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MX2007007068A - Derivados de carboxamida biciclicos condensados para uso como inhibidores de cxcr2 en el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents

Derivados de carboxamida biciclicos condensados para uso como inhibidores de cxcr2 en el tratamiento de la inflamacion.

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Publication number
MX2007007068A
MX2007007068A MX2007007068A MX2007007068A MX2007007068A MX 2007007068 A MX2007007068 A MX 2007007068A MX 2007007068 A MX2007007068 A MX 2007007068A MX 2007007068 A MX2007007068 A MX 2007007068A MX 2007007068 A MX2007007068 A MX 2007007068A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
acid
carbonyl
naphthalene
amino
methyl
Prior art date
Application number
MX2007007068A
Other languages
English (en)
Inventor
Holger Heitsch
Hui Li
Aleksandra Weichsel
Sven Grueneberg
Stephanie Knieps
Juergen Dedio
Werngard Czechtizky
Stephen Shimshock
Raymond W Kosley
Carolina Lanter
Rosy Sher
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of MX2007007068A publication Critical patent/MX2007007068A/es

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I) (ver formula I) en la que R1, R2, X, A, B, D e Y1 a Y4 tienen los significados indicados en las reivindicaciones, y/o una sal farmaceuticamente aceptable y/o un profarmaco de los mismos; debido a sus propiedades como inhibidores de receptores de quimioquinas, especialmente como inhibidores de CXCR2, los compuestos de formula I y las sales farmaceuticamente aceptables y profarmacos de los mismos son adecuados para la prevencion y tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquinas.

Description

DERIVADOS DE CARBOXAMIDA BICÍCLICOS CONDENSADOS PARA USO COMO INHIBIDORES DE CXCR2 EN EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACIÓN Las quimioquinas son una familia de proteínas de bajo peso molecular (8-13 kDa) que se clasifican en cuatro grupos distintos dependiendo de la situación del motivo de cisteína en el extremo amino. La familia de miembros comprende las quimioquinas CXC, CC, XC y CX3C de las que CXC y CC son las más numerosas y mejor caracterizadas. Las quimioquinas CXC incluyen la interleuquina-8 (IL-8), la proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), los oncogenes relacionados con el crecimiento GRO-a, GRO-ß, GRO-?, el factor-78 activador de neutrófilos derivado de células epiteliales (ENA-78), la proteína-2 quimioatrayente de granulocitos (GCP-2), la proteína-10 inducible por interferón ? (?lP-10), el quimioatrayente a de células T inducible por interferón (l-TAC), la monoquina inducida por interferón ? (Mig) y el factor plaquetario 4 (PF-4). Las quimioquinas CC incluyen RANTES (expresada y secretada por células T normales y regulada tras la activación de estas células), proteínas inflamatorias de macrófagos MIP-1a, MIP-1ß, proteínas quimioatrayentes de monocitos MCP-1 , MCP-2, MCP-3 y eotaxina. La familia XC comprende dos miembros, linfotactina-a y linfotactina-ß, y la familia CX3C consiste únicamente en una sola quimioquina denominada fractalquina (Murphy et al., Pharmacol. Rev. 52: 145-176, 2000).
Las quimioquinas median sus efectos biológicos por medio de la unión a moléculas de la superficie celular que pertenecen a la superfamilia de receptores con siete dominios transmembrana que emiten señales por medio del acoplamiento a proteínas G heterotriméricas. Aunque la mayoría de los receptores de quimioquinas reconocen más de una quimioquina, casi siempre están restringidos a una sola subclase. La unión a receptores de quimioquinas inicia una cascada de sucesos intracelulares de los que la primera etapa es la unión del receptor por su ligando de alta afinidad. Esto induce un cambio conformacional que conduce a una disociación de las proteínas G heterotriméricas asociadas con el receptor en subunidades a y ß?. Estas subunidades de la proteína G pueden activar diversas proteínas efectoras, incluyendo fosfolipasas que conducen a la generación de inositol trifosfato, un aumento en el calcio citosólico y la activación de proteína quinasas. Esta cascada de sucesos intracelulares media una amplia serie de funciones en diferentes leucocitos tales como quimiotaxis, desgranulación, estallido oxidativo, fagocitosis y síntesis de mediadores lipidíeos.
La interleuquina-8 (IL-8) es un mediador clave de reacciones inmunológicas en trastornos inflamatorios tales como aterosclerosis, lesión por isquemia/reperfusión, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria, asma, fibrosis quística y psoriasis (Bizarri et al., Curr. Med. Chem. 2: 67-79, 2003). La IL-8 es el miembro mejor caracterizado de la subfamilia CXC de quimioquinas. Las respuestas de los leucocitos a IL-8 están mediadas por receptores específicos de la superficie celular, CXCR1 y CXCR2. Mientras que CXCR1 se activa selectivamente por IL-8, CXCR2 responde a varias quimioquinas adicionales incluyendo los oncogenes relacionados con el crecimiento GRO-a, GRO-ß, GRO-?, la proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), el factor-78 activador de neutrófilos derivado de células epiteliales (ENA-78) y la proteína-2 quimioatrayente de granulocitos (GCP-2). El denominador común compartido por todas las quimioquinas que activan CXCR2 es una secuencia Glu-Leu-Arg (ELR) en el extremo amino que parece servir como secuencia de reconocimiento para la unión y activación del receptor (Herbert et al., J. Biol. Chem. 266: 18989-18994, 1991).
Las primeras investigaciones se concentraron en el efecto de IL-8 sobre los neutrófilos, que responden a la IL-8 con la movilización de calcio, polimerización de actina, liberación de enzimas, quimiotaxis y estallido respiratorio. A pesar de tener afinidades similares por la IL-8 y de existir números similares de receptores CXCR1 y CXCR2 en los neutrófilos, los dos receptores son funcionalmente diferentes. Las respuestas tales como la movilización de calcio y la liberación de enzimas granulares están mediadas por los dos receptores, mientras que el estallido respiratorio y la activación de fosfolipasa D depende exclusivamente de la estimulación de CXCR1 (Jones et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93: 6682-6686, 1996). Debido a su papel prominente en el reclutamiento de neutrófilos, se cree que CXCR1 y CXCR2 son importantes en varias enfermedades agudas mediadas por neutrófilos tales como el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda y lesiones por isquemia/reperfusión, así como en enfermedades crónicas tales como asma, psoriasis, dermatitis y artritis.
Se ha demostrado que CXCR2 también se expresa por monocitos. A pesar de la inactividad de la IL-8 en el ensayo de quimiotaxis de monocitos, este factor induce el flujo de calcio y el estallido respiratorio en monocitos y promueve la adhesión de monocitos en ensayos estáticos. De igual forma, GRO-a mejora la adhesión de monocitos a las células endoteliales estimuladas. Además, la IL-8 puede inducir una sólida retención de monocitos en células endoteliales en condiciones de flujo fisiológico (Gerszten et al., Nature 398: 718-723, 1999). Como CXCR2 se expresa abundantemente en monocitos y macrófagos en lesiones ateroscleróticas donde se sugiere que juega un papel clave en la quimioatracción, retención, expansión y activación de monocitos y macrófagos, esto sugiere fuertemente que CXCR2 y uno o más de sus ligandos (IL-8, GRO-a) juegan un papel patofisiológico en la aterosclerosis (Huo et al., J. Clin. Invest. 108: 1307-1314, 2001).
Se ha demostrado que aparte de los neutrófilos y monocitos, numerosos tipos celulares expresan receptores de IL-8. Estos tipos celulares incluyen neuronas, diversas células cancerosas, queratinocitos y células endoteliales. Varias líneas de evidencia indican que la IL-8 juega un papel directo en la angiogénesis por medio de la estimulación de CXCR2 expresado en células endoteliales. Se ha demostrado que la IL-8 se une específicamente a células endoteliales e induce la químiotaxis. La IL-8 puede inducir neovascularización en ausencia de respuestas inflamatorias (Koche et al., Science 258: 1798-1801 , 1992). Además, cada vez hay más indicios de que la IL-8 podría participar en la progresión de melanomas y en la metástasis, ya que los pacientes con metástasis de melanoma tienen niveles séricos elevados de IL-8. Se supone que la IL-8 actúa como un factor de crecimiento autocrino y metastásico para las células de melanoma (Schadendorf et al., J. Immunol: 151-157, 1993).
Debido a la amplia serie de acciones de la IL-8, tales como la atracción y activación de neutrófilos y monocitos/macrófagos así como la promoción de la proliferación de células endoteliales y el crecimiento de células cancerosas, es de esperar que la inhibición de los receptores de quimioquinas CXCR1 y CXCR2 sea beneficiosa en la prevención y tratamiento de numerosas enfermedades. Aparte de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas tales como aterosclerosis, lesión por isquemia/reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y artritis reumatoide, las enfermedades mediadas por quimioquinas (tales como, pero sin limitación, IL-8, GRO-a, GRO-ß, GRO-?, NAP-2, ENA-78, o GCP-2) incluyen el síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, fibrosis quística, psoriasis, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjertos, enfermedad de alzheimer, malaria, infecciones virales, lesión traumática cerebral, fibrosis pulmonar y cáncer.
La invención proporciona nuevos compuestos representados por la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, isómeros o profármacos de los mismos, que son inhibidores de receptores de quimioquinas, en particular de receptores de quimioquinas CXC, más particularmente de CXCR2, y por lo tanto son útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades mediadas por quimíoquinas.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula I en la que X es -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- o -S-; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, 5 cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de 10 hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31 , 15 S(O)0R32, S(O)pNR33R34, arilo, heteroarilo, arilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o heteroarilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R27 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 20 átomos de carbono; R28 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R29 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R30, R31 , R33 y R34 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R32 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; o y p son, independientemente entre sí, 1 ó 2; R7 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)R35; R35 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; Y1 , Y2, Y3 e Y4 son, independientemente entre sí, -CR8- o nitrógeno, con la condición de que al menos dos de Y1 , Y2, Y3 e Y4 se definan como -CR8-; R8 es hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos 10 con átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR36R37, C(O)R38, C(O)NR39R40, S(O)qR41 , S(O)rNR42R43, arilo, heteroarilo, arilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o heteroarilalquilo donde el alquilo tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; 15 R36 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono R37 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 20 átomos de carbono o C(O)arilo; R38 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R39, R40, R42 y R43 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R41 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; q y r son, independientemente entre sí, 1 ó 2; es cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde el radical cicloalquilo o heterociclo puede condensarse a un radical arilo o heteroarilo y donde el radical cicloalquilo o heterociclo y el radical arilo o heteroarilo opcionalmente condensado están sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -R9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, -(CH2)|<-arilo o -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono u Oa-(CH2) -(CF2)c-CF3; R9 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono R10 es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R44 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o arilo; R45, R46, R48 y R49 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R47 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; a es cero ó 1 ; b, c, k y l son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3; s y t son, independientemente entre sí, 1 ó 2; donde el radical arilo o heteroarilo puede condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo y donde el radical arilo o 10 heteroarilo y el radical cicloalquilo o heterociclo opcionalmente condensado están sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos 15 de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 20 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, - NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, - (CH2)k-arilo o -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono u Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; R9 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono R10 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R44 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o arilo; R45, R46, R48 y R49 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R47 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; a es cero ó 1 ; b, c, k y l son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3; s y t son, independientemente entre sí, 1 ó 2; B es -O-C(R11 R12)-, -C(R50R51)-O-, -C=C-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)-C(R15R16)-, -NR17-C(R18R19)-, -C(R54R55)-NR56-, -NR20-C(O)- o -C(O)-NR57-; R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R50, R51 , R52, R53, R54, R55, R56 y R57 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor; D es C(O)OH, C(O)NHR21 o C(=NR58)NHR22; R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, -SO2- alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -SO2- arilo, -C(O)-alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-arilo, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 o -CN, R23 es alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo, R24 y R25 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R58 es hidrógeno, OH, CN, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R1 y R2 son, independientemente entre sí, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; donde los radicales alquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -SH, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH2, -NH-C(=NH)NH2 o -Om-(CH2)n-R26; m es cero ó 1 ; n es cero, 1 , 2 ó 3; R26 es hidrógeno, arilo o heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, OH o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4, 5 ó 6 miembros, donde el anillo de carbonos formado puede condensarse a un radical arilo o heteroarilo; donde el anillo de carbonos formado y el radical arilo o heteroarilo condensado pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo.
Se prefiere un compuesto de fórmula I, en la que: X es -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- o -S-; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; Y1. Y2, Y3 e Y4 son, independientemente entre sí, -CR8- o nitrógeno, con la condición de que al menos dos de Y1 , Y2, Y3 e Y4 se definan como -CR8-; R8 es hidrógeno, F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; A es cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde el radical cicloalquilo o heterociclo puede condensarse a un radical arilo y donde el radical cicloalquilo o heterociclo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o -C(O)O-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; donde el radical arilo o heteroarilo puede condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo y donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, -NR9R10, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, -Od-CHF2, -Oe-CH2F, -Subalquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, S-(CH2)g-(CF2)h-CF3, -(CH2) -aplo o -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, CF3, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R9 y R10 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; a, d y e son, independientemente entre sí, cero ó 1 ; b, c, g, h, k y l son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3; f es cero, 1 ó 2; B es -O-(CR11 R12)-, -C=C-, -C(R13R14)-C(R15R16)-, -NR17- C(R18R19)- o -NR20-C(O)-; R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; D es C(O)OH, C(O)NHR21 o C(N-OH)NHR22; R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, -SO2- alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -SO2- arilo, -C(O)-alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-arilo, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 o -CN, R23 es alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo, R24 y R25 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R1 y R2 son, independientemente entre sí, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; donde los radicales alquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -Om-(CH2)n-R26; m es cero ó 1 ; n es cero, 1 , 2 ó 3; R26 es hidrógeno, arilo o heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, OH o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4, 5 ó 6 miembros; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo.
Se prefiere particularmente un compuesto de fórmula I en la que: X es -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NH- o -S-; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl o Br; Y1 , Y2, Y3 e Y4 son, independientemente entre sí, -CR8- o nitrógeno, con la condición de que al menos tres de Y1 , Y2, Y3 e Y4 se definan como -CR8-; R8 es hidrógeno, F o Cl; es ciciohexilo, piperidilo, fenilo, naftilo, indanilo, 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxanilo, benzo[1.3]dioxolilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, benzo-1 ,1-dioxid-tiofenilo o quinolilo; donde el ciciohexilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales metilo; donde el piperidilo está no sustituido o sustituido con alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, - C(O)-ciclopropilo, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3¡ donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, fenilo, bencilo, pirazolilo, pirrolilo y triazolilo, donde el fenilo puede estar sustituido con Cl; es -O-C(R11 R12)-; -C=C-, -C(R13R14)-C(R15R16)-, -NR17-C(R18R19)- o -NR20-C(O)-; R11 , R13, R14, R15, R16, R18 y R19 son hidrógeno; R12, R17 y R20 son hidrógeno o metilo; D es C(O)OH, C(O)NHR21 o C(N-OH)NHR22, R21 es -S?2-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -S?2-fenilo; R22 es hidrógeno R1 y R2 son, independientemente entre sí, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4 ó 5 miembros; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo.
Se prefiere especialmente un compuesto de fórmula I, en la que X es -CR3=CR4- o -S-; R3 y R4 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl o Br; Y1. Y2, Y3 e Y4 son, independientemente entre sí, -CR8-; R8 es hidrógeno, F o Cl; es ciciohexilo, piperidilo, fenilo, naftilo, indanilo, 2,3-dihidro- benzo[1.4]dioxanilo, benzo[1.3]dioxolilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, benzo-1 ,1-dioxid-tiofenilo o quinolilo; donde el ciciohexilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales metilo; donde el piperidilo está no sustituido o sustituido con alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, - C(O)-ciclopropilo, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3; donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, fenilo, bencilo, pirazolilo, pirrolilo y triazolilo, donde el fenilo puede estar sustituido con CI; B es -O-C(R11 R12)-; R11 es hidrógeno; R12 es hidrógeno o metilo; D es C(O)OH; R1 y R2 son, independientemente entre sí, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4 ó 5 miembros; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo.
En una modalidad X en los compuestos de fórmula I se describe por -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- o -S-, donde R3, R4, R5 y R6 son independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, y R7 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, preferiblemente hidrógeno; se prefieren compuestos en los que X se describe por -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NH- o -S-, donde R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, preferiblemente R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl o Br; se prefieren particularmente compuestos en los que X se describe como -CR3=CH-, -CH=N-, -N=CH, NH o -S-, donde R3 se define como hidrógeno, F, Cl o Br; se prefieren más particularmente compuestos en los que X se describe como -CR3=CH- o -S-, donde R3 se define como hidrógeno, F, Cl o Br. El enlazador X se une por su lado derecho al átomo de carbono del anillo de seis miembros y por su lado izquierdo al otro átomo de carbono.
En una modalidad más, Y1, Y2, Y3 e Y4 en los compuestos de fórmula I se describen, independientemente entre sí, por -CR8- o nitrógeno, con la condición de que al menos dos de Y1 , Y2, Y3 e Y4 se definan como -CR8-, donde R8 es hidrógeno, F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; preferiblemente al menos tres de Y1 , Y2, Y3 e Y4 se definen como -CR8, donde R8 es hidrógeno, F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, preferiblemente hidrógeno o Cl, por ejemplo hidrógeno; por ejemplo Y1 , Y2 e Y3 son CH e Y4 es N o Y1 , Y2, Y3 e Y4 son CR8, donde R8 es hidrógeno, F o Cl, en particular hidrógeno.
En una modalidad más, A en compuestos de fórmula I se describe por cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, heterociclo, arilo o heteroarilo, donde el radical cicloalquilo o heterociclo puede condensarse a un radical arilo y donde el radical cicloalquilo o heterociclo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o -C(O)O-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y donde el radical arilo o heteroarilo puede condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo y donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, -NR9R10, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, -°a-(CH2)b-(CF2)c-C 3. -Od-CHF2, -Oe-CH2F, -SO^ alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, S-(CH2)g-(CF2)n-CF3, -(CH2)k-arilo o -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, donde R9 y R10 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, a, d y e son, independientemente entre sí, cero ó 1 , b, c, g, h, k y I son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3 y f es cero, 1 ó 2; se prefieren compuestos en los que A se describe por ciciohexilo, piperidilo, fenilo, naftilo, indanilo, 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxanilo, benzo[1.3]dioxolilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, benzo-1 ,1-dioxid-tiofenilo o quinolilo, donde el ciciohexilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en particular metilo, donde el piperidilo está no sustituido o sustituido con alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)CF3, - C(O)OC(CH3)3, y donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, fenilo, bencilo, pirazolilo, pirrolilo y triazolilo, donde el fenilo puede estar sustituido con Cl; se prefieren particularmente compuestos de fórmula I, en la que A se describe por: donde el 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxanilo estaño sustituido, el ciciohexilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en particular metilo, y donde el piperidilo está no sustituido o sustituido con alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3, y donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, fenilo, bencilo, pirazolilo, pirrolilo y triazolilo, donde el fenilo puede estar sustituido con Cl; En otra modalidad se prefieren particularmente compuestos de fórmula I, en la que A se describe por: 15 20 donde el 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxanilo está no sustituido, el ciciohexilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en particular metilo, y donde el piperidilo está no sustituido o sustituido con alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3, y donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, fenilo, bencilo, pirazolilo, pirrolilo y triazolilo, donde el fenilo puede estar sustituido con Cl.
En otra modalidad, A en los compuestos de fórmula I se describe por cicloalquilo no sustituido que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, heterociclo, arilo o heteroarilo, donde el radical cicloalquilo o heterociclo puede condensarse a un radical arilo y donde el radical arilo o heteroarilo puede condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo. En otra modalidad, A en los compuestos de fórmula I se describe por cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, heterociclo, arilo o heteroarilo, donde el radical cicloalquilo o heterociclo puede condensarse a un radical arilo y donde el radical cicloalquilo o heterociclo está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales y donde el radical arilo o heteroarilo puede condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo y donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 radicales; se prefieren compuestos de fórmula I en la que A se describe por un compuesto de anillo monocíclico, por ejemplo un cicloalquilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, heterociclo, arilo o heteroarilo, que está sustituido al menos una vez en una posición no cercana al sitio de unión del cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo con el enlazador B, por ejemplo los radicales fenilo o ciciohexilo al menos están sustituidos en la posición 4 y además están opcionalmente sustituidos con otros radicales; se prefieren más los compuestos de fórmula I en la que A se describe por un compuesto de anillo bicíclico, por ejemplo un arilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un radical cicloalquilo o heterociclo al que se condensa un radical arilo o heteroarilo o un radical arilo o heteroarilo al que se condensa un radical cicloalquilo o heterociclo, donde este compuesto de anillo bicíclico está no sustituido o sustituido con sustituyentes pequeños, en particular con F, Cl, CF3, CN o metoxi, preferiblemente en una posición no cercana al sitio de unión del cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo con el enlazador B, por ejemplo en los radicales 2-benzotiazolilo en la posición 6 y/o 7 y en los radicales 2-naftaleno en la posición 6.
En una modalidad más, B en los compuestos de fórmula I se describe como -O-C(R11 R12)-, -C=C-, -C(R13R14)-C(R15R16)-, -NR17- C(R18R19)- o -NR20-C(O)-, donde R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; se prefieren compuestos en los que B es -O- (CR11 R12)-, -C=C- o -CR13R14CR15R16-, donde R11 , R12, R13, R14, R15 y R16 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, preferiblemente cuando R11 , R13, R14, R15 y R16 son hidrógeno y R12 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo; se prefieren más los compuestos en los que B es -O-(CR11 R12)-, preferiblemente cuando R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo. El enlazador B se une por su lado derecho al sistema de anillo y por su lado izquierdo al resto A. En una modalidad más, D en los compuestos de fórmula I se describe por C(O)OH, C(O)NHR21 o C(N-OH)NHR22, donde R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, -S?2-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -S?2-arilo, -C(O)-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-arilo, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 o CN, donde R23 es alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo y R24 y R25 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; se prefieren compuestos en los que D es C(O)OH, C(O)NHR21 o C(N-OH)NHR22, donde R22 es hidrógeno y R21 es hidrógeno, -S?2-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, por ejemplo -SO2CH3 o -S?2C(CH3)3, o -S?2-arilo, por ejemplo -S?2-fenilo, preferiblemente R21 es -SO2CH3 o -S?2C(CH3)3, o -S?2-fenilo; se prefieren particularmente compuestos en los que D es C(O)OH.
En una modalidad más R1 y R2 son, independientemente entre sí, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde los radicales alquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -Om-(CH2)n-R26, donde m es cero ó 1 , n es cero, 1 , 2 ó 3 y R26 es hidrógeno, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo o heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con F, Cl, Br, I, OH o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4, 5 ó 6 miembros; se prefieren compuestos de fórmula I en la que R1 es alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono y R2 es alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, por ejemplo 1 , 2 ó 3 átomos de carbono, donde los radicales alquilo están sin sustituir o sustituidos con un radical seleccionado entre el grupo compuesto por SCH3, -Om-(CH2)n-R26, donde m es cero ó 1 , n es cero, 1 , 2 ó 3 y R26 es hidrógeno, fenilo, tienilo, imidazolilo o indolilo, donde los radicales arilo o heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con F, OH o metilo, o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4 ó 5 miembros; se prefieren particularmente compuestos de fórmula I en la que R1 es alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono y R2 es alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o donde R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4 ó 5 miembros.
Se prefieren especialmente los siguientes compuestos de fórmula I, seleccionados entre el grupo que consiste en: Ácido 2-[(1-benciloxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-[(1-ciclohexilmetoxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-benc¡lox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-ciclohexilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-ciclohexilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-{[1-(4-etil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(6-metoxi-pir¡din-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-{[1 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(indan-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2,4,6-trimetil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-nitro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2,4,6-trimetil-ciclohexilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-({1 -[1 -(4-cloro-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(naftalen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propió-níco; Ácido 2-metil-2-{[1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propió-nico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-3-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(1 -metil-1 H-benzotriazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-terc-butil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-{[1-(4-butil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-ami-no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-ami-no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metanosulfinil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-tieno[2,3-b]piridina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(3-pirrol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro- pionico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-pirazol-1-il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-[1 ,2,4]triazol-1-il-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(3-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-dicloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-{[1 -(3,4-dicloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 2-{[1-(5,6-dicloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1 -(1 -benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(quinolin-2-ilmetox¡)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-met¡l-2-{[3-(6-trifluoromet¡l-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbo-nil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2- metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(bifenil-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-metanosulfonil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(6-cloro-benzo[1.3]dioxol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-{[1-(3-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-{[1-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-etoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- butírico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(5-metil-2-fenil-2H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-ciano-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1 -[(S)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[(R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1 -[1 -(2-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[1 -(3-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-({1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; [1-(N-Hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-amida del ácido 1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentano-carboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 1-{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-propiónico; Ácido 1-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbon¡l]-aminoj-butírico; Ácido 2-metil-2-{[3-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]t¡ofeno-2-carbo-nil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1 -(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbon¡l]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-metanosulfonil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-furan-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1 -[1 -(4-bromo-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-({1 -[1 -(3-bromo-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-{[1-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(6-trifluoromet¡l-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[1-(4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1 -(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-terc-butil-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-3-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetox¡]-naftaleno-2-car-bonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-ami-no}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 1-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 2-({1-[2-(4-cloro-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[5-(4-cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[3-(4-trifluorometil-bencilox¡)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1 -(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(3-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetox¡]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2-metil-2-({1 -[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-p¡ridin-2-ilmetoxi]-naftaleno- 2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-tr¡fluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1-(5-bromo-piridin-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-am¡no}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}- 2-metil-butírico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(3-cloro-4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-met¡l-2-{[1-(5-trifluorometil-benzot¡azol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-pentafluorotio-bencilox¡)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-({1-[3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoro-etox¡)-piridin-2-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(3-cloro-4-tr¡fluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-cloro-quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(4-trifluorometilsulfanil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-bis-trifluorometil-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-[(5-benciloxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbonil)-amino]-2-metil-pro-piónico; compuesto con ácido trifluoro-acético; Ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-dimetilamino-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-bromo-1 -(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; [1 ,1-Dimetil-2-(2-metil-propano-2-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1- (6-trifluorometil-pír¡din-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico; Ácido 3-(3-H¡droxi-fen¡l)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butíríco; Ácido 1-{[1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentano- carboxílico; Ácido 2-{[1-(1-acet¡l-piperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(1-propionil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(1 -ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-ilmetox¡]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-butírico; Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-carboxi-1-metil-propilcarbamoil)-4-cloro-naftalen-1 -iloximetil]-piperidina-1 -carboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-tiofen-2-il-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(5-trifluorometil-p¡ridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-etoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetox¡]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[6-(2,2,2-trifluoro-etox¡)-piridin-3-ilmetox¡]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(1 -benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; [1-(N-Hidroxicarbamimido¡l)-1-metil-etil]-amida del ácido 1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico; Ácido 2-{[1 -(4-dimetilamino-2-trifluoromet¡l-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-2-trifluorometil-quinolin-6-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[5-fluoro-3-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(1 -acetil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(1-propionil-piperidin-4-¡l-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-carboxi-1-metil-propilcarbamoil)-4-cloro-naftalen-1-iloximetil]-piperidina-1 -carboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(piperid¡n-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-({4-cloro-1-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-il-metoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(1 -ciclopentil-piperidin-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 1 -{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-{[1-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-cíclo-butanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-c¡clo-butanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1-[(1-benciloxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-cloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1-{[1-(4-pirazol-1-il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2,4-difluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-c¡clobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -[(1 -ciclohexilmetoxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarbo-xílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2,4-bis-tr¡fluorometil-benciloxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-[(1-benciloxi-4-cloro-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarbo-xílico; Ácido 1-{[4-cloro-1-(4-difluorometox¡-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-{[1-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-pirazol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílíco; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2,4-difluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1 -(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(qu¡nolin-2-¡lmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-hexano¡co; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-trifluorometil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-hexanoico; Ácido 2-[(1-benciloxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-tr¡fluoromet¡lsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1 -(4-cloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-isopropíl-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1 -(4-pirazol-1 -il-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-fenil-t¡azol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(2,4-difluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(6-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-terc-butil-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propióníco; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-trifluorometil-pirim¡d¡n-5-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-ciclopropil-pirimid¡n-5-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-isopropil-pirim¡din-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]- aminoj-butírico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (R)-2-{[4-cloro-1-(6-tr¡fluorometil-piridin-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butír¡co; Ácido (S)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-butírico; Ácido (S)-2-{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfan¡l-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido (R)-2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluoromet¡l-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-3-fenil-2-{[1-(4-trifluorometil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-3-fenil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonilj-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-cloro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(6-ciano-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonilJ-amino)- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-nafta-leno-2-carbonilJ-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(3-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-propión¡co; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2- metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-n¡l]-aminoJ-2-met¡l-butírico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxí)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-tiofen-2-il-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-met¡l-2-{[1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butíríco; Ácido 1-{[1-(4-trifluoromet¡lsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -({4-cloro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonilJ-amino)-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1-{[4-cloro-1-(2-isopropil-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoJ-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-d¡cloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-bromo-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ- 2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(2,4-dicloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboníl]-amino}-2- metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1-(4-trifluoromet¡l-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(4-pirrol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoJ-ciclobutanocarboxílico Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclobutanocarboxílico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-[(1-ciclohexilmetoxi-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil)-am¡no]-2-metil-propióníco; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(4-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometoxi-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-etil-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(6-tr¡fluorometil-pirídin-3-ilmetoxi)-1 H-indol-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metanosulf¡nil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1-[1-(6-tr¡fluorometil-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbonilJ-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]- amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluoromet¡l-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propión¡co; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-pirid¡n-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ- 2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(6-tr¡fluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(6-trifluorometil-pirid¡n-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-n¡l]-amino}-2-met¡l-butírico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Acido 2-{[1-(4-cloro-3-fluoro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metiI-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[5-fluoro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(4-cloro-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-tiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-piridin-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(6-metil-p¡ridin-2-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-am¡noJ-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoJ-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(5-bromo-piridin-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-butírico; Ácido 2-({4-fluoro-1 -[1 -(4-trifluoromet¡l-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbon¡IJ-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-pentafluorotio)-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoJ-ciclobu-tanocarboxílíco; Ácido 2-{[3-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etox¡]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonilJ-amino)-butírico; Ácido 2-{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-butír¡co; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-etil-butírico; Ácido 2-etil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluoromet¡lsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propión¡co; Ácido 2-{[1-(feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-fluoro-fenilet¡nil)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-níco; Ácido 1 -{[1 -(4-cloro-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarbo-xílico; Ácido 1-[(1-feniletinil-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxíl¡co; Ácido 1 -{[1 -(4-metoxi-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-ciclopentanocar-boxílico; Ácido 2-metil-2-[(1-fenetil-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiónico; Ácido 1-[(1-fenetil-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-({1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonilJ-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1 -[(E)-2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1-[(E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-fen¡letinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco de los mismos.
Se prefieren particularmente los siguientes compuestos de fórmula I, seleccionados entre el grupo que consiste en: Ácido 2-[(1-ciclohexilmetoxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-ciclohexilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-ciclohexilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-etil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(indan-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propió-nico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-nitro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1 -(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-pro-piónico; Ácido 2-({1 -[1 -(4-cloro-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonilJ-amino)-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(naftalen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-propió-nico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(quinolin-2-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propió-nico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-3-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-terc-butil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-propió-nico; Ácido 2-{[1-(4-butil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoJ-propiónico; Ácido 2-{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-¡lmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(3-pirrol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-pro-piónico; Ácido 2-{[1-(4-d¡fluorometoxi-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-pirazol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-propiónico; Ácido 2-{[1 -(2,4-dicloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-{[1-(3,4-dicloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡noJ-2-met¡l-pro-piónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-¡soquinolina-3-carbonil]-aminoJ-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano- carboxílico; Ácido 2-{[1-(5,6-dicloro-pir¡din-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-met¡l-butírico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1 -(1 -benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]t¡ofeno-2-car-bonilj-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1 -(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(bifenil-4-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propión¡co; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-metanosulfonil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-{[1 -(3-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-{[1-(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(5-ciano-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-am¡no)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-trifluorometil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1 -[(S)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[(R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1 -(4-trifluoromet¡l-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1 -[1 -(2-trifluorometil-fenil)-etox¡]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-({1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-pirid¡n-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 1-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-cíclopentano-carboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-pro-piónico; Ácido 1-{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propionico; Ácido 2-metil-2-{[1-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 1-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-metil-2-{[3-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-car-bonilj-aminoj-butírico; Ácido 2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-met¡l-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-furan-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-prop¡ónico; Ácido 2-({1 -[1 -(4-bromo-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[1-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(6-trifluorometil-p¡ridín-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-car-bonil]-amino}-2-met¡l-butírico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-met¡l-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoJ-butírico; Ácido 2-met¡l-2-{[1-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2- carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-{[1-(2-fluoro-4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-butírico; Ácido 2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 1 -{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]t¡ofeno-2-carbonil]-aminoJ-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 2-({1-[2-(4-cloro-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometil-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-¡lmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propión¡co; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-prop¡ónico; Ácido 2-{[1-(2,3-difluoro-4-tr¡fluoromet¡l-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (S)-2-{[1 -(benzotiazol-2-ilmetox¡)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(3-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-car-bonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-car-bonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2,3-d¡metil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-¡lmetoxi]-naftaleno-2-car- bonil}-amino)-butírico; Ácido 2-metil-2-({1-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-p¡ridin-2-ilmetoxí]-naftaleno- 2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-met¡l-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butír¡co; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluoromet¡lsulfanil-bencilox¡)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-butírico; Ácido 2-met¡l-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1-(5-bromo-piridin-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-¡l)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-p¡rid¡n-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[4-cloro-1 -(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butíríco; Ácido 2,3-dimetil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(3-cloro-4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-prop¡ón¡co; Ácido 2-{[1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-({1-[3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-ilmetoxi]-naftaleno-2- carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(3-cloro-4-trifluorometoxi-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-cloro-quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboníl]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-bromo-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometílsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-2-trifluoromet¡l-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometox¡-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}- 2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(5-trifluoromet¡l-p¡rid¡n-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-metoxi-pirid¡n-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-etox¡-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-car-bonil}-amino)-butírico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(1 -benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-{[1-(4-dimetilam¡no-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2- carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[5-fluoro-3-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-il-metoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-butírico; Ácido 1-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 1-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobuta-nocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-c¡clobuta-nocarboxílico; Ácido 1-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-tiofen-2-¡l-t¡azol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-{[4-cloro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 2-etil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-arpinoj-hexanoico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-piridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-t¡ofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoíco; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carboníl]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1 -(4-cloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etíl-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexa-noico; Ácido 2-etil-2-{[1 -(4-pirazol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexa-noico; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexa-noico; Ácido 2-{[1 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-terc-butil-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2 -{[4-f I uoro- 1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-trifluorometil-pirim¡din-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-metilsulfanil-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-met¡l-2-{[1-(6-trifluorometil-pirid¡n-3-¡lmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (R)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido (R)-2-({4-cloro-1-[1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-car- bonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-car-bonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-3-fenil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-3-fenil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-car-bonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(3-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-car-bonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-car-bonil]-amino}-2-metil-butír¡co; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílíco; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-tiofen-2-il-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1-({4-cloro-1-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-dicloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1 -(4-difluorometoxi-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(2,4-dicloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(4-pirrol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoj-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclobutanocarboxílico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-[(1-ciclohexilmetoxi-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-¡sopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-etil-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-pro-piónico; Ácido 2-{[1-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etox¡]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(5-trifluoromet¡l-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(5-trifluorometil-p¡ridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1-(6-trifluoromet¡l-piridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-3-fluoro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiónico; Ácido 2-{[5-fluoro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-t¡azol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-tr¡fluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(5-bromo-piridin-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-met¡l-2-{[1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluoromet¡l-pirid¡n-2-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butíríco; Ácido 2-({4-fluoro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-pentafluorotio)-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 2-{[3-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbon¡l}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-pir¡din-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; Ácido 2-etil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboníl]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propión¡co; Ácido 2-{[1-(4-cloro-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-fluoro-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propió-nico; Ácido 1 -{[1 -(4-cloro-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarbo- xílico; Ácido 1 -{[1 -(4-metoxi-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocar-boxílico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-isoprop¡l-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-am¡no)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1 -[(E)-2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1-[(E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco de los mismos.
Los compuestos de fórmula I pueden estar presentes en forma de sus sales. Un conjunto de sales empleadas farmacéuticamente puede encontrarse en "Handbook of Pharmaceutical Salts", editado por P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Verlag Helvética Chimica Acta, Swítzerland, 2002.
Las sales de adición de bases adecuadas son sales de todas las bases farmacológicamente aceptables, por ejemplo sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o metales, preferiblemente sales de sodio, potasio, magnesio, calcio o cinc, por ejemplo en forma de sales con amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos, preferiblemente en forma de sales formadas con amoniaco, arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, ditetilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, lisina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, trietanolamina o trometamina; si los compuestos contienen un grupo básico, pueden formar sales con ácidos, por ejemplo haluros, en particular hidrocloruros, hidrobromuros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, adipinatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, glicerolfosfatos, maleatos, benzoatos, oxalatos y pamoatos. Este grupo también corresponde a los aniones fisiológicamente aceptables; y también trifluoroacetatos. También pueden estar presentes en forma de zwiteriones.
Si los compuestos de la invención contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden tener independientemente entre sí la configuración S y R. Los compuestos pueden tener la forma de isómeros ópticos, de diastereómeros, de racematos o sus mezclas en cualquier relación.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden contener átomos de hidrógeno móviles, que se presentan en diversas formas tautoméricas. La presente invención se refiere a todos los tautómeros de los compuestos de fórmula I.
La presente invención también abarca derivados de compuestos de fórmula I, por ejemplo solvatos, tales como hidratos y aductos con alcoholes, esteres, profármacos y otros derivados fisiológicamente tolerados de compuestos de fórmula I, y además metabolitos activos de compuestos de fórmula I. Además, la invención contiene todas las modificaciones cristalinas de los compuestos de fórmula I.
La invención se refiere, en particular, a profármacos de los compuestos de fórmula I que no son necesariamente farmacológicamente activos in vitro pero que se convierten ¡n vivo, en condiciones fisiológicas, en compuestos activos de la fórmula I, por ejemplo por hidrólisis en sangre. El especialista está familiarizado con los profármacos adecuados para los compuestos de fórmula I, que son derivados modificados químicamente de los compuestos de fórmula I que poseen propiedades que se han mejorado de la manera deseada. Otros detalles con respecto a los profármacos pueden encontrarse, por ejemplo, en Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; o H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443. Los profármacos que son especialmente adecuados para los compuestos de fórmula I son profármacos éster de grupos ácido carboxílico, profármacos amida de grupos ácido carboxílico y profármacos alcohol de grupos ácido carboxílico así como profármacos acilo y profármacos carbamato de grupos acilables que contienen nitrógeno tales como grupos amino, grupos amidino y grupos guanidino. En los profármacos acilo o profármacos carbamato, un átomo de hidrógeno que se encuentra en un átomo de nitrógeno se reemplaza por un grupo acilo o un grupo carbamato. Los grupos acilo adecuados para los profármacos acilo y para los profármacos carbamato son, por ejemplo, el grupo D. Los ejemplos de profármacos éster y profármacos amida que pueden mencionarse son esteres alquílicos (C-1-C4) tales como esteres metílicos, esteres etílicos, esteres n-propílicos, esteres isopropílicos, esteres n-butílicos y esteres isobutílicos, alquilésteres sustituidos tales como hidroxialquil esteres, aciloxialquil esteres, aminoalquil esteres, acilaminoalquil esteres y dialquilaminoalquil esteres, amidas no sustituidas y N-alquilamidas (C-1-C4), tales como metilamidas o etilamidas. Por ejemplo, se incluyen los esteres metílico y etílico de los compuestos indicados anteriormente.
Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Esto también se aplica si tienen sustituyentes o aparecen en forma de sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alquilamino, alcoxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, fluoroalquilo o -SOf-alquilo. Los ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), terc-butilo (= 1 ,1- dimetiletilo), pentilo o hexilo. Los radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo e isobutilo. Uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13, átomos de hidrógeno en radicales alquilo pueden reemplazarse por átomos de flúor para formar radicales fluoroalquilo. Son ejemplos de tales radicales difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo; 3,3,3-trifluorobutilo y 4,4,4-trifluorobutilo. Son ejemplos de radicales cicloalquilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo, en particular ciclopentilo o ciciohexilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados, especialmente cuando se condensan a un radical arilo o heteroarilo. Por ejemplo, un radical cicloalquilo puede contener cero, uno o dos dobles enlaces. Esto también se aplica si tienen sustituyentes o aparecen en forma de sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en el radical cicloalquilalquilo. Uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno en los radicales cicloalquilo pueden reemplazarse por átomos de flúor para formar radicales fluorocicloalquilo. Los radicales cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en posiciones idénticas o diferentes.
Los radicales heterociclo son compuestos con anillos de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros, monocíclicos, bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados en los que uno o más átomos del anillo son átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, por ejemplo 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o una combinación de diversos heteroátomos, en particular dos átomos de oxígeno. Los radicales heterociclo incluye heterocicloalquilos y heterocicloalquenilos y, por lo tanto, pueden estar saturados o parcialmente insaturados, especialmente cuando se condensan a un radical arilo o heteroarilo, por ejemplo para formar 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxina. Por ejemplo, los radicales heterociclo pueden contener cero, uno o dos dobles enlaces. Los radicales heterociclo pueden unirse por todas las posiciones, por ejemplo por la posición 1 , la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8. Los radicales heterociclo pueden estar sin sustituir o sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez, dos veces o tres veces, con radicales idénticos o diferentes en posiciones idénticas o diferentes. Esto se aplica del mismo modo a radicales heterociclo tales como, por ejemplo, en el radical heterocicloalquilo. Los ejemplos de heterociclos son oxirano, aziridina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxolano, por ejemplo 1 ,3-dioxolano, dioxano, por ejemplo 1 ,4-dioxano, piperidina, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, hexahidropirimidina, piperazina, tetrahidropiridazina, triazinano, por ejemplo, 1 ,3,5-triazinano, 1 ,2,3-triazinano o 1 ,2, 4-triazinano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, ditiolano, por ejemplo 1 ,3-ditiolano, ditiano, tiazolidina, oxazolidina, oxatiolano, por ejemplo 1 ,3-oxatiolano, morfolina o tiomorfolina, en particular piperidina, 1 ,3-dioxolano y 1 ,4-dioxano.
Los radicales arilo se eligen entre fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo e indenilo. Los radicales arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez, dos veces o tres veces, con radicales idénticos o diferentes. Si un radical arilo está sustituido, preferiblemente tiene uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. De igual forma, esto se aplica a radicales arilo sustituidos en grupos tales como, por ejemplo, arilalquilo o ariloxi. Los radicales arilo pueden condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo, por ejemplo para formar 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxína, benzo[1.3]dioxol o indano.
Los radicales heteroarilo son compuestos de anillo de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros monocíclicos o bicíclicos y aromáticos en los que uno o más átomos del anillo son átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, por ejemplo 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o una combinación de diversos heteroátomos. Los radicales heteroarilo pueden unirse por todas las posiciones, por ejemplo por la posición 1 , la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8. Los radicales heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez, dos veces o tres veces, con radicales idénticos o diferentes. Esto se aplica del mismo modo a radicales heteroarilo tales como, por ejemplo, el radical heteroarilalquilo. Los radicales arilo pueden condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo. Los ejemplos de heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinolizinilo, purinilo, pteridinilo y tienotiazolilo. También se incluyen los N-óxidos y S-dióxidos correspondientes de estos compuestos, es decir por ejemplo.
En una modalidad los radicales heteroaromáticos son furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, piridilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzotiofenilo, quinolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, R1) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Además, la combinaciones de los sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si las tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La invención también se refiere a los siguientes procesos para preparar los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 Esquema 1 que comprende a) acoplar un ácido de fórmula lll con un compuesto amino de fórmula IV hasta una amida de fórmula V, b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un reactivo R-L hasta un compuesto de fórmula VI, c) convertir un éster de fórmula VI en un ácido de fórmula la y convertir opcionalmente un ácido de fórmula la en un compuesto de fórmula I convertir un éster de fórmula VI en un compuesto de fórmula I; donde en los compuestos de fórmulas la, lll, IV, V y VI X, de Y1 a Y4, R1 y R2 se definen como en la fórmula I, R es -C(R11 R12)-A, donde R11 , R12 y A se definen como en la fórmula I y B es -O-(CR11 R12)-, Z es OH o L, donde L es un grupo saliente, que puede experimentar sustitución nucleófila con una amina, y R' es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
El procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I es inicialmente un acoplamiento de un compuesto amino de fórmula IV con un ácido de fórmula lll para preparar el compuesto de fórmula V generalmente en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo EDC, DIC o HATU y opcionalmente puede usarse una base adicional, por ejemplo trietilamina o base de Hünig, en un disolvente apropiado, en particular en un disolvente aprótico polar tal como, por ejemplo, DMF. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de -20°C a 80°C, más preferiblemente de 0°C a 20°C. El tiempo de reacción es generalmente de 15 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. Posteriormente, la transformación del compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula VI puede realizarse añadiendo el reactivo R-L (Z=L) en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato potásico o de cesio. L es un grupo saliente que puede experimentar sustitución nucleófila, por ejemplo Cl, Br, I u OTos. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de 20°C a 150°C. El tiempo de reacción es generalmente de 2 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. Como alternativa, la reacción del compuesto de fórmula V con R-OH (Z=L) puede realizarse en condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato (DEAD) o difenil-2-piridilfosfina y diisopropilazodicarboxilato (DIAD). La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 80°C, más preferiblemente de 0°C a 25°C. El tiempo de reacción es generalmente de 15 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. La escisión del éster de fórmula VI en el ácido de fórmula la puede realizarse de manera conocida por el especialista en la técnica, por ejemplo mediante el uso de una base, tal como hidróxido sódico acuoso o hidróxido de litio en el caso de alquilésteres primarios o secundarios, o por ejemplo mediante el uso de un ácido, tal como ácido trifluoroacético en el caso de alquilésteres terciarios. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 160°C. El tiempo de reacción es generalmente de 2 min a 6 días, preferiblemente de 2 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. La derivación opcional de los compuestos de fórmulas VI o la en compuestos de fórmula I, en la que D no se define como C(O)OH, puede realizarse de forma análoga a los procesos que se describen en la bibliografía y se conocen por los especialistas en la técnica, por ejemplo por reacción de compuestos de fórmula la con cloruro de oxalilo seguido de la reacción con una sulfonamida en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se describe en el Esquema 2 Vil Vlll IX Esquema 2 que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula Vil con un reactivo R-L hasta un compuesto de fórmula Vlll b) convertir un éster de fórmula Vlll en un ácido de fórmula IX c) acoplar un ácido de fórmula IX con un compuesto amino de fórmula IV hasta una amida de fórmula VI d) convertir un éster de fórmula VI en un ácido de fórmula la y convertir opcionalmente un ácido de fórmula la en un compuesto de fórmula I o convertir un éster de fórmula VI en un compuesto de fórmula I; donde en los compuestos de fórmulas la, IV, VI, Vil, Vlll y IX X, de Y1 a Y4, R1 y R2 se definen como en la fórmula I, R es -(CR11 R12)-A, donde R11 , R12 y A se definen como en la fórmula I y B es -O-(CR11 R12)-, Z es OH o L, donde L es un grupo saliente, que puede experimentar sustitución nucleófila con una amina, R' es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, y R" es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o arilo.
El procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I es inicialmente una transformación del compuesto de fórmula Vil en el compuesto de fórmula Vlll que puede realizarse añadiendo el reactivo R-L (Z=L) en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato potásico o de cesio. L es un grupo saliente que puede experimentar sustitución nucleófila, por ejemplo Cl, Br, I u OTos. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de 20°C a 150°C. El tiempo de reacción es generalmente de 2 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. Como alternativa, la reacción del compuesto de fórmula V con R-OH (Z = L) puede realizarse en condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato (DEAD) o difenil-2-piridilfosfina y diisopropilazodicarboxilato (DIAD). La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 80°C, más preferiblemente de 0°C a 25°C. El tiempo de reacción es generalmente de 15 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. La posterior escisión del éster de fórmula Vlll en el ácido de fórmula IX puede realizarse de manera conocida por el especialista en la técnica, por ejemplo medíante el uso de una base, tal como hidróxido sódico acuoso o hidróxido de litio, por ejemplo en el caso de alquilésteres primarios o secundarios, o mediante el uso de un ácido, tal como ácido trifluoroacético, por ejemplo en el caso de alquilésteres terciarios. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 160°C. El tiempo de reacción es generalmente de 2 min a 6 días, preferiblemente de 2 min a 16 h. El compuesto resultante de fórmula IX puede acoplarse con el compuesto amino de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula VI generalmente en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo EDC, DIC o HATU y opcionalmente una base adicional, por ejemplo trietilamina o base de Hünig, en un disolvente apropiado, en particular en un disolvente aprótico polar tal como, por ejemplo, DMF. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de -20°C a 80°C, más preferiblemente de 0°C a 20°C. El tiempo de reacción es generalmente de 15 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. La escisión opcional del éster de fórmula VI en el ácido de fórmula la puede realizarse como se ha mencionado anteriormente, por ejemplo mediante el uso de una base, tal como hidróxido sódico acuoso o hidróxido de litio, por ejemplo en el caso de alquilésteres primarios o secundarios, o mediante el uso de un ácido, tal como ácido trifluoroacético, por ejemplo en el caso de alquilésteres terciarios. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 160°C. El tiempo de reacción es generalmente de 2 min a 6 días, preferiblemente de 2 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. La derivación opcional de los compuestos de fórmulas VI o la en compuestos de fórmula I, en la que D no se define como C(O)OH, puede realizarse de forma análoga a los procesos que se han descrito en la bibliografía y se conocen por los especialistas en la técnica, por ejemplo por reacción de compuestos de fórmula la con cloruro de oxalilo seguido de la reacción con una sulfonamida en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se describe en el Esquema 3 Esquema 3 que comprende a) acoplar un ácido de fórmula X con un compuesto amino de fórmula IV hasta una amida de fórmula XI, o, como alternativa, la conversión de un compuesto de fórmula V en un compuesto de fórmula XI (si W es triflato, mesilato o tosilato), b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI con un reactivo V-R hasta un compuesto de fórmula XII, c) convertir un éster de fórmula XII en un ácido de fórmula Ib y convertir opcionalmente un ácido de fórmula Ib en un compuesto de fórmula I o, como alternativa, convertir un éster de fórmula XII en un compuesto de fórmula I; convertir un éster de fórmula XII en un compuesto de fórmula I; donde en los compuestos de fórmulas Ib, IV, V, X, XI y XII X, de Y1 a Y4, R1 y R2 se definen como en la fórmula I, V-R es HC=C-A y R es -C=C-A, o V-R es HCR52=CR53-A y R es -CR52=CR53-A, o V-R es (R"O)2BCR52=CR53-A y R es -CR52=CR53-A, o V-R es (R"")3SnCR52=CR53-A y R es -(R"")3SnCR52=CR53-A, o V-R es HalZnCR52=CR53-A y R es -CR52=CR53-A, o V-R es HNR17-C(R18R19)-A y R es -NR17-C(R18R19)-A, o V-R es HNR20-C(O)-A y R es -NR20-C(O)-A, donde R17, R18, R19, R20, R52, R53 y A se definen como en la fórmula I, es halógeno, por ejemplo I, Br o Cl, o triflato, mesilato o tosilato, R' es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R'" es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o como alternativa ambos R'" forman, junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos y con el átomo de boro al que están unidos los átomos de oxígeno, un anillo de cinco, seis o siete miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 grupos alquilo, R"" es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, Hal es halógeno, por ejemplo I, Br o Cl.
El procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I es inicialmente un acoplamiento de un compuesto amino de fórmula IV con un ácido de fórmula X para preparar el compuesto de fórmula XI generalmente en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo EDC, DIC o HATU y opcionalmente puede usarse una base adicional, por ejemplo trietilamina o base de Hünig, en un disolvente apropiado, en particular en un disolvente aprótico polar tal como, por ejemplo, DMF. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de -20°C a 80°C, más preferiblemente de 0°C a 20°C. El tiempo de reacción es generalmente de 15 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. Como alternativa, un compuesto de fórmula V puede convertirse en un compuesto de fórmula XI, en la que W se define como triflato, tosilato o mesilato, haciéndolo reaccionar con un anhídrido o cloruro de ácido trifluorometanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico o ácido metilsulfónico en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -80°C a 200°C, preferiblemente de -20°C a 80°C, más preferiblemente de 0°C a 20°C. El tiempo de reacción es generalmente de 15 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. Posteriormente, la transformación del compuesto de fórmula XI en el compuesto de fórmula XII puede realizarse haciéndolo reaccionar con un reactivo V-R, normalmente en condiciones inertes y en un disolvente apropiado, en presencia de un sistema catalítico adecuado, que puede contener un complejo de paladio y/o cobre y/o sal, por ejemplo Pd2dba3, Pd(Ph3)4, Pd(OAc)2 o Cul, opcionalmente con otros ligandos, por ejemplo, ligandos de fosfina, amina o carbeno, y opcionalmente auxiliares tales como aminas, piridina, sales amónicas cuaternarias, CsF, Ag2C?3, Na2C03, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, K3PO4, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 250°C, preferiblemente de 0°C a 250°C, más preferiblemente de 20°C a 200°C. El tiempo de reacción es generalmente de 15 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas.
La escisión del éster de fórmula XII en el ácido de fórmula Ib puede realizarse de manera conocida por el especialista en la técnica, por ejemplo mediante el uso de una base, tal como hidróxido sódico acuoso o hidróxido de litio en el caso de alquilésteres primarios o secundarios, o por ejemplo mediante el uso de un ácido, tal como ácido trifluoroacético en el caso de alquilésteres terciarios. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 160°C. El tiempo de reacción es generalmente de 2 min a 6 días, preferiblemente de 2 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. Una derivación opcional de los compuestos de fórmulas XII o Ib en compuestos de fórmula I, en la que D no se define como C(O)OH, puede realizarse de forma análoga a los procesos que se han descrito en la bibliografía y se conocen por los especialistas en la técnica, por ejemplo por reacción de compuestos de fórmula Ib con cloruro de oxalilo seguido de la reacción con una sulfonamida en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico. Otra derivación opcional de los compuestos de fórmulas XII o Ib, en las que R se define como -C=C-A en compuestos de fórmula I, en la que D se define como C(O)OH y en la que R se define como -CR52=CR53-A o -C(R13R14)-C(R15R16)-A puede realizarse de forma análoga a los procesos que se han descrito en la bibliografía y se conocen por los especialistas en la técnica, por ejemplo por hidrogenación (parcial) de compuestos de fórmula Ib en presencia de un catalizador homogéneo o heterogéneo o por hidrogenación (parcial) de compuestos de fórmula XII en presencia de un catalizador homogéneo o heterogéneo, seguido de una escisión de éster como se ha descrito anteriormente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se describe en el Esquema 4 XIII XIV XV Esquema 4 que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIII con un reactivo V-R hasta un compuesto de fórmula XIV b) convertir un éster de fórmula XIV en un ácido de fórmula XV o, como alternativa, hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un reactivo V-R hasta un compuesto de fórmula XV c) acoplar un ácido de fórmula XV con un compuesto amino de fórmula IV hasta una amida de fórmula XII d) convertir un éster de fórmula XII en un ácido de fórmula Ib y convertir opcionalmente un ácido de fórmula Ib en un compuesto de fórmula I o, como alternativa, convertir un éster de fórmula XII en un compuesto de fórmula I; donde en los compuestos de fórmulas Ib, IV, X, XII, XIII, XIV y XV X, de Y1 a Y4, R1 y R2 se definen como en la fórmula I, V-R es HC=C-A y R es -C=C-A, o V-R es HCR52=CR53-A y R es -CR52=CR53-A, o V-R es (R'"O)2BCR52=CR53-A y R es -CR52=CR53-A, o V-R es (R"")3SnCR52=CR53-A y R es -(R"")3SnCR52=CR53-A, o V-R es HalZnCR52=CR53-A y R es -CR52=CR53-A, o V-R es HNR17-C(R18R19)-A y R es -NR17-C(R18R19)-A, o V-R es HNR20-C(O)-A y R es -NR20-C(O)-A, donde R17, R18, R19, R20, R52, R53 y A se definen como en la fórmula I, W es halógeno, por ejemplo I, Br o Cl, o triflato, mesilato o tosilato, R' es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R" es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o arilo, R'" es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o como alternativa ambos R'" forman, junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos y con el átomo de boro al que están unidos los átomos de oxígeno, un anillo de cinco, seis o siete miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 grupos alquilo, R"" es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, Hal es halógeno, por ejemplo I, Br o Cl.
El procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I es inicialmente una transformación del compuesto de fórmula XIII en el compuesto de fórmula XIV que puede realizarse haciéndolo reaccionar con un reactivo V-R, normalmente en condiciones inertes y en un disolvente apropiado, en presencia de un sistema catalítico adecuado, que puede contener un complejo de paladio y/o cobre y/o una sal, por ejemplo Pd2dba3, Pd(Ph3)4, Pd(OAc)2 o Cul, opcionalmente con otros ligandos tales como, por ejemplo, ligandos fosfina, amina o carbeno, y opcionalmente auxiliares tales como aminas, piridina, sales de amonio cuaternario, CsF, Ag2C?3, Na2C03, K2CO3, CS2CO3, NaOtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, K3PO4, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 250°C, preferiblemente de 0°C a 250°C, más preferiblemente de 20°C a 200°C. El tiempo de reacción es generalmente de 15 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. La posterior escisión del éster de fórmula XIV en el ácido de fórmula XV puede realizarse de manera conocida por el especialista en la técnica, por ejemplo mediante el uso de una base, tal como hidróxido sódico acuoso o hidróxido de litio, por ejemplo en el caso de alquilésteres primarios o secundarios, o mediante el uso de un ácido, tal como ácido trifluoroacético, por ejemplo en el caso de alquilésteres terciarios. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 160°C. El tiempo de reacción es generalmente de 2 min a 6 días, preferiblemente de 2 min a 16 h. Como alternativa, una transformación de un compuesto de fórmula X en el compuesto de fórmula XV puede realizarse haciéndolo reaccionar con un reactivo V-R, normalmente en condiciones inertes y en un disolvente apropiado, en presencia de un sistema catalítico adecuado, que puede contener un complejo de paladio y/o cobre y/o una sal, por ejemplo Pd2dba3, Pd(P i3)4, Pd(OAc)2 o Cul, opcionalmente con otros ligandos tales como, por ejemplo, ligandos de fosfina, amina o carbeno, y opcionalmente auxiliares tales como aminas, piridina, sales de amonio cuaternario, CsF, Ag2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, KOtBu, NaOAc, KOAc, K3PO4, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 250°C, preferiblemente de 0°C a 250°C, más preferiblemente de 20°C a 200°C. El tiempo de reacción es generalmente de 15 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. El compuesto resultante de fórmula XV puede acoplarse con el compuesto amino de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula XII generalmente en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo EDC, DIC o HATU y opcionalmente otra base, por ejemplo trietilamina o base de Hünig, en un disolvente apropiado, en particular en disolventes apróticos polares tales como, por ejemplo, DMF. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de -20°C a 80°C, más preferiblemente de 0°C a 20°C. El tiempo de reacción es generalmente de 15 min a 6 días, preferiblemente de 15 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas. La escisión del éster de fórmula XII en el ácido de fórmula Ib puede realizarse como se ha mencionado anteriormente, por ejemplo mediante el uso de una base, tal como hidróxido sódico acuoso o hidróxido de litio, por ejemplo en el caso de alquilésteres primarios o secundarios, o mediante el uso de un ácido, tal como ácido trifluoroacético, por ejemplo en el caso de alquilésteres terciarios. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 160°C. El tiempo de reacción es generalmente de 2 min a 6 días, preferiblemente de 2 min a 16 h, dependiendo de la composición de la mezcla y de la elección del intervalo de temperaturas.
La derivación opcional de los compuestos de fórmulas XII o Ib en compuestos de fórmula I, en la que D no se define como C(O)OH, puede realizarse de forma análoga a los procesos que se han descrito en la bibliografía y se conocen por los especialistas en la técnica, por ejemplo por reacción de compuestos de fórmula la con cloruro de oxalilo seguido de la reacción con una sulfonamida en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico. Opcionalmente, los compuestos de fórmulas XIV, XV, XII y Ib, donde R se define como -C=C-A, pueden hidrogenarse (parcialmente) en compuestos de fórmulas XIV, XV, XII y Ib, donde R se define como -CH=CH-A o -CH2-CH2-A, y compuestos de fórmulas XIV, XV, XII y Ib, donde R se define como -CR52=CR53-A, pueden hidrogenarse en compuestos de fórmulas XIV, XV, XII y Ib, donde R se define como -CHR52-CHR53-A, y estos compuestos pueden transformarse de acuerdo con la secuencia de reacción descrita anteriormente para los compuestos de fórmulas Ib o I, donde R se define como -CH=CH-A o -CH2-CH2-A o -CR52=CR53-A.
Los compuestos de fórmula la y Ib se incluyen en el compuesto de fórmula I. Los materiales de partida de fórmulas lll, IV, V, Vil, X y XIII están disponibles en el mercado o pueden prepararse por los especialistas de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía.
El tratamiento y opcionalmente la purificación de los productos y/o intermedios se realizan por métodos convencionales tales como extracción, cromatografía o cristalización y secados convencionales.
Los procesos alternativos para preparar los compuestos se describen en los ejemplos y también son parte de la invención.
Los grupos funcionales de los compuestos de partida pueden estar presentes en forma protegida o en forma de precursores, y después convertirse en los grupos deseados de los compuestos de fórmula I preparados mediante los procesos descritos anteriormente. Las técnicas de grupos protectores correspondientes se conocen por el especialista. De la misma manera, es posible derivar grupos funcionales apropiados por métodos conocidos por el especialista.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo sólo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por quimioquina. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo sólo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por quimioquina, donde la quimioquina se une a un receptor de CXC. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I y/o la sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo sólo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por quimioquina, donde la quimioquina se une a un receptor CXCR2 y/o CXCR1 , en particular a un receptor CXCR2.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo sólo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda o en adultos, asma, aterosclerosis, lesión por isquemia/reperfusión miocárdica o renal, lesión por isquemia/reperfusíón en un miembro periférico, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de aspiración de meconio, dermatitis atópica, fibrosis quística, psoriasis, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritis, osteoporosis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedador, reacciones de aloinjerto, lesión por reperfusión de trasplantes, rechazo prematuro de trasplantes, inflamación aguda, enfermedad de alzheimer, malaria, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociados al sarcoma de Kaposi, meningitis, gingivitis, encefalitis por herpes, vasculitis del SNC, lesión traumática cerebral, lesión cerebral por isquemia/reperfusión, migraña, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo postquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis crónica y aguda, lesión hepática por isquemia/reperfusión, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, lesión intestinal por isquemia/reperfusión, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, rinitis, obstrucción del flujo de aire, hiperrespuesta de las vías respiratorias, bronquiolitis, bronquilitis obliterante, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, bronquiectasia, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxemia, hipoxia, lesión pulmonar por isquemia/reperfusión, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua, erlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias inferiores, desacoplamiento de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, parto prematuro, tos, prurito, disfunción de múltiples órganos, traumatismo, torceduras, contusiones, liberación indeseada de células madre hematopoyéticas, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular, siendo preferida la de tipo húmedo, y neovascularización de la córnea, angiogénesis de tumores, cáncer y metástasis.
En particular, la invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo sólo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria aguda y crónica tal como aterosclerosis, lesiones por isquemia/reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y artritis reumatoide, enfermedades mediadas por quimioquinas (tales como, pero sin limitación, IL-8, GRO-a, GRO-ß, GRO-?, NAP-2, ENA-78, o GCP-2) que incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, fibrosis quística, psoriasis, dermatitis, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjertos, enfermedad de alzheimer, malaria, infecciones virales, lesión traumática cerebral, fibrosis pulmonar y cáncer.
Un aspecto más de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula II en la que X es -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- o -S-; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31 , S(O)0R32, S(O)pNR33R34, arilo, heteroarilo, arilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o heteroarilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos 5 de carbono; R27 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R28 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, 10 C(O)alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R29 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; 15 R30, R31 , R33 y R34 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R32 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos 20 de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; o y p son, independientemente entre sí, 1 ó 2; R7 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)R35; R35 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; Y1 , Y2, Y3 e Y4 son, independientemente entre sí, -CR8- o nitrógeno, con la condición de que al menos dos de Y1 , Y2, Y3 e Y4 se definan como -CR8-; R8 es hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR36R37, C(O)R38, C(O)NR39R40, S(O)qR41 , S(O)rNR42R43, arilo, heteroarilo, arilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o heteroarilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R36 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono R37 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R38 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R39, R40, R42 y R43 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R41 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; q y r son, independientemente entre sí, 1 ó 2; es cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde el radical cicloalquilo o heterociclo puede condensarse a un radical arilo o heteroarilo y donde el radical cicloalquilo o heterociclo y el radical arilo o heteroarilo opcionalmente condensado están sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12013 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, - (CH2) -arilo o -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono u Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; R9 es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono R10 es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R44 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o arilo; R45, R46, R48 y R49 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R47 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; a es cero ó 1 ; b, c, k y l son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3; s y t son, independientemente entre sí, 1 ó 2; donde el radical arilo o heteroarilo puede condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo y donde el radical arilo o heteroarilo y el radical cicloalquilo o heterociclo opcionalmente condensado están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, -(CH2)k-arilo o -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono u Oa-(CH2) -(CF2)c-CF3; R9 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono R10 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R44 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o arilo; R45, R46, R48 y R49 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R47 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; a es cero ó 1 ; b, c, k y l son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3; s y t son, independientemente entre sí, 1 ó 2; B es -O-C(R11 R12)-, -C(R50R51)-O-, -C=C-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)-C(R15R16)-, -NR17-C(R18R19)-, -C(R54R55)-NR56-, -NR20-C(O)- o — C(O)-NR57-; R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R50, R51 , R52, R53, R54, R55, R56 y R57 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor; D es C(O)OH, C(O)NHR21 o C(=NR58)NHR22; R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, -SO2- alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -SO2- arilo, -C(O)-alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-arilo, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 o -CN, R23 es alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo, R24 y R25 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R58 es hidrógeno, OH, CN, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; 2 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; donde los radicales alquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -SH, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH2, -NH-C(=NH)NH2 o -Om-(CH2)n-R26; m es cero ó 1 ; n es cero, 1 , 2 ó 3; R26 es hidrógeno, arilo o heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, OH o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4, 5 ó 6 miembros, donde el anillo de carbonos formado puede condensarse a un radical arilo o heteroarilo; donde el anillo de carbonos formado y el radical arilo o heteroarilo condensado pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo solos o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por quimioquina.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula II y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo sólo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por quimioquina, donde la quimioquina se une a un receptor CXC, por ejemplo donde la quimioquina se une a un receptor CXCR2 y/o CXCR1 , en particular a un receptor CXCR2.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula II y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo sólo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda o en adultos, asma, aterosclerosis, lesión por isquemia/reperfusión miocárdica o renal, lesión por isquemia/reperfusión en un miembro periférico, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de aspiración de meconio, dermatitis atópica, fibrosis quística, psoriasis, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritis, osteoporosis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedador, reacciones de aloinjerto, lesión por reperfusión de trasplantes, rechazo prematuro de trasplantes, inflamación aguda, enfermedad de alzheimer, malaria, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociados al sarcoma de Kaposi, meningitis, gingivitis, encefalitis por herpes, vasculitis del SNC, lesión traumática cerebral, lesión cerebral por isquemia/reperfusión, migraña, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo postquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis crónica y aguda, lesión hepática por isquemia/reperfusión, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, lesión intestinal por ¡squemia/reperfusión, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, rinitis, obstrucción del flujo de aire, hiperrespuesta de las vías respiratorias, bronquiolitis, bronquilitis obliterante, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, bronquiectasia, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxemia, hipoxia, lesión pulmonar por isquemia/reperfusión, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua, erlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias inferiores, desacoplamiento de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontítis, parto prematuro, tos, prurito, disfunción de múltiples órganos, traumatismo, torceduras, contusiones, liberación indeseada de células madre hematopoyéticas, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular, siendo preferida la de tipo húmedo, y neovascularización de la córnea, angiogénesis de tumores, cáncer y metástasis.
En particular, la invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula II y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo solo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria aguda y crónica tal como aterosclerosis, lesiones por isquemia/reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y artritis reumatoide, enfermedades mediadas por quimioquinas (tales como, pero sin limitación, IL-8, GRO-a, GRO-ß, GRO-?, NAP-2, ENA-78, o GCP-2) que incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, fibrosis quística, psoriasis, dermatitis, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjertos, enfermedad de alzheimer, malaria, infecciones virales, lesión traumática cerebral, fibrosis pulmonar y cáncer.
Los Ejemplos N° 110, 203, 204, 238, 239, 308, 359, 360, 361 , 362, 364, 366, 370, 371 vide infra representan compuestos de fórmula II en el contexto de los usos descritos anteriormente. Todos los compuestos del resto de los ejemplos muestran compuestos de fórmula I.
Como un aspecto más de la presente invención, ciertos compuestos de fórmula I o de fórmula II pueden tener utilidad como antagonistas del receptor CX3CR1. Se espera que tales compuestos sean particularmente útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y periférico y de otras afecciones caracterizadas por una activación de la microglía y/o infiltración de leucocitos (por ejemplo, apoplejía/isquemia y traumatismo craneal).
También se reivindica una medicina o una composición farmacéutica para el uso humano o veterinario, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, solos o junto con otros ingredientes o medicamentos farmacéuticos activos. Los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo pueden administrarse a ese respecto, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal, transdérmica o por inhalación, dependiendo la vía de administración preferida de las características particulares del trastorno. Además, los compuestos de la fórmula I pueden usarse solos o junto con excipientes farmacéuticos, tanto en medicina veterinaria como en medicina humana. Los medicamentos comprenden generalmente ingredientes activos de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco de los mismos en una cantidad de 0,01 mg a 1 g por dosis unitaria.
La persona experimentada estará familiarizada, en base a su conocimiento técnico, con los excipientes que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de disolventes, formadores de gel, bases de supositorios, excipientes de comprimidos y otros vehículos como ingredientes activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, saporíferos, conservantes, solubilizantes o colorantes.
Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con aditivos adecuados para este propósito, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten por métodos convencionales en formas de dosis adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura, disoluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de vehículos inertes que se pueden utilizar son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. Además, es posible que la preparación tenga lugar tanto como granulos secos como granulos húmedos. Son ejemplos de disolventes o vehículos oleosos adecuados aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado.
Para administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, los compuestos activos se convierten, si se desea, con las sustancias usuales para este propósito, tales como solubilízantes, emulsionantes u otros excipientes, en una disolución, suspensión o emulsión. Los ejemplos de disolventes adecuados son: agua, solución fisiológica salina o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, como también disoluciones de azúcar tales como glucosa o manitol o una mezcla de los distintos disolventes mencionados.
Son adecuadas como formulación farmacéutica para administración en la forma de aerosoles o pulverizadores, por ejemplo, las disoluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como particularmente etanol o agua, o una mezcla de dichos disolventes. La formulación puede, si se requiere, contener también otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, y un gas propulsor. Dicha preparación contiene el ingrediente activo normalmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosis del ingrediente activo de la fórmula I que se ha de administrar, y la frecuencia de administración, dependen de la potencia y la duración de la acción de los compuestos utilizados; adicionalmente, también de la naturaleza y la gravedad del trastorno a tratar y del sexo, la edad, el peso y la respuesta individual del mamífero que se ha de tratar.
En general, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo para un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es de al menos 0,001 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg, hasta un máximo de 50 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg, de peso corporal. Para episodios agudos del trastorno, por ejemplo, inmediatamente después de padecer un infarto de miocardio, también pueden ser necesarias dosificaciones mayores y, en particular, más frecuentes, por ejemplo, hasta 4 dosis individuales al día. Se pueden necesitar hasta 700 mg por día, en particular con administración intravenosa, por ejemplo, para un paciente con infarto en la unidad de cuidados intensivos, y los compuestos de la invención se pueden administrar por infusión.
Lista de abreviaturas: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HATU tetrafluoroborato de [2-(1 H)-benzotriazol-1 il]-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio TBTU N-Bromosuccinimida NBS diclorometano DCM 4-dimetilaminopiridina DMAP Dietilazodicarboxilato DEAD Diisopropilazodicarboxilato DIAD N,N'-Diisoprop¡lcarbodümida DIC Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡im¡da EDC N,N-d¡metilformamida DMF Ionización por electronebulización en modo positivo ESl+ o ESI Ionización por electronebulización en modo negativo ESI-Tetrahidrofurano THF N,N,N',N'-Tetrametiletilendiamina TMEDA Tiempo de retención Tr Descripción de los experimentos y ejemplos: Ejemplo 1 : Ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) Éster metílico del ácido 2-[(4-bromo-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico A una solución de 1 ,5 g de ácido 4-bromo-1-hidroxí-2-naftoico en 20 ml de DMF abs. en una atmósfera inerte se le añadieron 0,84 g de 1-hidroxibenzotriazol, 1 ,18 g de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida y 1 ,1 ml de N, N-diisopropiletilamina. Después de 15 minutos, se añadieron 0,86 g de hidrocloruro del éster metílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico, seguido de 1,1 ml de N, N-diisopropiletilamina. Después de 24 h a temperatura ambiente y 2 h a 50°C, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 2 M, una solución acuosa de carbonato sódico (al 10%) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 1 ,44 g de éster metílico del ácido 2-[(4-bromo-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico. C16H16BrNO4 (366,21), LCMS (ESI): 368,00 (MH+). b) Éster metílico del ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico A 90 mg de carbonato de cesio y 92 mg de éster metílico del ácido 2-[(4-bromo-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico en 1 ml de DMF abs. se le añadieron 67 mg de bromuro de 4-trifluorometilbencilo. Después de 16 h a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para producir 97 mg de éster metílico del ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. c24H21 BrF3N04 (524,34), LCMS (ESI): 526,00 (MH+). c) Ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Se hicieron reaccionar 96 mg de éster metílico del ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico en 0,5 ml de THF, 0,56 ml de hidróxido sódico 2 M y 1 ,4 ml de metanol en un microondas a 120°C durante 6 min. Después, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Después de la purificación del residuo por RP-HPLC, se obtuvieron 11 mg de ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometil-benc¡lox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C23H19BrF3NO4 (510,31), LCMS (ESI): 512,05 (MH+). Ejemplo 2: Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico a) Éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico A una solución de 4,70 g de ácido 1-hidroxi-2-naftaleno-carboxílico en 40 ml de DMF abs. en una atmósfera inerte se le añadieron 3,72 g de 1 -hidroxibenzotriazol y 8,89 g de N,N'-diisoprop¡lcarbodiimida y 7 ml de N, N-diisopropiletilamina a 0°C. Después de 30 minutos a 0°C, se añadieron 4,22 g de hidrocloruro de 2-aminoisobutirato de metilo, seguido de 5 ml de N, N-diisopropiletilamina. Después de 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 2 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y el residuo resultante se cristalizó en tolueno para producir 4,18 g de éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico. C-16H-17NO4 (287,12), LCMS (ESI): 287,97 (MH+). b) Éster metílico del ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico A una solución de 80 mg de éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico, 52 mg de 4-bromobencil alcohol y 73 mg de trifenilfosfina en 3 ml de THF seco se le añadieron 56 mg de diisopropilazodicarboxilato. Después de 2 h a temperatura ambiente, se añadieron 36 mg de trifenilfosfina y 25 mg de diisopropilazodicarboxilato y después de 16 h se añadieron de nuevo 36 mg de trifenilfosfina y 25 mg de diisopropilazodicarboxilato. Después de 24 h más, la reacción se concentró al vacío y después de la cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/heptano) se obtuvieron 96 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C23H22BrNO (455,07), LCMS (ESI): 456,18 (MH+). c) Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Una solución de 96 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico en 1 ml de THF seco se trató con 0,2 ml de hidróxido sódico acuoso 2 M. Después de 4 h a 60°C, la reacción se concentró, el residuo se recogió en 3 ml de agua, se trató con ácido clorhídrico 2 M y el precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó por RP-HPLC para producir 70 mg de ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C22H2?BrNO4 (442,31), LCMS (ESI-): 441 ,00 (M-H+).
Ejemplo 3: Ácido 1-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico a) Éster metílico del ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico A 4,19 g de carbonato de cesio y 1 ,37 g de 1-hidroxi-2-naftoato de metilo en 25 ml de DMF abs. se le añadieron 1 ,62 g de 2-bromometil-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxina y la mezcla se hizo reaccionar durante 16 h a 50°C. La reacción se vertió sobre hielo y el precipitado resultante se aisló por filtración, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/acetato de etilo) para producir 1 ,31 g de éster metílico del ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílíco.
C21 H18O5 (350,37), LCMS (ESI): 351 ,05 (MH+). b) Ácido 1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico A 1 ,31 g de éster metílico del ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico en 95 ml de THF se le añadieron 5,62 ml de hidróxido sódico acuoso 2 M y 30 ml de metanol. Después de 1 h a reflujo y 16 h a temperatura ambiente, los disolventes orgánicos se retiraron al vacío. El residuo se trató con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se secaron al vacío para producir 0,94 g de ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico. C20H16°5 (336,35), LCMS (ESI): 319,00 (MH+-H2O). c) Éster metílico del ácido 1-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico A una solución de 84 mg de ácido 1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico en 1 ml de DMF abs. en una atmósfera inerte se le añadieron 42 mg de 1 -hidroxibenzotriazol, 60 mg de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 0,65 µl de N,N-diisopropiletilamina a 0°C. Después de 30 minutos a 0°C, se añadieron 42 mg de hidrocloruro del éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico, seguido de 0,65 µl de N, N-diisopropiletilamina. Después de 48 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 2 M, una solución acuosa de carbonato sódico (al 10%) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 96 mg de éster metílico del ácido 1-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-c¡clo-pentanocarboxílico. C27H27NO6 (461 ,52), LCMS (ESI): 462,15 (MH+). d) Ácido 1-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxí)-naftaleno- 2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico Se hicieron reaccionar 96 mg de éster metílico del ácido 1-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico en 0,5 ml de THF, 0,62 ml de hidróxido sódico 2 M y 1 ,4 ml de metanol en un microondas a 120°C durante 6 min. Después, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para producir 47 mg de ácido 1-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico. C26H25NO6 (447,49), LCMS (ESI): 448,13 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 : Acido 1-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2- 59,19 carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico Ácido 2-({1-[5-(4-cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetox¡]-naftaleno-2-carbonil}- k65,24 amino)-2-metil-propiónico Ácido 2-({1-[2-(4-cloro-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}- k65,23 amino)-2-metil-propiónico Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetox¡)-naftaleno-2- k67,16 carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 2: Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 3: Ácido 2-metil-2-{[3-(6-trifluorometil-120 piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno- k39,15 2-carbonil]-amino}-propiónlco Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-121 benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}- k41 ,05 2-metil-butírico Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-122 benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]- W46.14 aminoj-butírico Ácido 1 -{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-123 benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}- K47.27 ciclopentanocarboxílico Ejemplo 144: (2-Metilsulfonilamino-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico Se añadieron 0,10 ml de cloruro de oxalilo y DMF (0,1 ml) a una solución a temperatura ambiente de 0,050 g de ácido 2-metil-2-{[1-6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico en 1 ,2-dicloroetano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío para dar un aceite naranja. El residuo se re-disolvió en THF (2 ml) y se trató con una suspensión a temperatura ambiente de 0,033 g de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) y 0,040 g de metilsulfonamida en THF (2 ml). La mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas durante 10 min a 150°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl ac. al 1% (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Las capas acuosas se re-extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío para dar 0,22 g de un aceite ámbar. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 20 g de S¡02, MeOH al 0- 20%/diclorometano para producir 50 mg de (2-metilsulfonilamino-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico. C23H22F3N3O5S (509,50) LCMS (ESI): 510,09 (MH+) Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 144: Ejemplo 147: Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-metil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) 1-Acetoxi-4-fluoro-naftaleno A una solución agitada rápidamente de 1 ,5 g de bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]diselenida (preparada como se describe en H. J. Reich et al., JACS, 1975, 5441) en 50 ml de trifluoroetanol en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron 3,5 ml de peróxido de hidrógeno al 50% seguido de 5,0 g de 1-acetil-4-fluoro-naftaleno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. A la mezcla se le añadieron 1 ,75 ml más de peróxido de hidrógeno al 50% después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se vertió en agua fría, se extrajo con diclorometano, se lavó con bisulfito sódico al 10%, bicarbonato sódico al 10%y salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta un sólido naranja. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptanos para proporcionar 1 ,82 g de 1-acetoxi-4-fluoro-naftaleno en forma de un sólido blanquecino.
C12H9F02 (204,06), LCMS (Cl): 205,06 (M H+) b) 4-fluoro-1-hidroxinaftaleno A una solución agitada de 2,71 g de 1-acetoxi-4-fluoro-naftaleno en 142 ml de metanol desgasificado se le añadió una solución de 9,2 g de carbonato potásico en 95 ml de agua desgasificada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se enfrió con hielo, se acidificó a pH 1-2 con HCl conc., se extrajo con diclorometano, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta un sólido naranja. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/heptanos/tolueno para proporcionar 1 ,98 g de 4-fluoro-1-hidroxinaftaleno en forma de un sólido blanco. C 0H7FO (162,05), LCMS (ESI-): 161 ,01 (M-H) c) 4-fluoro-1-metoximetoxinaftaleno A una solución agitada de 1 ,91 g de 4-fluoro-1-hidrox¡naftaleno en 40 ml de diclorometano seco en un baño de hielo/sal se le añadieron mediante una jeringa 2,64 ml de diisopropiletilamina seguido de 1 ,11 ml de cloruro de metoximetilo. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico saturado, se extrajo con diclorometano, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con tolueno/heptanos para proporcionar 1 ,98 g de 4-fluoro- 1 -metoximetoxinaftaleno. C12H11F02 (206,07), LCMS (Cl): 206,01 (M+) d) Éster metílico del ácido 4-fluoro-1-metoximetoxinaftaleno-2-carboxílico A una solución agitada de 0,30 g de 4-fluoro-1-metoxímetox¡-naftaleno en 21 ml de THF seco se le añadieron 1 ,8 ml de TMEDA. La mezcla se enfrió de -18 a -22°C (baño de tetracloruro de carbono) después de lo cual se añadieron 2,46 ml de n-butil-litio 1 ,6 M. La mezcla se agitó a -20°C durante 0,5 h, después de lo cual se enfrió a -75°C. A la mezcla se le añadió una solución de 0,60 ml de cloroformiato de metilo en 6 ml de THF. La mezcla se agitó de -75 a -78°C durante 0,5 h, se vertió en salmuera, se extrajo dos veces con éter, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró hasta un aceite naranja. El aceite se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptanos para proporcionar 0,162 g de éster metílico del ácido 4-fluoro-1-metoximetoxinaftaleno-2-carboxílico en forma de un sólido blanquecino. C14H13FO4 (264,08), LCMS (Cl): 264,01 (M+) e) Ester metílico del ácido 4-fluoro-1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico A una mezcla de 0,375 g de éster metílico del ácido 4-fluoro-1- metoximetoxinaftaleno-2-carboxílico y 375 mg de arcilla de montmorillonita K-10 se le añadieron 10 ml de diclorometano seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. La suspensión se diluyó con diclorometano seco y se filtró. El residuo se lavó con acetato de etilo y el filtrado combinado se concentró hasta un sólido blanco. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptanos para proporcionar 0,191 g de ácido 4-fluoro-1-hidroxínaftaleno-2-carboxílico, éster metílico. C12H9FO3 (220,05), LCMS (Cl): 221 ,07 (MH+) f) Éster metílico del ácido 4-fluoro-1-[4-(trifluoro-metil)benciloxi]naftaleno-2-carboxílico A 0,190 g de éster metílico del ácido 4-fluoro-1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico en 4 ml de DMF seca se le añadieron 560 mg de carbonato de cesio y 31 mg de yoduro potásico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después de lo cual se añadió una solución de 0,31 g de bromuro de 4-(trifluorometil)benc¡lo en 2 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se vertió en bicarbonato sódico saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró hasta un sólido blanco. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/heptanos para proporcionar 0,231 g de éster metílico del ácido 4-fluoro-1-[4-(trifluorometil)benciloxi]naftaleno-2-carboxílico en forma de un sólido blanco. C20H14F4O3 (378,09), LCMS (Cl): 378,99 (MH+) g) Ácido 4-fluoro-1-[4-(trifluorometil)benciloxi]-naftaleno-2-carboxílico A una solución agitada de 0,22 g de ácido 4-fluoro-1-[4-(trifluorometil)bencilox¡]-naftaleno-2-carboxílico, éster metílico en 4,5 ml de THF y 0,86 ml de metanol se le añadieron 1 ,7 ml de hidróxido sódico 1 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 11 h. La mezcla se diluyó con agua, se acidificó a pH 1-2 con HCl 1 M, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró para proporcionar 0,21 g de ácido 4-fluoro-1-[4-(trifluorometil)benciloxi]naftaleno-2-carboxílico en forma de un sólido blanco. C19H-12F4O3 (364,07), LCMS (ESI): 365,04 (MH+) h) Éster metílico del ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico A 0,2 g de ácido 4-fluoro-1-[4-(trifluorometil)benciloxi]naftaleno-2-carboxílico, 158 mg de EDC, 104 mg de 1 -hidroxibenzotriazol y 102 mg de hidrocloruro del éster metílico de 2,2-dimetilglicina se le añadieron 5,3 ml de DMF seguido de 0,29 ml de diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua fría, se acidificó a pH 2-3 con HCl 1 M, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró hasta un aceite. El material se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/heptanos para proporcionar 0,207 g de éster metílico del ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico en forma de un aceite incoloro. C24H21 F4NO4 (463,14), LCMS (ESI): 464,2 (MH+). i) Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico A 0,198 g de éster metílico del ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico se le añadieron 15 ml de THF y 5 ml de metanol seguido de 5 ml de NaOH 1 M. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua/acetato de etilo, se acidificó a pH 1-2 con HCl 1 M, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró hasta un aceite incoloro que cristalizó tras un periodo de reposo. El material se trituró con éter, se filtró y se secó a 50°C durante 1 ,5 h para proporcionar 45 mg de ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propióníco en forma de un sólido blanco. C24H21 F4NO4 (449,12), LCMS (ESI): 450,09 (MH+).
Ejemplo 148: Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-metoxi-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) Éster metílico del ácido 2-{[1-(5,6-dicloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico A una solución de 80 mg de éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propióníco, 50 mg 5,6-dicloro-3-piridina metanol y 73 mg de trifenilfosfina en 3 ml de THF seco se le añadieron 56 mg de diisopropilazodicarboxilato. Después de 16 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacío y después de la cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/heptano) se obtuvieron 96 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(5,6-dicloro-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C22H20CI2N2O4 (447,32), LCMS (ESI): 447,07, 449,06 (MH +, patrón di-CI). b) Ácido 2-{[1 -(5-cloro-6-metoxi-p¡ridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propióníco Se calentaron 82 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(5,6- dicloro-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico en 0,5 ml de MeOH y 0,5 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico a 120°C durante 3 min usando un reactor de microondas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 M y el sólido precipitado se recogió por filtración y se purificó por RP-HPLC para producir 36 mg de ácido 2-{[1-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-met¡l-propiónico. C22H21CIN2O5 (428,88), LCMS (ESI): 429,13 (MH+).
Ejemplo 149: Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-etox¡-pirídin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Una solución de 50 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(5,6-dicloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico y 30 mg de etóxido sódico en 3 ml de EtOH que contenía 5% de agua se calentó a 120°C durante 2 min usando un reactor de microondas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 4 con HCl 2 M y el sólido precipitado se recogió por filtración y se purificó por RP-HPLC para producir 40 mg de ácido 2-{[1-(5-cloro-6-etox¡- pir¡din-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-prop¡ón¡co. C23H23CIN2O5 (442,90), LCMS (ESI): 443,05 (MH+).
Ejemplo 150: Ácido 2-({1-[6-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-am¡no)-2-metil-propiónico a) Éster metílico del ácido 1-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico A una solución de 1 ,0 g de éster metílico del ácido 1-hidroxi-2-naftoico en 20 ml de DMF abs. se le añadieron 3,22 g de carbonato de cesio, seguido de la adición de 0,16 g de yoduro potásico y 0,96 g de 2-cloro-5-clorometil-piridina. En una atmósfera de argón, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 h. Después, la mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo a pH 9. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después de la retirada del disolvente se obtuvo un producto bruto que se recristalizó en éter dietílico para producir 1 ,62 g de éster metílico del ácido 1-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico. C-I8H14CINO3 (327,77), LCMS (ESI): 328,05 (MH+). b) Ácido 1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carboxílico A una solución de 0,30 g de éster metílico del ácido 1-(6-cloro-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico en 4 ml de 2,2,2-trifluoroetanol que contenía 5% de agua se le añadieron 0,55 g de metóxido sódico. La reacción se calentó a 165°C durante 1 h usando un reactor de microondas. Después, la reacción se vertió en agua enfriada con hielo, el pH se ajustó a 4 usando ácido clorhídrico 2 M y el producto precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío, produciendo 0,22 g de ácido 1-[6-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carboxílico. C19H-14F3NO4 (377,32), LCMS (ESI): 378,05 (MH+). c) Éster metílico del ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico A 0°C, a 115 mg de ácido 1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pir¡din-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carboxílico en 2 ml de DMF abs. se le añadieron 82 mg de EDC, 45 mg de 1 -hidroxibenzotriazol y 49 mg de N, N-diisopropiletilamina.
Después de 30 min a 0°C, se añadieron 56 mg de hidrocloruro del éster metílico de 2,2-dimetilglicina y 49 mg de N, N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua fría, se acidificó a pH 3 con HCl 2 M, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución sat. de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 124 mg de éster metílico del ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico. C24H23F3N2O5 (476,46), LCMS (ESI): 477,10 (MH+). d) Ácido 2-({1 -[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-nafta-leno-2-carbonil}-amino)-2-metil-prop¡ón¡co A 124 mg de éster metílico del ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico en 4 ml de THF y 1 ml de metanol se le añadieron 1 ,3 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se vertió en agua fría, se acidificó a pH 2 con HCl 2 M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo, que podría cristalizarse en éter diisopropílico para producir 43 mg de ácido 2-met¡l-2-({1-[6-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico. C23H21 F3N2O5 (462,43), LCMS (ESI): 463,19 (MH+).
Ejemplo 151 : Ácido 2-met¡l-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-butírico Se preparó ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-butírico de manera similar a ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico (ejemplo 150) mediante éster metílico del ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-p¡ridin-3-¡lmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-butírico (C25H25F3N2O5 (490,48), LCMS (ESI): 491 ,15 (MH+)). C24H23F3N2O5 (476,46), LCMS (ESI): 477,10 (MH+).
Ejemplo 152: Ácido 2-{[1-(6-metox¡-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) Ácido 1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico A una solución de 0,50 g de éster metílico del ácido 1-(6-cloro-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico (ejemplo 150, etapa a)) en 10 ml de metanol que contenía 5% de agua se le añadieron 0,82 g de metóxido sódico. La reacción se calentó a 165°C durante 5 min usando un reactor de microondas. Después, la reacción se vertió en agua enfriada con hielo, el pH se ajustó a 4 usando ácido clorhídrico 2 M y el producto precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío, produciendo 0,27 g de ácido 1-(6-metoxi-p¡ridin-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-carboxílico. C? 8H1 5NO4 (309,32), LCMS (ESI): 310,17 (MH+). b) Éster metílico del ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico A 0°C, a 150 mg de ácido 1-[6-metoxi-piridin-3-ilmetox¡]-naftaleno-2-carboxílico en 2 ml de DMF abs. se le añadieron 130 mg de EDC, 72 mg de 1 -hidroxibenzotriazol y 81 mg de N, N-diisopropiletilamina. Después de 30 min a 0°C, se añadieron 89 mg de hidrocloruro del éster metílico de 2,2-dimetilglicina y 81 mg de N, N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua fría, se acidificó a pH 3 con HCl 2 M, se extrajo dos veces con acetato de etilo y se lavó con una solución sat. de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 191 mg de éster metílico del ácido 2- {[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C23H24N2O5 (408,46), LCMS (ESI): 409,15 (MH+). c) Ácido 2-{[1 -(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-prop¡ónico A 191 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propión¡co en 6 ml de THF y 1 ml de metanol se le añadieron 2,3 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se vertió en agua fría, se acidificó a pH 4 con HCl 2 M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo, que podría cristalizarse en éter dietílico y metanol para producir 44 mg de ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-met¡l-propiónico. C22H22N2O5 (394,43), LCMS (ESI): 395,14 (MH+).
Ejemplo 153: Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno- 2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico Se preparó ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico de manera similar al ácido 2-{[1-(6-metoxi-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico (ejemplo 152) a través del éster metílico del ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico (C24H26N2O5 (422,49), LCMS (ESI): 423,15 (MH+)). C23H24N2O5 (408,46), LCMS (ESI): 409,17 (MH+).
Ejemplo 154: Ácido 2-{[1-(1-benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) Éster metílico del ácido 2-{[1-(1-benzotiazol-2-il-etoxi)- naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico A una solución de 108 mg de éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico, 72 mg de 1-benzotiazol-2-il-etanol y 372 mg de difenil-[4-[1 H,1 H,2H,2H-perfluorodecil]fenil]fosfina en 2,5 ml de THF seco se le añadió lentamente una solución de 322 mg de bis(1 H,1 H,2H,2H-perfluorooctil)azodicarboxilato en 2,5 ml de THF seco a 0°C. Después de 16 h a temperatura ambiente, y en una atmósfera de argón, se añadieron 372 mg de difenil-[4-[1 H,1 H,2H,2H-perfluorodecil]fenil]fosfina y 322 mg de bis(1 H,1H,2H,2H-perfluorooctil)azo-dicarboxilato. Después de 24 h más, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en 5 ml de metanol y se purificó usando un cartucho FluoroFlash-SPE con 80/20 de metanol/agua. Después de la retirada del metanol, la fase restante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 2 M y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se condensaron para producir 137 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(1-benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C25H24N2O4S (448,55), LCMS (ESI): 449,15 (MH+). b) Ácido 2-{[1-(1-benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Se calentaron 135 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(1-benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico en 1 ml de metanol y 1 ,5 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico a 100°C durante 2 min en un reactor de microondas. Después, la mezcla de reacción se acidificó usando ácido clorhídrico 2 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La precipitación con pentano produjo 44 mg de ácido 2-{[1-(1-benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-prop¡ónico en forma de un sólido incoloro. C24H22N2O4S (434,52), LCMS (ESI): 435,08 (MH+).
Ejemplo 155: [1-(N-Hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-amida del ácido 1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico a) (Ciano-dimetil-metil)-amida del ácido 1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico Se obtuvo de manera análoga a las etapas a) y b) del ejemplo 3 partiendo de éster metílico del ácido 1-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico usando 5-clorometil-2-trifluorometil-piridina y realizando la reacción de amidación usando (ciano-dimetil-metil)-amida del ácido 2-amino-2-metil-propion¡trilo-1-(6-trifluoromet¡l-p¡rid¡n-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico en forma de un aceite pardo. C22H18F3N3°2 (413,40), MS (ESI-): 386 (M+-CN). b) [1-(N-Hidroxicarbam¡midoil)-1-met¡l-etil]-amida del ácido 1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico Se añadieron 0,16 g de clorhidrato de hidroxilamina a una solución a temperatura ambiente de 0,28 g de (ciano-dimetil-metil)-amida del ácido 1-(6-trifluorometil-pir¡din-3-il-metoxi)-naftaleno-2-carboxílico y 0,50 g de carbonato potásico en 5 ml de etanol al 95% y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, y se lavó dos veces con 100 ml de una solución sat. de hidrogenocarbonato sódico y 100 ml de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un aceite naranja. La purificación del residuo por RP-HPLC produjo 0,031 g de [1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-amida del ácido 1-(6-trifluorometil-piridin-3-il-metoxi)-naftaleno-2-carboxílico en forma de una espuma incolora. C22H21 F3N4O2 (446,43), LCMS (ESI): 447,16 (MH+).
Ejemplos 156 y 157 Ácido 2-{[1-(4-dimetilamino-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico y ácido 2- {[1-(4-metox¡-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) Éster metílico del ácido 2-{[1-(4-cloro-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico A una solución de 100 mg de éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico en 1 ml de DMF seca se le añadieron 227 mg de carbonato de cesio y 135 mg de 6-(bromometil)-4-cloro-2-(trifluorometil)-quinolina. Después de 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para producir 292 mg de un producto bruto que contenía éster metílico del ácido 2-{[1-(4-cloro-2-trifluorometil-quinolin-6-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C27H22CIF3N2O4 (530,94), LCMS (ESI): 531 ,15 (MH+). b) Ácido 2-{[1 -(4-dimetilamino-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico y ácido 2-{[1-(4-metoxi-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico Se hicieron reaccionar 180 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(4-cloro-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico en 0,66 ml de metanol, 1 ,26 ml de THF y 0,42 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico durante 16 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se acidificó usando ácido clorhídrico 2 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Después de la RP-HPLC preparativa, se obtuvieron 20 mg de ácido 2-{[1-(4-d¡met¡lamino-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico y 25 mg de ácido 2-{[1-(4-metoxi-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C28H26F3N3O4 (525,53), LCMS (ESI): 526,17 (MH+).
C27H23F3N2O5 (512,49), LCMS (ESI): 513,11 (MH+).
Ejemplo 158: Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) Éster metílico del ácido 2-(2-cloro-acetilamino)-2-metil-propiónico A una solución de 0,95 g de ácido cloroacético en 20 ml de THF seco se le añadieron 1 ,78 g de N,N'-carbonil-diimidazol. Después de 0,5 h a temperatura ambiente y en una atmósfera de argón, se añadieron 1 ,69 g de éster metílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico y 1 ,29 g de N,N-diisopropil-etil-amina y se agitó durante 3 h. Después, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2 M, agua y una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se cristalizó en éter dietílico para producir éster metílico del ácido 2-(2-cloro-acetilamino)-2-metil-propiónico. C7H12CINO3 (193,63), LCMS (ESI): 194,05 (MH+). b) Éster metílico del ácido 2-[(5-fluoro-3-hidroxi-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico A una solución de 1 ,00 g de éster etílico del ácido 5-fluoro-2-mercaptobenzoico en 10 ml de metanol se le añadieron en porciones 0,81 g de metóxido sódico, seguido de la adición de 0,97 g de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-acetilamino)-2-metil-propiónico. Después de calentar a reflujo la reacción en una atmósfera de argón durante 0,5 h, la mezcla resultante se filtró, se añadieron 20 ml de agua y 1 ,25 ml de ácido acético y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se cristalizó en éter dietílico para producir 1 ,10 g de éster metílico del ácido 2-[(5-fluoro-3-hidroxi-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico. C14H-14FNO4S (311 ,33), LCMS (ESI): 312,00 (MH+). c) Éster metílico del ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico A una suspensión de 250 mg de carbonato de cesio en 2,8 ml de DMF seca se le añadieron 218 mg de éster metílico del ácido 2-[(5-fluoro-3-hidroxi-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico, seguido después de 0,5 h de la adición de 176 mg de 2-(bromometil)-1 ,3-benzotiazol. Después de 2,5 h, la reacción se vertió en agua enfriada con hielo y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío y el producto bruto resultante se cristalizó en éter dietílico para producir 0,14 g de éster metílico del ácido 2-{[3-(benzo-tiazol-2-ilmetoxi)-5-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C22H19FN2O4S2 (458,53), LCMS (ESI): 459,10 (MH+). d) Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Se calentaron 138 mg de éster metílico del ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico en 2 ml de metanol y 1 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico a la temperatura de reflujo durante 0,5 h. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y el producto precipitado se recogió por filtración, se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico añadiendo también carbono activado, se filtró, se concentró al vacío y el producto bruto resultante se cristalizó en éter dietílico para producir 0,08 g de ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C21 H-17FN2O4S2 (444,51), LCMS (ESI): 444,93 (MH+).
Ejemplo 159: Ácido 2-{[5-fluoro-3-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-prop¡ónico Se preparó ácido 2-{[5-fluoro-3-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico de una manera similar al ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (ejemplo 158) mediante éster metílico del ácido 2-{[5-fluoro-3-(6-trifluorometil-pir¡din-3-ilmetoxi)-benzo[b]t¡ofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (C21 H18F4N2O4S (470,45), LCMS (ESI): 471 ,10 (MH+)). C20H16F4N2O4S (456,42), LCMS (ESI): 457,05 (MH+).
Ejemplo 160: Ácido 2-{[1-(1-acetil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico a) Éster terc-butílico del ácido 4-[4-cloro-2-(1-etoxicarbonil-1-met¡l-prop¡lcarbamoil)-naftalen-1-iloximetil]-p¡peridina-1 -carboxílico A una solución de 0,95 g de éster etílico del ácido 2-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-butírico, 0,76 g de éster terc-butílico del ácido 4-hidroximetil-piperidina-1 -carboxílico y 1 ,43 g de trifenilfosfina en 30 ml de THF seco se le añadieron 1 ,10 g de diisopropilazodicarboxilato. Después de 18 h a temperatura ambiente, es añadieron 1 ,43 g de trifenilfosfina y 1 ,10 g de diísopropilazodicarboxilato, y después de 3 h se añadieron de nuevo 1 ,43 g de trifenilfosfina y 1 ,10 g de diisopropilazodicarboxilato. Después de 24 h más, la reacción se concentró. Después de la cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/heptano), se obtuvieron 1 ,17 g de éster terc-butílico del ácido 4-[4-cloro-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-propilcarbamoil)-naftalen-1 -iloximet¡l]-piperid¡na-1 -carboxílico. C29H39CIN2O6 (546,24), LCMS (ESI): 547,23 (MH+). b) Éster etílico del ácido 2-{[4-cloro-1-(piperidin-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico A una solución de 0,16 g de éster terc-butílico del ácido 4-[4-cloro-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-propilcarbamoil)-naftalen-1-iloximetil]-piperidina-1 -carboxílico en 8 ml de diclorometano se le añadieron 4 ml de TFA a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a sequedad y al vacío. El residuo se trató con NH3 7 M en MeOH para ajustar el pH a 9. Después, se cromatografió sobre sílice con NH3 7 N en MeOH/diclorometano para proporcionar 72 mg de éster etílico del ácido 2-{[4-cloro-1-(piperidin-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico. C24H31CIN2O4 (446,19), LCMS (ESI): 447,2 (MH+). c) Éster etílico del ácido 2-{[1-(1-acetil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico A una solución de 70 mg de éster etílico del ácido 2-{[4-cloro-1-(piperidin-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butíríco en 4 ml de diclorometano se le añadieron 0,026 ml de cloruro de acetilo seguido de la adición de 0,13 ml de Et3N. Esta mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se concentró y se cromatografió sobre sílice con NH3 7 N en MeOH/diclorometano para dar 76 mg de éster etílico del ácido 2-{[1-(1-acetil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-butír¡co.
C26H33CIN2O5 (488,20), LCMS (ESI): 489,2 (MH+). d) Ácido 2-{[1 -(1 -acet¡l-piperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico Una solución de 70 mg de éster etílico del ácido 2-{[1-(1-acetil-piper¡din-4-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico en 4 ml de THF y 1 ml de MeOH se trató con 4 ml de hidróxido sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se recogió en 6 ml de agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se trató con ácido clorhídrico 2 M a pH 4 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 30 mg de ácido 2-{[1-(1-acetil-piperidin-4-il-metoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico. C24H29CIN2O5 (460,17), LCMS (ESI): 461 ,27 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga al ácido 2-{[1 -(1 -acetil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico (ejemplo 160): Ejemplo 163: Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-carboxi-1-metil-propilcarbamoil)-4-cloro-naftalen-1-iloximetil]-piperidina-1 -carboxílico Una solución de 41 mg de éster terc-butílico del ácido 4-[4-cloro-2-(1-etoxicarbonil-1-metil-propilcarbamoil)-naftalen-1-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico (véase el ejemplo 160, etapa a)) en 4 ml de THF y 1 ml de MeOH se trató con 4 ml de hidróxido sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se recogió en 6 ml de agua y se lavó con acetato de etilo. Se trató con ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 12 mg de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1 -carboxi-1 -metil-propilcarbamoil)-4-cloro-naftalen-1 -iloximetil]-piperidina-1 -carboxílico. c27H35cIN2?6 (518,21), LCMS (ESI): 519,34 (MH+).
Ejemplo 164: Ácido 2-{[4-cloro-1-(piper¡din-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico Una solución de 70 mg de éster etílico del ácido 2-{[4-cloro-1-(piperidin-4-il-metox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico (véase el ejemplo 160, etapa b)) en 4 ml de THF y 1 ml de MeOH se trató con 4 ml de hidróxido sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se recogió en 6 ml de agua, se trató con ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 6-7 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 32 mg de ácido 2-{[4-cloro-1-(piperid¡n-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-butírico. C22H27CIN2O4 (418,16), LCMS (ESI): 419,19 (MH+).
Ejemplo 165: Ácido 2-({4-cloro-1-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-il-metoxi]-naftaleno-2-carbon¡l}-amino)-2-metil-butírico Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,018 ml) a ácido 2-{[4-cloro-1-(piperidín-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-butír¡co (véase el ejemplo 164, 0,050 g) a 0°C con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min y después se añadió una porción más de anhídrido trifluoroacético (0,003 ml). La mezcla se agitó a 85°C durante 1 ,5 horas, después se diluyó con HCl 1 M y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo resultante se lavó con 1 ml de éter dietílico y se secó al vacío para dar 26 mg de ácido 2-({4-cloro-1-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-p¡perid¡n-4-¡l-metoxi]-naftaleno-2-carbon¡l}-amino)-2-met¡l-butírico. C24H26CIF3N2O5 (514,14), LCMS (ESI): 515,13 (MH+).
Ejemplo 166: Ácido 2-{[4-cloro-1-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico a) Éster etílico del ácido 2-{[4-cloro-1-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico A una solución que contenía 70 mg de éster etílico del ácido 2- {[4-cloro-1-(piperidin-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico (véase el ejemplo 160, etapa b)) y 9 mg de acetona en 6 ml de diclorometano se le añadieron 14 mg de HOAc seguido de la adición de Na(OAc)3BH (46 mg). Después de 16 horas a temperatura ambiente, se añadieron 9 mg de acetona, 14 mg de HOAc y 46 mg de Na(OAc)3BH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, NH3 7 N en MeOH/diclorometano) para dar 46 mg de éster etílico del ácido 2-{[4-cloro-1-(1-¡sopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico. C27H37CIN2O4 (488,24), LCMS (ESI): 489,26 (MH+). b) Ácido 2-{[4-cloro-1 -(1 -isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butíríco Una solución de 36 mg de éster etílico del ácido 2-{[4-cloro-1-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-2-met¡l-butírico en 3 ml de THF y 1 ml de MeOH se trató con 3 ml de hidróxido sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. El disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se recogió en 6 ml de agua, se trató con ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 6-7 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 32 mg de ácido 2-{[4-cloro-1-(1-isoprop¡l-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico. C25H33CIN2O4 (460,21), LCMS (ESI): 461 ,21 (MH+).
Ejemplo 167: Ácido 2-{[4-cloro-1-(1-ciclopentil-piper¡d¡n-4-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-2-metil-butírico Se preparó ácido 2-{[4-cloro-1-(1-ciclopentil-piperidin-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico mediante un procedimiento similar al del ácido 2-{[4-cloro-1-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico (ejemplo 166). C27H35CIN2O4 (486,22), LCMS (ESI): 487,22 (MH+).
Ejemplo 168: Ácido 1-{[1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico a) Éster etílico del ácido 1-{[1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-c¡clobutanocarboxílico Se agitan 0,3 mmol de éster etílico del ácido 1-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarboxílico (94 mg), 0,6 mmol de carbonato de cesio (196 mg) (0,75 mmol en caso de haluros no bencílicos, + 1 equiv. en caso de hidrocloruros) y 0,03 mmol de yoduro sódico (4 mg) durante 10 min en 3 ml de DMF seca. Se añaden 0,33 mmol de 5-clorometil-2-trifluorometil-piridina (65 mg) (0,45 mmol en caso de haluros no bencílicos) y la mezcla se agita durante 2 h a TA y después durante 5 h a 80°C. La mezcla enfriada se filtra, el filtro se lava con 5 ml de acetato de etilo y el filtrado se diluye con 20 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con 20 ml de salmuera al 5%. La fase orgánica se seca y se evapora para producir 140 mg de éster etílico del ácido 1-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico. C25H23F3N2O4 (472,47), LCMS (ESI): 473,26 (MH+). b) Ácido 1 -{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico El producto bruto de la primera etapa se disuelve en 2 ml de metanol y se le añaden 1 ml de THF y 0,75 ml de NaOH 2 N (ac). La mezcla se agita durante 1 h a 45°C y después durante una noche a TA. (Para los derivados de éster etílico del ácido 2-amino-2-etil-hexanoico se necesitaron 8 h a 65°C para completar la conversión.) La solución se neutralizó con 0,75 ml de HCl 2 N, se evaporó, el residuo se disolvió en 2 ml de DMF y se purificó por RP-HPLC prep., después de lo cual se obtuvieron 11 mg de ácido 1-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico. C23H19F3N2O4 (444,41), LCMS (ESI): 445,13 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga al ejemplo 168: Ácido 1-{[1-(4-cloro-2-fluoro- 179 benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]- k28,12 amino}-ciclobutanocarboxílico Ácido 1 -{[1 -(4-isopropil-benciloxi)-180 naftaleno-2-carbonil]-amino}- k18,24 ciclobutanocarboxílico Ácido 1-{[1-(4-pirazol-1-il- 181 benciloxl)-naftaleno-2-carbonil]- k42,20 aminoj-ciclobutanocarboxílico Ácido 1-{[1-(2-fenil-tiazol-4- 182 ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]- k59,13 amino}-ciclobutanocarboxílico Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-p?razol-1 -199 benc?lox?)-naftaleno-2-carbon?l]- k76,10 am?no}-c?clobutanocarboxíl?co Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-fen?l-t?azol-200 4-?lmetox?)-naftaleno-2-carbon?l]- k93,15 am?no}-c?clobutanocarboxíl?co Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2,4-d?fluoro-201 benc?lox?)-naftaleno-2-carbon?l]- 46,15 am?no}-c?clobutanocarboxíl?co Ácido 1-{[4-cloro-1-(4-fluoro- 202 benc?lox?)-naftaleno-2-carbon?l]- K28,15 am?no}-c?clobutanocarboxíl?co Ácido 2-{[1-(6-cloro-p¡ridin-3- 207 ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]- k55,19 amino}-2-etil-hexanoico Ácido 2-etil-2-{[1-(quinolin-2- 208 ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]- k71 ,18 amino}- exanoico Ácido 2-etil-2-{[1 -(2-tiofen-2-il- 209 tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2- 509,27 carbonil]-amino}-hexanoico Ácido 2-etil-2-{[1-(4-trifluorometil-210 benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]- k88,20 amino}- exanoico Ácido 2-{[1 -(4-cloro-benciloxi)-219 naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- k54,21 etil-hexanoico Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro- 220 benciloxi)-naftaleno-2-carbonir]- k72,19 amino}-2-etil-hexanoico Acido 2-etil-2-{[1-(4-isopropil-221 benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]- W62,28 aminoj-hexanoico Ácido 2-etil-2-{[1 -(4-pirazol-1 -il-222 benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]- k86,24 amino}-hexanoico Ácido 2-etil-2-{[1 -(2-fenil-tiazol-4- 223 ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]- 503,24 aminoj-hexanoico Ácido 2-{[1-(2,4-difluoro- 224 benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]- k56,25 amino}-2-etil-hexanoico Ejemplo 225: Ácido 2-{[1-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) Acido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico unido a resina de Wang Se pusieron 8,0 g de resina de Wang (carga: 1 ,4 mmol/g) en un recipiente de reacción fritado de fase sólida con 75 ml de dimetilformamida. Después de 5 minutos de hinchamiento, se añadieron 7,01 ml de N,N'-diisopropilcarbodiimida, 0,136 g de 4-dimetilaminopiridina y 14,58 g de ácido 2-(9H-fluoren-9-ilmetoxi-carbonilamino)-2-metil-propiónico. La reacción se puso en un agitador orbital durante 2 días, después de lo cual se filtró, se lavó 4 veces cada una con dimetilformamida, metanol y diclorometano. Después, la resina se hinchó en 50 ml de diclorometano y se añadieron 5,26 ml de anhídrido acético y 19,5 ml de N, N-diisopropiletilamina (para proteger cualquier grupo hidroxilo sin reaccionar). Se filtró, se lavó 4 veces cada una con dimetilformamida, metanol y diclorometano y se secó al vacío. La carga se comprobó usando un instrumento Perkin Elmer UV (ensayo de Fmoc-Echo) para dar 0,71 mmol/g (teórico: 0,98 mmol/g). A 11 g (0,71 mmol/g) de resina de Wang que tenía ácido Fmoc-2-amino-2-metil-propiónico se le añadieron 140 ml de piperidina al 20% en dimetilformamida. Se dejó en el agitador orbital durante 1 hora, después de lo cual se lavó cuatro veces cada una con dimetilformamida, metanol y diclorometano y se secó al vacío. A esta resina desprotegida con Fmoc se le añadieron 150 ml de dimetilformamida, 6,34 ml (40,5 mmol) de N,N'-diisopropilcarbodiimida, 7,62 g de ácido 1-hidrox¡-2-naftoico y 5,47 g de 1-hidroxi-benzotriazol. La reacción de fase sólida se dejó 2 días en un agitador orbital. Como la reacción no se completó mediante los ensayos colorimétricos de la resina (ensayo de azul de bromofenol para determinar la presencia de aminas primarias), cuando se filtró, se re- añadieron las mismas cantidades de reactivos a la resina y se puso en un rotador flexible durante 4 horas a 55°C y después se dejó durante una noche a temperatura ambiente. Después se filtró, se lavó cuatro veces cada una con dimetilformamida, metanol y diclorometano y se secó al vacío, (el ensayo de azul de bromofenol fue negativo). Se obtuvieron 10 g del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico unido a resina de Wang. b) Ácido 2-{[1-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetox¡) naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Se pusieron 0,45 g del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico unido a resina de Wang (carga 0,35 mmol/g) en un recipiente de reacción con 3 ml de dimetilformamida. A esto se le añadieron 0,058 g de 2-clorometil-1 H-benzoimidazol, 0,228 g de carbonato de cesio y 0,023 g de yoduro potásico. Después, la reacción se puso en un agitador vorticial durante una noche. La resina se filtró, se lavó cuatro veces cada una con dimetilformamida, metanol y diclorometano. A esto se le añadió una solución de ácido trifluoroacético al 30%, diclorometano al 65% y trietilsilano al 5% y se dejó en el agitador vorticial durante 1 ,5 horas. La resina se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice con diclorometano/metanol produjo 25 mg de ácido 2-{[1-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C23H21 N3O4 (403,44), LCMS (ESI): 404,10 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 225 usando ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-met¡l-propiónico unido a resina de Wang o ácido 2-[(4-fluoro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico unido a resina de Wang o ácido 4,4,4-trifluoro-2-[(4-fluoro-1 -hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-butírico unido a resina de Wang, que se prepararon de manera análoga al ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico unido a resina de Wang: Ejemplo 240: Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-trifluorometil-p¡r¡midin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) Éster terc-butílico del ácido 2-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico Se disolvieron 2,25 g de ácido 4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico, 3,57 g de hidrocloruro de éster terc-butílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico, 6,93 g de HATU y 5,29 ml de N.N'diisopropiletilamina en 100 ml de dimetilformamida. La reacción se calentó a 60°C durante 1 ,5 horas seguido de temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combina-das se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice con heptanos/acetato de etilo produjo 1 ,016 g (28%) de éster terc-butílico del ácido 2-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico en forma de un sólido beige. C19H22CINO4 (363,12) LCMS (ES+): 386,10 (M+Na). b) Éster terc-butílico del ácido 2-{[4-cloro-1-(2-trifluorometíl-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propión¡co Se disolvieron 0,092 g de éster terc-butílico del ácido 2-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbon¡l)-am¡no]-2-met¡l-propiónico en 4 ml de tetrahidrofurano, después de lo cual a la mezcla de reacción se le añadieron 0,09 g de 2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-metanol bruto, 0,133 g de trifenilfosfina y 0,1 ml de diisopropilazodicarboxilato y después se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice con acetato de etilo/heptanos produjo 0,015 g (11 %) de éster terc-butílíco del ácido 2-{[4-cloro-1-(2-trifluorometil-p¡rimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico. C25H25CIF3N3O4 (523,15) LCMS (ESI): 524,21 (MH+). c) Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-trifluoromet¡l-p¡rimídin-5-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Se disolvieron 0,015 g de éster terc-butílico del ácido 2-{[4-cloro-1-(2-trifluorometil-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico en 5 ml de una mezcla que consistía en ácido trifluoroacético al 95%, trietilsilanos al 2,5% y agua al 2,5%. Esto se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró al vacío. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando metanol/diclorometano para dar 0,007 g (53%) de 2-{[4-cloro-1-(2- trifluorometil-pirim¡din-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. C21 H-17CIF3N3O4 (467,08) LCMS (ESI): 468,11 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ácido 2-{[4-cloro-1-(2-trifluorometil-p¡rimidin-5-ílmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (ejemplo 240): Los siguientes enantiómeros se obtuvieron después de la separación de los racematos por HPLC preparativa usando un sistema Waters Alliance 2695, columnas quirales y mezclas de disolventes a un caudal de 1 ml/min, que se proporcionan en la siguiente tabla.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 1 mediante una secuencia de acoplamiento de un ácido (orto)-hidroxi-areno-carboxílico adecuado con un éster de aminoácido correspondiente usando reactivos de acoplamiento como por ejemplo EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, seguido de una reacción de alquilación para unir un agente alquilante adecuadamente sustituido con el grupo hidroxi aromático y finalmente una hidrólisis básica del éster de aminoácido para dar el aminoácido libre: Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 2 mediante una secuencia de acoplamiento de un ácido (orto)-hidroxi-areno-carboxílico adecuado con un éster de aminoácido correspondiente usando reactivos de acoplamiento como por ejemplo EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, seguido de una reacción de Mitsunobu para unir un alcohol adecuadamente sustituido con el grupo hidroxí aromático y finalmente una hidrólisis básica del éster de aminoácido para dar el aminoácido libre: Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-trifluorometil- 342 piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2- 467,07 carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-metil- 343 isoxazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2- k03,08 carbonil]-amino}-2-metil-propión¡co Ácido 2-metil-2-{[1 -(5-trifluorometil- 344 piridin-2-ilmetox¡)-naftaleno-2- k47,09 carbonil]-amino}-butírico Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-trif luorometil- 345 piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2- 481,13 carbonil]-amino}-2-metil-butírico Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 3 mediante una secuencia de alquilación de un éster del ácido (orto)-hidroxi-areno-carboxílico adecuado con un agente alquilante correspondiente, seguido de una hidrólisis básica de este éster y un acoplamiento del ácido resultante con un éster de aminoácido correspondiente usando reactivos de acoplamiento como por ejemplo EDC/HOBT, DIC/HOBT, HATU, TBTU/DMAP, y finalmente una hidrólisis básica del éster de aminoácido para dar el aminoácido libre: Ácido 3-tiofen-2-il-2-{[1-(4- 360 trifluorometil-bencilox¡)-naftaleno-2- 500,01 carbonil]-amino}-propiónico QUIRAL Ácido (S)-3-metil-2-{[1-(4- 361 trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2- 446,09 carbonil]-amino}-butírico QUIRAL Ácido (S)-4-met¡lsulfanil-2-{[1 -(4- 362 trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2- k78,06 carbonil]-amino}-butírico Ejemplo 363: Ácido 2-{[1-(feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) Éster metílico del ácido 2-{[1-(feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Se suspendieron 40 mg de éster metílico del ácido 2-[(1-bromo-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-met¡l-prop¡ónico y 2 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en 2 ml de DMF y se desoxigenaron con argón. Se añadieron 0,26 ml de TMEDA, la mezcla se burbujeó de nuevo con argón y después se añadieron 14 mg (0,137 mmol) de fenilacetileno. Después de 14 h a 80°C, la reacción se filtró, se purificó por RP-HPLC y se liofilizó para dar 8 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico (19%). b) Ácido 2-{[1 -(feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Se disolvieron 8 mg de éster metílico del ácido 2-{[1-(feniletinil)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico en 3 ml de MeOH y se añadió 1 ml de agua. Después de la adición de 1 ,95 mg de LiOH H2O, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La filtración de la mezcla bruta, la RP-HPLC y la liofilización dieron 6,8 mg de ácido 2-{[1-(feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico (89%). C23H-19NO3 (357,41), LCMS (ESI): 358,19 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 363: Ácido 2-{[1-(4-metoxi-feniletinil)- 368 naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- 388,21 metil-propiónico Ácido 1 -{[1 -(4-cloro-feniletinil)- 369 naftaleno-2-carbon¡l]-amino}- kl 8,23 ciclopentanocarboxílico QUIRA Ácido (S)-2-{[1 -(4-cloro-feniletinil)- 370 naftaleno-2-carbonil]-amino}-3- 406,17 metil-butírico QUIRA Ácido (S)-2-{[1-(4-metoxi- 371 feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]- k02,26 amino}-3-metil-butírico Ácido 1 -[(1 -feniletinil-naftaleno-2- 372 carbonil)-amino]- 384,11 ciclopentanocarboxílico Ejemplo 374: Acido 2-metil-2-[(1-fenetil-naftaleno-2-carbonil)-aminoj-propiónico Se disolvieron 17 mg de ácido 2-{[1-(feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico en 4 ml de MeOH, se añadieron 19 mg de Pd al 10% sobre carbono y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 14 h. La filtración, la RP-HPLC y la liofilización dieron 3,2 mg de ácido 2-metil-2-[(1 -fenetil-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiónico (18%). C23H23NO3 (361 ,44), LCMS (ESI): 362,15 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 374: Ejemplo 377: Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vínil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico a) Éster metílico del ácido 2-({1-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]- naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico Se suspendieron 50 mg de éster metílico del ácido 2-[(1-bromo-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico, 49,5 mg de tetraquis(trife-nilfosfina)paladio (0), 28,7 mg de ácido trans-2-(4-cloro-fenil)vinilbóñco y 43 mg de CsF en 1 ml de MeOH y 3 ml de dimetoxietano, se desoxigenaron con argón y se calentaron a 80°C durante 14 h. La reacción se filtró, se purificó por RP-HPLC y se secó por congelación para dar 38 mg de éster metílico del ácido 2-({1-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-v¡n¡l]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico (65%). b) Ácido 2-({1 -[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico Se disolvieron 38 mg de éster metílico del ácido 2-({1-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico en 3 ml de MeOH y se añadió 1 ml de agua. Después de la adición de 5 mg de LiOH H2O, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La filtración de la mezcla bruta, la RP-HPLC y la liofilización dieron 35 mg de ácido 2-({1-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico (96%). C23H20CINO3 (393,87), LCMS (ESI): 394,07 (MH+).
Ejemplo 378: Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico Se preparó ácido 2-({1-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico de manera análoga al ejemplo 377, ácido (2-({1 -[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico) C23H20 NO3 (377,42), LCMS (ESI): 378,09 (MH+).
Ejemplo 379: Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico a) Éster metílico del ácido 2-({1-[(E)-2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carboníl}-amino)-2-metil-propiónico De acuerdo con el procedimiento general descrito en Org. Lett. 2001 , 3 (26), 4295-4298, se evacuaron 26,6 mg de Pd2(dba)3 y 17,1 mg de [(tBu)3PH]BF4 y se lavaron abundantemente varias veces con argón. Después, se disolvieron 205 mg de éster metílico del ácido 2-[(1-bromo-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico en 2 ml de dioxano, se añadieron 171 mg de 4-isopropilestireno y 126 mg (0,645 mmol) de diciclohexilmetilamina y la mezcla se desoxigenó con argón. Esta mezcla se añadió a la mezcla del catalizador y fosfina a temperatura ambiente y la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre gel de sílice para producir 210 mg de éster metílico del ácido 2-({1-[(E)-2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico (86%). b) Ácido 2-({1 -[(E)-2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-prop¡ónico Se disolvieron 207 mg de éster metílico del ácido 2-({1-[(E)-2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propión¡co en 6 ml de MeOH y se añadieron 2 ml de agua. Después de la adición de 114 mg de LiOH H2O, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La filtración de la mezcla bruta, la RP-HPLC y la liofilización dieron 104 mg de ácido 2-({1-[(E)-2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbon¡l}-amino)-2-metil-propiónico (42%). C26H27NO3 (401 ,51), LCMS (ESI): 402,12 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al ejemplo 379: Ejemplo 384: Acido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-bencilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico a) Éster metílico del ácido 2-metil-2-[(1-trifluorometansulfoniloxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiónico Se disolvió éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (1 ,07 g) en diclorometano (15 ml). A 0°C, se añadió anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (0,785 ml), seguido de la lenta adición de trietilamina (1 ,03 ml). La reacción se mantuvo en agitación durante 30 min. Se diluyó con dicloro-metano (100 ml), que se lavó con NaHCO3 al 5% (25 ml), ácido clorhídrico 1 N (25 ml) y salmuera (25 ml) y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvo 1 ,00 g de éster metílico del ácido 2-metil-2-[(1-trifluorometansulfoniloxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiónico en forma de un sólido blanco. C17H16F3N?6S (419,38), LCMS (ESI): 420,06 (MH+). b) Éster metílico del ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-bencilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico Se calentaron éster metílico del ácido 2-metil-2-[(1-trifluorometansulfoniloxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiónico (142 mg), 4-trifluorometil bencil amina (119 mg) y una cantidad catalítica de acetato de paladio y BINAP, junto con carbonato de cesio (277 mg) en THF (3 ml) en un reactor de microondas durante 55 min a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 ml), que se lavó con agua (25 ml) y salmuera (10 ml) y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 142 mg de éster metílico del ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-bencilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico en forma de un aceite amarillo claro.
C24H23F3N2O3 (444,46), LCMS (ESI): 445,13 (MH+). c) Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-bencilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico Se calentaron a reflujo 140 mg de éster metílico del ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-bencilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico en 2 ml de metanol y 1 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico durante 0,5 h. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y el producto precipitado se recogió por filtración, se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró al vacío y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 0,09 g de ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-bencilamino)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico. C23H21 F3N2°3 (430,43), LCMS (ESI): 431 ,13 (MH+).
Preparación de intermedios: Hidrocloruro de éster metílico del ácido (R)-2-amino-2-metil-butírico Se preparó ácido (R)-2-amino-2-metil-butírico de acuerdo con el método descrito en Synlett, 1996, 1051 a) (R)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-[1.4]oxazín-2-ona Se añadió piruvato de etilo (10,0 g) a una solución a temperatura ambiente de (R)-fenilglicinol (10,0 g) sobre tamices moleculares de 4 A (36,5 g) en 2,2,2-trifluoroetanol (100 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío para dar 18,3 g de un aceite pardo. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo/heptano) produjo 4,70 g (rendimiento del 34%) de (R)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-[1.4]oxazin-2-ona en forma de un vidrio naranja. C-11 H11 NO2 (189,22) MS (ESI): 190 (MH+). b) (3R,5R)-3-etil-3-metil-5-fenil-morfolin-2-ona Se añadió eterato de trifluoruro de boro destilado recientemente (5,20 ml) a una solución de (R)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-[1.4]oxazin-2-ona (2,57 g) en THF (60 ml) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h y después se trató con bromuro de etilmagnesio (40,0 ml de una solución 1 ,0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml). Las capas acuosas se re-extrajeron con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico), se combinaron y se concentraron al vacío para dar 3,60 g de un aceite pardo. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo/heptanos) produjo 2,09 g (rendimiento del 70%) de (3R,5R)-3-etil-3-metil-5-fenil-morfolin-2-ona en forma de un polvo blanquecino. C13H17N?2 (219,29) LCMS (ESI): 220 (MH+). c) Ácido (R)-2-amino-2-metil-butírico Se añadió hidróxido de paladio (0,15 g) en una atmósfera de N2 a una solución a temperatura ambiente de (3R,5R)-3-etil-3-metil-5-fenil-morfolin-2-ona (0,15 g) en MeOH (10 ml), H2O (1 ml) y TFA (0,060 ml). La mezcla resultante se hidrogenó a 448 kPa (65 psi) durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y se concentró al vacío para dar 0,22 g de un aceite pardo. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (sílice, MeOH/acetato de etilo) produjo 0,075 g (rendimiento del 91%) de ácido (R)-2-amino-2-metil-butírico en forma de un sólido incoloro. C5H-H NO2 (117,15) LCMS (ESI): 118 (MH+). d) Hidrocloruro del éster metílico del ácido (R)-2-amino-2-metil-butírico Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,50 ml) a MeOH seco (2 ml) a -10°C. Después de agitar a -10°C durante 1 h, se añadió una solución a 0°C de ácido (R)-2-amino-2-metil-butírico (0,068 g) en MeOH (1 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h más.
La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó repetidamente con tolueno (50 ml) y se reconcentró al vacío para dar 0,076 g (rendimiento cuant.) de hidrocloruro del éster metílico del ácido (R)-2-amino-2-metil-butírico en forma de un sólido amarillo claro. C6H13NO2 (131 ,18) MS (ESI): 132 (MH+).
Hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-2-metil-butírico Se preparó hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-2-metil-butírico de manera análoga al hidrocloruro del éster metílico del ácido (R)-2-amino-2-metil-butírico usando (S)-fenilglicinol. C6H13NO2 (131 ,18) MS (ESI): 132 (MH+). Ácido 4-fluoro-1 -hidroxinaftaleno-2-carboxílico a) 4-fluoro-naftaleno-1 -carbaldehído Se disolvieron 19,9 g de diclorometil metil éter y 45,7 g de cloruro de estaño en 70 ml de diclorometano. La solución se enfrió a +5°C y se añadieron 20,0 g de fluoronaftaleno en diclorometano (49 ml) durante un periodo de 60 min, manteniendo la temperatura a 5°C. La reacción se llevó a temperatura ambiente después de la adición. Después de 4 h, la reacción se interrumpió vertiéndola lentamente en una mezcla de hielo/agua. Esta mezcla se agitó durante 15 min y se dejó en reposo durante una noche. La capa de diclorometano se lavó con agua, se secó (sulfato sódico), se filtró a través de celite y se concentró al vacío para obtener 24,0 g de 4-fluoro-naftaleno-1-carbaldehído en forma de un sólido blanquecino. b) 4-fluoro-naftalen-1-ol Se disolvieron 23,3 g de 4-fluoro-naftaleno-1 -carbaldehído en 200 ml de diclorometano. Se añadieron en porciones 65,9 g de MCPBA puro durante un periodo de 15 min, se añadieron 70 ml más de diclorometano y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con diclorometano. Se añadió heptano, la mezcla se filtró varias veces y después los filtrados combinados se concentraron y se recogieron en acetato de etilo. Esto se agitó con tiosulfato sódico al 10% (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para producir 27,3 g del éster de formiato en forma de un aceite viscoso, que se disolvió en MeOH (80 ml), se trató con KOH (7,5 g) en una solución de metanol (30 ml) durante 15 min a 5°C y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h, antes de retirar el disolvente al vacío. El aceite resultante se trató con HCl 6 N (40 ml) para obtener un pH de 2-3. Se añadió agua (60 ml) y la fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo (35 ml). Los extractos se lavaron con agua (2 x 20 ml) y se concentraron para producir 23,7 g de 4-fluoro-naftalen-1-ol, que se usó sin purificación adicional. c) 4-fluoro-1-metoxinaftaleno Se disolvieron 21 ,7 g de 4-fluoro-naftalen-1-ol en 250 ml acetona. Se añadieron 39,0 g de carbonato potásico y 14,6 ml de sulfato de dimetilo a temperatura ambiente. La reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 72 h. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con acetona y el filtrado se concentró hasta un aceite viscoso, que se recogió en acetato de etilo. Éste se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró a través de celite y se concentró. El aceite resultante se destiló usando un aparato Kugeirohr, produciendo 11 ,4 g de 4-fluoro-1-metoxinaftaleno. d) 4-Fluoro-1 -metoxinaftaleno-2-carbaldehído Se disolvieron 5,25 ml de diclorometil metil éter en 40 ml de diclorometano y la mezcla se enfrió a +5°C. A la solución se le añadieron 6,75 ml de cloruro de estaño (IV) puro durante un periodo de 45 min. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 45 min a 5°C. Se añadieron 11 ,4 g de 4-fluoro-1-metoxinaftaleno en 30 ml de diclorometano durante 1 h. Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después se vertió en hielo/agua. La capa de diclorometano se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de celite y se concentraron al vacío. El residuo se trató con pentano para producir 9,3 g de 4-fluoro-1-metoxinaftaleno-2-carbaldehído en forma de un sólido pardo. e) Ácido 4-fluoro-1-metoxinaftaleno-2-carboxílico Se disolvieron 9,3 g de 4-fluoro-1-metoxinaftaleno-2- carbaldehído en 100 ml de acetonitrilo. Se añadieron 2,1 g de dihidrogenofosfato sódico monohidrato en 10 ml de agua, seguido de la adición de 9,5 ml de peróxido de hidrógeno (al 30%). Se añadieron gota a gota 8,9 g de clorito sódico disuelto en 20 ml de agua mientras se mantenía una temperatura interna entre 5°C y 15°C. Después, la reacción se dejó volver a temperatura ambiente durante 2,5 h. El sólido precipitado se filtró por succión, el sólido se lavó con agua y se secó al vacío a 40°C para producir 9,4 g de ácido 4-fluoro-1-metoxinaftaleno-2-carboxílico. El filtrado se trató con 60 ml de una solución acuosa fría al 10% de bisulfito sódico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se lavó dos veces con NaOH 0,2 N. Los lavados se acidificaron con HCl 6 N a pH 3, después de lo cual se produjo la cristalización. El producto de precipitación se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 40°C para producir una segunda extracción de 1 ,0 g de ácido 4-fluoro-1 -metoxinaftaleno-2-carboxílico. f) Ácido 4-fluoro-1-hidroxinaftaleno-2 -carboxílico A 10,1 g de ácido 4-fluoro-1-metoxinaftaleno-2-carboxílico se le añadieron 55 ml de HBr/HOAc y la mezcla se agitó y calentó. Después de 30 min a 60°C, se añadieron 7,5 ml más de HBr/HOAc y después de 30 min más a 80°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. Después, la reacción se vertió en hielo/agua y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua, seguido de éter al 1% en heptano y después de heptano. El sólido se secó al vacío a 40°C para producir 7,7 g de ácido 4-fluoro-1 -hidroxinaftaleno-2-carboxílico. C11 H7FO3 (206,18), LCMS: (ESf ): 207,2 (MH+). Ácido 4-cloro-1 -hidroxi-naftaleno-2-carboxílico A una suspensión de 30,0 g de ácido 1-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico en 600 ml de cloroformo se le añadió gota a gota una mezcla de 14,9 ml de cloruro de sulfurilo y 20 ml de cloroformo. Después de agitar la reacción durante 8 h a temperatura ambiente, el producto precipitado se aisló por filtración, se lavó con diclorometano y se recristalizó en isopropanol/agua para producir 25,1 g de ácido 4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico en forma de un sólido blanquecino. C11 H7CIO3 (222,63, LCMS (ESI): 223,00 (MH+). Ácido 4-bromo-1 -hidroxi-naftaleno-2-carboxílico A una solución de 2,50 g de ácido 1-hidroxi-2-naftoico en 50 ml de cloroformo se le añadió gota a gota una solución de 0,68 ml bromo en 5 ml de cloroformo. Después de 16 h, la reacción se concentró para producir 3,40 g de ácido 4-bromo-1 -hidroxi-naftaleno-2-carboxílico. C-| -i H7BrO3 (267,08, LCMS (ESI): 268,95 (MH+). Éster metílico del ácido 2-[(1-bromo-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico Se suspendieron 1 ,0 g de ácido 1-bromo-naftaleno-2-carboxíl¡co y 0,61 g de 2,2-dimetilglicina metil éster en 30 ml de diclorometano y 10 ml de DMF. Se añadieron 1 ,31 ml de N-metilmorfolina, 0,70 g de 1-hidroxibenzotriazol y finalmente 0,99 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se cromatografió sobre gel de sílice sin tratamiento acuso para dar 1 ,3 g de éster metílico del ácido 2-[(1-bromo-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (93%). Se prepararon de manera análoga éster metílico del ácido (S)-2- [(1-bromo-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiónico, éster metílico del ácido (S)-2-[(1-bromo-naftaleno-2-carbonil)-amino]-3-metil-butírico y éster metílico del ácido 1 -[(1 -bromo-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico.
Los siguientes intermedios se prepararon de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 , etapa a) (éster metílico del ácido (2-[(4-bromo-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico) a partir de los ácidos 1-hidroxi-naftaleno-2-carboxílicos correspondientes y de los esteres metílico o etílico de alfa-aminoácidos correspondientes: Éster metílico del ácido 4,4,4-trifluoro-2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-butírico CI6H14F3NO4 (341 ,29), LCMS (ESI): 342,35 (MH+). Éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-aminoj-butírico C17H19NO4 (301 ,35), LCMS (ESI): 302,08 (MH+). Éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)- am¡no]-2-metil-butír¡co C H19NO (301 ,35), LCMS (ESI): 302,15 (MH+). Éster metílico del ácido (R)-2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-butírico C 7H19NO4 (301 ,35), LCMS (ESI): 302,15 (MH+). Éster metílico del ácido (S)-2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-butírico C 7H1 9NO (301 ,35), LCMS (ESI): 302,15 (MH+). Éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2,3-dimetil-butírico C18H2-|NO4 (315,37), LCMS (ESI): 316,2 (MH+). Éster etílico del ácido 2-etil-2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-aminoj-hexanoico C2i H27NO (357,45), LCMS (ESI): 358,21 (MH+). Éster metílico del ácido 2-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-3-fenil-propiónico C22H2l NO (363,42), LCMS (ESI): 364,10 (MH+). Éster etílico del ácido 1-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico Ci6Hi 5 O4 (285,30), LCMS (ESI): 286,1 (MH+). Éster etílico del ácido 1-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarboxílico C18H?9NO (313,36), LCMS (ESI): 314,12 (MH+). Éster metílico del ácido 2-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico C16H16CINO4 (321 ,76, LCMS (ESI): 322,05 (MH+). Éster metílico del ácido 2-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-butírico C1 H1 8CINO (335,79), LCMS (ESI): 336,05 (MH+). Éster etílico del ácido 1-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-aminoj-ciclobutanocarboxílico C18H1 8CINO4 (347,80), LCMS (ESI): 348,05 (MH+). Éster metílico del ácido 1-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-aminoj-ciclopentanocarboxílico Se agitaron 1 ,00 g de hidrocloruro del éster metílico del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico, 0,698 g de ácido 1-hidroxi-2-naftoico, 2,12 g de HATU y 1 ,94 ml de N.N'diisopropil-etilamina en 40 ml de dimetilformamida a 65°C durante 1 hora, seguido de temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice con heptano/acetato de etilo produjo 0,5 g de éster metílico del ácido 1-[(1-hídroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico. C18H19NO4 (313,36), LCMS (ESI): 314,2 (MH+).
Los siguientes intermedios se prepararon de manera análoga a la preparación del éster metílico del ácido 1-[(1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-aminoj-ciclopentanocarboxílico a partir de los ácidos 1-hidroxi-naftaleno-2-carboxílicos correspondientes y de los esteres metílico o etílico de alfa-aminoácidos correspondientes: Éster metílico del ácido 1-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico C-|8H18CINO4 (347,80), LCMS (ESI): 348,1 (MH+).
Ester etílico del ácido 2-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-butírico Ci8H2oCINO4 (349,82), LCMS (ESI): 350,1 (MH+). Éster etílico del ácido (R)-2-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-butírico C 8H2oCINO4 (349,82), LCMS (ESI): 350,1 (MH+). Éster etílico del ácido (S)-2-[(4-cloro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-butírico C18H2oCINO4 (349,82), LCMS (ESI): 350,1 (MH+). Éster metílico del ácido 2-{[4-fluoro-1-(hidroxi)naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico C 6H16FNO4 (305,31), LCMS: (ESI+): 306,11 (MH+). Éster metílico del ácido 2-[(4-fluoro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-butírico C17H1 8FNO4 (319,34), LCMS: (ESI+ ): 320,12 (MH+). Éster metílico del ácido (S)-2-[(4-fluoro-1-hidroxi-naftaleno-2- carbonil)-amino]-2-metil-butírico (C1 7H18FNO4 (319,34), LCMS: (ESI+ ): 320,12 (MH+). Éster metílico del ácido (R)-2-[(4-fluoro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-butírico C1 H18FNO4 (319,34), LCMS: (ESI+ ): 320,12 (MH+). Éster etílico del ácido 1-[(4-fluoro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-aminoj-ciclobutanocarboxílico C 8H1 8FNO4 (331 ,35), LCMS: (ESI+ ): 332,09 (MH+). Éster metílico del ácido 1-[(4-fluoro-1-hidroxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico C18H18FNO4 (331 ,35), LCMS: (ESI+ ): 332,1 (MH+). Éster metílico del ácido 2-{[5-fluoro-1-(hidroxi)naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico a) 5-Am¡no-1-metoxinaftaleno A una mezcla de 10 g de 5-amino-1-hidroxinaftaleno en 250 ml de acetonitrilo y 25 ml de metanol se le añadieron 15 ml de diisopropiletilamina seguido de 44 ml de TMSCHN2 2 M en éter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, después de lo cual se concentró hasta un aceite oscuro. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/heptano para proporcionar 6,9 g (63%) de 5-amino-1-metoxinaftaleno. C-M H-? NO (173,08), LCMS: (ESI+ ): 174,06 (MH+). b) 5-Fluoro-1-metoxinaftaleno Una mezcla agitada de 6,8 g de 5-amino-1-metoxinaftaleno, 57 ml de THF y 74 ml de HBF4 al 48-50% se enfrió en un baño de hielo/sal. A la suspensión agitada se le añadió gota a gota una solución de 3,00 g de nitrito sódico en 6 ml de agua. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 30 minutos, después de lo cual se añadieron 300 ml de éter. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 45 minutos, después de lo cual se filtró y el residuo se lavó tres veces con éter seco. El sólido rojo oscuro resultante se secó al aire durante una noche para producir 12,2 g. El material se disolvió en 70 ml de tetrafluoroborato de 1 -etil-3-metilimidazolio y se calentó a 70-80°C durante 2 h (se observó desprendimiento de gas). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se extrajo dos veces con éter, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta un aceite. El material se disolvió en diclorometano y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptano para proporcionar 2,08 g (30%) de 5-fluoro-1 -metoxinaftaleno. C-i t HgFO (176,06), LCMS: (Cl ): 177,04 (MH+). c) 5-Fluoro-1-hidroxinaftaleno Una solución agitada de 2,08 g de 5-fluoro-1 -metoxinaftaleno en 42 ml de diclorometano seco se enfrió de -60 a -65°C, después de lo cual se añadieron 13 ml de BBr3 1 M en diclorometano. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo de -60 a -65°C, después de lo cual se añadieron 13 ml más de BBr3 1 M en diclorometano. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante 1 ,5 h. La mezcla se vertió en agua fría, se extrajo dos veces con diclorometano, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró hasta un sólido púrpura/blanco. El material se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/heptano para proporcionar 1 ,58 g (83%) de 5-fluoro-1-hidroxinaftaleno en forma de un sólido blanco. C10H7FO (162,05), LCMS: (ESI" ): 161 ,04 (M-H+). d) 5-Fluoro-1 -metoximetilnaftaleno Una solución de 0,257 g de 5-fluoro-l-hidroxinaftaleno en 6 ml de diclorometano seco se enfrió en un baño de hielo/sal, después de lo cual se añadieron 0,36 ml (2,07 mmol) de diisopropilamina de etilo seguido de 0,15 ml (0,16 g, 1 ,96 mmol) de clorometil metil éter. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h, después de lo cual se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante 11 h. La mezcla se vertió en una solución saturada de carbonato sódico, se extrajo dos veces con diclorometano, se secó, se filtró y se concentró hasta un aceite. El material se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptano para proporcionar 0,260 g (79%) de 5- fluoro-1-metoximetiloxinaftaleno. e) Éster metílico del ácido 2-{[5-fluoro-1-(hidroxi)naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propión¡co y éster metílico del ácido 2-{[5-fluoro-1-(metoximetoxil)naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico Una solución agitada de 0,260 g de 5-fluoro-1-metoximetiloxinaftaleno en 2,4 ml de THF seco se enfrió de -75 a -78°C, después de lo cual se añadieron mediante una jeringa 0,87 ml de n-BuLi 1 ,6 M en hexanos. La mezcla resultante se agitó de -75 a -78°C durante 5 h. La mezcla se vertió en hielo seco picado preparado recientemente y se dejó calentar a TA. La mezcla resultante se trató con acetato de etilo y se lavó con NaOH 0,3 N. La solución acuosa se acidificó a pH 5 con ácido cítrico, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó, se filtró y se concentró hasta que se obtuvo un sólido blanco, cuya TLC indicó dos manchas de elución inferior. El material se usó a continuación sin purificación adicional. A 0,183 g del sólido blanco y 0,33 g de HATU se le añadieron 3 ml de DMF seguido de 0,28 ml de diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 10 minutos, después de lo cual se añadió mediante una jeringa una solución de 0,135 g de hidrocloruro del éster metílico de 2,2-dimetilglicina en 1 ,75 ml de DMF seca. La mezcla se agitó a TA durante 36 h, después de lo cual se vertió en salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró hasta un aceite. El material se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/heptano para proporcionar dos lotes de material: 0,037 g de éster metílico del ácido 2-{[5-fluoro-1-(hidroxi)naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; y 0,107 g de éster metílico del ácido 2-{[5-fluoro-1-(metoximetoxil)naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico. f) Éster metílico del ácido 2-{[5-fluoro-1-(hidroxi)naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico A una solución agitada de 0,107 g de éster metílico del ácido 2-{[5-fluoro-1 -(metoximetoxil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico en 3 ml de diclorometano de -65 a -70°C se le añadieron mediante una jeringa 0,344 ml de BCI3 1 M en diclorometano. La mezcla se agitó durante 10 minutos de -65 a -70°C, después de lo cual se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante 0,5 h. La mezcla se vertió en salmuera, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó, se filtró y se concentró hasta un aceite, que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/heptano para proporcionar 0,088 g de éster metílico del ácido 2-{[5-fluoro-1-(hidroxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propióníco.
C16H16FNO4 (305,10), LCMS (ESI+ ): 306,07 04 (MH+). 5-Cloro-2-clorometil-benzotiazol Se disolvieron 0,966 g de 2-amino-4-cloro-bencenotiol en 10 ml de etanol abs. Se añadieron 1 ,44 g de 2-cloro-1 ,1 ,1-trietoxietano y la reacción se calentó a 60°C durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en éter dietílico y la fase orgánica se lavó una vez con ácido clorhídrico acuoso al 5%, seguido de agua y bicarbonato sódico acuoso al 10%. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice con heptanos/diclorometano produjo 1 ,071 g de 5-cloro-2-clorometil-benzotiazol en forma de un sólido amarillo. C8H5CI2NS (218,11), LCMS (ESI): 218,00 (MH+).
Los siguientes intermedios se prepararon de manera análoga al 5-cloro-2-clorometil-benzotiazol: 2-Clorometil-5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol Se preparó 2-clorometil-5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol de manera similar al 5-cloro-2-clorometil-benzotiazol usando hidrazida del ácido benzoico como reactivo. CgH7CIN2O (194,02), LCMS (ESI): 194,95 (MH+). (6-Bromo-pirídin-3-il)-metanol A una solución de 4,85 g de 6-bromo-piñdina-3-carboxaldehído en 50 ml de MeOH a 0°C se le añadieron 1 ,93 g de NaBH4. Esta mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró hasta un residuo, que se repartió entre acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, heptanos/acetato de etilo) proporcionó 4,83 g de (6-bromo-piridin-3-il)-metanol. C6H6BrNO (186,96), LCMS (ESI): 188,0 (MH+). 2-Bromo-5-bromometíl-piridina A una solución de 0,91 g de (6-bromo-piridin-3-il)-metanol en 10 ml de diclorometano se le añadieron 1 ,88 g de trifenilfosfina y 2,38 g de tetrabromuro de carbono. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se concentró sobre gel de sílice y se eluyó con heptano/acetato de etilo para proporcionar 0,91 g de 2-bromo-5-bromometil-piridina. C6H5Br2N (248,87), LCMS (ESI): 249,9 (MH+). 1-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-etanol A una solución de 2,0 g de 6-trifluorometil-piridina-3-carboxaldehído en 20 ml de THF seco en una atmósfera inerte a -78°C se le añadieron gota a gota 6 ml de MeMgCI (3 M en THF). Esta mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro amónico acuoso. El conjunto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/acetato de etilo) proporcionó 0,85 g de 1-(6-trifluorometil-pipdin-3-il)-etanol. C8H8F3NO (191 ,05), LCMS (ESI): 192,1 (MH+). 5-(1-Cloroetil)-2-trifluorometil-piridina A una solución de 0,30 g de 1-(6-trifluorometil-pirid¡n-3-il)-etanol en 5 ml de diclorometano seco se le añadieron 0,34 ml de SOCI2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante media hora, después se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, heptanos/acetato de etilo) para dar 0,10 g de 5-(1-cloroetil)-2-trifluorometil-piridina. C8H CIF3N (209,02), LCMS (ESI): 210,0 (MH+). 4-Trifluorometil-tiazol-2-il-metanol a) Éster etílico del ácido 4-trifluorometil-tiazol-2-carboxílico Se mezclaron tiooxamato de etilo (134 mg) y 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoroacetona (194 mg) y se mantuvieron en agitación durante 5 min a 100°C en un reactor de microondas. El compuesto se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml) y después se secó sobre sulfato sódico. Se obtuvieron 131 ,4 mg de éster etílico del ácido 4-trifluorometil-tiazol-2-carboxílico. C7H6F3NO2S (225,19), LCMS (ESI): 226,0 (MH+). b) 4-Trifluorometil-tiazol-2-il-metanol Se disolvió éster etílico del ácido 4-trifluorometil-tiazol-2-carboxílico (131 mg) en THF (5 ml). Después, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente DIBAL-H (4,7 ml, 1 ,0 M en tetrahidrofurano) durante un periodo de 10 min. El baño de refrigeración se retiró y la solución se mantuvo en agitación durante 30 min a TA. Después, la solución se enfrió a 0°C y se añadió NaF (784 mg), seguido de la lenta adición de 3 ml de agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se retiró y el producto bruto se usó en reacciones de alquilación sin purificación adicional. 2-Bromometil-5-trifluorometil-piridina A (5-tñfluorometil-piridin-2-il)-metanol (1 ,65 g) en diclorometano (20 ml) a 0°C (baño de hielo) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones trifenilfosfina (3,66 g, 13,98 mmol), seguido de la adición en porciones de tetrabromuro de carbono (3,23 g). El baño de hielo se retiró y el matraz se cerró herméticamente con un tapón de vidrio. La mezcla de reacción se agitó suavemente durante 1 hora. La mezcla de reacción bruta se cargó sobre una columna de gel de sílice (120 g) y se eluyó con acetato de metilo/hexano para dar 2-bromometil-5-trifluorometil-piridina en forma de un aceite naranja claro (1 ,65 g, 73%). C H5BrF3N (238,95), LCMS (ESI): 239,90 (MH+). (2-Tiofen-2-il-pirimidin-5-il)-metanol a) Éster metílico del ácido 2-tiofen-2-il-pirímidina-5-carboxílico Se disolvieron 0,663 g de tiofeno-2-carboxamida HCI en 10 ml de N,N-dimetilformamida. Se añadieron 0,97 g de 3,3-dimetoxi-2-metoxicarbonil-propen-1-olato sódico y la reacción se calentó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 30 ml de agua para obtener un precipitado. El sólido se filtró y se lavó con 5 ml de agua. Después de secar al vacío durante una noche a 45°C, se obtuvieron 0,65 g de éster metílico del ácido 2-tiofen-2-il-pirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido blanco (rendimiento del 73%). C<?oH8N2?2S (220,25) LCMS (ESI): 221 ,0 (MH+). b) (2-Tiofen-2-íl-pirimidin-5-il)-metanol Se disolvieron 0,175 g de éster metílico del ácido 2-tiofen-2-il- pirimidina-5-carboxílico en 3 ml de tetrahídrofurano. La reacción se enfrió a 0°C (baño de hielo-agua) y después se añadieron gota a gota 2,39 ml de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tetrahidrofurano). La reacción se dejó en agitación a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el (2-tiofen-2-il-pirimidin-5-il)-metanol bruto, que se usó sin purificación para las siguientes reacciones. CgH8N20S (192,03) LCMS (ESI):193,0 (MH+).
Los siguientes intermedios se prepararon de manera análoga al (2-tiofen-2-il-pirimidin-5-il)-metanol (2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-metanol a) Ácido 2-trifluorometil-pirimídina-5-carboxílico Se hizo reaccionar 2,2,2-trifluoroacetamidina con 3,3-dimetoxi-2-metoxicarbonil-propen-1-olato sódico de una manera similar a la descrita para la síntesis de (2-tiofen-2-il-pirimidin-5-il)-metanol, etapa a), sin embargo, después del tratamiento se obtuvo ácido 2-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico en lugar del éster en forma de un aceite amarillo. C6H3F3N2O2 (192,01) LCMS (ESI-): 190,97 (M-H+). b) (2-Trifluorometil-pirimidin-5-il)-metanol A 0,2 g de ácido 2-trifluorometil-piñmidina-5-carboxílico se le añadieron 2 ml de éter dietílico y la solución se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo a 0°C. Después, se añadieron 0,126 ml de N-metilmorfolina, seguido de 0,135 ml de cloroformiato de isobutilo. La reacción se dejó en agitación durante una hora a temperatura ambiente. El sólido amarillo formado se filtró y se lavó con éter dietílico. Después, al filtrado se le añadieron 0,115 g (3,12 mmol) de borohidruro sódico a 0°C y se dejó en agitación a esa temperatura durante una hora. Después, se añadieron 5 ml de una solución acuosa saturada de tartrato sódico y potásico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir 0,09 g de (2-trifluorometil-p¡rimidin-5-il)-metanol en forma de un aceite, que se usó sin purificación adicional. C6H5F3N2O (178,11) LCMS (ESI) 179,0 (MH+). 5-Bromometil-2-metanosulfinil-piridina a) 5-Metil-2-metilsulfanil-piridina A una solución de 1 ,11 g de 2-fluoro-5-metil-piridina en 16 ml de NMP abs. se le añadió NaSMe (1 ,4 g). Esta mezcla se calentó a 90°C durante un minuto en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/acetato de etilo) para producir 1 ,39 g de 5-metil-2-metilsulfanil-piridina. C H9NS (139,04), LCMS (ESI): 140,0 (MH+). b) 2-Metanosulfinil-5-metil-piridina y 2-metanosulfonil-5-metil-piridina A una solución de 0,69 g de 5-metil-2-met¡lsulfanil-piridina en 15 ml de HOAc se le añadió NaBO34H2O (1 ,92 g). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en hielo. Se usó NaOH (10 M) para ajustar el pH a 7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/acetato de etilo) para producir 0,51 g de 2-metanosulfinil-5-metil-piridina y 0,27 g de 2-metanosulfonil-5-metil-piridina. C7H9NOS (155,04), LCMS (ESI): 156,01 (MH+). C7H9NO2S (171 ,03), LCMS (ESI): 172,0 (MH+). c) 5-Bromometil-2-metanosulfinil-piridina A una solución de 0,33 g de 2-metanosulfinil-5-metil-piridina en 20 ml de tetracloruro de carbono se le añadieron 0,40 g de NBS y 6 mg de peróxido de benzoílo. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/acetato de etilo) proporcionó 0,14 g de 5-bromometil-2-metanosulfinil-piridina. C H8BrOS (232,95), LCMS (ESI+): 234,0 (MH+). 5-Bromometil-2-metanosulfonil-piridina A una solución de 0,25 g de 2-metanosulfonil-5-metil-piridina (de la preparación de 5-bromometil-2-metanosulfinil-pírid¡na, etapa b)) en 20 ml de tetracloruro de carbono se le añadieron 0,27 g NBS y 4 mg de peróxido de benzoílo. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/acetato de etilo) proporcionó 0,11 g de 5-bromometil-2-metanosulfonil-piridina. C H8BrNO2S (248,94), LCMS (ESI): 250,0 (MH+). bis-[4-(Pentafluorotio)-bencil]éster del ácido sulfuroso A una solución de 1 ,0 g de 4-pentafluorotiobenzaldehído en 6 ml de MeOH se le añadieron 0,17 g de NaBH4. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para producir 0,96 g de (4-pentafluorotiofenil)-metanol en forma de un aceite. El producto bruto se recogió directamente en tolueno anhidro (10 ml) y se le añadió gota a gota SOCI2 (0,36 ml) durante 1 minuto. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, heptanos/acetato de etilo) para proporcionar 0,33 g de bis-[4-(pentafluorotio)-bencil]éster del ácido sulfuroso en forma de un aceite incoloro.
Determinación de la inhibición de CXCR2: Ensayo de calcio por fluorescencia (FLIPR) El ensayo se basa en la detección de los cambios en el calcio intracelular detectados por el colorante quelante de calcio selectivo Fluo-4 (Molecular Probes). Tras la asociación de calcio con Fluo-4 se observa un gran aumento en la intensidad de la fluorescencia. El colorante se suministra al interior de la célula usando una forma acetoximetiléster de Fluo-4, produciendo la actividad esterasa intracelular especies cargadas que se liberan y quedan retenidas dentro del citoplasma de la célula. Por lo tanto, puede detectarse la entrada de calcio en este depósito cítoplásmico, a través de la liberación desde reservas intracelulares y la cascada de la fosfolipasa C. Por medio de la coexpresión del receptor CXCR2 y la proteína promiscua Ga-|6- 'a act'vac'ón de este receptor de quimioquina se dirige a esta cascada de la fosfolipasa C ocasionando la movilización del calcio intracelular. Las células CHO-K1 transfectadas de forma estable con CXCR2 humano y la proteína promiscua Ga<?s se mantuvieron en una fase logarítmica de crecimiento a 37°C y con 5% de CO2 en el siguiente medio: Iscove, FBS al 10%, 1X Penicilina-Estreptomicina, 400 µg/ml de G418 y 350 µg/ml de Zeocina. Aproximadamente 24-48 horas antes del ensayo, se cultivaron 20.000-30.000 células/pocilio en una placa de ensayo de fondo negro/transparente de 96 pocilios (Becton Dickinson) con un volumen de pocilio de 180 µl. Para la carga de colorante, se retiró cuidadosamente el medio de cultivo y se reemplazó por 100 µl/pocillo de solución de colorante (Fluo-4 4 µM en NaCI 135 mM, KCl 5 mM, sulfato de magnesio 1 mM, glucosa 5 mM, Hepes 20 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Las células se incubaron durante 1 h a 37°C, y después se lavaron 3 veces con tampón. Después de lavar, quedaron 90 µl de tampón/pocillo. Se añadieron concentraciones crecientes de compuesto en 45 µl de tampón (concentrado 4x) seguido de 10 minutos de incubación a 37°C. Después se aplicó la quimioquina (10-100 nM) en 45 µl de tampón (concentrado 4x) y se realizó la medición durante 2 minutos. El valor de CI50 de un compuesto se determinó calculando el porcentaje de inhibición de la respuesta de calcio total a la quimioquina.
Los compuestos de esta invención presentan actividad en el ensayo de CXCR2-calcio con fluorescencia (FLIPR) en un intervalo de aproximadamente 0,01 nM a 30000 nM. Algunos compuestos de la invención además pueden presentar actividad como moduladores de CXCR1 y CX3CR1.
Inhibición de CXCR2 para compuestos de ejemplos seleccionados:

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I en la que X es -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- o -S-; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, - S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31 , S(O)0R32, S(O)pNR33R34, arilo, heteroarilo, arilalquilo 5 donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o heteroarilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R27 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; 10 R28 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R29 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 15 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R30, R31 , R33 y R34 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 20 átomos de carbono o arilo; R32 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; o y p son, independientemente entre sí, 1 ó 2; R7 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)R35; R35 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; Y1. Y2, Y3 e Y4 son, independientemente entre sí, -CR8- o nitrógeno, con la condición de que al menos dos de Y1 , Y2, Y3 e Y4 se definan como -CR8-; R8 es hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR36R37, C(O)R38, C(O)NR39R40, S(O)qR41 , S(O)rNR42R43, arilo, heteroarilo, arilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o heteroarilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R36 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono R37 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R38 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R39, R40, R42 y R43 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R41 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; q y r son, independientemente entre sí, 1 ó 2; es cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde el radical cicloalquilo o heterociclo puede condensarse a un radical arilo o heteroarilo y donde el radical cicloalquilo o heterociclo y el radical arilo o heteroarilo opcionalmente condensado están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, - (CH2)k-ar¡l° ° -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono u Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3¡ R9 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono R10 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R44 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o arilo; R45, R46, R48 y R49 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R47 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; a es cero ó 1 ; b, c, k y l son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3; s y t son, independientemente entre sí, 1 ó 2; donde el radical arilo o heteroarilo puede condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo y donde el radical arilo o heteroarilo y el radical cicloalquílo o heterociclo opcionalmente condensado están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, - (CH2)k-anl° ° -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono u Oa-(CH2)t>-(CF2)c-CF3; R9 es hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono R10 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R44 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o arilo; R45, R46, R48 y R49 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R47 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; a es cero ó 1 ; b, c, k y l son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3; s y t son, independientemente entre sí, 1 ó 2; es -O-C(R11 R12)-, -C(R50R51)-O-, -C=C-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)-C(R15R16)-, -NR17-C(R18R19)-, -C(R54R55)-NR56-, -NR20-C(O)- o -C(O)-NR57-; R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R50, R51 , R52, R53, R54, R55, R56 y R57 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor; D es C(O)OH, C(O)NHR21 o C(=NR58)NHR22; R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, -SO2- alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -SO2- arilo, -C(O)-alqu¡lo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-arilo, -C(O)OR23, - C(O)NR24R25 o -CN, R23 es alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo, R24 y R25 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R58 es hidrógeno, OH, CN, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R1 y R2 son, independientemente entre sí, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; donde los radicales alquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -SH, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH2, -NH-C(=NH)NH2 o -Om-(CH2)n-R26; m es cero ó 1 ; n es cero, 1 , 2 ó 3; R26 es hidrógeno, arilo o heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, OH o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4, 5 ó 6 miembros, donde el anillo de carbonos formado puede condensarse a un radical arilo o heteroarilo; donde el anillo de carbonos formado y el radical arilo o heteroarilo condensado pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo.
2.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindi-cación 1 , donde X es -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- o -S-; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; Y1 , Y2, Y3 e Y4 son, independientemente entre sí, -CR8- o nitrógeno, con la condición de que al menos dos de Y1 , Y2, Y3 e Y4 se definan como -CR8-; R8 es hidrógeno, F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; A es cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde el radical cicloalquilo o heterociclo puede condensarse a un radical arilo y donde el radical cicloalquilo o heterociclo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o -C(O)O-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; donde el radical arilo o heteroarilo puede condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo y donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, -NR9R10, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, -Od-CHF2, -Oe-CH2F, -SOf-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, S-(CH2)g-(CF2)h-CF3, -(CH2)k"arilo o -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, CF3, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R9 y R10 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; a, d y e son, independientemente entre sí, cero ó 1 ; b, c, g, h, k y l son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3; f es cero, 1 ó 2; B es -O-(CR11R12)-, -C=C-, -C(R13R14)-C(R15R16)-, -NR17- C(R18R19)- o -NR20-C(O)-; R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; D es C(O)OH, C(O)NHR21 o C(N-OH)NHR22; R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, -SO2- alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -SO2- arilo, -C(O)-alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-arilo, -C(O)OR23, - C(O)NR24R25 o -CN, R23 es alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo, R24 y R25 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; 2 son, independientemente entre sí, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; donde los radicales alquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -Om-(CH2)n-R26; m es cero ó 1 ; n es cero, 1 , 2 ó 3; R26 es hidrógeno, arilo o heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, OH o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4, 5 ó 6 miembros; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo.
3.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde X es -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NH- o -S-; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl o Br; Y1. Y2, Y3 e Y4 son, independientemente entre sí, -CR8- o nitrógeno, con la condición de que al menos tres de Y1 , Y2, Y3 e Y4 se definan como -CR8-; R8 es hidrógeno, F o Cl; A es ciciohexilo, piperidilo, fenilo, naftilo, indanilo, 2,3-dihidro- benzo[1.4]dioxanilo, benzo[1.3]dioxolilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolílo, benzo-1 ,1-dioxid-tiofenilo o quinolilo; donde el ciciohexilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales metilo; donde el piperidilo está no sustituido o sustituido con alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, - C(O)-ciclopropilo, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3; donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, fenilo, bencilo, pirazolilo, pirrolilo y triazolilo, donde el fenilo puede estar sustituido con Cl; B es -O-C(R11 R12)-; -C=C-, -C(R13R14)-C(R15R16)-, -NR17- C(R18R19)- o -NR20-C(O)-; R11 , R13, R14, R15, R16, R18 y R19 son hidrógeno; R12, R17 y R20 son hidrógeno o metilo; D es C(O)OH, C(O)NHR21 o C(N-OH)NHR22, R21 es -SO2-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -SO2-fenilo; R22 es hidrógeno R1 y R2 son, independientemente entre sí, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4 ó 5 miembros; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo.
4.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es -CR3=CR4- o -S-; R3 y R4 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl o Br; Y1 , Y2, Y3 e Y4 son, independientemente entre sí, -CR8-; R8 es hidrógeno, F o Cl; A es ciciohexilo, piperidilo, fenilo, naftilo, indanilo, 2,3-dihidro- benzo[1.4]dioxanilo, benzo[1.3]dioxolilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, benzo-1 ,1-dioxid-tiofenilo o quinolilo; donde el ciciohexilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales metilo; donde el piperidilo está no sustituido o sustituido con alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, - C(O)-ciclopropilo, -C(O)CF3, -C(O)OC(CH3)3; donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, -N(CH3)2, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, SCF3, fenilo, bencilo, pirazolilo, pirrolilo y triazolilo, donde el fenilo puede estar sustituido con Cl; B es -O-C(R11 R12)-; R11 es hidrógeno; R12 es hidrógeno o metilo; D es C(O)OH; R1 y R2 son, independientemente entre sí, alquilo que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4 ó 5 miembros; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo.
5.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 seleccionado entre el grupo de: Ácido 2-[(1-benciloxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-[(1-ciclohexilmetoxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-prop¡ónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-ciclohexilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-ciclohexilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-etíl-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-p¡ridin-3-¡lmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(¡ndan-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2,4,6-trimet¡l-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-nitro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2,4,6-trimetil-ciclohexilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-({1-[1-(4-cloro-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-am¡no)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(naftalen-2-ilmetoxí)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(quinolin-2-ilmetoxí)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-3-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(1 -metil-1 H-benzotriazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboníl]-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-terc-butil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-butil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-met¡l-prop¡ón¡co; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metanosulfinil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-tieno[2,3-b]piridina-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(3-pirrol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-metoxi-p¡rid¡n-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-pirazol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-[1 ,2,4]triazol-1-il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(3-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metíl-2-{[1 -(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-dicloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(3,4-dicloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-met¡l-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-isoquinolina-3-carbonil]-am¡no}-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxí)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 2-{[1-(5,6-dicloro-piridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1 -(1 -benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2- carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(bifenil-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-butírico; Ácido 2-{[1-(4-metanosulfonil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[1 -(6-cloro-benzo[1.3]dioxol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-{[1-(3-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-{[1-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-etoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiónico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(5-metil-2-fenil-2H-[1 ,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-ciano-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1 -[(S)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[(R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1 -[1 -(2-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[1 -(3-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-({1 -[1 -(3,4-dicloro-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoj-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; [1-(N-Hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-amida del ácido 1 -(6-trifluorometil-p¡rid¡n-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico; Ácido 1-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-ciclopentano-carboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 1 -{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propionico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-{[3-(6-tr¡fluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-bencilox¡)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-metanosulfonil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-furan-2-ílmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1 -[1 -(4-bromo-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1 -[1 -(3-bromo-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-terc-butil-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifIuorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- butírico; Ácido 2-{[1-(4-metox¡-3-trifluorometil-bencilox¡)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetox¡]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butír¡co; Ácido 2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carboníl]-amino}-propiónico; Ácido 1-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-({1-[2-(4-cloro-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[5-(4-cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbon¡l]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propión¡co; Ácido 2-{[1-(2,3-difluoro-4-tr¡fluorometil-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(3-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo- nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-c¡clopen-tanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2,3-dimet¡l-2-{[1-(4-trifluorometox¡-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1 -[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2-met¡l-2-({1-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-ilmetoxi]-naftaleno- 2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluoromet¡lsulfanil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoj-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1-(5-bromo-piridin-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-am¡no)- 2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1-[1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido 2,3-d¡metil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(3-cloro-4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-fluoro-4-trifluoromet¡l-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-pentafluorot¡o-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-({1-[3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pir¡din-2-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(3-cloro-4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-cloro-quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluoromet¡lsulfanil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-[(5-benciloxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbonil)-amino]-2-met¡l-pro-piónico; compuesto con ácido trifluoroacético; Ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfan¡l-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-d¡metilamino-2-tr¡fluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; [1 ,1-Dimetil-2-(2-metil-propano-2-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico; Ácido 3-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(p¡peridin-4-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- butírico; Ácido 1-{[1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentano-carboxílico; Ácido 2-{[1-(1-acetil-p¡peridin-4-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 1-{[4-cloro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(1 -propionil-p¡peridin-4-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(1 -ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-butírico; Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-carboxi-1-metil-propilcarbamoil)-4-cloro-naftalen-1 -ilox¡metil]-piperidina-1 -carboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-tiofen-2-il-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(5-tr¡fluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-etoxi-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1 -[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-met¡l-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pir¡din-3-¡lmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2-{[1-(6-metox¡-pir¡din-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-pirídin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[1 -(1 -benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; [1-(N-Hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-amida del ácido 1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboxílico; Ácido 2-{[1-(4-dimetilamino-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[5-fluoro-3-(6-trifluorometil-piridin-3-¡lmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbo- nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(1 -acetil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(1-propionil-p¡peridin-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(1 -ciclopropanocarbonil-piperidin-4-il-metox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-carboxi-1-metil-propilcarbamoil)-4-cloro-naftalen-1 -iloximetil]-piperidina-1 -carboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(piperidin-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-({4-cloro-1-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-il-metoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(1 -isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(1 -ciclopentil-piperidin-4-il-metoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 1 -{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-{[1-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-c¡clobu-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fluoro-4-trifluoromet¡l-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico, Ácido 1 -{[1 -(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 1-[(1-benciloxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-{[1-(4-trifluorometilsulfaníl-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-cloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarbo-xílíco; Ácido 1 -{[1 -(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-pirazol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2,4-difluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1-{[1-(4-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarbo-xílico; Ácido 1 -[(1 -ciclohexilmetoxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarbo-xílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(6-cloro-píridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-{[1-(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-[(1-benciloxi-4-cloro-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclobutanocarbo-xílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-bromo-2-fIuoro-benciloxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-{[4-cloro-1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-pirazol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-{[4-cloro-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1-{[4-cloro-1-(2,4-difluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carboníl]-amino}-c¡clobu-tanocarboxílico; Ácido 2-{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(6-tr¡fluorometil-piridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-et¡l-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(2,4-bis-trifluoromet¡l-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-[(1-benciloxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1 -(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1 -(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil- hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1 -(4-pirazol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(2,4-difluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-terc-butil-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-trifluorometil-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-met¡lsulfanil-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-ciclopropil-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-isopropil-pirimid¡n-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (S)-2-metíl-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- butírico; Ácido (R)-2-met¡l-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (R)-2-{[4-cloro-1-(6-tr¡fluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluoromet¡l-piridin-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butír¡co; Ácido (R)-2-{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benc¡lox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1 -(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido (R)-2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluorometil-p¡ridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-({4-cloro-1-[1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-3-fen¡l-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1 -(benzotiazol-2-ílmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-2-metil-3-fenil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-cloro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-ciano-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(3-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propíónico; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(6-tr¡fIuorometil-pirid¡n-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(quinolin-2-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-tiofen-2-il-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(5-trifluorometil-p¡ridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-trifluorometil-piridin-2-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometilsulfanil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1-({4-cloro-1-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-isopropil-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-dicloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(2,4-dicloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fen¡l-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-fIuoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-p¡rrol-1-¡l-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-butanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-ciclobutanocarboxílico Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(5-trifluoromet¡l-piridin-2-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencíloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-[(1 -ciclohexilmetoxi-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-etil-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-1 H-¡ndol-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metanosulfinil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluoromet¡l-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-pentafluorotio-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(6-trifluoromet¡l-pirid¡n-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-pirid¡n-2-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1 -(5-trifluorometil-pirid¡n-2-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[4-fIuoro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butíríco; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-3-fluoro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benc¡loxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[5-fluoro-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-prop¡ón¡co; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-cloro-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-tiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-piridin-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-tr¡fluorometilsulfan¡l-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(5-bromo-p¡r¡d¡n-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluoromet¡l-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-({4-fluoro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-pentafluorotio)-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[3-(benzotiazol-2-ilmetox¡)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 2-{[3-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(imídazo[1 ,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]t¡ofeno-2-carbon¡l}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; Ácido 2-etil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-fluoro-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 1 -{[1 -(4-cloro-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarbo- xilico; Ácido 1-[(1-feniletinil-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-metoxi-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocar-boxílico; Ácido 2-metil-2-[(1 -fenetil-naftaleno-2-carbonil)-amino]-propiónico; Ácido 1 -[(1 -fenetil-naftaleno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxíl¡co; Ácido 2-({1-[2-(4-metoxi-fenil)-et¡l]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1 -[(E)-2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1-[(E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo.
6.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 seleccionado entre el grupo de: Ácido 2-[(1-ciclohexilmetoxi-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-metil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-ciclohexilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metil-ciclohexilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-etil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(indan-5-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-nitro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-metilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-({1-[1-(4-cloro-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(naftalen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-3-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-terc-butil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-but¡l-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(3-pirrol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-pirazol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-dicloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(3,4-dicloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-aminoj-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[4-(4-tr¡fluorometil-benciloxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}- propionico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 2-{[1-(5,6-dicloro-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(1-benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-met¡l-2-{[3-(4-trifluorometil-benc¡loxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(bifenil-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butíríco; Ácido 2-{[1-(4-metanosulfonil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-{[1-(3-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propió-nico; Ácido 2-{[1-(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(5-ciano-benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-butírico; Ácido (R)-2-met¡l-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1 -[(S)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-etox¡]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1 -[(R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-metil-2-({1 -[1 -(2-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbon¡l}-amino)-propiónico; Ácido 2-({1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentano-carboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 1-{[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclopenta- nocarboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-metil-2-{[3-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[1 -(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-trifluorometil-furan-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1 -[1 -(4-bromo-feníl)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(6-trifluorometil-pirid¡n-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- butírico; Ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)-pir¡din-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(2-fluoro-4-trifluoromet¡l-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluoromet¡l-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 1-{[3-(4-trifluorometil-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-({1-[2-(4-cloro-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-met¡l-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[3-(4-trifIuorometil-benciloxi)-benzo[b]tíofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluoromet¡l-p¡rid¡n-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzot¡azol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(3-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílíco; Ácido 2-{[1-(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2,3-dimet¡l-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]- aminoj-butírico; Ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2-met¡l-2-({1-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-p¡ridin-2-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-metil-2-{[1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[1-(5-bromo-piridin-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-bromo-piridin-3-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etox¡]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-cloro-1 -(6-trifluoromet¡l-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(2,3-d¡fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2,3-dimetil-2-{[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(3-cloro-4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propión¡co; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-({1-[3-metox¡-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(6-trifluorometil-pirid¡n-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(3-cloro-4-trifluorometoxi-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-cloro-quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-tr¡fluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5,6-difluoro-benzot¡azol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-bromo-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-2-trifluorometil-qu¡nolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-bromo-1 -(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-6-etoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1 -[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-¡lmetoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-butírico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metoxi-pir¡din-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carboníl]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[1 -(1 -benzotiazol-2-il-etoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil- propiónico; Ácido 2-{[1-(4-dimetilamino-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-fIuoro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[5-fluoro-3-(6-trifluorometil-pirid¡n-3-¡lmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-il-metox¡]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-butírico; Ácido 1 -{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fluoro-4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometoxi-bencilox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobu-tanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutano-carboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílíco; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 2-etil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1 -(6-cloro-piridin-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-hexano¡co; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-hexanoíco; Ácido 2-etil-2-{[1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-hexanoico; Ácido 2-{[1-(2,4-bis-trifIuorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1 -(4-difluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1-(4-tr¡fluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1 -(4-bromo-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-hexanoico; Ácido 2-etil-2-{[1 -(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexa-noico; Ácido 2-etil-2-{[1 -(4-pirazol-1 -il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexa-noico; Ácido 2-etil-2-{[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-hexanoico; Ácido 2-{[1 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2- metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-terc-butil-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzooxazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-propiónico; Ácido 2-{[1-(5-cloro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fen¡l-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(2-trifluorometil-p¡rim¡din-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (S)-2-met¡l-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (R)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butír¡co; Ácido (S)-2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benc¡loxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-metil-2-{[1-(4-trifluoromet¡lsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (S)-2-metil-2-{[1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido (R)-2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido (R)-2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbo-nil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-({4-cloro-1 -[1 -(6-tr¡fluorometil-piridin-3-il)-etox¡]-naftaleno-2-carbo-nil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-3-fen¡l-2-{[1-(4-trifluorometil-benciloxí)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-3-fenil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(3-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido (R)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1 -(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(6-trifluoromet¡l-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclo-pentanocarboxílico; Ácido 1-{[4-cloro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopen-tanocarboxílico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-tiofen-2-il-p¡rimidin-5-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-pir¡din-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 2-metil-2-{[1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 1 -{[1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[1 -(2-fluoro-4-tr¡fluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-cloro-1 -(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílíco; Ácido 1-({4-cloro-1-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)- ciclopentanocarboxílico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-bromo-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[1-(2,4-dicloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1 -(4-bromo-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(4-difluorometoxi-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(2,4-dicloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amíno}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-pirrol-1-il-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(6-trifluoromet¡l-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(4-trifluorometil-benciloxí)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-ciclobutanocarboxílico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclobutanocarboxílico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-2-metil-prop¡ónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-[(1-ciclohexilmetoxi-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1 -(4-fluoro-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-isopropil-benciloxi)-naftaleno-2-carbon¡l]-am¡no}-2-met¡l-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-etil-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil- propiónico; Ácido 2-{[1-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilmetox¡)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-({4-cloro-1 -[1 -(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etoxi]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(6-bromo-piridin-3-¡lmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fIuoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-pir¡din-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 1 -{[4-fluoro-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (S)-2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[1 -(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-¡lmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido (S)-2-{[4-fluoro-1-(6-tr¡fIuorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido (R)-2-{[4-fluoro-1-(6-trifluorometil-p¡r¡d¡n-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbo-nil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1 -(4-cloro-3-fluoro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-fluoro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]- amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-pentafluorotio-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[5-fluoro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometil-tiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxí)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[1-(5-bromo-piridin-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifIuorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-met¡l-2-{[1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-aminoj-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-({4-fluoro-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-naftaleno-2-carbon¡l}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-pentafluorotio)-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-propiónico; Ácido 1-{[3-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-c¡clobu-tanocarboxílico; Ácido 2-{[3-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilmetoxi)-benzo[b]tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-({3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etox¡]-benzo[b]t¡ofeno-2-carbon¡l}-amino)-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-4-cloro-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; Ácido 2-{[1-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-butírico; Ácido 2-{[4-cloro-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-et¡l-butírico; Ácido 2-etil-2-{[1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-butírico; Ácido 2-{[4-fluoro-1-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-prop¡ónico; Ácido 2-{[1-(4-cloro-feniletin¡l)-naftaleno-2-carbon¡l]-amino}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{[1-(4-fluoro-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-2-metil-prop¡ónico; Ácido 2-{[1-(4-metoxi-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-am¡no}-2-metil-pro- pionico; Ácido 1 -{[1 -(4-cloro-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarbo-xílico; Ácido 1-{[1-(4-metoxi-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-ciclopentano-carboxílico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1 -[(E)-2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amíno)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-({1-[(E)-2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-2-metil-propiónico; Ácido 2-metil-2-({1-[(E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-naftaleno-2-carbonil}-amino)-propiónico; Ácido 2-metil-2-{[1-(4-trifluorometil-feniletinil)-naftaleno-2-carbonil]-amino}-propiónico; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo.
7.- Un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento.
8.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 solo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por quimioquina.
9.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 solo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas.
10.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un profármaco solo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 8 y/o 9 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda o en adultos, asma, aterosclerosis, lesión por isquemia/reperfusión miocárdica y renal, lesión por isquemia/reperfusión en miembros periféricos, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de aspiración de meconio, dermatitis atópica, fibrosis quística, psoriasis, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritís, osteoporosis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjertos, lesión de reperfusión de trasplantes, rechazo prematuro de trasplantes, inflamación aguda, enfermedad de alzheimer, malaria, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociados con sarcoma de Kaposi, meningitis, gingivitis, encefalitis por herpes, vasculitis del SNC, lesión traumática cerebral, lesión cerebral por isquemia/reperfusión, migraña, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, lesión hepática por isquemia/reperfusión, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, lesión intestinal por isquemía/reperfusión, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, rinitis, obstrucción del flujo de aire, hiperrespuesta de las vías respiratorias, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, bronquiectasia, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxemia, hipoxia, lesión pulmonar por isquemia/reperfusión, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua, erlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias inferiores, desacoplamiento entre ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, parto prematuro, tos, prurito, disfunción de múltiples órganos, traumatismo, torceduras, contusiones, liberación indeseada de células madre hematopoyéticas, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular, prefiriéndose de tipo húmedo y neovascularización de la córnea, angiogénesis de tumores, cáncer y metástasis.
11.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo solo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos en una o más de las reivindicaciones 8 a 10 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la aterosclerosis, lesiones por isquemia/reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y artritis reumatoide, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, fibrosis quística, psoriasis, dermatitis, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloínjertos, enfermedad de alzheimer, malaria, infecciones virales, lesión traumática cerebral, fibrosis pulmonar y cáncer.
12.- Una medicina para uso humano, veterinario y/o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables.
13. Una medicina para uso humano, veterinario y/o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables en combinación con al menos otro ingrediente farmacológico activo o medicamento.
14.- El uso de un compuesto de fórmula II en la que X es -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- o -S-; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, - S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31 , S(O)0R32, S(O)pNR33R34, arilo, heteroarilo, arilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o heteroarilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R27 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R28 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo donde el alquilo tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R29 es hidrógeno, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R30, R31, R33yR34 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R32 es OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; oyp son, independientemente entre sí, 1 ó 2; R7 es hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)R35; R35 es hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; Y1, Y2, Y3eY4 son, independientemente entre sí, -CR8- o nitrógeno, con la condición de que al menos dos de Y1 , Y2, Y3 e Y4 se definan como -CR8-; R8 es hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con 5 átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 10 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, OH, CN, NO2, NR36R37, C(O)R38, C(O)NR39R40, S(O)qR41 , S(O)rNR42R43, arilo, heteroarilo, arilalquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o heteroarilalquilo donde el alquilo 15 tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R36 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono R37 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, 20 C(O)alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R38 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R39, R40, R42 y R43 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R41 es OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; qyr son, independientemente entre sí, 1 ó 2; es cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde el radical cicloalquilo o heterociclo puede condensarse a un radical arilo o heteroarilo y donde el radical cicloalquilo o heterociclo y el radical arilo o heteroarilo opcionalmente condensado están sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10, 11, 12013 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, - NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, - (CH2)k-arilo o -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono u Oa-(CH2) -(CF2)c-CF3¡ R9 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono R10 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R44 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o arilo; R45, R46, R48 y R49 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R47 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; a es cero ó 1 ; b, c, k y l son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3; s y t son, independientemente entre sí, 1 ó 2; donde el radical arilo o heteroarilo puede condensarse a un radical cicloalquilo o heterociclo y donde el radical arilo o heteroarilo y el radical cicloalquilo o heterociclo opcionalmente condensado están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, cicloalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 11 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)sR47, S(O)tNR48R49, - (CH2)k-ap, ° -(CH2)|-heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono u Oa-(CH2) -(CF2)c-CF3¡ R9 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono R10 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, arilo, C(O)H, C(O)alquílo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o C(O)arilo; R44 es hidrógeno, OH, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o arilo; R45, R46, R48 y R49 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R47 es OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; a es cero ó 1 ; b, c, k y l son, independientemente entre sí, cero, 1 , 2 ó 3; s y t son, independientemente entre sí, 1 ó 2; B es -O-C(R11 R12)-, -C(R50R51)-O-, -C=C-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)-C(R15R16)-, -NR17-C(R18R19)-, -C(R54R55)-NR56-, - NR20-C(O)- o -C(O)-NR57-; R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R50, R51 , R52, R53, R54, R55, R56 y R57 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, donde 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor; D es C(O)OH, C(O)NHR21 o C(=NR58)NHR22; R21 y R22 son, independientemente entre sí, hidrógeno, -SO2- alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -SO2- arilo, -C(O)-alquilo donde el alquilo tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)-arilo, -C(O)OR23, - C(O)NR24R25 o -CN, R23 es alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo, R24 y R25 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R58 es hidrógeno, OH, CN, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o arilo; R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no sea hidrógeno; donde los radicales alquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -SH, -S-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH2, -NH-C(=NH)NH2 o -Om-(CH2)n-R26; m es cero ó 1 ; n es cero, 1 , 2 ó 3; R26 es hidrógeno, arilo o heteroarilo, donde el radical arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, OH o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de carbonos de 3, 4, 5 ó 6 miembros, donde el anillo de carbonos formado puede condensarse a un radical arilo o heteroarilo; donde el anillo de carbonos formado y el radical arilo o heteroarilo condensado pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo sólo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por quimioquina.
15.- El uso de un compuesto de la fórmula II y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo de acuerdo con la reivindicación 14 solo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas.
16.- El uso de un compuesto de la fórmula II y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo solo o junto con otros medicamentos o ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 14 y/o 15 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda o en adultos, asma, aterosclerosis, lesión por isquemia/reperfusión miocárdica y renal, lesión por isquemia/reperfusión en miembros periféricos, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de aspiración de meconio, dermatitis atópica, fibrosis quística, psoriasis, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritis, osteoporosis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjertos, lesión de reperfusión de trasplantes, rechazo prematuro de trasplantes, inflamación aguda, enfermedad de alzheimer, malaria, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociados con sarcoma de Kaposi, meningitis, gingivitis, encefalitis por herpes, vasculitis del SNC, lesión traumática cerebral, lesión cerebral por isquemia/reperfusión, migraña, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, lesión hepática por isquemia/reperfusión, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, lesión intestinal por isquemia/reperfusión, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, rinitis, obstrucción del flujo de aire, hiperrespuesta de las vías respiratorias, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, bronquiectasia, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxemia, hipoxia, lesión pulmonar por isquemia/reperfusión, reducción quirúrgico del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua, erlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias inferiores, desacoplamiento entre ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, parto prematuro, tos, prurito, disfunción de múltiples órganos, traumatismo, torceduras, contusiones, liberación indeseada de células madre hematopoyéticas, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular, prefiriéndose de tipo húmedo y neovascularización de la córnea, angiogénesis de tumores, cáncer y metástasis.
17.- El uso de un compuesto de la fórmula II y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un profármaco del mismo solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos en una o más de las reivindicaciones 14 a 16 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la aterosclerosis, lesiones de isquemia/reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y artritis reumatoide, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, fibrosis quística, psoriasis, dermatitis, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjertos, enfermedad de alzheimer, malaria, infecciones virales, lesión traumática cerebral, fibrosis pulmonar y cáncer.
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