada en (b) es una forma de administración con aspecto de oblea, delgada y flexible que se aplica preferentemente de forma oral y que libera en la cavidad bucal la(s) sustancia (s) activa (s) que contiene, de modo que la absorción de la sustancia activa tiene lugar principalmente a través de la mucosa bucal (es decir, de forma transmucosa) . Debido al poco espesor de estas obleas (preferiblemente de 0.05 a 1 mm, especialmente de 0.1 a 0.5 mm) , y las cortas vias de difusión, la liberación de sustancia activa comienza inmediatamente después de haber introducido la oblea en la cavidad bucal. Debido a la absorción transmucosa, se consigue una concentración plasmática terapéuticamente eficaz en unos pocos minutos (aproximadamente de 5 a 15 min) después de la administración oral de una oblea. Esto permite un inicio rápido de la acción. Preferiblemente, se emplean obleas mucoadhesivas y/o disgregables en medios acuosos (líquidos corporales, especialmente saliva) . La oblea se aplica según (b) al comienzo o durante el periodo de administración transdérmica. Esto significa que la oblea se aplica al comienzo de la administración transdérmica (es decir, en el momento en que se aplica un STT a la piel) , o que la oblea se administra al paciente más tarde, cuando el STT ya está situado en la piel del paciente y la administración transdérmica de la sustancia activa ya ha comenzado . En el caso más sencillo, una oblea que se aplica al comienzo o durante el periodo de la administración transdérmica contiene la misma sustancia activa o la misma combinación de sustancias activas que el STT mediante el cual se realiza la administración transdérmica. Como alternativa, o además de ello, una oblea de este tipo puede contener una segunda o más sustancias activas que no es/son idéntica (s) que la (primera) sustancia activa contenida en el STT, pero que es/son apropiada (s) para la misma indicación que dicha primera sustancia activa. Esta sustancia activa puede ser un fármaco con la misma actividad farmacológica; en el caso de los analgésicos, puede tratarse de otro opioide, por ejemplo. Si el STT contiene una combinación de dos o más sustancias activas, la oblea que según (B) se administra además del STT, puede contener opcionalmente sólo una de las sustancias activas de dicha combinación de sustancias activas. Mediante la combinación de conformidad con la invención de una administración transdérmica y de la administración de una o varias oblea (s), ahora es posible llevar a cabo una terapia de larga duración caracterizada por un inicio rápido de la acción y que permite un rápido ajuste de dosis cuando, durante la terapia de larga duración, se presentan fases patológicas en las que la demanda de sustancia activa es temporalmente mayor, especialmente para tratar el dolor intercurrente en una terapia de larga duración contra el dolor. Por tanto, los métodos según la presente invención son preferentemente apropiados para aquellos pacientes que requieren un inicio rápido o acelerado de la acción terapéutica, ya sea al comienzo de una terapia de larga duración o durante el periodo de una terapia de larga duración, o para el tratamiento de los pacientes que, durante dicha terapia de larga duración o dicha medicación de base, presentan una demanda temporalmente mayor de sustancia activa. Por tanto, según una modalidad preferida de la invención, en una primera etapa del método de tratamiento, se aplica un STT que contiene una primera sustancia activa y, además de esto, se aplica una oblea que contiene la misma sustancia activa o una segunda o más sustancias activas apropiadas para la misma indicación. Preferiblemente, el STT y la oblea se aplican casi simultáneamente, es decir, en un plazo de menos de 15 min, preferiblemente menos de 5 min. El STT que se aplica a la piel permanece en la piel durante el periodo predeterminado (por ejemplo, de 12 a 72 h) , con el fin de proporcionar la terapia de base. La administración adicional de una oblea, tal como se ha descrito anteriormente, se puede realizar preferiblemente una vez, al comienzo de una terapia de base. Si fuera necesario, se puede aplicar una o más obleas adicionales durante la evolución posterior de la terapia de larga duración. Para mantener la terapia de base según las demandas de un periodo prolongado, pueden administrarse al paciente otros sistemas terapéuticos transdérmicos que contienen la sustancia activa a intervalos regulares (por ejemplo, después de 6, 12, 24, 48 ó 72 h) ; cada vez debe extraerse de la piel el respectivo STT previamente aplicado y gastado. De esta forma, puede continuarse con la terapia de larga duración o terapia de base durante un periodo prolongado, preferiblemente durante al menos 24 h. La terapia de larga duración puede continuar durante un periodo de varios dias, semanas, meses o años, si lo requiere el estado patológico. Según otra modalidad preferida de la invención, el método comprende al menos una etapa en la que un sistema terapéutico transdérmico se administra conjuntamente con una oblea, tal como se ha descrito anteriormente. Esta aplicación conjunta puede tener lugar preferiblemente al comienzo del tratamiento (especialmente al comienzo de una terapia de larga duración o de base) . Alternativamente, puede aplicarse una oblea simultáneamente con cada aplicación sucesiva de otro STT. Otra modalidad especialmente preferida de la invención caracterizada porque, durante el periodo anteriormente mencionado de administración transdérmica o durante dicha terapia de larga duración, se lleva a cabo al menos una vez una administración adicional de dicha sustancia activa o de otra sustancia activa apropiada para la misma indicación, en forma de una oblea. La dosis de sustancia activa administrada mediante la oblea permite el tratamiento de una mayor demanda de sustancia activa del paciente, que tiene lugar temporalmente durante dicho periodo. En especial, de esta forma se puede tratar el dolor intercurrente o los picos máximos de dolor que se producen durante una terapia de larga duración contra el dolor. La rápida disponibilidad sistémica de la sustancia activa administrada transmucosa-mente mediante la oblea conlleva un alivio rápido del dolor. La aplicación de las obleas empleadas de conformidad con la invención se puede realizar de forma sencilla por el propio paciente. En caso necesario - por ejemplo, cuando se presente dolor intercurrente especialmente intenso - se puede administrar dos o más obleas simultáneamente o a intervalos breves . La cantidad de sustancia activa ("dosis única" o "bolo") contenida en una oblea según la presente invención, que se administra, por ejemplo, al comienzo de una terapia de larga duración o para tratar dolor intercurrente, corresponde preferiblemente de 0.1 a 0.7 veces, especialmente de forma preferible de 0.2 a 0.5 veces, a la dosis diaria administrada transdermicamente . Preferiblemente, los métodos de la invención se aplican para tratar pacientes que sufren de una o más de las siguientes patologías, dolencias o síntomas: dolor crónico, asma, diabetes, riesgo de infarto de miocardio, deshabituación tabáquica y enfermedad de Parkinson. En una modalidad especialmente preferida de dicho método, el método se emplea para el tratamiento del dolor. Este dolor puede consistir en estados crónicos y/o agudos de dolor, como se manifiesta, por ejemplo, en los pacientes con tumores. Los fármacos que son apropiados para tratar las patologías, dolencias o síntomas mencionados anteriormente, son conocidos por los expertos en la técnica. Las sustancias activas seleccionadas del grupo que comprende analgésicos, broncoliticos, antidiabéticos, vasodilatadores, agentes de deshabituación y antiparkinsonianos son especialmente apropiados para este objetivo. En general, todas las sustancias farmacéuticamente activas pueden emplearse para los objetivos de la presente invención que pueden aplicarse transdérmicamente, puesto que en estos casos también puede suponerse que dichas sustancias activas también se absorben rápidamente a través de la mucosa bucal. Si una sustancia activa seleccionada para la administración transdérmica presenta solamente una velocidad de absorción transmucosa insuficiente, esta sustancia activa puede, como se ha mencionado anteriormente, reemplazarse por otra sustancia activa apropiada para la misma indicación que la sustancia activa administrada transdérmicamente, pero que presenta una mejor absorción transmucosa. Preferiblemente, para la administración transdérmica, se seleccionan aquellas sustancias farmacéuticamente activas que presentan una baja velocidad de penetración en la piel, de modo que se consigue la deseada acción duradera y retrasada. Alternativamente, la velocidad de liberación de la sustancia activa desde el sistema terapéutico transdérmico puede controlarse de una manera conocida por los expertos en la técnica y - si fuera necesario - acortar, por ejemplo, mediante sustancias auxiliares apropiadas para ese objetivo, o mediante membranas de control que retrasan la liberación de la sustancia activa. Apropiadas para los objetivos de la presente invención son, sobre todo, las sustancias activas de tipo muy eficaz, es decir, aquellas sustancias activas cuya dosis diaria se encuentra en el intervalo de los miligramos (por ejemplo, de 1 a 500 mg) y cuyas sales farmacológicamente adecuadas son hidrosolubles (preferiblemente más del 10% respecto a la masa) . Este es el caso, especialmente, de los opioides y sus sales, cuyo uso, por tanto, se prefiere especialmente . En el caso de la terapia contra el dolor, los analgésicos, preferiblemente aquellos del grupo de los opioides, son especialmente apropiados de acuerdo con el método de conformidad con la invención. Por "analgésicos" se entiende, para los objetivos de esta invención, los fármacos que, en dosis terapéuticas, son apropiados para reducir o suprimir la sensación de dolor. Esto incluye, especialmente, a los analgésicos muy eficaces de acción central, los denominados opioides. Este grupo de sustancias farmacéuticamente activas incluye, entre otros, morfina, heroína y otros derivados mórficos; los derivados de la dihidromorfina como la hidromorfona (dihidrocodeina) , oxicodona; los derivados mórficos como el levorfanol, buprenorfina; los analgésicos del grupo petidina, como la petidina, cetobemidone, loperamida, difenoxilato; la metadona y sus derivados, como la levometadona, dextromoramida, dextropropoxifeno; fentanilo y sus derivados (por ejemplo, el alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo) , los derivados del benzomorfano, como la pentazocina, y los derivados del fenilaminociclohexinilo como la tilidina; tramadol. Para el tratamiento del dolor intercurrente, opioides de acción rápida y corta, como la morfina, el tramadol, tilidina, oxicodona, hidromorfona, buprenorfina, fentanilo y levometadona, son especialmente preferidos. Para los objetivos de la administración transdérmica, se da preferencia a los analgésicos que presentan una baja velocidad de penetración en la piel. Un ejemplo de esto es la buprenorfina. Además, los siguientes ejemplos del grupo de los analgésicos también son apropiados: el metamizol, fenazona, propifenazona, flupirtina, nefopam; antiepiléptieos, como la carbamazepina, gabapentina, clonazepam; los antidepresivos como la amitriptilina. La invención también comprende el uso de combinaciones de sustancias activas que consisten en dos o más fármacos, especialmente combinaciones de los analgésicos mencionados anteriormente. Es evidente que la aplicación práctica de la presente invención es de especial interés para la administración de analgésicos, puesto que en un estado de dolor agudo es inaceptable para el paciente esperar hasta el final de la "fase de latencia" para que comience la acción del medicamento. En un caso de este tipo, una "fase de latencia" aceptable seria un periodo máximo de unos pocos minutos (de 5 a 10 min) . Esta condición se alcanza mediante el uso de conformidad con la invención de obleas de aplicación oral para la administración transmucosa de sustancias activas. La presente invención abarca además una combinación de medicamentos que comprende al menos un sistema terapéutico transdérmico (STT) y al menos una oblea que contiene sustancia activa, de modo que el/los STT contiene (n) una primera sustancia farmacéuticamente activa, y de modo que la(s) oblea (s) contiene (n) la misma primera sustancia activa o una segunda o más sustancias activas que es/son apropiada (s) para la misma indicación que la primera sustancia activa. El término "medicamento" en general, se refiere a las sustancias o mezclas de sustancias para la medicina humana o veterinaria que contienen la(s) sustancia (s) farmacéuticamente activa (s), asi como otros componentes habituales (sustancias auxiliares inactivas) que permiten que la sustancia activa se pueda emplear farmacéuticamente. La combinación innovadora de medicamentos comprende medicamentos presentes en distintas formas de administración, es decir, por un lado, en la forma de un STT y, por el otro, en la forma de una oblea. En la combinación medicamentosa de conformidad con la invención, un determinado número de sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) que contienen la misma sustancia farmacéuticamente activa y preferiblemente también en otros aspectos de composición idéntica, está asignado a un determinado número de obleas. Estas obleas preferiblemente contienen la misma sustancia activa que el/los STT, o una sustancia activa diferente apropiada para la misma indicación que la sustancia activa contenida en el STT. En el caso de las obleas, además, se prefiere que todas las obleas que pertenecen a una combinación sean de una composición esencialmente idéntica. La asignación mencionada anteriormente de un determinado número de STT a un determinado número de obleas puede realizarse preferiblemente de modo que estos STT y obleas se empaqueten en un paquete conjunto y se presenten como "conjunto" o "juego". Una combinación medicamentosa de conformidad con la invención contiene al menos un STT y al menos una oblea. El número de STT y el número de obleas en una combinación puede ser opcionalmente el mismo o diferente. Para usar especialmente en la terapia contra el dolor, se prefiere que las obleas estén contenidas en la combinación en un número mayor que el de los sistemas terapéuticos transdérmicos. Las obleas contenidas en una determinada combinación medicamentosa suelen tener el mismo contenido de sustancia activa. Además, puede ser ventajoso que una combinación de este tipo contenga dos o más grupos de obleas que difieren entre si en lo que se refiere a sus dosis de sustancia activa, marcadas de forma correspondiente. Las sustancias activas contenidas en los sistemas terapéuticos transdérmicos y obleas de la combinación medicamentosa se seleccionan preferiblemente de las sustancias activas y grupos de sustancias activas mencionados anteriormente. Se prefiere además que los sistemas terapéuticos transdérmicos contenidos en la combinación medicamentosa permitan una administración transdérmica y sistémica de las sustancias activas contenidas en los mismos, durante un periodo de al menos 24 h, preferiblemente al menos 48 h. Las obleas contenidas en la combinación medicamentosa son preferiblemente obleas para administración oral, de modo que la acción terapéutica comienza como máximo en 15 min, preferiblemente al menos en 5 min, después de la administración oral. Se prefiere además que las obleas sean mucoadhesivas o/y disgregables en medios acuosos. La invención comprende además el uso de sustancias farmacéuticamente activas, especialmente de sustancias activas seleccionadas de las sustancias activas y grupos de sustancias activas mencionados anteriormente, para la elaboración de la combinación medicamentosa, descrita anteriormente, de conformidad con la invención para tratar pacientes que dependen de la administración de una sustancia activa de este tipo para lograr una terapia de larga duración o terapia de base. Estas combinaciones medicamentosas se emplean preferiblemente en los métodos de tratamiento terapéutico descritos anteriormente y para los objetivos terapéuticos mencionados anteriormente. Los STT y obleas según esta invención pueden elaborarse mediante métodos farmacéuticos conocidos; las composiciones de estas formulaciones y las sustancias auxiliares utilizadas en las mismas son asimismo conocidas por los expertos en la técnica. Los STT que pueden emplearse para los objetivos de la presente invención se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente DE 39 39 376 Cl, DE 199 23 551 Al y DE 198 34 005 Al. Los STT empleados de conformidad con la invención poseen preferiblemente una estructura en forma de capas, es decir, tienen dos, tres o muchas capas. Más especialmente, la estructura en forma de capas de los STT puede comprender una o más capas seleccionadas de: capas adhesivas sensibles a la presión, capas porosas y capas de hidrogel. Al menos una de las capas del STT contiene una sustancia activa o una combinación de sustancias activas, como se ha descrito anteriormente. Preferiblemente, los STT según esta invención están provistos con una capa adhesiva sensible a la presión que sirve para adherir el STT a la piel del paciente y que preferiblemente contiene sustancia activa. La capa que contiene sustancia activa (o matriz) del STT consiste preferiblemente en un adhesivo sensible a la presión, un polimero insoluble en agua, por ejemplo, poliacrilatos parcialmente esterificados, poliisobutileno o siliconas, o mezclas de polimeros de este tipo; además, se pueden añadir sustancias auxiliares conocidas (por ejemplo, solubilizantes, emulsionantes, potenciadores de la penetración, conservantes) . La oblea empleada de conformidad con la invención puede, sin limitar la invención, ser un objeto en forma de lámina para la administración oral de sustancias activas. En este caso, la sustancia activa se encuentra presente disuelta en un polimero o mezcla de polimeros o dispersada en un matriz de polimeros. Los polimeros empleados para elaborar la oblea deberían ser preferiblemente hidrosolubles, de modo que la oblea, según se desee, puede disolverse rápidamente, idealmente en unos segundos (por ejemplo, un máximo de 5 a 30 s) en la saliva de la cavidad bucal. Los polimeros apropiados para la elaboración de las obleas son, en especial, aquellos polimeros del grupo de los polietilenglicoles, el almidón y los derivados del almidón, los alcoholes polivinilicos y el ácido poliacrilico (por ejemplo, Carbopol®), o polivinil pirrolidona (polividona, por ejemplo, Kollidon. Además, las obleas pueden contener una o más sustancias auxiliares, como los suavizantes, emulsionantes, tensioactivos, solubilizantes, cargas, disgregantes, colorantes, sustancias aromatizantes y edulcorantes, conservantes; las sustancias auxiliares de este tipo son conocidas para los expertos en la técnica. Las obleas que pueden emplearse para los objetivos de la presente invención y los métodos apropiados para la elaboración de las mismas se describen en las solicitudes de patente DE 102 07 304 Al y US 6 709 671 B2, por ejemplo. Ejemplo La invención se explica ahora con más detalle mediante el ejemplo que sigue. Este ejemplo se refiere al tratamiento terapéutico de un paciente con dolor. Para un tratamiento de larga duración o para una terapia de base, un STT (o varios STT) que contiene (n) buprenorfina se elabora (n), según se describe en la solicitud de patente DE 39 39 376 Cl (véase la siguiente tabla) . Este STT se aplica a la piel de un paciente con dolor y se mantiene alli durante el periodo de aplicación deseado (por ejemplo, 24, 48 ó 72 h) . El STT empleado contiene fármacos y sustancias auxiliares según la siguiente tabla: La velocidad de liberación de un STT de este tipo es de 35 µg/h (respecto a la liberación de la buprenorfina desde un único STT respectivo) . Simultáneamente, una oblea se administra oralmente a ese paciente. Esta oblea contiene 10% en peso de clorhidrato de buprenorfina en una mezcla de polimeros de 65% en peso de Carbopol® y 25% en peso de almidón. Una única oblea consiste fundamentalmente en 1 mg de clorhidrato de buprenorfina, 6.5 mg de Carbopol y 2.5 mg de almidón. La alta concentración del medicamento en la oblea permite que el paciente sienta un alivio del dolor inmediatamente al comenzar la terapia de larga duración, puesto que la oblea se disgrega en la boca en un plazo de unos 5 a 10 s y la buprenorfina liberada (como una sal hidrosoluble) se absorbe directamente a través de la mucosa bucal, de modo que se consigue una concentración plasmática terapéuticamente eficaz en unos pocos minutos. Si, durante el periodo de administración transdérmica de una sustancia activa, se presenta dolor intercurrente, una o más de las obleas que contienen el HCL de buprenorfina se aplican en la cavidad bucal del paciente lo más rápidamente posible (es decir, en cuanto se perciban los primeros signos de un aumento en la intensidad del dolor) . Debido a la rápida absorción de la sal hidrosoluble a través de la mucosa bucal, el paciente puede, con ello, sentir un alivio inmediato del estado agudo del dolor. La figura 1 muestra las concentraciones plasmáticas medias que se determinaron al aplicar el STT que contiene buprenorfina a n = 5 voluntarios sanos. Como puede observarse claramente, en las primeras 12 horas a los pacientes con dolor no se los trató suficientemente; la concentración plasmática obtenida es inferior a 30 ng/ml ("fase de latencia"). Sólo después de 24 h se logra con seguridad una terapia de base por la meseta plasmática (concentración de buprenorfina de aproximadamente 80-100 ng/ml) . Esta concentración estable se mantiene por un periodo de hasta unas 96 h después de la aplicación del STT. Cuando se presenta dolor intercurrente, asi como en las primeras 12 horas después de la aplicación del STT, mediante la administración adicional de acuerdo con la invención de una oblea para aplicación oral, se logra que la acción de la buprenorfina comience tempranamente y que el "efecto de primer paso" se evite, de modo que se produzca un alivio rápido y eficaz del dolor intercurrente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

1. Método para la administración de al menos una sustancia farmacéuticamente activa a un paciente que depende de la administración de dicha sustancia activa o sustancias activas, especialmente para llevar a cabo una terapia de larga duración, caracterizado porque comprende a) la aplicación de al menos un sistema terapéutico transdérmico que contiene una primera sustancia farmacéuticamente activa para la administración transdérmica de dicha sustancia activa durante un periodo de tiempo prescrito, dicha sustancia activa es seleccionada del grupo que comprende analgésicos, broncoliticos, antidiabéticos, vasodilatadores y agentes anti-Parkinson; y b) la aplicación de al menos una oblea al comienzo de la administración transdérmica, de modo que dicha oblea contiene la misma sustancia activa o una segunda o más sustancias activa apropiadas para la misma indicación que la primera sustancia activa.

2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos una oblea adicional es aplicada durante el periodo de administración transdérmica, dicha oblea contiene la misma sustancia activa o una segunda o sustancia activa adicional, adecuada para la misma indicación como dicha primera sustancia activa.

3. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque dicho paciente es un paciente que - al comienzo o durante el periodo de una terapia de larga duración, requiere un inicio rápido o acelerado de la acción terapéutica; o que durante dicha terapia de larga duración o terapia de base presenta requerimiento temporalmente mayor de sustancia activa.

4. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizado porque en una primera etapa del método se aplica un sistema terapéutico transdérmico que contiene dicha primera sustancia activa y, además de esto, se aplica una oblea que contiene la misma sustancia activa o una segunda o más sustancias activas apropiadas para la misma indicación.

5. Método de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa de aplicación de un sistema terapéutico transdérmico se repite al menos una vez después de dicho periodo, con el fin de lograr una terapia de larga duración o medicación de base del paciente mediante la administración transdérmica de dicha sustancia activa durante un periodo prolongado.

6. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque los sistemas terapéuticos transdérmicos adicionales que contienen dicha sustancia activa se administran a intervalos regulares, preferiblemente a intervalos de 6, 12, 24, 48 ó 72 h, con el fin de mantener la terapia de larga duración o terapia de base durante un periodo prolongado, preferiblemente al menos 24 h.

7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque durante dicho periodo de la administración transdérmica o durante dicha terapia de larga duración se ha llevado a cabo al menos una vez una administración adicional de dicha sustancia activa o de otra sustancia activa apropiada para la misma indicación en la forma de una oblea; la dosis de sustancia activa administrada mediante la oblea debe ser apropiada para el tratamiento de un requerimiento mayor de sustancia activa del paciente que se presenta temporalmente durante dicho periodo de la administración transdérmica o durante dicha terapia de larga duración.

8. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la oblea contiene una cantidad de sustancia activa que corresponde a de 0.1 a 0.7 veces, preferiblemente de 0.2 a 0.5 veces, la dosis diaria administrada transdérmicamente.

9. Método de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el paciente que depende de la administración de dicha (s) sustancia (s) activa (s) sufre una o más enfermedades o síntomas seleccionados del grupo que comprende dolor crónico, asma, diabetes, riesgo de infarto de miocardio, deshabituación tabáquica y enfermedad de Parkinson.

10. Método de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicho requerimiento de manera temporal de sustancia activa está causado por una mayor intensidad del dolor o por dolor intercurrente.

11. Método de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque dicha sustancia activa, o al menos una de dichas sustancias activas, se selecciona del grupo que comprende analgésicos, broncoliticos, antidiabéticos, vasodilatadores, agentes de deshabituación y anti-Parkinson.

12. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque dicha sustancia activa, o al menos una de dichas sustancias activas, se selecciona del grupo de los opioides.

13. Combinación de medicamentos caracterizada porque comprende al menos un sistema terapéutico transdérmico (STT) , asi como al menos una oblea que contiene sustancia activa, de modo que dicho (s) STT contiene (n) una primera sustancia farmacéuticamente activa, y dicha (s) oblea (s) contiene (n) la misma primera sustancia activa o una segunda o más sustancias activas apropiadas para la misma indicación que dicha primera sustancia activa, o una segunda o sustancia activa adicional adecuada para la misma indicación como dicha primera sustancia activa, y en donde dicha primera sustancia activa es seleccionada del grupo que comprende analgésicos, broncoliticos, antidiabéticos, vasodilatadores, agentes de deshabituación y anti-Parkinson.

14. Combinación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la segunda sustancia activa o adicional es/son seleccionadas del grupo que comprende analgésicos, broncoliticos, antidiabéticos, vasodilatadores, agentes de deshabituación y anti-Parkinson.

15. Combinación de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque el/los sistema (s) terapéutico (s) transdérmico (s) permite (n) una administración transdérmica y sistémica de la sustancia activa contenida en esta durante un periodo de al menos 24 h, preferiblemente al menos 48 h.

16. Combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque dicha (s) oblea (s) son apropiadas para la administración oral y porque la acción terapéutica comienza en un máximo de 15 min, preferiblemente en un máximo de 5 min, después de la administración oral de una oblea.

17. Combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizada porque la(s) oblea (s) es/son disgregable (s) en medios acuosos y/o mucoadhesivo (s) .

18. Uso de al menos una sustancia farmacéuticamente activa para la elaboración de una combinación de medicamentos, que comprende: a) al menos un sistema terapéutico transdérmico (STT) que contiene una primera sustancia farmacéuticamente activa del grupo que comprende analgésico, broncoliticos, antidiabéticos, vasodilatadores, agentes de deshabituación y anti-Parkinson; y b) al menos una oblea que contiene la misma sustancia activa o una segunda o adicional sustancia activa apropiadas para la misma indicación, para tratar a un paciente que depende de la administración de dicha sustancia activa con el fin de lograr una terapia de larga duración o terapia de base.

19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la combinación es apropiada para el tratamiento de un paciente, de modo que al comienzo o durante el periodo de una terapia de larga duración, requiere un inicio rápido o acelerado de la acción terapéutica; o de modo que - durante dicha terapia de larga duración o terapia de base se produce un requerimiento temporalmente mayor de sustancia activa.

20. Uso de conformidad con la reivindicación 18 ó 19, en donde la terapia de larga duración o medicación de base se logra mediante la aplicación de dicho (s) sistema (s) terapéutico (s) transdérmico (s) y porque dicho requerimiento temporalmente mayor de sustancia activa se trata mediante la administración de una oblea.

21. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde la administración de una o más de dichas obleas se lleva a cabo al comenzar o mantener una terapia farmacológica de larga duración, con lo que se consigue un inicio rápido o acelerado de la acción.

22. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en donde el paciente que depende de la administración de dicha (s) sustancia (s) activa (s) sufre de una o más enfermedades o síntomas seleccionados del grupo que comprende dolor crónico, asma, diabetes, riesgo de infarto de miocardio, deshabituación tabáquica y enfermedad de Parkinson.

23. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en donde dicha sustancia activa, o al menos una de dichas sustancias activas, se selecciona del grupo que comprende analgésicos, broncoliticos, antidiabéticos, vasodilatadores, agentes de deshabituación y anti-Parkinson.