[go: up one dir, main page]

ME02517B - Disupstituisani benzotienil-pirolotriazini i njihovo koriscenje kao inhibitora fgfr kinaze - Google Patents

Disupstituisani benzotienil-pirolotriazini i njihovo koriscenje kao inhibitora fgfr kinaze

Info

Publication number
ME02517B
ME02517B MEP-2016-181A MEP2016181A ME02517B ME 02517 B ME02517 B ME 02517B ME P2016181 A MEP2016181 A ME P2016181A ME 02517 B ME02517 B ME 02517B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
hydroxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
MEP-2016-181A
Other languages
German (de)
English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Brohm
Melanie Heroult
Marie-Pierre Collin
Walter Hübsch
Mario Lobell
Klemens Lustig
Sylvia Grünewald
Ulf Bömer
Verena VÖHRINGER
Original Assignee
Bayer Ip Gmbh
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ip Gmbh, Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Ip Gmbh
Publication of ME02517B publication Critical patent/ME02517B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Claims (13)

1.Jedinjenje sa formulom (I) naznačeno time što R1 je vodonik, hlor, metil ili metoksi,R2 je vodonik ili metoksi,uz uslov da je barem jedan od R1 i R2 različit od vodonika,G1 predstavlja hlor, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, 5-člani aza-heteroaril, ili grupu -CH2-OR3, -CH2-NR4R5 ili -C(=O)-NR4R6, pri čemu R3 je vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil, (i) pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, hidroksikarbonilom, (C1-C4)-alkoksikarbonilom, amino, aminokarbonilom, mono-(C1-C4)-alkilaminokarbonilom, di-(C1-C4)-alkilaminokarbonilom, (C3-C6)-cikloalkilom ili sa do tri atoma fluora,i(ii) pomenuti (C3-C6)-cikloalkil je proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-C4)-alkil, hidroksi i amino,i(iii) pomenuti fenil je proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine fluor, hlor, brom, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi,R4 je vodonik ili (C1-C4)-alkil,R5 je vodonik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilkarbonil, (C3-C6)-cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu (i) pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, hidroksikarbonilom, (C1-C4)-alkoksikarbonilom, aminokarbonilom, mono-(C1-C4)-alkilaminokarbonilom, di-(C1-C4)-alkilaminokarbonilom ili (C3-C6)-cikloalkilom,i(ii) pomenuti (C3-C6)-cikloalkil je proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-C4)-alkil, hidroksi i amino,i(iii) pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil je proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-C4)-alkil, hidroksi, okso i amino,R6 je vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu (i) pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, hidroksikarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, amino, aminokarbonil, mono-(C1-Ca)-alkilaminokarbonilom, di-(C1-C4)-alkilaminokarbonilom ili (C3-C6)-cikloalkilom,i(ii) pomenuti (C3-C6)-cikloalkil je proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-C4)-alkil, hidroksi i amino,i(iii) pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil je proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-C4)-alkil, hidroksi, okso i amino,iliR4 i R5, ili R4 i R6, ponaosob, su povezani, te uzeti zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, grade monociklični, zasićeni 4- do 7-člani heterocikloalkilni prsten koji može sadržavati i drugi heteroatom u prstenu koji se bira od N(R7) i O, te koji može da bude supstituisan na atomima ugljenika u prstenu sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-C4)-alkil, okso, hidroksi, amino i aminokarbonil, i pri čemu R7 je vodonik, (C1-C4)-alkil, formil ili (C1-C4)-alkilkarbonil,iG2 predstavlja hlor, cijano, (C1-C4)-alkil, ili grupu -CR8AR8B-OH, -CH2-NR9R10, -C(=O)-NR11R12 ili -CH2-OR15, pri čemu R8A i R8B su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil,R9 je vodonik ili (C1-C4)-alkil,R10 je vodonik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilkarbonil, (C3-C6)-cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu (i) pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi, amino, aminokarbonilom, mono-(C1-C4)-alkilaminokarbonilom ili di-(C1-C4)-alkilaminokarbonilom,i(ii) pomenuti (C3-C6)-cikloalkil je proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-C4)-alkil, hidroksi i amino,i(iii) pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil je proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-C4)-alkil, hidroksi, okso i amino,R11 je vodonik ili (C1-C4)-alkil,R12 je vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu (i) pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi, amino, aminokarbonilom, mono-(C1-C4)-alkilaminokarbonilom ili di-(C1-C4)-alkilaminokarbonilom,i(ii) pomenuti (C3-C6)-cikloalkil je proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-C4)-alkil, hidroksi i amino,i(iii) pomenuti 4- do 6-člani heterocikloalkil je proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-C4)-alkil, hidroksi, okso i amino,iliR9 i R10, ili R11 i R12, ponaosob, su povezani, te uzeti zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, grade monociklični, zasićeni 4- do 7-člani heterocikloalkilni prsten koji može sadržavati i drugi heteroatom u prstenu koji se bira od N(R13), O, S i S(O)2, te koji može da bude supstituisan na atomima ugljenika iz prstena sa do tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine fluor, (C1-C4)-alkil, okso, hidroksi, amino i aminokarbonil, i pri čemu R13 je vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, formil ili (C1-C4)-alkilkarbonil,iR15 je (C1-C4)-alkil,uz uslov da G1 nije hlor kada G2 je hlor ili cijano,ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat i/ili solvat.
2.Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1, naznačeno time što R1 je hlor, metil ili metoksi, R2 je vodonik ili metoksi, G1 predstavlja hlor, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksikarbonil ili 5-člani aza-heteroaril koji je izabran iz grupe koju čine pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil i oksadiazolil, ili predstavlja grupu -CH2-OR3 ili -CH2-NR4R5, pri čemu R3 je vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, gde je pomenuti (C1-C4)-alkil proizvoljno supstituisan sa hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, hidroksikarbonilom, (C1-C4)-alkoksikarbonilom, amino, aminokarbonilom, (C3-C6)-cikloalkilom ili sa do tri atoma fluora, R4 je vodonik ili (C1-C4)-alkil, R5 je vodonik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilkarbonil, (C3-C6)-cikloalkil ili 5- ili 6-člani heterocikloalkil, pri čemu (i) pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi, hidroksikarbonilom ili (C3-C6)-cikloalkilom, i (ii) pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil je proizvoljno supstituisan sa okso, ili R4 i R5 su povezani, te uzeti zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, grade monociklični, zasićeni 4- do 6-člani heterocikloalkilni prsten koji može sadržavati i drugi heteroatom u prstenu koji se bira od N(R7) i O, te koji može da bude supstituisan na atomu ugljenika iz prstena sa okso ili hidroksi, te pri čemu R7 je vodonik ili (C1-C4)-alkil, i G2 predstavlja hlor, cijano, (C1-C4)-alkil, ili grupu -CR8AR8B-OH, -CH2-NR9R10, -C(=O)-NR11R12 ili -CH2-OR15, pri čemu R8A i R8B su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, (C1-C4)-alkil i ciklopropil, R9 je vodonik ili metil, R10 je vodonik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilkarbonil, (C3-C6)-cikloalkil ili 5- ili 6-člani heterocikloalkil, pri čemu (i) pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi ili aminokarbonilom, i (ii) pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil je proizvoljno supstituisan sa okso, R11 je vodonik ili metil, R12 je vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili 5- ili 6-člani heterocikloalkil, pri čemu (i) pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi, i (ii) pomenuti 5- ili 6-člani heterocikloalkil je proizvoljno supstituisan sa okso, ili R9 i R10, ili R11 i R12, ponaosob, se spajaju, te uzeti zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, grade monociklični, zasićeni 4- do 6-člani heterocikloalkilni prsten koji može sadržavati i drugi heteroatom u prstenu koji se bira od N(R13), O, S i S(O)2, te koji može da bude supstituisan na atomima ugljenika iz prstena sa do tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine fluor, (C1-C4)-alkil, okso, hidroksi, amino i aminokarbonil, te pri čemu R13 je vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, ciklobutil, formil ili (C1-C4)-alkilkarbonil, i R15 je metil ili etil, uz uslov da G1 nije hlor kada G2 je hlor ili cijano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat i/ili solvat.
3.Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što R1 je metil, R2 je metoksi, G1 predstavlja metil, oksazol-5-il ili grupu -CH2-OR3 ili -CH2-NR4R5, pri čemu R3 je vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil ili ciklobutil, gde je pomenuti (C1-C4)-alkil proizvoljno supstituisan sa hidroksi, metoksi, etoksi, hidroksikarbonilom, metoksikarbonilom, etoksikarbonilom, amino, aminokarbonilom, ciklopropilom, ciklobutil ili sa do tri atoma fluora, R4 je vodonik, metil ili etil, R5 je vodonik, (C1-C4)-alkil, acetil, ciklopropil, ciklobutil ili 2-oksopirolidin-3-il, pri čemu pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi, hidroksikarbonilom, ciklopropilom ili ciklobutilom, ili R4 i R5 su povezani, te uzeti zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, grade monociklični, zasićeni 5- ili 6-člani heterocikloalkilni prsten koji može sadržavati i drugi heteroatom u prstenu koji se bira od NH i O, te koji može da bude supstituisan na atomu ugljenika iz prstena sa okso ili hidroksi, i G2 predstavlja metil ili grupu -CR8AR8B-OH, -CH2-NR9R10 ili -C(=O)-NR11R12 pri čemu R8A i R8B su neovisno vodonik ili metil, R9 je vodonik, R10 je vodonik, (C1-C4)-alkil, acetil, ciklopropil, ciklobutil ili 2-oksopirolidin-3-il, pri čemu pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi ili aminokarbonilom, R11 je vodonik ili metil, R12 je vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, ciklobutil ili 2-oksopirolidin-3-il, pri čemu pomenuti (C1-C4)-alkil je proizvoljno supstituisan sa hidroksi, ili R9 i R10, ili R11 i R12, ponaosob, su povezani, te uzeti zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, grade monociklični, zasićeni 4- do 6-člani heterocikloalkilni prsten koji može sadržavati i drugi heteroatom u prstenu koji se bira od N(R13), O i S(O)2, i koji može da bude supstituisan na atomima ugljenika iz prstena sa do tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine fluor, metil, okso, hidroksi, amino i aminokarbonil, te pri čemu R13 je vodonik, formil ili acetil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat i/ili solvat.
4.Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1, 2 ili 3, naznačeno time što R1 je metil, R2 je metoksi, G1 predstavlja grupu -CH2-OR3, pri čemu R3 je (C1-C4)-alkil proizvoljno supstituisan sa hidroksi, amino ili aminokarbonilom, i G2 predstavlja grupu -CH2-NR9R10 ili -C(=O)-NR11R12 pri čemu R9 je vodonik, R10 je 2-oksopirolidin-3-il, ili R9 i R10 su povezani, te uzeti zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, grade piperazin-1-il, 3-oksopiperazin-1-il ili 4-acetilpiperazin-1-il prsten, R11 je vodonik, R12 je 2-oksopirolidin-3-il, ili R11 i R12 su povezani, te uzeti zajedno sa atomom azota na koji su oni vezani, grade 3-hidroksiazetidin-1-il, 4-hidroksipiperidin-1-il ili 3-okso-piperazin-1-il prsten, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat i/ili solvat.
5.Jedinjenje naznačeno time da je 4-{[4-amino-6-(metoksimetil)-5-(7-metoksi-5-metil-1-benzotiofen-2-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-7-il]metil}piperazin-2-on prema zahtevu 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
6.Jedinjenje naznačeno time da je 4-{[4-amino-6-(metoksimetil)-5-(7-metoksi-5-metil-1-benzotiofen-2-il)pirolo[2,1-f]-[1,2,4]-triazin-7-il]metil}piperazin-2-on prema zahtevu 1 do 5,
7.Postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom (I) kako je definisano u zahtevima 1 do 6, naznačen time što [A] 6-supstituirani 4-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin sa formulom (II) pri čemu R3 ima značenje definisano u zahtevu 1 do 4, prvo reaguje sa formaldehidom i aminom sa formulom (III) pri čemu R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, u prisustvu kiseline da se dobije jedinjenje sa formulom (IV) pri čemu R3, R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, zatim se provodi bromovanje u jedinjenje sa formulom (V) pri čemu R3, R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, i provodi se naknadno spajanje sa benzotiofen-2-il boronatom sa formulom (VI) pri čemu R1 i R2 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, i R14 predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil, ili oba R14 ostatka su vezana zajedno tako da grade -(CH2)2-, -C(CH3)2-C(CH3)2-, -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2-CH2- ili -C(=O)-CH2-N(CH3)-CH2-C(=O)- most, u prisustvu paladijum katalizatora i baze da se dobije ciljano jedinjenje sa formulom (I-A) pri čemu R1, R2, R3, R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, ili [B] 6-supstituirani 4-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin sa formulom (II) pri čemu R3 ima značenje definisano u zahtevu 1 do 4, prvo formiluje sa N,N-dimetilformamidom u prisustvu fosforil hlorida u aldehid sa formulom (VII) pri čemu R3 ima značenje definisano u zahtevu 1 do 4, zatim se provodi bromovanje u jedinjenje sa formulom (VIII) pri čemu R3 ima značenje definisano u zahtevu 1 do 4, i naknadno se spaja sa benzotiofen-2-il boronatom sa formulom (VI) pri čemu R1, R2 i R14 imaju gore definisana značenja, u prisustvu paladijum katalizatora i baze da se dobije jedinjenje sa formulom (IX) pri čemu R1, R2 i R3 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, koje zatim je ili [B-1] reaguje sa aminom sa formulom (III) pri čemu R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, u prisustvu kiseline i redukcionog sredstva da se dobije ciljano jedinjenje sa formulom (I-A) pri čemu R1, R2, R3, R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, ili [B-2] oksidira u karboksilnu kiselinu sa formulom (X) pri čemu R1, R2 i R3 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, i konačno se veže sa aminom sa formulom (XI) pri čemu R11 i R12 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, u prisustvu kondenzacionog agensa da se dobije ciljano jedinjenje sa formulom (I-B) pri čemu R1, R2, R3, R11 i R12 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, ili [C] 6-supstituirani 4-amino-5-brompirolo[2,1-f][1,2,4]triazin sa formulom (XII) se prvo spaja sa benzotiofen-2-il boronatom sa formulom (VI) pri čemu R1, R2 i R14 imaju gore definisana značenja, u prisustvu paladijum katalizatora i baze da se dobije jedinjenje sa formulom (XIII) pri čemu R1 i R2 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, i zatim reaguje sa formaldehidom i aminom sa formulom (III) pri čemu R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, u prisustvu kiseline da se dobije jedinjenje sa formulom (I-C) pri čemu R1, R2, R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, koji se zatim ili [C-1] oksidira u aldehid sa formulom (XIV) pri čemu R1, R2, R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, i tretira se sa aminom sa formulom (XV) pri čemu R2 i R5 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, u prisustvu kiseline i redukcionog sredstva da se dobije ciljano jedinjenje sa formulom (I-D) pri čemu R1, R2, R4, R5, R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, ili [C-2] pretvara u odgovarajući 6-(halometil) derivat sa formulom (XVI) pri čemu R1, R2, R9 i R10 imaju značenja definisana u zahtevu 1 do 4, i X je hlor, brom ili jod, i tretira se sa alkoholom sa formulom (XVII) R3A-OH     (XVII), pri čemu R3A ima značenje od R3 kako je navedeno u zahtevu 1 do 4, osim za vodonik, u prisustvu baze da se dobije ciljano jedinjenje sa formulom (I-E) pri čemu R1, R2, R3A, R9 i R10 imaju gore definisana značenja, te po zatim izboru sledi, gde je to prikladno, (i) separacija tako dobivenih jedinjenja sa formulom (I) u njihove odgovarajuće enantiomere i/ili diastereomere, i/ili (ii) konverzija jedinjenja sa formulom (I) u njihove odgovarajuće hidrate, solvate, soli i/ili hidrate ili solvate soli tretiranjem sa odgovarajućim rastvaračima i/ili kiselinama ili bazama.
8.Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 naznačeno time što je za lečenje i/ili sprečavanje bolesti.
9.Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 naznačeno time što je za korišćenje u postupku za lečenje i/ili sprečavanje kancera i tumorskih bolesti.
10.Korišćenje jedinjenja kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 naznačeno time da je za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili sprečavanje kancera i tumorskih bolesti.
11.Farmaceutska kompozicija naznačena time što obuhvata jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 i jednu ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci.
12.Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11 naznačena time što dodatno obuhvata jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
13.Farmaceutska kompozicija kako je definisana u zahtevu 11 ili 12 naznačena time što je za lečenje i/ili sprečavanje kancera i tumorskih bolesti. 16
MEP-2016-181A 2011-12-15 2012-12-10 Disupstituisani benzotienil-pirolotriazini i njihovo koriscenje kao inhibitora fgfr kinaze ME02517B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11193841 2011-12-15
EP12798738.6A EP2791140B1 (en) 2011-12-15 2012-12-10 Disubstituted benzothienyl-pyrrolotriazines and their use as fgfr kinase inhibitors
PCT/EP2012/074977 WO2013087578A1 (en) 2011-12-15 2012-12-10 Disubstituted benzothienyl-pyrrolotriazines and their use as fgfr kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02517B true ME02517B (me) 2017-02-20

Family

ID=47326168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2016-181A ME02517B (me) 2011-12-15 2012-12-10 Disupstituisani benzotienil-pirolotriazini i njihovo koriscenje kao inhibitora fgfr kinaze

Country Status (42)

Country Link
US (4) US20140336173A1 (me)
EP (1) EP2791140B1 (me)
JP (1) JP6050829B2 (me)
KR (1) KR102057444B1 (me)
CN (1) CN104245700B (me)
AR (1) AR089207A1 (me)
AU (3) AU2012350750B2 (me)
BR (1) BR112014014531B1 (me)
CA (1) CA2859133C (me)
CL (1) CL2014001547A1 (me)
CO (1) CO7030961A2 (me)
CR (1) CR20140288A (me)
CU (2) CU24426B1 (me)
CY (1) CY1118112T1 (me)
DK (1) DK2791140T3 (me)
DO (1) DOP2014000127A (me)
EA (1) EA029556B1 (me)
EC (1) ECSP14004722A (me)
ES (1) ES2591203T3 (me)
GT (1) GT201400113A (me)
HR (1) HRP20161130T1 (me)
HU (1) HUE029582T2 (me)
IL (1) IL232611A (me)
IN (1) IN2014CN04310A (me)
JO (1) JO3295B1 (me)
LT (1) LT2791140T (me)
ME (1) ME02517B (me)
MX (1) MX367158B (me)
MY (1) MY178660A (me)
PE (1) PE20141855A1 (me)
PH (1) PH12014501355B1 (me)
PL (1) PL2791140T3 (me)
PT (1) PT2791140T (me)
RS (1) RS55144B1 (me)
SG (1) SG11201402325QA (me)
SI (1) SI2791140T1 (me)
TN (1) TN2014000255A1 (me)
TW (1) TWI567076B (me)
UA (1) UA116768C2 (me)
UY (1) UY34484A (me)
WO (1) WO2013087578A1 (me)
ZA (1) ZA201405140B (me)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10388493B2 (en) 2011-09-16 2019-08-20 Lam Research Corporation Component of a substrate support assembly producing localized magnetic fields
UY34484A (es) * 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
WO2015008844A1 (ja) 2013-07-18 2015-01-22 大鵬薬品工業株式会社 Ｆｇｆｒ阻害剤耐性癌の治療薬
EP3023100B1 (en) 2013-07-18 2019-03-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor drug for intermittent administration of fgfr inhibitor
NZ718576A (en) * 2013-10-21 2019-11-29 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
BR112017012287A2 (pt) * 2014-12-11 2018-08-28 Bayer Pharma AG uso de inibidores pan-fgfr e método de identificação de pacientes com câncer elegíveis para tratamento com um inibidor pan-fgfr
WO2016142312A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations
CN109311868B (zh) 2015-12-22 2022-04-01 尚医治疗有限责任公司 用于治疗癌症和炎性疾病的化合物
AU2017226389B2 (en) 2016-03-04 2023-02-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
SMT202300480T1 (it) 2016-03-28 2024-01-10 Incyte Corp Composti di pirrolotriazina come inibitori di tam
CN107513068A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
RU2753056C2 (ru) * 2016-12-16 2021-08-11 Систик Файбросис Фаундейшн Бициклические гетероарильные производные в качестве стимуляторов cftr
EA201992780A1 (ru) 2017-06-21 2020-06-02 ШАЙ ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи Соединения, которые взаимодействуют с суперсемейством ras, для лечения рака, воспалительных заболеваний, ras-опатий и фиброзного заболевания
KR102707041B1 (ko) * 2017-08-15 2024-09-19 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 Fgfr 억제제 및 그의 의학적 용도
WO2019034075A1 (zh) * 2017-08-15 2019-02-21 南京明德新药研发股份有限公司 Fgfr和egfr抑制剂
TWI821200B (zh) 2017-09-27 2023-11-11 美商英塞特公司 Tam抑制劑之鹽
CN111225907B (zh) 2017-10-25 2023-05-26 拜耳制药股份公司 制备苯并噻吩-2基硼酸/硼酸盐的方法
WO2019105734A1 (en) 2017-11-28 2019-06-06 Bayer Consumer Care Ag Combinations of copanlisib
SG11202008435SA (en) 2018-03-19 2020-10-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
PT3813800T (pt) 2018-06-29 2025-06-06 Incyte Corp Formulações de um inibidor de axl/mer
EP3898609A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Shy Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
AU2020214188A1 (en) * 2019-01-31 2021-07-15 Bayer Aktiengesellschaft The monohydrate of rogaratinib hydrochloride and solid states thereof
JP7355834B2 (ja) * 2019-02-15 2023-10-03 石薬集団中奇制薬技術（石家庄）有限公司 固体形態のｆｇｆｒ阻害剤化合物およびその製造方法
WO2020170355A1 (ja) * 2019-02-20 2020-08-27 大鵬薬品工業株式会社 Ｆｇｆｒ１変異腫瘍の治療方法
CN109928976A (zh) * 2019-02-26 2019-06-25 泰州亿腾景昂药业有限公司 一种工业化生产eoc317的方法
PE20220573A1 (es) * 2019-05-13 2022-04-20 Relay Therapeutics Inc Inhibidores de fgfr y metodos de uso de los mismos
CN114641293B (zh) * 2019-11-08 2024-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种fgfr抑制剂的用途
CN111004234A (zh) * 2019-11-28 2020-04-14 湖南农业大学 一种2-苯基咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物的C3位卤化方法
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
CN117402161A (zh) * 2022-07-06 2024-01-16 上海科恩泰生物医药科技有限公司 一种具有fgfr抑制作用的亚砜亚胺类化合物、包含其的药物组合物及其用途
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1183033T3 (da) * 1999-05-21 2006-06-06 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazininhibitorer af kinaser
MXPA02002938A (es) 1999-09-17 2004-12-06 Abbott Gmbh & Co Kg Inhibidores de cinasa como agentes agentes terapeuticos.
WO2004096806A1 (ja) * 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
DE10327439A1 (de) * 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2305682A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 OSI Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
UY28931A1 (es) 2004-06-03 2005-12-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis
TW200635927A (en) * 2004-12-22 2006-10-16 Bristol Myers Squibb Co Synthetic process
JP5116687B2 (ja) 2005-11-02 2013-01-09 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト がんおよび他の過剰増殖性疾患の処置のためのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤
RS51843B (sr) * 2005-11-17 2012-02-29 Osi Pharmaceuticals Llc. KONDENZOVANI BICIKLIČNI m TOR INHIBITORI
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2007064932A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc. Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase
AU2006320440B2 (en) 2005-12-02 2012-04-05 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
PE20070855A1 (es) * 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
TW201307354A (zh) 2005-12-29 2013-02-16 Abbott Lab 蛋白質激酶抑制劑
US8124759B2 (en) 2007-05-09 2012-02-28 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
UY34484A (es) * 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos

Also Published As

Publication number Publication date
IL232611A (en) 2017-05-29
RS55144B1 (sr) 2016-12-30
JP6050829B2 (ja) 2016-12-21
CL2014001547A1 (es) 2014-10-24
EA029556B1 (ru) 2018-04-30
HK1205123A1 (en) 2015-12-11
JO3295B1 (ar) 2018-09-16
EA201400707A1 (ru) 2014-11-28
CA2859133A1 (en) 2013-06-20
CR20140288A (es) 2014-07-14
EP2791140A1 (en) 2014-10-22
PT2791140T (pt) 2016-09-20
AU2019204255A1 (en) 2019-07-04
SG11201402325QA (en) 2014-09-26
AR089207A1 (es) 2014-08-06
CU20160039A7 (es) 2016-08-31
CO7030961A2 (es) 2014-08-21
CN104245700B (zh) 2016-11-16
HUE029582T2 (en) 2017-03-28
MX2014006905A (es) 2014-09-08
MY178660A (en) 2020-10-20
BR112014014531A2 (pt) 2019-08-06
AU2012350750B2 (en) 2017-08-03
CU24426B1 (es) 2019-06-04
MX367158B (es) 2019-08-07
CA2859133C (en) 2020-03-24
TW201339162A (zh) 2013-10-01
HRP20161130T1 (hr) 2016-11-18
UY34484A (es) 2013-07-31
IN2014CN04310A (me) 2015-09-04
ECSP14004722A (es) 2015-11-30
PE20141855A1 (es) 2014-11-26
BR112014014531B1 (pt) 2022-02-08
PH12014501355A1 (en) 2014-09-22
ZA201405140B (en) 2017-04-26
US20140336173A1 (en) 2014-11-13
EP2791140B1 (en) 2016-06-15
LT2791140T (lt) 2016-10-10
CN104245700A (zh) 2014-12-24
KR20140103328A (ko) 2014-08-26
US9206184B2 (en) 2015-12-08
UA116768C2 (uk) 2018-05-10
KR102057444B1 (ko) 2019-12-19
ES2591203T3 (es) 2016-11-25
DOP2014000127A (es) 2014-08-15
IL232611A0 (en) 2014-06-30
CU20140065A7 (es) 2014-11-27
SI2791140T1 (sl) 2016-10-28
WO2013087578A1 (en) 2013-06-20
JP2015500307A (ja) 2015-01-05
US20220153745A1 (en) 2022-05-19
US20190016724A1 (en) 2019-01-17
AU2017206140A1 (en) 2017-08-03
US20130158000A1 (en) 2013-06-20
GT201400113A (es) 2015-08-25
PH12014501355B1 (en) 2014-09-22
TWI567076B (zh) 2017-01-21
TN2014000255A1 (en) 2015-09-30
NZ625073A (en) 2016-07-29
CY1118112T1 (el) 2017-06-28
AU2012350750A1 (en) 2014-06-12
PL2791140T3 (pl) 2017-08-31
DK2791140T3 (en) 2016-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME02517B (me) Disupstituisani benzotienil-pirolotriazini i njihovo koriscenje kao inhibitora fgfr kinaze
JP2015500307A5 (me)
JP6509838B2 (ja) Ｂｔｋ阻害薬としての一級カルボキサミド類
EP2375904B1 (en) Biaryl carboxamides
AU2012335978A1 (en) Modulators of the G protein-coupled Mas receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2024256377A1 (en) Parp1 inhibitor compounds
JP2007537296A (ja) 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
NO328723B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater
CA2463975A1 (en) Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
KR20200027543A (ko) 섬유증의 치료를 위한 신규의 화합물 및 그의 약학 조성물
MX2013006763A (es) Compuestos de n-(1h-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida substituida como inhibidores de tirosina cinasa de receptor tipo iii.
JP2011527320A (ja) ピリジノピリジノン誘導体、この調製およびこの治療用途
CN103502248B (zh) 吡唑并嘧啶衍生物
CA3253601A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOUND
IL103436A (en) Substituted condensed bicyclic pyrimidinones their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2011125314A (ru) Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в
CA2547347C (en) Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
SG187993A1 (en) 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide derivatives, preparation and application thereof in therapeutics as urotensin ii receptor antagonists
ES2922978T3 (es) Derivados de pirrolidina
AU2017219846A1 (en) 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
JP2023052027A (ja) ＴＧＦβの阻害のための三置換イミダゾールおよび治療方法
JP2016513648A5 (me)
KR20130133294A (ko) 질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물
EP2619196A1 (en) Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
WO2017046739A1 (en) Imidazolidinone derivatives as inhibitors of perk