[go: up one dir, main page]

ME02455B - Derivati indazola supstituisanog sa benzodioksinilom - Google Patents

Derivati indazola supstituisanog sa benzodioksinilom

Info

Publication number
ME02455B
ME02455B MEP-2016-24A MEP2416A ME02455B ME 02455 B ME02455 B ME 02455B ME P2416 A MEP2416 A ME P2416A ME 02455 B ME02455 B ME 02455B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
amino
indazol
propyl
benzodioxin
difluoropropanoyl
Prior art date
Application number
MEP-2016-24A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Per Tomas Klingstedt
Matti Lepistö
Stinabritt Nilsson
Hartmut Rehwinkel
Markus Berger
Jan Dahmen
Karl Edman
Anders Eriksson
Thomas Hansson
Martin Hemmerling
Nafizal Hossain
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41340347&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME02455(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab, Bayer Pharma AG filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of ME02455B publication Critical patent/ME02455B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate indazolila, na farmaceutske kompozicije koje sadrže takve derivate, na procese za pripremu takvih novih derivata i na same pomenute derivate za upotrebu kao lekovi (na primer u tretmanu bolesti zapaljenja).
 
Derivati sulfonamida su opisani kao anti-upalni agensi dokumentima WO 2004/019935 i WO 2004/050631. Farmaceutski aktivni sulfonamidi su takođe opisani u dokumentima Arch. Pharm. (1980) 313 166-173, J. Med. Chem. (2003) 46 64-73, J. Med. Chem (1997) 40 996-1004, EP 0031954, EP 1190710 (WO 200124786), US 5861401, US 4948809, US3992441 i WO 99/33786.
 
Poznato je da određena ne-steroidna jedinjenja reaguju sa glikokortikoidnim receptorom (GR) i, kao rezultat ove interakcije, dovode do suprimiranja zapaljenja (vidi, na primer, dokument US6323199). Takva jedinjenja pokazuju jasnu razliku između anti-upalnog i metaboličkog delovanja šta ih čini superiornima u odnosu na ranije prijavljene steroidne i ne-steroidne glikokortikoide. Ovaj pronalazak obezbeđuje dodatna ne-steroidna jedinjenja kao modulatore (na primer agoniste, antagoniste, delomične agoniste ili delimične antagoniste) pomenutog glikokortikoidnog receptora. {Modulatori glikokortikoidnog receptora su opisani u dokumentima WO 2007/122165, WO 2008/076048 i WO 2008/043788.}
 
Upoređeni sa poznatim jedinjenjima, jedinjenja iz ovoga pronalaska se smatra da imaju poboljšane karakteristike poput selektivnosti, efikasnosti i/ili kristaliniteta u odnosu na pomenuta poznata jedinjenja.
 
Ova nova jedinjenja se takođe smatra da poseduju poboljšano niski LogD i zbog toga poboljšani distribucioni volumen in vivo. Sistemsko izlaganje pomenutih jedinjenja je takođe očekivano da se poboljša. Dodatno, ova jedinjenja se smatra da imaju nižu tački topljenja i poboljšani kristalinitet u odnosu na poznata jedinjenja.
 
Jedinjenja iz ovoga pronalaska se smatra da poseduju poboljšano vezanje kao i poboljšani kristalinitet u odnosu na poznata jedinjenja.
 
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom Ib:
 
u kojoj:
A je C1-2fluoroalkil;
R3 je
 
W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8;
R7 je vodonik;
R8 je izabran iz metila, etila, propila ili butila (supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz hidroksila, fenila i piridinila),
ciklopentila, hidroksiciklopentila, i
oksidotetrahidrotiofenila, dioksidotetrahidrotiofenila, tetrahidrofuranila ili
oksotetrahidrofuranila;
ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
 
Obezbeđeno je jedinjenje sa formulom Ia
 
u kojoj:
A je C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-7cikloalkil, C1-6haloalkil, C1-6alkiltio, C1-6alkilC(O), C1-6alkiloksiC(O), NR5R6, NR5R6C(O) ili C5-10heteroaril, pri čemu su svi pomenuti ponekad supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz halo, cijano, hidroksila, C1-4alkila, C1-4alkoksi i C1-4haloalkila;
R5 i R6 su nezavisno izabrani iz vodonika, C1-6alkila, C3-7cikloalkila, C1-6alkilC(O) i C3-7cikloalkilC(O), ili R5 i R6 mogu da formiraju prsten sa azotom na kojeg su sami spojeni;
R1 je vodonik, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkilOC1-4alkil, C1-4alkiltioC1-4alkil ili C1-4haloalkil;
R3 je C5-10aril, C5-10arilC1-4alkil, C5-10arilO, C5-10arilC1-4alkoksi, C5-10ariloksiC1-4alkil, C5-10heteroaril, C5-10heteroarilC1-4alkil, C5-10heteroarilC1-4alkoksi ili C5-10heteroariloksiC1-4alkil, pri čemu su svi pomenuti ne-supstituisani ili ponekad supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz B;
B je hidroksil, halo, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-3hidroksialkil, C1-4alkoksiC1-4alkil, C3-6cikloalkiloksiC1-4alkil, C3-6cikloalkiloksi, C3-6cikloalkiltioC1-4alkil, C3-6cikloalkiltio, C1-3alkilS(O)kC1-4alkil, C1-3alkilS(O)k, C1-4haloalkil ili C1-4haloalkoksi, ili B je jedna od sledećih grupa koje su locirane na susednim ugljenicima u arilnom ili heteroarilnom prstenu, (CH2)tOC1-4alkilenilO(CH2)v ili (CH2)tO(CH2)v;
k je 0, 1 ili jedinjenje u skladu sa zahtevom 2;
t i v su, nezavisno, 0, 1, 2 ili 3, a t i v, oba, nisu 0;
X je O ili NH;
W je fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz (CH2)nC(O)NR7R8, (CH2)nNR9C(O)R8 ili (CH2)nC(O)NR9(CR14R15)C(O)NR7R8; a W je ponekad dodatno supstituisan sa halogenom ili C1-4alkilom;
R7 je vodonik ili C1-4 alkil;
R8 i R9 su, nezavisno, vodonik, C1-4 alkil (ponekad supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz hidroksila, C1-4 alkoksi, NH2, okso, C(O)NR10R11, NR10C1-4 alkila, C(O)NR10C1-4 alkila, NR10C(O)C1-4 alkila, C1-4 alkiltio, C5-10heterociklila, C5-10arila ili C5-10heteroarila), C3-7 cikloalkil (ponekad supstituisan sa C(O)NH7), C5-10heterociklil, C5-10aril, C5-10heteroaril ili C(O)NR10R11; C5-10aril ili C5-10heteroaril su ponekad supstituisani sa halogenom, C1-4 alkilom, C1-4 alkoksi, CF3, OCF3, hidroksi ili cijano; heterociklil je ponekad supstituisan sa C1-4 alkilom, C1-4 alkoksi(C1-4 alkil), okso ili hidroksilom;
ili R7 i R8, zajedno sa azotom na kojeg su sami spojeni, formiraju 5- ili 6-člani prsten koji ponekad sadrži i drugi atom azota u prstenu, pri čemu je sam prsten ponekad supstituisan sa okso, hidroksilom, C1-4hidroksialkilom, C1-4 alkilom, C1-4 alkoksi(C1-4 alkilom) ili (CH2)pC(O)NR12R13;
R14 i R15 su, nezavisno, vodonik, C1-4 alkil ili C1-4 hidroksialkil; ili R14 i R15 se povezuju da formiraju C3-6 cikloalkilni prsten;
R10, R11, R12 i R13 su, nezavisno, vodonik ili C1-4 alkil;
n i p su, nezavisno, 0, 1, 2, 3 ili 4; a
Y je vodonik, halo, C1-4alkil ili C1-4haloalkil;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
 
Opisano je jedinjenje sa formulom Ib u kojoj:
A je C1-4alkil, C1-4alkoksi ili C1-4haloalkil;
R3 je C5-10heteroaril;
W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8;
R7 je vodonik ili C1-4alkil;
R8 je izabran iz vodonika,
C1-6alkil (ponekad supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz hidroksila, C5-10arila i C5-10heteroarila),
C3-7 cikloalkil, i
C5-10heterociklil (ponekad supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz hidroksila i okso);
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
 
Opisano je jedinjenje sa formulom Ib u kojoj:
A je C1-2haloalkil;
R3 je C5-10heteroaril;
W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8;
R7 je vodonik;
R8 je izabran iz C1-4alkila (ponekad supstituisan sa hidroksilom, C5-6arilom i C5-6heteroarilom), C5-6cikloalkila (ponekad supstituisan sa hidroksilom), i
C5-6heterociklila (ponekad supstituisan sa okso);
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
 
U drugoj izvedbi ovaj pronalazak opisuje jedinjenje sa formulom Ib u kojoj:
A je C1-2fluoroalkil;
R3 je benzodioksinil;
W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8;
R7 je vodonik;
R8 je izabran iz metila, etila, propila ili butila (supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz hidroksila, fenila i piridinila),
ciklopentila, hidroksiciklopentila, i
oksidotetrahidrotiofenila, dioksidotetrahidrotiofenila, tetrahidrofuranila ili oksotetrahidrofuranila;
ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
 
U jednoj dodatnoj izvedbi ovaj pronalazak opisuje jedinjenje sa formulom Ia ili Ib u kojoj A je fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoroetil, difluoroetil, trifluoroetil, fluoropropil, difluoropropil ili trifluoropropil. U jednoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom Ib i opisuje jedinjenje sa formulom Ia, u kojoj A je difluoroetil.
 
Takođe je opisano jedinjenje sa formulom Ia u kojoj R1 je metil ili etil. U jednoj izvedbi R1 je metil.
 
Takođe je opisano jedinjenje sa formulom Ia u kojoj X je O, a Y je vodonik.
 
Takođe je opisano jedinjenje sa formulom Ia ili Ib u kojima A je difluoroetil, R1 je metil, R3 je benzodioksinil, X je O, Y je vodonik, W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8, R7 je vodonik, a R8 je izabran iz
C1-4alkila (ponekad supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz hidroksila, C5-6arila i C5-6heteroarila),
C5-6cikloalkila (ponekad supstituisan sa hidroksilom), i
C5-6heterociklila (ponekad supstituisan sa okso).
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
 
Takođe je opisano jedinjenje sa formulom Ia ili Ib u kojima A je difluoroetil, R1 je metil, R3 je benzodioksinil, X je O, Y je vodonik, W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8, R7 je vodonik, a R8 je izabran iz
C1-4alkila (ponekad supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz hidroksila, C5-6arila i C5-6heteroarila),
C5-6cikloalkila, i
C5-6heterociklila (ponekad supstituisan sa okso).
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
 
Takođe je opisano jedinjenje sa formulom Ia ili Ib, u kojima A je difluoroetil, R1 je metil, R3 je benzodioksinil, X je O, Y je vodonik, W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8, R7 je vodonik, a R8 je izabran iz
metila ili butila (supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz hidroksila, fenila i piridinila),
ciklopentila, hidroksiciklopentila,
oksidotetrahidrotiofenila, dioksidotetrahidrotiofenila, tetrahidrofuranila i oksotetrahidrofuranila,
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
 
U jednoj izvedbi R8 je izabran iz metila supstituisanog sa fenilom.
 
U drugoj izvedbi R8 je metil supstituisan sa piridinilom.
 
U jednoj izvedbi R8 je metil supstituisan sa piridin-3-il ili piridin-4-il.
 
U jednoj izvedbi R8 je butil supstituisan sa hidroksilom.
 
U drugoj izvedbi R8 je ciklopentil.
 
U jednoj dodatnoj izvedbi R8 je hidroksiciklopentil.
 
U jednoj izvedbi R8 je oksidotetrahidrotiofenil.
 
U drugoj izvedbi R8 je dioksidotetrahidrotiofenil.
 
U jednoj dodatnoj izvedbi R8 je tetrahidrofuranil.
 
U jednoj izvedbi R8 je oksotetrahidrofuranil.
 
U jednoj izvedbi R8 je izabran iz bilo kojeg od dioksidotetrahidrotiofen-3-il, oksidotetrahidrotiofen-3-il, tetrahidrofuran-3-il, oksotetrahidrofuran-3-il, ciklopentila, hidroksiciklopentila, hidroksibutila, piridin-4-ilmetila, piridin-3-ilmetila, fenilmetila.
 
U jednoj izvedbi ovaj pronalazak opisuje jedinjenje sa formulom Ia ili Ib, u kojima A je difluoroetil, R1 je metil, R3 je benzodioksinil, X je O, Y je vodonik, W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8, R7 je vodonik, a R8 je dioksidotetrahidrotiofenil.
 
U drugoj izvedbi ovaj pronalazak opisuje jedinjenje sa formulom Ia ili Ib, u kojoj A je difluoroetil, R1 je metil, R3 je benzodioksinil, X je O, Y je vodonik, W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8, R7 je vodonik, a R8 je ciklopentil.
 
U još jednoj izvedbi ovaj pronalazak opisuje jedinjenje sa formulom Ia ili Ib, u kojoj A je difluoroetil, R1 je metil, R3 je benzodioksinil, X je O, Y je vodonik, W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8, R7 je vodonik, a R8 je piridinil.
 
U jednoj dodatnoj izvedbi ovaj pronalazak opisuje jedinjenje sa formulom Ia ili Ib, u kojoj A je difluoroetil, R1 je metil, R3 je benzodioksinil, X je O, Y je vodonik, W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8, R7 je vodonik, a R8 je hidroksiciklopentil.
 
U jednoj izvedbi R3 je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il ili 4H-1,3-benzodioksin-7-il, a ostali supstituenti su izabrani iz bilo koje kombinacije supstituenata kao šta je definisano iznad.
 
Radi izbegavanja sumnje, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje jedinjenje koje spada u okvire jedinjenja sa formulom Ib u kojoj:
 
A je C1-2fluoroalkil;
R3 je
 
W je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8;
R7 je vodonik;
R8 je izabran iz metila, etila, propila ili butila (supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz hidroksila, fenila i piridinila),
ciklopentila, hidroksiciklopentila, i
oksidotetrahidrotiofenila, dioksidotetrahidrotiofenila, tetrahidrofuranila ili oksotetrahidrofuranila;
ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
 
Jedna izvedba obezbeđuje jedinjenja izabrana iz grupe koja obuhvata:
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (E1),
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-Benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-[5-({ (1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
N-ciklopentil-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)benzamid,
N-ciklopentil-3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-ciklopentilbenzamid,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-ciklopentilbenzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R)-2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2R)-2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2-hidroksibutil]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2S)-2-hidroksibutil]benzamid,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[2-hidroksibutil]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid,
3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-il)metil)benzamid,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (Izomer 1),
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (Izomer 2),
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N- 1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamid,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-2-oksotetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-2-oksotetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3SR)-2-oksotetrahidrofuran-3-il]benzamid, i
3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[2-oksotetrahidrofuran-3-il]benzamid,
ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
 
Druga izvedba obezbeđuje jedinjenja izabrana iz grupe koja obuhvata:
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (E1),
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid,
N-ciklopentil-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-ciklopentilbenzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2-hidroksibutil]benzamid,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (Izomer 1),
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (Izomer 2),
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamid, i
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-2-oksotetrahidrofuran-3-il]benzamid,
ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
 
Radi izbegavanja sumnje, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje specifično jedinjenje koje je navedeno na listi jedinjenja, a posebno na 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid:
 
 
Radi izbegavanja sumnje, treba da se razume da kada je u ovoj specifikaciji neka grupa označena kao 'malopre definisana', 'definisana u ranijem tekstu' ili 'definisana iznad', pomenuta grupa obuhvata definiciju koja se pojavljuje prva, ali i širu definiciju kao i svaku i sve druge definicije za tu grupu.
 
Radi izbegavanja sumnje, treba da se razume da u ovoj specifikaciji 'C1-6' označava ugljovodoničnu grupu koja sadrži 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika.
 
U ovoj specifikaciji, osim ako je drugačije navedeno, termin "alkil" uključuje alkilne grupe sa ravnim i razgranatim lancima i može da bude, ali bez ograničenja, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil, neo-pentil, n-heksil ili i-heksil. Termin C1-4 alkil sadrži 1 do 4 atoma ugljenika i može da bude, ali bez ograničenja, metil, etil, n-propil, i-propil ili t-butil. Termin "C0" u C0-4 alkilu se odnosi na situaciju kada atom ugljenika nije prisutan.
 
Termini 'alkil' i 'alkilenil' se odnose na alkilnu grupu sa ravnim ili razgranatim lancem koja spaja dva druga atoma. To je, na primer, CH2 (metil), CH2CH2 (etil), CH2CH2CH2 ili CH2CH3CH2-(propil) itd.
 
Termin "alkoksi", osim ako je drugačije navedeno, se odnosi na radikale sa opštom formulom -O-R, u kojoj R je izabran iz ugljovodoničnog radikala. Termin "alkoksi" može da uključuje, ali bez ograničenja, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, izo-butoksi, ciklopropilmetoksi, aliloksi ili propargiloksi.
 
U ovoj specifikaciji, osim ako je drugačije navedeno, termin "cikloalkil" se odnosi na ponekad supstituisani, delomično ili kompletno zasićeni monociklički, biciklički ili premošćeni ugljovodonični prstenski sistem. Termin "C3-7cikloalkil" može da bude, ali bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil kao i hidroksiciklopentil.
 
U ovoj specifikaciji, osim ako je drugačije navedeno, termini "heterocikloalkil" ili "heterociklil" se odnose na ponekad supstituisani, delomično ili kompletno zasićeni monociklički, biciklički ili premošćeni ugljovodonični prstenski sistem koji ima jedan ili više heteroatoma nezavisno izabrana iz O, N ili S. Termin "C3-7heterocikloalkil" može da bude, ali bez ograničenja, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofenil, oksidotetrahidrotiofenil, dioksidotetrahidrotiofenil tetrahidrofuranil ili oksotetrahidrofuranil.
 
U ovoj specifikaciji, osim ako je drugačije navedeno, termin "5- ili 6-člani prsten koji ponekad sadrži drugi atom azota u prstenu" se odnosi na heterocikloalkil kao šta je definisano iznad i može da bude, ali bez ograničenja, pirolidinil, prolinamid ili piperazinil.
 
U ovoj specifikaciji, osim ako je drugačije navedeno, termini "halo" i "halogen" mogu da bude fluor (fluoro), jod (jodo), hlor (hloro) ili brom (bromo).
 
U ovoj specifikaciji, osim ako je drugačije navedeno, termin "haloalkil" označava alkilnu grupu kao šta je definisano iznad, koja je supstituisana sa halo kao šta je definisano iznad. Termin "C1-6haloalkil" može da uključuje, ali bez ograničenja, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoroetil, difluoroetil, trifluoroetil, fluoropropil, difluoropropil ili trifluoropropil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil ili fluorohlorometil.
 
Termin "C1-3haloalkilO" ili "C1-3haloalkoksi" može da uključuje, ali bez ograničenja, fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, fluoroetoksi ili difluoroetoksi.
 
U ovoj specifikaciji, osim ako je drugačije navedeno, termin "tioalkil" označava alkilnu grupu kao šta je definisano iznad, koja je supstituisana sa atomom sumpora. Termin "C1-6tioalkil" može da uključuje, ali bez ograničenja, metilsulfanil, etilsulfanil ili propilsulfanil.
 
Termin "cikloalkiltio" označava atom sumpora koji je supstituisan sa cikloalkilom kao šta je definisano iznad poput na primer ciklopropilsulfanila.
 
Termin "C1-4alkiltioalkil" označava alkilnu grupu sa atomom sumpora između atoma ugljenika. Termin "C1-4alkiltioC1-4alkil" može da uključuje, ali bez ograničenja, etilsulfanilmetil.
 
U ovoj specifikaciji, osim ako je drugačije navedeno, termin "C5-10aril" ili aril se odnosi na aromatsku ili delomično aromatsku grupu koja ima 5 do 10 atoma ugljenika poput na primer, fenila ili naftila. Termin "C5-10ariloksi" ili "C5-10arilO" se odnosi na primer na fenoksi.
 
U ovoj specifikaciji, osim ako je drugačije navedeno, termin "C5-10heteroaril" ili heteroaril se odnosi na mono- ili biciklički aromatski ili delomično aromatski prsten sa 5 do 10 atoma koji sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika ili sumpora. Heteroaril je, na primer, oksazolil, izoksazolil, 1,2,4-oksadiazolil, furil, tienil, tiofenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,4-triazolil, piridinil, pirimidinil, indolil, indazolil, benzofuril, benzotienil, benzodioksinil, dioksabiciklodekatrienil, hinolinil ili izohinolinil.
 
Kada su aril (na primer, fenil) ili heteroaril supstituisani sa (CH2)tOC1-4alkilenilO(CH2)v ili (CH2)tO(CH2)v; pri čemu t i v su, nezavisno, 0, 1, 2 ili 3, ali t i v nisu oba 0; pomenuti supstituenti mogu da budu, na primer, CH2OCH2O, OCH2O, OCH2CH2O ili OCH2CH2 spajajući susedne ugljenike u arilnom ili heteroarilnom prstenu.
 
Radi izbegavanja sumnje, grupa R3 koja je definisana kao C5-10aril, na primer, fenil, supstituisan sa grupom C1-2alkilS(O)k uključuje neki fenil koji je supstituisan sa metilsulfonilnom grupom.
 
Iz ove specifikacije će biti razumljivo da će broj i priroda supstituenata u prstenima jedinjenja iz ovoga pronalaska ili drugih jedinjenja, koja su ovde opisana, biti izabrani tako da se izbegnu sterički neželjene kombinacije.
 
Jedinjenja iz ovoga pronalaska ili druga ovde opisana jedinjenja su imenovana uz pomoć računarnog programa (ACDLabs 10.06/Name(IUPAC)).
 
Jedinjenja iz ovoga pronalaska ili druga jedinjenja, kao šta je ovde opisano, mogu da sadrže neki asimetrični centar i mogu da imaju hiralnu prirodu. Kada je pomenuto jedinjenje hiralno, može da se nalazi u formi pojedinačnog stereoizomera, poput nekog enantiomera, ili može da se nalazi u formi smeša pomenutih stereoizomera u bilo kojem omeru, uključujući racemične smeše. Prema tome, svi enantiomeri, dijastereomeri, racemati i njihove smeše su obuhvaćeni okvirima ovoga pronalaska. Različiti optički izomeri mogu da se izoluju uz pomoć razdvajanja racemične smeše pomenutih jedinjenja uz pomoć primene konvencionalnih tehnika, na primer, frakcijske kristalizacije, ili HPLC. Alternativno, pomenuti optički izomeri mogu da se dobiju uz pomoć asimetrične sinteze, ili uz pomoć sinteza iz optički aktivnih početnih materijala.
 
Jedinjenja iz ovoga pronalaska ili druga jedinjenja, kao šta je ovde opisano, mogu da se konvertuju u njihovu farmaceutski prihvatljivu so, poput neke kisele adicione soli poput hidrohlorida, hidrobromida, fosfata, sulfata, acetata, askorbata, benzoata, fumarata, hemifumarata, furoata, sukcinata, maleata, tartrata, citrata, oksalata, ksinafoata, metansulfonata, p-toluensulfonata, benzensulfonata, etansulfonata, 2-naftalensulfonata, mesitilensulfonata, azotne kiseline, 1,5-naftalen-disulfonata, p-ksilensulfonata, aspartata ili glutamata. Pomenute mogu takođe da uključuju bazne adicione soli poput alkalo-metalnih soli, na primer soli natrijuma ili kalijuma, alkalo-zemno-metalnih soli, na primer soli kalcijuma ili magnezijuma, soli tranzicionih metala poput soli cinka, soli organskog amina, na primer so trietilamina, dietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, piperazina, prokaina, dibenzilamina, N,N-dibenziletilamina, holina ili 2-aminoetanola ili amino-kiselina, na primer lizin ili arginin.
 
Jedinjenja iz ovoga pronalaska ili druga jedinjenja, kao šta je ovde opisano, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da budu solvati, na primer hidrati, ali mogu da postoje i u nesolvatnim formama, ili kao ko-kristali, a ovaj pronalazak obuhvata sve takve forme.
 
Proces
Jedinjenja iz ovoga pronalaska ili druga jedinjenja, kao šta je ovde opisano, mogu da se pripreme uz pomoć primene ili adaptacije postupaka koji su opisani u stanju tehnike, ili uz pomoć korišćenja ili adaptacije postupka koji je opisan u donjem Primeru. Početni materijali za pomenute preparativne postupke su komercijalno dostupni ili mogu da se pripreme uz pomoć primene ili adaptiranja postupaka iz literature.
 
Proces za sintezu jedinjenja sa formulom Ia ili Ib može da obuhvata primenu reakcije spajanja kiseline i amina koja je opisana u dokumentu WO 2007/122165, WO 2008/043788 ili WO 2008/076048. Na primer, korišćenje intermedijarnog jedinjenja sa formulom (Ic) ili (Id):
 
u kojima R1, R3, X i Y su kao šta je definisano iznad, a Z je A-C(O) ili A-S(O)2. Jedinjenje iz ovoga pronalaska ili druga jedinjenja, kao šta je ovde opisano, može da se pripremi ako kiselina sa formulom (Ic) reaguje sa aminom sa formulom HNR7R8 ili HNR9(CR14R15)C(O)NR7R8. Alternativno, jedinjenje iz ovoga pronalaska ili druga jedinjenja, kao šta je ovde opisano, mogu da se pripreme uz pomoć reakcije amina sa formulom (Id) sa nekom kiselina koja je definisana sa HOC(O)R8. Jedinjenja sa formulama (Ic) i (Id) mogu da se sintetizuju iz zaštićenih prekursora poput alkilestera za sintezu (Ic), ili iz N-zaštićenog prekursora NR9H poput NR9BOC ili N3 za pripremu (Id).
 
Jedna izvedba se odnosi na proces za pripremu jedinjenja sa formulom Ia ili Ib uz pomoć spajanja jedinjenja sa formulom (II):
 
sa reagensima za acilovanje sa formulom (IIIa), (IIIb) ili (IIIc)
 
u kojoj R1, R3, A, X i Y su kao šta je definisano iznad, W je kao šta je definisano iznad ili može da bude grupa koja može da se konvertuje u W kao šta je definisano iznad, a L1 je izlazna grupa {poput halogena (na primer, hloro) ili, kada L1 = OH, izlazna grupa koja nastaje uz pomoć reakcije reagensa za spajanje (poput HATU sa karboksilnom kiselinom)}. Pomenuta reakcija može da se provede u nekom prikladnom rastvaraču (poput piridina, THF ili DMF), u prisutnosti neke prikladne baze (poput tri(C1-6 alkil)amina, na primer diizopropiletilamin, ili piridin) i na prikladnoj temperaturi (poput -10° do 50° C).
 
Jedinjenje sa formulom (II) može da se pripremi u skladu sa koracima a, b ili c.
a)       Jedinjenje sa formulom (II) može da se pripremi uz pomoć spajanja jedinjenja sa formulom (IV)
 
u kojoj W i Y su kao šta je definisano iznad, a L2 je izlazna grupa (poput halogena ili triflata) sa jedinjenjem sa formulom (V)
 
u kojoj R1 i X su definisani iznad, a G je R3 ili zaštićeni prekursor je R3. Reakcija može da se provede u nekom prikladnom rastvaraču (poput aromatskog rastvarača, na primer toluen) ili u polarnom, aprotičkom rastvaraču, poput DMF ili butironitrila, u prisutnosti neke prikladne baze (poput alkalo-metalnog alkoksida (na primer natrijum tert-butoksid) ili, cezijum karbonata, uz pomoć nekog prikladnog metalnog katalizatora poput Bakar(I) jodida na nekoj prikladnoj temperaturi (na primer u rasponu od 80° do 120° C).
Ili,
b)       Jedinjenje sa formulom (II) može da se pripremi uz pomoć reagovanja jedinjenja sa formulom (VII)
 
sa jedinjenjem sa formulom (VIII)
 
u kojoj R1, X, W i Y su definisani iznad, G je R3 ili zaštićeni prekursor je R3, a L3 je izlazna grupa (poput halogena, mesilata ili tosilata). Pomenuta reakcija može da se provede u nekom prikladnom rastvaraču (poput DCM, DMF ili acetonitrila), u prisutnosti neke prikladne baze (poput alkalo-metalnog karbonata, na primer cezijum karbonat ili kalijum karbonat) na nekoj prikladnoj temperaturi (na primer u rasponu od -10 do 50° C), nakon čega sledi korak reduktivnog aminovanja uz pomoć adaptiranja postupaka iz literature.
Ili,
c)       Jedinjenje sa formulom (II) može da se pripremi uz pomoć reagovanja jedinjenja sa formulom (VIII) sa jedinjenjem sa formulom (IX)
 
u kojoj R1 i R3 su kao šta je definisano iznad, a PG je neka prikladna zaštitna grupa poput BOC, mesila ili tosila ili sličnih karbonilnih ili sulfonilnih ostataka. Pomenuta reakcija može da se provede u nekom prikladnom rastvaraču poput DCM ili toluena u prisutnost neke prikladne baze poput NaH ili KOtBu, nakon čega sledi korak otklanjanja zaštite uz pomoć primene ili adaptiranja postupaka iz literature.
 
Kao poseban slučaj u vezi sa jedinjenjem sa formulom (V), jedinjenje sa formulom (X) može da se koristi sa ciljem da se pripremi jedinjenje sa formulom (II)
 
u kojoj R1 i G su definisani kao u jedinjenjima sa formulom (V).
 
Jedinjenja sa formulom (X) mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja nukleofila G-M sa karbonilnim jedinjenjem sa formulom (XI) nakon čega sledi redukovanje i otklanjanje zaštite sa intermedijara koji ima formulu (XII)
 
u kojoj R1, R3, G i PG su kao šta je definisano iznad, L je izlazna grupa (poput alkoksi, metoksi(metil)amino), a M je metal poput Li ili Mg-halida. Dodavanje nukleofila može da se provede u nekom prikladnom aprotičkom rastvaraču poput THF na umerenoj temperaturi između -10° i 50° C. Koraci redukovanja i otklanjanja zaštite koji slede mogu da se provedu uz pomoć primene ili adaptacije postupaka iz literature.
 
Alternativno, jedinjenja sa formulom (X) mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja nukleofila G-M sa nekim aldehid sa formulom (XIII) i naknadnog otklanjanja zaštite
 
pri čemu R1, R3, G i PG su definisani iznad, a M je metal poput alkalo-metala (na primer, Li) ili Mg-halida. Pomenuta reakcija može da se provede uz pomoć opisanih protokola za dodavanje karbanjona aldehidima.
 
Drugi način za pripremu jedinjenja sa formulom (X) je reakcija nitroalkila sa formulom (XIV) sa aldehidom sa formulom (XV), nakon čega sledi redukovanje nitro-funkcije
 
pri čemu R1, R3 i G su definisani iznad. Oba koraka mogu da se provedu uz pomoć primene ili adaptacije postupaka iz literature.
 
Medicinska upotreba
Zbog njihove sposobnosti da se vežu na glikokortikoidni receptor, jedinjenja iz ovoga pronalaska ili bilo koja druga jedinjenja, kao šta je ovde opisano, su korisna kao anti-upalni agensi, a takođe mogu da ispoljavaju anti-alergijska, imuno-supresivna i anti-proliferativna delovanja. Tako, jedinjenje sa formulom Ia ili Ib, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste kao lek za tretman ili profilaksu jednog ili više od sledećih patoloških stanja (bolesna stanja) kod sisara (poput čoveka):
(i)                      Bolesti pluća, koja se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
hronične opstruktivne plućne bolesti bilo kojeg porekla, ali uglavnom bronhijalna astma, hronična opstruktivna plućna bolest
bronhitis različitog porekla
Sindrom akutnog plućnog edema kod odraslih (ARDS), akutni respiratorni distres sindrom
Bronhiektaze
sve forme restruktivne plućne bolesti, ali uglavnom alergijski alveolitis
sve forme plućnog edema, ali uglavnom toksični plućni edem
sarkoidoze i granulomatoze, poput Boeck-ove bolesti
(ii)                      Reumatoidne bolesti/auto-imune bolesti/degenerativne bolesti zglobova, koja se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
sve forme reumatskih bolesti, na primer reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica, polimyalgia rheumatica, kolagenoze, Behçet-ova bolest
reaktivni artritis
bolesti zapaljenja mekog tkiva drugačijeg porekla
artritički simptomi kod degenerativnih bolesti zglobova (artroze)
traumatski artritidi
bolesti kolagena drugačijeg porekla, na primer sistemski lupus erythematodes, diskoidni lupus erythematosus, sklerodermija, polimiozitis, dermatomozitis, poliarteritis nodosa, temporalni arteritis
Sjögren-ov sindrom, Still-ov sindrom, Felty-ev sindrom
vitiligo
reumatizam mekog tkiva
(iii)                      Alergije, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
Sve forme alergijskih reakcija, na primer Quincke-ov edem, ubodi insekata, alergijske reakcije na farmaceutske agense, krvne derivate, kontrastnog medijuma, itd., anafilaktički šok, urtikarija, kontaktni dermatitis (na primer, alergijski i iritativni), alergijske vaskularne bolesti
alergijski vaskulitis
upalni vaskulitis
(iv)                      Vaskularna zapaljenja (vaskulitidi)
Panarteritis nodosa, temporalni arteritis, erythema nodosum
Poliarteris nodosa
Wegner-ova granulomatoza
arteritis gigantskih-ćelija
(v)                      Dermatološke bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
atopijski dermatitis (uglavnom kod dece)
eksfolijativni dermatitis,
psorijaza
eritematozne bolesti, potaknute različitim štetnim agensima, na primer zračenjem, hemikalijama, opeklinama, itd.
opekline kiselinom
bulozne dermatoze, poput, na primer, auto-imuni pemphigus vulgaris, bulozni pemfigoid
bolesti iz grupe lihenoida
svrab (na primer alergijskog porekla)
sve forme ekcema, poput, na primer, atopijski ekcem ili seborealni eczema rosacea
pemphigus vulgaris
erythema exudativum multiforme
erythema nodosum
balanitis
pruritis, poput, na primer, alergijskog porekla)
manifestacija vaskularnih bolesti
vulvitis
gubljenje kose zbog zapaljenja, poput alopecia areata
limfom kutanih T-ćelija
osipi bilo kojeg porekla ili dermatoze
psorijaza i parapsorijazne grupe
pityriasis rubra pilaris
(vi)                      Nefropatije, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
nefrotički sindrom
svi nefritidi, poput, na primer, glomerulonfritisa
(vii)                      Bolesti jetra, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
akutno raspadanje jetrinih ćelija
akutni hepatitis drugačijeg porekla, na primer viralnog-, toksikološkog- ili indukovanog farmaceutskim agensom
hronični agresivni i/ili hronični povremeni hepatitis
(viii)                      Gastrointestinalne bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
regionalni enteritis (Crohn-ova bolest)
gastritis
reflux esophagitis
ulcerativni kolitis
gastroenteritis drugačijeg porekla, na primer nativni spru
(ix)                      Proktološke bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
analni ekcem
analne fisure
hemoroidi
idiopatski proktitis
(x)                      Bolesti oka, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
alergijski keratitis, uvenitis iritis
konjunktivitis
blefaritis
optički neuritis
horioiditis
simpatetička oftalmija
(xi)                      Bolesti područja uvo-nos-grlo, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
alergijski rinitis, polenska groznica
otitis externa, na primer uzrokovan kontaktnim dermatitisom, infekcijom, itd.
zapaljenje srednjeg uva
(xii)                      Neurološke bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
cerebralni edem, uglavnom takav koji je indukovan tumorom
multipla skleroza
akutni encefalomijelitis
razne forme konvulzija, na primer infantilni klonički spazmi
meningitis
ozlede kičmene moždine
kap
(xiii)                      Bolesti krvi, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
stečena hemolitička anemija
trombocitopenija poput na primer idiopatske trombocitopenije
M. Hodgkins-ovi ili Ne-Hodgkins-ovi limfomi,
trombocitemije,
eritrocitoze
(xiv)                      Tumorske bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
akutna limfatična leukemija
maligni limfom
limfogranulomatoze
limfosarkom
ekstenzivne metastaze, uglavnom na dojci ili tumori prostate
(xv)                      Endokrine bolesti, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
endokrina orbitopatija
tirotoksična kriza
de Quervain-ov tiroiditis
Hashimoto-ov tiroiditis
hipertiroidizam
Basedow-ova bolest
granulomatozni tiroiditis
gušavost
(xvi)                      Transplantacije, koje se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima;
(xvii)                      Stanja snažnog šoka, koja se podudaraju sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, na primer anafilaktički šok
(xviii)                      Zamenska terapija, koja se podudara sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, sa:
urođenom primarnom suprarenalnom insuficijencijom, na primer kongenitalni adrenogenitalni sindrom kao uzrok primarne suprarenalne insuficijencije, na primer Addizon-ova bolest, auto-imuni adrenalitis, meta-infektivni, tumori, metastaze, itd.
urođenom sekundarnom suprarenalnom insuficijencijom, na primer kongenitalni hipopituitarizam kao uzrok sekundarne suprarenalne insuficijencije, na primer meta-infektivni, tumori, itd.
(xix)                      Povraćanje (emeza), koje se podudara sa upalnim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: na primer zajedno sa 5-HT3-antagonistom kod povraćanja indukovanog sa nekim citostatskim agensom.
(xx)                      Boli uzrokovane zapaljenjem, na primer, lumbago.
 
Bez obzira na malopre navedeno, jedinjenja iz ovoga pronalaska ili druga jedinjenja, kao šta je ovde opisano, takođe mogu da se koriste za tretman poremećaja poput: dijabetesa tipa I (insulin-zavisan dijabetes), Guillain-Barré-ovog sindroma, restenoze nakon perkutane transluminalne angioplastike, Alzheimer-ove bolesti, akutnog i hroničnog bola, arterioskleroze, reperfuzijske ozlede, termalne ozlede, ozleda više organa kao sekundarno stanje traume, akutnog gnojnog meningitis, nekrotizirajućeg enterokolitisa i sindroma povezanih sa hemodijalizom, leukofereze, granulocitne transfuzije, Konijevog sindroma, primarnog i sekundarnog hiperaldosteronizma, povećane retencije natrijuma, povećanog izlučivanja magnezijuma i kalijuma, povećanog zadržavanja vode, hipertenzije (izolovane sistoličke i kombinovane sistoličko/dijastoličke), aritmija, miokardijalne fibroze, miokardijalne infarkcije, Bartter-ovog sindroma, poremećaja povezanih sa povećanim nivoima kateholamina, dijastoličkog i sistoličkog kongestivnog zatajenja srca (CHF), bolesti periferne vaskulature, dijabetske nefropatije, ciroze sa edemom i ascitom, ezofagealnih varikoziteta, slabosti mišića, povećane melaninske pigmentacije kože, gubitka težine, hipotenzije, hipoglikemije, Cushing-ovog sindroma, gojaznosti, intolerancije glikoze, hiperglikemije, diabetes mellitus, osteoporoze, poliurije, polidipsije, zapaljenja, auto-imunih poremećaja, odbacivanja tkiva povezanog sa presađivanjem organa, malignih stanja poput leukemija i limfoma, reumatoidne treske, granulomatoznog poliarteritisa, inhibicije mijeloidne ćelijske linije, imuno-proliferacije/apoptoze, supresije i regulisanja hipotalamusno-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osovine, hiperkortizolemije, modulacije balansa citokina Thl/Th2, hronične bolesti bubrega, hiperkalcemije, akutne adrenalne insuficijencije, hronične primarne adrenalne insuficijencije, sekundarne adrenalne insuficijencije, kongenitalne adrenalne hiperplazije, Little-ovog sindroma, sistemskog zapaljenja, upalne bolesti creva, Wegener-ove granulomatoze, artiritisa gigantskih ćelija, osteoartritisa, angionurotičnog edema, tendonitisa, bursitisa, auto-imunog hroničnog aktivnog hepatitisa, hepatitisa, ciroze, panikulitisa, upaljenih cista, pyoderma gangrenosum, eozinofilnog fasciitisa, povratnog polihondritisa, sarkoidozne Sweet-ove bolesti, tipa 1 reaktivne lepre, kapilarnih hemangioma, lichen planus, erythema nodosum acne, hirzutizma, toksične epidernalne nekrolize, erythema multiform, psihoza, kognitivnih poremećaja (poput narušavanja memorije), poremećaja raspoloženja (poput depresije i bipolarnog poremećaja), poremećaja napetosti i poremećaja osobnosti.
 
Kao šta se ovde koristi, termin "kongestivno zatajenje srca" (CHF) ili "kongestivna bolest srca" se odnosi na bolesno stanje kardiovaskularnog sistema pri čemu je srce nesposobno da efikasno pumpa adekvatan volumen krvi kako bi zadovoljilo potrebe telesnih tkiva i organskih sistema. Tipično, CHF se karakterizuje sa zatajenjem leve komore (sistolična disfunkcija) i nakupljanjem tečnosti u plućima, pri čemu se osnovni uzrok pripisuje jednoj ili više bolesti srca ili kardiovaskularnih bolesti uključujući i bolest koronarnih arterija, miokardijalnu infarkciju, hipertenziju, dijabetes, bolest srčanih zalistaka, i kardiomiopatiju. Termin "dijastolično kongestivno zatajenje srca" se odnosi na stanje CHF koje je karakterizovano sa poremećajem sposobnosti srca da se pravilno opusti i napuni krvlju. Suprotno, termin "sistolično kongestivno zatajenje srca" se odnosi na stanje CHF koje se karakterizuje sa poremećajem sposobnosti srca da se pravilno kontrahira i izbacuje krv.
 
Kao šta će biti prepoznato od strane stručnjaka u ovoj tehničkoj oblasti, fiziološki poremećaji mogu da budu prisutni kao "hronično" stanje, ili kao "akutna" epizoda. Termin "hronično", kao šta se ovde koristi, označava stanje polaganog progresa i duge postojanosti. Kao takvo, hronično stanje se tretira čim ga se dijagnosticira, a tretman se nastavlja tokom cele bolesti. Suprotno, termini "akutna" označava događaj pogoršanja ili napada, koji traje kratko, nakon čega sledi period povlačenja bolesti. Tako, tretman fizioloških poremećaja obuhvata dva stanja, akutno i hronično. Kod akutnog događaja, jedinjenje se administrira nakon pojave simptoma, a prekida se kada simptomi nestanu.
 
U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom Ib, ili neki njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji (poput terapije koja je opisana iznad). Takođe se diskutuje i o drugom jedinjenju koje je ovde opisano, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u terapiji (poput terapije koja je opisana iznad).
 
U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa formulom Ib, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za upotrebu u tretmanu bolesnog stanja koje je posredovano sa glikokortikoidnim receptorom (poput iznad opisanih bolesnih stanja). Takođe se diskutuje o upotrebi bilo kojeg drugog ovde opisanog jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u tretmanu bolesnog stanja koje je posredovano glikokortikoidnim receptorom (poput iznad opisanih bolesnih stanja).
 
U jednom dodatnom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa formulom Ib, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u tretmanu nekog stanja zapaljenja (poput artritičnog stanja). Takođe se diskutuje i upotreba bilo kojeg drugog ovde opisanog jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretman nekog stanja zapaljenja (poput artritičnog stanja).
 
U jednom dodatnom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa formulom Ib, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretman nekog respiratornog stanja. Takođe se diskutuje o upotrebi bilo kojeg drugog ovde opisanog jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za upotrebu u tretmanu nekog respiratornog stanja.
 
U još jednom dodatnom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa formulom Ib, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u tretmanu astme. Takođe se diskutuje upotreba bilo kojeg drugog ovde pomenutog jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za upotrebu u tretmanu astme.
 
U drugom aspektu ovoga pronalaska je obezbeđena upotreba jedinjenja sa formulom Ib, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za upotrebu u tretmanu COPD. Takođe se diskutuje o primeni bilo kojeg drugog ovde opisanog jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u tretmanu COPD.
 
U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom Ib, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu sanja zapaljenja, respiratornog stanja, astme i/ili COPD. Ovde je takođe opisano jedinjenje, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu stanja zapaljenja, respiratornog stanja, astme i/ili COPD.
 
Ovde se takođe diskutuje o postupku za tretman bolesnog stanja posredovanog sa glikokortikoidnim receptorom (poput nekog ovde već opisanog bolesnog stanja), stanja zapaljenja, respiratornog stanja, astme i/ili COPD, kod sisara (poput čoveka), koji obuhvata administriranje sisaru, koji treba takav tretman, efektivne količine jedinjenja sa formulom Ib, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili bilo kojeg drugog ovde opisanog jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
 
U kontekstu ove specifikacije, termini "terapija" i "tretman" takođe uključuju profilaksu i prevenciju osim ako je specifično navedeno suprotno. Termini "terapeutski" i "terapijski" se trebaju razumeti kao u skladu sa njihovim uobičajenim značenjem.
 
U ovoj specifikacija, osim ako je drugačije navedeno, termini "inhibitor" i "antagonist" označavaju jedinjenje koje na bilo koji način, delomično ili kompletno, blokira prenosni put šta dovodi do pojave odgovora od strane agonista. Agonist može da bude potpuni ili delomični agonist.
 
Termin "poremećaj", osim ako je drugačije navedeno, označava bilo koje stanje i bolest koji su povezani sa delovanjem glikokortikoidnog receptora.
 
Farmaceutska kompozicija
Sa ciljem da se jedinjenje sa formulom Ib ili bilo koje drugo ovde opisano jedinjenje, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristi za terapeutski tretman nekog sisara, pomenuti aktivni sastojak se uobičajeno formuliše u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom kao farmaceutska kompozicija.
 
Prema tome, drugi aspekt ovoga pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje sa formulom Ib, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (aktivni sastojak) i neki farmaceutski prihvatljivi dodatak, razređivač ili nosilac. Jedna izvedba obezbeđuje upotrebu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje sa formulom Ib, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za tretman bolesnog stanja koje je posredovano sa glikokortikoidnim receptorom (takvo bolesno stanje kao šta je opisano iznad), stanja zapaljenja, astme i/ili COPD. Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži bilo koje drugo ovde definisano jedinjenje, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (aktivni sastojak) i neki farmaceutski prihvatljivi dodatak, razređivač ili nosilac. Takođe je opisana upotreba farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje sa formulom Ia, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za tretman bolesnog stanja koje je posredovano sa glikokortikoidnim receptorom (poput bolesnog stanja koje je opisano iznad), stanja zapaljenja, astme i/ili COPD.
 
Dodatan aspekt ovoga pronalaska obezbeđuje proces za pripremu pomenute kompozicije koji obuhvata mešanje aktivnog sastojka sa nekim farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili nosiocem. U zavisnosti o modusu administracije, pomenuta farmaceutska kompozicija može da sadrži od 0.05 do 99%w (težinski procenat), na primer od 0.05 do 80 %w, poput od 0.10 do 70%w (na primer od 0.10 do 50%w) aktivnog sastojka, pri čemu svi težinski procenti su izračunati na osnovu totalne kompozicije.
 
Farmaceutska kompozicija iz ovoga pronalaska ili bilo koja druga ovde opisana farmaceutska kompozicija može da se administrira na način koji je standardan za bolesno stanje koje treba da se tretira, na primer uz pomoć topikalne (poput u pluća i/ili dišne puteve ili u kožu), oralne, rektalne ili parenteralne administracije. Tako, jedinjenje sa formulom Ia ili Ib, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se formulira u formi, na primer, aerosola, praha (na primer suvi ili koji može da se disperguje), tablete, kapsule, sirupa, granula, vodenog ili uljanog rastvora ili suspenzije, (lipidne) emulzije, čepića, masti, kreme, kapi, ili sterilnog vodenog ili uljanog rastvora ili suspenzije za injektiranje.
 
Prikladna farmaceutska kompozicija iz ovoga pronalaska ili druga ovde opisana farmaceutska kompozicija je ona koja je prikladna za oralnu administraciju u unitarnoj doznoj formi, na primer kao tableta ili kapsula koja sadrži između 0.1 mg i 10 g aktivnog sastojka.
 
U drugom aspektu, farmaceutska kompozicija iz ovoga pronalaska je ona koja je prikladna za intravenoznu, supkutanu, intraartikularnu ili intramišićnu injekciju.
 
U jednoj izvedbi, jedinjenje sa formulom Ib, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira oralno. Bilo koje drugo ovde opisano jedinjenje, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se administrira oralno.
 
U drugoj izvedbi, jedinjenje sa formulom Ib, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira uz pomoć inhalacije. Bilo koje drugo ovde opisano jedinjenje, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se administrira uz pomoć inhalacije.
 
Puferi, farmaceutski-prihvatljivi ko-rastvarači poput polietilen glikola, polipropilen glikola, glicerola ili etanola ili agenasa za kompleksovanje poput hidroksi-propil β-ciklodekstrina mogu da se koriste za pripremu formulacije.
 
Pomenute formulacije mogu da se dobiju uz pomoć konvencionalnih procedura koje su dobro poznate u farmaciji. Tablete mogu da budu entero-omotane uz pomoć konvencionalnih sredstava, na primer sa ciljem da se obezbedi omot od celuloze acetat ftalata.
 
Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na kombinovanu terapiju ili na kompoziciju gde se jedinjenje sa formulom Ia ili Ib, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa formulom Ia ili Ib, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so administrira istovremeno (moguće u istoj kompoziciji) ili zajedno (redom) sa jednim ili više agenasa za tretman bilo kojeg ovde pomenutog bolesnog stanja.
 
Na primer, za tretman reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, COPD, astme ili alergijskog rinitisa jedinjenje sa formulom Ib, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se kombinuje sa jednim ili više drugih agenasa za tretman pomenutog stanja. Kada takva kombinacija treba da se administrira uz pomoć inhalacije, tada pomenuti jedan ili više agenasa su izabrani iz sledeće liste koja obuhvata:
·       PDE4 inhibitor uključujući inhibitor izoforme PDE4D;
·       selektivni agonist β2 adrenoceptora poput metaproterenola, izoproterenola, izoprenalina, albuterola, salbutamola, formoterola, salmeterola, terbutalina, orciprenalina, bitolterol mesilata, pirbuterola ili indacaterola;
·       antagonist muskarinskog receptora (na primer antagonist M1, M2 ili M3, poput selektivnog antagonistu M3) poput ipratropijum bromida, tiotropijum bromida, oksitropijum bromida, pirenzepina ili telenzepina;
·       modulator delovanja hemokinskog receptora (poput antagonista CCR1 receptora);
·       inhibitor delovanja p38 kinaze;
·       inhibitor metaloproteaza iz matriksa, poput ciljanja MMP-2, -9 ili MMP-12; ili,
·       inhibitor serinskih proteaza iz neutrofila, poput neutrofilne elastaze ili proteinaze 3.
 
U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, kada se pomenuta kombinacija koristi za tretman COPD, astme ili alergijskog rinitisa, jedinjenje sa formulom Ib, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se administrira uz pomoć inhalacije ili preko oralne rute, a drugi agens, na primer ksantin (poput aminofilina ili teofilina) može da se administrira uz pomoć inhalacije ili preko oralne rute. Jedinjenje sa formulom Ib, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pomenuti drugi agens, na primer ksantin mogu da se administriraju zajedno. Pomenuti mogu da se administriraju u nekom redosledu. Ili pomenuti mogu da se administriraju odvojeno.
 
Sledeći Primeri ilustruju ovaj pronalazak. Sledeće skraćenice se koriste u pomenutim Primerima:
 
TFA Trifluorosirćetna kiselina;
THF Tetrahidrofuran
DCM Dihlorometan
HPLC Tečna hromatografija visoke performanse;
LC/MS Tečna kolonska hromatografija/Masena spektroskopija;
GC Gasna hromatografija
SFC Hromatografija superkritičnih tečnosti
DMSO Dimetilsulfoksid;
APCI-MS Hemijska jonizacija na atmosferskim pritiskom – Masena spektroskopija;
NMP 1-metil-2-pirolidinon
DIEA N,N-diizopropiletilamin
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HBTU 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V)
s.t. Sobna temperatura, šta je temperatura u rasponu od 16° C do 25° C
 
Sinteza, eksperimenti
Opšti postupci
NMR spektari su snimljeni na instrumentu Varian Mercury-VX 300 MHz ili na instrumentu Varian Inova 400MHz. Centralni signali (šiljci) hloroforma-d (H 7.27 ppm), acetona (H 2.05 ppm), dihlorometana-d2 (H 5.32 ppm) ili DMSO-d6 (H 2.50 ppm) su korišćeni kao interne reference. Alternativno, NMR spektari su snimljeni na instrumentu Varian Inova Unity 500MHz. Eksperimenti sa protonskim NMR-om su snimljeni uz pomoć dvostruke supresije šiljka rezidualnog rastvarača i H2O.
 
Sledeći postupci su korišćeni za hiralnu SFC analizu:
Korišćen je Analytical Method Development System od Thar Technologies, Inc. Korišćen je CO2 kao mobilna faza sa MeOH kao modifikator pod pritiskom od 150 bara. Korišćene kolone su držane na +37° C uz pomoć primene pećnice za kolone. Detekcija je provedena kod 254 nm.
Hiralna SFC (postupak A): Chiralpak® AS, 0.46 x 25 cm kolona, 30% MeOH, 3 mL/min.
Hiralna SFC (postupak B): Chiralpak® IB, 0.46 x 25cm kolona, 35% MeOH, 2 mL/min.
 
Sledeći postupak je korišćen za LC/MS analizu:
Instrument Agilent 1100; Kolona Waters Symmetry 2.1 x 30 mm; Mass APCI; Rata protoka 0.7 mL/min; Talasna dužina 254 nm; Rastvarač A: voda + 0.1% TFA; Rastvarač B: acetonitril + 0.1% TFA ; Gradijent 15-95 %/B 2.7 min, 95% B 0.3 min.
 
Sledeći postupak je korišćen za GC-MS analizu:
Maseni spektari kod niske rezolucije i tačna masena determinacija su snimljeni na instrumentu Hewlett-Packard GC. MS sistem je bio opremljen sa EI komorom za jonizovanje, 70 eV.
 
Sledeći postupak je korišćen za HPLC analizu:
LC Postupak A: HPLC postupak A je proveden na mašinama Agilent 1100 series na koloni Kromassil© C18 5 µm 3.0 x 100 mm. Vodena faza je bila voda/TFA (99.8/0.1), a organska acetonitril/TFA (99.92/0.08). Protok je bio 0.6 ml/min, a gradijent je bio podešen od 10 do 100% organske faze tokom 20 min. Detektovanje je provedeno kod 220, 254 i 280 nm.
LC Postupak B: HPLC postupak B je proveden na mašinama Agilent 1100 series na koloni XTerra® RP8 5 µm 3.0 x 100 mm. Vodena faza je bila 15 nM NH3 u vodi, a organska acetonitril. Protok je bio 0.6 ml/min, a gradijent je bio podešen od 10 do 100% organske faze tokom 20 min. Detektovanje je provedeno kod 220, 254 i 280 nm.
Preparativni HPLC sistem A: Kolona: XBridge C18, dimenzije (150 x 30 mm, 5 µm pakovanje), brzina rastvarača 20 ml/min, a gradijent od 20% do 90% MeCN (0.1 TFA) u vodi (0.1% TFA) tokom 20 min)
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Uz korišćenje standardnih postupaka, na primer onih koji su opisni od autora Höhne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin, kalorimetrijski odgovor testiranog primerka na povećanu temperaturu je ispitivan uz pomoć aparata TA Instruments Q2000 Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter (MTDSC) uz modulaciju od ±0.50° C u intervalima od 40 s i ramp-rate od 5° C po min. Približno 1 mg testiranog primerka je stavljeno u aluminijumske šolje sa poklopcima (bez prese) u atmosferi azota.
 
Dobro je poznato da DSC početak i šiljak temperature variraju zbog čistoće primerka i instrumentalnih parametara, posebno rate temperaturnog skeniranja. Stručnjak iz ove tehničke oblasti može da primeni rutinsko optimizovanje/kalibraciju sa ciljem da podesi instrumentalne parametre na diferencijalnom skenirajućem kalorimetru tako da mogu da se sakupe podaci koji su uporedivi sa ovima koji su ovde prikazani.
 
Osim ako je drugačije navedeno, početni materijali su komercijalno dostupni. Svi rastvarači i komercijalni reagensi su laboratorijske čistoće, a korišćeni su onakvi kakvi su nabavljeni.
 
Intermedijar I1
Izobutil 3-(5-jodo-1H-indazol-1-il)benzoat (I1)
 
Boca od 50 mL je nabijena sa natrijum karbonatom (0.700 g, 6.60 mmol), 3-(5-jodo-1H-indazol-1-il)benzojevom kiselinom (I1a) (2.185 g, 6 mmol) i NMP (15 mL) na 40° C uz magnetno mešanje. Nakon nekoliko minuta je dodan 1-bromo-2-metilpropan (0.971 mL, 9.00 mmol) u jednoj porciji. Nakon jednog časa na 40° C, temperatura je povećana do 55° C pa je dodana još jedna porcija 1-bromo-2-metilpropana (0.971 mL, 9.00 mmol). Mešanje je nastavljeno preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organska faza je isprana dva puta sa vodom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i isparena do suvoće šta daje jedinjenje iz naslova u formi sirupa (2.5 g, 99%). Produkt postaje čvrsti bež materijal nakon stajanja.
APCI-MS: m/z = 421 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (1H, t), 8.19 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.07 (1H, dt), 7.92 (1H, ddd), 7.70 (1H, dd), 7.64 (1H, t), 7.56 (1H, d), 4.17 (2H, d), 2.12 (1H, m), 1.05 (6H, d). LC (postupak A) rt = 17.6 min
 
3-(5-jodo-1H-indazol-1-il)benzojeva kiselina (I1a)
 
3-(2-(2-fluoro-5-jodobenziliden)hidrazinil)benzojeva kiselina (I1b, 3.47 g, 9 mmol) i kalijum tert. butoksid (2.3 g, 20.5 mmol) su mešani u atmosferi argona u NMP (45 mL) na 150° C tokom 30 min. Nakon hlađenja, smeša je razređena sa vodom (100 mL), zakiseljena sa vodenom HCl (1.7 M) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Spojene organske faze su isprane dva puta sa vodom, a tada i sa slanim rastvorom. Isparavanje organske faze daje grubo jedinjenje iz naslova (3.52 g, kvant.) u formi svetlo smeđe, amorfne, gumene čvrste materije.
APCI-MS: m/z 365 [MH+]
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.2 (1H, b), 8.38 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.24 (1H, bs), 8.04 (1H, bd,), 7.97 (1H, d, dodatno spareni), 7.81-7.68 (3H).
 
3-(2-(2-fluoro-5-jodobenziliden)hidrazinil)benzojeva kiselina (I1b)
 
3-hidrazinilbenzojeva kiselina (1.52 g, 10 mmol)), 2-fluoro-5-jodobenzaldehid (2.5 g, 10 mmol) i cezijum karbonat (3.26 g, 10 mmol) su mešani u DMF (10 mL) na sobnoj temp. u atmosferi argona tokom 2.5 h. Voda (40 mL) je dodana, a bistar rastvor je zakiseljen sa vodenom HCl (1.7 M). Bež-narandžasti precipitat koji je nastao je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen in vacuo šta daje jedinjenje iz naslova (3.75 g, 98%). APCI-MS: m/z 385 [MH+]
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (1H, b), 10.85 (1H, s), 8.17 (1H, dd), 7.94 (1H, s), 7.65 (1H, kvd), 7.63-7.60 (2H), 7.40-7.31 (3H), 7.09 (1H, dd).
19F-NMR (300 MHz, DMSO-d6, dodana D2O): δ -123.4 (m).
 
Intermedijar I2
(1R,2S)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)propan-1-ol hidrohlorid (I2)
 
5-6 N HCl u 2-propanolu (8 mL, 40-48 mmol) je dodana u tert-butil (1R,2S)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-1-hidroksipropan-2-ilkarbamat (I2a) (3.1 g, 10.02 mmol) u etil acetatu (40 mL) na +40° C i sve je mešano tokom 3 h. Reakciona smeša je ostavljena da dosegne sobnu temperaturu pa je koncentrisana isparavanjem. Dodan je etar, a so je sakupljena filtracijom pa je isprana sa etrom. Pomenuta so se pokazala higroskopnom.
Prinos 2.10 g (85%)
APCI-MS: m/z 210 [MH+-HCl]
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (brs, 3H), 6.87-6.76 (m, 3H), 5.93 (brd, 1H), 4.79 (brt, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.32 (brm, 1H), 0.94 (d, 3H).
 
tert-butil (1R,2S)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-1-hidroksipropan-2-ilkarbamat (I2a)
 
Dijastereoselektivna katalitička redukcija po Meerwein-Ponndorf-Verley-u je provedena uz pomoć postupka koji je opisan od strane autora Jingjun Yin et. al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843.
 
(S)-tert-butil 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-1-oksopropan-2-ilkarbamat (I2b)
(3.76 g, 12.23 mmol), aluminijum izopropoksid (0.5 g, 2.45 mmol) i 2-propanol (12 mL, 157.75 mmol) u toluenu (22 mL) su mešani na +50° C pod argonom tokom 16 h. Reakciona smeša je izlivena u 1M HCl (150 mL), smeša je ekstrahovana sa EtOAc (250 mL). Organska faza je isprana sa vodom (2 x 50 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz korišćenje smeše EtOAc:heksan (1:2) kao eluent. Frakcije koje sadrže produkt su spojene. Rastvarač je odstranjen uz pomoć isparavanja šta daje željeni produkt u formi bezbojne čvrste materije. Prinos 3.19 g (84%)
APCI-MS: m/z 236, 210, 192 [MH+-tBu-18, MH+-BOC, MH+-BOC-18]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.80-6.70 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.49 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.93 (d, 3H).
 
(S)-tert-butil 1-(2,3-dihidrobenzo[b]|1,4]dioksin-6-il)-1-oksopropan-2-ilkarbamat (I2b)
 
Suspenzija (S)-tert-butil 1-(metoksi(metil)amino)-1-oksopropan-2-ilkarbamata (3 g, 12.92 mmol) u THF (30 mL) je stavljena u zaštitnoj atmosferi od argona pa je ohlađena do -15 do -20° C, a tada je dodan izopropilmagnezijum hlorid, 2M u THF (6.5 mL, 13.00 mmol) uz održavanje temperature ispod -10° C. Gusta smeša je počela da se rastvara, temperatura je ostavljena da dosegne 0° C, a tada je dodan sveže pripremljen rastvor (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)magnezijum bromida, 0.7 M u THF (20 mL, 14.00 mmol). Temperatura je ostavljena da dosegne sobnu temperaturu, reakciona smeša je mešana tokom 17 h. 1N HCl (300 mL) je ohlađena u ledenoj banji do +10° C, reakciona smeša je izlivena u kiseli vodeni rastvor, TBME = tert-butil metil etar (300 mL) je dodan, a smeša je prenesena u levak za razdvajanje. Vodena faza je ekstrahovana sa TBME (200 mL). Etarske faze su isprane sa vodom, slanim rastvorom pa su osušene preko (Na2SO4).
 
Grubi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije uz korišćenje sneše TBME:heptan = 1:2 kao eluent. Frakcije koje sadrže produkt su spojene, a rastvarači su odstranjeni uz pomoć isparavanja šta daje jedinjenje iz pod-naslova u formi blago žutog lepljivog ulja/gume. Prinos 3.76 g (95%)
APCI-MS: m/z 208 [MH+ - BOC]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (d, 3H).
 
Intermedijar I3
(1R,2S)-2-amino-1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)propan-1-ol hidrohlorid (I3)
 
Tert-butil (1R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)-1-hidroksipropan-2-ilkarbamat (I3b)
(403 mg, 1.30 mmol) je rastvoren u etil acetatu (5 mL), pa mu je dodan rastvor 5-6 N HCl u 2-propanolu (1.5 mL, 7.5-9 mmol). Smeša je mešana na +50° C tokom 1.5 h. Rastvarači su odstranjeni uz pomoć isparavanja, rezidualna lepljiva guma je tretirana sa EtOAc pa je isparena šta daje čvrsti materijal koji je bio suspendovan u MeCN i mešan tokom nekoliko minuta. Čvrsta bezbojna so je sakupljena uz pomoć filtracije (utvrdilo se da je blago higroskopna), pa je brzo prenesena u eksikator i osušena pod smanjenim pritiskom. Prinos 293 mg (92%)
APCI-MS: m/z 210 [MH+ -HCl]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (3H, s), 7.05 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 6.03 (1H, d), 5.25 (2H, s), 4.87 (3H, m), 3.42 - 3.29 (1H, m), 0.94 (3H, d).
 
(4S,5R)-5-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)-4-metiloksazolidin-2-on (I3a)
 
Smeša (1R,2S)-2-amino-1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)propan-1-ol hidrohlorida (I3b) (120 mg, 0.49 mmol), DIEA (0.100 mL, 0.59 mmol) i CDI (90 mg, 0.56 mmol) u THF (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrisana uz pomoć isparavanja, preostao materijal je podeljena između EtOAc i vode, organska faza je isprana sa 10% NaHSO4, osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena. Grubi produkt je analiziran uz pomoć LC/MS pa se smatralo da je dovoljno čist za dodatnu analizu sa NMR. Prinos 66 mg (57%)
 
Relativna cis-konformacija produkta je potvrđena uz pomoć uporedbe primećenog 1H-NMR spektra sa vrednostima iz literature, koji su prijavljeni za slični ciklizovani norefedrin (Org. Lett. 2005 (07), 13, 2755-2758 & Tetrahedron Assym. 1993, (4), 12, 2513-2516). U 2D NOESY eksperimentu je primećen snažan NOE unakrsni-šiljak u dubletu kod 5.64 sa multipletom kod 4.19 ppm, šta je takođe potvrdilo relativnu cis-konformaciju.
APCI-MS: m/z 236 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.81 (brs, 1H), 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
 
Tert-butil (1R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)-1-hipropan-2-ilkarbamat (I3b)
 
Smeša (S)-tert-butil 1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)-1-oksopropan-2-ilkarbamata (I3c) (680 mg, 2.21 mmol), triizopropoksialuminijuma (140 mg, 0.69 mmol) i propan-2-ol (3 mL, 38.9 mmol) u toluenu (3 mL) je mešana na +65° C tokom 15 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi pa je izlivena u 1M HCl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Organska faza je isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, a rastvarači su odstranjeni uz pomoć isparavanja šta daje grubi produkt u formi bezbojne čvrste materije. Grubi produkt je prvo prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije, (rastvarač A = heptan, rastvarač B = EtOAc + 10% MeOH). Korišćen je gradijent od 10% B do 50% B u A. Dobiveni produkt je kristalizovan iz smeše DCM/heptan šta daje jedinjenje iz pod-naslova u formi bezbojnih igala.
Prinos 414 mg (60%)
APCI-MS: m/z 210 [MH+ -BOC]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.77 (1H, s), 6.56 (1H, d), 5.27 (1H, d), 5.22 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.44 (1H, t), 3.53 (1H, m), 1.32 (9H, s), 0.93 (3H, d).
 
(S)-tert-butil 1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)-1-oksopropan-2-ilkarbamat (I3c)
 
7-bromo-4H-benzo[d][1,3]dioksin (1 g, 4.65 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) pa je dodan u magnezijum (0.113 g, 4.65 mmol) u zaštitnoj atmosferi argona, tada je dodano malo kristala joda, obojeni rastvor je grejan uz pomoć pištolja sa vrućim vazduhom u kratkim intervalima sa ciljem da se potakne nastanak grignard-ovog reagensa, ali kada je boja joda nestala reakcija je ostavljena da se odvija na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h.
 
U odvojenoj reakcionoj tubi (S)-tert-butil 1-(metoksi(metil)amino)-1-oksopropan-2-ilkarbamat (1 g, 4.31 mmol) je suspendovan u THF (5 mL) pa je ohlađen u banji od smeše led/aceton do temperature od ispod -5° C, a tada je polako dodan izopropilmagnezijum hlorid, 2M rastvor u THF (2.5 mL, 5.00 mmol), sa ciljem da se dobije rastvor svega. U ovaj rastvor je dodan malopre sveže pripremljeni grignard-ov reagens. Smeša je ostavljena da dosegne sobnu temperaturu pa je mešana tokom 4 h. Reakciona smeša je polako izlivena u ledeno hladni 150 mL 1M HCl, dodan je EtOAc (150 mL), a smeša je mešana tokom nekoliko minuta pa je prenesena u levak za razdvajanje. Organska faza je isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrisana. Dobiveni grubi produkt je dodatno prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije uz korišćenje kolone od 70 g silika-gela sa gradijentom od 10% TBME do 40% TBME u heptanu kao eluent. Jedinjenje iz pod-naslova je dobiveno u formi bezbojne čvrste materije. Prinos 790 mg (59%)
APCI-MS: m/z 208 [MH+ -BOC]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (1H, dd), 7.39 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.22 (1H, d), 5.30 (2H, s), 4.98 (1H, m), 4.95 (2H, s), 1.35 (9H, s), 1.20 (3H, d).
 
Intermedijar I4
3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanamido)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzojeva kiselina (I4)
 
Rastvor izobutil 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanamido)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzoata (I4a) (350 mg, 0.59 mmol) u THF (5 mL) i acetonitrila (2 mL) je tretiran sa 0.25 M NaOH (4.72 mL, 1.18 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 23 h, dodano je još 1M NaOH (0.590 mL, 0.59 mmol), a smeša je mešana na +45° C tokom 2 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi pa je zakiseljena do pH 2.5-3 uz pomoć dodavanja 1N HCl. Dodavanje THF i MeCN u rastvor nakon čega sledi prečišćavanje sa HPLC, uz korišćenje kolone Kromasil 100-10-C18, 50 x 250 mm, uz 30-minutni gradijent od 50% do 90% MeCN u vodi + 0.1 %TFA u rastvaračima sa protokom=40 mL/min kod UV=254 nm je primenjeno sa ciljem da se skupe frakcije. Frakcije koje sadrže produkt su spojene i osušene smrzavanjem. Materijal je ponovo rastvoren u tBuOMe, dodavanje heptana dovodi do precipitiranja, a nastala gusta smeša je isparena sa ciljem da se dobije jedinjenje iz pod-naslova u formi bezbojne čvrste materije. Prinos 315 mg (99%)
APCI-MS: m/z 538 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.22 (1H, t), 8.00 (1H, ddd), 7.92 (1H, dt), 7.77 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.22 - 4.11 (5H, m), 1.54 (3H, t), 1.29 (3H, d).
Izobutil 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanamido)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzoat (I4a)
 
Izobutil 3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzoat (I4b) (0.5 g, 1.00 mmol), 2,2-difluoropropionska kiselina (0.16 g, 1.45 mmol) i HBTU (0.567 g, 1.50 mmol) u DCM (4 mL) su tretirani sa DIEA (0.696 mL, 3.99 mmol), smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja 10% NaHSO4(vod.), a slani rastvor je dodan sa ciljem da se olakša razdvajanje. Niža crvena DCM faza je odvojena, vodena faza je ekstrahovana sa porcijom EtOAc, spojeni organski rastvori su osušeni preko MgSO4 i filtrirani, rastvarači su odstranjeni uz pomoć isparavanja. Dobiveni grubi produkt je crveno ulje. Ovaj grubi materijal je dodatno prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije uz korišćenje kolone sa 70 g silika-gela, uz gradijent od 0% do 50% EtOAc u heptanu. Frakcije sa produktom su spojene, a rastvarači su odstranjeni uz pomoć isparavanja. Blago žuto lepljivo ulje je dobiveno nakon finalnog isparavanja iz DCM. Prinos 540 mg (91%).
APCI-MS: m/z 594 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.25 (1H, t), 8.05 (1H, ddd), 7.95 (1H, dt), 7.78 (1H, d), 7.73 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.90 - 6.77 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.18 (4H, s), 4.15 (1H, m), 4.12 (2H, d), 2.05 (1H, m), 1.55 (3H, t), 1.29 (3H, d), 0.99 (6H, d).
 
Izobutil 3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzoat (I4b)
 
Smeša cezijum karbonata (78 g, 240.00 mmol), (1R,2S)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)propan-1-ol hidrohlorida (I4c) (19.66 g, 80.00 mmol), 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline (4.12 g, 40.00 mmol) i bakar(I) jodida (0.678 ml, 20.00 mmol) u butironitrilu (188 ml) je mešana na 115° C tokom 60 min u zaštitnoj atmosferi argona u boci sa okruglim dnom od 1 L. Rastvor izobutil 3-(5-jodo-1H-indazol-1-il)benzoata (I1) (33.6 g, 80 mmol) u butironitrilu (62.6 ml) je dobiven uz pomoć grejanja na 80° C tokom 20 min u boci sa okruglim dnom od 250 mL. Rastvor je pumpan u malopre pomenutu smešu tokom 2-3 min. Posuda je bila isprana sa dodatnom količinom butironitrila (15.6 ml) koja je takođe bila dodana. Sivkasta reakciona smeša je začepljena i mešana na 115° C tokom 45 h. Ohlađena reakciona smeša je ekstrahovana između vode (500 mL) i etil acetata (1.5 L). Organska faza je isprana sa vodom (3 x 700 mL), a rastvarači su odstranjeni pod smanjenim pritiskom šta daje 38 g gumenog zelenkastog ostatka.
Grubi produkt je rastvoren u približno 60-70 mL DCM pre nabijanja u kolonu, provedena je fleš-hromatografija na silika-gelu (d=13 cm, 1=18 cm) najpre sa smešom etil acetat:heptan (1:1) uz 2% TEA (6L), (eluirani početni materijali + N-alkilovani produkt), pa sa smešom etil acetat:heptan (3:1) uz 2% TEA (8 L), a tada je kolona isprana sa etil acetatom (12 L) uz 2% TEA pri čemu nastaje 600 mL sakupljenih frakcija od kojih se produkt nalazio uglavnom u f. 28-44, a tada je sve ispareno do suvoće na 45° C tokom 1 h šta daje 16.42 g produkta.
HNMR je pokazao čisti produkt, koji je sadržavao nešto malo etil acetata (<5% po težini). HPLC čistoća >95%. Prinos 16.42 g (41 %)
APCI-MS: m/z 502 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (2H, m), 8.05 (1H, ddd), 7.94 (1H, dt), 7.77-7.72 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 6.88 (2H, m), 6.81 (1H, d), 4.97 (1H, d), 4.19 (4H, s), 4.12 (2H, d), 3.11 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.35 (2H, bs), 1.07 (3H, d), 0.99 (6H, d).
LC (postupak A) st = 12.3 min
LC (postupak B) st = 14.2 min
 
Intermedijar I5
3-(5-((1R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)-2-(2,2-difluoropropanamido)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzojeva kiselina (I5)
 
Izobutil 3-(5-((1R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)-2-(2,2-difluoropropanamido)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzoat (I5a) (398 mg, 0.67 mmol) je rastvoren u metanolu (3 mL) i THF (3.0 mL). Dodan je litijum hidroksid (0.032 mL, 2.01 mmol) rastvoren u vodi (2.5 mL). Nastaje bistar blago ljubičast rastvor. Nakon 2 h pomenuti rastvor je bio ohlađen na ledu. Dodan je etil acetat, a tada hlorovodonična kiselina (1M) do pojave kiselog pH. Vodena faza je još jednom ekstrahovana sa etil acetatom. Sakupljene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata i isparene. Pomenute su rastvorene u metanolu, a rastvor je nabijen u SCX kolonu od 1 g. Metanolski eluat (približno15 mL) je koncentrisan. Smrzavanje-sušenje smeše acetonitril/voda daje jedinjenje iz naslova (362 mg, 100%).
APCI-MS: m/z 538 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.40 (1H, t), 8.05 (1H, dt), 8.02 (1H, d), 7.98 (1H, ddd), 7.70 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.91 (1H, s), 6.67 (1H, s), 5.22 (2H, q), 4.87 (2H, s), 4.46 - 4.36 (1H, m), 1.75 (3H, t), 1.25 (3H, d).
 
Izobutil 3-(5-((1R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)-2-(2,2-difluoropropanamido)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzoat (I5a)
 
Smeša izobutil 3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzoata (420 mg, 0.84 mmol) (I5b), 2,2-difluoropropionske kiseline (213 mg, 1.94 mmol) i HBTU (420 mg, 1.11 mmol) je suspendovana u dihlorometanu (10 mL). Dodan je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.85 mL, 5.13 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodana je voda (ca. 10 mL) u rastvor. Nakon kratkog mešanja, smeša je dodana u separator faza. Vodena faza je pomešana sa dihlorometanom (5 mL) pa je dodana u separator faza. Spojene organske faze su koncentrisane do smeđeg ulja. Prečišćavanje uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu (dihlorometan/etil acetat, 10/1) daje jedinjenje iz naslova u formi bele pene (400 mg, 80 %).
APCI-MS: m/z 594 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.27 - 8.23 (2H, m), 8.07 - 8.03 (1H, m), 7.95 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.73 (1H, t), 7.23 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.04 - 6.96 (2H, m), 6.86 (1H, s), 5.26 - 5.17 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.24 - 4.15 (1H, m), 4.12 (2H, d), 2.11 - 2.00 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d), 0.99 (6H, d)
 
Izobutil 3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzoat (I5b)
 
Boca sa jednim grlom i okruglim dnom od 250 mL, koja je bila podešena za magnetno mešanje i sadržavala atmosferu od argona, je bila nabijena sa cezijum karbonatom (30.3 g, 93.00 mmol), (1R,2S)-2-amino-1-(4H-benzo[d][1,3]dioksin-7-il)propan-1-ol hidrohloridom (I3) (7.37 g, 30.00 mmol), 2-(dimetilamino)sirćetnom kiselinom (1.547 g, 15.00 mmol), bakar(I) jodidom (1.428 g, 7.50 mmol) i butironitrilom (72 mL) pa je grejana na 110° C tokom 30 min. Rastvor izobutil 3-(5-jodo-1H-indazol-1-il)benzoata (I1) (12.61 g, 30 mmol) u butironitrilu (12.00 mL) je dobiven uz pomoć grejanja na 80° C tokom 10 min. Rastvor je pumpan u malopre pomenutu smešu tokom 3 min. Posuda je isprana sa dodatnom količinom butironitrila (6.00 mL) koja je takođe bila dodana. Reakciona smeša je zapečaćena i mešana na 110° C tokom 19 h. Reakciona smeša je ohlađena i ekstrahovana između vode i etil acetata (1 L). Organska faza je isprana tri puta sa vodom (3 x 500 mL), osušena preko magnezijum sulfata i koncentrisana. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu uz pomoć smeše etil acetat:heptan (1:1) sa 2% TEA pa sa smešom etil acetat:heptan (3:1) uz 2% TEA i konačno sa etil acetatom uz 2% TEA. Ovaj postupak daje jedinjenje iz naslova (5.1 g, 34%).
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, t), 8.23 (1H, s), 8.05 (1H, ddd), 7.94 (1H, dt), 7.78-7.70 (2H, m), 7.24 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.01 (2H, m), 6.89 (1H, s), 5.22 (2H, dd), 5.05 (1H, d), 4.83 (2H, ds), 4.11 (2H, d), 3.15 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.39 (2H, bs), 1.07 (3H, d), 0.98 (6H, d).
LC (postupak A) st = 10.6 min
LC (postupak B) st = 12.2 min
Intermedijar I6
(S)-(-)-tetrahidrotiofen-3-amin-1,1-dioksid hidrohlorid (I6)
 
(S)-(-)-N-(1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)benzamid (I6a) (7.08 g) je suspendovan u vodenoj 5M HCl (250 mL). Smeša je grejana na 130° C tokom 13 h. Nakon hlađenja u ledenoj banji čvrsta benzojeva kiselina je odstranjena uz pomoć filtracije pa je isprana sa 1M vodenom HCl, a spojeni filtrati su ispareni do suvoće. Ostatak je ponovo suspendovan u 1,4-dioksanu (40 mL), bezbojno čvrsto jedinjenje iz pod-naslova je izolovano uz pomoć filtracije, isprano sa dioksanom (10 mL) i osušeno do konstantne težine. Prinos 4.99 g (98%).
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (1H, pent., dodatno spareni), 3.60 (1H, dd), 3.38 (1H, m), 3.27-2.15 (2H), 2.64 (1H, m), 2.21 (1H, m).
[α]D -13.5° (c=1.1, H2O)
 
(S)-(-)-N-(1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)benzamid (I6a)
 
(S)-N-(tetrahidrotiofen-3-il)benzamid (I6b) (7.1 g) je rastvoren u EtOAc (1.2 L). Dodan je zas. vodeni NaHCO3 (0.6 L). Dodana je 3-hlorobenzoperoksoična kiselina (77%, 27 g) u porcijama tokom 10 min. Mešanje je nastavljeno tokom 4 h, tada je dodan dimetilsulfid (3.5 mL), a mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 100 min do potpunog trošenja viška m-hloroperbenzojeve kiseline. Faze su razdvojene, organska faza je isprana dva puta sa vodom pa je isparena pod smanjenim pritiskom. Bezbojni ostatak je ponovo kristalizovan iz EtOAc (∼350 mL) šta daje čisto jedinjenje iz pod-naslova (6.3 g). Osnovna teč. je isparena i ponovo kristalizovana iz EtOAc šta daje dodatnu količinu produkta (0.72 g). Totalni prinos 7.02 g (85.7%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (1H, d), 7.88-7.84 (2H), 7.55 (1H, t, dodatno spareni), 7.51-7.45 (2H), 4.70 (1H, sekst.), 3.50 (1H, dd), 3.37 (1H, ddd), 3.25-3.15 (1H m), 3.97 (1H, dd), 2.44 (1H, sekst.), 2.28-2.16 (1H, m).
[α]D= -39.8° (c=1.0, MeOH)
(S)-(-)-N-(tetrahidrotiofen-3-il)benzamid (I6b)
 
1.36 M stok-rastvor HCl u AcOH je pripremljen uz pomoć 100 ml AcOH, 11 mL AcCl i 2.8 mL H2O (blago egzotermna hidroliza).
(S)-(-)-4-[2-(metilsulfanil)etil]-2-fenil-4,5-dihidro-1,3-oksazol (I6c) (1.7 g) je rastvoren u 25 mL sirćetne kiseline koja je bila 1.36 M u odnosu na HCl. Rastvor je grejan na 130° C tokom 18 h. GC-MS pokazuje da je reakcija kompletovana. Najveći MS jon je 146 (M-61 fragment). Reakciona smeša je tada ohlađena i osušena smrzavanjem sa ciljem da se dobije jedinjenje iz podnaslova u formi bezbojne paperjaste čvrste materije. Prinos 1.59 g (100%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (1H, d, NH), 7.86-7.82 (2H), 7.53 (1H, m), 7.49-7.43 (2H), 4.49 (1H, sekst.), 3.03 (1H, dd), 2.96-2.88 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.75 (1H, dd), 2.19-2.10 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m).
[α]D -32.4° (c=0.95, MeOH)
 
(S)-(-)-4-[2-(metilsulfanil)etil]-2-fenil-4,5-dihidro-1,3-oksazol (I6c)
 
Opisana procedura je blago modifikovana, optimizovana i načinjena komplementarnom poznatoj sintezi 3-aminotetrahidrotiofenskih enantiomera:
1. Dehmlow & Westerheide Synthesis 1992, 947-949
2. Ashton et al Bioorg Med Chem Lett 17 (2007) 6779-6784
L-(S)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-ol (10.0 g) i cink(II) bromid (0.5 g) su pomešani u benzonitrilu (18 mL). Smeša je mešana na 120° C tokom 45 h, a veći deo viška benzonitrila je destilovan uz pomoć Kugelrohr destilacije.
 
Ostatak je razređen sa malim volumenom CH2Cl2 pa je podvrgnut autofleš-hromatografiji na SiO2 (330 g) uz korišćenje gradijenta od 0-70% EtOAc u heptanu šta daje jedinjenje iz pod-naslova u formi ulja. Prinos 12.09 g (74%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.75 (2H), 7.50-7.42 (1H, m), 7.42-7.34 (2H), 4.42 (1H, dd), 4.29-4.18 (1H, m), 3.98 (1H, t), 2.60-2.45 (2H), 1.99 (3H, s), 1.80-1.66 (2H).
[α]D= -89.8° (c=1.5, EtOAc)
 
Intermedijar 7
(R)-(+)-tetrahidrotiofen-3-amin-1,1-dioksid hidrohlorid (I7)
 
Jedinjenje iz pod-naslova je pripremljeno slično kao i jedinjenje (I6), ali započinjući sa (R)-N-(1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)benzamidom (I7a) (3.0 g). Prinos 2.10 g (98%).
[α]D=+12.5° (c=1.1, H2O)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (1H, pent), 3.61 (1H, dd), 3.39 (1H, m), 3.27-3.17 (2H), 2.65 (1H, dtd), 2.29-2.16 (2H).
 
(R)-N-(1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)benzamid (I7a)
 
Jedinjenje iz pod-naslova je pripremljeno slično kao i jedinjenje (I6a), ali započinjući sa (R)-N-(tetrahidrotiofen-3-il)benzamidom (I7b) (3.06 g). Prinos 3.0 g (85.5%).
[α]D+40.1° (c=1.0, MeOH)
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (1H, d), 7.88-7.83 (2H), 7.55 (1H, t, dodatno spareni), 7.48 (2H, t, dodatno spareni), 4.69 (1H, sekst.), 3.50 (1H, dd), 3.37 (1H, m), 3.20 (1H, ddd), 3.07 (1H, dd), 2.28-2.16 (1H, m).
 
(R)-N-(tetrahidrotiofen-3-il)benzamid (I7b)
 
Jedinjenje iz pod-naslova je pripremljeno slično kao i jedinjenje (I6b), ali započinjući sa (R)-4-(2-(metiltio)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooksazolom (I7c) (3.04 g). Prinos 2.78 g (98%).
[α]D + 32.2° (c=1.1, MeOH)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (1H, d), 7.87 - 7.81 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.49 - 7.42 (2H, m), 4.49 (1H, sekstet), 3.03 (1H, dd), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.75 (1H, dd), 2.19 - 2.09 (1H, m), 2.07 - 1.96 (1H, m).
(R)-4-(2-(metiltio)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooksazol (I7c)
 
Jedinjenje iz pod-naslova je pripremljeno slično kao i jedinjenje (I6c), ali započinjući sa D-(R)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-ol (7.75 g). Prinos 3.04 g (24%).
[α]D= +89.8° (c=1.5, EtOAc)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.84 (2H, m), 7.57 - 7.51 (1H, m), 7.50 - 7.44 (2H, m), 4.51 (1H, dd), 4.32 (1H, dkv), 4.07 (1H, t), 2.60 (2H, m), 2.07 (3H, s), 1.81 (2H, m).
 
Intermedijar 18
(S)-(-)-3-aminotetrahidrotiofensulfoksid hidrohlorid (epimerna smeša) (I8)
 
(S)-N-(1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)benzamid (I8a) (1.7 g, 7.61 mmol) je rastvoren u 5M vodenoj HCl (140 mL) i mešan na 130° C (temperatura bloka). Nakon 1 h i 15 min temperatura je snižena do +70° C, smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom dodatnih 11 h i 45 min, a tada je ostavljena da dosegne sobnu temperaturu. Smeša je ohlađena u ledenoj banji, kristalna precipitirana benzojeva kiselina je odstranjen uz pomoć filtracije, a filtrat je isparen do lepljive gume.
 
Ovaj materijal je rastvoren u vodi i ispran sa 3 x CH2Cl2, vodena faza je isparena, ostatak je nekoliko puta ko-isparen sa smešom EtOH-toluen, a polu-čvrsti ostatak je tretiran sa EtOH sa ciljem da se dobije suspenzija koja je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 25 min. Bež čvrsta so je sakupljena filtracijom šta daje 200 mg grubog produkta (serija 1). Dodatna 82 mg (serija 2) materijala je kristalizovano iz osnovne tečnosti. NMR analiza obe serije je pokazala da je racemizacija nastupila. Grube serije nisu više prečišćavane, a korišćene su onakve kakve su dobivene.
serija 1:
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.32 (0.88H, m), 4.14 (0.12H, m), 3.43 - 3.19 (2H, m), 3.14 - 2.95 (2H, m), 2.83 - 2.66 (1H, m), 2.58 - 2.47 (0.12H, m), 2.23 (0.89H, m).
serija 2:
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.32 (0.18H, m), 4.14 (0.82H, m), 3.43 - 3.18 (2H, m), 3.13 - 2.85 (2H, m), 2.81 - 2.65 (1H, m), 2.58 - 2.45 (0.81H, m), 2.22 (0.19H, m).
 
(S)-N-(1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)benzamid (I8a)
 
(S)-(-)-N-(tetrahidrotiofen-3-il)benzamid (I6a) (2.81 g, 13.56 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (150 mL). Dodan je katalizator od piridinijumove soli heteropolikiseline (360 mg) (PMo11VO40H4 x 1.77 piridin, pripremljen prema postupcima autora Gustavo P. Romanelli et.al. Synlett 2005, 1, 75-78), a tada i vodonik peroksid (35%, 1.15 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi, nakon 2.5 h je dodano još katalizatora (100 mg), a reakcija je nastavljena tokom dodatna 2 h. Dodan je Me2S (0.115 mL), nakon 25 min smeša je filtrirana, a test je pokazao da je pozitivna za peroksid. Dodano je još Me2S (0.6 mL), a smeša je mešana tokom noći na ambijentalnoj temperaturi. Dodani su voda (50 mL) i 2 g natrijum bisulfita, a smeša je mešana tokom 30 min. Rastvarači su ispareni do približno pola volumena, sve je razređeno sa vodom i ekstrahovano sa 3 x EtOAc. Spojene organske faze su isprane sa vodom i slanim rastvorom i isparene do bele čvrste materije. Dobivena čvrsta materija je ponovo kristalizovana iz EtOAc (~70 mL) šta daje 1.39 g izomerno čistog sulfoksida (serija 1).
 
Osnovna teč. je isparena i podvrgnuta fleš-hromatografiji na SiO2 (20 g), 0-70% MeOH u EtOAc. Izolovano je dodatnih 365 mg (serija 2) izomerno čistog sulfoksida. Takođe, izolovano je 145 mg materijala koji je sadržavao epimernu smešu sulfoksida (3:2). Osnovne izomerno čiste serije sulfoksida (1 i 2) su spojene šta daje ukupno 1.75 g (58%)
[α]D = -91.9° (c=1, MeOH)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.47 (2H, m), 4.90 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.19 - 3.02 (2H, m), 2.93 (1H, ddd), 2.66 - 2.53 (2H, m).
13C NMR (100.586 MHz, cd30d) δ 169.41, 135.14, 132.84, 129.55, 128.33, 59.09, 53.35, 52.81,32.34.
Primer 1
 
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (E1)
3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanamido)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)propoksi)-1H-indazol-1-il)benzojeva kiselina (I4) (106 mg, 0.20 mmol), (S)-(-)-tetrahidrotiofen-3-amin-1,1-dioksid hidrohlorid (I6) (40 mg, 0.23 mmol) i HBTU (95 mg, 0.25 mmol) u DMF (2 mL) je tretiran sa DIEA (0.138 mL, 0.79 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 45 min. Dodana je voda (10 mL), a nastala suspenzija je mešana tokom 1 h. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i dodatno prečišćena uz pomoć HPLC koristeći kolonu Kromasil 100-10-C18, 50 x 250 mm, uz 30-minutni gradijent od 50% do 90% MeCN u vodi sa protokom od 40 mL/min kod UV=254 nm sa ciljem skupljanja frakcija. Frakcije koje sadrže produkt su osušene smrzavanjem, a nastala čvrsta materija je rastvorena u MeOH pa je dodan izo-heksan. Bifazna smeša je isparena šta daje čvrstu materiju koja je suspendovana u izo-heksanu koji sadrži mali volumen EtOAc, suspenzija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Kristalna čvrsta materija je sakupljena filtracijom, isprana sa izo-heksanom i osušena. Prinos 77 mg (59%). APCI-MS: m/z 655 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.19 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.21 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.73 (1H, m), 4.24 - 4.11 (5H, m), 3.52 (1H, dd), 3.37 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 2.45 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.55 (3H, t), 1.29 (3H, d).
LC (postupak A) st = 9.94 min
LC (postupak B) st = 9.15 min
Hiralna SFC (postupak A) st = 4.93 min
T.t. = 180° C
 
Jedinjenja iz Primera 2 do 24 su pripremljena uz pomoć procesa koji su analogan onom iz Primera 1 ili procesima koji su poznati stanju tehnike.
 
Primer 2
 
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid
APCI-MS: m/z 655 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.21 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.72 (1H, m), 4.24 - 4.11 (5H, m), 3.52 (1H, dd), 3.38 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 2.44 (1H, m), 2.23 (1H, ddd), 1.55 (3H, t), 1.29 (3H, d).
LC (Postupak A) st = 9.94 min
LC (Postupak B) st = 9.15 min
Hiralna SFC (postupak A) st = 5.87 min
T.t. = 218° C
 
Primer 3
 
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid
APCI-MS: m/z 655 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.23 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.00 (2H, q), 6.86 (1H, s), 5.26 - 5.17 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.78 - 4.67 (1H, m), 4.24 - 4.13 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.42 - 3.32 (1H, m), 3.25 - 3.16 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 2.49 - 2.41 (1H, m), 2.29 - 2.17 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d).
LC (Postupak A, protok 1.0 mL/min) st = 10.15 min
LC (Postupak B, protok 1.0 mL/min) st = 9.76 min
T.t. = 239° C
 
Primer 4
 
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid
APCI-MS: m/z 655 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.23 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.00 (2H, q), 6.86 (1H, s), 5.26 - 5.17 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.78 - 4.67 (1H, m), 4.24 - 4.13 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.42 - 3.32 (1H, m), 3.25 - 3.16 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 2.49 - 2.41 (1H, m), 2.29 - 2.17 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d).
LC (Postupak A, protok 1.0 mL/min) st = 9.80 min
LC (Postupak B, protok 1.0 mL/min) st = 8.76 min
T.t. = 224° C
 
Primer 5
 
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid
APCI-MS: m/z 607 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.90 - 7.84 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.21 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.48 (1H, m), 4.24 - 4.11 (5H, m), 3.90 - 3.81 (2H, m), 3.72 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 2.16 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.55 (3H, t), 1.29 (3H, d).
LC (Postupak A) st = 12.02 min
LC (Postupak B) st = 11.12 min
Hiralna SFC (postupak B) st = 5.10 min
T.t. = 175° C
 
Primer 6
 
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid
APCI-MS: m/z 607 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.90 - 7.84 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.21 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.48 (1H, m), 4.23 - 4.10 (5H, m), 3.89 - 3.82 (2H, m), 3.72 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 2.16 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.55 (3H, t), 1.29 (3H, d).
LC (postupak A) st = 12.03 min
LC (postupak B) st = 11.13 min
Hiralna SFC (postupak B) st = 4.71 min
T.t. = 177° C
 
Primer 7
 
N-ciklopentil-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)benzamid
APCI-MS: m/z 605 [MH+]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.65 (1H, d); 8.45 (1H, d); 8.24 (1H, d); 8.15 (1H, t); 7.86-7.83 (2H, m); 7.75 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.20 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 6.88-6.85 (2H, m); 6.81-6.79 (1H, m); 5.17 (1H, d); 4.27-4.12 (6H, m); 1.93-1.85 (2H, m); 1.69 (2H, br.s); 1.59-1.49 (7H, m); 1.29 (3H, d).
LC (postupak A) st = 14.40 min
LC (postupak B) st = 13.24 min
T.t. = 170° C
Primer 8
 
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-ciklopentilbenzamid
APCI-MS: m/z 605 [MH+]
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.71 (1H, d); 8.45 (1H, d); 8.23 (1H, s); 8.14 (1H, t); 7.86-7.83 (2H, m); 7.75 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.22 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 7.03-6.97 (2H, m); 6.86 (1H, s); 5.23-5.18 (3H, m); 4.82 (2H, s); 4.28-4.15 (2H, m); 1.95-1.86 (2H, m); 1.73-1.65 (2H, m); 1.60-1.50 (7H, m); 1.30 (3H, d).
LC (postupak A) st = 11.32 min
LC (postupak B) st = 10.47 min
T.t. = 182° C
 
Primer 9
 
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid
APCI-MS: m/z 607 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.67 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.87 (2H, t), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.04 - 6.96 (2H, m), 6.86 (1H, s), 5.25 - 5.17 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.53 - 4.44 (1H, m), 4.24 - 4.13 (1H, m), 3.90 - 3.81 (2H, m), 3.75 - 3.68 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 2.21 - 2.11 (1H, m), 1.99 - 1.89 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d).
LC (postupak A) st = 11.88 min
LC (postupak B) st = 10.99 min
T.t. = 192° C
 
Primer 10
 
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid
APCI-MS: m/z 621 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, signal 1 protona prekriven sa signalom rastvarača) δ 8.65 (1H, d), 8.22 (2H, d), 8.10 (1H, d), 7.87 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.20 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.72 (1H, d), 4.21 - 4.03 (6H, m), 1.77 (4H, m), 1.55 (5H, t), 1.29 (3H, d).
LC (postupak A): st = 11.82 min
LC (postupak B): st = 9.86 min
T.t. = 165° C
 
Primer 11
 
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2-hidroksibutil]benzamid
APCI-MS: m/z 609 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.57 (1H, t), 8.24 (1H, s), 8.17 (1H, m), 7.86 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.04-6.96 (2H), 6.86 (1H, s), 5.26-5.18 (3H), 4.82 (2H, s), 4.72 1H, d), 4.19 (1H, sekst), 3.56 (1H, m), 3.37-3.27 (1H, delomično sakriven sa signalom rastvarača), 3.23-3.14 (1H), 1.56 (3H, t), 1.47 (1H, m), 1.37-1.22 (1H, delomično sakriven sa metilnim dubletom), 1.30 (3H, d), 0.90 (3H, t).
HPLC postupak (A): st = 11.83 min
HPLC postupak (B): st = 10.26 min
T.t. = 182° C
 
Primer 12
 
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid
APCI-MS: m/z 628 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (1H, t), 8.66 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.46 (1H, dd), 8.24 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.89 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.74 (1H, m), 7.67 (1H, t), 7.36 (1H, dd), 7.21 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.88 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.53 (2H, d), 4.25 - 4.09 (5H, m), 1.54 (3H, t), 1.29 (3H, d).
LC (postupak A) st = 9.61 min
LC (postupak B) st = 9.58 min
T.t. = 135° C
 
Primer 13
 
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid
APCI-MS: m/z 628 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (1H, t), 8.71 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.46 (1H, dd), 8.24 (1H, s), 8.22 - 8.19 (1H, m), 7.89 (2H, t), 7.80 (1H, d), 7.76 - 7.72 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.36 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.04 - 6.96 (2H, m), 6.86 (1H, s), 5.25 - 5.17 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.52 (2H, d), 4.24 - 4.13 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d).
LC (postupak A) st = 9.86 min
LC (postupak B) st = 11.18 min
T.t. = 159° C
Primer 14
 
3-[5-({(11R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid
APCI-MS: m/z 621 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.23 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.10 (1H, d), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.04 - 6.97 (2H, m), 6.86 (1H, s), 5.25 - 5.18 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.72 (1H, s), 4.24 - 4.14 (1H, m), 4.12 - 4.03 (2H, m), 1.89 - 1.69 (4H, m), 1.64 - 1.44 (5H, m), 1.30 (3H, d).
LC (postupak A) st = 12.19 min
LC (postupak B) st = 11.30 min
T.t. = 165° C
 
Primer 15
 
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (Izomer 1)
APCI-MS: m/z 639 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ □8.88 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.19 (1H, m), 7.89 (1H, d, dodatno spareni), 7.85 (1H, d, dodatno spareni), 7.78 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.72 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 5.26-5.17 (3H), 4.82 (2H, s), 4.66 (1H, sekst.), 4.19 (1H, sekst.), 3.54 (1H, dd), 3.01-2.86 (2H), 2.70 (1H, ddd), 2.59-~2-48 (1H, m, delomično sakriven sa signalom rastvarača), 2.43-2.34 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d).
HPLC postupak (A): st = 10.65 min
HPLC postupak (B): st = 9.99 min
T.t. = 196° C
 
Primer 16
 
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (Izomer 2)
APCI-MS: m/z 639 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74-8.67 (2H), 8.15 (1H, m), 7.89 (1H, d, dodatno spareni), 7.84 (1H, d, dodatno spareni), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.02 (1H, d) 6.98 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 5.26-5.17 (3H), 5.01 (1H, sekst.), 4.82 (2 H, s), 4.19 (1H, sekst, dodatno spareni), 3.22 (1H, dt), 3.06 (2H, d), 2.82-2.74 (1H), 2.57 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d).
LC (postupak A): st = 10.40 min
LC (postupak B): st = 9.67 min
T.t. = 202° C
 
Primer 17
 
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamid
APCI-MS: m/z 627 [MH+]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 9.22 (1H, t); 8.71 (1H, d); 8.24 (1H, s); 8.21 (1H, t); 7.89 (2H, dd); 7.79 (1H, d); 7.66 (1H, t); 7.32-7.31 (4H, m); 7.28-7.20 (2H, m); 7.13 (1H, d); 7.02-6.96 (2H, m); 6.86 (1H, s); 5.23-5.18 (3H, m); 4.82 (2H, s); 4.51 (2H, d); 4.22-4.15 (1H, m); 1.55 (3H, t); 1.30 (3H, d).
LC (postupak A) st = 14.42 min
LC (postupak B) st = 13.2 min
T.t. = 174° C
 
Primer 18
 
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid
APCI-MS: m/z 621 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.17 - 8.14 (1H, m), 7.89 - 7.82 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.04 - 6.96 (2H, m), 6.86 (1H, s), 5.25 - 5.18 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.78 (1H, d), 4.24 - 4.13 (1H, m), 4.06 - 3.97 (2H, m), 2.06 - 1.96 (1H, m), 1.90 - 1.80 (1H, m), 1.71 - 1.42 (7H, m), 1.30 (3H, d).
LC (postupak A) st = 11.98 min
LC (postupak B) st = 11.21 min
T.t. = 187° C
 
Primer 19
 
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid
APCI-MS: m/z 655 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, d), 1.55 (3H, t), 2.18 - 2.29 (1H, m), 2.41 - 2.49 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.15 - 3.26 (1H, m), 3.29 - 3.42 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 4.11 - 4.23 (5H, m), 4.72 (1H, dd), 5.17 (1H, d), 6.78 - 6.82 (1H, m), 6.84 - 6.89 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 7.68 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.89 - 7.93 (1H, m), 8.18 (1H, t), 8.25 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.90 (1H, d).
LC (postupak A) st = 10.31 min
LC (postupak B) st = 9.90 min
T.t. >150° C
 
Primer 20
 
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-2-oksotetrahidrofuran-3-il]benzamid
APCI-MS: m/z 621 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d), 1.55 (3H, t), 2.30 - 2.42 (1H, m), 2.45 - 2.54 (1H, m), 4.11 - 4.24 (5H, m), 4.25 - 4.33 (1H, m), 4.43 (1H, td), 4.77 - 4.85 (1H, m), 5.17 (1H, d), 6.79 - 6.82 (1H, m), 6.84 - 6.89 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 7.69 (1H, t), 7.79 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.19 (1H, t), 8.26 (1H, d), 8.65 (1H, d), 9.17 (1H, d).
LC (postupak A) st = 10.4 min
LC (postupak B) st = 9.92 min
T.t. = 183° C
 
Biološki eksperimenti
Test humanog glikokortikoidnog receptora (GR)
Test vezanja radioliganda GR se bazira na kompeticijskom testu koji koristi 3H-označeni deksametazon. Deksametazon može da se veže na vezni domen liganda GR čime se takmiči sa vezanje sa endogenim ligandima poput kortizola (Necela, 2003).
 
U testu vezanja radioliganda GR, testirana jedinjenja su serijski razređena u polu-log koracima (10 koncentracija) sa konačnom koncentracijom od 10 µM. Testirana jedinjenja (1 µL) i kontrole (1 µL) u 100% DMSO su dodani u polipropilenske pločice sa V-dnom tipa 96 Greiner. 0%-kontrola je bio 6.7% DMSO (finalna koncentracija u testu), a 100%-kontrola 6.7 µM deksametazon.
 
GR pune dužine je razređen do finalne koncentracije od 3.3% (0.495 mg/ml) u testnom puferu (20 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10% (w/v) glicerol, 20 mM natrijum molbidat, pH 7.4). 45 µL GR je dodano u svaku rupicu, pločice su inkubirane tokom 15 min na sobnoj temperaturi.
 
Rastvor sa 3H-deksametazonom je razređen do koncentracije od 70 nM u testnom puferu (7 nM finalna testna koncentracija), a u svaku rupicu je dodano po 5 µL. Primerci su mešani tokom 5 min uz pomoć šejkera za pločice na 700 rpm, pre inkubacije tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Dodano je 50 µL ledeno-hladnog rastvora drvenog ugljena (pH 7.4: 2% drveni ugljen, 0,2% dekstran T70 u 20 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA i 20 mM natrijum molbidat) u svaku rupicu, a primerci su mešani na šejkeru za pločice tokom 5 min.
 
Pločica je tada centrifugovana tokom 1.5 min na 1500 rpm, primerci (80 µL) iz svake rupice su preneseni na filter-hartiju (Millipore, 0.45 µm, MHVBN45) uz pomoć vakuuma, a tada su sakupljeni u nove pločice (Greiner, 96 rupica, bela/prozirna, 655095). Filterska podloga je jednom isprana sa 20 µl vode, a tada je dodano 100 µL scincilacijske tečnosti u svaku rupicu i sve je mešano uz inkubacije na šejkeru za pločice tokom 5 min. Radioaktivnost je izmerena u aparatu 1450 Microbeta Trilux Reader (Wallac) brojeći cpm tokom 2 min po rupici. Podaci dobiveni iz svakog ponovljenog eksperimenta su analizirani uz pomoć programa ActivityBase, verzija 5.4.3 (ID Business Solutions Ltd), nakon čega su izračunate IC50 vrednosti. Ref.: Necela, BM, Cidlowski, JA, Trends Pharmacol Sci, 24: 58, 2003.
 
Test transrepresionog reporter gena
Ćelijska linija humanog bronhogenog karcinoma, ChaGo-K-1 (ATCC: HTB 168), je transfektovana sa 5 x TRE-LacZ (klon 16:15:5 s5), tj. TRE transfektovane ćelije, sa ciljem merenja transrepresione aktivnosti izabranih jedinjenja. Pre upotrebe, ćelije su uzgojene tokom dve sedmice u selekcionom medijumu koji je sadržavao 0.7 mg geneticina (G418)/ml medijuma. Ćelije su uzgajane na 37° C, 5% CO2 uz 100% vlažnost u mikrotitarskim pločicama sa 96 rupica u RPMI-medijumu koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim goveđim serumom, 1% ne-esencijalnim amino-kiselinama i 1% natrijum piruvatom. Ćelije su pasažirane jednom sedmično.
 
TRE transfektovane ćelije su posejane u pločice sa 96 rupica u gustoći od 25000-30000 ćelija/po rupici i uzgajane tokom 72-96 h kako bi se postigla konfluentnost od približno 80%. Sa ciljem da se stimuliše pozitivna regulacija delovanja AP-1/TRE, ćelije su stimulisane sa 10 ng/ml forbol miristat acetata (PMA), 3-5 h pre dodavanja jedinjenja. PMA je bio prisutan tokom celog eksperimenta. TRE posredovani efekti (transrepresija) u transfektovanim ChagGo-K-1 ćelijama su izmereni kao negativna regulacija delovanja β-galaktozidaze. Delovanje β-galaktozidaze tokom eksperimenata transrepresije je izmereno uz pomoć fluorometrijskog testa koji je proveden na mikrotitarskim pločicama. Ćelije su isprane jednom sa PBS. Dodano je 180 µl reakcione smeše koja sadrži 5 delova Z-pufera i jedan deo rastvora 4-metilumbeliferil-β-D-galaktozidaze (MUG) (150 µl Z-pufer [18 µl 0.6 M Na2HPO4, 12 µl 0.6 M NaH2PO4, 7.2 µl 0.25 M KCl, 18 µl 0.01 M MgSO4, 1.8 µl 10% Triton X-100, 93 µl H2O] + 30 µl 3 mM 4-metilumbeliferil-β-D-galaktozidaza). Nakon 60 min inkubacije na 37° C u svaku rupicu je dodano 70 µl stop-pufera, a fluorescencija je očitana na fluorometru (Spectramax Gemini) sa emisionim filterom kod 460 nm i eksitacionim filterom kod 360 nm. TRE aktivnost je izračunata kao relativna aktivnost u odnosu na ćelije koje nisu tretirane sa jedinjenjima. Inhibicija β-galaktozidaze uz pomoć pomenutih jedinjenja je izražena kao procenat inhibicije u odnosu na deksametazon 10-6 M koji je korišćen kao 100%-kontrola u svakom eksperimentu i DMSO 0.1% koji je korišćen kao pozadinska kontrola. Efekt deksametazona je dobro dokumentovan u ovom sistemu pa je prema tome izabran kao pozitivna kontrola za uporedbu potencije i efikasnosti jedinjenja.
 
Tabela 1. Podaci vezanja, tačka topljenja i kristalinitet izabranih jedinjenja.
Primer Br.
GR hu. vezni filter Srednja kontrola IC50 [nM]
Temperatura maks. topljenja (° C)
Kristalinitet
TRE agonizma IC50 [nM]
1
1.32
180
Kristalno
0.212
2
1.36
218
Kristalno
0.163
3
1.60
239
Kristalno
0.344
4
1.40
224
Kristalno
0.733
5
1.08
175
Kristalno
0.0514
6
0.913
177
Kristalno
0.0518
7
1.30
170
Kristalno
0.163
8
0.796
182
Kristalno
0.388
9
1.09
192
Kristalno
0.191
10
0.647
165
Kristalno
0.112
11
2.15
182
Kristalno
0.517
12
0.767
135
Kristalno
0.0367
13
0.817
159
Kristalno
0.0238
14
1.75
165
Kristalno
0.145
15
3.64
196
Kristalno
0.499
16
4.27
202
Kristalno
0.6
17
0.996
174
Kristalno
0.754
18
3.44
187
Kristalno
0.552
19
0.663
>150
Kristalno
0.159
20
1.96
183
Kristalno
0.92
 
Kao šta će stručnjak iz ove tehničke oblasti da primeti, ova specifikacija opisuje više od jednog pronalaska, ali zbog izbegavanja sumnje (nesporazuma), pronalazak za koji se ovde zahtevaju patentna prava je opisan u pridodanim zahtevima koji slede.
 
 
62
 

Claims (13)

1.Jedinjenje, naznačeno time, što je opisano sa formulom Ib:u kojoj:A je C1-2fluoroalkil;R3 jeW je fenil supstituisan sa -C(O)NR7R8;R7 je vodonik;R8 je izabran iz metila, etila, propila ili butila (supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz hidroksila, fenila i piridinila),ciklopentila, hidroksiciklopentila, ioksidotetrahidrotiofenila, dioksidotetrahidrotiofenila, tetrahidrofuranila ilioksotetrahidrofuranila;ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2.Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što je izabrano iz grupa koja obuhvata 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (El), 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid, 3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difhioropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid, 3-(5-{[2(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[tetrahidrofuran-3-il]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)ammo]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid, 3-[5-({1-(4H-1,3-Benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N- [tetrahidrofuran-3-il]benzamid, N-ciklopentil-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)benzamid, N-ciklopentil-3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-ciklopentilbenzamid, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-ciklopentilbenzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R)-2-hidroksiciklopentil]benzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilpropil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid, 3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[2-hidroksiciklopentil]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)ammo]propil}oksi)-1H-mdazol-1-il]-N-[(1S,2R)-2-hidroksiciklopentil]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]benzamid, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[2-hidroksiciklopentil]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)ammo]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2-hidroksibutil]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2S)-2-hidroksibutil]benzamid, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[2-hidroksibutil]benzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid, 3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-il)metil)benzamid, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (Izomer 1), 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid (Izomer 2), 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-[1-oksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamid, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-2-oksotetrahidrofuran-3-il]benzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-2-oksotetrahidrofuran-3-il]benzamid, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-y1)-N-[(3SR)-2-oksotetrahidrofuran-3-il]benzamid, i 3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[2-oksotetrahidrofuran-3-il]benzamid, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3.Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačeno time, što je 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oksi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)benzamid: ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4.Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačeno time, što je 3-(5-{ [(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il]benzamid: ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5.Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačeno time, što je 3-(5-{ [(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)propil]oksi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamid: ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6.Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i neki farmaceutski prihvatljivi dodatak, razređivač ili nosilac.
7.Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 6, naznačeni time, što se upotrebljavaju u terapiji.
8.Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 7, naznačeni time, što se upotrebljavaju za proizvodnju leka za tretman nekog bolesnog stanja koje je posredovano sa glikokortikoidnim receptorom.
9.Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 7, naznačeni time, što se upotrebljavaju u proizvodnji leka za tretman upalnih stanja.
10.Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 7, naznačeni time, što se upotrebljavaju u proizvodnji leka za tretman respiratornih stanja.
11.Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 7, naznačen time, što se upotrebljavaju u proizvodnji leka za tretman astme.
12.Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili neke farmaceutske kompozicije u skladu sa zahtevom 7, naznačeni time, što se upotrebljavaju u proizvodnji leka za tretman COPD.
13.Kombinacija, naznačena time, što obuhvata jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više agenasa izabranih iz liste koja obuhvata: ·PDE4 inhibitor; ·selektivni agonist β2 adrenoceptora; ·antagonist muskarinskog receptora; ·modulator delovanja hemokinskog receptora; ·inhibitor delovanja p38 kinaze; ·inhibitor metaloproteaza iz matriksa, koji na primer cilja MMP-2, -9 ili MMP-12; ili ·inhibitor neutrofilnih serinskih proteaza, na primer neutrofilne elastaze ili proteinaze 3.
MEP-2016-24A 2008-05-20 2009-05-20 Derivati indazola supstituisanog sa benzodioksinilom ME02455B (me)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5461608P 2008-05-20 2008-05-20
US8031208P 2008-07-14 2008-07-14
US14477609P 2009-01-15 2009-01-15
PCT/SE2009/000267 WO2009142571A1 (en) 2008-05-20 2009-05-20 Phenyl and benzodioxinyl substituted indazoles derivatives
EP09750866.7A EP2291369B1 (en) 2008-05-20 2009-05-20 Benzodioxinyl substituted indazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02455B true ME02455B (me) 2017-02-20

Family

ID=41340347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2016-24A ME02455B (me) 2008-05-20 2009-05-20 Derivati indazola supstituisanog sa benzodioksinilom

Country Status (41)

Country Link
US (5) US20100080786A1 (me)
EP (3) EP2291369B1 (me)
JP (3) JP5579704B2 (me)
KR (2) KR20110007208A (me)
CN (2) CN102112449A (me)
AR (2) AR071856A1 (me)
AU (2) AU2009249872A1 (me)
BR (2) BRPI0912855A2 (me)
CA (2) CA2724584A1 (me)
CL (2) CL2009001247A1 (me)
CO (2) CO6351783A2 (me)
CR (2) CR11801A (me)
CY (1) CY1117330T1 (me)
DK (1) DK2291369T3 (me)
DO (2) DOP2010000359A (me)
EA (2) EA018629B8 (me)
EC (2) ECSP10010620A (me)
ES (1) ES2561598T3 (me)
HN (1) HN2010002478A (me)
HR (1) HRP20160071T1 (me)
HU (1) HUE027217T2 (me)
IL (2) IL209122A0 (me)
MA (2) MA32383B1 (me)
ME (1) ME02455B (me)
MX (2) MX2010012390A (me)
MY (1) MY173448A (me)
NI (1) NI201000199A (me)
NZ (1) NZ588994A (me)
PA (2) PA8827101A1 (me)
PE (2) PE20091925A1 (me)
PL (1) PL2291369T3 (me)
PT (1) PT2291369E (me)
RS (1) RS54700B1 (me)
SA (1) SA109300309B1 (me)
SI (1) SI2291369T1 (me)
SV (2) SV2010003737A (me)
TW (2) TWI445705B (me)
UA (1) UA102543C2 (me)
UY (2) UY31832A (me)
WO (2) WO2009142569A1 (me)
ZA (2) ZA201007918B (me)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2754B1 (en) * 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
BRPI0906244A2 (pt) * 2008-03-24 2015-06-30 Medivation Technologies Inc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio cognitivo, psicótico, mediado por neurotransmissores ou um distúrbio neuronal em um indivíduo, uso de um composto e kit
TWI445705B (zh) 2008-05-20 2014-07-21 Astrazeneca Ab 經苯基及苯并二基取代之吲唑衍生物
MX2011011079A (es) 2009-04-30 2011-11-04 Basf Se Procedimiento para preparar compuestos de isoxazolina sustituidos y sus precursores.
WO2011061527A1 (en) * 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
FR2955105B1 (fr) * 2010-01-11 2012-04-20 Arkema France Procede de preparation d'aminoethyl imidazolidone ou de son thiocarbonyle
MX2012014439A (es) 2010-06-23 2013-02-07 Basf Se Proceso para producir compuestos aromaticos de carbonilo e imina.
US9006447B2 (en) 2010-11-03 2015-04-14 Basf Se Method for preparing substituted isoxazoline compounds and their precursors 4-chloro, 4-bromo- or 4-iodobenzaldehyde oximes
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
WO2012154261A1 (en) 2011-02-18 2012-11-15 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
US9974759B2 (en) 2013-05-31 2018-05-22 Indiana University Research And Technology Corporation Beta 2 adrenoceptor antagonists for treating orthostatic hypotension
ES2751640T3 (es) * 2014-09-26 2020-04-01 Astrazeneca Ab Compuestos de 1-alquil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo y uso como moduladores de SGRM
WO2016124722A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Astrazeneca Ab A process for the preparation of 3-5-{[(1r,2s)-2-[(2,2-difluoropropanyl)amino]-1 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]propyl]oxy}-1h-indazol-1-yl)-n-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yl] benzamide
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
MY192275A (en) 2015-09-15 2022-08-16 Leo Pharma As Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery
WO2017161518A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Astrazeneca Ab New physical form
JP6691972B2 (ja) 2016-03-24 2020-05-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 結晶形態
CN106083837B (zh) * 2016-05-27 2018-08-31 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法
TW201927769A (zh) 2017-12-18 2019-07-16 德商歌林達有限公司 經取代之吡咯啶醯胺ｉｉ
TW201927770A (zh) 2017-12-18 2019-07-16 德商歌林達有限公司 經取代之吡咯啶醯胺ｉ
TWI827785B (zh) * 2019-01-11 2024-01-01 德商歌林達有限公司 經取代的吡咯啶醯胺iii
EP3986886A2 (en) 2019-06-19 2022-04-27 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides v
ES2946888T3 (es) 2019-06-19 2023-07-27 Gruenenthal Gmbh Pirrolidina-amidas sustituidas IV
CN114929684B (zh) * 2019-12-31 2023-08-18 南京明德新药研发有限公司 苯并吡唑类化合物
WO2022008705A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amines and amides as mediator of the glucocortoid receptor
US20240246985A1 (en) * 2021-06-28 2024-07-25 Medshine Discovery Inc. Crystal form of triazolopyridine-substituted indazole compound and preparation method therefor
KR102571432B1 (ko) * 2023-02-08 2023-08-29 주식회사 에스씨엘테라퓨틱스 인다졸릴에스테르 및 아미드 유도체를 포함하는 암 치료용 조성물
WO2025106722A1 (en) * 2023-11-14 2025-05-22 Baylor College Of Medicine Inhibitors of stk33, ret, clk, and/or related kinases and methods using same

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB607840A (en) 1946-02-12 1948-09-06 Bristol Aeroplane Co Ltd Improvements in or relating to means for feeding ammunition to automatic fire arms
US3992441A (en) 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3535167A1 (de) * 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
TW224462B (me) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2114981A1 (en) 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
DE4323916A1 (de) 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
US5834462A (en) 1993-07-26 1998-11-10 Eisai Co., Ltd. Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
DE69430488T2 (de) 1993-08-30 2002-12-19 Robert Bosch Corp., Waltham Gehäuse mit rezirkulationsregelung zur anwendung in axiallüfter mit zarge
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5545669A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
AR014195A1 (es) 1997-12-29 2001-02-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles para el tratamiento de procesos inflamatorios, composiciones anti-inflamatorias que los comprenden, ymetodos para prepararlos
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
WO2001024786A1 (en) 1999-05-13 2001-04-12 Shionogi & Co., Ltd. Preventive or therapeutic drugs for diabetes
US6569885B1 (en) 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1317425B1 (en) 2000-09-11 2004-11-03 Pfizer Products Inc. Resorcinol derivatives
FR2815030A1 (fr) 2000-10-05 2002-04-12 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
US6838074B2 (en) * 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
EP1432693A2 (en) * 2001-10-01 2004-06-30 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Mch receptor antagonists
IL161940A0 (en) 2001-11-22 2005-11-20 Ono Pharmaceutical Co Piperidin-2-one derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2481320A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Merck & Co., Inc. 1h-benzo[f]indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
EP2402309A1 (en) 2002-05-24 2012-01-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
JP2004059116A (ja) 2002-07-31 2004-02-26 Sharp Corp ディスプレイ用基板収納用トレイ及びディスプレイ用基板の取り出し機構並びにディスプレイ用基板の取り出し方法
US20050113450A1 (en) 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
EA011095B1 (ru) 2002-08-29 2008-12-30 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Производные 3-(сульфонамидоэтил)индола, предназначенные для использования в качестве миметиков глюкокортикоидов при лечении воспалительных, аллергических и пролиферативных заболеваний
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
WO2004073634A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20040235892A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Yujia Dai Indazole and benzisoxazole kinase inhibitors
AU2004247136A1 (en) 2003-06-10 2004-12-23 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
WO2005004810A2 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
EA200600990A1 (ru) 2003-12-19 2006-10-27 Пфайзер Инк. Производные бензосульфониламинопиридин-2-ила и родственные соединения в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 типа (11-бета-hsd-1) для лечения диабета и ожирения
JP4829506B2 (ja) 2004-02-17 2011-12-07 石原産業株式会社 チオアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
US20050250820A1 (en) 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
DE102004028862A1 (de) 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
SE0402635D0 (sv) 2004-10-29 2004-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2584413A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
SE0402636D0 (sv) * 2004-10-29 2004-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1869003B1 (en) 2005-04-14 2013-05-15 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
PE20070112A1 (es) 2005-06-10 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
TW200815361A (en) 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0522880D0 (en) 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090170898A1 (en) * 2006-03-31 2009-07-02 Malena Bengtsson Sulphonamide Derivatives as Modulators of the Glucocorticoid Receptor
GB0607840D0 (en) 2006-04-20 2006-05-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
CA2655202A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Eli Lilly And Company Glucocorticoid receptor modulator and methods of use
GB0620385D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0620406D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8119681B2 (en) 2006-10-23 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-[1-phenyl-5-hydroxy or methoxy-4alpha-methyl-hexahydrocyclopenta [ƒ]indazole-5-YL]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
US8067447B2 (en) 2006-11-01 2011-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20120065173A1 (en) 2006-11-23 2012-03-15 Markus Berger Chemical compounds
TW200829578A (en) * 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
CN101547909A (zh) 2006-12-06 2009-09-30 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
JO2754B1 (en) * 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
WO2008079073A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astrazeneca Ab Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
CA2683653A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20100063282A1 (en) 2007-04-10 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions, and Uses Thereof
GB0708858D0 (en) 2007-05-08 2007-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE102007029419A1 (de) 2007-06-26 2009-01-02 Emsland-Stärke GmbH Filamentfaserschlichtemittel und Verwendung desselben
GB0720544D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720557D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720546D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720549D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720556D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0722211D0 (en) 2007-11-12 2007-12-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0724254D0 (en) 2007-12-12 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009108525A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Hexahydrocyclopentyl[f]indazole carboxamides and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators
US8299048B2 (en) 2008-03-06 2012-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Hexahydrocyclopentyl[f]indazole sulfonamides and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators
TWI445705B (zh) * 2008-05-20 2014-07-21 Astrazeneca Ab 經苯基及苯并二基取代之吲唑衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1154580A1 (zh) 2012-06-29
EP2291369A4 (en) 2011-05-11
NI201000199A (es) 2012-11-07
CL2009001248A1 (es) 2010-06-11
AR071857A1 (es) 2010-07-21
DOP2010000357A (es) 2010-12-15
RS54700B1 (sr) 2016-08-31
SV2010003737A (es) 2011-03-15
ES2561598T3 (es) 2016-02-29
JP2011520954A (ja) 2011-07-21
HRP20160071T1 (hr) 2016-02-26
IL209122A0 (en) 2011-01-31
US20100087489A1 (en) 2010-04-08
PE20091974A1 (es) 2010-02-05
CN102112449A (zh) 2011-06-29
WO2009142571A8 (en) 2011-02-03
CO6351783A2 (es) 2011-12-20
MA32382B1 (fr) 2011-06-01
CN102099355A (zh) 2011-06-15
EP2291359A1 (en) 2011-03-09
EP2291369B1 (en) 2015-11-04
JP2011520955A (ja) 2011-07-21
IL209121A0 (en) 2011-01-31
EA201001682A1 (ru) 2011-06-30
CA2724508A1 (en) 2009-11-26
IL209121A (en) 2015-05-31
WO2009142569A1 (en) 2009-11-26
EP2291359A4 (en) 2011-05-11
US9512110B2 (en) 2016-12-06
US20170081315A1 (en) 2017-03-23
AU2009249872A1 (en) 2009-11-26
UY31831A (es) 2010-01-05
EA018629B1 (ru) 2013-09-30
CA2724584A1 (en) 2009-11-26
PT2291369E (pt) 2016-03-11
BRPI0912878B1 (pt) 2021-11-03
SA109300309B1 (ar) 2013-01-22
EP2291369A1 (en) 2011-03-09
PL2291369T3 (pl) 2016-04-29
JP5579704B2 (ja) 2014-08-27
HN2010002478A (es) 2013-01-15
DOP2010000359A (es) 2010-12-15
EA201001683A1 (ru) 2011-06-30
US20150080434A1 (en) 2015-03-19
US9738632B2 (en) 2017-08-22
KR20110036699A (ko) 2011-04-08
CO6331310A2 (es) 2011-10-20
US8211930B2 (en) 2012-07-03
ECSP10010620A (es) 2010-12-30
CR11801A (es) 2011-02-15
UA102543C2 (uk) 2013-07-25
PA8827001A1 (es) 2009-12-16
PE20091925A1 (es) 2010-01-24
MX2010012529A (es) 2011-03-29
KR20110007208A (ko) 2011-01-21
WO2009142571A1 (en) 2009-11-26
CA2724508C (en) 2016-10-25
BRPI0912855A2 (pt) 2015-10-13
TW200951114A (en) 2009-12-16
ZA201007918B (en) 2011-07-27
NZ588994A (en) 2012-08-31
TW200951128A (en) 2009-12-16
AU2009249874A1 (en) 2009-11-26
PA8827101A1 (es) 2009-12-16
AU2009249874B2 (en) 2012-08-16
US8916600B2 (en) 2014-12-23
UY31832A (es) 2010-01-05
CY1117330T1 (el) 2017-04-26
SI2291369T1 (sl) 2016-02-29
US20120302617A1 (en) 2012-11-29
AR071856A1 (es) 2010-07-21
EP2620435A1 (en) 2013-07-31
CN102099355B (zh) 2014-11-05
EA018629B8 (ru) 2013-12-30
TWI445705B (zh) 2014-07-21
DK2291369T3 (en) 2016-02-01
US20100080786A1 (en) 2010-04-01
MX2010012390A (es) 2011-03-03
KR101593253B1 (ko) 2016-02-11
BRPI0912878A2 (pt) 2020-08-18
HUE027217T2 (en) 2016-08-29
MY173448A (en) 2020-01-25
SV2010003738A (es) 2011-03-15
MA32383B1 (fr) 2011-06-01
JP2014185188A (ja) 2014-10-02
CL2009001247A1 (es) 2010-07-23
CR11802A (es) 2011-01-12
ECSP10010619A (es) 2010-12-30
ZA201007919B (en) 2011-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2291369T3 (en) BENZODIOXINYLSUBSTITUEREDE indazole
JP5119267B2 (ja) グルココルチコイド受容体介在障害の処置のためのインダゾリルエステルおよびアミド誘導体
US8030340B2 (en) Indazolyl sulphonamide derivatives useful as glucocorticoid modulators
HK1154580B (en) Benzodioxinyl substituted indazole derivatives
HK1187901A (en) Phenyl and benzodioxinyl substituted indazole derivatives
US20120065173A1 (en) Chemical compounds