MX2013006763A

MX2013006763A - Compuestos de n-(1h-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida substituida como inhibidores de tirosina cinasa de receptor tipo iii.

Info

Publication number: MX2013006763A
Application number: MX2013006763A
Authority: MX
Inventors: David A Mareska; Qian Zhao; Mark Laurence Boys; April L Kennedy; Mark C Munson; Bryson Rast; James P Rizzi; Martha E Rodriguez; Robert Kirk Delisle; Erik James Hicken; Fredrik P Marmsater; Brad Newhouse; George T Topalov
Original assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2010-12-13
Filing date: 2011-12-13
Publication date: 2014-01-08
Also published as: PL2651939T3; CL2013001712A1; CA3027814A1; SI2651939T1; CO6751248A2; ES2540996T3; SMT201500165B; AU2018201903B2; US20130274244A1; US20160002232A1; CN109608449A; KR20140014109A; CA2821712C; US9174981B2; RU2013132758A; TW201305156A; MY172110A; HUE025416T2; US9809590B2; PH12013501221A1

Abstract

Se describen compuestos de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados dados en la especificación, y son inhibidores de cFMS y son útiles en el tratamiento de fibrosis, enfermedades relacionadas con huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, dolor y quemaduras en un mamífero.

Description

COMPUESTOS DE N- ( 1H- INDAZOL- 4 - I L ) IMIPAZO [1 ,2-a] PIRIDIN- 3-CARBOXAMIDA SUBSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA DE RECEPTOR TIPO III La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procesos para realizar los compuestos y al uso de los compuestos en terapia. Más particularmente, se refiere a algunos compuestos de N- (lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida sustituida que son inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo III, tales como PDGFR y/o cFMS y/o cKIT, que son útiles en el tratamiento de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, dolor y quemaduras.

El PDGFR se expresa en células madre tempranas, mastocitos, células mieloide, células mesenquimales y células del músculo liso. El PDGFR-ß ha estado involucrado en las leucemias mieloides. Se ha demostrado recientemente que las mutaciones activantes en el dominio quinasa PDGFR-a están presentes en tumores estromales gastrointestinales (GIST) (Wong et ál., 2007, Histopathology 51(6) : 758-762) .

Se ha demostrado que el PDGFR es un mitógeno potente para la formación de miofibroblastos, una indicación de afecciones fibróticas y se encuentra involucrado en el desarrollo de fibrosis (Bonner, J. et ál., 1998, American Journal Physiology 274 (lPtl) : L72-L80) .

Además, se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PDGF reduce el desarrollo de fibrosis en diferentes modelos experimentales (Yoshiji, et ál . , 2006, Int. J. Mol. Med. 17:899-904) . Imatinib, por ejemplo, un inhibidor conocido de la señalización de PDGF, ha demostrado actividad anti-f ibrótica en diferentes modelos animales de fibrosis ( Akhmetshina , A., et ál., 2009, Arthritis Rheumatism 60(1) : 219-224; Vuorinen, K., et ál., 2007, Experimental Lung Research 33(7) : 357-373; Aono, Y., et ál . , 2005, American Journal Respiratory Critical Care Medicine 171(11) : 1279-1285) . Existen múltiples casos clínicos de pacientes con afecciones fibróticas que se benefician a partir del tratamiento con Imatinib ( ay, J., et ál., 2008 , Arthritis Rheumatism 58 (8) : 2543-2548; Distler J., et ál., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8) : 2538-2542; Hirose, Y., et ál., 2002 International Journal Hematology 76(4) : 349-353) . El imatinib completó recientemente un estudio al azar controlado con placebo fase II en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) .

El receptor del factor-1 estimulante de colonias de macrófagos (CSF-1R) , una tirosina quinasa receptora también conocida como cFMS, es el receptor del factor-1 estimulante de colonias (CSF-1), también conocido como -CSF. CSF-1 es un factor de crecimiento importante para las células progenitoras óseas, monocitos, macrófagos y células de linaje macrófago tal como osteoclastos o células dendriticas. La unión de CSF-1 al dominio extracelular cFMS induce la dimerización cFMS y transauto fos for i lación del dominio cFMS quinasa intracelular . Una vez fosforilado, el cFMS sirve como sitio de acoplamiento para diferentes moléculas de señalización citoplasmática , cuya activación conduce a la expresión y proliferación del gen novo. La fuerte expresión de cFMS está restringida a monocitos, macrófagos tisulares y osteoclastos y por lo tanto, los inhibidores de cFMS se pueden usar en el tratamiento de enfermedades donde los osteoclastos, células dentriticas y macrófagos son patogénicos, tales como enfermedades autoinmunes/inf ¡amatorias, cáncer y enfermedades óseas.

El hueso es un tejido dinámico sujeto a un proceso de remodelación constante que funciona para mantener la fuerza y la salud del esqueleto. Este proceso de remodelación comprende dos fases: una fase de osteólisis y otra fase de o s t eogéne s i s . En la osteólisis, los osteoclastos invaden el hueso y lo erosionan liberando ácidos y enzimas que disuelven colágeno y minerales. Esto crea una pequeña cavidad en el hueso. En la osteogénesis , los osteoblastos depositan colágeno y minerales nuevos dentro de la cavidad. Cuando hay un equilibrio entre la osteólisis y la osteogénesis, no hay como resultado ningún cambio neto en la masa ósea. Sin embargo, en algunos estados de enfermedad, la osteólisis es más activa que la osteogénesis, dando como resultado una pérdida neta del hueso.

Una causa particularmente grave de osteólisis excesiva localizada es cáncer metastático del hueso. Las células cancerosas normalmente secretan factores, tal como M-CSF, que promueven el desarrollo y la actividad de osteoclastos. Cuando dichos cánceres se establecen en el hueso, promueven el amplio daño osteolitico y puede dar como resultado, por ejemplo, fractura ósea y compresión espinal. Dicha osteólisis asociada con tumor coincide con muchos tipos de neoplasias, que incluyen neoplasias hematológicas (por ej . , mieloma y linfoma) y tumores sólidos (por e j . , de mama, próstata, pulmón, renal y tiroides) . Por consiguiente, todavía se necesitan terapias que reduzcan o retrasen complicaciones que surjan de la propagación del cáncer al hueso.

Cuando ocurre una osteólisis excesiva a lo largo de amplias áreas del esqueleto, queda comprendida por la osteoporosis de descripción genérica. Los tipos comunes de osteoporosis incluyen pérdida ósea relacionada con la edad, pos t-menopáus i ca , inducida por tratamiento (por ej . , como un resultado del tratamiento con glucocorticoides, inhibidores de aromatasa o terapia ant i -andrógeno ) , asociada con diabetes y osteoporosis por desuso. Solamente en Estados Unidos, millones de individuos sufren de la enfermedad y el dolor relacionado, deformidades y fracturas debilitantes.

Los osteoclastos son células multinucleadas que derivan de precursores monocíticos y funcionan bajo el control de diversos factores de crecimiento y citocinas. La diferenciación de los precursores monocíticos en osteoclastos es un proceso complejo que requiere tanto -CSF como RANKL (activador del receptor, del ligando NF-kappa B) . La inhibición del desarrollo y la función de osteoclastos es un enfoque deseable para tratar la osteólisis excesiva. Sin embargo, las sustancias disponibles actualmente que la tratan tienen utilidad limitada y normalmente provocan efectos secundarios importantes. Por tanto, existe todavía una necesidad de tratamientos eficaces y prácticos para afecciones osteolíticas excesivas.

Los macrófagos, que están relacionados con los osteoclastos , cumplen una función importante en enfermedades inflamatorias, cáncer y trastornos óseos. Por ejemplo, los macrófagos, que están relacionados con los osteoclastos, son un componente fundamental de la respuesta celular hospedadora a los cánceres y pueden contribuir al crecimiento tumoral. En particular, los macrófagos, asi como células tumorales, secretan M-CSF, una citocina clave para el desarrollo de osteoclastos de precursores de monocitos. Los macrófagos, asi como los monocitos y algunas células tumorales, también expresan receptores de M-CSF.

Los tumores sólidos comprenden una cantidad de tipos celulares que incluyen macrófagos. Se cree que estos macrófagos asociados con tumores (TAMs) cumplen varias funciones para promover la evolución y metástasis tumorales (Pollard, J.W., Nat. Rev. Cáncer, 2004, 4:71; Lewis, CE. y Pollard, J.W., Cáncer Res., 2006, 66:605) . Luego del reclutamiento del ambiente tumoral, los macrófagos liberan factores implicados en el crecimiento y la motilidad de células tumorales. El desarrollo y la proliferación de monocitos /macrófagos dependen de la vía de señalización CSF-1R y su ligando CSF-1. Los estudios de reducción recientes en modelos de cáncer mostraron una función para M-CSF en la promoción del crecimiento y la evolución hacia metástasis (Chitu, V. y Stanley, E.R., Curr. Opin. Immunol., 2006, 18:39-48; Pollard, J.W., Nature Rev. Cáncer, 2004, 80:59-65; Paulus, P., et ál., Cáncer Res. 2006, 66: 349- 356) . La inhibición de esta vía por lo tanto puede reducir los niveles de TAM conduciendo a múltiples efectos en los tipos de tumor en los cuales los macrófagos tienen una presencia importante .

Los macrófagos también son una fuente predominante del factor de necrosis tumoral (TNF) e inter leucina- 1 (IL-1) en el paño destructor de la artritis reumatoide. TNF e IL-1 activan la expresión estromal de factores hematopoyéticos que incluyen CSF-1. En cambio, CSF-1 recluta monocitos y promueve la supervivencia, activación funcional y en algunos casos la proliferación de macrófagos. Por tanto, TNF y CSF-1 interactúan en un ciclo perpetuante que conduce a la inflamación y destrucción de las arterias. El número de macrófagos también se eleva en placa aterosclerótica (Arch. Pathol . Lab. Med. 1985, 109: 445-449) donde se cree que contribuyen a la evolución de la enfermedad.

También se cree que los mecanismos inflamatorios cumplen una función importante en la hiperalgesia que resulta de una lesión en el nervio. Las lesiones en el nervio pueden estimular la infiltración de macrófagos y aumentar la cantidad de células T activadas (Abbadie, C, 2005, Trends Immunol. 26 ( 1 ) : 529-53 ) . En estas condiciones, las respuestas neur o in f 1 ama t o r i a s e inmunes contribuyen tanto al desarrollo y mantenimiento de dolor como a la lesión inicial en si misma. La función de los monoci tos /macrófagos de circulación en el desarrollo de hiperalgesia neuropática y degeneración Wallerian debido a una lesión parcial en el nervio se confirmó en un modelo animal (Liu et al., Pain, 2000, 86: 25-32) en donde se agotaron los macrófagos siguiendo la ligadura del nervio ciático. En este estudio, el tratamiento de ratas con lesiones en el nervio con C12MDP (difosfonato de diclorometi leño ) encapsulado en liposomas, que se dice reduce eficazmente la cantidad de macrófagos en el sitio de la transacción del nervio, la hiperalgesia termal aliviada y Ta degeneración reducida de axones mielinizados y no mielini zados . Además, en muchos casos el dolor neuropático está asociado con la inflamación del nervio (neuritis) en ausencia de una lesión en el nervio. Según un modelo animal de neuritis (Tal M . , Curr. Rev. Pain 1999, 3 ( 6 ) : 440 - 446 ) , se ha sugerido que existe una función para algunas citocinas en la nocicepción e hiperalgesia evocando una sensibilización periférica, donde no se observa un traumatismo ni una inflamación del tejido clásica. Por tanto, la reducción de macrófagos mediante la administración de un inhibidor de cFMS puede tener un potencial clínico en el tratamiento o prevención de dolor neuropático, ya sea como resultado de una lesión en el nervio y en ausencia de una lesión en el nervio.

Se conocen varias clases de inhibidores de molécula pequeña de cFMS que se dice son útiles para tratar cáncer, enfermedades autoinmunes e inflamatorias (Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 1081-1099; Scott, D.A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 697-700) .

El receptor C-KIT, también llamado CD117, está expresado en la superficie de diferentes tipos celulares, incluidas células madre hematopoyéticas . Este receptor de citocina está asociado con algunas formas de cáncer gástrico (Novak, C. et al., 2010 Mini Rev. Med. Chem. 10(7) : 624-634) . Imatinib y Sunitinib son ambos inhibidores de cKIT y son generalmente eficaces en el tratamiento de pacientes con GIST. Finalmente, sin embargo, los pacientes desarrollan una resistencia para ambos agentes y las opciones alternativas permanecen limitadas .

Hay evidencia de que cKIT y las células madre cumplen una función perjudicial en casos de fibrosis.

Por ejemplo, las células madre están concentradas en el sub epitelio de vía respiratoria pequeña de la lesión en bronqui ol i t i s obliterante (Fuehrer, N. et al., 2009, Archives Pathology Laboratory Medicine 133(9) : 1420-1425) . Además, existe evidencia de que las células positivas cKIT están implicadas en la patogénesis de la obstrucción de la unión ureteropélvica (Ozel, S. et al., 2009, Journal Pediatric Urology, 27 de agosto) .

La hipertensión arterial pulmonar (PAH) implica el aumento de la presión sanguínea en la arteria pulmonar y existe evidencia de que los progenitores endoteliales di s funcionales que sobreexpresan cKIT contribuyen a la patología de PAH (Toshner, M . , et al., 2009, American Journal Critical Care Medicine 180(8) : 780-787) .

Breve descripción de la invención Se ha descubierto recientemente que algunos compuestos de N- ( 1 H - i nda zo 1 - 4 - i 1 ) imi da zo [ 1 , 2 -a ] pi r idi n-3-carboxamida sustituida son inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo III tales como PDGFR, cFMS y/o cKIT, y pueden ser útiles para tratar trastornos y enfermedades sensibles a la inhibición de estas qui na sa s .

Por consiguiente, una modalidad de la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula general I : I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R3, R4 , R5 y R6 son tal como se definen en la presente .

En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I y un portador, diluyente o excipiente.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para inhibir las tirosina quinasas receptoras de tipo III tales como PGDFR, cFMS y/o c IT en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, dolor y quemaduras en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero qüe lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y dolor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, dolor y quemaduras en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .

En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y dolor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del 0 mi smo .

En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, 5 trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y dolor en un mamífero.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, Q, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, dolor y quemaduras en un mamí fero .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un ? compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y dolor en un mamífero.

Otro aspecto proporciona intermedios para preparar compuestos de Fórmula I. En una modalidad, algunos compuestos de Fórmula I se pueden usar como intermedios para la preparación de otros compuestos de Fórmula I .

Otro aspecto incluye procesos para preparar, métodos de separación y métodos de purificación de los compuestos descritos en la presente.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula general o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es hetAr1 (CH2 ) m- , hetAr2CH2-, hetAr3CH2-, (cicloalquilo 3-6C)-CH2-, hetCy^CH;,-, Ar1(CH2)n- o (N-alquilol-3C) piridinonil-CH2-; hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de N del anillo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) , a 1 coxi ( 1 - 4C ) , halógeno, CF3 o c i c 1 oa lqui lo ( 3 - 6C ) ; m e s 0 , 1 o 2 ; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 2-3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y S donde al menos uno de dichos heteroátomos es N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-6C) ; hetAr3 es un anillo heteroarilo 5 , 6- fus ionado biciclico que tiene dos átomos de nitrógeno del anillo; hetCyc1 es un anillo heterociclico saturado de 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y 0 y opcionalmente sustituido por -C(=0) (alquilo 1-6C) o C (=0) 0 (alquilo 1-6C) ; Ar1 en fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo ( 1-6C) , CN, CF3/ OH, alcoxi ( 1- 6C ) , C(=0)OH, -C (=0) 0 (alquilo 1-6C), -C(=0)NRaR o benciloxi; Ra y Rb son independientemente H o alqui lo ( 1 - 6C ) n e s 0 , 1 o 2 ; R2 es H, F, Cl o CH3; R3 es H, F o Cl; R4 es H, CN, F, Cl, Br, -OMe, -OCF3, -CF3, CH(OH)CH2OH o -C(=0)NH2; R5 se selecciona de: H, halógeno , CN, OH, hetAr", hetAr5, hetCyc2, hétCyc3 (alquilo 1-4C)-, hetCyc4 alcoxi ( 1-4C) , hetCyc5 alcoxi ( 1 - 4 C ) , (alcoxi 1-3C) alcoxi (1-4C) , hidroxialcoxi (1-6C) , dihidroxialcoxi (2-6C) , alcoxi ( 1-6C) , [hidroxialquil (2-4C) amino ] -alquilo (1-4C) , [ (alcoxi 1-4C) (alquilo 1 - 4 C ) ami no ] a lqui 1 o ( 1 - 4 C ) , [di (alquilo 1-4C) amino] alquilo ( 1 - 4 C ) , (alquilo 1-4C) C (=0) -, hidroxialquilo ( 1-6C) , dihidroxialquilo (2-6C) , [di(alquilo l-3C)amino]alcoxi(l-4C) , N-(alquilo 1 - 3C ) pi r idi nona , hetAr6, hetCyc6C (=0) -, (hetCyc7 ) -0- , hetCyc8 alcoxi ( 1-4C) , dif luoroamino alcoxi ( 1-4C) , [ (alcoxi 1 - 4 C ) ca rbon i 1 amida ] di f 1 uo ro a 1 cox i ( 1 - 4 C ) , (alquilo 1- C ) C ( =0) NH alqui 11 io ( 2 - 4 C ) - , (alquilo 1 - 4 C ) OC ( =0) - , y RcRdNC (=0) -; hetAr4 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de U, 0 y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de a 1 qu i 1 o ( 1 - 6C ) y [di alquil (1-3C) amino] CH2-; hetAr5 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de N del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-6C) ; hetAr6 es un anillo heterociclico bicíclico parcialmente no saturado de 9 miembros que tiene 3 átomos de N del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente 5 de alquilo(l-6C) ; hetCyc2 es un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado de 5-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N y 0, donde el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más 0 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1- 6C ) , hidroxialquilo ( 1-6C) , OH y oxo, con la condición de que oxo esté en un átomo de carbono; hetCyc3 es un anillo heterociclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos de N del anillo y opcionalmente 5 sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-6C) , alcoxi(l-6C) y halógeno ; hetCyc4 es un heterociclo de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados 2Q independientemente de N, O y S, donde uno de dichos átomos de nitrógeno está opcionalmente oxidado con N(O) y donde dicho átomo del anillo S esté opcionalmente oxidado con SO o S02, donde hetCyc4 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados _,. independientemente de halógeno, OH, alquilo ( 1-6C) , (alcoxi 1-4C) alquilo (1-6C) , alqui lo ( 1 - C ) -0C ( =0 ) - y alcoxi ( 1-6C) ; hetCyc5 es un heterociclo espiro que tiene 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y 0, donde hetCyc5 está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alquilo ( 1-6C) ; hetCyc6 es un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de N del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-6C) ; hetCyc7 es un anillo heterociclico de 4-6 miembros que tiene uno o dos átomos de N del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-6C) y OH; hetCyc8 es un anillo heterociclico de 8 miembros puenteado que tiene 2 átomos del anillo seleccionados de N y 0 donde al menos uno de dichos heteroátomos es N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo ( 1-6C) ; R° es H o alquilo(l-4C) ; Rd es alquilo ( 1-4C) , hetCyc10-, ami noal qui 1 o ( 1 - 4 C ) o [di(alquil 1 - 4 C ) amino ] al qu i lo ( 1 - 4 C ) ; hetCyc10 es uri heterociclo de 5 miembros que tiene un átomo N del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(l-6C) ; y R6 es H o Cl.

Los compuestos de Fórmula I son inhibidores de las tirosina quinasas receptores de tipo III, tales como, PDGFR, cF S y cKIT, y son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y dolor en un mamífero que lo necesita.

En una modalidad, R1 es hetAr 1 ( CH2 ) ra- , hetAr2CH2- o hetAr3CH2- .

En una modalidad, R1 es hetA 1 ( CH2 ) m- , donde hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de N del anillo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) , alcoxi ( 1-4C ) , halógeno, CF3 o cicloal qui 1 o ( 3 - 6C ) . En una modalidad, hetAr1 es piridilo o pirimidilo. En una modalidad, hetAr1 es piridilo.

Ejemplos de sustituyentes de a 1 qu i 1 o ( 1 - 6C ) para hetAr1 incluyen sustituyentes de alquilo ( 1-4C) tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo.

Ejemplos particulares de sustituyentes de alcoxi(l-4C) para hetAr1 incluyen metoxi y etoxi.

Un ejemplo particular de un sustituyente de halógeno para hetAr1 es fluoro.

Ejemplos particulares de susti tuyentes de ci cloalqui lo ( 3 - 6C ) para hetAr1 incluyen c i el opropi 1 o , ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

En algunas modalidades, R1 es hetAr 1 ( CH2 ) m- , donde hetAr1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, fluoro, CF3, ciclopropi lo , ciclobutilo o ciclopentilo. En algunas modalidades, está opcionalmente sustituido por uno o dos de dichos sustituyentes. En algunas modalidades, hetAr1 es piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, fluoro, CF3, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En algunas modalidades, m es 0. En algunas modalidades, m es 1. En algunas modalidades, m es 2.

Los valores particulares para R1 cuando lo representa hetAr1 (CH2 ) ra- incluyen las siguientes estructuras : En µ?ß modalidad, R1 es hetAr2CH2-, donde hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 2-3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y S donde al menos uno de dichos heteroátomos es N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno i o más sus tituyentes seleccionados independientemente de al qui lo ( 1 - 6C ) . En una modalidad, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y S donde al menos uno de dichos heteroátomos es N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C) . Ejemplos particulares de anillos hetAr2 incluyen tiazolilo, pirazolilo e imidazolilo. Ejemplos de sustituyentes de a 1 qui lo ( 1 - 6C ) para hetAr2 incluyen grupos alquilo ( 1-4C) , por ejemplo metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una modalidad, hetAr2 está opcionalmente sustituido por uno o dos de dichos sustituyentes .

Ejemplos particulares de R1 cuando lo representa hetAr2CH2 incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R1 es hetAr3CH2-, donde hetAr3 es un anillo heteroarilo 5 , 6-fusionado biciclico que tiene dos átomos de nitrógeno del anillo. Un ejemplo particular de hetAr3CH2- es un grupo que tiene la siguiente estructura: En una modalidad, R1 es ( ci cloalqui lo 3-6C) Ejemplos particulares incluyen ciclopropilmeti ciclohexi lmeti lo con las siguientes estructuras, respectivamente .

En una modalidad, R1 es (3-6C cicloalquilo ) -CH2- , hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- o ( -alqui lol -3C ) pi r idinoni 1 -CH2- .

En una modalidad, R1 es hetCyc1CH2-, donde hetCyc1 es un anillo heterociclico saturado de 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y 0 y opcionalmente sustituido por -C (=0) (alquilo 1-6C) o -C ( =0) 0 ( alquilo 1-6C) . Ejemplos de hetCyc1 incluyen anillos de tetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo. En una modalidad, hetCyc1 está opcionalmente sustituido por - C(=0)CH3 o -C (=0) OC (CH3) 3 · Ejemplos particulares de R1 cuando lo representa hetCyc1CH2 incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R1 es Ar1(CH2)n-/ donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo ( 1-6C ) , CN, CF3, OH, alcoxi ( 1-6C) , C(=0)0H, -C (=0) 0 (alquilo 1-6C), -C(=0)NRaRb o benciloxi.

En una modalidad, R1 es Ar1(CH2)n-/ donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, metilo, CN, CF3, OH, metoxi, -C(=0)0H, -C(=0)0CH3, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, - C ( =0 ) ( CH3 ) o benciloxi.

En una modalidad, n es 0. En una modalidad, n es 1. En una modalidad, n es 2.

Ejemplos particulares de R1 cuando lo representa Ar1(CH2)n- incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R1 es N- (alquilo 1-3C ) piridinonilo-CH2- , esto es, un sustituyentes de piridinonilo-CH2- donde el átomo del anillo de nitrógeno del piridinonilo está sustituido por alquilo ( 1-3C) . Un ejemplo particular de R1 es la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es H.

En una modalidad, R5 es halógeno. En una modalidad, R5 es F o Br .

En una modalidad, R5 es CN.

En una modalidad, R5 es OH.

En una modalidad, R5 es hetAr4, donde hetAr4 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N, 0 y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-6C) y [dialquild-3C) amino] CH2- . En una modalidad, al menos uno de dichos heteroátomos del anillo es nitrógeno. En modalidades donde al menos uno de dichos heteroátomos es nitrógeno, hetAr4 puede ser un radical nitrógeno (esto es, hetAr4 está unido al anillo imidazopiridina de Fórmula I a través de un átomo de nitrógeno del anillo de hetAr4) o un radical carbono (esto es, hetAr4 está unido al anillo imidazopiridina de Fórmula I a través de un átomo de carbono del anillo de hetAr4) . Ejemplos de hetAr4 incluyen anillos pirazolilo, triazolilo, t i adia zol i lo , oxadiazolilo y furanilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-6C) y [di(alquil 1-3C) amino] CH2- . En algunas modalidades, hetAr4 está opcionalmente sustituido por uno o dos de dichos sustituyentes. En algunas modalidades, hetAr" está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo y Me2 CH2~. Ejemplos particulares de R5 cuando lo representa hetAr4 incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R5 es hetAr4 donde hetAr" es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno del anillo, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de a lqui lo ( 1 - 6C ) , por ejemplo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de al qui lo ( 1 - 4 C ) , tal como metilo. En una modalidad, hetAr" se selecciona de: En una modalidad, R5 es hetAr5, donde hetAr5 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de N del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-6C) . Ejemplos de hetAr5 incluyen anillos pirimidilo y piridilo opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de (alquilo 1-6C), por ejemplo uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente de a 1 qui 1 o ( 1 - C ) , por ejemplo metilo o etilo. Ejemplos particulares de R5 cuando lo representa hetAr5 incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R5 es hetAr5, donde hetAr5 es piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) , por ejemplo uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1 - 4C ) , tal como metilo o etilo. En una modalidad, hetAr5 es piridilo opcionalmente sustituido por metilo. En una modalidad, hetAr5 es: En una modalidad, R5 es hetCyc2, donde hetCyc2 es un anillo heterociclico saturado o parcialmente no saturado de 5-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N y 0, donde el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) , hidroxialquilo ( 1-4C) , OH y oxo, con la condición de que oxo esté en un átomo de carbono. En una modalidad, al menos uno de dichos heteroátomos del anillo de hetCyc2 es N. En una modalidad donde hetCyc2 incluye al menos un átomo del anillo de N, hetCyc2 es un radical nitrógeno, esto es, hetCyc2 está unido al anillo imidazopiridina de Fórmula I a través de un átomo de nitrógeno del anillo de hetCyc2. En una modalidad donde hetCyc2 incluye al menos un átomo del anillo de N, hetCyc2 es un radical carbono, esto es, hetCyc2 está unido al anillo imidazopiridina de Fórmula I a través de un átomo de carbono del anillo de hetCyc2. Ejemplos de hetCyc2 incluyen anillos pi r rol idini lo , piperidinilo, piperazinilo , mor folini lo , tetrahodropiridinilo y diazepanilo opcionalmente sustituidos por uno sustituyentes seleccionados independí entemente de alqui lo ( 1 - 6C ) , h idroxi a lqui 1 o ( 1 - C ) , OH y oxo. En algunas modalidades, hetCyc2 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, OH, HOCH2CH2- y oxo. En una modalidad, hetCyc2 está opcionalmente sustituido por uno o dos de dichos sustituyentes.

En una modalidad, ejemplos de R5 cuando lo representa hetCyc2 incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R5 es hetCyc2, donde hetCyc2 es un heterociclo saturado o parcialmente no saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno. En una modalidad, hetCyc2 se selecciona de las siguientes estructuras : En una modalidad, R5 es he tCyc3 ( al qui lo 1 - C ) - , donde hetCyc3 es un anillo he te roci el i co de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos de N del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de a lqui lo ( 1 - 6C ) , alcoxi(l-6C) y halógeno. Ejemplos de hetCyc3 incluyen anillos azetidinilo, pi rro 1 idin i lo , piper idini lo , piperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) , alcoxi(l-6C) y halógeno. En una modalidad, hetCyc3 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - C ) , alcoxi(l-6C) y halógeno. En algunas modalidades, hetCyc3 está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, fluoro y metoxi . En algunas modalidades, hetCyc3 está opcionalmente sustituido por uno o dos de dichos sustituyentes. En algunas modalidades, R5 es hetCyc3 alquilo ( 1-3C ) . Ejemplos particulares de R5 cuando lo representa hetCyc3 (alquilol-4C) - incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R5 es hetCyc3 (alquilol-4C) - donde hetCyc3 es un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tienne 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y O, donde hetCyc3 está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo ( 1-6C) . En una modalidad, hetCyc3 (alquilol-4C) - se selecciona de las siguientes estructuras : En una modalidad, R5 es hetCyc4 a 1 coxi ( 1 - 4 C ) , esto es, un grupo alcoxi(l-4C) tal como se define en la presente, donde uno de los átomos de carbono está sustituido por hetCyc4, donde hetCyc4 es un heterociclo de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N, 0 y S, donde uno de dichos átomos de nitrógeno del anillo está opcionalmente oxidado con N(0) y donde dicho átomo del anillo S está opcionalmente oxidado con SO o S02, donde hetCyc4 está opcionalmente sustituido por uno o más susti tuyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo ( 1 -6C) , (alcoxi 1 - 4 C ) alqui 1 o ( 1- 6C ) , alquilo ( 1-4C) -0C (=0) - y alcoxi ( 1 - 6C ) . Ejemplos de hetCyc4 incluyen azetidinilo, p i r ro 1 idin i 1 o , piperidini lo , piperazinilo, morfolinilo, diazepanilo, 1-metil-piperazinil-l-óxido y t iomor fo 1 ini 1 - 1 , 1 -di óxido , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1 - 4 C ) a 1 qui 1 o ( 1 -6C) , alquilo ( 1-4C) -0C (=0) - y al coxi ( 1 - 6C ) . En algunas modalidades, hetCyc4 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, isopropilo, fluoro, metoxi, CH20CH2CH2-, OH y (CH3) 3C0C (=0) - . En algunas modalidades, hetCyc4 está opcionalmente sustituido por uno a tres de dichos sustituyentes. En algunas modalidades, R5 es hetCyc4 alcoxi ( 1-2C) .

En una modalidad, ejemplos de R5 cuando lo representa hetCyc alcoxi ( 1-4C) incluyen las siguientes estructuras : i una modalidad, R5 es he tCy c al cox i ( 1 - 4 C ) , esto grupo alcoxi (1-4C) tal como se define en la presente donde uno de los átomos de carbono está sustituido por hetCyc4, donde hetCyc" es un heterociclo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y O, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C) , (alcoxi 1-4C ) alqui lo ( 1 - 6C ) y alquilo(l- 4C)-0C(=0)-. En una modalidad, hetCyc4 está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, isopropilo, CH3OCH2CH2- y ( CH3 ) 3COC ( =0 ) - . En una modalidad, ejemplos de 5 cuando lo representa hetCyc4alcoxi ( 1 -4C) incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R5 es he tCy c5a 1 cox i ( 1 - 4 C ) , esto es, un grupo alcoxi(l-4C) tal como se define en la presente donde uno de los átomos de carbono está sustituido por hetCyc5, donde hetCyc5 es un heterociclo espiro que tiene 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y 0 y está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alqui lo ( 1 - 6C ) . Tal como se usa en la presente, el término "heterociclo espiro" se refiere a un sistema que comprende dos anillos, uno de los cuales es un nitrógeno que contiene heterociclo, dichos anillos tienen un átomo de carbono en común, por ejemplo, un 2-oxa-6-azaespiro [ 3.3] heptano o sistema de anillos 2,6-diazaespiro[3.3]heptano con la siguiente estructura: respectivamente. En una modalidad, hetCyc5 está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de a 1 qui lo ( 1 - 6C ) , por ejemplo metilo.

En una modalidad, ejemplos de R5 cuando lo representa hetCyc5alcoxi ( 1-4C ) incluyen las siguientes estructuras : En una modalidad, R5 es (alcoxi 1 - 3 C ) a 1 coxi ( 1 - C ) , esto es, un grupo alcoxi (1-4C) tal como se define en la presente donde uno de los átomos de carbono está sustituido por un sustituyente de (alcoxi 1-3C) tal como metoxi. Un ejemplo particular de R5 cuando lo representa (alcoxi 1-3C) alcoxi ( 1-4C) incluye un sustituyente de metoxietoxi que tiene la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es hidroxialcoxi ( 1- 6C ) , esto es, un grupo alcoxi (1-6C) donde uno de los átomos de carbono está sustituido por hidroxi . En una modalidad, R5 es hidroxialcoxi ( 1-4C) . Un ejemplo particular de R5 cuando lo representa hidroxialcoxi ( 1 - 6C ) incluye la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es dihidroxial coxi ( 2- 6C ) , esto es, un grupo alcoxi (2-6C) donde dos de los átomos de carbono están sustituidos por un grupo hidroxi. En una modalidad, R5 es dihidrox i a 1 cox i ( 2 - C ) . Un ejemplo particular de R5 cuando lo representa dihidroxialcoxi ( 2-6C) incluye la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es alcoxi ( 1-6C) . En una modalidad, R5 es alcoxi (1-4C) . En una modalidad, R5 es metoxi o etoxi.

En una modalidad, R5 es [ hidroxi ( alqui 1 2-4C ) amino ] a 1 qui 1 o ( 1 - C ) , esto es, un grupo a 1 qu i 1o ( 1 - C ) donde uno de los átomos de carbono está sustituido por un sustituyente de [ hidroxi ( alqui 1 2-4C) lamino, por ejemplo un sustituyente de HOCH2CH2NH-. Un ejemplo particular de R5 es la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1-4C) amino] alquilo ( 1-4C) , esto es, un grupo alqui lo ( 1 - 4 C ) donde uno de los átomos de carbono está sustituido por un sustituyente de [(alcoxi 1-4C) (alquil l-4C)amino, por ejemplo un sustituyente de metoxi ( alquilo 1-4C1)NH-. Un ejemplo particular de R5 cuando lo representa [(alcoxi 1-4C) (alquil 1-4C) ] aminoalquilo ( 1-4C) es la siguiente estructura : En una modalidad, es [di ( alqui 1 1- 4C) araino] alquilo ( 1-4C) , esto es, un grupo alquilo ( 1-4C) donde uno de los átomos de carbono está sustituido por un di (alquil 1-4C) amino . En una modalidad, R5 es dimetilamino (alquilo 1-4C). Ejemplos particulares donde R5 es [di(alquil 1 -4 C ) amino ] alqui lo ( 1 -4 C ) incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R5 es (alquilol-4C) C (=0) . Un ejemplo particular de R5 incluye la siguiente estructura : En una modalidad, R5 es hidroxialquilo ( 1-6C) , esto es, un grupo a 1 qui 1 o ( 1 - 6C ) tal como se define en la presente donde uno de los átomos de carbono está sustituido por hidroxi. En una modalidad, R5 es hidroxialquilo ( 1-4C) . Ejemplos particulares de R5 incluyen las siguientes estrcturas: HO En una modalidad, R5 es dihi drox i a 1 qui 1 o ( 2 - 6C ) , esto es, un grupo alqui 1 o ( 1 - 6C ) tal como se define en la presente donde dos de los átomos de carbono están sustituidos por un grupo hidroxi. En una modalidad, R5 es dihidroxialquilo (2-4C) . Un ejemplo particular de R5 es la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es [di (alquil 1-3C) amino] alcoxi(l-4C), esto es, un grupo alcoxi (1-4C) donde uno de los átomos de carbono está sustituido por un di (alquil l-3C)amino, por ejemplo un grupo dietilamino. Un ejemplo particular de R5 cuando lo representa [di(alquil 1 - 3C ) amino ] al coxi ( 1 - C ) incluye la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es N-(alquil 1 - 3C ) pi r idi nona .

Un ejemplo particular incluye N-me ti lpi r idinona que puede estar representado por la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es hetAr6, donde hetAr6 es un anillo heterociclico biciclico parcialmente saturado de 9 miembros que tiene 3 átomos de N del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) . Ejemplos de hetAr6 incluyen un anillo heteroarilo de 5 miembros fusionado con un anillo heterociclico saturado de 6 miembros, donde uno o ambos anillos mencionados están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de (alquilo 1-6C) . Ejemplos particulares incluyen anillos 5,6,7,8-tetrahidroimidazopirazina opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de (alquilo 1-6C) , por ejemplo uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente de a lqui 1 o ( 1 - 4 C ) , por ejemplo metilo o etilo. Valores particulares para R5 cuando lo representa hetAr6 incluyen las siguientes estructuras: una modalidad, R5 es hetCyc6Q (=0) - , donde hetCy es un anillo heterociclico de 6 miembros que tiene -2 átomos de N del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-6C) . Ejemplos de hetCyc6 incluyen anillos piperidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) , por ejemplo alquilo (1-4C) , tal como metilo o etilo. Ejemplos particulares de R5 cuando lo representa hetCyc6C (=0) incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R5 es ( hetCyc7 ) C-0- , donde hetCyc7 es un anillo heterocí ciico de 4-6 miembros que tiene uno o dos átomos de N del anillo y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C) y OH. Ejemplos de hetCyc7 incluyen anillos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de al qui 1 o ( 1 - 6C ) y OH. En algunas modalidades, hetCyc7 es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo y OH. En algunas modalidades, hetCyc7 está sustituido por uno o dos de dichos sustituyentes. Ejemplos particulares de R5 cuando lo representa (hetCyc7) -0-incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R5 es hetCyc8alcoxi ( 1-4C) , esto es, un grupo alcoxi (1-4C) tal como se define en la presente donde uno de los átomos de carbono está sustituido por hetCyc8, donde hétCyc8 es un anillo he te roe í el i co que tiene 2 heteroátomos del anillo seleccionados de N y 0 donde al menos uno de dichos heteroátomos está opcionalmente sustituido por alquilo ( 1 - 6C ) . Ejemplos de anillos hetCyc8 incluyen anillos 3 , 8 -diazabiciclo [ 3.2.1 ] octano y 8-oxa-3-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano opcionalmente sustituidos por alqui lo ( 1 - 6C ) . Ejemplos particulares de R5 cuando lo representa hetCyc8alcoxi ( 1-4C) - incluyen las siguientes estructuras : En una modalidad, R5 es dif luoroaminoalcoxi ( 1-4C) , esto es, un grupo alcoxi(l-4G) tal como se define en la presente donde uno de los átomos de hidrógeno de la porción alcoxi tal como se define en la presente se reemplaza por un grupo amino y dos de los átomos de hidrógeno de la porción alcoxi tal como se define en la presente se reemplazan cada uno por un átomo de flúor. Un ejemplo particular de R5 cuando lo representa di f 1 uoroaminoa 1 cox i ( 1 - 4 C ) incluye la siguiente estructura : En una modalidad, R5 es [ (alcoxi 1- 4C ) carboni lamida ] di fluoroal coxi ( 1 - 4 C ) , esto es, un grupo alcoxi (1-4C) tal como se define en la presente donde dos de os átomos de carbono están cada uno sustituido por un átomo de flúor y uno de los átomos de carbono está sustituido por una (alcoxi 1 - 4 C ) ca rbon i 1 amida , por ejemplo un grupo ( CH3 ) 30C ( =0 ) H- . Un ejemplo particular de R5 cuando lo representa [ (alcoxi 1-4C) carboni lamida ] dif luoroalcoxi ( 1-4C) incluye la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es ( alqui lo 1 - 4 C ) C ( =0 ) NH ( 2 -4C) alquiltio-, esto es, un grupo alqui 11 io ( 2 - C ) en donde el radical está en el átomo de azufre, donde uno de lo átomos de carbono está sustituido por un sustituyente de (alquilo 1 - 4 C ) C ( =0 ) NH - . Un ejemplo particular de R5 cuando lo representa (alquilo 1-4C) C (=0) Halquiltio (2-4C) incluye la siguiente estructura : En una modalidad, R5 es (alquilol-4C) OC (=0) . Un ejemplo particular de R5 es la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es RcRdNC ( =0 ) - , donde Rc es o metilo y Rd es alqui 1 o ( 1 - C ) , hetCyc10-aminoalquilo (1-4C) o [di (alquill-4C) amino] ( alquilol-4C) En una modalidad, Rc es H. En una modalidad, Rc e meti lo .

En una modalidad, R5 es RcRdNC(=0)-, donde Rc es H o metilo y Rd es hetCyc10. Ejemplos de grupos hetCyc10 incluyen anillos pirrolidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo ( 1-6C) , por ejemplo alquilo ( 1-4C ) , tal como metilo o etilo. Ejemplos particulares de R5 incluyen las siguientes estructuras: En una modalidad, R5 es RcRdNC(=0)-, donde Rc es H o metilo y Rd es aminoa 1 qui 1 o ( 1 - C ) . Un ejemplo particular de R5 es la siguiente estructura: En una modalidad, R5 es R°RdNC(=0)-, donde Rc es H o metilo y Rd es [ di ( alqui 11 -4 C ) amino ] al qui 1 o ( 1 -4 C ) . En una modalidad, Rd es dime ti lamino ( alqui lo 1-4C). Un ej emplo particular de incluye la siguiente estructura: una modalidad, R5 es RcRdNC(=0)-, donde metilo y Rd es a 1 qui 1 o ( 1 - 4 C ) . Un ejemplo particular de R5 incluye las siguientes estructuras: En una modalidad, R5 se selecciona de H, halógeno, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3 ( a 1 qui lo 1 - 4 C ) - , hetCyc"alcoxi ( 1 -4C) , he tCycsal coxi ( 1 - C ) , (alcoxi 1-3C ) alcoxi ( 1 - 4C ) , hidroxial coxi ( 1 - 6C ) , di hidroxia 1 coxi ( 2 -6C) , alcoxi ( 1-4C) , [ hi drox i a 1 qu i 1 ( 2 - C ) ) ami no ] -alquilo (1-4C) , [(alcoxi 1-4C) (alquil 1- 4C) amino] alquilo (1-4C) , [di(alquil 1 - 4 C ) ami no ] a 1 qui 1 o ( 1 -4C) , (alquilo 1-4C)C(=0)-, hidroxialquilo ( 1-6C) , dihidroxialquilo (2-6C) , [di (alquill-3C) amino] alcoxi (1-4C) y N-(alquil 1 - 3C ) pi r idinona .

En algunas modalidades, R5 se selecciona de H, halógeno, CN y OH.

En algunas modalidades, R5 se selecciona de hetAr4, hetAr5, hetCyc2 y he tCyc3 (alqui lo 1-4C)-.

En algunas modalidades, R5 se selecciona de hetAr4 o hetAr5.

En algunas modalidades, R5 se selecciona de hetCyc4alcoxi ( 1-4C) , he t Cyc5al cox i ( 1 - C ) , (alcoxi 1-3C) alcoxi ( 1-4C) , hidroxialcoxi ( 1-6C) , dihidroxialcoxi (2- 6C) , alcoxi(l-4C) y (3C a 1 qu i 1 ) ami no ] a 1 cox i ( 1 - 4 C ) .

En algunas modalidades, R5 se selecciona de hetCyc2 o hetCyc3 (alquilo 1-4C)-.

En algunas modalidades, R5 es he t Cyc a 1 cox i ( 1 - 4 C ) o hetCyc5alcoxi ( 1-4C) .

En algunas modalidades, R5 es he t Cyc4a 1 cox i ( 1 - 4 C ) .

En algunas modalidades, R5 es (alcoxi 1-3C) alcoxi ( 1-4C) .

En algunas modalidades, R5 se selecciona de (alcoxi 1-3C) alcoxi (1-4C) , hidroxialcoxi ( 1-6C) , dihidroxialcoxi (2-6C) , alcoxi ( 1 - 6C ) , [ hidroxi a lqui 1 ( 2 -4C) ) amino] -alquilo ( 1-4C) , [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1-4C) amino] alquilo ( 1-4C) , [di(alquil 1 - 4 C ) amino ] al qui lo ( 1 -4C) , (alquilo 1-4C)C(=0)-, hidroxi a lqui lo ( 1 - 6C ) , dihidroxialquilo(2-6C) y [di (alquil 1-3C) amino] alcoxi (1-4C) .

En algunas modalidades, R5 se selecciona de [hidroxial quil ( 2 - 4 C ) ) amino ] -alqui lo ( 1 - 4 C ) , [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1 - C ) amino ] a lqui lo ( 1 - 4 C ) , [di(alquil 1-4C) amino] alquilo ( 1-4C) , hidroxia lqui 1 o ( 1 - C ) y dihidroxialqui lo (2-4C) .

En algunas modalidades, R5 se selecciona de hetAr6, hetCyc6C (=0) -, ( hetCyc7 ) -O- , he t Cyc8a 1 cox i ( 1 - 4 C ) , dif luoroaminoalcoxi ( 1-4C) , [(alcoxi 1-4C ) carboni lamida ] di f luoroal coxi ( 1 - C ) , (alquil 1- 4C) C (=0) NHalquiltio (2-4C) -, (alquilo 1 - 4 C ) OC ( =0 ) - , RcRdNC (=0) - .

En algunas modalidades de Fórmula I, R2 es H .

En a 1 guna s modal idades de Fó rmul a I, R2 es CH3.

En algunas modalidades de Fórmula I, R2 es F .

En a 1 guna s modal idade s de Fó rmul a I, R2 es Cl .

En a 1 guna s modal idade s de Fórmula I, R2 es H 0 CH3 En algunas modalidades de Fórmula I, R3 es H .

En algunas modal idades de Fórmula I, R3 es F .

En algunas modalidades de Fórmula I, R3 es Cl .

En algunas modalidades de Fórmula I, R4 es H .

En algunas moda 1 idades de Fórmula I, R4 es CN .

En algunas modalidades de Fórmula I, R4 es F.

En algunas modalidades de Fórmula I, R4 es Cl .

En a 1 guna s moda 1 idades de Fórmula I , R4 e s Br .

En algunas modalidades de Fórmula I, R4 es -OMe .

En algunas modalidades de Fórmula I, R4 es -OCF3.

En algunas moda 1 idades de Fó rmu 1 a I, R4 es -CF3.

En algunas modal idade s de Fórmula I R4 es (OH) CH 20H .

En algunas modal idade s de Fórmula I R4 es C (=0) NH2.

En algunas modalidades de Fórmula I, R4 se selecciona de H, CN, Br, -OMe, -CH(0H)CH20H o -C(=0)NH2.

En algunas modalidades de Fórmula I, R6 es H.

En algunas modalidades de Fórmula I, R es Cl.

En algunas modalidades de Fórmula I, R3, R4, R5 y R6 son H.

En una modalidad de Fórmula I, R1 es he tAr 1 ( CH2 ) m- / hetAr2CH2-, hetAr3CH2-, ( cicloalqui lo 3-6C )-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- o (N-alquilo 1 - 3C ) p i r i dinoni 1 o -CH2-; R2 es H, F, Cl o CH3; R3 es H, F o Cl; R4 es H, CN, Br, -OMe, -CH(OH)CH2OH o -C(=0)NH2; R5 se selecciona de H, halógeno, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3 (alquilo 1-4C)-, hetCyc4alcoxi ( 1-4C) , hetCyc5alcoxi ( 1-4C) , (alcoxi 1 - 3C ) a 1 coxi ( 1 - 4C ) , hidroxialcoxi (1-6C) , dihidr ox i a 1 cox i ( 2 - 6C ) , alcoxi (1-6C) , [hidroxialquil (2-4C) ) amino] -alquilo ( 1-4C) , [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1-4C) amino] alquilo ( 1-4C) , [di (alquil 1-4C) amino] alquilo ( 1-4C) , (alquil 1-4C)C(=0)-, hidroxialqui lo ( 1 - 6C ) , dihidr oxia 1 qui lo ( 2 - 6C ) , [di(alquil 1- 3C ) amino ] al coxi ( 1 - C ) y N-(alquil 1 - 3C ) pi ridinona ; y R6 es H o Cl; donde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc1,' Ar1, n, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 y hetCyc5 son tal como se definen para la Fórmula I.

En una modalidad de Fórmula I, R1 es hetAr1 (CH2) m- , hetAr2CH2- o hetAr3CH2-; R2 es F, Cl, H o CH3; R3 es H; R4 es H; R5 se selecciona de H, halógeno, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3 ( alqui lo 1-4C)-, hetCyc4alcoxi ( 1 -4C) , hetCyc5alcoxi ( 1-4C) , (alcoxi 1-3C ) alcoxi ( 1 -4C ) , hidroxi al cox i ( 1 - 6C ) , dihidroxi al coxi ( 2 - 6C ) , alcoxi(l-6C) , [hidroxialquil (2-4C) ) amino] -alquilo ( 1-4C) , [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1 - C ) amino ] alqui lo ( 1 - 4 C ) , [di (alquil 1-4C) amino] alquilo ( 1-4C) , (alquil 1-4C)C(=0)-, hidroxialqui lo ( 1 - 6C ) , dihidrox i alqui lo ( 2 - 6C ) , [di(alquil 1- 3C ) amino ] alcoxi ( 1 - 4 C ) y N-(alquil 1 - 3C ) pi r idinona ; y R6 es H; donde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 y hetCyc5 son tal como se definen para la Fórmula I.

En una modalidad de Fórmula I, R1 es hetAr 1 ( CH2 ) m_ · R2 es F, Cl, H o CH3; R3 es H ; R4 es H; R5 se selecciona de H, halógeno, CN, OH, hetAr", hetAr5, hetCyc2, hetCyc3 (alquilo 1-4C)-, hetCyc al coxi ( 1-4C) , hetCyc5alcoxi ( 1-4C) , (alcoxi 1 - 3 C ) a 1 co i ( 1 - 4 C ) , hidroxialcoxi(l-6C) , dihidroxialcoxi(2-6C) , alcoxi (1-6C) , [hidroxialquil (2-4C) ) amino] -alquilo ( 1-4C) , [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1 - C ) amino ] a lqui 1 o ( 1 - 4 C ) , [di (alquil 1-4C) amino] alquilo ( 1-4C) , (alquil 1-4C)C(=0)-, hidroxialquilo ( 1-6C) , di h i dr ox i a 1 qu i 1 o ( 2 - 6C ) , [di(alquil 1-3C ) amino ] alcoxi ( 1-4C ) y N-(alquil 1 - 3 C ) p i r idinona ; y R6 es H; donde m, hetAr1, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 y hetCyc5 son tal como se definen para la Fórmula I .

En una modalidad de Fórmula I, R1 es hetAr 1 ( CH2 ) m- , hetAr2CH2- o hetAr3CH2-; R2 es F, Cl, H o CH3; R3 es H; R4 es H; R5 es he t Cyc4 al cox i ( 1 - 4 G ) o he t Cy c5a 1 cox i ( 1 - 4C ) ; y R6 es H; donde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc4 y hetCyc5 son tal como se definen para la Fórmula I.

En una modalidad de Fórmula I, R1 es hetAr 1 ( CH2 ) m- , hetAr2CH2- o hetAr3CH2-; R2 es CH3; R3 es H; R4 es H; R5 es hetCyc alcoxi (1-4C) o hetCyc5alcoxi ( 1-4C) ; y R6 es H; donde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc4 y hetCyc5 son tal como se definen para la Fórmula I.

En una modalidad de Fórmula I, R1 es hetAr 1 ( CH2 ) m- , hetAr2CH2- o hetAr3CH2-; R2 es F, Cl, H o CH3; R3 es H; R4 es H; R5 es hetAr4 o hetAr5; y R6 es H ; donde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetAr4 y hetAr5 son tal como se definen para la Fórmula I.

En una modalidad de Fórmula I, R1 es hetAr 1 ( CH2 ) m- , hetAr2CH2- o hetAr3CH2-; R2 es F, Cl, H o CH3; R3 es H ; R4 es H; R5 es hetCyc2 o hetCyc3 ( alqui lo 1-4C) y R6 es H; donde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc2 y hetCyc3 son tal como se definen para la Fórmula I.

En una modalidad de Fórmula I, R1 es ( cicloalquilo 3-6C )-CH2-, Ar CHj),,- o (N-alquilo 1-3C) iridinonilo-CH2- ; R2 es F, Cl, H o CH3; R3 es H; R4 es H; R5 se selecciona de H, halógeno, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3 (alquilo 1-4C)-, hetCyc4alcoxi ( 1-4C) , hetCyc5alcoxi ( 1-4C) , (alcoxi 1 -3C ) al coxi ( 1 -4C ) , hidroxialcoxi ( 1-6C) , dihidroxial coxi ( 2 - 6C ) , alcoxi(l- 6C) , [hidroxialquil (2-4C) ) amino] -alquilo ( 1-4C) , [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1 - 4 C ) amino ] a lqui 1 o ( 1 - 4 C ) , [di (alquil 1-4C) amino] alquilo ( 1-4C) , (alquil 1-4C)C(=0)-, hidroxialqui lo ( 1 - 6C ) , dihidroxialqui lo ( 2 - 6C ) , [di(alquil 1 -3C ) amino ] a 1 coxi ( 1 - 4C ) y N-(alquil 1 - 3C ) pi r idinona ; y R6 es H; donde hetCyc1, Ar1, n, hetAr4, etAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 y hetCyc5 son tal como se definen para la Fórmula I .

En una modalidad, la Fórmula I no incluye los siguientes compuestos: ácido 3-( (4-(7-(2-metoxietoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamido) - 1H-indazol-l-il ) metil ) benzoico y 7- ( 2 -metoxietoxi ) -N- ( 1-(piperidin-4-ilmetil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2 -a]piridin-3-carboxamida.

Los términos " a lqui lo ( 1 - 6C ) " , " a 1 qui lo ( 1 - 4C ) " "alquilo (2-4C) " y " a 1 qu i 1 o ( 2 - 6C ) " tal como se usan en la presente se refieren a radicales hidrocarburo monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a seis átomos de carbono, uno a cuatro átomos de carbono, dos a cuatro átomos de carbono o dos a seis átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, 2-metil-2-propilo, pentilo y hexilo.

Los términos "alcoxi ( 1 - 6C) " , " a 1 coxi ( 1 - 4C ) " "alcoxi (2-4C) " y "alcoxi ( 2-6C) " tal como se usan en la presente se refieren a radicales alcoxi monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a seis átomos de carbono, uno a cuatro átomos de carbono, dos a cuatro átomos de carbono o dos a seis átomos de carbono, respectivamente, donde el radical está en el átomo de oxigeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.

Cuando una fórmula química se usa para describir un sustituyente, la raya a la izquierda o a la derecha de la fórmula indica que la valencia libre está a la izquierda de la porción derecha, respectivamente, del sustituyente .

El término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo e yodo .

Se apreciará que algunos compuestos de acuerdo con la invención pueden tener uno o más centros de asimetría y pueden por lo tanto prepararse y aislarse como una mezcla de isómeros tales como mezcla racémica o dias tereómerica o en una forma enantiomérica o diastereoméricamente pura. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo, a modo no taxativo, dias tereómeros , enantiómeros y atropi someros , así como las mezclas de los mismos, como las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.

Puede ser ventajoso separar los productos de reacción de los otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o purifican (en lo sucesivo, se separan) hasta el grado deseado de homogeneidad mediante técnica comunes en la técnica. Típicamente, tales separaciones implican extracción multifase, cristalización a partir de un solvente o una mezcla de solvente, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier cantidad de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión de tamaño; intercambio de iones; métodos y aparatos de cromatografía líquida de presión alta, mediana y baja; analítico de pequeña escala; lecho móvil simulado ("S B") y cromatografía preparativa de capa fina o gruesa, así como técnicas de cromatografía ultrarrápida y en capa fina de pequeña escala. Un experto en la técnica aplicará técnicas para lograr más probablemente la separación deseada.

Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por e j . , un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher) , separando los dias tereómeros y convirtiendo (por ej., hidroli zando ) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar usando una columna HPLC quiral. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en diastereómeros individuales en función de sus diferencias quimico-f isicas mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. ün estereoisómero simple, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero se puede obtener mediante resolución de la mezcla racémica usando métodos conocidos en la técnica, tales cornos (1) formación de sales iónicas, diastereoméricas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de de r i va t i z aci ón quiral, separación de diastereómeros y conversión en es tereoi someros puros y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Véase: Wainer, Irving W., ed. Drug S tereochemi s t r y : Analytical Methods and Pharmacology . Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

En el método (1) , las sales diastereoméricas se pueden formar mediante reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, o¡-me t i 1 - ß- fenil e t i lamina (anf etamina ) , y similares con compuestos asimétricos que tienen funcionalidad acidica, tal como ácido carboxilico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas se pueden inducir para separarlas mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos de amino, la adición de ácidos carboxílicos quirales o sulfónicos, tales como ácido canforsul fónico , ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, pueden dar como resultado la formación de sales diaestereoméricas .

De manera alternativa, mediante el método (2) , el sustrato se puede a ser solucionadp se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E., and S. ilen. Stereochemistry of Orqanic Compounds . Nueva York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322) . Los compuestos diastereoméricos se pueden formar haciendo reaccionar los compuestos asimétricos con reactivos de deri vat i zación quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de separación de diaestereómeros e hidrólisis para proporcionar el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica realizar ésteres quirales, tales como éster de mentilo, por ej . , (-) cloroformato de mentilo en presencia de una base o éster de Mosher, -me toxi -a- ( t r i f 1 uor orne t i 1 ) feni 1 acetato (Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5-Bromonornicotine . Synthesis of (R)- and ( S ) -Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J . Orq . Chem . Vol . 47, No. 21 (1982) : pp . 4165-4167) , de la mezcla racémica y analizar el espectro de :H NMR para la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros a t ropi s omér i eos . Los diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía de fase inversa y normal seguida de métodos para la separación de naf tilo-i soquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111) .

Mediante el método (3) , una mezcla racémica de dos enantiómeros se pueden separar mediante cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chr omatography . Nueva York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et ál . "Optical resolution of dihydropyr idine enantiomers by hi gh-pe r formance liquid chromatography using phenylcarbamates of poly sacchar ides as a chiral stationary phase." J . o f Chromatogr . Vol. 513 (1990) : pp . 375-378) . Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tal como rotación óptica y dicroismo circular.

En una modalidad, un compuesto de Fórmula I se puede enriquecer en un enantiómero con respecto al otro por hasta 80% de exceso enantiomérico . En una modalidad, un compuesto de Fórmula I se puede enriquecer en un enantiómero con respecto al otro por hasta 85% de exceso enantiomérico. En una modalidad, un compuesto de Fórmula I se puede enriquecer en un enantiómero con respecto al otro por hasta 90% de exceso enantiomérico. En una modalidad, un compuesto de Fórmula I se puede enriquecer en un enantiómero con respecto al otro por hasta 95% de exceso enantiomérico.

Tal como se usa en la presente, el término "exceso enantiomérico" significa la diferencia absoluta entre la fracción molar de cada enantiómero.

También se apreciará que un enantiómero de un compuesto de la invención se puede preparar comenzando con un material de partida quiral apropiado.

En las estructuras mostradas en la presente, donde la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no está especificada, entonces todos los estereoisómeros están contemplados e incluidos como compuestos de la invención. Cuando la estereoquímica está especificada por una cuña sólida o linea descontinua que representa una configuración particular, entonces ese estereoisómero se especifica y define asi.

También se apreciará que algunos compuestos de Fórmula I se pueden usar como intermedios para la preparación de compuestos adicionales de Fórmula I.

Los compuestos de Fórmula I incluyen sales de los mismos. En algunas modalidades, las sales son sales farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente , los compuestos de Fórmula I incluyen otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles como intermedios para preparar y/o purificar compuestos de Fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuestos de Fórmula I .

Se apreciará adicionalmente que los compuestos de Fórmula I y sus sales se pueden aislar en la forma de solvatos y por consiguiente, que cualquiera de esos solvatos está incluido dentro del ámbito de la presente invenci ón .

Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones poco naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen estos compuestos. Esto es, un átomo, en particular cuando se menciona con relación a un compuesto de acuerdo con Fórmula I, comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de ese átomo, ya sea de origen ?; natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Por ejemplo, cuando se menciona el hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H o : mezclas del mismo; cuando se menciona el carbono, se entiende que se refiere a X1C, 12C, 13C, 14C o mezclas del mismo; cuando se menciona el nitrógeno, se entiende que se refiere a 13N, 14N, 15N o mezclas del mismo; cuando se menciona el oxígeno, se entiende que se refiere a 140, 150, 160, 170, 180 o mezclas del mismo; y cuando se menciona el fluoro, se entiende que se refiere a 18F, 19F o mezclas del mismo. Los compuestos de acuerdo con la invención por lo tanto comprenden compuestos con uno o más isótopos de uno o más átomos y mezclas de los mismos, incluidos compuestos radioactivos, donde uno o más átomos no radioactivos han sido reemplazados por uno de sus isótopos enriquecidos radiactivos. Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, por e j . , agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, por e j . , reactivos de ensayo y agentes de diagnóstico, por e j . , agentes de imagenología in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radiactivos o no, estén comprendidos dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo tal como se define en la presente, que comprende: (a) acoplar un compuesto correspondiente de fórmula II II donde Z1 es COOH o un derivado reactivo del mismo con un compuesto correspondiente de fórmula III III en la presencia de un reactivo de acoplamiento; o (b) acoplar un compuesto correspondiente de fórmula IV IV con un compuesto de fórmula III III en la presencia de una base; o (c) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc alcoxi ( 1-4C) , ( hetCyc7 ) -0- , hetCyc8alcoxi ( 1-4C) , hidroxialcoxi ( 1-6C) , dif luoroaminoalcoxi ( 1-4C) o [ (alcoxi l-4C)carbonilamida]difluoroalcoxi (1-4C) , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula V V donde X1 es F o Cl, con un compuesto que tiene la fórmula R5a-0- donde R5a es hetCyc4a lqu i 1 o ( 1 - 4 C ) -OH , hetCyc7-0H, he tCyc8alqui 1 o ( 1 - 4 C ) -OH , P^-alqui lo ( 1 - 6C ) -OH, dif luoroaminoalquilo ( 1-4C) -OH o [(alcoxi 1-4C) carbonilamida] difluoroalquilo (1-4C) -OH, respectivamente, en la presencia de una base, donde P1 es un grupo protector hidroxilo; o (d) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc2 donde hetCyc2 es un radical nitrógeno, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula V-a V-a con un compuesto que tiene la fórmula hetCyc2-H; o (e) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetAr4 donde hetAr4 es un radical nitrógeno, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula V-a con un compuesto que tiene la fórmula hetAr -H en presencia de una base; o (f) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es un sustituyente unido a carbono seleccionado de hetAr", hetAr5 y N- (alquil 1 - 3C ) pir idinona , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula V-b con un compuesto que tiene la fórmula VI VI donde el Anillo E es un radical unido a carbono seleccionado de hetAr4, hetAr5 y N- (alquil 1-3C ) piridinonilo , respectivamente, en presencia de un catalizador de paladio y una base; o (g) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetAr" o hetAr6 donde hetAr4 y hetAr6 son radicales nitrógeno, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula V-b -b con un compuesto que tiene la fórmula hetAr -H o hetAr6-H, respectivamente, en presencia de un catalizador de paladio y una base y opcionalmente en presencia de un ligando; o (h) para un compuesto de la Fórmula I donde R5 es hetCyc6C ( =0) - , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VII VII con un compuesto que tiene la fórmula hetCyc6 presencia de un reactivo de acoplamiento; o (i) para un compuesto de Fórmula I donde R5 la siguiente estructura: haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII donde R es respectivamente, con formaldehí do en presencia de un agente reductor; o (j) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es RcRdNC(=0) -, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula IX IX con un compuesto que tiene la fórmula RcRdNH en presencia de un reactivo de acoplamiento; o (k) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es un sustituyente de oxadiazol que tiene la fórmula: donde R9 es H o Me, haciendo ciclar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula X X en presencia de t r imetox imetano o trietoxietano, respectivamente; o (1) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es 1 , 3 , -1 iadia zol -2 -i 1 , haciendo ciclar un compuesto que tiene la fórmula XI XI en la presencia de P2S5; o (m) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc3 (alquilo 1-2C)- donde hetCyc3 es un radical nitrógeno, [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1-4C) ] aminoalquilo ( 1-2C) o [hidroxialquil (2-4C) )] amino-alquilo ( 1-2C) , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XII XII donde n es O o l y Z es H o Me, con hetCyc3-H, [(alcoxi 1-4C) (alquilo 1-4C)]NH2 o [hidroxialquilo (2-4C) ]NH2, respectivamente, en presencia de un agente reductor; o (n) para un compuesto de Fórmula I donde R1 es hetAr2CH2- y hetAr2 es un anillo pirazolilo que tiene un átomo N del anillo sustituido por un sustituyente seleccionado de [SIC] o alquilo ( 1 - 6C ) , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula XIII XIII con un compuesto que tiene la fórmula a lqui lo ( 1 - 6C ) -X2 , respectivamente, donde X2 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o (o) para un compuesto de Fórmula I donde R1 es N- (alquil 1 - 3C ) pi r idinoni lo -CH2- , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula XIV saliente en presencia de una base; o (f) para un compuesto de Fórmula I donde R5 hetCyc3CH2- donde hetCyc3 es un radical nitróge acoplando un compuesto correspondiente de fórmula XV donde L2 es un grupo saliente, con un compuesto que tiene la fórmula hetCyc3-H en presencia de una base; o (q) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc alcoxi ( 1-4C) y hetCyc4 es N-metilpiperazin-1-óxido, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XVI XVI donde n es 0, 1, 2 o 3, con un agente de oxidación; o (r) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc3 ( alqui lo 1-4)- donde hetCyc3 es un radical nitrógeno, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XVII XVII donde n es 0, 1, 2 o 3, y L3 es un grupo saliente, con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula hetCyc3 en presencia de una base; o (s) para el compuesto de Fórmula I donde R5 es (alquil 1-4C)C(=0)NH a 1 qu i 11 i o ( 2 - C ) - , acoplando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula V V donde X1 es F o Cl, con un compuesto que tiene la fórmula (alquil 1-4C)C(=0)NH alqui lo ( 2 - 4C ) -SH en presencia de una base; o (t) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es CH3C(=0)-, acoplando un compuesto correspondiente que tiene fórmula V-b V-b con un compuesto que tiene la fórmula "O SnBu3 en presencia de un catalizador de paladio y un ligando, seguido del tratamiento con ácido; o (u) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es HO(CH2CH2)-, tratando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula XVIII XVIII con un agente reductor; y quitando cualquier grupo protector si se desea y formando una sal del mismo si se desea.

Con respecto al método (a), el acoplamiento del compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula III se puede realizar usando condiciones de formación de enlace de amida convencionales, por ejemplo, tratando el ácido carboxilico con un agente de activación, seguido de la adición de la amina en presencia de una base. Agentes de activación adecuados incluyen cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, EDCI, HATU, y HOBt. Bases adecuadas incluyen bases de amina, por ejemplo, triet ilamina , diisopropiletilamina, piridina o exceso de amoniaco. Solventes adecuados incluyen DCM, DCE, THF y DMF.

De manera alternativa, la formación del enlace de amida se puede realizar acoplando un derivado reactivo de un ácido carboxilico de Fórmula II, por ejemplo un haluro de ácido tal como cloruro ácido o sal de litio del mi smo .

Con respecto al método (b) , las bases adecuadas incluyen hidruro de metal alcalino tal como NaH, bases de amina de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio y amidas de metal alcalino que contienen silicio (por e j . , hexametildisilazida de sodio o hexametildisilazida de litio) .

Con respecto al método (c) , las bases adecuadas incluyen alcóxidos o carbonatos de metal alcalino, tales como por ejemplo carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio.

Con respecto al método (d) , los solventes adecuados incluyen t.olueno y THF. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas elevadas por ejemplo a una temperatura entre 110 y 120°C.

Con respecto al método (e) , las bases adecuadas incluyen hidruros de metal alcalino, tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio. Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como éteres (por ejemplo tet rahidrofurano o p-dioxano) , DMF o acetona. La reacción se puede realizar convenientemente a temperaturas elevadas, por ejemplo temperaturas que varían entre 90 y 110°C.

Con respecto al método (f) , los catalizadores de paladio adecuados incluyen Pd2(dba)3, Pd(PPh ) y Pd(OAc)2. Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano) , tolueno o DMF. La reacción se puede realizar convenientemente a temperaturas elevadas, por ejemplo temperaturas que varían entre 70 y 90°C.

Con respecto al método (g) , los catalizadores de paladio adecuados incluyen Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 y Pd(0Ac)2. Los ligandos adecuados incluyen trifuran-2-ilfofina, rac-BINAP, DIPHOS y similares. La base puede ser, por ejemplo, un carbonato o alcóxido de metal alcalino, tal como por ejemplo carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio. Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano) , tolueno o DMF.

Con respecto al método (h), los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , DCC, 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) y similares.

Con respecto al método (i) , los agentes de reducción adecuados incluyen Na(0Ac)3BH y NaCNBH3. Los solventes adecuados incluyen solventes neutros tales como acetoni tr i lo , THF y dicloroetano .

Con respecto al método (j) , ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen CDI, EDCI, fosgeno y carbonato de bi s ( t r icl oróme t i lo ) . Los solventes adecuados incluyen di el oróme taño , dicloroetano, THF y DMF. La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, por e j . , a alrededor de 60-80°C.

Con respecto a (k) , la reacción se realiza convenientemente con exceso de tr ime toximetano o tr ietoxietano a temperaturas elevadas, por ejemplo a 100-120°C .

Con respecto al método (1) , los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano) , tolueno y/o DMF. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas elevadas por ejemplo a 100-120°C.

Con respecto a los métodos (m) y (u) , los agentes de reducción adecuados incluyen Na (OAc) 3BH y NaCNBH3. Los solventes adecuados incluyen metanol, etanol y diclorometano o mezclas de los mismos. La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente.

Con respecto al método (n) , el grupo saliente X2 puede ser un grupo alqui 1 sul foni 1 o o ar i 1 sul foni lo , por ejemplo, un grupo triflato o un grupo arilsulfoniloxi o un grupo alquilsulfoniloxi, tal como un grupo mesilato o tosilato. De manera alternativa, X2 puede ser un átomo saliente tal como Cl o Br. La base puede ser, por ejemplo, un carbonato, hidróxido o alcóxido de metal alcalino, tal como por ejemplo, carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio o ter c-butóxido de potasio. Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano), tolueno, DMF o DME . La reacción se puede realizar convenientemente a temperatura ambiente.

Con respecto al método (o) , la base puede ser, por ejemplo, un hidruro o carbonato de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o. carbonato de cesio. Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano), DMF o acetona.

Con respecto al método (p) , el grupo saliente L2 puede ser un grupo alquilsulfoniloxi, tal como un grupo tosilato o mesilato. La base puede ser un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio. Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano) y DMF. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de entre temperatura ambiente y 50°C.

Con respecto al método (q) , los agentes de oxidación adecuados incluyen ácidos perbenzoicos orgánicos tal como ácido metacloroperbenzoico. Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como DCM, éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano) y DMF. La temperatura de reacción para este paso de oxidación está típicamente en el intervalo de entre -25°C y temperatura ambiente, por ejemplo, entre -20°C y 0°C .

Con respecto al método (r) , el grupo saliente L3 puede ser un grupo alquilsulfoniloxi, tal como un grupo tosilato o mesilato. Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano) y DMF.

Con respecto al método (s) , las bases adecuadas incluyen carbonato o alcóxido de metal alcalino, tal como por ejemplo carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio. Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano) y DMF .

Con respecto al método (t) , los catalizadores de paladio adecuados incluyen Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PP 3)2Cl2 y complejo 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen-PdCl2- diclorometano.

Los compuestos de las Fórmulas V, V-a, V-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII y XVIII también se cree son novedosos y se proporcionan como aspectos adicionales de la invención.

Los grupos amina en compuestos descritos en cualquiera de los métodos anteriores se pueden proteger con cualquier grupo protector de amina conveniente, por ejemplo, tal como se describen en Greene & Wuts, eds . , "Protecting Groups in Organic Synthesis", John iley & Sons, Inc. Ejemplos de grupos protectores de amina incluyen grupos acilo y alcoxicarbonilo, tal como t-butoxicarbonilo (BOC) y [ 2 - ( t r imet i 1 s i 1 i 1 ) e toxi ] me t i lo (SEM) . Asimismo, los grupos carboxilo se pueden proteger con un grupo protector carboxilo conveniente, por ejemplo tal como se describe en Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen grupos alquilo ( 1-6C ) , tal como metilo, etilo y t-butilo. Los grupos de alcohol se pueden proteger con un grupo protector de alcohol conveniente, por ejemplo tal como se describe en Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc.

Ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen bencilo, tritilo, éteres de sililo y similares.

Los compuestos de Fórmula I representan fuertes inhibidores novedosos de las proteínas tirosina quinasas, tal como PDGFR, cFMS y/o cKIT y pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de trastornos que resultan de acciones de estas quinasas.

La capacidad de los compuestos de la invención de actuar como inhibidores de PDGFR se puede demostrar mediante los ensayos descritos en los Ejemplos A y/o B.

La capacidad de los compuestos de la invención de actuar como inhibidores de cFMS se puede demostrar mediante los ensayos descritos en el Ejemplo C.

La capacidad de los compuestos de la invención de actuar como inhibidores de cKIT se puede demostrar mediante el ensayo descrito en el Ejemplo D.

Los compuestos de Fórmula I pueden ser de valor terapéutico en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, dolor y quemaduras. En una modalidad, los compuestos de Fórmula I pueden ser de valor terapéutico en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes , enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y dolor.

En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades fibróticas. Ejemplos de fibrosis incluyen fibrosis pulmonar idiopática (IPF) , fibrosis sistémica nefrogénica (NSF) , cirrosis del hígado, neuropatía inducida por diabetes, fibrosis cardíaca (por ejemplo, fibrosis endomiocárdi ca ) , fibrosis mediastinal, mielof ibrosis , fibrosis retroperitoneal , enfermedad de Crohn, formación de queloides, escleroderma y esclerosis sistémica. Ejemplos adicionales de enfermedades fibróticas incluyen esclerosis glomerular focal y segmentaria (FSGS), enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistémica (SSc-ILD) , cirrosis biliar primaria, cirrosis producida por etanol, fibrosis intersticial y atrofia tubular (CAD) , vitreoretinopatí a proli ferativa y cicatrización (hipertrófica y queloide) .

En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos .

Ejemplos de enfermedades relacionadas con los huesos incluyen enfermedad ósea metastásica, pérdida ósea inducida por tratamiento, osteoporosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget y enfermedad peryodontal . La osteoporosis se puede atribuir a (1) menopausia en mujeres, (2) envejecimiento en hombres y mujeres, (3) crecimiento óseo subóptimo durante la niñez y la adolescencia que resulte en imposibilidad de alcanzar la masa ósea máxima y/o (4) pérdida ósea como consecuencia de otras afecciones, trastornos de alimentación y/o tratamientos médicos (por ejemplo, como resultado de un tratamiento con glucocorticoides, terapia de inhibición de aromatasa o terapias anti-androgénicas ) .

Otras enfermedades osteoliticas que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención son más localizadas. Un ejemplo particular es la osteólisis inducida por un tumor metastásico. En esta afección, los cánceres de hueso o metástasis óseas inducen la osteólisis localizada que causa dolor, debilidad ósea y fracturas. Dichas osteólisis localizadas también permiten que los tumores crezcan mediante la creación de más espacio para ellos en el hueso y la liberación de factores de crecimiento de la matriz ósea. Los cánceres que se conocen hoy en día que causan la osteólisis inducida por tumor incluyen neoplasias hematológicas (por e j . , mieloma y linfoma) y tumores sólidos (por ej . , de mama, próstata, pulmón, renal y tiroides) que son contemplados en la presente para ser tratados.

En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento del cáncer y trastornos proliferativos. Ejemplos incluyen mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia mieloide crónica (CML) , cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, glioblastoma multiforme, tumor de células gigantes del hueso (también conocido como osteoclastoma) , tumor de células gigantes de la vaina de la tendón (también conocido como tumor de células gigantes tenosinoviales o TGCT), metástasis de tumores con otros tejidos, otras enfermedades mieloproliferativa crónica tal como mielof ibrosis y sinovitis vellonodular pigmentada (PVNS) .

En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de trastornos autoinmunes y enfermedades inflamatorias.

Ejemplos de trastornos autoinmunes y enfermedades inf lamatar ios incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, osteoartritis , artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, Still en adultos, glomerulonef ritis , osteoporosis , síndrome de Sjogren, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, histiocitosis de células de Langerhans, síndrome hemofagocítico , reticulohistiocitosis mu 1 t i cén t r i ca y enfermedad de Paget. Ejemplos adicionales de enfermedades y trastornos autoinmunes incluyen colangitis esclerosante primaria y rechazo de trasplante (incluidos transplantes hepáticos, renales, de corazón/pulmón) .

En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Ejemplos de enfermedades cardiovasculares incluyen a t e roe s c 1 e ro s i s , enfermedad vascular periférica, enfermedad de las arterias coronarias, isquemia/reperfusión, hipertensión, restenosis, hipertensión arterial pulmonar e inflamación arterial. Ejemplos adicionales de enfermedades cardiovasculares incluyen síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDA) , fístula arteriovenosa (AV) y enfermedad veno-oclusiva (post-HSC/BMT ) .

En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento del dolor. En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento del dolor como resultado de una lesión en el nervio. En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de dolor neuropático con inflamación del nervio (neuritis) en la ausencia de una lesión en el nervio. Dichos síndromes de dolor incluyen dolor de espalda, trastorno de la articulación temporomandibular (TMJ) y artritis reumatoide.

En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de quemaduras.

Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar solos como terapia única o se pueden administrar además de uno o más sustancias y/o tratamientos que funcionan por el mismo o diferente mecanismo de acción. Dicho tratamiento combinado puede ser logrado a través de la administración simultánea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento.

Por consiguiente, la invención proporciona adicionalmente métodos para tratar enfermedades relacionadas con los huesos en mamíferos, incluidos humanos, mediante la administración a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos , un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos se pueden administrar solos o mediante la administración en combinación con uno o más fármacos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos que funcionan por el mismo o diferente mecanismo de acción.

La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar cáncer en mamíferos, incluidos humanos, mediante la administración a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el campo de la oncología médica es una práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En oncología médica, los otros componentes de dicho tratamiento conjunto además de composiciones de la presente invención, pueden ser por ejemplo, cirugía, radioterapia, quimioterapia, inhibidores de la transducción de señales y/o anticuerpos monoclonales .

Por consiguiente, los compuestos de Fórmula I se pueden administrar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos , ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, moduladores del receptor retinoide, inhibidores de proteasoma, inhibidores de topoi somerasa , modificadores de respuesta biológica, ant i -hormona s , inhibidores de angiogénesis , agentes citostáticos , anti -andrógenos , anticuerpos diana, inhibidores de reductasa HMG-CoA e inhibidores de la proteína prenil transferasa.

La invención proporciona además métodos para tratar enfermedades cardiovasculares en mamíferos, incluidos humanos, mediante la administración a un mamífero que lo necesita al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos se pueden administrar solos o mediante la administración en combinación con uno o más fármacos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que funcionan por el mismo o diferente mecanismo de acción.

La invención proporciona además métodos para tratar enfermedades inflamatorias en mamíferos, incluidos humanos, mediante la administración de al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos se pueden administrar solos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o se puede administrar en combinación con uno o más fármacos para tratar enfermedades inflamatorias que funcionan por el mismo o diferente mecanismo de acción, tal como sales de oro o metotrexato .

La invención proporciona además métodos para tratar el dolor en mamíferos, incluidos humanos, mediante la administración a un mamífero que lo necesita al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos se pueden administrar solos o mediante la administración en combinación con uno o más fármacos para el tratamiento del dolor que funcionan por el mismo o diferente mecanismo de acción.

La invención proporciona además métodos para tratar quemaduras en mamíferos, incluidos humanos, mediante la administración a un mamífero que lo necesita al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tal como se usa en la presente, "tratamiento" o "tratar" significa un alivio, parcial o total, de síntomas asociados con un trastorno o afección (por ej . , enfermedades relacionadas con las enfermedades, fibrosis, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares o dolor tal como se describe en la presente) , o enlentecer o detener la evolución o el empeoramiento de esos síntomas.

En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son útiles para prevenir una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y dolor en un mamífero.

Tal como se usa en la presente, el término "prevenir" significa la prevención del comienzo, la reaparición o propagación, parcial o total, de una enfermedad o afección (por ej., enfermedades relacionadas con los huesos, fibrosis, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares o dolor tal como se describen en la presente) o un síntoma de las mismas.

Tal como se usa en la presente, la frase "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto que al administrarse a un mamífero que lo necesita de dicho tratamiento es suficiente para (i) tratar o prevenir una enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (ii) prevenir o retrasar el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en la presente.

La cantidad de un compuesto de Fórmula I que corresponde con dicha cantidad variará según factores, como ser el compuesto, la afección y su gravedad, la identidad (por e j . , peso) del mamífero que necesita del tratamiento pero sin embargo se pueden determinar de manera rutinaria por un experto en la técnica.

Tal como se usa en la presente, el término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o corre el riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente e incluye, pero no se limita a, cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, hámsters y primates, incluidos humanos.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía conveniente por ej., en el tracto gastrointestinal (por ej . , rectal u oralmente) , la nariz, pulmones, musculatura, vasculatura o transdérmica o dérmicamente. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ej . , comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ej . , diluyentes, portadores, modificadores del pH, endulzantes, agentes engrosantes y otros agentes activos. Si se desea- la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en forma de una solución o suspensión adecuada para la inyección o infusión. Dichas composiciones forman un aspecto adicional de la invención .

La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define anteriormente en la presente. En una modalidad, la composición farmacéutica incluye el compuesto de Fórmula I junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y dolor en un mamífero. En una modalidad, la enfermedad es fibrosis. En una modalidad, la enfermedad es una enfermedad relacionada con los huesos. En una modalidad, la enfermedad es el cáncer. En una modalidad, la enfermedad es un trastorno autoinmune. En una modalidad, la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. En una modalidad, la enfermedad es una enfermedad cardiovascular. En una modalidad, el trastorno es dolor. En una modalidad, el trastorno es una quemadura.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes , enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y dolor en un mamífero. En una modalidad, la enfermedad es fibrosis. En una modalidad, la enfermedad es una enfermedad relacionada con los huesos. En una modalidad, la enfermedad es el cáncer. En una modalidad, la enfermedad es un trastorno autoinmune. En una modalidad, la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. En una modalidad, la enfermedad es una enfermedad cardiovascular. En una modalidad, el trastorno es dolor. En una modalidad, el trastorno es una quemadura.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de fibrosis, enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y dolor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la enfermedad es fibrosis. En una modalidad, la enfermedad es una enfermedad relacionada con los huesos. En una modalidad, la enfermedad es el cáncer. En una modalidad, la enfermedad es un trastorno autoinmune . En una modalidad, la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. En una modalidad, la enfermedad es una enfermedad cardiovascular. En una modalidad, el trastorno es dolor. En una modalidad, el trastorno es una quemadura.

Ej emplos Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los ejemplos descritos a continuación, salvo que se indique, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, Alfa, Aesar, TCI, Maybridge, u otros proveedores adecuados y se usaron sin purificación adicionales salvo que se indique lo contrario. Tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM, cloruro de metileno) , tolueno, dimeti 1 formamida (D F) y dioxano se adquirieron de DriSolve u otros vendedores comerciales y se usaron tal como se recibieron.

Las reacciones establecidas a continuación se realizaron en general a presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (salvo que se establezca lo contrario) en solventes anhidros y los matraces de reacción se ajustaron típicamente con tabiques de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. Los objetos de cristales se secaron en un horno y/o se secaron con calor o se secaron en una corriente de nitrógeno seco.

La cromatografía en columnas se realizó en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) con gel de sílice o columna de fase inversa C-18 o en un cartucho SepPak de sílice (Waters) , o usando cromatografía en columnas ultrarrápida convencional sobre gel de sílice.

Las abreviaturas que se usan en la presente tienen los siguientes significados: Ejemplo A Ensayo de células fos fo-PDGFR Se analizó la inhibición de fosforilación beta PDGFR de los compuestos en la linea celular de fibroblasto humano HS27. Las células se sembraron en una placa de cultivo de 96 pocilios, luego se incubaron durante la noche en un incubador de 5% C02, a 37°C. Al día siguiente, las células se trataron durante una hora con diluciones del compuesto de prueba. Luego de la estimulación con el ligando PDGF-BB durante 5 minutos, las células se lisaron y agregaron a una placa ELISA intercalada de R&D Systems para detectar los niveles de fosfo-PDGFR beta. Un modelo logistico de 4 parámetros estándar se ajustó a las curvas de respuesta a la dosis de inhibidor, con el IC50 definido como la concentración de inhibidor que da 50 por ciento de control (POC) .

Ejemplo B Ensayo de células fosfo-PDGFR LICOR Se analizó la inhibición de fosforilación beta PDGFR de los compuestos en la linea celular de fibroblasto humano HS27. Las células se sembraron en una placa de cultivo de 96 pocilios, luego se incubaron durante la noche en un incubador de 5% CO2, a 37°C. Al día siguiente, las células se trataron durante una hora con diluciones del compuesto de prueba. Luego de la estimulación con el ligando PDGF-BB durante 10 minutos, las células se lavaron con PBS y ajustaron en 3.7% de formaldehí do en PBS durante 10 minutos. Luego se lavó en PBS/0.2% Tritón X-100 y se permeabilizó en 100% MeOH durante 10 minutos. Las células se incubaron en un amortiguador de bloqueo durante 1 hora. Los anticuerpos para PDGFRp fosforilado y ERK total se agregaron a las células y se incubaron durante 3 horas. Luego del lavado con PBS/0.2% Tritón X-100, las células se incubaron con anticuerpos secundarios marcados por fluorescencia durante una hora adicional. Las células se lavaron luego con PBS y se analizaron por fluorescencia a ambas longitudes de onda usando Odyssey Infrared Imaging System (LI-COR Biosciences) . La señal de PDGFR fosforilado se normalizó hasta una señal de ERK total. Un modelo logistico de 4 parámetros estándar se ajustó a las curvas de respuesta a la dosis de inhibidor, con el IC50 definido como la concentración de inhibidor que da 50 por ciento de control (POC) .

Ejemplo C Ensayo basado en células cFMS La capacidad de los compuestos de Fórmula I para inhibir la activación de cFMS en células se determinó mediante el siguiente ensayo. Las células THP-1 (linea celular de leucemia monocitica aguda humana) se mantuvieron sin suero durante 4 horas antes del tratamiento con compuestos de Fórmula I durante 1 hora. La concentración de compuestos de Fórmula I se modificó en seríes de 3 diluciones en 9 puntos con 5, 000 nM siendo típicamente la dosis mayor. El cultivo y tratamiento de células se realizó en un incubador de 5% C02 a 37°C. Las células tratadas se estimularon con 250 ng/mL de MCSF humano recombinante durante 1 minuto para inducir la activación de cFMS. Las células se lisaron de manera que preservan las fos foproteí ñas y el lisado se analizó por ELISA (R&D Systems, Human Phospho-M-CSF R DuoSet IC DYC3268) , donde la proteína cFMS total en el lisado de captura y los residuos de fos foti r os ina de cFMS se detectan. Una curva estándar realizada usando proteina fosfo-M-CSF R purificada, se usó para cuantificar fosfo-c-FMS en pocilios tratados con compuesto. Un modelo logístico de 4 parámetros estándar se ajustó a las curvas de respuesta a la dosis de inhibidor, con el IC50 definido como la concentración de inhibidor que da 50 por ciento de control (POC) .

Ejemplo D Ensayo basado en células c-KIT La capacidad de los compuestos de Fórmula I para inhibir la activación de cFMS en células se determinó mediante el siguiente ensayo. Las células -07e (linea celular de leucemia megacarioblástica aguda humana) se mantuvieron sin suero durante 4 horas antes del tratamiento con compuestos de Fórmula I durante 1 hora. La concentración de compuestos de Fórmula I se modificó en series de 3 diluciones en 9 puntos con 5, 000 nM siendo típicamente la dosis mayor. El cultivo y tratamiento de células se realizó en un incubador de 5% C02 a 37°C. Las células tratadas se estimularon con 150ng/ml de SCF humano recombinante durante 4 minutos para inducir la activación de c-KIT. Las células se Usaron de manera que preservan las fos foproteinas y el lisado se analizó por ELISA (R&D Systems, Human Phospho-M-CSF R DuoSet IC DYC3268) , donde la proteína cFMS total en el lisado se captura y los residuos de fosfotirosina de cFMS se detectan. Una curva estándar realizada usando proteína fosfo-SCF R purificada, se usó para cuantificar fosfo-c-??t en pocilios tratados con compuesto. Un modelo logístico de 4 parámetros estándar se ajustó a las curvas de respuesta a la dosis de inhibidor, con el IC50 definido como la concentración de inhibidor que da 50 por ciento de control (POC) .

La Tabla A proporciona valores promedio de IC50 para compuestos de Fórmula I al probarse en los ensayos descritos en Ejemplos A, B, C y/o D.

Tabla A N/A= no disponible Preparación de intermedios sintéticos Preparación A 7- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo[l,2-a]piridin- 3-carboxilato de etilo Paso A: Preparación de 4 - ( 2 - ( 4 -me t i lpipe ra zin- 1 - il ) etoxi ) pi r idin-2 -amina : Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 43.56 g ; 1089 mmol) a un matraz de reacción de 3L en nitrógeno. Se adjuntaron un agitador mecánico y un termocopar. Se agregó diglima seco (400 mL ) . Una solución de 2- ( 4-metipiperazin-l-i) etanol (157 g ; 1089 mmol) en diglima (450 mL) se agregó lentamente con agitación. La mezcla se agitó con calor a 40°C durante 1 hora. 4-Cloropiridin-2-amina (70.0 g ; 544.5 mmol) se agregó como un sólido. La mezcla se calentó hasta 80°C con agitación hasta que cesó la efervescencia. La temperatura se aumentó hasta 157°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con agua (500 mL) . Se agregó THF (1000 mL ) seguido de cloruro de sodio (suficiente para saturar la fase acuosa) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con THF (800 mL 3 veces) . Se agregó agua adicional necesaria para ayudar a la separación de fases. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio (1000 g) durante 16 horas y se filtraron. El solvente se eliminó al vacio para quitar la mayoría del THF. La solución se filtró a través de Celite para quitar las partículas finas enjuagando con diglima. La diglima se quitó al vacío (10 mm Hg vacío, con la temperatura del baño aumentada hasta 60°C) . El residuo se colocó a alto vacío durante 1 hora y luego se trituró con éter (400 mL ) . Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con éter y se secaron al vacio para dar el producto (100.4 g) como un sólido blancuzco.

Paso B: Preparación de 4- (2- ( 4-metilpiperazin-l-i 1 ) etoxi ) pi r idin-2 -amina : Se suspendió 2-Cloro-3-etoxi-3-oxoprop-l-en-l-olato de potasio (120 g, 635 mmol) (a través de agitación magnética vigorosa) en 1800 mL de éter y se agregó lentamente ácido sulfúrico 6N (53 mL, 317 mmol) . Se tomaron muestras de la suspensión acuosa inferior periódicamente para determinar la acidez. Se agregó agua adicional (100 mL) para ayudar a la separación de fases. Cuando el pH de la fase (acuosa) inferior se redujo a menos de 3, la fase de éter se separó. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con éter (200 mL) . Las fases de éter combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y sulfato de magnesio durante 10 minutos. La solución se filtró y se concentró a presión reducida con una temperatura que no excede los 20°C. Se obtuvo un semisólido blancuzco (100 g) . Este se disolvió en etanol absoluto (800 mL ) . Se agregó 4-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi )piridin-2-amina (Preparación C; 75 g, 317 mmol) y la mezcla se calentó en nitrógeno a 65°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la suspensión resultante se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Los sólidos resultantes se trituraron con THF, se recogieron por filtración y luego se secaron al vacio. El material (sal de HCL) se mezcló con agua (1 L) y etanol (500 mL) . Se agregó bicarbonato de sodio (50 g) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La suspensión se evaporó hasta sequedad al vacio. Los sólidos se extrajeron con un gran volumen de acetato de etilo (4 L) y THF (1 L) hasta que no se extrajo ningún producto adicional. La solución orgánica se secó adicionalmente con sulfato de sodio y sulfato de magnesio, se filtró y concentró al vacio para dar un sólido. El material se trituró con éter (500 mL) y los sólidos se recogieron por filtración y se secaron al vacio para proporcionar el producto deseado (86.2 g) como un sólido blancuzco.

Preparación B (E) -2-cloro-3-etoxi-3-oxoprop-l-en-l-olato de potasio Una mezcla de 2-cloroacetato de etilo (220.8 g; 1802 mmol) y formato de etilo (133.5 g ; 1802 mmol) se ' agregó lentamente a una suspensión de t-butóxido de potasio (202.2 g; 1802 mmol) en éter diisopropilico (2000 mL) a 0°C (manteniendo la temperatura a <20°C) con agitación mecánica. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con éter diisopropilico (500 mL) y acetonitrilo (1500 mL 2 veces) . El material se secó al vacio para dar el producto (270 g) que se usó sin purificación adicional.

Preparación C 6-isopropilpicolinato de etilo Paso A: Preparación de 4- fluoropiridin-2-ilcarbamato de tere-butilo: Se cargó un matraz con 2-cloro- 4 - fluoropi r idina (20 g, 152 mmol), carbamato de tere-butilo (89 g, 760 mmol), t r i s ( dibenci 1 idenoace tona ) dipaladio (1.39 g, 1.52 mmol), X-PHOS (1.48 g, 3.10 mmol), carbonato de cesio (99 g, 588 mmol) y tetrahidrofurano (500 mL) en una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 7 horas. 1 equivalente adicional de carbonato de cesio se agregó y la reacción se calentó durante 7 horas adicionales. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se dividió entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio, se concentraron al vacio y se purificaron por cromatografía en columnas para dar 4-fluoropiridin-2-ilcarbamato de tere-butilo como un sólido amarillo pálido (22.6 g) .

Paso B: Preparación de 4-fluoropiridin-2-amina : Se cargó un matraz con 4-f luoropiridin-2-ilcarbamato de tere-butilo (3.5 g, 16.5 mmol) y diclorometano (100 mL ) . La mezcla se enfrió hasta 0-5°C usando un baño de hielo/agua. Se agregó lentamente ácido r i f 1 uoroa cé t i co (75 mL) con agitación continuada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío antes de dividirse entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio, antes de concentrarse al vacío para dar 4-fluoropiridin-2-amina como un sólido amarillo pálido (1.76 g) .

Paso C: Preparación de 7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo: Se mezcló 4-fluoropiridin-2-amina (10.0 g, 48.0 mmol) con etanol (40 mL) en un matraz de reacción en una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó una solución de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5% en benceno, 178 mL (solución comercial de Toronto Research Chemicals Inc.) . La mezcla se calentó hasta 60°C en nitrógeno durante 4 horas. Luego de dejar que la mezcla se enfriara se quitó el solvente al vacio para dar un sólido pardo. El sólido se mezcló con acetato de etilo (300 mL) y solución de bicarbonato de sodio (75 mL) y se agitó hasta disolverse. Las fases se separaron y la solución de bicarbonato se extrajo adi cionalmente con acetato de etilo (75 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacio para dar un sólido. El material bruto se disolvió en acetato de etilo y se pasó a través de una columna corta de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron para dar 7-fluoroimida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin- 3-carboxi la to de etilo como un sólido blanco (13 g) .

Paso D: Preparación de 6 -el oropi co 1 inato de etilo: Un matraz equipado con un condensador se cargó con ácido 6-cloropicolínico (23.5 g, 149 mmol), 100 mL de etanol y 400 mL de tolueno. A este se le agregó 4 mL de ácido sulfúrico y la mezcla se calentó hasta reflujo durante tres horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite resultante se absorbió en 200 mL de acetato de etilo, se lavó con 10% de carbonato de potasio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 26 g de 6-cloropi col inato de etilo (94%) .

Paso E: Preparación de 6- ( prop- 1 -en-2 -il ) picolinato de etilo: Se cargó un primer matraz con 1 , -dioxano/H20 (50 mL/10 mL ) . El matraz se enfrió hasta 0°C y se aplicó vacio durante 20 minutos. Un segundo matraz se cargó con 6-cloropicolinato de etilo (4.200 g, 22.63 mmol), t r i f1 uoro ( prop - 1 -en- 2 - i 1 ) bo rato de potasio (4.353 g, 29.42 mmol), carbonato de potasio (4.378 g, 31.68 mmol), diacetoxipaladio (0.1524 g, 0.6789 mmol) y 2'- (diciclohexilfosfino) -2, 6-dimetoxibifenil-3-sulfonato de sodio (0.6959 g, 1.358 mmol) . El segundo matraz también se evacuó con vacio y se volvió a llenar con N2 3 veces. El desgasificado frío luego se agregó al segundo matraz que se evacuó con vacio y se volvió a llenar con argón 5 veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo luego se diluyó con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se layó con NaHC03 saturado, se secó (Na2S04) y se concentró para dar un rendimiento cuantitativo de 6- (prop- 1 -en-2 - i 1 ) pi col ina to de etilo, que se usó en el próximo paso sin purificación adicional .

Paso F: Preparación de 6-isopropilpicolinato de etilo: ? 6- (prop-l-en-2-il ) picolinato de etilo (4.63 g, 24.2 mmol) en EtOH (50 rtiL) se agregó Pd/C (0.61 g, 0.573 mmol) . La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno tres veces y luego con hidrógeno tres veces. Un globo de hidrógeno se aplicó a la reacción durante tres horas. La reacción se purgó con N2, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOH (100 mL) . El solvente se quitó a presión reducida para dar 4.36 g (93%) de 6-isopropilpicolinato de etilo.

Preparación D 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) - 3 -me t i 1 - lH-inda zol - 4 - amina Paso A: Preparación de ( 6-isopropilpiridin-2-i 1 ) metanol ) : Se disolvió 6-isopropilpicolinato de etilo (preparado como en la Preparación C; 75 g, 0.39 mol) en 1.5 litros de THF seco, se congeló hasta 0°C y se agregó lentamente hidruro de litio y aluminio (0.39 L, 0.39 mol, 1 en THF) en un período de 20 minutos. La solución oscura resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se inactivó cuidadosamente mediante la adición de sulfato de sodio decahidratado hasta que no se observó evolución de gas. Dio como resultado una mezcla espesa. Se agregaron Celite y éter (alrededor de 200 mL) y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 32 g de aceite pardo. La torta de filtración se suspendió en IPA/EtOAc durante la noche y se filtró para dar 8 g adicionales del producto (68%) .

Paso B: Preparación de clorhidrato de 2-( el o rornet i 1 ) - 6 - i s opropi lpi r idi n : Se disolvió 6-isopropilpiridin-2-il ) metanol (40 g, 0.265 mol) en 500 mL de diclorometano seco y se enfrió hasta 0°C. A este se agregó cloruro de tionilo (37.8 g, 0.317 mol) y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción luego se concentró a presión reducida para dar un rendimiento cuantitativo de clorhidrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina.

Paso C: Preparación de 3 -brorno- -n i t ro - 1 H- i nda zo 1 : A un matraz equipado con un agitador mecánico se agregó acetato de sodio (26.4 g, 0.306 mol), 4-nitro-lH-indazol (50 g, 0.306 mol), 300 mL de ácido acético y 300 mL de cloroformo. Se agregó bromo (51.4 g, 0.322 mol) en 60 mL de ácido acético a la mezcla de reacción durante 3.5 horas, mientras que la temperatura se mantuvo por debajo de 25°C. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas, luego se concentró a presión reducida. Se agregó agua (500 mL ) a los sólidos resultantes. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con 500 mL de agua y se secaron al vacio para dar 68 g (92%) de 3-bromo-4-nitro-lH-indazol .

Paso D: Preparación de 3-bromo-l- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol: Se cargó un matraz con 3 -brorno- 4 -n i t ro - 1 H- i nda zo 1 (64 g, 0.264 mol), clorhidrato de 2 - ( cloróme t i 1 ) - 6-isopropilpiridin (55 g, 0.264 mol), carbonato de potasio en polvo (91 g, 0.661 mol) y 500 mL de D F. Esta mezcla se calentó hasta 35°C durante 72 horas, luego se vertió en 2 litros de agua fría y luego precipitó un sólido color tostado. Luego de agitar durante 20 minutos, los sólidos se recogieron por filtración y se secaron al vacio para dar 91 g (92%) de 3 -bromo- 1 - ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-lH-indazol.

Paso E: Preparación de 1 - ( ( 6 - i sopropi lpi ridi n-2 - il ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 - 4 -ni tro- 1H- inda zol : Un matraz de reacción de pared reforzada de 3 litros se cargó con dioxano (1 litro), 3-bromo-l- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il ) me t i 1 ) - 4 -ni t ro- 1H- inda zol (90 g, 0.24 mol), ácido borónico de metilo (72 g, 1.20 mol), Pd(PPh3)4 (9.7 g, 0.0084 mol), carbonato de potasio (99.5 g, 0.719 mol), seguido de 200 mL de agua. La mezcla se purgó con argón durante 10 minutos, el matraz se selló y calentó hasta 120°C durante 16 horas. Se agregaron otros 1.5 mol* de Pd(PPh3)4 seguido de otros 2 equivalentes de ácido metilborónico y la mezcla se calentó hasta 120°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía en columnas (5% de acetato de etilo/hexano a 10% acetato de etilo/hexano) dio 54 g (73%) de l-((6-i so ropi lpi r idin-2 - i 1 ) me ti 1 ) - 3 -met i 1-4-nitro-lH-indazol como un sólido anaranjado/amarillo.

Paso F: Preparación de 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-i 1 ) meti 1 ) - 3 -met i 1 - 1 H - inda zol - 4 -amina : Un matraz equipado con un agitador de varilla y un condensador se cargó con l-( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3 -me til-4-nitro-lH-indazol (25 g, 0.081 mol) y 150 mL de etanol, seguido de 45 g (0.805 mol) de polvo de hierro. Una cantidad igual de solución de cloruro de amonio saturado se agregó y la mezcla se llevó hasta 80°C. Luego de 5 horas de calor, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 mL) y se filtró a través de papel filtro GF/F múltiples veces para quitar el hierro y las sales de hierro. El filtrado se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columnas (1:1 de acetato de etilo/hexano a 100% acetato de etilo/hexano) dio 12.6 g (56%) de 1 - ( ( 6 - i sopropi lpi r idin -2 - i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 -lH-indazol-4- amina.

Ejemplo 1 N-(l- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7- (2-morf olinoetoxi ) imidazo[l,2-a]piridin- 3-carboxamida Paso A: Preparación de 7- f luoro-N- ( 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Se disolvieron 1-( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-amina (Preparación D; 0.673 g, 2.40 mmol) y 7-f luoroimida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3-carboxi la to de etilo (Paso C, 0.500 g, 2.40 mmol) en THF seco (24 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó LiHMDS (5.28 mL, 5.28 mmol, 1M en THF) mediante una jeringa en un periodo de cinco minutos. Una vez completa la adición, la mezcla de reacción se quitó del baño de enfriamiento y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía en columnas (100% de acetato de etilo) para proporcionar 775 mg (73%) de 7 - f luoro-N- ( 1 - ( ( 6-i sopropi lpi r idin-2 -i 1 ) me t il ) -3-metil-lH-indazol-4-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida.

Paso B: Preparación de N- ( 1- ( ( 6-isopropilpiridin- 2- il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7-(2-mor fol i noe t oxi ) imidazo[l,2-a]piridin-3 -carboxamida : S e combinaron 7-fluoro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me til-lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin- 3- carboxamida (0.250 g, 0.565 mmol) , 2-morfolinoetanol (0.371 g, 2.82 mmol) y t-butóxido de potasio en t-BuOH en un tubo de reacción. El tubo se selló y calentó hasta 95°C durante 16 horas. Luego de enfriarlo hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se [SIC] con carbonato de potasio acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron. El producto bruto resultante se trituró con éter para dar 165 mg (53%) de N- ( 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il ) metil ) -3-metil-lH-indazol-4-il) - 7 - (2-morfolinoetoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida como un sólido tostado. MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 554.1 (M+H) .

Ejemplo 2 7-(2-(4-etilpiperazin-l-il)etoxi)-N-(l-( (6- ( (isopropilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 2- ( 4-etilpiperazin-l-il)etanol: Se disolvió 1-etilpiperazina (5.0 g, 43.8 mmol) en 90 inL de acetonitrilo, seguido de la adición de carbonato de potasio en polvo (18.2 g, 131 mmol) y 2-bromoetanol (10.9 g, 87.6 mmol) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columnas (10% de MeOH/DCM/0.5% de NH4OH) para dar 5.4 g (78%) de 2- ( 4-etilpiperazin-l-il)etanol como un aceite amarillo claro.

Paso B: Preparación de 7 - ( 2 - ( 4 -et i lpipe ra z i - 1 -il)etoxi) -N- (1- ( (6- ( (isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado como en el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 2- ( 4-etilpiperazin-l-il ) etanol por 2-morfolinoetanol , para dar el compuesto del título (22%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 581,1 (M+H) .

Ejemplo 3 Triclorhidrato de 7- (2- (2, 6-diazaespiro [3.3] heptan-2- il) etoxi) -N- (1- ( (6- ( (isopropilpiridin-2-il)metil) - 3 - metil-lH-indazol-4-il) imidazo [l,2-a]piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de 6 - ( 2 -h i droxie t i 1 ) - 2 , 6-diazaespiro [ 3.3 ] heptan-2-carboxilato de tere-butilo: Preparado como en el Ejemplo 2, Paso B, sustituyendo hemioxalato de 2 , 6-dia zaespiro [ 3.3 ] heptan-2 -carboxi 1 ato de tere-butilo por 1-etilpiperazina para dar el compuesto del título (36%) .

Paso B: Preparación de 6- ( 2 - ( 3- ( 1 - ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il carbamoi 1 ) imidazo[l,2-a]piridin-7-iloxi) etil) -2, 6-diazaespiro [ 3.3] heptan-2-carboxilato de tere-butilo: Preparado como en el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 6- (2-hidroxietil) -2, 6-diazaespiro [3.3] heptan-2-carboxilato de tere-butilo por 2-mor folinoetanol , para dar 0.8 g (33%) del compuesto del título.

Paso C: Preparación de triclorhidrato de 7-(2- (2, 6-diazaespiro [3.3] heptan-2-il) etoxi) -N- (1- ( ( 6 - ( (isopropilpiridin-2-il)metil) - 3 -me t i l-lH-indazol-4-il ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 -carboxamida : Se disolvió 6- (2- (3- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-inda zol-4 -ilcarbamoil ) imidazo [1, 2-a]piridin-7-iloxi)etil) -2, 6-diazaespiro [3.3 ]heptan-2-carboxilato de tere-butilo (0.075 g, 0.113 mmol) en 2 mL de DCM/MeOH 1:1 y se agregó HCl/dioxano 4M (0.282 mL, 1.13 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con DCM y los sólidos se recogieron por filtración para dar 57 mg (75%) del compuesto del título. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 567, 1 (M+ H) .

Ejemplo 4 N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) -7- (2- ( 6 -me ti 1-2 , 6-diazaespiro[3.3]heptan- 2-il) etoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3-carpoxamida Paso ? : Preparación de 2- ( 6-metil-2 , 6-dia zaespi ro [ 3.3 ] heptan-2 -i 1 ) e tanol : Se disolvió 6-(2-hidroxietil) -2, 6-diazaespiro [3.3] heptan-2-carboxilato de tere-butilo (0.620 g, 2.56 mmol) en THF seco (13 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó hidruro de litio y aluminio (7.68 mL, 7.68 mmol, 1M en THF) mediante una jeringa. Una vez que se completó la adición, la mezcla se llevó hasta reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió hasta 0°C, se inactivo con 291 iL de agua, 291 L de 15% de NaOH acuoso y 873 \ih de agua, se agitó vigorosamente durante dos horas más y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 268 mg (67%) del compuesto del titulo.

Paso B: Preparación de N- ( 1 - ( ( 6- i s opr opi lp i r i din- 2- il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7- (2- ( 6 -me til -2 , 6-diazaespiro [3.3] heptan-2-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin- 3- carboxamida : Preparado como en el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 2 - (6-metil-2, 6-diazaespiro [3.3] heptan-2- il)etanol por 2-morfolinoetanol , para dar el compuesto del titulo (20%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 580.6, 581.7 (M+H) .

Ejemplo 5 7- (2- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-il) etoxi) -N - (1- ( ( 6 - ( (isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 2-(2-oxa-6-azaespiro [ 3.3] heptan-6-il) etanol : Preparado como en el Ejemplo 2, Paso A, sustituyendo oxalato de 2-oxa-6-azaespiro [ 3.3] heptano por 1-etilpiperazina para dar el compuesto del título (17%) .

Paso B: Preparación de 7 - ( 2- ( 2 -oxa- 6-azaespiro [3.3] heptan-6-il) etoxi) -N- (1- ( ( 6-( (isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado como en el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 2-(2-oxa-6-azaespi ro [ 3.3 ] heptan- 6- i 1 ) etanol por 2-morfolinoetanol , para dar el compuesto del titulo (50%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 566, 1 (M+H) .

Ejemplo 6 7 - (2 - (4-isopropilpiperazin-l-il)etoxi) -N- (1- ( (6- ( (isopropilpiridin-2-il)metil) -3-met il - lH-indazol-4 - il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado como en el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) etanol por 2-mo folinoetanol , para dar el compuesto del titulo (55%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 595,2 (M+H) .

Ejemplo 7 N-(l - ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) -7- (2- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimetilpiperazin-l- il ) eto i ) imidazo [1, 2-a ]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 3 , , 5-trimetilpiperazin-l-carboxilato de ( 3R , 5S ) - ter c-but i lo : Se disolvió 3,5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de ( 3R, 5S ) -tere-butilo (1.50 g, 7.00 mmol) en 70 mL de metanol . A esto se le agregó 37% de formaldehido acuoso (1.17 mL, 14.0 mmol) y ácido fórmico (1.14 mL, 24.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 24 horas, luego se concentró a presión reducida. El aceite resultante se absorbió en EtOAc, se lavó con 10% de carbonato de potasio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 1.17 g (73%) del compuesto del titulo .

Paso B: Preparación de diclorhidrato de (2S,6R)-1 , 2 , 6-trimetilpiperazina : Se disolvió 3,4,5-trimetilpiperazin-l-carboxilato de ( 3R, 5S ) -tere-butilo (1.17 g, 5.12 mmol) en 50 mL de EtOAc y se enfrió hasta 0°C. El gas de HC1 se burbujeó a través de la solución durante 20 minutos, y luego el matraz de reacción se tapó firmemente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El exceso de gas de HC1 se purgó desde la mezcla con una corriente constante de gas de nitrógeno y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar 1 g (97%) del compuesto del titulo .

Paso C: Preparación de 2-( (3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-l-il ) etanol : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 2, Paso A, sustituyendo diclorhidrato de ( 2S , 6R) - 1 , 2 , 6-1 rimet i lpipera z ina por 1-etilpiperazina para dar 0.856 g (100%) del compuesto del titulo.

Paso D: Preparación de 7 -c 1 o roimida zo [ 1 , 2 - a] piridin-3-carboxilato de etilo: A un matraz equipado con un condensador de reflujo, agitación mecánica y sonda de temperatura interna, se agregó 2-cloro-3-etoxi-3-oxoprop-l-en-l-olato de potasio (58.70 g, 311.1 mmol) seguido de 200 mL de EtOH. Se agregó cloruro de hidrógeno acuoso (4.862 mi, 15.56 mmol) en EtOH a la lechada. La lechada se agitó alrededor de 15 minutos y luego se agregó 4-cloropiridin-2-amina (20.00 g, 155.6 mmol) y la mezcla se calentó hasta 70°C. Luego de alrededor de una hora, se agregaron 2 equivalentes adicionales de 3.2 M HC1 acuoso y la mezcla se agitó a 70°C durante 16 horas. 30 g adicionales de 2-cloro-3-etoxi-3-oxoprop-l-en-l-olato de potasio se agregaron y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron 500 mL de agua, seguido de ajuste de pH a 11 con 10% de carbonato de sodio acuoso. Luego de agitación durante varias horas, los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se secaron al vacio para dar 31 g (88%) del compuesto del titulo.

Paso E: Preparación de 7-cloro-N- ( 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 7-cloroimidazo [1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo por 7- fluoroimidazo [ 1 , 2-a] pir idin-3-carboxilato de etilo para dar el compuesto del titulo (56%) .

Paso F: Preparación de N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) - 3 -me t i 1 - 1 H- inda zol - 4 - i 1 ) - 7--(2-( (3S,5R)-3, 4 , 5-trimetilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Un tubo de presión se cargó con 7-cloro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida (0.500 g, 1.09 mmol) , 2-( (3R,5S)-3,4,5-tr ime ti lpipera z in- 1 -i 1 ) etanol (0.375 g, 2.18 mmol) , hidróxido de potasio triturado (0.306 g, 5.45 mmol) en 10 mL de DMSO . El tubo se selló y calentó hasta 95°C durante 16 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas (10% de MeOH/DCM/0.5% de NH4OH) seguida de la trituración con éter metil t-butílico proporcionó 42 mg (6%) del compuesto del titulo. MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 595.1 ( +H) .

Ejemplo 8 N - ( 1- ( ( l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il ) metil ) -3- metil-lH-indazol-4-il ) -7- (2- (6 -metil -2, 6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il) etoxi) imidazo[l,2-a]piridin- 3-carboxamida Paso A: Preparación de 1 - i s opropi 1 - 5 -me t i 1 - 1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo: A 2 , 4 -dioxopentanoato de etilo (20.1 g, 127 mmol) en ácido acético (100 mL) a 0°C se agregó isopropilhidrazina (9.42 g, 127 mmol) gota a gota. El baño de frío se quitó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/H20 (300 mL/100 mL) . La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHCÜ3 saturado (100 mL), H20 (50 mL) y salmuera (50 mL ) . La capa orgánica se secó (Na2S0í) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1:2) para dar 7.8 g (31%) del compuesto del título.

Paso B: Preparación de ( 1 - i s opropi 1 - 5-me t i 1 - 1 H-pirazol-3-il ) metanol : A l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-carboxi lato de etilo (7.68 g, 39.1 mmol) en THF (50 mL) a 0°C se agregó LAH (1.49 g, 39.1 mmol). El baño de frío se quitó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se inactivo cuidadosamente con sulfato de sodio decahidratado. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con Et20. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 5.3 g (88%) del compuesto del titulo.

Paso C: Preparación de clorhidrato de 3- (clorometil ) -l-isopropil-5-metil-lH-pirazol: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)metanol por isopropilpiridin-2-il ) metanol para dar 7.1 g (99%) del compuesto del titulo.

Paso D: Preparación de 3-bromo-l- (( l-isopropil-5-met i 1 - ??-pi ra zol - 3-i 1 ) me t i 1 ) -4-nitro-lH-indazol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo clorhidrato de 3 - ( cloromet i 1 ) - 1 -i sopropi 1 -5-metil-lH-pirazol por clorhidrato de 2 - ( cloromet i 1 ) - 6-isopropilpiridina para dar 9.12 g (71%) del compuesto del título.

Paso E: Preparación de 1- ( ( l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il ) metil ) -3-metil-4-nitro-lH-indazol : Se cargó un matraz con 1 , -dioxano /H20 (30 mL/5 mL) . El matraz se enfrió hasta 0°C y se aplicó vacío durante 20 minutos. Un segundo matraz se cargó con 3-bromo-l- (( 1-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il) metil) -4-nitro-lH-indazol (1.95 g, 5.16 mmol), 2C03 (2.85 g, 20.6 mmol), diacetoxipaladio (0.0579 g, 0.258 mmol), ácido metilborónico (0.926 g, 15.5 mmol) y 2'- (diciclohexilfosfino) -2, 6-dimetoxibifenil-3-sulfonato (0.264 g, 0.516 mmol) . El segundo matraz se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno tres veces. El dioxano/H20 desgasificado frío luego se agregó al segundo matraz que se evacuó y se volvió a llenar con argón 5 veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró y concentró a presión reducida. El residuo luego se diluyó con EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (30 mL) , se secó (Na2S04) y concentró para dar 1.34 g (83%) del compuesto del titulo, que se usó en el próximo paso sin purificación adicional.

Paso F: Preparación de 1 - ( ( 1 - i s opr op i 1 - 5-me t i 1 - 1 H-pirazol-3-il) me ti 1 ) -3-metil-lH-indazol-4-amina: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso F, sustituyendo l-((l-isopropil - 5-me ti 1 -lH-pirazol-3-il ) metil ) -3-metil-4-nitro-lH-indazol por l-((6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-4-nitro-lH-indazol para dar 0.86 g (72%) del compuesto del titulo.

Paso G: Preparación de 7-f luoro-N- ( 1- ( ( 1-isopropil-5-me til-lH-pirazol-3-il) metil )-3-me til-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 1- ( (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-i 1 ) met i 1 ) - 3 -me t i 1 - 1H- inda zol - 4 -amina por l-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-amina para dar 0.245 g (60%) del compuesto del titulo.

Paso H: Preparación de N- ( 1 - ( ( 1 - i sopropi 1 - 5-me t i 1 -lH-pirazol-3-il)metil) - 3 -met i 1 - ??-inda zol - 4 - i 1 ) -7 - (2 - (6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)etoxi)imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 7 - f luoro-N- ( 1 - ( ( 1 -isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -3-metil-lH-inda zol -4 - i 1 ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3-carboxamida por 7-fluoro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il) me til) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida y 2-(6-me t i 1 -2 , 6-di azae spi ro [ 3.3 ] heptan-2 - i 1 ) e tanol por 2-mor f olinoetanol para dar 23 mg (25%) del compuesto del titulo. MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 583.3 (M+H) .

Ejemplo 9 N- (1- ( (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -3- metil-lH-indazol-4-il ) -7-(2-(3S,5R)-3,4,5- trimetilpiperazin-l--il ) etoxi) imidazo [1 , 2-a] piridin-3- carboxamida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 7-fluoro-N- (1- ( (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)metil) - 3 -me t i 1- 1H- inda zol - 4 - i 1 )imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 8, Pasos A-G) por 7-fluoro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-inda zol -4 - i 1 ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3-carboxamida y 2- ( 3R, 5S ) -3 , , 5- tr imetilpipera zin-1 -il ) etanol por 2-morfolinoetanol para dar 11 mg (6%) del compuesto del título. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 598.2 (M+H) .

Ejemplo 10 N- (1- ( (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -3- metil-lH-indazol-4-il) -7- (2- (4-isopropilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3 -ca rboxami da Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 7-fluoro-N- (1- ( (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 8, Pasos A-G) por 7-fluoro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-inda zol - 4 - il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3 -carboxamida y 2-(4-i sopropi lpipera z in- 1 -i 1 ) etanol por 2-morfolinoetanol para dar 15 mg (11%) del compuesto del título. MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 598.1 (M+H) .

Ejemplo 11 N- ( 1- ( ( l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il ) metil ) -3- metil-lH-indazol-4-il) -7- (2- ( 4 -metil -1, 4-diazepan-l- il) etoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de - ( 2 -hidroxie t i 1 ) - 1 , 4 -diazepan-l-carboxilato de tere-butilo: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 2, Paso A, sustituyendo 1,4-diazepan-l-carboxilato de tere-butilo por 1-etilpiperazina para dar 0.845 g (46%) del compuesto del título .

Paso B: Preparación de 2 - ( 4 -me t i 1 - 1 , 4 -di a z epan- 1 -il)etanol: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 4, Paso A, sustituyendo - ( 2 -hidroxie ti 1 ) - 1 , 4 -dia zepan-carboxilato de tere-butilo por 6- ( 2 -hidroxietil ) -2 , 6-diazaespiro [ 3.3 ] heptan-2-carboxilato de tere-butilo, para dar 0.220 g (40%) del compuesto del título.

Paso C: Preparación de N- ( 1 - ( ( 1 -isopropi 1 - 5-me t i 1 -lH-pirazol-3-il)metil) - 3 -me t i 1 - 1H- inda zol - 4 - i 1 ) -7- (2- (4- metil-1, 4-diazepan-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 7-f luoro-N- ( 1- ( ( l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 8, Pasos A-G) por 7-fluoro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-inda zol -4 - i 1 ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3-carboxamida y 2-(4-metil-1 , 4-diazepan-l-il ) etanol por 2-morfolinoetanol para dar 18 mg (11%) del compuesto del título. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 584.1 (M+H) .

Ejemplo 12 N- (1- ( (2-isopropiltiazol-4-il)metil) -3 -me t i 1-lH-indazol- 4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)imidazo[l,2- a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de clorhidrato de 4-(clorometil ) -2-isopropiltiazol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo (2-isopropi 11 ia zol -4 -i 1 ) me tanol por ( 2 - i soprop i lpi r idi n- 2 -il)metanol, para dar (81%) del compuesto del titulo.

Paso B: Preparación de 4 - ( ( 3 -bromo- 4 -ni tro- 1H- indazol-l-il ) metil ) -2-isopropiltiazol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo clorhidrato de - ( cloróme t i 1 ) -2 - isopropi 11 ia zol por clorhidrato de 2 - ( el orornet i 1 ) - 6- i s opropi lpi r idi na , para dar el producto final (78%) .

Paso C: Preparación de 2 - i sopr opi 1- 4 - ( ( 3 -met i 1- -ni t r o- 1H- inda zol - 1 -i 1 ) met i 1 ) t ia zol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 4-( (3-bromo-4-nitro-lH-indazol-l-il ) metil ) -2-isopropiltiazol por 3-bromo- 1 - ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol, para dar el compuesto del titulo (79%) .

Paso D: Preparación de 1 - ( ( 2 -isopropil tia zol-4 -i 1 ) metí 1 ) - 3-me t i 1 - lH-inda zol - -amina : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 2-isopropil-4 - ( (3-metil-4-nitro-lH-indazol-l-il ) metil ) tiazol por 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il } metil ) -3-me t il - 4 -ni t ro - 1 H- i nda zol , para dar el compuesto del titulo (76%) .

Paso E: Preparación de 7 - f luor o-N- ( 1 - ( ( 2 -isopropiltiazol-4-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo l-( (2-isopropiltiazol-4-il)metil) - 3-me ti 1 -lH-indazol-4-amina por 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il) metil) -3-me til-lH-inda z ol - -ami a para dar el compuesto del título (53%) .

Paso F: Preparación de N- ( 1 - ( ( 2 -isopropil t iazol- -iUmetil) -3-metil-lH-indazol-4-il) - 7- (2 - (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [ 1 , 2 -a ] piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 7 - fluoro-N- ( 1 - ( ( 2 - i sopropi 11 ia zol- 4 -il ) met i 1 ) -3-metil-lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 12, Pasos A-E) por 7 - f luoro-N- ( 1 -( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3-carboxamida y 2 - ( 4 -met i 1 - 1 , 4 -dia zepan- 1 - i 1 ) e tanol por 2-morfolinoetanol para dar el compuesto del titulo (78%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 573.1 (M+H) .

Ejemplo 13 N- (1- ( (2-isopropiltiazol-4-il)metil) -3-metil-lH-indazol- 4-il) -7- (2 - (6-metil-2, 6-diazaespiro [3.3] heptan-2- il) etoxi) imidazo[l,2-a] piridin- 3-carboxamida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B sustituyendo 7-fluoro-N-(l-( (2-isopropiltiazol-4 il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] iridin 3-carboxamida (Ejemplo 12, Pasos A-E) por 7 -f luoro-N- ( 1 ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-carboxamida y 2- ( 6-metil-2 , 6 diazaespiro [ 3.3 ] heptan-2 -i 1 ) etanol (Ejemplo 4) por 2 morfolinoetanol para dar el compuesto del título (41%) MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 585.1 (M+H) .

Ejemplo 14 7- (2- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-il) etoxi) -N - (1- ( (2 ( (isopropiltiazol-4-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Preparado .de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B sustituyendo 7-fluoro-N-(l-( (2-isopropiltiazol-4 il ) meti 1 ) - 3 -me t i l-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin 3-carboxamida (Ejemplo 12, Pasos A-E) por 7 -fluoro-N- ( 1 ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida y 2-(2-oxa-6 azaespiro [3.3] heptan-6-il) etanol (Ejemplo 5) por 2 mor folinoetanol para dar el compuesto del título (53%) MS (APCI), análisis positivo, m/z = 572.0 (M+H) .

Ejemplo 15 7 - (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (1- ( ( 2 - (isopropil iazol-4-il)metil) -3-met i 1 -lH-indazol-4- il) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 7-fluoro-N-(l-( (2-isopropiltiazol-4-il ) meti 1 ) -3-metil-lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 12, Pasos A-E) por 7 - fluoro-N- ( 1 - ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) - 3 -me t i 1 - 1 H- inda zol- 4 -il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 -carboxamida y sustituyendo 2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etanol por 2 -mor fol inoe tanol para dar el compuesto del titulo (68%) . S (APCI), análisis positivo, m/z = 601. ,1 (M+H) .

Ejemplo 16 N- (1- { (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) -7 - (2- (4-isopropilpiperazin-l- il)etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 6-ciclopropilpicolinaldehido : Un matraz secado a fuego con THF seco (75 mL) y enfriado hasta -78 °C. A este se agregó n-BuLi (9.90 mL, 24.7 mmol, 2.5 M en hexanos), seguido de la adición lenta de una solución de THF (25 mL) de la 2-bromo-6-ciclopropilpiridina (4.90 g, 24.7 mmol) en un período de 15 minutos) . La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos y se agregó DMF puro (2.87 mL, 37.1 mmol) . La mezcla se agitó durante 15 minutos a 78°C, luego se inactivo con solución de cloruro de amonio saturado (50 mL ) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta 3.5 g (96%) de un aceite/líquido anaranj ado .

Paso B: Preparación de ( 6-ciclopropilpiridin-2-il)metanol) : A 6 - c i c 1 op ropi lp i col ina ldeh ido (3.5 g, 23.8 mmol) en metanol (95 mL) enfriado hasta 0°C se agregó borohidruro de sodio (2.70 g, 37.8 mmol) . Una vez completa la adición, el baño de enfriamiento se quitó y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se absorbió en agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columnas (100% de EtOAc como eluyente) del material bruto proporcionó 2.20 g (62%) del compuesto del titulo.

Paso C: Preparación de clorhidrato de 2- ( clororne t i 1 ) - 6-c i clopropi lpi r i di na : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo (6-ciclopropilpiridin-2-il ) metanol por 6-isopropilpiridin-2-il ) metanol , para dar el compuesto del titulo (100%) .

Paso D: Preparación de 3-bromo- 1 -(( 6-ciclopropilpiridin-2-il) me ti 1) -4-nitro-lH-indazol: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo clorhidrato de 2 - ( cloróme t i 1 ) - 6-ciclopropilpiridina por clorhidrato de 2 - ( c 1 o rorne t i 1 ) - 6 -isoproprilpiridina, para dar el producto final (87%) .

Paso E: Preparación de 1- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il ) met i 1 ) - 3-me t i 1 - -ni t ro- lH-inda zol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3-bromo - 1 - ( ( 6- ci el opropi lpiridin-2-il) me til) -4-nitro-lH-indazol (Ejemplo 16, Pasos A-D) por 3-bromo- 1 - ( ( 6- 5-isopropilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol, para dar el compuesto del titulo (70%) .

Paso F: Preparación de 1- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 - 1 H- inda zol - 4 - ami na : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso F, sustituyendo 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3 -metí 1- -ni tro- 1H-inda zol - 4 -amina por 1 - ( ( 6 - i s opropi lpi r i di n-2 - i 1 ) me t i 1 ) - 3-metil-4-nitro-lH-indazol para dar el compuesto del título (70%) .

Paso G: Preparación de N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7-fluoroimidazo[l,2-a]piri di ?-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-amina por 1- ( ( 6-isopropilpir idin-2-il ) metil ) -3-metil-lH-indazol-4-amina para dar el compuesto del título (83%) .

Paso H: Preparación de N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7- (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7-f luoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida por 7-fluoro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3 -me t i 1 - 1 H-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida y sustituyendo 2 - ( 4 - i sopropi lpipera zin- 1 -i 1 ) e taño 1 por 2-mor folinoetanol para dar el compuesto del título (48%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 593.8 (M+H) .

Ejemplo 17 N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) -7- (2- (4-etilpiperazin-l- il)etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il)-7-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 16, Pasos A-G) por 7-f luoro-N- ( 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida y sustituyendo 2- ( -e t ilpiperazin- 1 - i 1 ) e tanol por 2 -mor fol inoetanol para dar el compuesto del titulo (8%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 579.1 (M+H) .

Ejemplo 18 N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7- (2-morfolinoetoxi) imidazo [1, 2-a]piridin- 3-carbo amida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) - 3 -metil-lH-indazol-4-il)-7-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida (Ejemplo 16, Pasos A-G) por 7 - f luoro-N- ( 1 - ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida para dar el compuesto del título (64%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 552.1 (M+H).

Ejemplo 19 N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) - 7 - ( 2 - (3,3, 4-trimetilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 4 - ( 2 -hidroxie ti 1 ) -2 , 2 -dimetilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo: Preparado como en el Ejemplo 2, Paso A, sustituyendo 2,2-dimetilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo por 1-eti lpipera zina para dar el compuesto del título (85%).

Paso B: Preparación de 2 - ( 3 , 3 , -1 r ime t i lpipera zin-1-il ) etanol : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 4, Paso A, sustituyendo 4 - ( 2 -hidroxie t i 1 ) - 2 , 2 -dime t i lpipera zin-1-carboxilato de tere-butilo por 6- ( 2 -hidroxieti 1 ) -2 , 6-diazaespiro [ 3.3 ] heptan-2-carboxilato de tere-butilo, para dar el compuesto del título (100%) .

Paso C: Preparación de N-(l-((6- ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7- ( 2 - (3, 3, -trimetilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 16, Pasos A-G) por 7 - f1 uoro-N- ( 1 - ( ( 6- i s opropi lp i r idi n- 2 -il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida y 2 - ( 3 , 3 , 4 -1 r ime t i l ipe ra z i n - 1 - i 1 ) etano 1 por 2-morfolinoetanol para dar el compuesto del título (19%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 593.1 (M+H) .

Ejemplo 20 N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) -7- (2- (4- (2-metoxietil) piperazin-1- i 1 ) e toxi ) imidazo [ 1 2 -a ] pi ridin- 3 -carboxamida Paso A: Preparación de 2-(4-(2-metoxietil ) piperazin-l-il ) etanol : Preparado como en el Ejemplo 2, Paso A, sustituyendo 2 -( pipera z in- 1 - i 1 ) etanol por 1-etilpiperazina para dar el compuesto del título (71%) .

Paso B: Preparación de N-(l-((6- ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7 - ( 2 - (4- (2-metoxietil) piperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)raetil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7-fluoroimida zo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 16 Pasos A-G) por 7 - f1 uo ro-N- ( 1 - ( ( 6- i s opropi lp i idi n- 2 -il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida y 2 - ( 4 - ( 2 -me tox i e t i 1 ) p ipe ra z i n- 1 - i 1 ) e tanol por 2-morfolinoetanol para dar el compuesto del título (41%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 609.1 (M+H) .

Ejemplo 21 N- (3-cloro-l - ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) - 1H- indazol-4-il) -7 - (2- (4-isopropilpiperazin-l- i.l ) e toxi ) imidazo [ 1 , 2 -a ] piridin- 3 -carboxamida Paso A: Preparación de 3 - el o ro- 4 -ni tro - 1 H- inda zo 1 : A una solución de hidróxido de sodio (2.94 g, 73.6 mmol) en 100 mL de agua se agregó 4-nitro-lH-indazol (3.00 g, 18.39 mmol), seguido de ipoclorito de sodio (33.4 g, 6.15% de solución acuosa) . Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó hasta pH 2 con 10% de HC1 acuoso y se extrajo con 25% de IPA/DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida. Los sólidos resultantes se trituraron con éter para dar 1.5 g (41%) del compuesto del título.

Paso B: Preparación de 3-cloro-l- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo 3-cloro-4-nitro-lH-indazol por 3-bromo-4-nitro-lH-indazol y clorhidrato de 2 - ( cloróme t i 1 ) - 6-ci el opropi lp i ri dina por clorhidrato de 2 - ( c 1 o rorne t i 1 ) - 6 -isopropilpir idina , para dar el compuesto del título (72%) .

Paso C: Preparación de 3-cloro- 1 -( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il) me til )-lH-indazol-4-amina: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso F, sustituyendo 3-cloro-l- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il ) me t i 1 ) - 3 -met i 1 - 4 -ni t ro- lH-inda zol- -amina por l-( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) - 3 -me til-4-nitro-lH-indazol para dar el compuesto del título (63%) .

Paso D: Preparación de N- ( 3 -cloro- 1 - ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7 -fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 3-cloro- 1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-amina por l-( ( 6-isopropilpir idin-2-i 1 ) raet i 1 ) - 3-met i 1-lH-indazol-4-amina para dar el compuesto del título (19%) .

Paso E: Preparación de N- ( 3-cloro-l- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) - 7 - (2- ( 4 -isopropilpiperazin-l~il)etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N- ( 3-cloro- 1 - ( ( 6-ciclopropi lpi r idin-2 -il ) met i 1 ) -lH-indazol-4-il) -7-fluoroimidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida por 7-fluoro-N- ( 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-i 1 ) imida zo [ 1 , 2 - a ] pi r idi n- 3 - ca rboxamida y 2-(4-isopropilpiperazin-l-il ) etanol por 2-morfolinoetanol para dar el compuesto del titulo (25%) . MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 613.1 (M+H).

Ejemplo 22 N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-fluoro-lH- indazol-4-il) -7 - (2- (4-isopropilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 3-fluoro-4-nitro-lH-indazol: Un recipiente de microondas con una barra de agitación se cargó con 4-nitro-lH-indazol (1.00 g, 6.13 mmol) y SelectFluor (2.82 g, 7.97 mmol) en 10 mL de acetonitrilo . La mezcla se calentó en un microondas a 100° durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc , se lavó con 10% de carbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columnas (EtOAc) del material bruto proporcionó 820 mg (74%) del compuesto del título.

Paso B: Preparación de 1 - ( ( 6- c i el opropi l i r i di n- 2 -il ) met i 1 ) - 3 - f luoro- -ni t ro-lH-inda zol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo 3-f 1 uoro - -ni t r o - 1 H- inda z o 1 por 3 -bromo- -ni t ro - 1 H- inda z o 1 y clorhidrato de 2- ( clorometil ) -6-ciclopropilpiridina por clorhidrato de 2 - ( cloróme t i 1 ) - 6- i sopr opi lpi r idina , para dar el compuesto del título (35%) .

Paso C: Preparación de 1- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-i 1 ) me t i 1 ) - 3 - f 1 uoro - 1H- i nda zo 1 - 4 -ami na : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso F, sustituyendo 1-( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-fluoro-4-nitro-lH-indazol por 1 - ( ( 6 - i sopropi lpi r i din - 2 - i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 -4-nitro-lH-indazol para dar el compuesto del título (91%) .

Paso D: Preparación de N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluoro-lH-indazol-4-il) -7-fluoroimidazo [1, 2-a] pi r i din- 3 -ca rboxami da : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 1- ( (6-ciclopropílpiridin-2-il)metil) -3-fluoro-lH-indazol-4-amina por 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-i 1 ) met i 1 ) - 3 -me t i 1 - 1 H - inda z ol - 4 -amina para dar el compuesto del título (38%) .

Paso E: Preparación de N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluoro-lH-indazol-4-il) -7- (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluoro-lH-indazol-4-i 1 ) - 7 - f luoro imi da zo [ 1 , 2 -a ] i r idi n- 3 - carboxami da por 7-fluoro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida y 2-(4-isopropilpiperazin-l-il ) etanol por 2-morfolinoetanol para dar el compuesto del título (35%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 597.0 (M+H) .

Ejemplo 23 (S) -N- (3-cloro-l- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) - 1H- indazol-4-il) -7- (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l- il).etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 3 , 4 -dime i lpipera z in- 1 -carboxilato de ( S ) -tere-butilo : A una solución de 3-metilpiperazin-l-carboxilato de (S ) -tere-butilo (50 g, 0.250 mol) en 500 mL de metanol se agregó formaldehido (41.6 mL, 0.5 mol, 37% de solución acuosa) y ácido fórmico (33 mL, 0.874 mol) y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 16 horas, luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se absorbió en EtOAc (500 mL) , se lavó con 10% de carbonato de potasio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 54 g (100%) del compuesto del titulo .

Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S)-l,2-dimetilpiperazina : Se disolvió 3 , 4 -dime t i lp ipe ra z i n- 1 -carboxilato de ( S ) - terc-buti lo (54 g, 0.252 mol) en 500 mL de EtOAc y la mezcla se enfrió hasta 0°C. El gas de HC1 se burbujeó a través de la solución durante 20 minutos, durante el cual se formó un sólido blanco y luego se disolvió. El recipiente de reacción se tapó y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, durante el cual se formó un precipitado blanco. La mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y los sólidos se recogieron por filtración para dar 45 g (96%) del compuesto del titulo.

Paso C: Preparación de (S)-2-(3,4- dimetilpiperazin-l-il ) etanol : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 2, Paso A, sustituyendo diclorhidrato de (S)-1 , 2-dimetilpiperazina por 1-etilpiperazina y bicarbonato de sodio por carbonato de potasio para dar el compuesto del titulo ( 64% ) .

Paso D: (S) -N- ( 3-cloro-l- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7 - (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] pi r idin- 3-carboxamida : P e arado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N-(3-cloro-1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7-fluoroimidazo [1, 2-a] pi r idin- 3 -carboxamida ( E j emplo 21, Pasos A-D) por 7 - f1 uo ro-N- ( 1 - ( ( 6 - i sop opi lp i r i din- 2 -il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida y (S) -2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il ) etanol or 2-mor folinoetanol para dar el compuesto del titulo (5%) . MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 599.0 (M+H) .

Ejemplo 24 (S)-N-(l-( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluoro-lH- indazol-4-il)-7-(2-(3, -dimetilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carbox amida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N-l- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluoro-lH-indazol-4-il) -7-fluoroimidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 22, Pasos A-D) por 7-f luoro-N- ( 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida y (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il ) etanol por 2 -mor fol inoetanol para dar el compuesto del título (15%). MS (APCI), análisis positivo, m/z = 583.1 (M+H).

Ejemplo 25 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)etoxi)-N-(l-((6- ( (isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida: Paso A: Preparación de 7-cloroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo: Un matraz equipado con un condensador de reflujo, agitación mecánica y una sonda de temperatura interna se cargó con 2-cloro-3-etoxi-3-oxoprop-l-en-l-olato de potasio (58.70 g, 311.1 mmol) seguido de la adición de 200 mL de EtOH para formar una lechada. Se agregó luego cloruro de hidrógeno acuoso (4.862 mi, 15.56 mmol) en EtOH a la lechada. La lechada se agitó alrededor de 15 minutos y luego se agregó 4 -el oropi r idi n-2 -amina (20.00 g, 155.6 mmol) y la mezcla se calentó hasta 70°C. Luego de alrededor de una hora, se agregaron 2 equivalentes adicionales de HC1 acuoso 3.2 M y la mezcla se agitó a 70°C durante 16 horas. En este punto, 30 g adicionales de 2-cloro-3-etoxi - 3 -oxoprop- 1 -en- 1 -ola to de potasio se agregaron y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas para facilitar la conclusión de la reacción. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron 500 mL de agua, seguido de ajuste de pH a 11 con 10% de carbonato de sodio acuoso. Luego de agitación durante varias horas, los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se secaron al vacio para dar 31 g (88%) del compuesto deseado .

Paso B: Preparación de 7 -cloro-N- ( 1 - ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -imida zo [ 1 , 2 -a ] p i r i din- 3 - ca rboxamida : Un matraz de fondo redondo que contiene 7 -cloroimida zo [ 1 , 2 -a ] pi idin- 3 -carboxilato de etilo (15.22 g, 67.8 mmol) y l-((6-i s opro i lp i r idi n - 2 - i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 - 1 H- i nda zol - 4 -ami na (Preparación D; 19.0 g, 67.8 mmol) en 130 mi de THF se enfrió hasta 0°C. Luego se agregó LiHMDS (1M en THF, 149 mi, 149 mmol) mediante una jeringa en un periodo de 15 minutos. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego se inactivo con cloruro de amonio saturado (250 mi) . Esta mezcla luego se extrajo dos veces con EtOAc, los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas (100% de EtOAc) proporcionó 18.6 g (60%) del compuesto del título.

Paso C: Preparación de ( S ) -7 - ( 2 - ( 3 , 4 -dimetilpiperazin-l-il ) etoxi)-N-(l-((6- ( (isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-i 1 ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 -carboxamida : Un matraz equipado con un condensador se cargó con 7 -cloro-N- ( 1 - ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3 -carboxamida (15.0 g, 32.68 mmol), (S) -2- (3, -dimet i lpipera z in- 1 -i 1 ) etanol (10.34 g, 65.37 mmol, Ejemplo 23), KOH triturado (9.17 g, 163.4 mmol) y 100 mL de DMSO. La mezcla se calentó hasta 95°C durante 22 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se agregaron 350 mL de agua y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y 10% de carbonato de potasio acuoso, se secaron y concentraron. El material resultante se purificó por cromatografía en columnas (10% de MeOH/DCM/0.5% de NH4OH a 15% de MeOH/DCM/0.5% de NH4OH) y luego se trituró con éter. El sólido resultante se recogió para dar 10 g (53%) del compuesto del titulo. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 581.1 (M+H) . [a]D = + 5.6 0 (c = 1.0, CHC13 ) .

Ejemplo 26 Diclorhidrato de ( S ) -N- ( 1 - ( ( 6-ci clop opi lpir idin-2 - il ) metil ) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7-(2-(3,4- dimetilpiperazin-l-il ) etoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de ( S ) -N- ( 1 - ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7- (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida : Se combinaron N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 16, Paso G; 0.250 g, 0.568 mmol), (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il ) etanol (0.449 g, 2.84 mmol) y t-butóxido de potasio (0.382 g, 3.41 mmol) en t-butanol en un tubo de presión. El tubo se selló y calentó hasta 95°C durante 16 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10% de carbonato de potasio acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas (10% de MeOH/DCM/0.5% de NH4OH) del material bruto seguido de trituración con éter dio 102 mg (31%) del compuesto del título. MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 579.1 (M+H) .

Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S)-N-(l- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4- il) -7- (2- (3, -dimetilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 - a]piridin-3-carboxamida: (S)-N-(l-((6- ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) - 7- (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 - a] piridin-3-carboxamida (81.6 mg, 0.141 mmol) se absorbió en 2 mL de DCM/MeOH 4:1. Se agregó HCl/dioxano 4M (0.071 mL, 0.282 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, luego se , concentró a presión reducida y se secó al vacío durante 16 horas para dar 91.9 mg (100%) de la sal de HC1. [a]D = -3.6° (0 = 1.0, CHC13) · Ejemplo 27 Diclorhidrato de (R) -N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2- il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7-(2-(3,4- dimetilpiperazin-l-il ) etoxi ) imidazo [ 1, 2-a] piridin-3- carboxamida Paso ?: Preparación de 4 - ( 2 -h idrox ie t i 1 ) -2 -raetilpiperazin-l-carboxilato de (R) -tere-butilo : Preparado de acuerdo con en el Ejemplo 2, Paso A, sustituyendo 2-metilpiperazin-l-carboxilato de (R) -tere-butilo por 1-etilpiperazina para dar el producto final (70% ) .

Paso B: Preparación de (R)-2-(3,4-dime t i lpipe ra z i n - 1 - i 1 ) e tano 1 : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 4, Paso A, sustituyendo 4 - ( 2 -hidroxie t i 1 ) -2 -metilpiperazin-l-carboxilato de (R) -tere-butilo por 6-(2-hidroxietil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de tere-butilo, para dar el producto final (81%) .

Paso C: Preparación de (R) -N- ( 1- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il ) me t i 1) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7- (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) - 3 -met il - 1H- indazol- 4 - i 1 ) -7 - fluoroimida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin-3-carboxamida (Ejemplo 16, Pasos A-G) por 7-fluoro-N- ( 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2- i 1 ) met i 1 ) -3-metil-lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida y sustituyendo ( R) -2 - ( 3 , 4 -dimet i lpera zin-l-il)etanol por 2-mor folinoetanol para dar el compuesto del titulo (34%) . MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 579.1 (M+H) .

Paso D: Preparación de diclorhidrato de ( )-N-(l- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) - 3 -me t i 1 - 1 H-i nda zol - 4 -il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)etoxi)imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida : Se absorbió ( R) -N- ( 1 - ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7- (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1 , 2 -a ] pi r idin- 3 - carboxami da (79.3 mg, 0.139 mmol) en 2 mL de DCM/MeOH 4:1. Se agregó HCl/dioxano 4 (0.069 mL, 0.278 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, luego se concentró a presión reducida y se secó al vacio durante 16 horas para dar 89 mg (100%) de la sal de HC1. [ ]D = +3.3° (c = 1.0, CHC13) .

Ejemplo 28 (R) -7- (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (1- ( (6- ( (isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Se combinaron 7 - f1 uo ro-N - ( 1 - ( ( 6 - i sopropi lpi ri di n-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4~il)-imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 1, Paso A, 0,300 g, 0, 678 mmol), ( R ) -2 - ( 3 , 4 -dimet i lpi pe ra z i n- 1 - i 1 ) etano 1 (0,536 g, 3,39 mmol) y t-butóxido de potasio (0,456 g, 4,07 mmol) en t-butanol en un tubo de presión. El tubo se selló y calentó hasta 95°C durante 16 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10% de carbonato de potasio acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas (10% de MeOH/DCM/0.5% de NH„OH) del material bruto seguido de trituración con éter dio 136 mg (33%) del compuesto del título. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 581,1 (M+H ) . [OÍ]d = -5.3° (c = 1.0, CHC13) .

Ejemplo 29 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)etoxi)-N-(l-((l- ( ( i s opropi 1 - 5 -me t i 1 - ??-pi ra z o 1 - 3 -i 1 ) me t i 1 ) 3-metil-lH- indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 7 - f luor o-N- ( 1 - ( ( l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 8, Pasos A-G) por 7-fluoro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-inda zol- -i 1 ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-carboxamida y (S)- 2- (3, -dimetilpiperazin-l-il) etanol por 2-mor folinoetanol para dar el compuesto del titulo (50%) S (APCI) , análisis positivo, m/z = 585.4 (M+H) .

Ejemplo 30 (S)-7-(2-(3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etoxi)-N-(l-( (2- ( (isopropiltiazol-4-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4- il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 7-fluoro-N-(l-( (2-isopropiltiazol-4-i 1 ) me ti 1 ) - 3 -me t i l-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin- 3- carboxamida (Ejemplo 12, Pasos A-E) por 7-f luoro-N- ( 1-( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida y (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il ) etanol por 2-morfolinoetanol para dar el compuesto del título (22%) . MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 587.2 (M+H) Ejemplo 31 (S) -N- (1- ( (6-terc-butilpiridin-2-il)metil) -3-metil indazol-4-il) -7 - (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de ( 6-tercbutilpiridin-2-il ) metanol : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 16, Paso B, sustituyendo 6 - 1e rc-but i lp i co 1 i naldehido por 6-ciclopropilpicolinaldehído, para dar el compuesto del titulo (60%) .

Paso B: Preparación de clorhidrato de 2-terc-butil-6- (clorometil) piridina : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo (6-terc-butilpiridin-2-il ) metanol por 6-isopropilpiridin-2-il)metanol, para dar el compuesto del titulo (100%).

Paso C: Preparación de 3 -brorno - 1 - ( ( 6-1e rc-butilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo clorhidrato de 2 -terc-but il - 6- ( clorómetil ) pi ridina por clorhidrato de 2- (clorometil) - 6-i sopropi lpiridina , para dar el compuesto del titulo (55%) .

Paso D: Preparación de 1 - ( ( 6 - 1 e r c-bu t i lp i r i di n- 2 -i 1 ) met i 1 ) - 3-me t i 1 - 4 -ni t r o- lH-inda zo 1 : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3-bromo-1- ( (6-terc-butilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol por 3 -bromo- 1 - ( ( 6- i sopropi lpi r idin-2 - i 1 ) me t il ) -4 -ni t ro - 1 H- i nda zo 1 , para dar el compuesto del título (64% ) .

Paso E: Preparación de 1- ( ( 6-terc-butilpiridin-2-i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 - 1 H- i nda z ol - 4 - ami na : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso F, sustituyendo 1- ( (6-terc-butilpiridin-2-il)metil) -3-metil-4-nitro-lH-inda zol -4 -amina por 1 - ( ( 6 - i s opropi lp i r i di n- 2 - i 1 ) me t i 1 ) -3-metil-4-nitro-lH-indazol para dar el compuesto del título (73%) .

Paso F : Preparación de N- (1- ( ( 6-terc-butilpiridin- 2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7-f1 uoroimida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 - ca rboxami da : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo l-( (6-tercbutilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-amina por 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il ) metil ) -3-metil-lH-indazol-4-amina para dar el compuesto del título (55%) .

Paso G: Preparación de ( S ) -N- ( 1- ( ( 6-terc-butilpiridin-2-il)metil) -3 -met i 1 - 1H- inda zol - 4 -i 1 ) -7- (2-(3, -dimetilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N- (1- ( (6-terc-butilpiridin-2-il ) metil ) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7-fluoroimidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida por 7-fluoro-N- ( 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin-3-carboxamida y (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il ) etanol por 2-morfolinoetanol para dar el compuesto del título (54%). MS (APCI), análisis positivo, m/z = 595.1 (M+H).

Ejemplo 32 (S) -N- (1- ( ( 6-ciclobutilpiridin-2-il ) metil ) -3-metil-lH- indazol-4-il) - 7 - (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 2-bromo-6-ciclobutilpiridina : Un matraz de fondo redondo se cargó con THF seco (50 mL) , 2 , 6-dibromopiridina (3.00 g, 12.7 mmol), yoduro de cobre (0.555g, 2.91 mmol) y aducto de PdCl2 (dppf ) : diclorometano (1.09 g, 1.33 mmol) . La mezcla se purgó con argón durante 10 minutos y se agregó bromuro de zinc y ciclobutilo (0.5 en THF, 30.4 mL, 15.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se inactivo con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas (5% de acetato de etilo/hexano ) proporcionó 1.48 g (55%) del compuesto del título como un aceite anaranjado.

Paso B: Preparación de 6-ciclobutilpicolinaldehí do : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 16, Paso A, sustituyendo 2-bromo-6-ciclobutilpiridina por 2 -bromo- 6-ci clopropi lpiridina , para dar el compuesto del título (52%) .

Paso C: Preparación de ( 6-ciclobutilpiridin-2-il)metanol: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 16, Paso B, sustituyendo 6-ciclobutilpicolinaldehído por 6-cicl opropi lpicol ina ldehído , para dar el compuesto del título (82%) .

Paso D: Preparación de clorhidrato de 2-(clorometil ) -6-ciclobutilpiridina : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo (6-ci el obut i lpi ridin-2 - i 1 ) metanol por 6 - i sopropi lpi ridin- 2 -il)metanol, para dar el compuesto del título (100%).

Paso E: Preparación de 3-bromo-l- ( ( 6-ciclobutilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo clorhidrato de 2 - ( cloromet il ) - 6- ciclobutilpiridina por clorhidrato de 2 - ( cloromet i 1 ) - 6-isopropilpiridina, para dar el compuesto del titulo ( 68% ) .

Paso F : Preparación de 1- ( ( 6-ciclobutilpir idin-2-il)metil) - 3 -me t i 1 - -ni t ro- 1H- inda zol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3-bromo- 1 - ( (6-ciclobutilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol por 3-bromo-l- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol , para dar el compuesto del titulo (72% ) .

Paso G: Preparación de 1- ( ( 6-ciclobutilpiridin-2-i 1 ) met i 1 ) - 3 -me t i 1 - ??-inda zol - -amina : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso F, sustituyendo 1- ((6-ciclobutilpiridin-2-il)metil) -3-metil-4-nitro-lH-indazol-4-amina por 1- ( ( 6- i sopropi lpi r idin-2 - i 1 ) me t i 1 ) -3-metil-4-nitro-lH-indazol para dar el compuesto del titulo (50%) .

Paso H: Preparación de N- ( 1 - ( ( 6-ciclobutilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7-f1 uoroimida z o [ 1 , 2 -a ] pi r idi - 3 - carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo l-( (6-ciclobutilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-amina por l-( (6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4 -amina para dar el compuesto del titulo (40%) .

Paso I: Preparación de (S) -N- (1- ( (6- ciclobutilpiridin-2-il)metil) - 3 -met i 1 -lH-indazol-4-il) -7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)etoxi)imidazo[l,2-a ] pi ridin- 3 - carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N-(l-((6-ciclobutilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida por 7-fluoro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-carboxamida y (S)-2 - ( 3 , -dime t i lpipe ra z i n - 1 - i 1 ) e tano 1 por 2-morfolinoetanol para dar el compuesto del título (29%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 593.1 ( +H) .

Ejemplo 33 (S)-N-(l-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) -7- (2- (3, -dimetilpiperazin-l- il)etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 2-bromo-6-ciclopenti lpiridina : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 32, Paso A, sustituyendo bromuro de zinc y ciclopentilo por bromuro de zinc y ciclobutilo, para dar el compuesto del título (45%) .

Paso B: Preparación de ( 6-ciclopentilpiridin-2- il)metanol: Un matraz secado a fuego con THF seco (88 mL) y enfriado hasta -78°C. A este se agregó n-BuLi (3,54 mL, 8,85 mmol, 2.5 M en hexanos), seguido de la adición lenta de una solución de THF (10 mL) de 2-bromo-6-ciclopentilpiridina (2,00 g, 8,85 mmol) en un periodo de 15 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos y se agregó DMF puro (1,03 mL, 13,3 mmol) . La mezcla se agitó durante 15 minutos a -78°C, luego se inactivo con solución de cloruro de amonio saturado y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar 1.6 g de un aceite pardo. El material bruto luego se absorbió en metanol (50 mL), se enfrió hasta 0°C y luego se agregó NaBH (1.00 g, 26.5 mmol) . Luego de 10 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y le residuo se absorbió en una solución de cloruro de amonio saturado, se extrajo con EtOAc, los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía en columnas (100% de acetato de etilo) del material bruto proporcionó 0.549 g (35%) del compuesto del título como un aceite anaranjado.

Paso C: Preparación de clorhidrato de 2- (clorometil ) -6-ciclopentilp ridina : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo (6-ci el opent i lp i r idi n-2 - i 1 ) me taño 1 por ( 6 - i s op rop i lpi r idin-2-il ) metanol , para dar el compuesto del titulo (100%) .

Paso D: Preparación de 3 -bromo- 1 - ( ( 6-ciclopentilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol : Preparado de acuerdo con la Preparación Df Paso D, sustituyendo clorhidrato de 2 - ( cloromet i 1 ) - 6-ciclopentilpiridina por clorhidrato de 2 - ( cloromet i 1 ) - 6-isopropilpi r idina , para dar el compuesto del titulo (69%) .

Paso E: Preparación de 1- ( ( 6-ciclopentilpiridin-2-il ) metil) -3-metil-4-nitro-lH-indazol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3-bromo-l-( (6-ciclobutilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol por 3 -brorno- 1 - ( ( 6- i s opropi lpi r idin - 2 - i 1 ) me t i 1 ) -4-nitro-lH-indazol , para dar el compuesto del titulo (67%) .

Paso F: Preparación de 1 - ( ( 6- c i clopen t i lpi r i di n- 2 -il) metil ) -3-metil-lH-indazol-4-amina : Se disolvió l-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil) -3-metil-4-nitro-lH-indazol 0.470 g, 1.40 mmol) de 14 mL de metanol. A esta solución se agregó 20% de Pd(0H)2 (0.470 g, 50% de contenido de agua) y la mezcla de reacción se agitó en un globo de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de un papel filtro GF/F y el filtrado se concentró hasta 0.340 g (79%) del compuesto del titulo.

Paso G: Preparación de 7 -cloro-N- ( 1 - ( ( 6-ciclopentilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin-3 -carboxaraida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 7-cloroimida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin-3 -carboxi la to de etilo por 7-f1 uo ro imi da z o [ 1 , 2 -a ] p i r idi n- 3 -ca rboxi lato de etilo y 1- ((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-amina por 1- (( 6-isopropilpiridin-2-il ) metil ) -3-metil-lH-inda zo 1 - 4 -amina , para dar el compuesto del titulo (56%) .

Paso H: Preparación de ( S ) -N- ( 1 - ( ( 6-ciclopentilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7- ( 2 - ( 3 , 4 -dime t i lpipera zin-1 - i 1 ) e oxi ) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 7, Paso F, sustituyendo 7-cloro-N- (1- ( (6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida por 7 -cloro-N- ( 1 -( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3 -met i 1 -lH-indazol-4-il) imidazo [1 , 2-a] piridin-3-carboxamida y (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il ) etanol por 2 - ( ( 3R, 5S ) -3 , 4 , 5-t r ime ti lpipera z in-1 - i 1 ) e tanol , para dar el compuesto del titulo (17%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 607.1 ( +H) .

Ejemplo 34 (S)-7-(2-(3, 4-dimetilpiperazin-l-il ) etoxi)-N-(l-((4,6- dimetilpiridin-2-il)metil) - 3 -me t i 1 - 1 H-inda zol - 4 - il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Paso A: Preparación de ( 4 , 6-dimetilpiridin-2-il)metanol: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 16, Paso B, sustituyendo , 6-dimetilpicolinaldehído por 6-ciclopropilpicolinaldehído, para dar el compuesto del titulo (71% ) .

Paso B: Preparación de clorhidrato de 2-(clorometil ) - , 6-dimetilpiridina : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo (4,6-dimetilpiridin-2-il ) metanol por 6-isopropilpiridin-2-il ) metanol , para dar el compuesto del titulo (100%) .

Paso C: 3-bromo-l- ( ( 4 , 6-dimetilpiridin-2-il ) metil ) - 4 -ni t ro- ??-inda zol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo clorhidrato de 2-(clorometil ) - , 6-dimetilpiridina por clorhidrato de 2-( cloromet i 1 ) - 6- i sopropi lpi ridina , para dar el compuesto del titulo ( 100% ) .

Paso D: Preparación de 1- ( ( 4 , 6-dimetilpiridin-2-il ) me ti 1 ) - 3 -met i 1 - 4 -ni t ro- lH-inda zol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3-bromo-1 - ( (4, 6-dimetilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol por 3-bromo-l- (( 6-isopropilpiridin-2-il ) metil ) -4 -ni t ro - 1 H- i nda zo 1 , para dar el compuesto del titulo (59%) .

Paso E: Preparación de 1- ( ( 4 , 6-dimetilpiridin-2-il ) metil ) -3-metil-lH-indazol-4-amina : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 33, Paso F, sustituyendo l-( (4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-lH-indazol-4-amina por 1- ( ( 6-ciclopentilpiridin-2-il ) metil ) -3-metil-4-nitro-lH-indazol para dar el compuesto del titulo (88% ) .

Paso F: Preparación de 7 -cío ro-N- ( 1 - ( ( 4 , 6-dimetilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 7-cl or o imida z o [ 1 , 2 -a ] pi r i din- 3 - ca rboxi la t o de etilo por 7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo y 1-( (4, 6-dimetilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-amina por 1 - ( ( 6-i sopropi lpi r idin-2 - i 1 ) me i 1 ) - 3-me t i 1 - 1H-indazol-4 -amina , para dar el compuesto del titulo (54%) .

Paso G: Preparación de ( S ) - 7 - ( 2 - ( 3 , 4 -dimetilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (1- ( (4, 6-( (dimetilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-indazol-4-i 1 ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idi n-3 - carboxami da : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 7, Paso F, sustituyendo 7-cloro-N- ( 1 - ( ( , 6-dimetilpiridin-2-il ) metil ) -3-metil-lH-inda zol - 4 -i 1 ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 -ca rboxamida por 7-cloro-N- (1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-carboxamida y (S)-2 - ( 3 , 4 -dimet i lpipera z in- 1 - il ) e tanol por 2-((3R,5S)-3 , 4 , 5-1 rimet i lpipera z in- 1 - i 1 ) etanol , para dar el compuesto del titulo (42%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 567.1 (M+H).

Ejemplo 35 (S) -7- (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (3-metil-l- ( (6-metilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-indazol-4- il) imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Paso A: Preparación de clorhidrato de 2-(clorometil ) -6-metilpiridina : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo ( 6-metilpiridin-2-il ) nietanol por 6-isopropilpiridin-2-il ) metanol , para dar el compuesto del titulo (100%) .

Paso B: Preparación de 3-bromo-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo clorhidrato de 2- ( cloróme t i 1 )- 6-me ti lpiridina por clorhidrato de 2- ( cloróme ti 1 )- 6-i sopropi lpi ridina , para dar el compuesto del título (56%) .

Paso C: Preparación de 3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin- 2 - il ) me t i 1 ) - 4 -ni t ro- 1H- indazol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3 -bromo- 1 - ( ( 6-metilpiridin-2-il ) metil) -4-nitro-lH-indazol por 3-bromo- 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il) metil) -4-nitro-lH-indazol, para dar el compuesto del titulo (67%) .

Paso D: Preparación de 3-metil-l- ( ( 6-meti lpir idin- 2 - i 1 ) me t i 1 ) - 1 H-i nda zo 1 - 4 -ami na : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 33, Paso F, sustituyendo 3-metil-l- (( 6-metilpiridin-2-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol por l-( (6-ciclopentilpiridin-2-il)metil) -3-metil-4-nitro-lH-indazol para dar el compuesto del titulo (84%) .

Paso E: Preparación de 7-cloro-N- (3-metil-l- ( ( 6-me ti lpi r i din -2 - i 1 ) me ti 1 ) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 7-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo por 7-fluo roimida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 -ca rboxi 1 a t o de etilo y 3-metil-1- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-amina por l-((6-isopropilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-inda zol - -amina , para dar el compuesto del título (38%) .

Paso F: Preparación de ( S ) - 7 - ( 2 - ( 3 , 4 -dimetilpiperazin-l-il)etoxi) -N- (3-( 3-met il - 1 - ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 7, Paso F, sustituyendo 7-cloro-N- ( 3-metil-l- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a ] pir idin-3-carboxamida por 7-cloro-N- ( 1- ((6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-carboxamida y (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il ) etanol por 2 - ( ( 3R, 5S ) - 3 , 4 , 5-trimetilpiperazin-l-il ) etanol , para dar el compuesto del título (11%) . MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 553.1 ( + H) .

Ejemplo 36 (S)-7-(2-(3, 4 -dimetilpiperazin-l-il) etoxi)-N-(l-((6- etilpiridin-2-il) me t i 1) -3-metil-lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a] pi r i din- 3 -carbo amida Paso A: Preparación de 6-vinilpicolinato de etilo Preparado de acuerdo con la Preparación C, Paso E sustituyendo t r i f 1 uoro ( v i ni 1 ) bo ra t o de potasio po t r i f luoro ( pr ??- 1 -en-2 -i 1 ) borato de potasio para dar el compuesto del titulo (99%) .

Paso B: Preparación de 6-etilpicolinato de etilo: Se disolvió 6- ini lpicol inato de etilo (4.70 g, 26.5 mmol) en 100 mL de etanol. A este se agregó 20% de Pd(OH)2 en carbono (1 g, 50% de agua) y la mezcla se agitó en un globo de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se purgó con nitrógeno, se filtró a través de un papel filtro GF/F y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 4.5 g (95%) del compuesto del titulo.

Paso C: Preparación de ( 6-etilpiridin-2-iljraetanol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso A, sustituyendo 6-etilpicolinato de etilo por 6-isopropilpicolinato de estilo, para dar el compuesto del titulo (41% ) .

Paso D: Preparación de clorhidrato de 2-( clororne t i 1 ) - 6 -e t i lpi r i dina : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo ( 6-etilpiridin-2-il)metanol por 6-isopropilpiridin-2-il ) metanol, para dar el compuesto del titulo (100%) .

Paso E: Preparación de 3-bromo-l- ( ( 6-etilpiridin-2-il ) metil ) - 4 -ni t ro- 1 H- i nda z o 1 : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo clorhidrato de 2-(clorometil ) -6-etilpiridina por clorhidrato de 2-( clororne t i 1 ) - 6 - i s opr opi lpi r idina , para dar el compuesto del titulo (72%) .

Paso F: Preparación de 1- ( ( 6-etilpiridin-2-il ) metil ) -3-metil-4-nitro-lH-indazol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3-bromo- 1 -( (6-etilpiridin-2-il) metil )-4-nitro-lH-indazol por 3-bromo-l - ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-??-indazol, para dar el compuesto del titulo (70%) .

Paso G: Preparación de 1- ( ( 6-etilpiridin-2-i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 - 1 H- inda zol - 4 -amina : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 33, Paso F, sustituyendo l-( (6-etilpiridin-2-il)metil) -3-metil-4-nitro-lH-indazol por 1- ( (6-ciclopentilpiridin-2-il) metil) - 3-me t i 1 - -ni t ro- 1H-indazol para dar el compuesto del titulo (93%) .

Paso H: Preparación de 7 -cloro-N- ( 1 - ( ( 6-etilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 7-clor oimida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin- 3 -carboxila to de etilo por 7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo y 1-( (6-ciclopentilpiridin-2-il)metil) -3 -me til-lH-indazol-4-amina por 1 - ( ( 6-ci clopent i lpi r idin-2 - i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 -1H- inda zol - 4 -amina , para dar el compuesto del titulo (45%) .

Paso I: Preparación de ( S ) -7 - ( 2 - ( 3 , 4 -dime tilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (1- ( (6-etilpiridin-2- il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 7, Paso F, sustituyendo 7-cloro-N- ( 1- ( ( 6 -e t i lp i ri di n- 2 -il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida por 7 -cloro-N- ( 1 - ( ( 6 - isoprop i lpi r idin- 2 -il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida y ( S ) -2 - ( 3 , 4 -dimet ilpipe raz in- 1 - i 1 ) e tanol por 2 - ( ( 3R, 5S ) -3 , 4 , 5-tr imeti lpiperaz in- 1 -il ) etanol , para dar el compuesto del título (27%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 567.1 (M+H).

E em lo 37 N- (1- ( (6-sec-butilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH indazol-4-il) -7- (2- ( (S) -3, -dimetilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 33, Pasos A hasta H, comenzando con el bromuro de zinc y sec-butilo en vez de bromuro de zinc y ciclopentilo en el Paso A. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 595.1 (M+H) .

Ejemplo 38 (S)-7-(2-(3, -dometilpiperazin-l-il ) etoxi)-N- ( 3 -metí 1-1- ( (5-propilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 33, Pasos B hasta H, usando 2-bromo-5-propilpiridina en vez de 2 -brorno- 6-ciclopent i lpiridina en el Paso B. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 581.1 (M+H) .

Ejemplo 39 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)etoxi)-N-(l-((5- ( (isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Paso A: Preparación de 5- (prop-l-en-2-il ) picolinaldehído : Preparado de acuerdo con la Preparación C, Paso E, sustituyendo 5-bromopicolinaldehído por 6-cloropicolinato de etilo para dar el compuesto del titulo (77%) .

Paso B: Preparación de ( 5-isopropilpiridin-2- il)metanol) : Se disolvió 5- (prop-l-en-2-il ) picolinaldehido (0.600 g, 4.08 mmol) en metanol (15 rtiL ) . A este se agregó Pd(OH) 2 ( 0.600 mg , 20% de catalizador en carbono, 50% de agua en peso) y la mezcla se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante 2 horas. Esta mezcla luego se filtró a través de un papel filtro GF/F y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del titulo (84%) .

Paso C: Preparación de ( S ) -7 - ( 2 - ( 3 , 4 -dimetilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (1- ( (5-( (isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol -4 -i 1 ) imidazo [ 1 , 2 -a ] i r idin- 3 -carboxamida : El Ejemplo 39 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 33, Pasos C hasta H, usando ( 5-isopropilpiridin-2-il ) metanol en vez de (6-ciclopentilpiridin-2-il ) metanol en el Paso C. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 581.1 (M+H) .

Ejemplo 40 (S)-7-(2-(3, -dimetilpiperazin-l-il) etoxi)-N-(l-( ( (isobutilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol- il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 33, Pasos A hasta H, usando bromuro de zinc e isobutilo en vez de bromuro de zinc y ciclopentilo en el Paso A. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 595.2 (M+H) .

Ejemplo 41 (S)-7-(2-(3, -dimetilpiperazin-l-il ) etoxi)-N-(l-((5- fluoro-6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH- indazol-4-il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Paso A: Preparación de ácido 6-bromo-5-fluoropicolinico : Se disolvió 2 -bromo- 3- f luoro- 6-metilpiridina (3.60 g, 18.9 ramol) en 10 mL de piridina en un tubo de presión. A este se agregaron 50 mL de agua y la mezcla se calentó hasta 85°C. Se agregó permanganato de potasio (5.99 g, 37.9 mmol), el tubo se tapó y la mezcla se agitó a 85°C durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de papel filtro GF/F y el filtrado se concentró hasta alrededor de la mitad del volumen a presión reducida. El material restante se acidificó hasta pH 4 con HC1 acuoso 1M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar 0.70 g del compuesto del titulo (17%) .

Paso B: Preparación de 1- ( ( 5-fluoro-6-iso ropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-lH-indazol: Preparado de acuerdo con la Preparación C, Pasos D hasta F y Preparación D, Pasos B, D y E, comenzado con ácido 6-bromo- 5- f luoropicol inico en vez de ácido 6-cloropicolinico en la Preparación C, Paso D, para dar el compuesto del título.

Paso C: Preparación de 1 - ( ( 5- f luoro- 6 -iso ropilpiridin-2-il) metil)-3-metil-lH-indazol-4-amina: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 33, Paso F, sustituyendo 1- ( ( 5- f1 uo ro- 6 - i s op ropi lp i idin- 2 -il ) me t i 1 ) - 3 -met i 1 - 4 -ni t ro- lH-inda zol - -amina por l-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-lH-indazol para dar el compuesto del titulo (87%).

Paso D: Preparación de ( S ) -4 - ( 2 - ( 3 , 4 -dime tilpiperazin-l-il ) etoxi) piridin-2-amina : Se combinaron 4 -cloropiridin-2-amina (0.500 g, 3.89 mmol), (S) -2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etanol (1.23 g, 7.78 mmol) e hidróxido de potasio triturado (0.546 g, 9.72 mmol) en 8 mL de DMSO en un tubo de presión y se calentaron hasta 95°C durante 16 horas. La mezcla luego se diluyó con agua (100 mL) , se extrajo 2 veces con EtOAc, los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas (5% de MeOH/EtOAc) proporcionó 0.484 g (50%) del compuesto del titulo.

Paso E: Preparación de 7 - ( 2 - ( 3 , 4 -dime t i lpipera zin-1-il ) etoxi ) imidazo [ 1 , 2-a] p i r i di n- 3 - ca rbox i 1 a to de (S)-etilo: Preparado de acuerdo con la Preparación C, Paso C, sustituyendo ( S ) -4 - ( 2 - ( 3 , 4 -dimet i lpiperaz in- 1 -il ) etoxi ) piridin-2-amina por 4 - f 1 uoropi r idin- 2 - amina , para dar el compuesto del titulo (25%) .

Paso F: Preparación de ( S ) -7- ( 2 - ( 3 , -dimetilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (1- ( (5-fluoro-6-isopropilpiridin-2-il)metil) - 3 -met i l-lH-indazol-4-i 1 ) imida zo [ 1 , 2 - a ] i ridin- 3 - ca rboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 7-(2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxilato de (S)-etilo por ? - f 1 uoroimida zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato de etilo y 1 - ( ( 5- f luoro- 6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-amina por 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-inda zol- -amina , para dar el compuesto del titulo (46%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 59.2 (M+H) .

Ejemplo 42 (S) -7- (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (3-metil-l- (2- ( 6-me ti lpiridin-2-il ) etil) - 1 H-inda zol- 4 - il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 3-brorno - 1 - ( 2 - ( 6-met i lpi ridin-2 - i 1 ) et i 1 ) - -ni t ro- 1H- inda zol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo bromhidrato de 2 - ( 2 -bromoet i 1 ) - 6 -me t i 1 pi r idi na por clorhidrato de 2 - ( cloromet i 1 ) - 6- i sopropi lpir idina , para dar el compuesto del titulo (31%) .

Paso B: Preparación de 3-met i 1 - 1 - ( 2 - ( 6-metilpiridin-2-il ) etil ) -4-nitro-lH-indazol : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3-bromo-1- (2- ( 6-me ti lpi ridin-2 -i 1 )etil)-4-nitro-lH-indazol por 3-bromo- 1 - ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-??-indazol, para dar el compuesto del titulo (83%) .

Paso C: Preparación de 3-metil-l- (2- ( 6-metilpiridin-2-il ) etil ) -lH-indazol-4-amina : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 33, Paso F, sustituyendo 3-metil-1- (2- (6-metilpiridin-2-il) etil) -4-nitro-lH-inda zol por 1- ( (6-ciclopentilpiridin-2-il)metil) -3-metil-4-nitro-lH-indazol para dar el compuesto del titulo (68%) .

Paso D: Preparación de 7-cloro-N- ( 3-metil-l- (2- ( 6-metilpiridin-2-il) etil) -lH-indazol-4-il) imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 7 -cloroimida zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato de etilo por 7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] iridin-3-carboxilato de etilo y 3-metil-1- (2- (6-metilpiridin-2-il) etil) -lH-indazol-4-amina por 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-inda zol -4 -amina , para dar el compuesto del titulo (100%) .

Paso E: Preparación de ( S ) -7 - ( 2 - ( 3 , 4 -dimetilpiperazin-l-il) etoxi) -N- ( 3-metil- 1 - ( 2 - ( 6-metilpiridin-2-il) etil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 7, Paso F, sustituyendo 7 -el o ro -N- ( 3 -me ti 1 - 1 - ( 2 -( 6-metilpiridin-2-il ) etil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-3-carboxamida por 7 -cloro-N- ( 1 - ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] pi ridin-3 -carboxamida y (S)-2-(3,4-dimet i lpipera z in- 1 - i 1 ) e tanol por 2 - ( ( 3R , 5 S ) - 3 , 4 , 5 -trimetilpiperazin-l-il ) etanol , para dar el compuesto del titulo (6%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 567.1 (M+H) .

Ejemplo 3 (S) -N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -5-fluoro-3- metil-lH-indazol-4-il) -7- (2- (3, 4-dimetilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de ácido 6- f 1 uoro -2 -met i 1 - 3 -nitrobenzoico: Se disolvió ácido 2-fluoro-6-metilbenzoico (40 g, 0.26 mol) en 320 mL de ácido sulfúrico y se enfrió hasta -15 °C. A este se agregaron 14 mL de ácido nítrico fumante en 60 mL de ácido sulfúrico en un período de 10 minutos. Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se vertió en agua helada y se agitó. Los sólidos resultantes se recogieron y luego se disolvieron en EtOAc, que se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta 50 g (97%) del compuesto del título.

Paso B: Preparación de 6-fluoro-2-metil-3-ni trobenzoato de metilo: A una mezcla de ácido 6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico (21.2 g, 0.107 mol), carbonato de potasio en polvo (36.8, 0.266 mol) en DMF (200 mL) se agregó yoduro de metilo (37.8 g, 0.266 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas (20% de acetato de etilo/hexano) proporcionó 12.6 g (56%) del compuesto del título.

Paso C: Preparación de 3 -amino- 6- f luoro-2 -metilbenzoato de metilo: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 33, Paso F, sustituyendo 6-f luoro-2-metil-3-ni trobenzoato de metilo por 1- ( ( 6-ciclopentilpiridin-2-i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 - 4 -n i t ro- 1 H- inda zol , para dar el compuesto del título (95%) .

Paso D: Preparación de 5 - f 1 uoro- 1 H-i nda zo 1 - 4 -carboxilato de metilo: Se disolvió 3 -amino- 6- f luoro-2 -metilbenzoato de metilo (7.50 g, 0.041 mol) en 150 mL de ácido acético. A este se agregó anhídrido acético (14.6 g, 0.143 mol) y la mezcla se calentó hasta 75°C. Se agregó nitrito de sodio (11.3 g, 0.164 mol) en porciones a la mezcla de reacción (se observó la evolución de un gas) . La mezcla se agitó a 75°C durante 16 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se vertió en 10% de solución de carbonato de potasio acuoso frío. El material se extrajo dos veces con EtOAc, los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas ( EtOAc/Hexanos 1:1) proporcionó 0.48 g de 1-acetil-5-f luoro-lH-indazol-4-carboxilato de metilo. El material bruto luego se agregó a 5 mL de HCl/dioxano 4 y 15 mL de metanol en un tubo de presión y se calentó hasta 60°C durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y los sólidos resultantes se absorbieron en 10% de carbonato de potasio acuoso/EtOAc . La capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 0.483 g (5%) del compuesto del titulo.

Paso E: Preparación de 3 -brorno - 5 - f luoro - 1 H-indazol-4-carboxilato de metilo: A una solución de 5-fluoro-lH-indazol-4-carboxilato de metilo (0.475 g, 2.45 mmol) en 25 mL de DMF se agregó N-bromosuccinimida (0.566 g, 3.18 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, luego se inactivo con agua. Esta mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas (EtOAc/hexano 1:1) proporcionó 0.459 g (69%) del compuesto del título.

Paso F: Preparación de 3 -b rorno - 1 - ( ( 6 -ciclopropilpiridin-2-il) met i l)-5-fluoro-lH-indazol-4 carboxilato de metilo: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo 3-bromo-5-f luoro-lH-indazol-4-carboxilato de metilo por 3-bromo-4-nitro-lH-indazol y clorhidrato de 2- ( clorometil ) -6-ciclopropilpiridina por clorhidrato de 2 - ( cloróme t i 1 ) - 6-isopropilpiridina, para dar el compuesto del título (77%) .

Paso G: Preparación de 1- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il ) me ti 1 ) -5- f luoro-3-metil-lH-indazol-4 -carboxi lato de metilo: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3-bromo-l- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-i 1 ) met i 1 ) - 5- fluoro- lH-inda zol - -carboxi la to de metilo por 3 -bromo - 1 - ( (6-isopropilpiridin-2-il) me ti 1 ) -4-nitro-??-indazol, para dar el compuesto del titulo (73%) .

Paso H: Preparación de ácido l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5-fluoro-3-metil-lH-indazol-4 carboxilico: Se sometió l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) - 5 - fluoro - 3 -met i 1 - 1 H-indazol-4-carboxilato de metilo (0.310 g, 0.913 mmol) a hidróxido de litio acuoso 1M (1.83 mL , 1.83 mmol) en 10 mL de THF durante 16 horas a reflujo. La mezcla luego se diluyó con HC1 acuoso 1M (hasta pH 4) y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 0.206 g (69%) del compuesto del titulo.

Paso I: Preparación de 1 - ( ( 6 - c i c lopropi lp i ridin-2 -il)metil)-5-fluoro-3-metil-lH-indazol-4-amina: Se disolvió ácido 1 - ( ( 6-ci clopropi lpiridin-2 -i 1 ) me t i 1 ) - 5-fluoro-3-metil-lH-indazol-4 carboxilico (0.205 g, 0.630 mmol) en 6 mL de DMF. A este se agregó azida de difenilfosforilo (0.260 g, 0.945 mmol) y TEA (0.263 mL, 1.89 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó agua (5 mL) y la mezcla se calentó hasta 80°C durante 2 horas, luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas ( EtOAc/Hexanos 1:1) del material bruto proporcionó 0.107 g (57%) del compuesto del título.

Paso J-: Preparación de N-(l-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5-fluoro-3-metil-lH-indazol-4-il )-7-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 1 - ( ( 6-ci clopropi lpiridin-2 -i 1 ) met i 1 ) - 5-fluoro-3-metil-lH-indazol-4-amina por l-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-amina para dar el compuesto del título (6.5%) .

Paso K: Preparación de ( S ) -N- ( 1- ( ( 6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5-fluoro-3-metil-lH-indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il)etoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo N-(l-( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -5-fluoro-3-metil-lH-indazol-4-il) -7-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-3- carboxamida por 7-fluoro-N- ( 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida y sustituyendo (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-l-il ) etanol por 2 -mor fo 1 inoetano 1 para dar el compuesto del título (20%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 597.1 (M+H) .

Ejemplo 44 7 - (2 - (4-isopropilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (3-metil-l- ( ( 5 - ( t i f luorome t il ) piridin-2-il)metil) -lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 7- (2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) etoxi ) imidazo [ 1 , 2-a] pi r idi n- 3 - carbox i 1 ato de etilo: Se suspendió ( E ) -2 -cloro- 3-etoxi - 3 -oxoprop- 1 -en- 1 -ola to de potasio (Preparación B; 41.32 g, 219.0 mmol) (a través de agitación magnética vigorosa) en éter anhidro (0.3M, 365 mL) y se agregó ácido sulfúrico 6 N (18.25 mi, 109.5 mmol) . Se agregó más agua (alrededor de 100 mL) para ayudar a la separación de fases. Cuando el pH de la capa inferior (acuosa) cayó por debajo de 3, se separó la capa de éter. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter (400 mL) . Las fases de éter combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y sulfato de magnesio durante 10 minutos. La solución se filtró y concentró a presión reducida con la temperatura del baño de agua no excediendo 20°C. Se obtuvo un aceite, que se solidificó tras secarse a alto vacio durante la noche. El sólido se disolvió en EtOH absoluto (0.3M, 360 mL ) , se agregó 4- (2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) etoxi ) piridin-2-amina (28.95 g, 109.5 mmol) y la mezcla se calentó en nitrógeno a 65°C durante 18 horas. Luego de dejar que se enfriara la mezcla, la suspensión resultante se evaporó hasta sequedad. Los sólidos resultantes se agitaron con THF y se recogieron por filtración, luego se secaron al vacio. El material bruto (aislado como la sal de clorhidrato) se mezcló con agua (400 mL) y etanol (200 mL) . Se agregó bicarbonato de sodio (20 g) y se agitó durante la noche. La suspensión se evaporó hasta sequedad al vacio. Los sólidos se agitaron en EtOAc/THF y se aislaron por filtración. Luego se lavaron los sólidos con un gran volumen de acetato de etilo y THF bajo gravedad. El filtrado se secó adicionalmente con sulfato de sodio y sulfato de magnesio, se filtró y evaporó hasta una goma ámbar. Este material se trituró con éter-hexanos 2:1 y los sólidos resultantes se recogieron por filtración para proporcionar 7- (2- (4- isopropilpiperazin-1-il) etoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (23.46 g, 59% de rendimiento) .

Paso B: Preparación de 7 - ( 2 - ( 4 - i sopropi lpipera zin-1-il ) etoxi ) imidazo [ 1 , 2-a]piridin-3-carboxilato de litio: A 7- (2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) etoxi ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo (5.68 g, 15.8 mmol) en agua (30 mL) se agregó hidróxido de litio hidrato (0.67 g, 16.0 mmol) . La reacción se calentó hasta 95°C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó cloruro de hidrógeno (0.0394 mL, 4M en dioxano) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 10 minutos. Se retiró el agua al vacio durante la noche para dar el compuesto del titulo (5.43 g) .

Paso C: Preparación de clorhidrato de 2-(clorometil ) - ( trif luorometil ) piridina : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo (5-( t r i f luo rorne t i 1 ) piridin-2-il) metanol por isopropilpiridin-2-il ) metanol , para dar el compuesto del titulo ( 100% ) .

Paso D: Preparación de 3-bromo-4-nitro-l- ( ( 5- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-lH-indazol: Preparado de acuerdo con la Preparación p, Paso D, sustituyendo clorhidrato de 2- (clorometil) -5- (trif luorometil) piridina por clorhidrato de 2-( cío rorne t i 1 ) - 6 - i sopr op i lpi r i dina , para dar el compuesto del titulo ( 59% ) .

Paso E: Preparación de 3-metil-4-nitro-l- ( ( 5- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-lH-indazol: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3-bromo-4-nitro-l-((5- ( tri fluorome t i 1 ) pi ridin-2 - i 1 ) me t i 1 ) - 1H- inda zol por 3-bromo- 1 -( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol, para dar el compuesto del titulo (42%) .

Paso F: Preparación de 3 -met i 1 - 1 - ( ( 5 - ( tr i f luorometi 1 )piridin-2-il) metil) -lH-indazol-4-amina: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso F, sustituyendo 3-metil-4-nitro-l-((5- ( tri fluorometil ) piridin-2-il ) metil ) -lH-indazol por 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-4-nitro-lH-indazol, para dar el compuesto del título (91%) .

Paso G: Preparación de 7- (2- ( 4-isopropilpiperazin-1-il) etoxi) -N- (3-metil-l- ( (5 - (trifluorometil) piridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida: 7-(2-(4-isopropilpiperazin-l-i 1 ) etox i ) imi da z o [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3 - carbox i 1 a to de litio (0.746 g, 2.204 mmol) se disolvió en 16 mL de NMP seco. A esta se agregó cloruro de 2 , , 6-triclorobenzoí lo (0.538 g, 2.20 mmol) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 3-metil-1- ( (5- (trifluorometil)piridin-2-il)metil) -1H- indazol-4-amina (0.500 g, 1.63 mmol) y la mezcla se calentó hasta 90°C durante 16 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Luego se lavaron los extractos con 10% de solución de carbonato de potasio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columnas (7% de MeOH/DC /0.5% de NH4OH) proporcionó 0.112 g (11%) del compuesto final. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 622.2 (M+H) .

Ejemplo 45 7- (2- (4-isopropilpiperazin-l-il)etoxi) -N- ( 3-met i 1-1- ( ( 6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a] piridin- 3 -carboxami da Paso A: Preparación de clorhidrato de 2- ( cloromet i 1 ) - 6- ( t r i f luorome t i 1 ) pi r idina : Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso B, sustituyendo (6- (trifluorometil)piridin-2-il)metanol por isopropilpiridin-2-il ) metanol , para dar el compuesto del titulo ( 100% ) .

Paso B: Preparación de 3 -b rorno- 4 -ni t ro - 1 - ( ( 6 - ( tr i fluorome til )piridin-2-il)metil)-lH-indazol: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso D, sustituyendo clorhidrato de 2- (clorometil) -6- ( tri fluorome ti 1 ) pi ridina por clorhidrato de 2- ( cloromet i 1 ) -6-isopropilpiridina, para dar el compuesto del título ( 81% ) .

Paso C: Preparación de 3 -me t i 1 - 4 -ni t ro- 1 - ( ( 5- (trifluorometil) piridin-2-il)metil) -lH-indazol: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso E, sustituyendo 3-bromo-4-nitro-l- ( ( 5- (trifluorometil ) iridin-2-il ) metil ) -lH-indazol por 3-bromo-1- ( (6-isopropilpiridin-2-il) metil) -4-nitro-lH-indazol, para dar el compuesto del título (42%) .

Paso D: Preparación de 3 -met i 1 - 1 - ( ( 6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-lH-indazol-4-amina: Preparado de acuerdo con la Preparación D, Paso F, sustituyendo 3-me t i 1 - -ni tro- 1- ( (6- (trifluorometil ) piridin-2-il ) metil ) -lH-indazol por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil) - 3-met i 1-4-nitro-lH-indazol, para dar el compuesto del título.

Paso E: Preparación de ácido 7 - fluoroimida zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato : Se mezcló 7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo (8 g; 44.4 mmol) con tetrahidrofurano (225 mL), etanol (110 mL) y agua (55 raL) . Se agregó hidróxido de litio raonohidrato (0.962 g; 22.9 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el tetrahidrofurano y etanol. Se agregó ácido clorhídrico 2N a la mezcla acuosa para ajustar hasta pH 3. Se formó un precipitado blanco y se retiró por filtración con secado a alto vacío durante la noche para dar ácido 7 - f luor oimida zo [ 1 , 2 -a ] pi idin- 3-carboxílico como un sólido blanco (6.3 g) .

Paso F: Preparación de 7 - f luoro-N- ( 3 -met i 1 - 1 - ( ( 6- ( tr i f luoromet i 1 ) piridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il ) imida z o [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 -ca rboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 44, Paso G, sustituyendo ácido 7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] iridin-3-carboxílico por 7-(2-(4-isopropi lpipera zin- 1 - i 1 ) etoxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin- 3-carboxilato de litio y sustituyendo 3-metil-l- (( 6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-amina por 3-metil-l- ( (5 - (trifluorometil)piridin-2-il)metil) -lH-inda zol - 4 -amina , para dar el compuesto del título (20 ) .

Paso G: Preparación de 7- (2- ( 4-isopropilpiperazin-1-il) etoxi) -N- (3-metil-l- ( (6 - (trifluorometil) piridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 7-f luoro-N- (3-metil-l- (( 6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-lH-indazol-4-il ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin-3 -carboxamida por 7-fluoro-N- (l-( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4 -i 1 ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3 -carboxamida y 2-(4-isopropilpiperazin-l-il ) etanol por 2-mor folinoetanol , para dar el compuesto final (41%). S (APCI), análisis negativo, m/z = 620.4 (M-H).

Ejemplo 46 (S)-N-(l-((6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) -7 - (2- (3-metilpiperazin-l- il) etoxi) iraidazo [1,2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de - ( 2 -hidrox ie t il ) -2 -me t i lpipe ra z in- 1 - ca rbo i lato de (S)-bencilo: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 , Paso A, sustituyendo 2-metilpiperazin-l-carboxilato de (S)-bencilo por 1-etilpiperazina y bicarbonato de sodio por carbonato de potasio, para dar el compuesto del titulo (61%) .

Paso B: Preparación de ( S ) - 2 - ( 3 -me t i lpipe ra zi n- 1 -il)etanol: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 33, Paso F, sustituyendo 4 - ( 2 -hidroxie t i 1 ) -2 -me t i lpipe ra z in- 1 - carboxilato de (S)-bencilo por 1- ( ( 6-ciclopentilpiridin-2-il ) metil ) -3-metil-4-nitro-lH-indazol , para dar el compuesto del título (77%).

Paso C: Preparación de ( S ) -N- ( 1 - ( ( 6-isopropilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7- (2- (3-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 7, Paso F, sustituyendo (S ) -2- ( 3-metilpiperazin-l-il ) etanol por 2 - ( ( 3R , 5S ) - 3 , , 5 -1rimet i l ipera z in- 1 - i 1 ) e t ano 1 , para dar el compuesto final (19%). MS (APCI), análisis positivo, m/z .= 567.1 (M+H) .

Ejemplo 47 N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il) metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) -7- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo ¾ N- (1- ( (6-ciclopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il) -7-fluoroimidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida por 7-fluoro-N- ( 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-i 1 ) me ti 1 ) - 3 -me t il - ??-indazo 1 -4-il) imidazo [1, 2-a] iridin- 3-carboxamida y 2 - ( 4 -met i lpipe ra zin- 1 -i 1 ) e taño 1 por 2-mor folinoetanol , para dar el producto final (45%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 565.3 (M+H) .

Ejemplo 48 Clorhidrato bis de N- (1- ( (l-isopropil-lH-pirazol-3- il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7 - (2- (4- metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1,2-a] piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de ( l-isopropil-lH-pirazol-3-il)metanol: Se disolvió l-isopropil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo comercialmente disponible en éter dietilico, la solución se enfrió hasta 0°C y se agregó una solución de aluminio de litio 1M en tetrahidrofurano. Luego de agitación durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución fría de sal de Rochelle acuosa al 30% y se dejó agitar durante una hora. La mezcla resultante se extrajo dos veces con éter dietilico. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con 10% de solución de carbonato de potasio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (54% de rendimiento) .

Paso B: Preparación de clorhidrato de 3- ( el o rornet i 1 ) - 1 - i s opropi 1 - lH-pi ra zo 1 : Se disolvió (1-isopropi 1 - lH-pi ra zol - 3 - i 1 ) me tanol en diclorometano y se agregó SOCl2 (2 equivalentes) . La mezcla resultante se dejó agitar durante la noche, luego se concentró al vacio para proporcionar el compuesto deseado (rendimiento cuantitativo) .

Paso C: Preparación de 3-bromo-l- ( ( 1-isopropilpirazol-3-il)metil)-4-nitro-lH-indazol: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso J, sustituyendo clorhidrato de 3- (clorometil ) -1-isopropil-lH-pirazol por clorhidrato de 2 - ( cloromet il ) - 6-i sopropi lpir idina , para proporcionar el compuesto deseado (75% de rendimiento) .

Paso D: Preparación de 3-met i 1 - 1- ( ( 1 -isopropilpirazol-3-il) metil ) -4-nitro-lH-indazol : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso K, sustituyendo 3-bromo-l-( ( l-isopropilpirazol-3-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol por 3-bromo-l- (( 6-isopropilpiridin-2-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol , para proporcionar el compuesto deseado (56%).

Paso E: Preparación de 3-metil-l- ( ( 1-isopropilpirazol-3-il)metil) -4-amino-lH-indazol : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso L, sustituyendo 3-met i 1 -1- ( (l-isopropilpirazol-3-il)metil) -4-nitro-lH-indazol por 3-metil-l- ( ( 6-isopropilpiridin-2-i 1 ) met i 1 ) - 4 -ni t ro - 1 H- inda zol , para proporcionar el compuesto deseado (77%) .

Paso F: Preparación de 7-cloro-N- ( 1- ( ( 1-isopropil-lH-pirazol-3-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-i 1 ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3-carboxamida : Se disolvieron 3-metil-l- ( (l-isopropilpirazol-3-il)metil) -4-amino-lH-indazol (1 equivalente) y 7 -cloroimidazo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3- carboxilato de etilo (Ejemplo 7, paso D; 1 equivalente) en THF seco (0.2 M) y la solución resultante se enfrió hasta 0°C. Se agregó lentamente bi s ( trimeti 1 si 1 il ) amida de litio (2.3 equivalentes) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se retiró el THF al vacio y el material remanente se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa del fondo se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el compuesto deseado (52% de rendimiento) .

Paso G: Preparación de clorhidrato bis de N-(l-((l-isopropil-lH-pirazol-3-il)metil) -3-metil-lH-indazol- 4- il) -7 - (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2- a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 7, Paso F, sustituyendo 7 -cloro-N- ( 1 - ( ( 1 -isopropil-lH-pirazol-3-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3-carboxamida por 7-cloro-N- ( 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-i 1 ) imidazo [ 1 , 2-a ] i ridi n- 3-carboxamida y 2-(4-metilpiperazin-l-il ) etanol por 2- ( ( 3R, 5S ) -3 , 4 , 5-trimeti lpipera z in- 1 -i 1 ) etanol . La sal de clorhidrato se preparó sometiendo el compuesto a HCl/éter 4M (20 equivalentes) en metanol y con concentración a presión reducida para dar la sal de clorhidrato bis (45%) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 556.3 (M+H) .

Ejemplo 49 N - (1- ( (l-isopropil-lH-pirazol-3-il)metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) -7 - (2 - (4-isopropilpiperazin-l- il ) etoxi) imidazo [1, 2-a] iridin-3-carbox amida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 48, Paso G sustituyendo 2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) etanol por 2 ( 4 -me ti lpipera z in- 1 - i 1 ) etanol , para dar el product final (17%) . MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 584.

(M+H) .

Ejemplo 50 Diclorhidrato de N- ( 3-metil-l- ( ( 6-me t i lpi r idin- 2 - il ) me ti 1 ) -lH-indazol-4-il) -7 - ( 6 -me ti lpi ridin- 3 - l)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 7 - romoimidazo [1,2-a] piridin-3-carboxilato de metilo: Se disolvió ácido 7-bromoimida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3 -ca rboxí 1 i co (4.93 g, 20.5 mmol) en 80 mL de diclorometano seco. A esta solución se agregó cloruro de oxalilo (20.5 mL , 40.9 mmol, 2M en diclorometano) seguido de unas pocas gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se concentró a presión reducida. El material resultante se absorbió en 100 mL de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se concentró a presión reducida. El material resultante se suspendió en bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con diclorometano y EtOAc. Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar 4.63 g (89%) del compuesto del titulo.

Paso B: Preparación de 7-bromo-N- ( 3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso A, sustituyendo 3 -met i 1 - 1 - ( ( 6 -metilpiridin-2-il ) metil ) -lH-indazol-4-amina por l-((6-isopropilpiridin-2-il) me til )-3-metil-lH-indazol-4-amina y 7-bromoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de metilo por 7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo, para dar el compuesto del titulo (62%) .

Paso C: Preparación de diclorhidrato de N-(3-metil-1- ( (6-metilpiridin-2-ál) metil) -lH-indazol-4-il) - 7- (6-metilpiridin-3-il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Se disolvió 7-bromo-N- ( 3-metil -1 -(( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida (0.0486 g, 0.102 mmol) en 2 mL de DME : DMF 1:1. A esta se agregó ácido 6-metilpiridin-3-ilborónico (0.0210 g, 0.153 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mol*) y carbonato de sodio acuoso 2M (153 pL, 0.306 mmol) . Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos y luego se calentó la mezcla hasta 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y el precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Cromatografía de fase inversa del material bruto, seguido de tratamiento con HCl/dioxano 4M dio producto final. MS (APCI), análisis positivo, m/z 488.2 (M+H) .

Ejemplo 51 Clorhidrato de N- ( 3-met il- 1 - ( ( 6-me t i lpir idin-2 il)metil) -lH-indazol-4-il) -7-(l,2,3,6-tetrahidropi. 4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Se disolvió 7-bromo-N- ( 3-metil-l- ( ( 6-meti lpiridin-2-il)metil)-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 50, Pasos A-B; 0.0815 g, 0.171 mmol) en 2 mL de 1:1 (DMErDMF) . A esta se agregó 4-(4,4,5, 5- 1 e t ramet i 1-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -5, 6 -dihidropir idin- 1 (2H) -carboxilato de tere-butilo (0.0795 g, 0.257. mmol) , Pd(dppf)Cl2 (5 mol%) y carbonato de sodio acuoso 2M (256 ]i , 0.513 mmol) . Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos y luego se calentó la mezcla de reacción hasta 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc y se filtró el precipitado formado y el filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 4 - ( 3- ( 3-met i 1 - 1 - ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil)-lH-indazol-4-i lcarbamoi 1 ) imidazo [1, 2-a]piridin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo, que se trató con HCl/dioxano 4M para dar el producto del título. MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 478.2 (M+ H ) .

Ejemplo 52 Triclorhidrato de N- ( 3 -me t i 1 - 1 - ( (6 -me t i lpiridin-2- il ) met i 1 ) -lH-indazol-4-il) -7- (piperidin-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Se disolvió 4 - ( 3- ( 3-metil- 1 - ( ( 6-met ilpir idin-2-il)metil) -lH-indazol-4- i lcarbamoi 1 ) imidazo [1, 2-a]piridin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tere-butilo (Ejemplo 51; 0.037 g, 0.064 mmol) en 6 mL de metanol y 1.3 mL de HCl 6N en alcohol i s oprop í 1 i co . Se agregó 10% de Pd/C (0.075 g) y la mezcla se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante 2 horas. Se agregó Celite y luego se filtró la mezcla a través de papel de filtro GF/F y el filtrado se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa, seguido de tratamiento del material aislado con HCl/dioxano 4M para proporcionar el compuesto del titulo (17% de rendimiento). MS (APCI), análisis positivo, m/z = 480.3 (M+H) .

Ejemplo 53 7-fluoro-N- (3-metil-l- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -1H- indazol-'J-il ) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Se disolvió ácido 7 - f1 uo ro imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r i di n- 3 -carboxílico (0.081 g, 0.449 mmol) en cloruro de tionilo (2 mL). A este se agregó unas pocas gotas de DMF y luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y el sólido resultante se disolvió en 3 mL de DCM : DMF 1:2. A este se agregó 3-metil-l- (( 6-meti lpi ridin-2 -i 1 ) metil ) -lH-indazol-4-amina (0.114 g, 0.451 mmol) seguido de diisopropiletilamina (235 pL, 1.35 mmol) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con agua (22 mL), formando un precipitado beige con agitación durante varias horas. Los sólidos se recogieron para dar 0.100 g (54%) del compuesto del titulo. MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 415.2 (M+H) .

Ejemplo 54 Diclorhidrato de N- ( 3-me t i 1 - 1 - ( ( 6-me t i lpi r i din- 2 - il)metil)-lH-indazol-4-il) -7- (pirrolidin-1- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Se disolvió 7-f luoro-N- ( 3-metil-l- ( ( 6-me t i lpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 53; 0.0144 g, 0.0347 mmol) en n-butanol (0.2 mL) . A esta se agregó pirrolidina (7.25 µ?,, 0.0869 mmol) y la mezcla se calentó hasta 120°C durante 12 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el material resultante se absorbió en THF y se concentró tres veces para dar un sólido pardo. Este material se absorbió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida (0.0127 g, 79%) . El material resultante se trató con HCl 2M en éter dietilico para proporcionar di clorhidrato de N- (3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il ) metil ) -lH-indazol-4-il) -7- (pirrolidin-l-il) imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-carboxamida. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 466.3 (M+H) .

Ejemplo 55 Diclorhidrato de N- ( 3-metil - 1 - ( ( 6-me t i lpi r idin-2 - iUmetil) -lH-indazol-4-il) -7-(2-(pirrolidin-l- il) etoxi) imi da zo[l,2-a]piridin-3-carbox amida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso B, sustituyendo 7-fluoro-N- (3-metil-l- ( (6- (metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 53) por 7 - f luor o-N- ( 1 - ( ( 6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] iridin-3-carboxamida y 2- (pirrolidin-1-il) etanol por 2-morfolinoetanol . La purificación del material bruto por cromatografía de fase inversa dio 71 mg (41%) del producto, que se trató con HCl/éter 2M para dar la sal de diclorhidrato. MS (APCI) , análisis positivo, m/z = 510.0 (M+H) .

Ejemplo 56 4- (2- (3- (3-metil-l- ( ( 6-met i lpi r idin-2 - i 1 ) met i 1 ) -1H- indazol-4-ilcarbamoil) imidazo [1, 2-a] piridin-7- iloxi) etil ) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución 0.4 M de terc-butóxido de potasio (0.068 g, 0.606 mmol) en THF enfriado en un baño de agua helada se agregó 4 - ( 2 -hidrox ie t i 1 ) p ipe a z i n- 1 -carboxilato de tere-butilo (0.278 g, 1.21 mmol) . La reacción se agitó durante 10 minutos antes de la adición de 7-fluoro-N-( 3-metil-l- ( ( 6-meti lpi ridin-2 -i 1 ) me til ) -lH-indazol-4-il) imida zo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 53; 0.100 g, 0.241 mmol) en 2 mL de NMP . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego se calentó hasta 60°C y se agitó durante 12 horas. Se retiró THF mediante evaporación giratoria y la mezcla se calentó hasta 120°C durante 5 horas. Se agregó otro equivalente de t-butóxido de potasio y la mezcla se calentó durante 3 horas adicionales. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en capa fina preparativa y cromatografía de fase inversa dio el compuesto del título. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 625.0 (M+H) .

Ejemplo 57 Sal de diclorhidrato de 7 - (2-hidroxietoxi ) -N- (3-metil-l- ( ( 6-met ilpir idin-2-il ) me til) -lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el Ejemplo 57, sustituyendo 2 - tert-butoxietanol por 4-(2-hidroxietil ) pipe ra z in- 1 - carboxi la to de tere-butilo para dar 7-(2-terc-butoxietoxi)-N-(3-metil-l-((6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-3-carboxamida . Este material se trató con TFA, seguido de tratamiento con HCl/éter 2M para dar el compuesto del titulo (20 mg, 65%). MS (APCI), análisis positivo, m/z = 457.2 ( +H) .

Ejemplo 58 7- (2, 3-dihidroxipropoxi) - - (3-metil-l- ( (6-metilpiridin- 2 -i 1 ) meti 1 ) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a]piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de 4 - ( ( 2 , 2 -dimet i 1 - 1 , 3 - dioxolan-4-il ) metoxi ) pi ridin -2 -amina : Se calentó un tubo sellado que contiene 4-cloro-2-piridinamina (4 g, 31.2 mmol), ( 2 , 2 -dimeti 1-1 , 3-dioxolan- 4 -il ) metanol (8.4 g, 60.6 mmol) y sodio (1.46 g, 63.5 mmol) a 145°C durante 8 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron agua (25 mL) y diclorometano (50 mL) . Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 4-((2,2-dime t il - 1 , 3 -dioxolan- 4 - i 1 ) me toxi ) pi r idin-2 -amina como un sólido amarillo pálido (5.6 g) .

Paso B: Preparación de 7 - ( (2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il)metoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo: Se mezcló 4 - ( ( 2 , 2 -dime t i 1 - 1 , 3 -dioxolan- 4 -il ) metoxi ) piridin-2-amina (5.6 g, 0.025 mol) con etanol (60 mL) en un matraz de reacción en una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó una solución de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5% en benceno; 93 mL; solución comercial de Toronto Research Chemicals Inc.) . La mezcla se calentó hasta 60°C bajo nitrógeno durante 2 horas. Luego de dejar que la mezcla se enfriara se retiró el solvente al vacío para dar un sólido pardo. El sólido se mezcló con acetato de etilo (200 mL) y solución de bicarbonato de sodio (100 mL) y se agitó hasta disolverse. Las fases se separaron y la solución de bicarbonato se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacio para dar un sólido. El material bruto se disolvió en acetato de etilo y se pasó a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar 7 - ( ( 2 , 2 -dime t i 1 - 1 , 3 -dioxolan-4-il)metoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo como n sólido amarillo pálido (5.76 g) .

Paso C: Preparación de ácido 7 - ( ( 2 , 2 -dime t i 1 - 1 , 3 -dioxolan-4-il)metoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxílico: Se combinaron 7 - ( ( 2 , 2 -dime t i 1 - 1 , 3 -di oxo 1 an-4-il ) metoxi ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo (1.8 g, 5.63 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (0.284 g, 6.75 mmol) en un matraz que contiene tetrahidrofurano/etanol/agua (1:2:1, 56 mL) . Luego de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se retiró al vacío para dar una goma amarilla. Se agregaron agua (20 mL) y diclorometano . La capa acuosa se separó y enfrió en un baño de agua helada antes de ajustar hasta pH 4 con 20% de ácido cítrico. Se formó un precipitado y se recogió por filtración. Los sólidos se lavaron con una pequeña cantidad de agua (5 mL) y se secaron al vacío para dar ácido 7- ((2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) metoxi) imidazo [1, 2-a]piridin- 3-carboxí lico como un sólido blanco (1.3 g) .

Paso D: Preparación de 7 - ( ( 2 , 2 -dimet i 1 - 1 , 3-dioxolan-4-il)metoxi)-N- ( 3 -me ti 1- 1 - ( ( 6-met i lpir i din- 2 -il ) metil ) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Se. disolvió ácido 7 - ( ( 2 , 2 -dimet i 1 - 1 , 3-dioxolan-4-il)metoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxílico (66 mg, 0.23 mmol) en diclorometano (1 iriL) y se agregó cloruro de oxalilo 2 M en diclorometano (0.12 mL, 0.25 mmol) con una gota de dimetil formamida . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de 3-me til -1 -( ( 6-met ilpiridin-2 -il ) metil ) -1H-indazol-4-amina (57 mg, 0.23 mmol) y diisopropiletilamina (0.08 mL, 0.46 mmol) y luego se agitó la mezcla durante la noche. La mezcla bruta se purificó usando cromatografía en capa fina preparativa (sílice, 20 x 20 cm, 1 mm) desarrollada en una cámara con 10% de metanol /diclorometano para dar 7-((2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il)metoxi) -N- ( 3 -me t i 1 - 1 - ( (6-metilpiridin-2-il) metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-3-carboxamida (12 mg) .

Paso E: Preparación de 7 - (2, 3-dihidroxipropoxi) -N-( 3-metil-l - ( (6-me tilpiridi ?-2-il) metil) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Se absorbió 7-( (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi) -N- ( 3-metil-l -( ( 6-metilpiridin-2-il ) metil) -lH-indazol-4- il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] i r idin-3 -carboxamida (11 mg, 0.02 mmol) en 50% de ácido trifluoroacético/agua y se agitó a , temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró y secó a alto vacio durante una hora antes del tratamiento con un exceso de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico. La solución se agitó durante una hora y luego se concentró para dar 7 - ( 2 , 3 -dih i droxipropox i ) -N- ( 3 -me i 1 - 1 - ( ( 6 - metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2- a] piridin-3-carboxamida como un residuo incoloro (8 mg) . MS m/z 487.2 (M+l, APCI+) .

Ejemplo 59 N- ( 3 -me til- 1 - ( ( 6-met ilpiridin-2 - i 1 ) me ti 1 ) -lH-indazol-4- il)-7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3- Paso A: Preparación de 4-(2- mor folinoetoxi ) piridin-2-amina : Se trató 2- mor folinoetanol (2.2 g, 16.8 mmol) con sodio (116 mg, 5.0 mmol) en un tubo sellado y se agitó a temperatura ambiente hasta que se volvió homogénea. Se agregó 4- cloropi ridin-2 -amina (1.1 g, 8.9 mmol) y la reacción se calentó hasta 145°C y se agitó en un tubo sellado durante 10 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente antes de diluirla con acetato de etilo y agua. Luego de separar las capas, el acuoso se extrajo dos veces más con acetato de etilo. La concentración de la mezcla de reacción proporcionó un aceite viscoso que se purificó en una columna de sílice Biotage 40+, eluyendo con 10% de metanol /diclorometano , para dar 4-(2-mor fo li noe t oxi ) p i r i din-2 -ami na como un aceite viscoso que se solidificó tras secado adicional a alto vacío (1.4 g) .

Paso B: Preparación de 7-(2-morfolinoetoxi ) imidazo [ 1 , 2-a] iridin-3-carboxilato de etilo: Se disolvió -( 2 -mor folinoetoxi ) pi ridin-2 -ami na (1.37 g, 6.14 mmol) en etanol (20 mL) en un matraz de fondo redondo. Se agregó 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5% en benceno; 30 mL; solución comercial de Toronto Research Chemicals Inc.) y la mezcla se calentó hasta reflujo con agitación durante la noche. La reacción se concentró para dar un sólido beige (1.31 g) . El sólido se purificó en una columna de sílice eluyendo con un gradiente de 50-100% de acetato de etilo/hexanos durante 800 mL seguido de elución con 10% de metanol /diclorometano para dar 7-(2-morfolinoetoxi ) imidazo [1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo como un sólido blanco (1 g) .

Paso C: Preparación de 7-(2-morfolinoetoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de litio: Se disolvió 7- (2-morfolinoetoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo (1 g, 3.13 mmol) en tetrahidro furano /agua (4:1, 0.5 M) . Se agregó hidróxido de litio monohidrato (131 mg, 3.13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyó adicionalmente la mezcla con tetrahidrofurano y se concentró. El material resultante se secó a alto vacio durante 6 horas para dar 7-(2-morfolinoetoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxilato de litio como un sólido amarillo pálido (979 mg) .

Paso D: Preparación de N- (3-metil-l- ( ( 6 -metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il ) -7- (2-morfolinoetoxi) imidazo [ 1 , 2-a ] ridine-3-carboxamida: Se disolvió 7- (2-morfolinoetoxi ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de litio (0.055 g, 0.186 mmol) en dimetil formamida (0.6 mL), 0- ( 7-Azabenzotriazol-l-il ) -N, , ', 1 -tetrametiluroniohexafluorofos fato (53 mL, 0.17 mmol ) , 3-metil-l- ( ( 6-me t ilpi r idin-2 -i 1 ) me til) -1H-indazol-4-amina (Ejemplo 35, Pasos A-D; 0.042 g, 0.167 mmol) y diisopropiletilamina (0.058 mL, 0.334 mmol) se combinaron en u frasco de 1 dracma. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla bruta se purificó usando cromatografía en capa fina preparativa (sílice, 20 x 20 cm, 1 mm) desarrollada en una cámara con 10% de metanol /diclorometano para dar N- (3-metil-l- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7 - (2-morfolinoetoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida (6 mg). MS m/z 526.1 (M+, APCI+) .

Ejemplo 60 7 - ( 2 - ( dime ti 1 ami no ) etoxi) -N- ( 3 -me t i 1 - 1 - ( (6-metilpiridin- 2-il)metil)-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de 4-(2- (dimetilamino) etoxi ) piridin-2-amina : Se trató 2-dimetilaminoetanol (34.8 g, 39.0 mmol) con sodio (2.7 g, 11.7 mmol) en un tubo sellado y se agitó a temperatura ambiente hasta que se volvió homogénea. Se agregó 4-cloropiridin-2-amina (5 g, 3.9 mmol) y la reacción se calentó hasta 150°C y se agitó en un tubo sellado durante 8 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente antes de la concentración y se trituró con diclorometano (50 mL) cuatro veces. Los triturados combinados se concentraron y purificaron por cromatografía en columnas para dar 4- (2- ( dime ti lamino ) etoxi ) pi ridin-2 -amina como un sólido amarillo (3.8 g) .

Paso B: Preparación de 7-(2- (dime ti lamino )etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo: Se disolvió 4 -( 2 -( dime ti lamino ) etoxi ) pi ridin-2-amina (0.87 g, 4.8 mmol) en etanol (15 mL) en un matraz de fondo redondo. Se agregó 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5% en benceno; 23 mL; solución comercial de Toronto Research Chemicals Inc.) y la mezcla se sometió a reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido beige (1.31 g) . El sólido se purificó usando una columna de sílice Biotage (25+) eluyendo con un gradiente de 50 - 100% de acetato de etilo/hexanos durante 600 mL seguido de 10% de metanol /diclorometano para dar 7- (2 ( dime ti lamino ) etoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (1.2 g) .

Paso C: Preparación de 7 -( 2- ( dimeti lamino ) etoxi ) -N- ( 3-metil-l - ( ( 6-metilpiridin-2-il ) metil ) - 1 H- inda zol - 4 -il ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-carboxamida : Se disolvió 3-metil-1- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-amina (59 mg, 0.24 mmol) en tetrahidropirano (DriSolve; 1.2 mL) y se desgasificó antes de volver a llenarla con nitrógeno. La solución se enfrió en un baño de agua helada durante 15 minutos antes de la adición gota a gota de bi s ( t r imet i 1 s i 1 i 1 ) amida de litio (0.25 mL, 1 M en tetrahidrofurano ) . La reacción se agitó durante 10 minutos antes de la adición gota a gota en una solución de 7 - ( 2 - ( dimet i lamino ) etoxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] ir idin- 3-carboxilato de etilo (31 mg , 0.12 mmol) en tetrahidro furano (DriSolve; 1.2 mL) enfriado en un baño de agua helada. Luego se agitó la reacción mientras se enfrió en un baño de agua helada durante 1.5 horas. La reacción se inactivo con agua y se concentró. La purificación usando cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 10% a 60% de ACN/agua, proporcionó 7 - (2- (dimetilamino)etoxi) -N- ( 3-met i 1- 1- ( ( 6-metilpiridin-2-il) metil ) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida (30 mg) . MS m/z 484.1 (M+ l, APCI + ) .

Ejemplo 61 N- (3-metil-l- ( ( 6 -me t i lp i r i di n-2 - i 1 ) metil) -lH-indazol-4- il)imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida Se disolvió ácido imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3-carboxílico (62 mg, 0.38 mmol) puro en cloruro de tionilo (112 mL, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la concentración y el secado a alto vacio durante 16 horas. El sólido resultante se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) . Se agregó 3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il ) metil ) -1H- inda zol - -amina (97 mg, 0.38 mmol) y la reacción se agitó a 70°C en un baño de arena durante 6 horas. La mezcla se concentró y dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera antes de secarse sobre sulfato de sodio y concentrarse. La cromatografía en capa fina preparativa (sílice, 1 mm) del material bruto, eluyendo con 10% de MeOH/DC , dio N- ( 3-metil-l- (( 6-metilpiridin-2-il) metil ) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida (48 mg) en una banda con Rf = 0.6. MS m/z 397.3 (M+l, APCI+).

Ejemplo 62 6-ciano-N- (3-metil-l- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) - 1H- indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] iridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 6-cianoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo: Se disolvió 2-amino-5- cianopi ridina (15.5 g, 152 mmol) en etanol (500 mL) en un matraz de fondo redondo de 2 L. Se agregó 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5% en benceno; 730 mL; solución comercial de Toronto Research Chemicals Inc.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar 6-cianoimida zo [ 1 , 2-a ] pi r idin- 3 -carboxi lato de etilo como un sólido amarillo pálido (13.9 g) .

Paso B: Preparación de 6-cianoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de litio: Se disolvieron 6-cianoimida zo [ 1 , 2 -a ] pi ri din- 3 -ca rbo i lato de litio (13.9 g, 65 mmol) y hidróxido de litio monohidrato (2.7 g, 65 mmol) en tetrahidrofurano/etanol/agua (1:2:1, 150 mL:300 mL:150 mL) . Luego de agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, se retiró el solvente al vacío para dar 6 - c i ano imi da zo [ 1 , 2 - a ] i ri di n - 3 - ca rbox i lato de litio (12.6 g) .

Paso C: Se disolvió 6-cianoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3 - ca rbo i 1 ato de litio (138 mg, 0.7 mmol) en NMP anhidro (3.6 mL) y se agregó gota a gota cloruro de 2,4,6-triclorobenzoí lo (115 mL, 0.7 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó 3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il ) me til) -1H-inda zo 1 - 4 - ami na (186 mg, 0.7 mmol) en una porción y la reacción se calentó hasta 80°C en un baño de arena durante 6 horas. Se agregó bicarbonato de sodio saturado hasta que se formó un precipitado y se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado se retiró por filtración y se secó a alto vacio durante 2 horas para dar 6-ciano-N- ( 3 -met i 1- 1 - ( ( 6-met i lpi ridin-2 -il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2 -a ] piridin-3-carboxamida como un sólido beige (140 mg ) . MS m/z 422.3 (M+l, APCI+) .

Ejemplo 63 7-hidroxi-N- (3-metil-l- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -1H- indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 7 - h idrox i imi da zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato de etilo: Se disolvió 2-aminopiridin-4-ol (3 g, 27 mmol) en etanol (90 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL . Se agregó 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5% en benceno; 130 mL; solución comercial de Toronto Research Chemicals Inc.) y la mezcla se sometió a reflujo durante 10 horas. La reacción se calentó y trituró con acetato de etilo antes del secado a alto vacío para dar 7 -hidroxi imida zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato de etilo como un sólido beige (829 mg) .

Paso B: Preparación de 7- (etoximetoxi ) iraidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo: Se disolvió 7-hidroxiimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0.38 mmol) en D F (3 mL) y se trató con carbonato de potasio (79 mg, 0.57 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de clorometil etil éter (40 mg, 0.42 mmol) y calentar la mezcla hasta 60°C durante 1 hora. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de fase inversa para dar 7- (etoximetoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxi lato de etilo (11 mg ) .

Paso C: Preparación de 7- (etoximetoxi ) -N- (3-raetil-1- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Se disolvió 3-metil-1- ( ( 6-metilpiridin-2-il )metil) -lH-indazol-4-amina (22 mg, 0.09 mmol) en tetrahidropirano (DriSolve; 0.5 mL) y se desgasificó antes de volver a llenarla con gas de nitrógeno. Luego se enfrió la solución en un baño de agua helada durante 15 minutos antes de la adición gota a gota de bi s ( t rimet i 1 s i 1 i 1 ) ami da de litio (0.09 mL, 1 M en tetrahidrofurano ) . La reacción se agitó durante 10 minutos antes de la adición gota a gota en una solución de 7 - ( etoximetoxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin- 3-carboxi lato de etilo (11 mg, 0.04 mmol) en tetrahidrofurano (DriSolve; 0.2 mL) enfriado en un baño de agua helada. Luego se agitó la reacción mientras se enfrió en un baño de agua helada durante 1.5 horas. La reacción se inactivo con agua y se concentró. El material bruto resultante se purificó por cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 10% a 70% de ACN/agua en 25 volúmenes de columna, para proporcionar 7 - ( e toxime toxi ) -N- ( 3 -me t i 1- 1 - ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3-carboxamida (11.2 mg ) .

Paso D: Preparación de 7 -hidroxi -N- ( 3 -met i 1- 1 - ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-3-carboxamida : Se disolvió 7- ( etoximetoxi ) -N- (3-metil-l- ( (6-metilpiridin-2-il) me til) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] pi r idin-3-carboxamida (11.2 mg, 0.02 mmol) en di clorometano (0.9 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0.1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró y secó a alto vacío para dar 7-hidroxi-N- (3-metil-1- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida (8 mg) . MS m/z 413.2 (M+l , APCI+) .

Ejemplo 64 N- ( 3 -me ti 1-1 - ( ( 6-metilpiridin-2 -il ) me til) -lH-indazol-4- il) -7- (2- (piperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de 4-fluoropiridin-2-ilcarbamato de trer c-buti lo : Se cargó un matraz con 2-cloro-4 -fluoropir idina (20 g, 152 mmol), carbamato de tere-butilo (89 g, 760 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (1.39 g, 1.52 mmol), X-PHOS (1.48 g, 3.10 mmol), carbonato de cesio (99g, 588 mmol) y tetrahidrofurano (500 mL) en una atmósfera de nitrógeno seco. Esta mezcla se sometió a reflujo en nitrógeno durante 7 horas. Se agregó un equivalente adicional de carbonato de cesio para hacer que se complete la reacción. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se dividió entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo dos veces. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio, se concentraron al vacio y se purificaron por cromatografía en columnas para dar 4-f luoropiridin-2-ilcarbamato de tere-butilo como un sólido amarillo pálido (22.6 g) .

Paso B: Preparación de 4 - flúor opir idin-2 -amina : Se cargó un matraz con 4 - f 1 oropi r i di n - 2 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo (3.5 g, 16.5 mmol) y diclorometano (100 mL) . La mezcla se enfrió hasta 0-5°C usando un baño de hielo/agua. Se agregó lentamente ácido t r i f 1 uoroa cé t i co (75 mL) hacia el costado del matraz con agitación continua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró antes de dividirse entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo dos veces . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio antes de concentrarse para dar 4 - f 1 uo ropi r idi n- 2 -ami na como un sólido amarillo pálido (1.76 g) .

Paso C: Preparación de 7 - fluoroimida zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato de etilo: Se mezcló 4-fluoropiridin-2 -amina (10.0 g, 48.0 mmol) con etanol (40 mL) en un matraz de reacción en una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó una solución de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5% en benceno, 178 mL; solución comercial de Toronto Research Chemicals Inc.) . La mezcla se calentó hasta 60°C en nitrógeno durante 4 horas. Luego de dejar que la mezcla se enfriara se retiró el solvente al vacio para dar un sólido pardo. El sólido se mezcló con acetato de etilo (300 mL) y solución de bicarbonato de sodio (75 mL) y se agitó hasta disolverse. Las fases se separaron y la solución de bicarbonato se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (75 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio para dar un sólido. El material bruto se disolvió en acetato de etilo y se pasó a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar 7-fluoroimida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 - carboxi la to como un sólido blanco (13 g ) .

Paso D: Preparación de ácido 7-fluoroimidazo [ 1 , 2-a ] pi r idin- 3 - ca rbox i 1 ico : Se mezcló 7-f luoroimidazo [1,2-a] piridin-3-carboxilato de etilo (8 g; 44.4 mmol) con tetrahidrofurano (225 mL) , etanol (110 mL) y agua (55 mL) . Se agregó hidróxido de litio monohidrato (0.962 g; 22.9 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el tetrahidrofurano y etanol. Se agregó ácido clorhídrico (2N) a la mezcla acuosa para ajustar hasta pH 3. Se formó un precipitado blanco y se retiró por filtración con secado a alto vacío durante la noche para dar ácido 7-f luoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3- carboxilico como un sólido blanco (6.3 g) .

Paso E: Preparación de 7-f luoro-N- ( 3-metil-l- (( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2-a ] i r din- 3 - carboxami da : Una solución de ácido 7-fluoroimida zo [1, 2-a] piridin-3-carboxí lico (0.15 g, 0.84 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona anhidro (4 mL) y se trató con trietilamina anhidra (0.3 mL, 2.11 mmol) dejando agitar hasta que la mezcla de reacción se vuelva homogénea. Se agregó gota a gota cloruro de 2,4,6-triclorobenzoi lo (0.22 g, 0.89 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. En 5 minutos se formó el precipitado anhidro y se necesitó agitación vigorosa. Se agregó 3-metil-l- (( 6-met i lpi ridi n-2 - i 1 ) me t i 1 ) - 1H- i nda zol - 4 -ami na (Ejemplo 35, Pasos A-D; 0.19 g, 0.75 mmol) como una solución 0.5 M en l-metil-2-pirrolidinona anhidro. La reacción se calentó en un baño de arena a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se retiraron por filtración. La torta de filtrado se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró. El material resultante se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se formó un precipitado pardo oscuro. El precipitado se aisló por filtración para dar 7-f luoro-N- ( 3-metil-l- (( 6-metilpiridin-2-il) metil ) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2- a] piridin-3-carboxamida como un sólido pardo (170 mg).

Paso F: Preparación de 4- (2- ( 3- ( 3-metil-l- ( ( 6- metilpiridin-2-il)metil)-lH-indazol-4- ilcarbamoil ) imidazo [1, 2-a]piridin-7- 5 iloxi ) etil ) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo: Se cargó un matraz con ter c-butóxido de potasio sólido (0.07 g, 0.64 mmol), 4 - ( 2 -hidrox ie t i 1 ) p ipe ra z in- 1 - carboxilato de tere-butilo (0.17 g, 0.74 mmol) y terc- butanol (0.6 mL). La mezcla se calentó hasta 60°C 10 durante 20 minutos antes de la adición de N- ( 3-metil- 1 - ( ( 6-metilpiridin-2-il ) me til ) - lH-inda zol - 4 - i 1 ) -7- fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida (0.045 g, 0.105 mmol) en una porción. La mezcla se calentó en un baño de arena a 80°C con agitación durante la noche. La ^5 mezcla de reacción se inactivo con agua y se concentró antes de purificarse por cromatografía de fase inversa en una columna Biotage 25 + C18, eluyendo con un gradiente de 0 - 65% de acetonitrilo/agua sobre 12 volúmenes de columna, para dar 4 - ( 2 - ( 3- ( 3-met i 1 - 1 - ( ( 6- 2Q metilpiridin-2-il) metil ) -lH-indazol-4- ilcarbamoil ) imidazo[l,2-a]piridin-7- iloxi ) etil ) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (40 mg) como un sólido beige. MS (APCI), análisis positivo, m/z = 639.1 (M+) . 7c Paso G: Preparación de N- ( 3 -met i 1 - 1 - ( ( 6 - metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7 - (2- (piperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida : 4-(2-(3-(3-metil-l-(( 6-metilpiridin-2-i 1 ) met i 1) -lH-indazol-4-ilcarbamoil) imidazo [1, 2-a] pir din-7-iloxi ) etil ) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0.04 g, 0.1 mmol) se disolvió en metanol y se trató con cloruro de hidrógeno concentrado. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la concentración y el secado a alto vacio durante la noche para dar N- ( 3 -me t i 1 - 1 - ( (6 -me tilpiridin-2-il ) met i 1 ) -lH-indazol-4-il) -7- (2- (piperazin-1-il ) etoxi) imidazo [ 1 , 2-a] iridin-3-carboxamída como un sólido blanco (38 mg) . S (APCI), análisis positivo, m/z = 539.1 (M+) .

Ejemplo 65 N- (3-metil-l - ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4- il) -7- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 1 -me t i 1 - 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2 (1H) -ona: Se cargó un matraz con 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5, 5 , 51 , 5 ' -octametil-2 , 2 ' - bi ( 1 , 3 , 2-dioxaborolano) (4.204 g, 16.56 mmol) , acetato de potasio (4.432 g, 45.15 mmol) , DPPF (0.2502 g, 0.4515 mmol) , PdCl2 (DPPF) *dcm (0.3733 g, 0.4515 mmol) y dioxano (37 mL) . La mezcla se desgasificó con nitrógeno en casa y se calentó a una temperatura de baño de aceite de 80°C con agitación durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Purificación usando cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 0-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 1 -me t i 1 - 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - 1 e t ramet i 1 - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) piridin-2 ( 1H) -ona como un aceite incoloro que se solidifica hasta un sólido blancuzco a alto vacío (331 mg ) . MS (APCI), análisis positivo, m/z = 504.2 (M+) .

Paso B: Preparación de N- ( 3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il)me il) -lH-indazol-4-il) -7- ( l-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Se disolvió 7 -brorno -N- ( 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] pi r idin- 3-carboxamida (0.05 g, 0.12 mmol) en dimetoxietano : dimetilformamida (1:1, 0.8 mL) en un frasco de 2 dracma y se agregaron 1 -me t i 1- 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) iridin-2 (1H) -ona (0.04 g, 0.17 mmol) , PdC 12 ( dpp f ) * dcm (0.005 g, 0.006 mmol) y carbonato de sodio 2 M (0.17 mL, 0.34 mmol) . Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos antes de cubrir el frasco y de calentarlo en un baño de arena a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Se formó un precipitado verdoso y se recogió. El material bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparatoria (sílice, 20 x 20 cm, 0.5 mm) desarrollada en una cámara con 10% de MeOH/DCM. Se aisló la banda activa UV con RE = 0.1 y el sílice se lavó con 10% de MeOH/DCM. El filtrado se concentró para dar N-(3-metil-1- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) - 7 -(l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida como um sólido beige (31 mg) .

Ejemplo 66 N-(l - ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil-lH- indazol-4-il) -7 - (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3 - ca rboxamida Paso A: Preparación de 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2- il ) me t i 1 ) - 3 -me ti 1 - 4 -ni t ro- 1H- inda zol : Se cargó un primer matraz con 1 , 4 -dioxano /H20 (30 mL/5 mL) . El matraz se enfrió hasta 0°C y se aplicó vacio durante 20 minutos. Se cargó un segundo matraz con K2C03 (2.92 g, 21.1 mmol ) , 3 -bromo- 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol (1.98 g, 5.28 mmol), diacetoxipaladio (0.0592 g, 0.264 mmol), ácido met i lbo róni co (0.948 g, 15.8 mmol) y 2 ' - ( di ci el ohexi 1 fos fino ) -2 , 6-dime tox ib i feni 1 - 3 - sul fonato de sodio (0.270 g, 0.528 mmol) . El segundo matraz se evacuó con vacio y se volvió a llenar con N2 3 veces. El dioxano/H20 desgasificado frió se agregó luego al segundo matraz que se evacuó nuevamente con vacio y se volvió a llenar con argón 5 veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta tempratura ambiente, se filtró y concentró a presión reducida. Luego se diluyó el residuo con EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó (Na2S04) y se concentró para dar el producto deseado, que se usó sin purificación adicional.

Paso B: Preparación de 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-il ) met i 1 ) - 3-met i 1 - ??-inda zol - -amina : A una suspensión de l-'( ( 6- i sopropi lpi r idin-2 - i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 - 4 -ni tro-lH-indazol (1.51 g, 4.87 mmol) en EtOH/H20 (40 mL/10 mL) se agregó hierro (5.43 g, 97.3 mmol) y cloruro de amonio (0.260 g, 4.87 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante tres horas, luego se enfrió hasta 60°C y se filtró a través de un lecho de Celite®. La torta de filtrado se lavó con EtOH/Et3N (20:1, 200 mL) y eOH/DCM (1:1, 100 mL) . El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mL) . El acetato de etilo se lavó con NaHC03i se secó (Na2S04) , filtró y concentró para dar el producto deseado (57%) .

Paso C: Preparación de N- ( 1 - ( ( 6 - i s opropi lp i r i din-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7- (2 - (4-metilpiperazin-l-il)etoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 138. MS (ES+APCI) m/z = 567.1 (M+H) .

Ejemplo 67 N- (1- ( (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -3- metil-lH-indazol-4-il) -7- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carbox amida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 66, reemplazando 1- ( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -3-metil- 4-nitro-lH-indazol en el Paso B con 1- ( ( l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -3-met i 1-4 -nitro-lH-inda zol . S (ES+APCI) m/z = 570.2 ( +H) .

Ejemplo 68 N- ( 3 -me ti 1-1 - ( ( 6-met ilpiridin-2-- il ) me til) -lH-indazol-4- il)-7-(l-metil-lH-pirazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de 7 -brorno -N - ( 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil)-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a] piridin-3-carboxamida : A una solución de 3-metil-l-( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-amina (197.8 mg, 0.784 mmol) en THF anhidro (3 mi) se agregó bis (trimetilsilil ) amida de litio (1.0 M en THF, 1.6 mL ) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se agregó gota a gota a una solución enfriada de 7 -bromoimida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3-carboxilato de metilo (200 mg, 0.784 mmol) en THF anhidro (3 mL) . Se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se inactivó con agua. La suspensión resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 8% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 255.6 mg del producto deseado como un sólido amarillo.

Paso B: Preparación de N- ( 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6 -metilpiridin-2-il ) metil ) -lH-indazol-4-il ) -7- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Un matraz seco equipado con un condensador de reflujo y una línea de nitrógeno se cargó con 1 -me t i 1 - 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-te t rame t i 1 - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -i 1 ) - ??-pi r a zol (14.4 mg, 0.069 mmol) , 7 -bromo-N- ( 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6-me t i lpi r idin- 2 -il)metil)-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 50, Pasos A-B; 30 mg, 0.063 mmol) , Pd(PPh3)4 (3.7 mg, 0.003 mmol) y carbonato de potasio (44 mg, 0.32 mmol) . Al matraz se agregó una mezcla de agua : DMF : CH3CN (1:1:4.5; 0.16:0.16:1.0 mL) y la mezcla de reacción se desgasificó en nitrógeno y se calentó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con agua. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc y DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 8% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 12.7 mg del producto como un sólido amarillo. MS (ES+APCI) m/z = 477 (M+H) detectado.

E emplo 69 7- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il ) -N- (3-metil-l- ( (6- met i lpi ridin-2 - i 1 ) me t i 1 ) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2- a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 68, usando 7-bromo-N- ( 3-metil-l- (( 6-met i lpiridin-2-il) me til) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida y 3 , 5-dime t i 1 - 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol . 1H NMR ( CDCI3 , d) 9.55 (d, 1H) , 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, 1H) , 7.62 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.15 (d, 1H) , 7.06 (t, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3h) , 2.40 (s, 6H) .

Ejemplo 70 N- (3-metil-l - ( ( 6-met ilpir idin-2 -i 1 ) me til) -lH-indazol-4- il) - 7 - (lH-pirazol-4-il) imidazo [1, 2-a]piridin-3- carboxamida Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 68, usando 7-bromo-N- ( 3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2— a] piridin-3-carboxamida y 4 - ( 4 , , 5 , 5 -te t ramet i 1 - 1 , 3 , 2 -di oxabo ro 1 an-2 - i 1 ) - ??-pi ra zo 1 - 1 - carbox i lato de tere-butilo. MS (ES+APCI) m/z = 463 (M+H) detectado.

Ejemplo 71 N- (3-metil-l - ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol i 1 ) - 7 - (1 -me ti 1 -lH-pirazol-5-il)imidazo[l,2-a]piridin carboxamida Paso A: Preparación de 3-metil-l- (( 6-metilpiridin-2-il ) metil ) - 4 -nit ro- 1 H- inda z o 1 : Un matraz equipado con un condensador de reflujo y una linea de nitrógeno se cargó con 3-yodo-l- (( 6-metilpiridin-2-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol (Ejemplo 89, Pasos A-B; 100 mg, 0.254 mmol), trio-tol i 1 fos fina (15.4 mg , 0.051 mmol) y tris (dibencilidenoacetona ) dipaladio (0) (23 mg, 0.025 mmol) . El matraz se purgó con nitrógeno y se agregaron DMF anhidro (30 mL) y tetrametilestanano (0.04 mi, 0.28 mmol) , seguidos de trietilamina (0.04 mL, 0.30 mmol) . El matraz se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con DCM y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 2% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 56.8 mg del producto como un sólido amarillo.

Paso B: Preparación de 3-metil-l- (( 6-metilpiridin-2- i 1 ) me t i 1 ) - 1H- inda zol - -amina : Se trató una suspensión de 3-metil-l- ( ( 6-metil iridin-2-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol (54 mg, 0.19 mmol) en EtOH absoluto (1.5 mL) a temperatura ambiente con dihidroxipaladio (27 mg, 0.019 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró para proporcionar 36 mg del producto deseado como un aceite amarillo claro.

Paso C: Preparación de 7 -bromoimida zo [ 1 , 2-a ] pi ridin- 3 - carboxi 1 ato de metilo: Un matraz de 50 mL equipado con un condensador de reflujo y una línea de nitrógeno se cargó con ácido 7 -bromo imida zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxí lico (1.00 g, 4.15 mmol), DCM (20 mL) , cloruro de oxalilo (0.72 mL, 1.46 mmol) y se enfrió en un baño de agua helada. Se agregaron cuatro gotas de DMF a la reacción y el matraz se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se enfrió en un baño de agua helada y se agregaron 30 mL de MeOH en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró hasta sequedad y se volvió a suspender en una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La suspensión se extrajo con DCM y EtOAc, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto deseado (0.918 g) como un sólido tostado.

Paso D: Preparación de 7- ( l-metil-lH-pirazol-5-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de metilo: Un matraz seco equipado con un condensador de reflujo y una línea de nitrógeno se cargó con 7 -bromoimida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 - ca rboxi 1 a to de metilo (200 mg, 0.784 mmol) , 1 -me til -5 - (4,4,5, 5- 1 et r amet i 1 - 1 , 3, 2-dioxaborol'an-2-il) -lH-pirazol (180 mg, 0.869 mmol) y aducto de diclorometano PdCl2(dppf) (64 mg, 0.078 mmol) . Al matraz se agregaron 3 mL de 1 , 2-dimetoxietano que contiene 1% de etanol absoluto, seguido de la adición de trietilamina (0.22 mL, 1.57 mmol) . El matraz se desgasificó en nitrógeno y se calentó a 85°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. La suspensión resultante se extrajo con DC . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 4% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 47.4 mg del producto deseado y puro como un sólido amarillo pálido.

Paso E: Preparación de N- (3-metil-l- ( ( 6 -metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7- (1-metil-lH-pirazol-5-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : A una solución de 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6-me t i lpi r idin- 2 - i 1 ) me t i 1 ) - 1 H-inda zol - 4 -amina (46.7 mg, 0.185 mmol) en THF anhidro (2 mi) se agregó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente bi s ( trime t i ls i 1 i 1 ) amida de litio (1.0 M en THF, 0.38 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se agregó gota a gota a una solución enfriada (baño de agua helada) de 7- ( 1 -met il- lH-pi ra zol-5- il ) imidazo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato de metilo (47.4 mg, 0.185 mmol) en THF anhidro (2 mL) . Se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se inactivo con agua. La suspensión resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto seco. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 8% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 45.7 mg del producto deseado y puro como un sólido amarillo pardo. S (ES+APCI) m/z = 477 (M+H) detectado.

Ejemplo 72 7- (2- ( dimeti lamino ) etil ) -N- ( 3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin- 2-il)metil)-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de ( Z ) - 7 - ( 2 -e toxi vini 1 ) -N- ( 3-metil-1- ( ( 6-metilpiridin-2-il )metil) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] pi r idin-3-carboxamida : Se cargó un matraz con 7 -bromo -N- ( 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6 -me t i lpi r idi n- 2 -il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 50, Pasos A-B; 100 mg , 0.21 mmol) tri-O-tolilfosfina (12.8 mg , 0.042 mmol) y tri s ( dibenci 1 idenoacetona ) dipa ladio (19.3 mg, 0.021 mmol) . Al matraz se agregó DMF (3 mL), seguido de (Z)-tributil (2-etoxivinil) estanano (114 mg, 0.316 mmol) y trietilamina (0.04 mL, 0.30 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó en nitrógeno y se agitó a 100°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió, diluyó con agua y se extrajo con DC y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 5% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 82.8 mg del producto como un sólido amarillo.

Paso B: Preparación de N- (3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) - 7- (2-oxoetil)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Una solución de ( Z ) - 7 - ( 2 -e toxivi ni 1 ) -N- ( 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6-meti lpi ridin-2 - i 1 ) met i 1) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida (82.8 mg , 0.177 mmol) en dioxano/agua 1:1 (2 mL) se trató con 45 equivalentes de ácido clorhídrico 4.0 M en una solución de dioxanos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se inactivó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y sometieron a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 10% de eOH en una solución de DCM como eluyente para proporcionar 37 mg del producto deseado impuro como un sólido amarillo. El producto bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso C: Preparación de 7 - ( 2 - ( dimet i lamino ) et i 1 ) -N- (3-metil-l- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] pi ridin-3-carboxamida : Se trató una solución de N- ( 3 -me ti 1 - 1 - ( ( 6 -me ti lpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7- (2-oxoetil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida (33 mg, 0.068 mmol) y dimetilamina (0.34 mL, 0.68 mmol) en 1.4 mL de una mezcla de MeOH/EtOH 1:1 a temperatura ambiente con exceso de triacetoxiborohidruro de sodio (10 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron otros 10 equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio y se continuó la agitación por unas pocas horas adicionales. La mezcla de reacción se inactivó con un volumen igual de bicarbonato de sodio acuoso y saturado y se extrajo con DCM y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y sometieron a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice, con una mezcla de 8% de MeOH- 2% de NH3/MeOH/DC 7N como eluyente, para proporcionar 6.6 mg del producto deseado. MS (ES+APCI) m/z = 468 (M+H) detectado.

Ejemplo 73 7 - (2-hidroxietil) -N- (3-metil-l- ( (6-metilpiridin-2- il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Se trató una solución de N- ( 3-metil-l- (( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il ) -7- (2-oxoet il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3 -carboxamida (5 mg, 0.011 mmol) en 0.5 mL de EtOH absoluto a temperatura ambiente con 3 equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego de lo cual se agregaron otros 10 agentes de reducción equivalentes. Se continuó la agitación hasta que se consumió el material de partida. La reacción se inactivo con exceso de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 5% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 3.7 mg del producto como un sólido blanco. MS (ES+APCI) m/z = 441 (M+H) detectado.

Ejemplo 7 7- (2- (2-metoxietilamino) etil) -N- (3-metil-l - ( (6- metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2 - a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 72 a partir de N- (3-etil-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7-(2-oxoetil) imidazo [1,2-a] piridin-3-carboxamida y 2-metoxietanamina . MS (ES+APCI) m/z = 498 (M+H) detectado.

Ejemplo 75 7- (1- (2 -hidroxietilamino) etil) -N- (3-metil-l- ( (6- metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2- a] piridin-3-carboxamida Preparado a partir de 7 -ace t i 1 -N- ( 3 -me.t i 1 - 1 - ( ( 6- metilpiridin-2-il) metil ) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2- a ] pi ridin- 3 - carboxamida (Ejemplo 79) y etanolamina siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 72, Paso C. (ES+APCI) m/z = 484 (M+H) detectado.

Ejemplo 76 7- (1-hidroxietil) -N- (3-metil-l- ( (6-metilpiridin il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin Aislado como un subproducto a partir de la preparación del Ejemplo 75. MS (ES+APCI) m/z = 441 (M+H) déte ctado .

Ejemplo 77 N- (3-metil-l - ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4- i 1 ) - 7 - (2- (pirrolidin-l-il)etil) imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 a partir de N- ( 3-metil- 1- ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7- (2-oxoetil) imidazo [1, 2-a ] pi ridi n- 3 - ca rboxamida (Ejemplo 72, Pasos A-B) y pirrolidina. MS (ES+APCI) m/z = 494 (M+H) detectado.

Ejemplo 78 N- (3-metil-l - ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4- il) -7- (2- (4 -met i lpiperazin-1-il) etil) imidazo [1, 2 - a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 72 a partir de N- ( 3 -me ti 1 - 1 - ( ( 6-me t i lpi ridin-2 -il)metil) -lH-indazol-4-il) -7- (2-oxoetil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida y 1-metilpiperazina . MS (ES+APCI) m/z = 523 (M+H) detectado.

Ejemplo 79 7-acetil-N- (3-metil-l- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -1H- indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamída Paso A: Preparación de 7- ( 1-etoxivinil ) -N- ( 3-metil-l-( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Un matraz equipado con un condensador de reflujo y una linea de nitrógeno se cargó con 7 -bromo-N- ( 3 -met i 1 - 1 - ( ( 6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2-a ] pi ridin- 3 - carboxamida (Ejemplo 50, Pasos A-B; 74.8 mg , 0.157 mmol), t ri -0- tol i 1 fos fina (9.6 mg, 0.031 mmol) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (14.4 mg, 0.015 mmol) . Se agregaron DMF anhidro (2 mL) , tributil(l-etoxivinil ) estaño (0.07 mL, 0.22 mmol) y trietilamina (0.03 mL, 0.22 mmol) al matraz y la mezcla de reacción se desgasificó en nitrógeno y se agitó a 100°C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con exceso de agua y se extrajo con DCM y EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (sílice, 5% de MeOH/DCM como eluyente) para proporcionar 56.4 mg del producto deseado como un sólido amarillo.

Paso B: Preparación de 7-acetil-N- ( 3-metil-l- ( ( 6- metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Una solución de 7-(l-etoxivinil) -N- (3 -metil - 1 - ( ( 6 -me t i lpiridin- 2 - i 1 ) me til ) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] iridin-3-carboxamida (56.4 mg, 0.121 mirto i) en DCM (1 mL) se trató a temperatura ambiente con una solución 4.0 M de HC1 en dioxano (10 equivalentes) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, luego se inactivo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La suspensión resultante se extrajo con DCM y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (sílice, 5% de MeOH/DCM como eluyente) para proporcionar 24 mg del producto deseado como un sólido. MS (ES+APCI) m/z = 439 (M+H) detectado.

Ejemplo 80 N- ( l-bencil-3-metil-lH-indazol-4-il ) -7-(2- metoxi e tox i ) imidazo [1, 2-a] piridin-3 - ca r oxamida Paso A: Preparación de 3 -yodo-4 -ni t ro- 1H- inda zol Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 89.

Paso B: Preparación de 3-metil-4-nitro-lH-indazol : Se agregó gota a gota una solución de dimetil zinc (1.73 mi, 3.46 mmol) a una mezcla de 3 - yodo - 4 -ni t ro - 1 H - i nda zo 1 (0.500 g, 1.73 mmol) y (1,1'-bi s ( di feni 1 fos fino ) ferroceno ) dicloropaladio (0.427 g, 0.519 mmol) en dioxano (0.2M, 9 itiL) en argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego del enfriamiento, se agregó MeOH (<1 mL) , seguido de HC1 2N (1 mL) y DC (5 mL) . Luego de agitar la mezcla durante 30 minutos, se separó la capa orgánica, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron (papel de filtro separador de fases tratado con silicona), se concentraron y purificaron sobre gel de sílice (1-10% de EtOAc en DCM para proporcionar 3-metil-4-nitro-lH-indazol (0.082 g, 27% de rendimiento) como un residuo pardo .

Paso C: Preparación de 1 -benci 1- 3-me t i 1 - -ni t ro-??-indazol: A una solución de 3-metil-4-nitro-lH-indazol (0.100 g, 0.564 mmol) en acetona (0.4M, 1.4 mL) enfriada hasta 0°C se agregó hidróxido de potasio (0.0475 g, 0.847 mmol) . Luego de 15 minutos a 0°C, se agregó (bromometi 1 ) benceno (0.0737 mi, 0.621 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 1-bencil-3-metil-4-nitro-lH-indazol (0.052 g, 34% de rendimiento) como una goma amarilla.

Paso D: Preparación de 1 -benci 1 - 3-me ti 1 - 1H-inda zol -4 -amina : Se trató una solución de l-bencil-3-met i 1 - 4 -ni tro- 1H- ind zol (0.052 g, 0.19 mmol), cloruro de amonio (0.0052 g, 0.097 mmol) en EtOH/agua 4:1 (5 mL) con hierro (0.11 g, 1.9 mmol) y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se agitó en EtOAc/agua, se filtró a través de papel GF/F y se concentró para proporcionar 1 -be nci 1 - 3 -met i 1 - 1 blinda z ol - 4 -amina (0.46 g, 82% de rendimiento) como una goma amarilla.

Paso E: Preparación de N- ( 1 -benci 1 - 3-met i 1 - 1 H-indazol-4-il)-7-(2-metoxietoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: A una mezcla de ácido 7-(2-metoxietoxi) imidazo [l,2-aJpiridin-3-carboxílico (0.035 g, 0.148 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó cloruro de oxalilo en diclorometano (2M, 0.081 mL, 0.163 mmol) con una cantidad catalítica (gota) de DMF. Luego de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó l-bencil-3-metil-lH-indazol-4-amina (0.0387 g, 0.163 mmol) (como una solución en 1 mL de cloruro de metileno), seguido de diisopropiletilamina (0.0310 mL, 0.178 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche y luego se dividió entre agua y DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (papel de filtro separador de fases tratado con silicona), se evaporaron al vacio y purificaron sobre gel de sílice (10-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar N- ( l-bencil-3-metil-lH-indazol-4-il) -7- (2-metoxietoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida (0.022 g, 33% de rendimiento) como un sólido blanco, 22 mg . MS (APCI) m/z = 456 (M+H) .

Ejemplo 81 N- (3-metil-l - ( (6-metilpiridin-3-il)metil) -lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de ( 6-metilpiridin-3-il ) metanol ) : Una solución de 6-metilnicotinato de metilo (16.3 g, 108 mmol) en eOH (150 mL) se trató con borohidruro de sodio (12.2 g, 323 mmol) a temperatura ambiente en porciones. La mezcla se inactivo con agua (100 mL) y se concentró. La mezcla se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (papel de filtro separador de fases tratado con silicona) y se concentraron para dar ( 6-metilpiridin-3-il ) metanol (8.5 g, 64% de rendimiento) como un aceite amarillo claro.

Paso B: Preparación de clorhidrato de 5- ( cloromet i 1 ) -2 -met i lpi r idin : Se disolvió (6-metilpiridin-3-il ) metanol (8.54 g, 69.34 mmol) en tolueno (0.5M, 125 mL ) . Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (10.12 mL, 138.7 mmol), durante lo cual un sólido blanco comenzó a precipitarse fuera de la solución. La mezcla se calentó hasta 65°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró, se agitó en éter y se recogió por filtración para proporcionar cloruro de 5- ( c 1 orornet i 1 ) - 2 -meti lp i ridi na (11.3 g, 92% de rendimiento) como un sólido beige.

Paso C: Preparación de 3-metil-l- (( 6-metilpiridin-3-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 80, reemplazando (bromometi 1 ) benceno con cloruro de 5- ( el orómetil ) -2 -met i lpi r idina .

Paso D: Preparación de 3 -met i 1 - 1 - ( ( 6 -metilpiridin-3-il) metil) -lH-indazol-4-amina: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 80, reemplazando 1-benci 1- 3 -met i 1 - 4 -ni t ro - 1H- inda zo 1 con 3 -met i 1 - 1 - ( ( 6 -metilpiridin-3-il)metil) -4-nitro-lH-indazol .

Paso E: Preparación de N- (3-metil-l- (( 6-metilpiridin-3-il) metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2- a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 80, reemplazando ácido 7-(2-metoxie to i ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3- carbox i 1 i co y 1-benc i 1 - 3 -me t i 1 - 1 H- inda zol - 4 - ami na con ácido imidazo [1,2-a] piridin-3-carboxí lico y 3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin-3-i 1 ) met i 1 ) - 1 H-inda zol - -amina (8 mg, 11% de rendimiento) . MS (APCI) m/z = 397 (M+H) .

Ejemplo 82 7- (2-metoxietoxi) -N- (3-metil-l- ( (tetrahidro-2H-piran-2- il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 80, reemplazando l-bencil-3-metil-lH-indazol-4-amina con 3-meti 1L1 - ( (tetrahidro-2H-piran-2-il)metil) -lH-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 464 (M+H).

Ejemplo 83 7- (2-metoxietoxi) -N- (3-metil-l- ( (tetrahidro-2H-piran-4- il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 80, reempl zando 1 -benci 1 - 3 -me t i 1 - 1 H- inda z o 1 - 4 -ami na con 3-metil-1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -lH-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 464 (M+H) .

Ejemplo 84 N- (1- (ciclopropilmetil) - 3 -me t i 1 - 1 H-i nda z o 1 - -i 1 ) -7 - (2- metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 80, reemplazando l-bencil-3-metil-lH-indazol-4-amina con 1-( ci clopropi lmet il ) - 3 -me t i 1 - 1 H-i nda zol- 4 -amina . MS (APCI) m/z = 420 (M+H) .

Ejemplo 85 N- ( 3-metil-l- ( ( 6 -me t i lp i r i di n- 3 - i 1 ) me til) -lH-indazol-4- il)-7- (2- (4 -met i 1 pipe ra zin- 1 -i 1 ) etoxi) imidazo[l,2- a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 80, reemplazando ácido 7 - ( 2 -me toxie toxi ) imida zo [ 1 , 2 -a] iridin-3-carboxílico l-bencil-3-metil-lH-indazol-4-amina con 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6-me t i lpi r idin- 3 - i 1 ) me t i 1 ) - 1 H-indazol-4-amina y 7 - ( 2 - ( 4 -me t i lpipe r a z i n- 1 -il ) etoxi ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-carboxilato de litio, respectivamente. S (APCI) m/z = 539 (M+H) .

Ejemplo 86 N- (1- ( (6-etoxipiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4- il)-7- (2- ( -me tilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 - a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 6-etoxipicolinato de etilo: Se agregó yodoetano (6.90 mL , 86.3 mmol) a una suspensión de ácido 6-hidroxipicolínico (3.0 g, 21.6 mmol) y carbonato de plata (11.9 g, 43.1 mmol) en cloroformo (0.1M, 200 mL) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. El material insoluble se retiró por filtración y el sólido se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró para proporcionar 6-etoxipicolinato de etilo (4.14 g, 98% de rendimiento) como un aceite rojizo.

Paso B: Preparación de ( 6-etoxipiridin-2-il)metanol) : Se agregó borohidruro de sodio (16.0 g, 424 mmol) en porciones durante 35 minutos para dar 6-etoxipicolinato de etilo (4.14 g, 21.2 mmol) en EtOH (0.2 , 200 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla se concentró y el residuo se distribuyó entre agua y DCM. La capa orgánica se secó (papel de filtro separador de fases tratado con silicona) y se concentró para dar (6-etoxipi r idin-2 - i 1 ) me tanol (3.05 g, 94% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.

Paso C: Preparación de clorhidrato de 2- ( clorometi 1 )- 6-etoxipir idina : Se disolvió (6-etoxipiridin-2-il ) metanol (3.00 g, 19.6 mmol) en, tolueno (0.5 , 40 mL) . Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (2.86 mi, 39.2 mmol), durante lo cual un sólido blanco comenzó a precipitarse fuera de la solución. La mezcla se calentó hasta 65°C con agitación durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con éter y se recogió por filtración para proporcionar clorhidrato de 2- (clorometil) -6-etoxipiridina (1.2 g, 29% de rendimiento ) .

Paso D: Preparación de 3 -brorno - 1 - ( ( 6- e tox ipi r idin-2-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol : A una solución de 3-bromo- -nitro-lH-indazol (1.5 g, 6.20 mmol) en DMF (0.5M, 12 mL) se agregó carbonato de potasio (1.71 g, 12.4 mmol) a temperatura ambiente. Luego de 15 minutos, se agregó clorhidrato de 2- (clorometil) -6-etoxipiridina (1.29 g, 6.20 mmol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y diluyó con agua helada (300 mL) . Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a alto vacio durante la noche para proporcionar 3 -bromo- 1 - ( (6-etoxipiridin-2-il)metil) - 4 -nitro-lH-indazol (1.21 g, 52% de rendimiento) .

Paso E: Preparación de 1 - ( ( 6 -etox ipi lp i r idi n -2 - i 1 ) met i 1 ) - 3 -me t i 1 - 4 -ni t ro- lH-inda zol : Se trató una solución de 3 -bromo- 1 - ( ( 6-e toxipi r idin-2 -i 1 ) met i 1 ) - 4 -nitro-lH-indazol (0.500 g, 1.33 mmol) en dioxano (0.2M, 7 mL) con carbonato de potasio (0.916 g, 6.63 mmol) , ácido met ilborónico (0.793 g, 13.3 mmol) , agua (0.239 mL, 13.3 mmol) , seguido de tetrakis (trifenilfosf ina) paladio (0) (0.0766 g, 0.0663 mmol) a temperatura ambiente, con depuración en argón. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio, se concentró y purificó sobre sílice (10-75% EtOAc en hexanos) para dar 1- ( (6-etoxipiridin-2-il)metil) -3-metil-4-nitro-lH-indazol (0.118 g, 28% de rendimiento) .

Paso F: Preparación de 1- ( ( 6-etoxipiridin-2-il ) metil ) -3-metil-lH-indazol-4-amina : Se trató una solución de 1 - ( ( 6-e to ipi r i din- 2 - i 1 ) me t i 1 ) - 3 -me t i 1 - 4 -nitro-lH-indazol (0.118 g, 0.378 mmol) , cloruro de amonio (0.0101 g, 0.189 mmol) en EtOH/agua 4:1 (2 mL) con hierro (0.211 g, 3.78 mmol) y se sometió a reflujo durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se absorbió en EtOAc-agua y se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio. La fase orgánica se separó, secó (papel de filtro separador de fases tratado con silicona) y se concentró para proporcionar l-( (6- etoxipiridin-2-il) met i 1 ) -3-metil-lH-indazol-4-amina (0.076 g, 71% de rendimiento) como una goma amarilla.

Paso G: Preparación de N- ( 1- ( ( 6-etoxipiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7 - (2 - (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 85, reemplazando 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6-me t i lp i r idin- 3 -il ) metil) -lH-indazol-4-amina con 1- ( ( 6-etoxipiridin-2-iDmetil) -3-metil-lH-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z 569 (M+H) .

Ejemplo 87 N- (1- ( (6-metoxipiridin-2-il)metil) -3-metil-lH-indazol-4- il) -7- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 - a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de ( 6-metoxipiridin-2-il)metanol: Se trató una solución fría de ácido 6-metoxipicolinico (1.8 g, 11.8 mmol) en te trahidrofurano (0.3M, 40 mL) con hidruro de litio y aluminio (11.8 mL, 11.8 mmol) a 0 °C. Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, se vertió en un vaso de precipitación que contiene sal de Rochelle saturada acuosa y la agitación a temperatura ambiente se continuó durante 1 hora. El producto se extrajo a partir de EtOAc, se secó (papel de filtro separador de fases tratado con silicona) , se concentró (1.13 g, 69% de rendimiento) como un aceite claro .

Paso B: Preparación de clorhidrato de 2- ( el o rornet i 1 ) - 6 -me toxi i r idin : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 86, Paso C, reemplazando ( 6-etoxipiridin-2-il)metanol con ( 6-metoxipiridin-2-il ) metanol .

Paso C: Preparación de 3 -bromo - 1 - ( ( 6 -metoxipiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-indazol: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 86, Paso D, reemplazando clorhidrato de 2 -( cloróme t il )- 6-etoxipi ridina con clorhidrato de 2 - ( cloromet i 1 ) - 6-metoxipi r idina .

Paso D: Preparación de 1 -( ( 6-metoxipi ridin-2 -il ) me ti 1 ) - 3 -me t il - 4 -nit ro-lH-inda zol : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 86, Paso E, reemplazando 3-bromo-1 - ( ( 6 -e t ox ip i r idi n- 2 - i 1 ) me t i 1 ) - 4 -ni t ro- 1 H- i nda zo 1 con 3-bromo-1- ( (6-metoxipiridin-2-il)metil) -4-nitro-lH-inda zol .

Paso E: Preparación de 1- ( ( 6-metoxipiridin-2-il ) metil ) -3-metil-lH-indazol-4-amina : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 86, Paso F, reemplazando l-((6- etoxipiridin-2-il) metil ) -3-metil-4-nitro-lH-indazol con 1- ( (6-metoxipiridin-2-il)raetil) -3-metil-4-nitro-lH-inda zol .

Paso F: Preparación de N- ( 1 - ( ( 6 -me t ox ipi r idi n-2 -il) metil) -3-metil-lH-indazol-4-il ) -7 - (2 - ( 4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 86, Paso G, reemplazando 1- ( ( 6-etoxipiridin-2-il ) metil ) -3-me t i 1 - 1 H- inda zol - 4 -amina con 1 - ( ( 6 -met ox ipi ri din-2 -il ) metí 1 ) -3-met i l-lH-indazol-4 -amina . MS (APCI) m/z 555 (M+H) .

Ejemplo 88 N- ( 3-metil-l- ( ( 2 -met i 11 i a zol - 4 -i 1 ) metil) -lH-indazol-4- il) -7- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 - a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 86, reemplazando 1- ( (6-etoxipiridin-2-il) metil) -3-metil-lH-inda zol - -amina en el Paso F con 3-metil-l- ( (2-metiltiazol-4-il ) metil ) -lH-indazol-amina . MS (APCI) m/z = 545 (M+H) .

Ejemplo 89 Tetraclorhidrato de N- ( 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6 -me t i lpi r idi n il)metil) -lH-indazol-4-il) -7 - (2- (4 -met i lpiperazin il)etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 3-yodo- -ni t ro- ??-i nda zol : Una solución de 4-nitro-lH-indazol (50.0 g ; 306 mmol) en DMF (600 mL) se enfrió hasta 5°C en una atmósfera de nitrógeno con agitación. Se agregó hidróxido de potasio en polvo (68.8 g; 1226 mmol) . Una solución de yodo (156 g; 613 mmol) en DMF (200 mL) se agregó lentamente a la mezcla de reacción durante 2 horas manteniendo la temperatura entre 5 y 10°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 24 horas. Se agregaron yodo (39.0 g; 153.2 mmol) e hidróxido de potasio (17.2 g; 306.5 mmol) adicionales. La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se agregó a una solución acuosa de bisulfito de sodio (10% de solución; 3300 mL) con agitación. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El material se secó en un horno al vacio a 40°C. El material se disolvió en cloruro de metileno/metanol (10:1; 1.5 L) y se filtró a través de Celite® para retirar impurezas inorgánicas. La concentración de la solución al vacio dio 3-yodo-4-nitro-lH-indazol como un sólido amarillo (75 g) .

Paso B: Preparación de 3 - yodo- 1 - ( ( 6-me t i lp i r i din-2-il ) metil ) -4-ni tro-lH-indazol : A una solución de 3-yodo-4 -nitro- lH-indazol (172 mg, 0.596 mmol) en D F seco (3 mL) en una atmósfera de nitrógeno seco se agregó 2- (bromometil ) -6-metilpiridina (122 mg, 0.656 mmol) y carbonato de potasio (165 mg, 1.19 mmol) con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, lavaron con solución de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó usando cromatogra f i a preparativa sobre sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) para dar 3 -yodo- 1 - ( ( 6-met i lpi r idin-2 - il ) me t i 1 ) - 4 -ni t r o-lH-indazol (213 mg) .

Paso C: Preparación de 3-metil-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol : Un matraz seco equipado con un condensador de reflujo y una línea de nitrógeno se cargó con 3-yodo-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il ) metil ) -4-nitro-lH-indazol (100 mg, 0.254 mmol), tr io- tol i 1 fos fina (15.4 mg, 0.051 mmol) y tri s ( dibenci 1 idenoa cetona ) dipa 1 adió (0) (23 mg, 0.025 mmol) . El matraz se purgó con nitrógeno y se agregaron DMF anhidro (30 mL) y tetrametilestanano (0.04 mi, 0.28 mmol) , seguidos de trietilamina (0.04 mL , 0.30 mmol) . El matraz se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo varias veces con DCM y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 2% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 56.8 mg del producto deseado como un sólido amarillo .

Paso D: Preparación de 3 -me t i 1 - 1 - ( ( 6 -me t i lpi ri di n-2 -i 1 ) me t i 1 ) - 1H- inda zol - 4 -amina : Se trató una suspensión de 3-metil-l-( ( 6 -me t i lpi ri di n- 2 - i 1 ) met i 1 ) - 4 - ni t ro - 1 H-indazol (54 mg, 0.19 mmol) en EtOH absoluto (1.5 mL ) a temperatura ambiente con 10% de hidróxido de paladio sobre carbono (27 mg, 0.019 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavándola con EtOH. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto (36 mg) como un aceite amarillo.

Paso E: Preparación de tetraclorhidrato de N-(3-metil-1- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7 - (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : A una solución enfriada (0°C) de 3-metil-l-( (6-metilpiridin-2-il)metil)-lH-indazol-4-amina (1.67 g; 6.62 mmol) en THF anhidro (10 mL) en nitrógeno se agregó bi s ( t r ime ti 1 s i 1 i 1 ) amida (6.50 mL; 1.0M solución en THF; 6.50 mmol) gota a gota durante 3 minutos con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se agitó con enfriamiento con hielo/agua durante 10 minutos. Una solución de 7 - ( 2 - ( 4 -me t i lp ipe ra z i n- 1 -il ) etoxi ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo (Preparación A; 1.00 g; 3.01 mmol) en THF anhidro (10 mL ) se agregó gota a gota con jeringa durante 8 minutos y la jeringa se enjuagó con THF (1 mL) . La mezcla se agitó en un baño de hielo/agua durante 30 minutos. La mezcla se inactivo con agua (50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) . La mezcla se extrajo con DCM (150 mL) . Se agregó solución de salmuera a la fase acuosa (150 mL) que luego se extrajo adicionalmente con DCM (100 mL) . El pH de la fase acuosa se ajustó luego hasta pH 10-11 con solución de NaOH 2N.

Luego se extrajo adicionalmente la capa acuosa con DCM (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) . La solución de salmuera se retroextrajo con DCM (25 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (50 g), se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hidróxido de amonio 7N en metanol/metanol/DCM (20/80/900) para dar un sólido amarillo que se trituró con éter (25 mL 2 veces) . Luego se precipitó el material a partir de un volumen mínimo de DCM (enfriamiento hasta 4°C para precipitación) para dar un sólido amarillo pálido que se secó al vacío a 38°C durante 16 horas) . Este material (1.05 g) se disolvió en metanol y se agregó un exceso de HC1 (2M en éter) . El solvente se retiró al vacío y se secó a alto vacío durante 16 horas para dar tetraclorhidrato de N-( 3 -me ti 1- 1 - ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida como un sólido blancuzco (1.20 g) . XH NMR CD3OD d 9.61 (d, 1H) , 8.81 (s, 1H), 8.34 (t, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 5.97 (s, 2H) , 4.81 (t, 2H) , 3.91 (t, 2H) , 3.81 (bs, 8H) , 3.04 (s, 3H) , 2.87 (s, 3H) , 2.61 (s , 3H) .

Ejemplo 90 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) -7- (2- morfolinoetoxi) imida zo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 4-(2-morfolinoetoxi ) piridin-2-amina : Se trató 2-morfolinoetanol (2.21 g, 16.8 mmol) con sodio (0.407 g, 17.7 mmol) hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. Se agregó 4-cloropiridin-2-amina (1.14 g, 8.86 mmol) y la mezcla se calentó con agitación magnética a 145°C en un tubo sellado durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar un aceite viscoso que se sometió a purificación crorna tográ f i ca sobre silice con 10% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 1.37 g del producto deseado como un sólido de baja fusión.

Paso B: Preparación de 7-(2- morfolinoetoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo: Se disolvió 4- (2-morfolinoetoxi ) piridin-2-amina (1.37 g, 6..14 mmol) en etanol (20 mi) y se trató con 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5% de solución en benceno, 30 mL) . La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y concentró para proporcionar un sólido beige (1.31 g) , que se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 50% de EtOAc/Hexanos a 100% de EtOAc, seguido de 10% de eOH/DCM para proporcionar 1.0 g del producto deseado como un sólido blanco.

Paso C: Preparación de 7-(2-morfolinoetoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de litio 7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo: Se disolvió 7-(2-morfolinoetoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo 4- (2-morfolinoetoxi ) iridin-2-amina (1.0 g, 3.13 mmol) en una mezcla de THF/agua 4:1 (a una concentración de 0.5 M) . Se agregó hidróxido de litio monohidrato (75 mg, 3.13 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a 65°C durante ocho horas. Se agregaron 0.1 equivalentes adicionales de hidróxido de litio monohidrato y se continuó el calentamiento a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con THF, se filtró, concentró y secó a alto vacio para proporcionar el producto bruto (0.979 g) como un sólido amarillo pálido de flujo libre.

Paso D: Preparación de N- ( 1 -benc i 1 - 1 H- i nda z o 1 - 4 -il) -7- (2-morfolinoetoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: A una suspensión de 7- (2-morfolinoetoxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridi n- 3 -ca rbox i 1 a to de litio (42 mg, 0.142 mmol) en DCM se agregaron cloruro de oxalilo (1.1 equivalentes) y una gota de DMF. La mezcla se agitó hasta que se detuvo la evolución de gas. A la mezcla de reacción se agregaron luego 1-bencil-lH-inda zol - -amina (31.6 mg, 0.142 mmol) y base de Hunig (1.2 equivalentes) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se concentró. El residuo se trituró con éter dietilico seguido de purificación cromatográfica sobre sílice con 10% de eOH/DCM como eluyente para proporcionar 8.6 mg del producto deseado como un sólido blanco. S (ES+APCI) m/z = 497 (M+H) detectado.

Ejemplo 91 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) -7- (2, 3- dihidroxipropoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Se trató una solución de DCM de ácido 7-((2,2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-il ) me toxi) imidazo [1,2-a] piridin-3-carboxilico (Ejemplo 58, Pasos A-C; 109.7 mg, 0.375 mmol) a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (1.1 equivalentes) y una gota de DMF. Luego de que cesó la evolución de gas, se agregaron 1 -benci 1 - 1 H - i nda zo 1 - 4 -amina (83.8 mg, 0.375 mmol) y base de Hunig (1.2 equivalentes) y se continuó la agitación durante la noche. La mezcla resultante se concentró y trituró con éter dietilico, seguido de purificación cromatográfica sobre sílice con 10% de MeOH/DC como eluyente para proporcionar 25.2 mg del producto deseado. MS (ES+APCI) m/z = 458 (M+H) detectado.

Ejemplo 92 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) -7-hidroxiimidazo[l,2- a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 7 -hidroxi imida zo [ 1 , 2 -a] iridin-3-carboxilato de etilo: A una solución enfriada (0°C) de 2 - cío ro- 3-eto i -3 -oxoprop - 1 -en- 1 -olato de potasio (16. 4 g, 86.3 mraol) en ácido sulfúrico concentrado (43.5 mmol) y etanol (50 mL) se agregó 2-aminopi r idin- -o 1 (3 g, 27 mmol) . La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 10 horas. La reacción se concentró y suspendió en EtOAc. Los sólidos se aislaron para proporcionar 829 mg del producto bruto. El sobrenadante se concentró y sometió a cromatografía sobre sílice con 30% de EtOAc/Hexanos como eluyente para proporcionar un segundo lote del producto deseado (5.8 g, 80% de pureza) como un aceite viscoso y pardo.

Paso B: Preparación de ácido 7-hidroxi imida zo [ 1 , 2-a ] pi ridin- 3-carboxi la to : Se trató una solución de 7-hidroxiimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato (414 mg, 2.01 mmol) en una mezcla de THF/etanol/agua 2:1:1 (36 mL ) a temperatura ambiente con hidróxido de litio monohidrato (2.1 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la reacción se agregaron luego otros 2.1 equivalentes de hidróxido de litio monohidrato y se continuó la agitación durante 72 horas. Luego de la eliminación de los volátiles la mezcla se diluyó con agua, se enfrió en un baño de hielo y el pH se ajustó hasta 4 con ácido clorhídrico 6N acuoso. El precipitado blanco resultante se aisló y secó para proporcionar el producto deseado (358 mg).

Paso C: Preparación de N - ( 1 -benc i 1 - 1 H- i nda zo 1 - 4 -il)-7-hidroxiimidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Se agitó una suspensión de EDCI (192 mg, 0.679 mmol), 2 , 4 , 6-trimetilpiridina (224 mg, 1.85 mmol) y ácido 7-hidroxi imida zo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxí lico (110 mg, 0.617 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregó una solución de 1-bencil-lH-inda zol - 4 -amina (138 mg, 0.617 mmol) en DMF (2 mL) y la mezcla resultante se sometió a ultrasonido durante 5 minutos. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1M, seguido de salmuera. La capa orgánica se concentró y sometió a cromatografía sobre sílice con 10% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 1.5 mg del producto deseado. MS (ES+APCI) m/z = 384 (M+H) detectado.

Ejemplo 93 3- ( (4- (7- (2-metoxietoxi) imidazo [ 1, 2 -a ] piridin-3- carboxamido) - lH-inda zol-1 -il ) metil ) enzoato de metilo Paso A: Preparación de 3 - ( ( 3 - yodo - 4 - ni tro - 1 H-indazol-l-il ) metil ) benzoato de metilo: A una lechada de 3-yodc-4-nitro-lH-indazol (1.0 g, 3.46 mmol) y 3- (bromome t i 1 ) ben zoa t o de metilo (1.59 g, 6.92 mmol) y CH3CN (12 mL) se agregó 2- terc-butil-1 , 1 , 3 , 3-tetrametilguanidina (0.697 mL, 3.46 mmol) gota a gota y la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Luego se concentró la mezcla y se diluyó con NH C1 acuoso saturado (40 mL) y EtOAc (70 mL ) . La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columnas (50% de EtOAc /hexano ) para proporcionar 1.04 g (68%) del producto como un sólido amarillo/anaranj ado .

Paso B: Preparación de 3 - ( ( -ami no- 1H- inda z o 1 - 1 -il ) metil ) benzoato de metilo: Se enfrió una suspensión de 3- ( ( 3-yodo- 4 -ni t ro- ??-inda zol - 1 - i 1 ) me t i 1 ) ben zoa to de metilo (1.00 g, 2.29 mmol) y MeOH (45 inL) hasta 0°C. Se agregó polvo de zinc (0.748 g, 11.4 mmol) seguido de NH4Cl acuoso saturado (23 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. Al filtrado se agregó NH4OAc acuoso saturado y la mezcla se concentró para retirar el MeOH aparente. La mezcla concentrada se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y salmuera y luego se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columnas (25 a 100% de EtOAc/hexano ) para proporcionar 0.398 g (61%) del compuesto del título como una espuma anaranjada pegajosa.

Paso C: Preparación de 3-( (4-(7-(2-metoxietoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamido) -1H-inda zol - 1 - i 1 ) metí 1 ) benzoato de metilo: Se agregó a un frasco ácido 7 - ( 2 -me toxie tox i ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3-carboxílico (0.260 g, 1.05 mmol) y NMP (3.5 mL) . Se agregó trietilamina (0.243 mL, 1.74 mmol) y la mezcla se agitó hasta que se volvió homogénea. Se agregó cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoí lo (0.153 mL, 0.975 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó 3- ( ( 4-amino-lH-indazol-l-il ) meti 1 ) benzoato de metilo (0.196 g, 0.697 mmol) como una solución NMP (1.2 mL ) y la mezcla de reacción se selló en el frasco y se calentó hasta 80°C con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con EtOAc (20 mL) y luego se filtró para quitar los sólidos. Los sólidos se lavaron con EtOAc y el filtrado se concentró al vacio hasta que quedó únicamente DMA. La solución concentrada se diluyó con agua/NaHC03 acuoso saturado (25 mL, 1:1) formando un precipitado. El precipitado se aisló por filtración y el sólido se lavó con agua, Et20 y hexanos, luego se secó al vacio a 40°C durante 4 horas para proporcionar 0.279 g (74%) del compuesto del titulo. MS (ES+APCI) m/z = 500 (M+H) .

Ejemplo 94 N- (1- (3-carbamoilbencil) -lH-indazol-4-il) -7 - (2- metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] iridin-3-carboxamida A un frasco se agregó ácido 3-((4-(7-(2-metoxietoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carbo amido) -1H- indazol-l-il ) metil ) enzoico (0.020 g, 0.0412 mmol), HOBT (0.00612 g, 0.0453 mmol) y EDCI (0.00869 g, 0.0453 mmol) seguido de THF (0.500 mL) . Se agregó diisopropiletilamina (0.00789 mL, 0.0453 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó carbonato de amonio (0.0119 g, 0.124 mmol) en una porción y la mezcla se agitó vigorosamente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y el precipitado resultante se aisló por filtración al vacío y se lavó con agua. El sólido se aisló y suspendió en Et20 y se filtró y el sólido se lavó con Et20 y hexanos, luego se secó al vacio (0.025 g) . El sólido bruto se purificó mediante TLC preparativa (10% de MeOH/CH2Cl2) que proporcionó 0.003 g (15%) del producto deseado. MS (ES+APCI) m/z = 485 (M+H) .

Ejemplo 95 7- ( 2 -metoxietoxi ) -N- ( 3 -me ti 1 carbamoi 1 ) bencil ) - 1H- indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida A un frasco se agregó 3-((4-(7-(2-metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxami do) -1H- indazol-l-il ) metil ) benzoato de metilo (Ejemplo 93; 0.026 g, 0.0521 mmol) seguido de metilamina (0.9.72 mL, 7.81 mmol, 33% en EtOH) y la mezcla se selló y calentó hasta 50°C con agitación durante 8 horas. Se agregó metilamina adicional (0.972 mL, 7.81 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó directamente mediante TLC preparativa (10% de MeOH/CH2Cl2 ) , proporcionando 0.014 g (54%) del producto como un polvo tostado. MS (ES+APCI) m/z = 499 (M+H) .

Ejemplo 96 Diclorhidrato de 3 - ( ( 4 - ( 7 - ( 2 -me t i lpipera zin- 1 - il) etoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamido) -1H- indazol-l-il ) metil ) benzoato de metilo Paso A: Preparación de 3- ( ( 3-yodo-4-nitro-lH-indazol-l-il ) metil ) benzoato de metilo: A una lechada de 3-yodo-4-nitro-lH-indazol (1.0 g, 3.46 mmol) y 3-(bromométil ) benzoato de metilo (1.59 g, 6.92 mmol) y CH3CN (12 mL) se agregó 2 - terc-but i 1 - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametilguanidina (0.697 mL, 3.46 mmol) gota a gota y la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y diluyó con NH4C1 acuoso saturado (40 mL) y EtOAc (70 mL) . Las capas se mezclaron y separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columnas (50% de EtOAc/hexano ) para proporcionar 1.04 g (68%) del producto como un sólido amarillo/anaranjado.

Paso B: Preparación de 3- ( ( 4 -amino- lH-indazol-1-i 1 ) meti 1 ) ben zoa to de metilo: Se enfrió una suspensión de 3 - ( (3-yodo-4-nitro-lH-indazol-l-il)metil)benzoato de metilo (1.00 g, 2.29 mmol) y MeOH (45 mL) hasta 0°C. Se agregó polvo de zinc (0.748 g, 11.4 mmol) seguido de NH4C1 acuoso saturado (23 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, luego se calentó hasta temperatura ambiente con agitación durante 3 horas adicionales. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. Al filtrado se agregó NH OAc acuoso saturado y la mezcla se concentró para retirar el MeOH aparente. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado seguido de salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columnas (25 a 100% de EtOAc/hexano ) para proporcionar 0.398 g (61%) del compuesto del título como una espuma anaranjada pega j osa .

Paso C: Preparación de diclorhidrato de 3-((4-(7- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamido ) - 1 H- inda zol - 1 -il ) me t i 1 ) ben zoa to de metilo: Se calentó una mezcla de 7 - ( 2 - ( 4 -met i lpipe ra z i n- 1 -il ) e toxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin- 3-carboxi la to de litio (0.09578 g, 0.2933 mmol) y NMP (1.5 mL) para proporcionar una solución homogénea y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 2,4,6-triclorobenzoí lo (0.04277 mL, 0.2737 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó 3- (( 4-amino-lH-indazol-l-il ) metil ) benzoato de metilo (0.055 g, 0.1955 mmol) como una solución NMP (1.5 mL) y la mezcla se calentó hasta 80°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla se disolvió en MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en NaHC03 acuoso saturado y EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre Na2S04. El material bruto se purificó por cromatografía en columnas (15% de MeOH/CH2Cl2 agregando 1% de NH3 /MeOH 7N) para proporcionar 3 - ( ( 4 - ( 7 - ( 2 - ( 4 -me t i lpipe ra z i n- 1 -il) etoxi) imi da zo [1, 2-a]piridin-3-carboxamido) - 1 H-inda zol - 1 - i 1 ) me ti 1 ) enzoato de metilo como la base libre. Este material se disolvió en MeOH (3.0 mL ) y CHC13 (1.0 mL), y se agregó HC1 (1.955 mL , 3.910 mmol, 2.0M Et20) y la mezcla se agitó durante 2 horas y luego se concentró. El sólido resultante se lavó con Et20 y luego con hexanos y se secó al vacío para proporcionar 0.085 g (64%) del compuesto del título. MS (ES+APCI) m/z = 568 (M+H-2HC1) .

Ejemplo 97 Diclorhidrato de N- ( 1- ( 3 -dime t i lcarbamo i 1 ) benci 1 ) - 1H- indazol-4-il) -7 - (2- ( 4-metilpiperazin-l- il)etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 3 -( cloróme ti 1 ) - , N-dimetilbenzamida : Una solución de dimetilamina (2.91 mL, 5.82 mmol, 2.0M THF) , NEt3 (0.885 mL, 6.35 mmol) y CH2C12 30 mL se enfrió hasta 0°C. Se agregó cloruro de 3-(clorometil) benzoílo (1.0 g, 5.29 mmol) como una solución CH2C12 (3 mL) y la solución se agitó a 0°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se lavó con HC1 1N seguido de salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El producto se purificó por cromatografía en columnas (EtOAc) para proporcionar 0.745 g (71%) del producto como un aceite incoloro.

Paso B: Preparación de 3- ( ( 3-yodo-4-nitro-lH-indazol-l-il ) metil ) -N, N-dimetilbenzamida : A un matraz se agregó 3-yodo-4-nitro-lH-indazol (0.500 g, 1.73 mmol) y CH3CN (6 mL) seguido de 2 - 1 e r c-but i 1 - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametilguanidina (0.523 mi, 2.59 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos y luego se agregó 3-(clorometil ) -N, -dimetilbenzamida (0.479 g, 2.42 mmol) como una solución de CH3CN (4 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . La mezcla se concentró y diluyó con NH C1 acuoso saturado (20 mL) y EtOAc (60 mL) . Las capas se mezclaron y separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04í se filtró y concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columnas (EtOAc) para proporcionar 0.567 g (72%) del producto deseado como una espuma anaranjada.

Paso C: Preparación de 3- ( ( 4 -ami no- 1 H-inda zo 1 - 1 -il ) metil ) -N, -dimetilbenzamida : Se enfrió una solución de 3 - ( (3-yodo-4-nitro-lH-indazol-l-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida (0.400 g, 0.888 mmol) y MeOH (8.8 mL) hasta 0°C. Se agregó polvo de zinc (0.290 g, 4.44 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos, seguido de la adición gota a gota de NH4C1 acuoso saturado (9 mL) i La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos a 0°C y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. Al filtrado se agregó NH4OAc acuoso saturado y la mezcla se concentró para retirar el MeOH aparente. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S0 se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columnas (2 a 20% de IPA/CHC13) para proporcionar 0.160 g (61%) del compuesto del título como un sólido anaranj ado/amarillo .

Paso D: Preparación de diclorhidrato de N-(l-(3-dimetilcarbamoil)bencil) -lH-indazol-4-il) - 7- (2- ( 4 -metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida: Una solución de 3- ( ( 4-amino-lH-indazol-l-il ) metil ) -N, -dimet i lben zamida (0.15 g, 0.51 mmol) y THF (1.0 mL) se enfrió hasta -5°C en un baño de agua /salmuera , luego se agregó gota a gota LHMDS (0.48 mi, 0.48 mmol, 1.0M THF) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, durante lo cual se formó una emulsión oscura. Se agregó gota a gota 7- ( 2 - ( 4 -metí lpipera zin- 1 -i 1 ) etox i ) imida zo [ 1 , 2 -a ] i idin- 3 -ca rbox i lato de etilo (Preparación A; 0.080 g, 0.24 mmol) como una solución de THF (1.0 mi) . La reacción se agitó a -5 hasta 0°C durante 1 hora, luego se inactivó con NH4C1 acuoso saturado (10 mL) . La mezcla se extrajo con CH2C12 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaren sobre Na2SC>4 , se filtraron y concentraron. El residuo bruto se suspendió en Et20 con agitación vigorosa y luego se filtró a través de un filtro de nailon proporcionando el producto bruto con >90% de pureza (0.083 g) . El producto bruto se purificó por cromatografía en columnas (5 a 20% de MeOH/CH2Cl2 usando 5% de NH4OH/MeOH) . Las fracciones se concentraron y el producto se disolvió en CH2C12 y luego se filtraron. El filtrado se concentró para proporcionar N-(l-(3-dimetilcarbamoi 1 )bencil) -lH-indazol-4-il) - 7- (2 - ( 4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida como un sólido anaranjado pálido (0.060 g) . Este producto se disolvió en MeOH (2.4 mL) y luego se agregó (2.41 mL, 4.81 mmol, Et20 2.0M) . La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se concentró. El sólido resultante se lavó con Et20 y hexanos y se secó al vacío para proporcionar 0.050 g (31%) del producto del título como un polvo pardo pálido. MS (ES+APCI) m/z = 581 (M+H-2HC1) .

Ejemplo 98 Diclorhidrato de 7 - ( 2 - ( 4 -me t i lpipera zin- 1 - i 1 ) e toxi ) -N- (1-3 ( tr if luorome til ) benci 1 ) - 1H- inda zo 1-4 - i 1 ) imidazo [1,2- a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 3-yodo-4 -nitro-1 - ( 3- ( tri fluorome ti 1 ) benci 1 )- 1H- inda zol : A una lechada de 3-yodo-4-nitro-lH-indazol (0.410 g, 1.42 mmol) y CH3CN (7.0 mL) se agregó 1- (bromometil ) -3- ( tri fluorometi 1 ) benceno (0.261 mL, 1.70 mmol) y la solución se enfrió hasta 0°C. Se agregó 2 - te rc-but i 1 -1 , 1 , 3 , 3 -te t rame t i lguanidina (0.372 mL, 1.84 mmol) y la mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente donde se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró y diluyó con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y EtOAc (75 mL) . Las capas se mezclaron y separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, . se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El producto bruto se pasó a través de un tapón de gel de sílice con 20% de EtOAc/hexano para proporcionar 0.542 g (85%) del producto como un aceite anaranjado/amarillo oscuro.

Paso B: Preparación de l-(3- (trifluorometil) bencil) -lH-indazol-4-amina : A un matraz de fondo redondo se agregó 3 -yodo- 4 -ni tro- 1 -( 3- (trifluorometil) bencil) -lH-indazol (0.540 g, 1.21 mmol) y MeOH (12 mL) . Se agregó polvo de zinc (0,395 g, 6,04 mmol) seguido de NH C1 acuoso saturado (12 mL ) . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc (30 mL) . Se agregó NH4OAc acuoso saturado (25 mL) al filtrado y la mezcla se concentró para retirar los solventes orgánicos. Luego se extrajo la fase acuosa con EtOAc (20 mL 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaHC03 acuosa saturada y salmuera, se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron. El residuo bruto se purificó mediante TLC preparativa de 1 mm usando 5% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 0.120 g (34 %) del producto como un aceite anaranjado/amarillo oscuro.

Paso C: Preparación de diclorhidrato de 7-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -N- ( 1 - 3 ( tr i f1 uoromet i 1) bencil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida : A una solución de l-(3-( tri fluorome ti 1 ) benci 1 )- 1H- inda zol - 4 -amina (0.053 g, 0.18 mmol) en THF (1.1 mL) se enfrió hasta -10°C en un baño de hielo/sal. Se agregó LiH DS (0.19 mL, 0.19 mmol, 1. OM THF) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A esta solución oscura se agregó una solución de THF (1.1 mL) de 7 - ( 2 - ( 4 -met i lpipera z in- 1 - i 1 ) e toxi ) imida zo [ 1 , 2 - a] piridin-3-carboxilato de etilo (Preparación A; 0.030 g, 0.090 mmol) . La mezcla se calentó lentamente hasta 0°C donde se agitó durante 3 horas. La reacción - se inactivo con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO,i, filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (1 mm, 10% de MeOH/CH2Cl2) agregando 1% de NH3 (7N MeOH) para proporcionar 0.026g del compuesto del titulo como la base libre como un sólido tostado. El ' sólido se suspendió en Et20 y se filtró y el sólido se lavó con Et20 y hexanos. El material se disolvió en MeOH (2.0 mL) y se agregó HC1 (0.90 mL, 1.8 mmol, Et20 2.0M) . La solución se agitó durante 2 horas formando una suspensión blanca. La mezcla se filtró a través de un filtro de polipropileno para aislar los sólidos. Los sólidos se lavaron con Et20 seguidos de hexanos y se secaron al vacio para proporcionar 0.026 g (44%) del compuesto del titulo como un sólido blancuzco. MS (ES+APCI) m/z = 578 (M+H-2HC1) .

Ejemplo 99 N- (1- ( 3-cianobencil ) - 1 H- inda zo 1 - 4 - i 1 ) -7- (2- (4- metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de 3- ( ( 3-yodo-4-nitro-lH- indazol-l-il ) metil ) benzonitrilo . Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 104, reemplazando 3- (bromometil ) -l-metilpiridin-2 ( 1H) -ona con 3- ( bromóme t i 1) benzonitrilo.

Paso B: Preparación de 3- ( ( 4-amino-lH-indazol-l- il ) metil ) benzonitrilo : Una lechada de 3 - ( ( 3 -yodo- 4 - nitro-lH-indazol-l-il)metil) enzonitrilo (0.200 g, 0.495 mmol) y MeOH (10.0 mL) se enfrió hasta 0°C, luego se agregó polvo de Zn (0.162 g, 2.47 mmol) seguido de NH4C1 acuoso saturado (10 mL) . La mezcla se agitó a 0°C ¡ durante 1 hora, luego se calentó hasta temperatura ' ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. El sólido se lavó con CH2C12 y MeOH. Al filtrado se agregó NH4OAc acuoso saturado y la mezcla se concentró para retirar el MeOH aparente. Luego la mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatograf a en columnas (25 a 100% de EtOAc/hexano ) para proporcionar 0.090 g (73%) del producto deseado como un aceite anaranjado.

Paso C: Preparación de N- ( 1 - ( 3 - cianobe nc i 1 ) - 1 H-indazol-4-il) -7- (2- ( -me t i lpipe ra z in- 1 -il ) etoxi ) imida zo [ 1 , 2-a ] pir idin-3-carboxamida : A un frasco se agregó 7 - ( 2 - ( 4 -met i lp ipe ra z in- 1 -il ) etoxi ) imida zo [ 1 , 2-a ] pir idin-3-carboxilato de litio (0.187 g, 0.544 mmol) y NMP (3.0 mL) y la mezcla se calentó hasta volverse homogénea y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 2,4,6-triclorobenzoí lo (0.0793 mL, 0.507 mmol) y la solución oscura se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó 3- ( ( -amino-lH-indazol-l-il ) me ti 1 ) ben zoni tri lo (0.090 g, 0.362 mmol) como una solución de NMP (3.0 mL ) y la mezcla se calentó hasta 75°C con agitación durante 3 horas. La reacción se equilibró hasta temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04, se concentró y purificó por cromatografía en columnas (15% de MeOH/CH2Cl2 agregando 1% de NH3/MeOH de 7N) . El sólido rojo/pardo se suspendió en Et20 y luego se filtró y el sólido aislado se lavó con Et20 proporcionando un sólido rojo/pardo pálido que se secó al vacio para proporcionar 0.095 g (42%) del producto deseado. S (ES+APCI) m/z = 535 (M+H).

Ejemplo 100 N- (5-cloro-l- (3- ( tri fluorometil ) encil) -lH-indazol-4- il ) -7- (2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi) imidazo[l,2- a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 5-cloro-l- ( 3- (trifluorometil ) bencil ) - 1H- i nda zo 1 - -amina : Una solución de 1- (3 - (trifluorometil) bencil) -lH-indazol-4-amina (0.056 g, 0.192 mmol) en THF (1.0 mL) se enfrió hasta -78°C en N2. Se agregó H2S04 (0.00512 mL, 0.0961 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se agregó N-clorosuccinimida (0.0257 g, 0.192 mmol) en una porción y la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregó carbonato de sodio (0.0204 g, 0.192 mmol) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL 3 veces) . Luego las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (40% de EtOAc/hexano ) en la cual se observaron dos bandas principales. Se determinó que la banda más alta era el compuesto del título (0.028 g, 44%) y se aisló como un sólido amarillo/verde oscuro.

Paso B: Preparación de N- ( 5-clor o- 1 - ( 3- (trif luorometil ) bencil) -lH-indazol-4-il ) -7- (2 - (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida: Una solución de 5-cloro-l- ( 3- ( t r i f luorome t i 1 ) benci 1 ) - lH-inda zol - 4 -amina (0.024 g, 0.074 mmol) en THF (0.750 mL ) se enfrió hasta -10°C y se agregó LHMDS (0.096 mL, 0.096 mmol) . La mezcla se agitó durante 15 minutos y se agregó 7 - ( 2 - ( 4 -me t i lpipera z in- 1 -il ) e toxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3-carboxi la to de etilo (Preparación A; 0.049 g, 0.15 mmol) como una solución de THF (0.750 mL) . La mezcla se calentó lentamente hasta 0°C donde se agitó durante 3 horas. La reacción se inactivo con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (1 mra, 10% de MeOH/CH2Cl2 con 1% de NH3 (7N MeOH) ) . El sólido resultante se suspendió en Et20 y se filtró y el sólido se lavó con Et20 y luego finalmente con hexanos para proporcionar el compuesto del titulo (0.002 g, 4%) como un polvo tostado. MS (ES +APCI) m/z = 612 (M) .

Ejemplo 101 Triclorhidrato de N- ( 7 -cloro- 1 - ( ( 6-met i lpi ridin-2 - il)metil) -lH-indazol-4-il) -7- (2- (4-metilpiperazin-l- il)etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 1- ( ( 6-metilpiridin-2- il ) metil ) -lH-indazol-4-amina : Se enfrió una solución de 3-yodo-l- ( ( 6-metilpiridin-2-il ) metil) -4-nitro-lH-indazol (1.00 g, 2.54 mmol) y MeOH (25 iL) hasta 0°C. Se agregó polvo de zinc (0.829 g, 12.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó NH4C1 acuoso saturado (25 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas a 0°C, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Se agregó NH4C1 acuoso saturado adicional (12.5 mL) y las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró.

¡ Al filtrado se agregó NH4OAc acuoso saturado y la mezcla se concentró para retirar el MeOH aparente. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columnas (2 a 20% de IPA/CHC13) para proporcionar 0.428 g (70%) del producto como un sólido anaranjado.

Paso B: Preparación de 7-cloro-l- ( ( 6-metilpiridin- 2-il ) metil ) -lH-indazol-4-amina : Una solución de l-(6- metilpiridin-2-il ) metil ) -lH-indazol-4-amina (0.390 g, 1.64 mmol) y THF (8.0 mL) se enfrió hasta -78°C en N2. Se agregó H2S04 (0.0436 mL, 0.818 mmol) y la suspensión parda resultante se agitó durante 5 minutos. Se agregó N-clorosuccinimida (0,219 g, 1.64 mmol) en una porción y la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregó carbonato de sodio (0.173 g, 1.64 mmol) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columnas (5 a 30% de EtOH/hexanos ) . El producto deseado se encontró en la banda más baja desde de la columna pero se contaminó con succínimida, por lo tanto el producto se disolvió en HC1 0.5N y se extrajo con CHC13. La fase acuosa se basificó con NaHC03 y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SOj, se filtró y concentró proporcionando el compuesto del titulo como un sólido anaranjado pálido (0.150 g, 33%) .

Paso C: Preparación de tr iclorhidrato de N-(7-cloro-1- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7 - (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Un frasco que contiene 7-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxilato de litio (0.171 g, 0.550 mmol) y NMP (3.0 mL) se calentó para proporcionar una solución homogénea y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoí lo (0,0803 mL, 0,513 mmol) y la solución oscura se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó 7 -cloro- 1 - ( ( 6-metilpiridin-2-il ) metil ) -lH-indazol-4-amina (0.100 g, 0.367 mmol) como una solución de NMP (3.0 mL) y la mezcla se calentó hasta 80°C con agitación durante la noche. La reacción se equilibró hasta temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columnas (15% de I PA/CHC13 agregando 1% de NH3/MeOH 7N) para proporcionar tr iclorhidrato de N- (7-cloro-l- ( (6-metilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) - 7 - ( 2 - (4 -me tilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida . Este producto se disolvió en eOH (4.0 mL) y CH2C12 (1.0 mL ) y se agregó HC1 (3.67 mL, 7.33 mmol, Et20 2.0 ) . La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se concentró. Luego se lavó el sólido resultante con Et20 y finalmente con hexanos y se secó al vacío durante la noche para proporcionar 0.140 g (50%) del compuesto del título. S (ES +APCI) m/z = 559 (M+H-3HC1) .

Ejemplo 102 Tr iclorhidrato de 7 - (2 - ( 4-metilpiperazin-l-il ) etoxi ) -N- ( 1- (piridin-3-ilmetil ) -lH-indazol-4-il) imidazo [1,2- a] piridin- 3 - ca rboxami da Paso A: Preparación de 3 -yodo- 4 -ni t ro- 1 - (pi ridin- 3- ilmetil ) -lH-indazol : A un matraz se agregó 3-yodo-4-nitro-lH-indazol (0,300 g, 1.04 mmol) y bromhidrato de 4- (bromometil ) piridina (0.315 g, 1.25 mmol) que se suspendieron en CH3CN (5.0 mL) . Se agregó 2 - te rc-but i 1 -1 , 1 , 3 , 3-tetrametilguanidina (0.460 mL, 2.28 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se agitó durante 15 minutos y se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con agua seguido de Et20 y hexanos y se secaron al vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo pardo (0.304 g, 71%), que se usó directamente en el paso siguiente .

Paso B: Preparación de 1- (piridin-3-ilmetil ) -1H-inda zol - 4 -amina : A un frasco que contiene 3-yodo-4-ni tro-l - (pi r idin- 3-i lme t il ) - 1H- inda zol (0.145 g, 0.381 mmol) se agregó THF (2.4 mL) y MeOH (1.2 mL ) . A esta solución se agregó polvo de Zn (0.249 g, 3.81 mmol) seguido de HC1 (2.54 mL, 7.63 mmol, 3.0 M acuoso) . La mezcla se agitó durante 1.0 horas. La mezcla se filtró a través de papel GF/F y los sólidos recogidos se lavaron con CHC13 (30 mL) . Se agregó al filtrado una solución de KOAc acuosa saturada hasta que el pH fue neutro y luego se agregó una solución de sal de Rochelle acuosa saturada. La mezcla se agitó vigorosamente, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CHC13. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columnas (1 a 10% , de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el producto como un aceite espeso (0.041 g, 47%) .

Paso C: Preparación de triclorhidrato de 7-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (1- (piridin-3-ilmetil) -1H-indazol-4-il)imi da zo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Una solución de 1- (piridin-3-ilmetil ) -lH-indazol-4-amina (0.040 g, 0.18 mmol) en THF (1.1 niL) se enfrió hasta -10°C en un baño de hielo/sal. Se agregó LiHMDS (0.19 mL, 0.19 mmol, THF 1.0M) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A esta solución oscura se agregó una solución de THF (1.1 mL) de 7 - ( 2 - ( 4 -me t i lpipe ra z in- 1 -il ) e toxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] piridin- 3-carboxi la to de etilo (Preparación A; 0.030 g, 0.090 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó lentamente hasta 0°C donde se agitó durante 3 horas. La reacción se inactivó con solución de NaHCC>3 saturado acuoso y se extrajo con CH2Cl2- Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (1 mm, 15% de MeOH/CH2Cl2 con NH3) para proporcionar 0.028 g de 7 - (2 - (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (1- (piridin-3-ilmetil ) -lH-indazol-4-il) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida como un polvo tostado. Este material se suspendió en MeOH (4.0 mL) y se agregó HC1 (0.90 mL, 1.8 mmol, Et20 2.0M) . La suspensión resultante se agitó durante 3 horas y luego se concentró. El sólido se suspendió en Et20 y se aisló mediante filtración al vacio. El sólido se secó al vacio durante la noche para proporcionar 0.035 g del compuesto del titulo (62%) . MS (ES+APCI) m/z = 511 (M+H-3HC1).

Ejemplo 103 Triclorhidrato de 7 - ( 2 - ( 4 -me ti lpipera z in- 1 - i 1 ) e toxi ) -N- (1-metil-l- ( (5- ( tri flúororne t i l)piridin-2-il)metil) - 1 H- indazol-4-il) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de clorhidrato de 2- (clorometil ) -5- (trifluorometil ) piridina : Una solución de ( 5- ( tri fluorometi 1 ) piridin-2 -il ) metanol (0.400 g, 2.26 mmol) en CH2C12 (4.4 mL) se enfrió hasta 0°C y se agregó S0C12 (0.494 mL, 6.77 mmol) como una solución de CH2C12 (2.2 mL) . La reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante 1 hora y luego agitar durante 1 hora adicional. La reacción se concentró y secó al vacio para proporcionar el producto deseado (0.520 g, 99%) como un aceite oscuro que se usó directamente en el paso siguiente.

Paso B: Preparación de 3 -yodo- 4 -nitro- 1 -(( 5- ( tri fluorometi 1 ) piridin-2-il ) metil ) -lH-inda zol : A un matraz de fondo redondo se agregó 3-yodo-4-nitro-lH-indazol (0.580 g, 2.01 mmol) y CH3CN (10 mL) . Se agregó 2-terc-but i 1 -1 , 1 , 3 , 3- tetrame tilguanidina (0.890 mL, 4.41 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se agregó clorhidrato de -( cloróme til )- 5- ( tri fluoromet il ) pi r idina (0.512 g, 2.21 mmol) como una solución de CH3CN (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y diluyó con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y EtOAc (60 mL) . Las capas se mezclaron y separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columnas (50% de EtOAc/hexano ) para proporcionar 0.490 g (54 %) del producto como un sólido anaranjado.

Paso C: Preparación de l-((5-tri fluoromet il )piridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-amina: A una solución de 3 -yodo- 4 -nitro- 1- (( 5- (trlfluorometil) piridin-2-il) metil) -lH-indazol (0.464 g, 1.04 mmol) en MeOH (10 mL) a 0°C se agregó polvo de Zn (0.339 g, 5.18 mmol) seguido de NH4C1 acuoso saturado (10 mL ) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. Se agregó NH4OAc acuoso saturado al filtrado y la mezcla se concentró para retirar el MeOH aparente. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con aHC03 acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columnas (25 a 100% de EtOAc/hexano ) para proporcionar 0.230 g (76%) del producto deseado como un aceite anaranjado/amarillo.

Paso D: Preparación de triclorhidrato de 7-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -N- ( 1- ( (5- ( t r i flúororne ti 1 )piridin-2-il) me til) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-carboxamida : A una solución de cloruro de litio del ácido 7 - ( 2 - ( 4 -me t i lpipe a z in- 1 -yl ) etoxi ) imida zo [ 1 , 2-a ] piridin- 3-carboxí 1 i co (0.0653 g, 0.188 mmol) en DMA seco (2.0 mL) a 0 °C se agregó POC13 (0.0345 mL, 0.376 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó l-((5- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-lH-indazol-4-amina (0.055 g, 0.188 mmol) como una solución de DMA (1.0 mL) y la mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se agregó LiOH 2M (2.5 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con CHC13 (20 mL) y con NaHC03 acuoso saturado y las capas se mezclaron y separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con CHC13 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por TLC preparativa (15% de MeOH/CH2C12 agregando 1% de NH3/MeOH 7N) para proporcionar 7-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (1- ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-i 1 ) imida zo [ 1 , 2 - a ] pi ridin- 3 - ca rboxamida como un sólido tostado (0.028 g). El sólido se disolvió en MeOH (2.0 mL) y se agregó HC1 (1.88 mL, 3.76 mmol, 2.0M en Et20) . La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se concentró. El sólido resultante se lavó con Et20 y finalmente con hexanos y se secó al vacio para proporcionar el compuesto del titulo (0.032 g, 24%) . S (ES+APCI) m/z = 579 (M+H-3HC1) .

Ejemplo 104 Diclorhidrato de N- ( 1 - ( ( 1-me ti 1 -2 -oxo- 1 , 2 - dihidropiridin-3-il)metil)-lH-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de 3- (bromometil ) -1-meti lpi ridi n -2 ( 1H ) -ona : Se agregó 1 , 3 -dimeti lpi r idi n-2(lH)-ona (0.54 g, 4.4 mmol) a CC14 (100 mL). Se agregaron N-bromosuccinimida (0.78 g, 4.4 mmol) y peróxido de benzoilo (0.11 g, 0.44 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió, filtró y concentró. El residuo se suspendió en Et20 (10 mL) y se filtró para proporcionar 3- ( bromóme t i 1 ) - 1 -me t i lpi ridin-2 ( 1H ) -ona (0.29 g, 32% de rendimiento) como un sólido.

Paso B: Preparación de 3- ( ( 3-yodo-4-nitro-lH-indazol-l-il)metil)-l-metilpiridin-2(lH)-ona: Se reaccionó 3 -yodo- 4 -ni t ro - 1 H- inda zol (0.38 g, 1.3 mmol) con K2C03 (0.36 g, 2.6 mmol) en DMF (4 mL) durante 15 minutos. Se agregó 3- (bromometil ) -l-metilpiridin-2 ( 1H) -ona (0.28 g, 1.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (30 mL), filtró y concentró. El residuo se dividió entre CHC13 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre gS04 y se concentró. El residuo se suspendió en EtOAc (8 mL ) , se agitó durante 20 minutos y luego se filtró para proporcionar 3-((3-yodo-4-nitro-lH-indazol-l-il)metil) -l-metilpiridin-2 (1H) -ona (0.27 g, 50% de rendimiento) como un sólido.

Paso C: Preparación de 3- ( ( 4 -amino- ??-inda zo 1- 1 -il ) metil ) - 1 -met i lpiridin-2 ( 1H) -ona : Se agregó 3-((3-yodo -4-nitro-lH-indazol-l-il) me til) - 1 -me tilpiridin-2(lH)-ona (0.26 g, 0.63 mmol) a MeOH (6 mL) y se enfrió hasta 0 ° C . Se agregó zinc (0.21 g, 3.2 mmol) a la mezcla de reacción. Se agregó gota a gota NH4C1 acuoso staurado (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con MeOH (50 mL) , se agitó durante 5 minutos y se filtró. El filtrado se diluyó con NH4OAc saturado y el MeOH se retiró al vacio. La mezcla acuosa se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar 3-((4-amino-lH-indazol-l-il) metil) -l-metilpiridin-2 (1H) -ona (0.12 g, 71% de rendimiento) como un sólido.

Paso D: Preparación de di el orhidrato de N-(l-((l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il)metil) -lH-indazol-4-il)-7-(2-( -me t i lpipera z in- 1 -i 1 ) etoxi) imidazo [1, 2 -a] pi r idin- 3-carboxamida : Se agregó ácido 7-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilico (0.072 g, 0.21 mmol) a DMA (1 mL) y se j enfrió hasta 0°C. Se agregó oxicloruro de fósforo (0.038 ! mL, 0.41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 30 minutos. Se agregó 3 - ( ( 4 -amino- ??-inda zol - 1 - il ) metil ) -l-metilpiridin-2 ( 1H) -ona (0.035 g, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y luego se suspendió en LiOH 2 M (2 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se diluyó con CHC13 y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CHC13. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS0 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (1:6 2.3 M NH3 en MeOH : CH2C12 ) , se agregó a eOH (2 mL) y reaccionó con HC1 (2 M en Et20, 2 mL ) . La mezcla se agitó durante 60 minutos y luego se concentró. Los sólidos resultantes se suspendieron en Et20 y se filtraron para proporcionar di clorhidrato de N-(l-((l- metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-il) metil) -lH-indazol-4- il) -7 - (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 - a ] pi r idin- 3 - ca rboxamida (0.035 g, 41% de rendimiento) como un sólido. S (ES+APCI) m/z = 541 (M+H-2HC1 ) .

Ejemplo 105 N-(l-((6-etoxipiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il ) -7- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [ 1, 2-a] piridin-3- carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 104, reemplazando 3- (bromometil ) -l-metilpiridin-2 ( 1H) -ona con 1- (bromometil ) -3-metoxibenceno . MS (ES+APCI) m/z = 555 (M+H) .

Ejemplo 106 Diclorhidrato de N- ( 1 - ( ( 1 -met i 1 - 1H- imida zol - 4 -i 1 ) met i 1 ) - lH-indazol-4-il) - 7 - ( 2 - (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 104, reemplazando clorhidrato de 3- (bromometil) -1-metilpiridin-2 ( 1H) -ona con 4 - ( clorómet i 1 ) - 1 -met il -1H-imidazol. MS (ES+APCI) m/z = 514 (M+H) .

Ejemplo 107 7- (2- ( 4 -metilpiperazin- 1-il ) etoxi)-N-(l-(2-(piridin-2- il)etil)-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de 3 - yodo - 4 -ni t ro- 1 - ( 2 - (piridin-2-il ) etil ) -lH-indazol : Se agregó 2-terc-butil-1 , 1 , 3 , 3-tetrametil-guanidina (0.48 mL, 2.4 mmol) a la mezcla de 3-yodo-4-nitro-lH-indazol (0.30 g, 1.0 mmol) y bromhidrato de 2- ( 2 -bromoeti 1 ) piridina (0.30 g, 1.1 mmol) en CH3CN (4 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con H20 (35 mL) , se agitó durante 30 minutos y luego se extrajo con CHC13. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc, para proporcionar 3-yodo-4 -nitro- 1 - ( 2- (pi r idin-2 -il ) etil ) -lH-indazol (0.14 mg, 34%) como un sólido.

Paso B: Diclorhidrato de 7 - ( 2 - ( 4 -me t i lp ipe ra z i n- 1 -il)etoxi)-N-(l-(2-(piridin-2-il)etil) -lH-indazol-4- il ) imidazo [ 1 , 2-a] iridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 104, Pasos C-E, reemplazando 3- ( (3-yodo-4-nitro-lH-indazol-l-il)metil) -1-metilpiridin-2(lH)-ona con 3 -yodo- -ni t ro- 1 - ( 2 - ( pir idin-2 - i 1 ) eti 1 ) -lH-indazol. MS (ES+APCI) m/z = 525 (M+H) .

Ejemplo 108 Diclorhidrato de N- ( 1- ( ( ??-benzo [d] imidazol-5-il ) metil ) - lH-indazol-4-il) - 7 - (2- (4 -me tilpiperazin-1- il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 104, reemplazando 3- (bromometil ) -l-metilpiridin-2 ( 1H) -ona con una mezcla de 5- ( bromóme t i 1 ) - 1H-benzo [d] imidazol-l-carboxilato de tere-butilo y 6-(bromometil ) -lH-benzo [d] imidazol-l-carboxilato de tere-butilo. MS (ES+APCI) m/z = 550 (M+H) .

Ejemplo 109 N-(l-(2,4-difluorobencil) -lH-indazol-4-il ) -7 - (2- metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: 1 - ( 2 , -di fluorobencil ) - -ni t ro- ??-inda zol : A una solución de 4 -nitro- ??-inda zol (0.200 g, 1.226 mmol) en acetona (3 mL) enfriada hasta 0°C, se agregó KOH (0.103 g, 1.839 mmol) . Luego de 15 minutos a 0°C, se agregó 1- (bromometil ) -2 , 4-dif luorobenceno (0.173 mL, 1.349 mmol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice (5-25% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - 4 -n i t ro - 1 H-indazol (0.142 g, 40% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.

Paso B: 1 -( 2 , 4 -di flúorobenci 1 )- 1H- inda zol - -amina : Se trató una solución de 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - 4 -ni t ro-lH-indazol (0.142 g, 0.491 mmol), cloruro de amonio (0.,013 g, 0.245 mmol) en EtOH/agua 4:1 v/v (5 mL) con hierro (0.274 g, 4.91 mmol) y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se absorbió en EtOAc/agua, se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se concentró de nuevo para proporcionar 1- (2, 4-difluorobencil) -lH-indazol-4 -ami na (0.096 mg, 75% de rendimiento) como un aceite ámbar.

Paso C: N- (1- (2, 4-difluorobencil) -lH-indazol-4-il) - 7 - (2-metoxietoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Se suspendieron ácido 7- (2-metoxietoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxilico (0.070 g, 0.296 mmol) y una solución 2 de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.163 mL, 0.326 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) con una cantidad catalítica de DMF. La mezcla se agitó por unos pocos minutos y luego se trató con 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - 1H- inda zol - 4 -amina (0.084 g, 0.326 mmol) como una solución en alrededor de 1 mL de cloruro de metileno, seguido de la adición de diisopropiletilamina (0.062 mL, 0.356 mmol) . Luego de agitar la mezcla durante la noche, el residuo se agitó en cloruro de agua/metileno y los sólidos suspendidos se recogieron por filtración para proporcionar N-(l-(2,4-difluorobencil) -lH-indazol-4-il) -7- (2-metoxietoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida (0.070 g, 50% de rendimiento) . MS (APCI) m/z = 478 (M+H).

Ejemplo 110 N- (1- (ciclopropilmetil) - lH-indazol- 4 -i 1 ) -7- (2- metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - lH-inda zol - 4 -amina en el Paso C con 1- (ciclopropilmetil ) -lH-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 406 (M+H) .

Ejemplo 111 7 - ( 2 -me tox i etoxi) -N- (1- (piridin-4-ilmetil) -lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - 1 H-inda zol - 4 -amina en el Paso C con 1- (piridin-4-ilmetil ) -1H-indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 443 (M+H) .

Ejemplo 112 7 - (2-metoxietoxi) -N- (1- (piridin-2-ilmetil) -lH-indazol-4- il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - 1 H-inda zol- 4 amina en el Paso C con 1 - ( p i r i di n- 2 - i lme t i 1 ) - 1 H indazol-4-amina . S (APCI) m/z = 443 (M+H) .

Ejemplo 113 7- (2-metoxietoxi) -N- (1- ( (tetrahidro-2H-piran-4- il)metil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3- carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - ??-inda zo 1-amina en el Paso C con 1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4 il) metil) -lH-indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 450 (M+H) Ejemplo 114 N- (1- ( 4 -metoxibenci 1 ) - 1 H- inda zol - 4 - i 1 ) -7 - (2- metoxietoxi) imidazo[l,2-a] pi r idin-3 - carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - 1 H-inda zol-amina en el Paso C con 1 - ( -me toxibenci 1 ) - lH-inda zol-amina. MS (APCI) m/z = 472 (M+H) .

Ejemplo 115 N- (1- (ciclohexilmetil) - 1H- inda z o 1 - 4 - i 1 ) -7 - (2- metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 109, reemplazando 1- (2 , -dif luorobencil ) -lH-indazol-4 amina en el Paso C con 1 -( ci clohexi lmet i 1 )- ??-inda zol 4-amina. MS (APCI) m/z = 448 (M+H) .

Ejemplo 116 3- ( (4- (7- (2-metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3- carboxamido) -lH-indazol-l-il)metil) piperidin-1- carboxilato de terc-butilo Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - lH-inda zol- 4 -amina en el Paso C con 3- ( ( -amino-lH-indazol-l-il ) met i 1 ) piperidin- 1 -carboxi lato de terc-butilo. MS (APCI) m/z = 549 (M+H) .

Ejemplo 117 3- ( (4- (7- (2-metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3- carboxamido) -lH-indazol-l-il)metil)piperidin-l- carboxilato de (R) -terc-butilo Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - 1 H-inda zo 1 - 4 -amina en el Paso C con 3- ( ( -amino-lH-indazol-l- il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de ( R) - te rc-but i lo . MS (APCI ) m/z = 549 (M+H) .

Ejemplo 118 7 - (2-metoxietoxi) -N- (1- ( (2-metilpiridin-3-il)metil) - 1H- indazol-4-il) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 109, reemplazando 1 - ( 2 , -di fluorobenci 1 ) - ??-inda zol- 4 amina en el Paso C con 1 - ( ( 2 -me t i lpi r i di n- 3 - i 1 ) - 1 H indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 457 (M+H) .

Ejemplo 119 N-(l-(3-benciloxi)bencil) - 1H- inda zol - 4 - i 1 ) -7- (2- metoxietoxi) imidazo [ 1, 2-a] iridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - 1 H-inda zol- 4 -amina en el Paso C con 1- ( 3-benciloxi ) bencil ) -1H-indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 548 (M+H) .

Ejemplo 120 7 - (2-metoxietoxi) -N- (1- (4-trifluorometil) bencil) - 1H- indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) - lH-inda zol- 4 -amina en el Paso C con 1 -( 4 -( tri fluorometil ) bencil ) -1H-indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 510 (M+H) .

Ejemplo 121 7- (2-metoxietoxi) -N- (1- ( iridin-3-ilmetil ) -lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f 1 uo robenc i 1 ) - 1 H-inda zo 1 - 4 -amina en el Paso C con 1- (piridin-3-ilmetil ) -1H-indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 443 (M+H) .

Ejemplo 122 4- ( (4- (7- (2-metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3- carboxamido) -lH-indazol-l-il ) me til ) piperidin-1- carboxilato de tere-butilo Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , -di f luorobenci 1 ) - 1 H-inda zo 1 - 4 -amina en el Paso C con 4 - ( ( 4 -amino- ??-inda zol - 1 -il ) metil ) piperidin- 1 -carboxi lato de tere-butilo. MS (APCI ) m/z = 549 (M+H) .

Ejemplo 123 2- ( (4- (7- (2-metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3- carboxamido) -lH-indazol-l-il)metil)morfolin) -4- carboxilato de terc-butilo Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di fluorobenci 1 ) - 1 H-inda zo 1- 4 -amina en el Paso C con 2 - ( (4-amino-lH-indazol-l-il)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo . MS (APCI) m/z = 551 (M+H) .

Ejemplo 124 7- (2-metoxietoxi) -N- (1- ( (6-metilpiridin-3-il)metil) -1H- indazol-4-il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-ca boxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di f 1 uo robenc i 1 ) - 1 H-i nda zo 1 - 4 amina en el Paso C con 1- ( ( 6-metilpiridin-3-il ) -1H indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 457 (M+H) .

Ejemplo 125 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) -7-metoxiimidazo [1, 2- a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 109, reemplazando ácido 7 - ( 2 -metoxiet oxi ) imida zo [ 1 , 2 a] piridin-3-carboxí lico y 1 - ( 2 , -di f luorobenci 1 ) -1H inda zol - 4 -amina con ácido 7 -me t oxiimida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin 3-carboxí lico y l-bencil-lH-indazol-4-amina respectivamente. MS (APCI) m/z = 398 (M+H) .

Ejemplo 126 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a]piridin-3- carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 109, reemplazando ácido 7 - ( 2 -metoxietoxi ) imida zo [ 1 , 2 a] piridin-3-carboxí lico y 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) -1H inda zol - 4 -amina con ácido imi da zo [ 1 , 2 -a ] pi i di n- 3 carboxilico y 1 -benci 1 - 1H- inda zol - 4 -amina respectivamente. MS (APCI) m/z = 368 (M+H) .

Ejemplo 127 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) -7-etoxiimidazo [1, 2 - a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 109, reemplazando ácido 7 -( 2 -metoxietoxi ) imida zo [ 1 , 2 a] piridin-3-carboxí lico y 1 - ( 2 , 4 -di f luorobenci 1 ) -1H inda zol - 4 - amina con ácido 7 -e tox i imida z o [ 1 , 2 -a ] pi r idi n 3-carboxí lico y 1 -benci 1 - 1 H- inda zol - 4 -amina respectivamente. MS (APCI) m/z = 412 (M+H) .

Ejemplo 128 N - (1- ( (tetrahidro-2H-piran-2-il)metil) - 1 H- inda z o 1 - 4 - il) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxami da Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando ácido 7 - ( 2 -met oxi etoxi ) imida zo [ 1 , 2 -a] iridin-3-carboxí lico y 1 - ( 2 , 4 -di f luo robenci 1 ) - 1H-indazol-4-amina con ácido imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin-3 -carboxílico y 1 - ( ( t e t rahi dro - 2 H-pi ran - 2 - i 1 ) me t i 1 ) - 1 H-inda zol - 4 -amina , respectivamente. MS (APCI) m/z = 376 (M+H) .

Ejemplo 129 N- ( 1- (piridin-2-ilmetil) - 1 H-inda zol - - i 1 ) imidazo [ 1 , 2 a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl reemplazando ácido 7 - ( 2 -met oxi e toxi ) imida zo [ 1 , 2 a] piridin-3-carboxí lico y l-(2,4-difluorobencil)-lH indazol-4-amina con ácido imida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin-3 carboxilico y 1- (piridin-2-ilmetil ) -lH-indazol-4-amina respectivamente. MS (APCI) m/z = 369 (M+H) .

Ejemplo 130 N- (1- ( 3-hidroxibencil ) - 1H- inda zo 1 - 4 - i 1 ) -7- (2- me toxietoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3-carbox amida Una solución de N- ( 1- ( 3- (benciloxi ) bencil ) indazol-4-il) -7- (2 -metoxietoxi ) imidazo [1, 2-a]piridin carboxamida (0.022 g, 0.040 mmol) en MeOH (2 mL) se purgó con Argón, se trató con 10% de paladio sobre carbono (0.002 g), se purgó con más Argón y luego se unió a un globo de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio, se lavó con MeOH, se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice (1-3% de MeOH en DCM) para proporcionar N- (l-(3-hidroxibencil)-lH-indazol-4-il)-7-(2-metoxietoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida (0.003 g, 18% de rendimiento) como un aceite beige. MS (APCI) m/z = 458 (M+H) .

Ejemplo 131 Clorhidrato de 7- ( 2 -metoxietoxi ) -N- ( 1- (piperidin-3- ilmetil) -lH-indazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3- carboxamida Se trató una solución de 3-((4-(7-(2-metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamido) -1H- indazol-l-il ) metil ) iperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.056 g, 0.10 mmol) en DCM (1 mL) con ácido clorhídrico 4N en dioxano (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró para proporcionar clorhidrato de 7-(2 -metoxietoxi ) -N- (1- (piperidin-3-ilmetil) -lH-indazol-4-i 1 ) imida z o [ 1 , 2 -a ] pi ridi n- 3 - carboxamida (0.0046 g, 93% de rendimiento) como un aceite pardo. MS (APCI) m/z = 449 (M+H) .

Ejemplo 132 N- (1- ( (l-acetilpiperidin-3-il)metil) -lH-indazol-4-il) - 7 - (2-metoxietoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: 3- ( ( -nit ro- 1 H-i nda zo 1 - 1 -il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo: A una solución de 4-nitro-lH-indazol (0.200 g, 1.23 mmol) en DMA (3 mL ) se agregó 60% de hidruro de sodio (0.074 g, 1.84 mmol) a temperatura ambiente. Luego de 30 minutos, se agregó 3- (tosiloximetil ) piperidin- 1 -carboxi lato de tere-butilo (0.544 g, 1.47 mmol) . La mezcla se calentó a 100°C durante la noche, se diluyó con agua, se extrajo con DCM, se secó (papel de filtro separador de fases tratado con silicona), se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice (10-50% de EtOAc en DCM) para proporcionar 3- ( ( 4-nitro-lH-indazol-l-il ) me ti 1 ) piperidin- 1 -carboxi lato de tere-butilo (0.176 g, 40% de rendimiento) como una goma amarilla.

Paso B: 4 -Ni t ro - 1 - ( ipe r idin- 3 - i lme t i 1 ) - 1 H-indazol: Se trató una solución de 3- ( ( 4-nitro-lH-inda zol - 1 - i 1 ) me t i 1 ) pipe ri din- 1 - carbox i 1 ato de tere-butilo (0.118 g, 0.327 mmol) en DCM (1.6 mL) con ácido trifluoroacético (0.4 mL) a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 2 horas. El solvente se concentró y la goma resultante se secó a alto vacío para proporcionar 4-nitro-l- (piperidin-3-ilmetil) -lH-indazol (0.108 g, 92% de rendimiento) como un aceite pardo.

Paso C: 1 - ( 3 - ( ( -ni tro - 1 H-i nda zo 1- 1 -i 1 ) meti 1 ) piper i di n- 1 - i 1 ) etanona : Se trató una solución de -ni t ro- 1 - ( iper idin-3 - ilme t i 1 ) - 1H- inda zol (0.050 g, 0.139 mmol), trietilamina (0.097 mL, 0.699 mmol) en DCM (1 mL) con anhídrido acético (0.0158 mL, 0.168 mmol) a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con DCM, se secó (papel de filtro separador de fases tratado con silicona) y se concentró para proporcionar 1- ( 3- ( ( 4-nitro-lH-indazol-l-il ) metí 1 ) iper idin-1- il ) etanon (0.022 g, 52% de rendimiento) como un aceite amarillo.

Paso D: 1 - ( 3 - ( ( 4 -ami no - 1 H- i nda z o 1 - 1 -il ) met i 1 ) piper idin- 1 -i 1 ) etanona : Una solución de l-(3- ( (4-nitro-lH-indazol-l-il)metil)piperidin-l-il) etanona (0.022 g, 0.073 mmol) en MeOH (1 mL) se purgó con Argón, se trató con 10% de paladio sobre carbono (0.002 g) , se purgó con más Argón y luego se unió a un globo de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio, se lavó con MeOH y se concentró para dar 1- (3- ( (4-amino-lH-indazol-l-il) metil )piperidin-l-il) etanona (0.020 g, 100% de rendimiento) como un aceite ámbar .

Paso E: N- ( 1 - ( ( 1 -acet i lpiper idin- 3-i 1 ) me t i 1 ) - 1H-indazol-4-il) -7 - (2-metoxietoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , 4 -di fluorobenci 1 ) - 1 H-inda zol - -amina con 1- ( 3- ( ( 4-amino-lH-indazol-l-il)metil) piperidin-l-il) etanona. MS (APCI) m/z = 491 (M+H) .

Ejemplo 133 7 - (2-metoxietoxi) -N- (l-fenil-lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: 4 -Ni t ro - 1 - feni 1 - 1 H- inda z o 1 : Se agitó una mezcla de 2 , 6-dinitrobenzaldehí do (0.200 g, 1.020 mmol) e hidrazina de fenilo (0.120 mL, 1.224 mmol) en EtOH (1.5 mL) y ácido acético (0.15 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución roja resultante se concentró y el residuo rojo se disolvió en EtOH (20 mL ) y se trató con una solución de hidróxido de potasio (0.224 g, 4.0 mmol) en agua (2 mL ) . Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró a un sólido negro, se disolvió en EtOAc (100 mL) , se lavó con ácido clorhídrico 1N (50 mL 3 veces), bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) , salmuera (25 mL) , se secó (papel de filtroseparador de fases tratado con silicona ), se concentró hasta un sólido pardo y luego se purificó sobre gel de sílice (10-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 4-nitro-1-fenil-lH-indazol (0.140 g, 57% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.

Paso B: 1 - fen i 1 - 1 H- inda z o 1 - -ami na : Se trató una solución de 4-nitro-l-fenil-lH-indazol (0.140 g, 0.585 mmol) , cloruro de amonio (0.016 g, 0.293 mmol) en EtOH/agüa 4:1 v/v (5 mL) con hierro (0.327 g, 5.85 mmol) y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se absorbió en EtOAc/agua, se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se concentró de nuevo para proporcionar 1-fenil-lH-inda zol - -amina (0.071 g, 58% de rendimiento) como un sólido beige .

Paso C: 7- ( 2 -me toxietoxi ) -N- ( 1 - feni 1 - ??-inda zol - 4 -il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1-( 2 , 4 -di fluorobenci 1 ) - 1H- inda zol -4 -amina con 1-fenil-lH-indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 428 (M+H) .

Ejemplo 134 N- ( l-bencil-5-bromo-lH-indazol-4-il ) -7- (2- metoxietoxi) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: 1 -benci 1 - 1 H - inda zol - -amina : Se trató una solución de l-bencil-4-nitro-lH-indazol (0.404 g, 1.595 mmol), cloruro de amonio (0.043 g, 0.798 mmol) en EtOH/agua 4:1 v/v (10 mL) con hierro (0.891 g, 15.95 mmol) y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se absorbió en EtOAc/agua, se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se concentró de nuevo para proporcionar 1-bencil-lH-inda zol -4 -amina (0.353 mg, 99% de rendimiento).

Paso B: l-bencil-5-bromo-lH-indazol-4-amina : Se trató una solución de 1 -benci 1 - 1 H -i nda zo 1 - 4 - ami na (0.087 g, 0.39 mmol) en DMF (2 mL) con N-bromosuccinimida (0.069 g, 0.39 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó (papel de filtro separador de fases tratado con silicona), se concentró y purificó sobre gel de sílice (10-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 1 -benci 1 -5-bromo- 1H- inda zol - -amina (0.005 g, 4% de rendimiento) .

Paso C: N- (1-bencil - 5- romo -lH-indazol-4-il) -7 - ( 2 -metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1- (2, 4-difluorobencil) -lH-indazol-4-amina con l-bencil-5-bromo-lH-indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 522 (M+2H) .

Ejemplo 135 N- ( l-bencil-7-cloro-lH-indazol-4-il ) -7 - (2- metoxietoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: l-bencil-5-cloro-lH-indazol-4-amina : Se trató una solución de l-bencil-lH-indazol-4-amina (0.080 g, 0.36 mmol) en DMF (2 mL) con N-clorosuccinimida (0.053 g, 0.39 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó (papel de filtro separador de fases tratado con silicona), se concentró y purificó sobre gel de sílice (10-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 1 -benil - 5-cloro- 1 H-inda zol - 4 -amina (0.035 g, 38% de rendimiento) .

Paso B: N- ( 1 -benci 1 - 7 - c lo ro - 1 H- i nda zo 1 - 4 - i 1 ) - 7 - ( 2 -metox ie tox i ) imidazo [1, 2-a] iridin-3-carboxamida : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reempla zando 1- (2, 4-difluorobencil) - 1H- inda zo 1 - 4 -amina con l-bencil-7-cloro-lH-indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 476 (M+H) .

Ejemplo 136 N-(l-bencil-5,7-dicloro-lH-indazol-4-il)-7-(2- metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: 1 -benci 1 - 5 , 7 -di el oro - 1 H- inda zol - 4 -amina : Se trató una solución de l-bencil-lH-indazol-4-amina (0.080 g, 0.36 mmol) en DMF (2 mL) con N-clorosuccinimida (0.053 g, 0.39 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó (papel de filtro separador de fases tratado con silicona), se concentró y purificó sobre gel de sílice (10-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 1 -benci 1 - 5 , 7 -di el oro - 1 H -indazol-4-amina (0.008 g, 9% de rendimiento) .

Paso B: N- (l-bencil-5, 7-dicloro-lH-indazol-4-il) -7- (2-metoxietoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reempla zando 1- (2, 4-difluorobencil) -lH-indazol-4-amina con 1-benci 1 - 5 , 7 -di cloro- lH-inda zol - -amina . MS (APCI) m/z = 510 (M+) .

Ejemplo 137 N-(l-bencil-5-cloro-lH-indazol-4-il)-7-(2- metoxietoxi ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: 1 -benci 1 - 5 -c 1 oro- 1 H- i nda z o 1 - -ami na : Se trató una solución de 1 -benci 1 - 1 H-inda zol- 4 -amina (0.080 g, 0.36 mmol) en DMF (2 niL) con N-clorosuccinimida (0.053 g, 0.39 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó (papel de filtro separador de fases tratado con silicona), se concentró y purificó sobre gel de sílice (10-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar l-bencil-5-cloro-lH-indazol-4-amina (0.035 g, 38% de rendimiento) .

Paso B: N- ( 1 -benci 1 - 5-cloro-lH- inda zol - 4 - i 1 ) - 7 - ( 2 -metoxietoxi) imidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reempla zando 1- (2, 4-difluorobencil) - 1H- inda zo 1 - 4 -ami na con l-bencil-5-cloro-lH-indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 476 (M+) .

Ejemplo 138 N- (l-( (6-isopropilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7 - (2 - (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo[l,2-a]piridin- 3-carboxamida Paso A: Preparación de 6-cloropicolinato de etilo: Al ácido 6-cloropicolinico (5.01 g, 31.8 mmol) en EtOH (100 inL) se agregó HC1 concentrado (6 mL, 78 mmol) . La reacción se calentó hasta reflujo durante la noche, se enfrió hasta tempratura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) y se agregó solución acuosa de NaOH (2M) hasta pH = 8. La capa acuosa se extrajo luego con DCM. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, secaron (Na2S04) y concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (85%) .

Paso B: Preparación de 6- ( rop- 1 -en-2 -il ) picolinato de etilo: Se cargó un primer matraz con 1 , 4 -dioxano /H20 (50 mL/10 mL) . El matraz se enfrió hasta 0°C y se aplicó vacio durante 20 minutos. Un segundo matraz se cargó con 6-cloropicolinato de etilo (4.200 g, 22.63 mmol), isopropeniltrifluoroborato de potasio (4.353 g, 29.42 mmol), K2C03 (4.378 g, 31.68 mmol), diacetoxipaladio (0.1524 g, 0.6789 mmol) y 2'-(diciclohexilfosfino) -2, 6-dimetoxibifenil-3-sulfonato de sodio (0.6959 g, 1.358 mmol) . El matraz se evacuó también con vacio y se volvió a llenar con N2 3 veces. La solución dioxano/H20 desgasificado fría se agregó al segundo matraz que se evacuó con vacio y se volvió a llenar con argón cinco veces. La mezcla de reacción se calentó luego hasta 80 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta tempratura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (200 mL ) , se lavó con NaHC03 saturado, se secó (Na2S04) y se concentró para dar el producto deseado, que se usó sin purificación adicional.

Paso C: Preparación de 6-isopropilpicolinato de etilo: A 6 - ( p rop- 1 -en- 2 - i 1 ) pi co 1 ina to de etilo (4.63 g, 24.2 mmol) en EtOH (50 mL) se agregó Pd/C (0.61 g, 0.573 mmol) . La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno e hidrógeno tres veces cada uno. Un globo de hidrógeno se aplicó a la reacción durante tres horas. La reacción se purgó luego con nitrógeno, se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOH (100 mL) . El solvente se retiró a presión reducida para dar el producto deseado (93%).

Paso D: Preparación de ( 6- i sopropi lp i ridi n -2 -il)metanol): A 6-isopropilpicolinato de etilo (4.63 g, 24.0 mmol) en THF (50 mL) a 0°C se agregó LAH (0.909 g, 24.0 mmol) . El baño de frío se quitó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se inactivó cuidadosamente con sulfato de sodio decahidratado . La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite® y se lavó con Et20 (200 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (86%).

Paso E: Preparación de clorhidrato de 2- ( cloromet i 1 ) - 6-i sopropi lpi ridin : A ( 6- i sopropi lpi r idi n-2-il)metanol (3.13 g, 20.7 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C se agregó dicloruro sulfuroso (12.3 g, 104 mmol) . El baño de frío se quitó y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. El solvente se retiró a presión reducida para dar el producto deseado (98%) .

Paso F: Preparación de 3 -bromo- 1 - ( ( 6-i s op rop i lp i r idi n- 2 - i 1 ) meti 1 ) - -ni t ro- 1 H- i nda zol : A 3-bromo-4-nitro-lH-indazol (4.91 g, 20.3 mmol) en DMF (50 mL) se agregó clorhidrato de 2 - ( cloróme t i 1 ) - 6-isopropi lpi r idina (4.18 g, 20.3 mmol) y K2C03 (8.41 g, 60.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo luego se diluyó con EtOAc (100 mL). La suspensión resultante se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , filtraron y purificaron por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( EtOAc/hexanos 1:2) para dar el producto deseado (67%) .

Paso G: Preparación de 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2-i 1 ) meti 1 ) - ??-inda zol - -amina : A 3-bromo-l- ( ( 6- isopropilpir idin-2 -il ) meti 1 ) - -ni t ro- ??-inda zol (2.10 g, 5.60 mmol) en EtOH (30 mL) se agregó Pd(OH)2/C (1.21 g, 1.72 mmol) . La mezcla de reacción se purgó con N2 y H2 tres veces cada uno. La reacción se cargó luego con H2 a 45 psi. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y se filtró a través de Celite®. El Celite® se lavó con EtOH (200 mL) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice ( EtOAc/hexano , 1:2) para dar el producto deseado (68%) .

Paso H: Preparación de 1 N-(l-((6-isopropilpiridin-2-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7 - (2- ( 4 -metilpiperazin-l-il)etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: A 7 - ( 2 - ( 4 -me t i lp ipe ra z i n- 1 -il ) e toxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin- 3-carboxi lato de litio (188 mg, 0.595 mmol) se agregó NMP (5 mL, destilado sobre horno con MgS04 secado directamente en el matraz de 25 mL cargado con sal de litio) . Se usó una pistola de calor para disolver el material de partida. El matraz se enfrió hasta 0°C y se agregó gota a gota cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoí lo (94.2 ]iL, 0.590 mmol) . Se retiró el baño de frío luego de que se completó la adición y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional. La mezcla de reacción se volvió de una solución clara a levemente turbia. Se agregó 1- ( ( 6-isopropilpiridin-2- il ) metil) -lH-indazol-4-amina (120 mg , 0.451 mmol) en una porción a la mezcla de reacción y la reacción se calentó hasta 88°C durante 5 horas. NMP se retiró mediante destilación al vacio (a la misma temperatura de baño) hasta que la mezcla de reacción se volvió un aceite espeso. Se agregó NaOH (1.8 mmol) en H20 (10 mL) al aceite espeso y la solución se agitó a 80°C durante 30 minutos. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y el pH de la solución oscura se ajustó hasta pH 12 a 13 con NH4C1 saturado. La solución se enfrió hasta 0°C y se agregó H20 (20 mL) . Se continuó la agitación durante 30 minutos, durante lo cual los sólidos se precipitaron fuera de la solución. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con NaHC03 saturado y H20. El sólido resultante se disolvió en DCM, se secó (Na2S0 ) , filtró y concentró. El residuo se trituró con MTBE para dar el producto final (15%) . MS (ES +APCI) m/z = 553.1 (M+ H) .

Ejemplo 139 N - ( 1- ( ( l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il ) me til) -1H- indazol-4-il) -7- (2- (4-metilpiperazin-l- il)etoxi)imi da zo[l,2-a]piridin-3-carbox amida Paso A: Preparación de l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo: A 2 , 4 -dioxopentanoato de etilo (20.1 g, 127 mmol) en ácido acético (100 mL) a 0°C se agregó isopropilhidrazina (9.42 g, 127 mmol) gota a gota. El baño de frío se quitó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc/H20 (300 mL/100 mL). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHC03 saturado (100 mL), H20 (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice ( EtOAc/hexano 1:2) para dar el producto deseado (31% ) .

Paso B: Preparación de ( l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il ) metanol : A l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo (7.68 g, 39.1 mmol) en THF (50 mL) a 0°C se agregó LAH (1.49 g, 39.1 mmol) . El baño de frío se quitó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se inactivo cuidadosamente con sulfato de sodio decahidratado . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con Et20 (200 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (88%) .

Paso C: Preparación de clorhidrato de 3- (clorometil ) -l-isopropil-5-metil-lH-pirazol : A (1-isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il ) metanol (5.3 g, 34 mmol) en DCM (20 mL) a 0 ° C se agregó dicloruro sulfuroso (20 g, 172 mmol) . El baño de frío se quitó y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. El solvente se retiró a presión reducida para dar el producto deseado (99%) .

Paso D: Preparación de N- ( 1 - ( ( 1 - i s opropi 1 - 5-me ti 1 -lH-pirazol-3-il)metil) - 1 H- inda zol- 4 -i 1 ) -7- (2- (4-met i lpipera z in- 1 -il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida: Preparado a partir de clorhidrato de 3- (clorometil ) -l-isopropil-5-metil-lH-pirazol de acuerdo com el método del Ejemplo 66 (Pasos F a H) , reemplazando clorhidrato de 2- ( clorometil ) -6-isopropilpiridina en el Paso F con clorhidrato de 3 - ( cloróme t i 1 ) - 1 -i sopropi 1 - 5-metil-lH-pirazol . MS (ES+APCI) m/z = 556.1 (M+H) .

Ejemplo 140 N- ( 1 - ( 3-metoxibencil ) -lH-indazol-4-il ) -7- (2- metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 139 a partir de ácido 7 - (metoximetoxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin-3-carboxi 1 i co , 3-yodo-4-nitro-lH-indazol y 1- (bromometil ) -3-metoxibenceno . S (ES+APCI) m/z = 472.3 (M+H) .

Ejemplo 141 N- (1- (3-clorobencil) -lH-indazol-4-il)-7-(2- metoxietoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 139 a partir de ácido 7 - (metoximetoxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin-3-carboxí lico, 3-yodo-4-nitro-lH-indazol y 1- (bromometil ) -3-clorobenceno . MS (ES+APCI) m/z = 476.2 (M+H) .

Ejemplo 142 7- (2 -metoxietoxi ) -N- ( 1 - ( ( 6-meti lpir i din- 2- i 1 ) me til) -1H- indazol-4-il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 139 a partir de ácido 7- (metoximetoxi ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-carboxi 1 i co , 3-yodo- -nitro- lH-indazol y 2- (bromometil ) - 6-meti lpir idina . MS (ES+APCI) m/z = 457.2 (M+H) .

Ejemplo 143 7- (2-metoxietoxi) -N- (1- (3-metilbencil) -lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 139 a partir de ácido 7 - (me toximetoxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin-3-carboxílico, 3 -yodo - 4 - ni t ro- 1 H- i nda zo 1 y 1- (bromometil ) -3-metilbenceno . MS (ES+APCI) m/z = 456.3 (M+H) .

Ejemplo 144 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) -6-fluoroimidazo [1, 2 - a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 6-f luoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo: Se agregaron 5-fluoropiridin-2-amina (1 g, 8.92 mmol) y 2 , 3-dicloro-3-oxopropanoato de etilo (39.6 g, 10.7 mmol, 5% en benceno) a un matraz junto con 75 mL de etanol y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material se purificó sobre gel de sílice usando metanol y acetato de etilo (Rf = 0.4 en 5% de MeOH/acetato de etilo) para proporcionar 110 mg del compuesto deseado como un sólido ceroso, 95% de pureza mediante LC. S (ES+APCI) m/z = 209.2 (M+H) .

Paso B: Preparación de ácido 6-f luoroimidazo [1,2-a] iridin-3-carboxilato : Se agregaron 6-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo (0.10 g, 0.48 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (0.020 g, 0.48 mmol) a una mezcla de agua, THF y etanol (1:2:1) y se calentaron en un frasco sellado a 65°C durante 6 horas. El solvente se retiró mediante evaporación giratoria para proporcionar 87 mg del producto deseado. MS (ES+APCI) m/z = 181.1 (M+H) .

Paso C: Preparación de 1 -benci 1 - 4 -ni t ro- 1H-indazol: Se agregaron 4 -ni tro- lH-inda zol (1.0 g, 6.13 mmol) y carbonato de potasio (1.69 g, 12.3 mmol) a DMF y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (50 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido pardo y bruto se purificó sobre gel de sílice usando hexanos /acetato de etilo. El primer pico aislado (730 mg ) fue el regioisómero de 1-bencilo deseado, como se confirmó mediante N R.

Paso D: Preparación de 1 -benci 1 - 1 H-inda zol - -amina: Se trató 1 -benci 1 - -ni tro- 1 H- inda zol (0.40 g, 1.59 mmol) en etanol/agua 4:1 (10 mL) con cloruro de amonio (0.043 g, 0.79 mmol), seguido de Fe (0) (0.89 g, 15.95 mmol) y se calentó durante 1 hora. Se observó un único producto en HPLC. El solvente se retiró y el residuo se agitó en acetato de etilo y se filtró a través de papel GF/F y se concentró para proporcionar 353 de una goma bruta y anaranjada. MS (ES +APCI) m/z = 224.3 (M+H) .

Paso E: Preparación de N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il) -6-fluoroimidazo [1, 2-a] pi r idin- 3 -ca rboxamida : Se agregó ácido 6-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] iridin-3-carboxí lico (0.083 g, 0.46 mmol) como una suspensión a diclorometano y luego se agregó lentamente dicloruro de oxalilo (0.28 mL, 0.55 mmol) . La mezcla se dejó agitar durante 10 minutos, luego se agregaron una solución de 1-bencil-lH- indazol-4-amina (0.10 g, 0.46 mmol, anterior, paso D) y N-etil-isopropilpropan-2-amina (0.11 mL, 0.60 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. El solvente se concentró y el material bruto resultante se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo y metanol (Rf = 0.18 en 5% de eOH en acetato de etilo) para proporcionar 20 mg del producto deseado. MS (ES+APCI) m/z = 386.4 (M+H) .

Ejemplo 145 N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il ) -7-(lH-pirazol-4- il) midazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Se cargó un matraz de fondo redondo seco equipado con un condensador de reflujo y una línea de nitrógeno con 4 - (4, 4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) - 1H-pirazol-l-carboxilato de tere-butilo (16.7 mg, 0.057 mmol ) , N-(l-bencil-lH-indazol-4-il) - 7 -brorno imi da z o [1,2-a] piridin-3-carboxamida (23 mg , 0.052 mmol), Pd(PPh3)4 (3.0 mg, 0.003 mmol) y carbonato de potasio (36 mg, 0.26 mmol) . Al matraz se agregó una mezcla de agua / DMF/CH3CN (1:1:4.5; 0.1:0.1:0.6 mL) y la mezcla de reacción se desgasificó en nitrógeno y se calentó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc y DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre, sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 8% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 13.9 mg del producto deseado como un sólido amarillo. MS (ES+APCI) m/z = 534 (M+H) detectado.

Ejemplo 146 7-acetil-N-(l-bencil-lH-indazol-4-il) imidazo [1,2- a]piridin-3-carboxamida matraz seco enjuagado con nitrógeno se car con wi th N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il ) -7-bromoimidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-carboxamida (150 mg, 0.34 mmol), tri-o-tolilfosf ina (20 mg , 0.067 mmol), tris-dibencilidenoacetona dipaladio (0) (31 mg , 0.033 mmol), DMF anhidro (4.5 mL) y tributil ( 1-etoxivinil ) estanano (0.13 mL, 0.39 mmol) . La mezcla resultante se desgasi ficó inmedia amente en una atmós fera de nitrógeno, se agregó trietilamina (0.056 mL, 0.40 mmol) y el matraz se calentó a 100°C durante 6 horas. A la reacción enfriada se agregó ácido clorhídrico acuoso concentrado (0.5 mL) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se inactivo exceso de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc y DCM . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con 4% de MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 55 mg del producto deseado como un sólido blancuzco. MS (ES+APCI) m/z = 410 (M+H) detectado.

Ejemplo 147 N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il ) -7- ( 1- hidroxietil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carbo amida Una solución de 7-acetil-N- ( l-bencil-lH-indazol-4-i 1 ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin-3 -ca rboxamida (Ejemplo 1 6; 10 mg, 0.024 mmol) en una mezcla de THF/MeOH 1:1 (0.2 mL) se trató a temperatura ambiente con exceso de borohidruro de sodio (3.7 mL, 0.10 mmol) y se continuó la agitación durante la noche. La reacción se inactivó con exceso de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc y DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con eOH/DCM como eluyente para proporcionar 8.8 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS (ES+APCI) m/z = 412 (M+H) detectado.

Ejemplo 148 N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il ) -7- ( 1- mor fo 1 inoe t il)imidazo[l,2-a]piridin-3 - carboxamida A una solución de 7 -acet i 1 -N- ( 1 -benci 1 - 1 H- i nda zol -4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida (Ejemplo 146; 10.8 mg, 0.026 mmol) en DCM (0.6 mL ) se agregó morfolina (3 equivalentes) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, luego de lo cual se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (28 mg, 0.13 mmol, 5 equivalentes) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 100 horas. La reacción se inactivo con exceso de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc y DCM . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 0.3 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS (ES+APCI) m/z = 481 (M+H) detectado.

Ejemplo 149 7- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -N- (1- ( (2-metiltiazol- 5-il)metil)-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2-a]piridin-3- carboxamida Paso A: Preparación de 5 - ( bromome t i 1 ) -2 -metiltiazol: A una solución de (2-metiltiazol-5-il)metanol (335 mg, 2.59 mmol) en D F anhidro (3 mL) se agregaron tr i feni 1 fos fina (1.02 g, 3.89 mmol) y tetrabromuro de carbono (1.29 g, 3.89 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas), luego se diluyó con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 mL 2 veces) y los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía líquida ultrarrápida sobre sílice , con Hexanos : EtOAc (10:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado (0.498 mg) .

Paso B: Preparación de 5 - ( ( 3 -yodo - 4 - ni t ro - 1 H-indazol-l-il ) metil ) -2-metiltiazol : A una solución de 3-yodo-4-nitro-lH-indazol (441 mg, 1.53 mmol) en DMF anhidro (3 mL ) se agregaron carbonato de potasio (422 mg, 3.05 mmol) y 5 - ( brornómeti 1 ) - 2 -met i 11i a zo 1 (440 mg, 2.30 mmol) a temperatura ambiente y en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (alrededor de 18 horas) . La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL ) y EtOAc (20 mL) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 mL 2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía líquida ultrarrápida sobre sílice con Hexanos : EtOAc (10:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado (611 mg ) .

Paso C: Preparación de 3-yodo-l- (( 2-metiltiazol-5-il ) metil )- lH-indazol-4 -amina : A una suspensión de 5-((3-yodo-4-nitro-lH-indazpl-l-il)metil) -2-metiltiazol (332 mg, 0.830 mmol) en EtOH/agua (4:1, 10 mL) se agregó polvo de hierro (463 mg, 8.30 mmol) y cloruro de amonio (44.4 mg, 0.83 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 85°C con agitación magnética vigorosa durante tres horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, concentró y se agregaron EtOAc (40 mL) y trietilamina (10 mL) . La mezcla resultante se calentó a 85°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta 45°C, se filtró a través de un tapón de Celite y el tapón se enjuagó con MeOH (30 mL) . Los filtrados orgánicos combinados se concentraron, el residuo se extrajo con DCM (30 mL 3 veces), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para proporcionar el producto deseado (307 mg ) .

Paso D: Preparación de N- ( 3 - yodo - 1 - ( ( 2 -metiltiazol-5-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7- (2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida: Una solución de 3-yodo-l- (( 2-metiltiazol-5-il) metil) -lH-indazol-4-amina (40 mg, 0.11 mmol) en THF anhidro (3 mi) se trató a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno con bi s ( t r ime t i 1 s i 1 i 1 ) amida de litio (1.0 M en THF, 0.24 mL). La solución parda resultante se agregó gota a gota a una solución enfriada (hielo-agua) de 7 - ( 2 - ( 4 -met i lpipera z in- 1 -i 1 ) e tox i ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 - carboxi 1 a to de etilo (35.9 mg, 0.11 mmol) en THF anhidro (3 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (10 mi) . La mezcla resultante se extrajo completamente con acetato de etilo y diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite. El aceite bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con MeOH/DCM como eluyente para proporcionar 11.6 mg del producto deseado.

Paso E: Preparación de 7- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il)etoxi)-N-(l-( (2-metiltiazol-5-il)metil) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2 -a ] pi r idin-3-carboxamida : Una solución de N- ( 3 -yodo - 1 - ( (2-metiltiazol-5-il)metil) -lH-indazol-4-il) -7 - (2 - (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 -a] piridin-3-carboxamida (11.5 mg, 0.018 mmol) en EtOH absoluto (1 mL) se trató con Pd/C (Degussa, húmedo, 10% en peso, 2 mg), el matraz de reacción se enjuagó con hidrógeno y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante siete horas. La reacción se diluyó con DCM, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice con amoní aco/MeOH/DC como eluyente para proporcionar 1.9 mg del producto deseado. MS (ES+APCI) m/z = 531 (M+H) detectado.

Ejemplo 150 7 - (2 - ( -me tilpiperazin- 1-il ) etoxi) -N- (1- ( (6- metilpiridin-2-il)metil)-lH-indazol-4-il)imidazo[l,2- a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 1 - ( ( 6 -me t i lpi r idin-2 -il ) metí 1 )- lH-inda zol- -amina : Se enfrió una solución de 3-yodo-l- ( ( 6 -me t i lpir idin-2 - i 1 ) met i 1 ) -4-nitro-lH-indazol (Ejemplo 89, Pasos A-B; 1.00 g, 2.54 mmol) en eOH (25 mL) hasta 0°C. Se agregó polvo de zinc (0.829 g, 12.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó NH C1 acuoso saturado (25 mL ) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas a 0°C, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Se agregó NH4C1 acuoso saturado adicional (12.5 mL ) y las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. Al filtrado se agregó NH,Oac acuoso saturado y la mezcla se concentró para retirar el MeOH aparente. Luego.se extrajo la mezcla con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04r filtraron y concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía en columnas (2 a 20% de IPA/CHCI3) para proporcionar 0.428 g (70%) del producto deseado como un sólido anaranjado.

Paso B: Preparación de 7 - ( 2 - ( 4 -met i lpipe ra z i n- 1 -il) etoxi) -N- (1- ( ( 6-meti lpiridin-2 -i 1 ) metil) -lH-indazol-4-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : Se agregó gota a gota LHMDS (1.595 mL, 1.595 mmol, THF 1.0M) a una solución de 1 - ( ( 6-met ilpi r idin-2 - il ) me ti 1 ) - lH-inda zol- 4 -amina (0.190 g, 0.7974 mmol) en THF (4 mL ) a 0°C, lo que dio como resultado una solución oscura. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, luego se agregó 7-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [ 1 , 2-a) piridin-3-carboxilato de etilo (Preparación A; 0.5566 g, 1.674 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columnas (5 a 20% de MeOH/CH2Cl2 usando 5% de NH4OH/MeOH) para proporcionar 0.254 g (61%) del producto deseado como un polvo pardo pálido. MS (ES+APCI) m/z = 525 (M+H) .

Ejemplo 151 7 - (2-metoxietoxi) -N- (l-fenetil-lH-indazol-4- il) imidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 109, reemplazando 1 - ( 2 , -di f 1 uorobenci 1 ) - 1 H-inda zol- 4 -amina con 1-fenetil-lH-indazol-4-amina . MS (APCI) m/z = 456 (M+H) .

Ejemplo 152 N-(l-bencil-lH-indazol-4-il)-7-cianoimidazo[l,2- a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 7 - cianoimida zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato de etilo: A 2-aminoisonicotinonitrilo (4.6 g, 38.6 mmol) se agregó 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (184 mL, 57.9 mmol) y EtOH (10 mL) y la reacción se calentó hasta 75°C durante 6 horas. Un sólido precipitado se retiró por filtración al vacío y se dividió entre NaHCC>3 acuoso saturado y EtOAc . La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar 1.4 g de amino-isonicotinonitr i lo sin reaccionar (30%) . El filtrado se concentró para dar un sólido beige que se dividió también entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar 6.4 g de un sólido beige. Este material bruto se purificó por cromatografía en columnas (30 a 50% de EtOAc/hexanos ) proporcionando 2.23 g (26%) del compuesto del título.

Paso B: Preparación de ácido 7 -ci ano imi da zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxí lico : A una mezcla de 7-cianoimida zo [ 1 , 2 -a ] i r idin- 3-carboxi lato de etilo (2.23 g, 10.4 mmol) en 100 mL de THF : EtOH : agua (1:2:1) se agregó LiOH (0.248 g, 10.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y diluyó con agua, se enfrió en un baño helado y se acidificó hasta pH = 3 con HC1 1 M produciendo un precipitado blanco. El precipitado se retiró por filtración al vacío y se secó al vacío con un metanol azeótropo proporcionando 1.62 g del compuesto del título como un sólido blanco.

Paso C: Preparación de N- ( 1 -benci 1 - 1 H- i nda zo 1 - 4 -i 1 ) - 7 -cianoimida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 -carboxamida : A una solución de ácido ácido 7 -cianoimida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 -carboxílico (0.0527 g, 0.282 mmol) en 0.200 mL de CH2C12 se agregó una gota de DMF seguido de cloruro de oxalilo (1.1 equivalentes, CH2C12 2M) . La reacción se agitó durante 5 minutos hasta que cesó el burbujeo. Se agregó l-bencil-lH-indazol-4-amina (0.0629 g, 0.282 mmol) como una solución en 0.600 mL de CH2C12 seguido de DIEA (1.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y los sólidos se lavaron con Et20, agua, Na2C03 2M, agua y finalmente con Et20 nuevamente para proporcionar el producto deseado como un sólido beige 0.072 g (65 %) . MS (ES+APCI) m/z = 393 (M+H).

Ejemplo 153 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) -7- (2- (4 -metilpipera zin- 1- il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3 - car oxamida Paso A: Preparación de 7 - ( 2 - ( 4 -met i lpipe ra z in- 1 -il ) etoxi ) imida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin- 3-carboxi la to de litio: A una me zcla de 7 - ( 2 - ( -me t i lpipe ra z in- 1 -il) etoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo (Preparación A; 0.239 g; 0.719 mmol) en THF (3 mL ) se agregó H20 seguido de LiOH (0.0344 g, 1.44 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se transfirió a un tubo sellado y calentó hasta 100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró proporcionando 0.230 g del producto deseado bruto como una espuma amarilla pálida, que se usó directamente en el siguiente paso.

Paso B: Preparación de N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il) - 7 - ( 2 - ( -me tilpiperazin-l-il) etoxi) imidazo [1, 2 -a ] pi r idin - 3 - carboxamida : A una solución de 7-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de litio (0.0585 g, 0.189 mmol) en CH2Cl2 se agregó una gota de DMF. Se agregó cloruro de oxalilo (1.1 equivalentes, CH2C1_ 2M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el burbujeo (alrededor de 5 minutos) . Se agregó 1-bencil-lH-indazol- 4-amina (0.042 g, 0.189 mmol) seguido de DIEA (1.2 equivalentes) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró y lavó con Et20, agua y finalmente con Et20 nuevamente. El sólido amarillo pálido se secó, proporcionando 0.027 g del producto bruto. El material bruto se purificó usando cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente de 0 a 90% de ACN/agua para dar 0.007 g (7 %) del producto deseado. S (ES+APCI) m/z = 510 (M+H) .

Ejemplo 154 N-(l-bencil-lH-indazol-4-il)-6-cianoimidazo[l,2- a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 152, reemplazando ácido 7 -cianoimida zo [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3-carboxílico con ácido 6-c i anoimi da zo [ 1 , 2 -a ] p i ridin- 3 -carboxílico. MS (ES+APCI) m/z = 393 (M+H) .

Ejemplo 155 N- ( -bencil-lH-indazol-4-il) - 6 -bromo imida zo [1,2- a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 1 -benci 1 - 4 -ni tro - 1 H-indazol: Se mezclaron 4 -nitro- ??-inda zol (1.00 g; 6.13 mmol), bromuro de bencilo (1.15 g; 6.74 mmol) y carbonato de potasio (1.69 g ; 12.3 mmol) con DMF (15 mL) y se agitaron a temperatura ambiente en nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se agregó a agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (sulfato de sodio), filtraron y evaporaron a presión reducida para dar un sólido pardo. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (20:1 a 10:1 a 5:1). El primer componente a eluir fue el regioisómero deseado, que se obtuvo como un sólido amarillo (730 mg) . El otro regioisómero fue el segundo componente en eluir (650 mg) .

Paso B: Preparación de l-bencil-lH-indazol-4-amina: Se calentó una mezcla de 1 -benc i 1 - 4 -ni t ro- 1 H-indazol (150 mg; 0.592 mmol), polvo de hierro (331 mg; 5.92 mmol) y cloruro de amonio (16 mg; 0.296 mmol) en etanol/agua (4:1; 5 mL) a reflujo durante 5 horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se mezcló con acetato de etilo/trietilamina (4:1; 5 mL) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar y luego se filtró a través de un tapón de sílice, lavando con acetato de etilo. El solvente se retiró al vacío para dar el producto deseado que se usó directamente en el próximo paso.

Paso C: Preparación de 6-bromoimida zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato de etilo: Una mezcla de 5-bromopiridin-2-amina (5.22 g, 30.2 mmol) y 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5.00 g, 33.2 mmol) (Toronto Research Chemicals; 5% de solución en benceno) se agitó en etanol (151 mL, 30.2 mmol) en nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 75°C durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se retiró al vacío para dar un residuo sólido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (6:4 a 4:6) para dar el producto deseado como un sólido (2.40 g; 30%) .

Paso D: Preparación de ácido 6-bromoimida zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato : Se agregó hidróxido de litio (0.427 g, 17.8 mmol) a una suspensión agitada de 6-bromoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo (2.40 g, 8.92 mmol) en 20 mL de una mezcla 4:1 de THF/etanol. La mezcla se agitó en nitrógeno durante 3 días a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajustó hasta neutro (por la adición de ácido mineral acuoso) induciendo una precipitación pesada de sólidos de color blancuzco. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el producto deseado (2.0 g ; 93%) .

Paso E: Preparación de N- ( 1 -benci 1 - 1 H-inda zol- 4 -il) -6-bromoimidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida: Se suspendió ácido 6-brorno imi da z o [ 1 , 2 -a ] p i r i din- 3 -carboxilico (200 mg; 0.83 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) con una cantidad catalítica (0.005 mL) de D F. Se agregó una solución de cloruro de oxalilo (0.913 mmol; solución 2M en diclorometano ) . La mezcla se agitó en un frasco sellado (con ventilación ocasional para liberar gas) hasta que cesó la efervescencia (alrededor de 30 minutos) . Resultó una suspensión blanca. Se agregó diisopropiletilamina (188 pL, 1.08 mmol) . Resultó una solución clara. Se agregó 1 -benci 1 - 1H- inda zol - -amina (185 mg, 0.83 mmol) como una solución en cloruro de metileno seguido de la adición de diisopropiletilamina adicional (188 pL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Resultó una suspensión. La mezcla se diluyó con éter (10 mL) y los sólidos se recogieron por filtración. La almohadilla de filtro se lavó con éter y agua y los sólidos se secaron al vacio para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (175 mg ) . S (APCI) , análisis positivo, m/z = 446, 449 (M+H) .

Ejemplo 156 N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il ) -7- (2- metoxietoxi) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de 2 - cío ro - 4 - ( 2 -metoxietoxi ) piridina : Se cargó un matraz con 2-cloro-4-nitropiridina (100 g, 630.7 mmol) y 2 -metoxietanol (746.8 mL, 9461 mmol) en una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla se enfrió con agitación hasta 0°C usando un baño de hielo/agua. Se agregó 2-metilpropan-2-olato de potasio (81.95 g, 693.8 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El baño de hielo/agua se retiró y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacio. Se agregó agua (500 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacio para dar 2-cloro- - ( 2 -metoxi e toxi ) pi r idina como un aceite de color oro (115 g) .

Paso B : Preparación de - ( 2 -metoxietoxi ) i r idin- 2 - amina: Se combinaron 2 -cloro- 4 - ( 2 -me toxie toxi ) pi r idina (30.0 g 159.9 mmol), X-PHOS (3.03 g, 6.356 mmol) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (2.26 g; 2.468 mmol) en un matraz de reacción en una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó tetrahidrofurano anhidro (150 mL) . La mezcla se desgasificó evacuando de manera alternativa el matraz seguido de relleno con nitrógeno seco (tres veces). La mezcla se enfrió hasta 0-5°C usando un baño de hielo/agua. Se agregó LHMDS (325 mL, 325.0 mmol) mediante embudo de adición mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5°C. Se retiró el baño de hielo/agua y la mezcla se calentó hasta reflujo (60-65°C) durante 1.5 horas. Luego de dejar que la mezcla se enfriara se colocó en su lugar un baño de hielo/agua. Se agregó ácido clorhídrico (2N; 300 mL) con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Luego de la agitación durante 15 minutos la mezcla se transfirió a un embudo separador con la adición de éter metil t-butílico (300 mL) y agua (20 mL) . Las fases se separaron. La fase acuosa se basificó por la adición de hidróxido de sodio (50%; 10 mL) y luego se extrajo con diclorometano . Los extractos de di clorometano combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Se agregó heptano (300 mL) . La solución se concentró al vacío hasta alrededor de un tercio del volumen inicial.

Se agregó heptano (200 mL) . La concentración adicional dio como resultado sólidos precipitando. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con heptano (100 mL) . Los sólidos se secaron al vacio a 55°C para dar 4- (2-metoxietoxi ) piridin-2-amina como un sólido blancuzco (23.62 g) .

Paso C: Preparación de ácido 7- (2-metoxietoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo: Se mezcló - ( 2 -meto i e to i ) pi r idi n- 2 -amina (5.00 g, 29.7 mmol) con etanol (20 mL) en un matraz de reacción en una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó una solución de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5% en benceno; 110 mL; solución comercial de Toronto Research Chemicals Inc.). La mezcla se calentó hasta 60°C en nitrógeno durante 4 horas. Luego de dejar que la mezcla se enfriara se retiró el solvente al vacio para dar un sólido pardo (9 g) . El sólido se mezcló con acetato de etilo (200 mL) y solución de bicarbonato de sodio (50 mL) y se agitó hasta disolverse. Las fases se separaron y la solución de bicarbonato se extrajo con acetato de etilo adicional (50 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacio para dar un sólido pardo (7.0 g) . El material se disolvió en acetato de etilo y se pasó a través de una columna corta de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se concentraron para dar 7-(2-metoxietoxi ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de etilo como un sólido de color crema (3.77 g) .

Paso D: Preparación de ácido 7-(2-metoxietoxi) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilico: Se mezcló 7-(2-metoxietoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (6.06 g; 22.9 mmol) con tetrahidrofurano (225 mL) , etanol (110 mi) y agua (55 mL) . Se agregó hidróxido de litio monohidrato (0.962 g ; 22.9 mmol) . La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 40°C durante 22 horas. La mezcla se dejó enfriar y luego se concentró a presión reducida para dar una goma amarilla. Se agregó agua (50 mL) y la mezcla se agitó hasta que se volvió homogénea. Se agregó ácido clorhídrico (2N) con agitación para ajustar hasta pH 3. La mezcla se enfrió con un baño de hielo/agua. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de agua (10 mL ) El material se secó al vacio para dar ácido 7-(2-metoxietoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxílico como un sólido blanco (4.90 g).

Paso E: Preparación de N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il) -7- (2-metoxietoxi) imidazo [1, 2-a]piridin-3-ca rboxami da : A una suspensión de ácido 7-(2- metoxietoxi ) imidazo [ 1 , 2-a] pi r idin- 3 -carbox í 1 i co (50 mg ; 0.21 mmol) en cloruro de metileno (2 mL ) se agregó una cantidad catalítica (0.005 mL) de DMF seguido de cloruro de oxalilo (0.23 mmol; solución 2M en cloruro de metileno) . La mezcla se agitó en un frasco sellado hasta que cesó la efervescencia (aproximadamente 30 minutos) , con ventilación adicional para liberar gas. Se agregó 1-bencil-lH-indazol-4-amina (Ejemplo 155, Pasos A-B; 47 mg; 0.21 mmol) como una solución en cloruro de metileno (1 mL) seguido de diisopropiletilamina (33 mg; 0.25 mmol) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, durante cuyo tiempo se formó una suspensión. La mezcla se dividió entre agua y cloruro de metileno y la suspensión se extrajo varias veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas (que contenían sólidos suspendidos) se concentraron a presión reducida. El material sólido resultante se trituró con éter y se recogió por filtración. Los sólidos se lavaron con éter, agua y luego éter nuevamente. El material se secó al vacío para dar un sólido blancuzco (67 mg ) . MS (APCI) m/z = 442.2 ( +H) .

Ejemplo 157 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) -7- (1,2- dihidroxietil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carbox amida Paso A: Preparación de 7 -brorno imida zo [ 1 , 2 -a] piridin-3-carboxilato de etilo: Se mezcló 4-bromopiridin-2-amina (10.0 g, 0.06 mol) con etanol (50 mL) en un matraz de reacción en una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó una solución de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5% en benceno; 222 mL; solución comercial de Toronto Research Chemicals Inc.) . La mezcla se calentó hasta 60°C en nitrógeno durante 5 horas. Luego de dejar que la mezcla se enfriara se retiró el solvente al vacio para dar un sólido pardo. El sólido se mezcló con acetato de etilo (500 mL) y solución de bicarbonato de sodio (200 mL) y se agitó hasta disolverse. Las fases se separaron y la solución de bicarbonato se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (100 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacio para dar un sólido. El material bruto se disolvió en acetato de etilo y se pasó a través de una columna corta de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar 7 -bromoimida zo [ 1 , 2 -a ] pi ridin-3-carboxi lato de etilo como un sólido amarillo pálido (15 g) .

Paso B: Preparación de ácido 7-bromoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxí lico : Se agregaron 7-bromoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxilato de litio (15 g, 56 mmol) y hidróxido de litio monohidrato (3 g, 71.4 mmol) en solución de tetrahidrofurano/etanol/agua (1:2:1, 560 itiL total) . Luego de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, se retiró el solvente al vacio para dar una goma amarilla. Se agregaron agua (300 mL) y diclorometano y las fases se separaron. La capa acuosa se enfrió en un baño de agua helada antes de ajustar el pH hasta 3 usando ácido sulfúrico 2N. Se precipitó el producto y se recogió por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de agua (50 mL) antes de secado al vacio para dar ácido 7-bromoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxí lico como un sólido blancuzco (8.3 g) .

Paso C: Preparación de N- (l-bencil-lH-indazol-4-il ) -7-bromoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida : A una solución de ácido ácido 7-bromoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxílico (42 mg , 0.17 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó cloruro de oxalilo (1.1 equivalentes, solución 2 en diclorometano) seguido de una cantidad catalítica de DMF. La mezcla se agitó en un recipiente sellado hasta que cesó la efervescencia, con ventilación ocasional para liberar gas. Se agregó 1-bencil-lH-indazol-4-amina (Ejemplo 155, Pasos A-B; 39 mg, 0.17 mmol) seguido de diisopropiletilamina (2 equivalentes) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con metanol y los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron dos veces con solución de carbonato de sodio acuoso 2M, agua y éter. Luego los sólidos se secaron para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (53 mg) .

Paso D: Preparación de N- ( 1 -benci 1 - ??-inda zol- 4 -il) -7-vinilimidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida: Una mezcla de N- ( 1 -benci 1 - 1 H- inda zol - - i 1 ) - 7 -bromoimida zo [ 1 , 2-a ] pi r idin-3 -carboxamida (50 mg; 0.112 mmol), tributilvinilestaño (43 mg; 0.13 mmol) y fluoruro de cesio (34 mg; 0.22 mmol) se mezclaron con DMF (1 itiL) en nitrógeno. Se agregaron cloruro de paladio (II) (0.8 mg; 0.005 mmol), tri-terc-butil fosfina (18 mg; 0.009 mmol) e yodo de cobre (I) (1.7 mg; 0.009 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó en un vaso sellado a 45°C durante 16 horas. La mezcla se agregó a agua (30 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio) y se filtraron a través de una almohadilla de sílice. El solvente se retiró al vacío para proporcionar un sólido blanco que se trituró con éter para proporcionar el producto deseado (27 mg ) de pureza suficiente para llevar al próximo paso.

Paso E: Preparación de N- ( 1 -bencil - 1H- inda zo 1- 4 -il) -7 - (1, 2-dihidroxietil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida: A una solución de N- ( 1 -benci 1 - 1 H-inda zol- 4 -il ) - 7 -vini 1 imida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin- 3 -carboxamida (27 mg; 0.069 mmol) en acetona/agua (3:2; 1 mL) se agregaron tetróxido de osmio (0.1 equivalentes como una solución al 2% en t-butanol) y N-óxido de N-met i lmor fo 1 ina (1.2 equivalentes como una solución al 50% sobre agua) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varios días. Se agregaron alícuotas adicionales de tetróxido de osmio y N-óxido de N-metilmorfolina en intervalos hasta que se completó la reacción por LC . La mezcla se agregó a agua y se extrajo en acetato de etilo. Se aisló algo de material insoluble por filtración. Los extractos se combinaron, concentraron al vacío y combinaron con los sólidos aislados por filtración. El material combinado se purificó por cromatografía en capa fina preparativa sobre sílice, eluyendo con hidróxido de diclorometano/etanol/amonio (100:20:0.5) para dar el producto deseado (2.6 mg). MS (APCI) m/z = 428.2 (M+H) .

Ejemplo 158 N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il ) -6- ( 1 , 2- dihidroxietil) imidazo[l,2-a]piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de N- ( 1 -benc i 1 - 1 H- inda z o 1 - 4 -il ) -6-vinilimidazo [ 1 , 2-a] pir idin-3-carboxamida : Se agitó una me zcla de N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) -6-brorno imida z o [ 1 , 2 -a ] pi r idin- 3 - ca rboxamida (Ejemplo 155; 75 mg; 0.168 mmol), tributil (vínil) estanano (59 mg; 0.185 mmol), tris (dibencilidenoacetona ) dipaladio ( 0 ) (2.3 mg; 0.0025 mmol), bis ( tri-terc-butil fosfina ) paladio ( 0 ) (2.6 mg; 0.0050 mmol) y fluoruro de cesio (56 mg; 0.37 mmol) en N P en nitrógeno a 60°C durante 5 horas. Se agregaron cantidades adicionales de catalizadores de paladio y tributil (vinil ) estaño (cantidades similares a aquellos agregados inicialmente ) y la mezcla se calentó durante 12 horas adicionales. La mezcla se agregó a agua (20 mL) y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron (sulfato de sodio) . La solución filtrada se concentró a presión reducida. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar el producto deseado como un aceite (66 mg) que se solidificó en reposo.

Paso B: Preparación de N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il) -6- (1, 2-dihidroxietil) midazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida: Una mezcla de N- ( 1 -benci 1 - 1 H- i nda zol - 4 - i 1 ) -6-vinilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida (63 mg; 0.16mmol), tetróxido de osmio (0.008 mmol; solución al 2.5% en t-butanol) y N-óxido de N-me t i lmor fo 1 ina (21 mg; 0.18 mmol) en acetona/agua (3:2; 1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó tetróxido de osmio adicional (250 pL de una solución al 2.5% en t-butanol) y la mezcla se agitó durante 24 horas adicionales. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y los sólidos se aislaron por filtración. El material se purificó por cromatografía en fase inversa (ace toni tr i lo/agua ) para dar el producto deseado como un sólido (3.6 mg) . MS (APCI) m/z = 428.2 (M+H) .

Ejemplo 159 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) - 6-metoxiimida zo [1,2- a] piridin-3-carboxamida Paso A: Preparación de ácido 6-metoxi imida zo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxí lico : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 152, Pasos A-B reemplazando 2-aminoisonicotinonitrilo con 5-metoxipi ridin-2 -amina .

Paso B: Preparación de l-bencil-4-nitro-lH-indazol: A una solución de 4 -nit ro - 1 H - i nda zo 1 (0.500 g, 3.06 mmol) en acetona (0.4M, 7.5 mL) enfriada hasta 0°C, se agregó KOH (0.258 g, 4.60 mmol) . Luego de 15 minutos a 0°C, se agregó (bromometil ) benceno (0.400 mL, 3.37 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentróa presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columnas (50% de EtOAc/hexanos ) proporcionando 256 mg (33%) del compuesto del título.

Paso C: Preparación de 1 -benc i 1 - 1 H- i nda z o 1 - 4 -amina: Se absorbió l-bencil-4-nitro-lH-indazol (672 mg, 2.65 mmol) en 26 mL de EtOH/agua (4:1) y se trató con NH4C1 (0.5 equivalentes) y polvo de Fe (10 equivalentes) . La reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc:Et3N (4:1) y se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se filtró sobre papel GF/F y se concentró para dar un aceite viscoso y pardo. Este material bruto se purificó por cromatografía en columnas (30% de EtOAc/hexanos ) proporcionando 363 mg (61%) del compuesto del título.

Paso D: Preparación de N- ( l-bencil-lH-indazol-4-il) -6-metoxiimidazo [l,2-a]piridin-3-carboxamida: Se absorbió ácido 6-metoxiimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxílico (29.5 mg, 0.154 mmol) en DCM . Se agregó cloruro de oxalilo (1.1 equi alentes) seguido de una gota de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el burbujeo y luego se agregó 1-bencil-lH-inda zol - 4 -amina (34.3 mg, 0.154 mmol) seguido de DIEA (1.2 equivalentes) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró, trituró con éter y purificó por TLC preparativa (1 mm) eluyendo con 10% de MeOH/DCM para dar 15 mg (25%) del producto deseado. MS (ES+APCI) m/z = 398.3 (M+H) .

Ejemplo 160 Preparación de N3- ( 1 -bencil- lH-inda zol - -i 1 ) imidazo [ 1 , 2- a]piridin-3, 6-dicarboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 159, reemplazando ácido 6-metoxi imida zo [ 1 , 2 -a ] piridin- 3 carboxílico con ácido 6-carbamoi limida zo [ 1 , 2 -a ] pir idin 3-carboxí lico . MS (ES+APCI) m/z = 411.3 (M+H) .

Ejemplo 161 N- (l-bencil-lH-indazol-4-il) -7-bromo imidazo [1, 2 - a]piridin-3-carboxamida Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 159, reemplazando ácido 6 -me tox i imi da z o [ 1 , 2 -a ] pi r idi n- 3 -carboxílico con ácido 7-bromoimidazo [ 1 , 2-a] iridin-3-carboxílico.

Claims

REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es hetAr1 (CH2) m- , hetAr2CH2-, hetAr3CH2-, (cicloalquilo 3-6C)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1 {Cti2) n~ o (N alquilo 1 - 3C ) pi r idinoni 1 -CH2- hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos del anillo de N y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) , a 1 cox i ( 1 - 4 C ) , halógeno, CF3 o ci cloalqui lo ( 3 - 6C ) ; m es 0 , 1 o 2 ; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 2-3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y S donde al menos uno de dichos heteroátomos es N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1 - 6C) ; hetAr3 es un anillo heteroarilo 5 , 6-fusionado biciclico que tiene dos átomos de nitrógeno del anillo; hetCyc1 es un anillo heterociclico saturado de 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y 0 y está opcionalmente sustituido por -C(=0) (alquilo 1-6C) o C (=0) 0 (alquilo 1-6C) ; Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo ( 1 - 6C ) , CN, CF3, OH, alcoxi (1-6C) , C(=0)0H, -C (=0) 0 (alquilo 1-6C), -C(=0)NRaR o benciloxi; Ra y Rb son independientemente H o a lqui lo ( 1 - 6C ) ; n e s 0 , 1 o 2 ; R2 es H, F, Cl o CH3; R3 es H, F o Cl; R4 es H, CN, F, Cl, Br, -OMe, -0CF3, -CF3, CH(0H)CH20H o -C(=0)NH2; R5 se selecciona de: H, halógeno , CN, OH, hetAr4 , hetAr5, hetCyc2 , hetCyc3 (alquilo 1-4C)-, hetCyc4 alcoxi ( 1-4C) , hetCyc5 alcoxi ( 1-4C) , (alcoxi 1-3C) alcoxi ( 1-4C) , hidroxialcoxi (1-6C) , dihidroxialcoxi (2-6C) , alcoxi ( 1 - 6C ) , [hidroxialquil (2-4C) amino] -alquilo (1-4C) , [(alcoxi 1-4C) (alquilo 1-4C ) amino ] alqui 1 ( 1 - C ) [di (alquil 1-4C) amino] alquilo (1-4C) , (alquilo 1 - 4 C ) C ( =0 ) - , hidroxi alquilo ( 1- 6C ) / dihidroxi alqui lo ( 2 - 6C ) , [di (alquil 1-3C) amino] alcoxi (1-4C) , N- (alquilo 1 -3C ) piridinona , hetAr6, hetCyc6C (=0) -, (hetCyc7) -0- , hetCyc8 alcoxi (1-4C), di fluoroamino a 1 coxi ( 1 - 4 C ) , [(alcoxi 1-4C) carbonilamida] difluoro alcoxi (1-(alquilo 1-4C)C(=0)NH alquiltio ( 2-4C) - , (alquilo 1 - C ) OC ( =0 ) - , o R°RdNC(=0)-; hetAr4 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N, 0 y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sust ituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-6C) y [di alquil (1-3C) amino] CH2- ; hetAr5 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de N del anillo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1 - 6C ) ; hetAr6 es un anillo hete roci el i co bicíclico parcialmente no saturado de 9 miembros que tiene 3 átomos de N del anillo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) ; hetCyc2 es un anillo hete oci el i co saturado o parcialmente no saturado de 5-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N y 0, donde el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) , hidroxialquilo ( 1-6C) , OH y oxo, con la condición de que oxo esté en un átomo de carbono; hetCyc3 es un anillo heterociclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos de N del anillo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de a lqui lo ( 1 - 6C ) , alcoxi(l-6C) y halógeno; hetCyc4 es un heterociclo de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N, 0 y S, donde uno de dichos átomos de nitrógeno está opcionalmente oxidado hasta N(0) y donde dicho átomo del anillo S está opcionalmente oxidado hasta SO o S02, donde hetCyc4 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo ( 1-6C) , (alcoxi 1-4C) alquilo (1-6C) , a lqui lo ( 1 - C ) -0C ( =0 ) - y alcoxi ( 1-6C) ; hetCyc5 es un heterociclo espiro que tiene 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y O, donde hetCyc5 está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de alqui lo ( 1 - 6C ) ; hetCyc6 es un heterociclo espiro teniendo 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde hetCyc5 es opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de ( 1 - 6C ) alqui lo ; hetCyc7 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene uno o dos átomos de N del anillo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqui lo ( 1 - 6C ) y OH; hetCyc8 es un anillo heterocílico de 8 miembros puenteado que tiene 2 átomos del anillo seleccionados de N y 0 donde al menos uno de dichos heteroátomos es N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo ( 1-6C) ; Rc es H o alquilo(l-4C) ; Rd es alqui lo ( 1 -4 C ) , hetCyc10-, aminoalquilo ( 1-4C) o [di(alquil 1 -4 C ) amino ] alqui lo ( 1 -4C ) ; hetCyc10 es un anillo heterociclico de 5 miembros que tiene un átomo N del anillo y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de a lquilo ( 1 - 6C ) ; y R6 es H o Cl.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es hetAr1 (CH2) m-/ hetAr2CH2- o hetAr3CH2-.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R1 es hetAr1 ( CH2 ) m- .
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde m es 1.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, R1 es (3- 6C cicloalquilo) -CH2-, hetCyc^H;,-, Ar1(CH2)n- o (N-alquilo 1 - 3C ) pi ridi noni 1 -CH2 - .
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R5 se selecciona de H, halógeno, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(alquilol-4C)-, hetCyc"alcoxi(l-4C) , ¦ etCyc5alcoxi ( 1-4C) , (alcoxi 1 - 3C ) alcoxi ( 1 -4C ) , hidroxi al coxi ( 1 - 6C ) , dihidr oxial coxi ( 2 - 6C ) , alcoxi(l- 6C) , [ hidroxia lqui 1 ( 2 -4C ) ) amino ] -alqui lo ( 1 - C ) , [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1-4C ) amino] alquilo ( 1-4C) , [di (alquil 1- 4C) amino] alquilo ( 1-4C) , (alquilo 1-4C)C(=0)-, hidroxialqui lo ( 1 - 6C ) , di h idrox ia 1 qui 1 o ( 2 - 6C ) , [di(alquil 1-3C ) amino ] alcoxi ( 1-4C) y N- (alquil 1-3C) piridinona .
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R5 se selecciona de H, halógeno, CN y OH.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R5 es hetAr" o hetAr5.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R5 es hetCyc2 o hetCyc3 (alquilo 1-4C)-.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R5 es hetCyc4alcoxi ( 1-4C) o hetCyc5alcoxi ( 1-4C) .
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde R5 és hetCyc4al coxi ( 1 - C ) .
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R5 se selecciona de (alcoxi l-3C)alcoxi(l-4C) , hidroxialcoxi(l-6C) , dihidroxialcoxi (2-6C) , alcoxi ( 1 - 6C ) , [ hidroxialqui 1 ( 2 - 4C) ) araino] -alquilo ( 1-4C) , [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1-4C) amino] lquilo ( 1-4C) , [di(alquil 1 - 4 C ) ami no ] a lqui 1 o ( 1 -4C), (alquilo 1-4C)C(=0)-, h idr oxi a 1 qu i lo ( 1 - 6C ) , dihidroxialquilo (2-6C) y [di(alquil 1-3C) amino] alcoxi (1-4C) .
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R5 se selecciona de N- (alquil 1 - 3C ) pi r idinona .
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R5 se selecciona de hetAr6, hetCyc6C (=0) -, ( he tCyc7 ) -O- , he t Cyc8a 1 cox i ( 1 - C ) , di f 1 uoroami noal cox i (1- 4C) , [ ( alcoxi 1- 4C) carbonilamidaldifluoroalcoxi ( 1 - 4C) , (alquil 1- 4C)C(=0)NHalquiltio(2- 4C)-, (alquilo 1-4C) OC (=0) -, y RcRdNC (=0) - .
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde R2 es H .
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde R2 es F o Cl .
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde R2 es CH3.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde R3 es H .
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde R3 es F o Cl .
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde R4 es H.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde R4 es CN, Br, -OMe, CH(OH)CH2OH o -C(=0)NH2.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, donde R6 es H.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, donde R6 es Cl.
24. Un compuesto seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-161 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-24 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
26. Un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de enfermedades relacionadas con los huesos, cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, fibrosis, dolor y quemaduras en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I tal como se define en cualquiera de las rei indicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto .
27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, donde dicha enfermedad o trastorno es fibrosis.
28. Un compuesto de Fórmula I tal como se define en cualquiera de las rei indicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para su uso en terapia.
29. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende: (a) acoplar un compuesto correspondiente de fórmula II II donde Z1 es COOH o un derivado reactivo de COOH con un compuesto correspondiente de fórmula III III presencia de un reactivo de acoplamiento; (b) acoplar un compuesto correspondiente fórmula IV con un compuesto de f III en la presencia de una base; o (c) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc'alcoxi ( 1-4C) , ( hetCyc7 ) -O- , hetCyc8alcoxi ( 1-4C) , hidroxialcoxi ( 1-6C) , dif luoroaminoal coxi ( 1-4C) o [ (alcoxi l-4C)carbonilamida]difluoroalcoxi (1-4C) , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula V donde X1 es F o Cl, con un compuesto que tiene fórmula R5a-0- donde R5a es hetCyc4alquilo (1-4C) -OH, hetCyc7-OH, hetCyc8alquilo (1-4C) -OH, P^-alquilo ( 1-6C) -OH, difluoroaminoalquilo (1-4C) -OH o [(alcoxi 1-4C) carbonilamida] difluoroalquilo (1-4C) -OH, respectivamente, en la presencia de una base, donde P1 es un grupo protector hidroxilo; o (d) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc2 donde hetCyc2 es un radical nitrógeno, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula V-a V-a con un compuesto que tiene la fórmula hetCyc2-H; o (e) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetAr" donde hetAr4 es un radical nitrógeno, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula V-a v-a con un compuesto que tiene la fórmula hetAr"-H en presencia de una base; o (f) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es un sustituyente unido a carbono seleccionado de hetAr4, hetAr5 y N-(alquil 1 - 3C ) pi r idinona , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula V-b V-b con un compuesto que tiene la fórmula VI VI donde el Anillo E es un radical unido a carbono seleccionado de hetAr4, hetAr5 y N- (alquil 1-3C) piridinonilo, respectivamente, en presencia de un catalizador de paladio y una base; o (g) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetAr4 o hetAr6 donde hetAr4 y hetAr6 son radicales carbono, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula V-b V-b con un compuesto que tiene la fórmula hetAr'-H o hetAr6-H, respectivamente, en presencia de un catalizador de paladio y una base y opcionalmente en presencia de un ligando; o (h) para un compuesto de la Fórmula I donde R5 es hetCyc6C ( =0) - , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VII VII con un compuesto que tiene la fórmula hetCyc6 presencia de un reactivo de acoplamiento; o (i) para un compuesto de Fórmula I donde R5 la siguiente estructura: haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII donde R es respectivamente, con formaldehído en presencia de un agente reductor; o (j) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es RcRdNC(=0)-, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula IX IX con un compuesto que tiene la fórmula RcRdNH en presencia de un agente de acoplamiento; o (k) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es un sustituyente de oxadiazol que tiene la fórmula: R9 es H o Me, haciendo ciclar un compuesto pondiente que tiene la fórmula X X en presencia de trimetoximetano o trietoxietano, respectivamente; o (1) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es 1 , 3 , 4 -t iadia zol -2 - i 1 , haciendo ciclar un compuesto que tiene la fórmula XI XI en la presencia de P2S5; o (m) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc3 ( alquilo 1-2C)- donde hetCyc3 es un radical nitrógeno, [ (alcoxi 1-4C) (alquil 1 - 4 C ) ] aminoa lqui lo ( 1 -2C) o [hidroxialquil (2-4C) )] amino-alquilo ( 1-2C) , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XII XII donde n es O o l y Z es H o Me, con hetCyc3-H, [ (alcoxi 1-4C) (alquilo 1-4C)]NH2 o [ hidrox i a 1 qui lo ( 2 - 4 C ) ] H2 , respectivamente, en presencia de un agente reductor; o (n) para un compuesto de Fórmula I donde R1 es hetAr2CH2- y hetAr2 es un anillo pirazolilo que tiene un átomo N del anillo sustituido por un sustituyente seleccionado de [SIC] o alquilo ( 1-6C) , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula XIII XIII con un compuesto que tiene la fórmula a lqui lo ( 1 - 6C ) -X2 , respectivamente, donde X2 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o (o) para un compuesto de Fórmula I donde R1 es N- (alquil 1 - 3C ) piridinoni lo-CH2- , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula XIV con (alquilo 1-3C)-].1 donde L1 es un grupo o átomo saliente en presencia de una base; o (p) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc3CH2- donde hetCyc3 es un radical nitrógeno, acoplando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula XV donde L2 es un grupo saliente, con un compuesto que tiene la fórmula hetCyc3-H en presencia de una base; o (q) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc"alcoxi ( 1-4C) y hetCyc" es N-metilpiperazin-1-óxido, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XVI XVI donde n es 0, 1, 2 o 3, con un agente de oxidación; o (r) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es hetCyc3 (alquilo 1-4)- donde hetCyc3 es un radical nitrógeno, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XVII XVII donde n es 0, 1, 2 o 3, y L3 es un grupo saliente, con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula hetCyc3 en presencia de una base; o (s) para el compuesto de Fórmula I donde R5 es (alquil 1-4C)C(=0)NH alquil tio ( 2 -4C )- , acoplando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula V V donde X1 es F o Cl, con un compuesto que tiene la fórmula (alquil 1-4C)C(=0)NH alqui 1 o ( 2 - C ) -SH en presencia de una base; o (t) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es CH3C(=0)-, acoplando un compuesto correspondiente que tiene fórmula V-b V-b con un compuesto que tiene la fórmula en presencia de un catalizador de paladio y un ligando, seguido del tratamiento con ácido; o (u) para un compuesto de Fórmula I donde R5 es HO(CH2CH2)-, tratando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula XVIII XVIII con un agente reductor; y quitando cualquier grupo protector si se desea y formando una sal de éste si se desea.