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TW201927770A - 經取代之吡咯啶醯胺ｉ - Google Patents

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TW201927770A
TW201927770A TW107145626A TW107145626A TW201927770A TW 201927770 A TW201927770 A TW 201927770A TW 107145626 A TW107145626 A TW 107145626A TW 107145626 A TW107145626 A TW 107145626A TW 201927770 A TW201927770 A TW 201927770A
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pyrrolidin
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芙羅利安 雅寇柏
喬 艾倫
賽巴斯提昂 克呂格
馬庫斯 夏德
丹妮爾拉 弗里柏
史蒂芬妮 亨寧
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德商歌林達有限公司
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Abstract

本發明係關於根據通式(I)之化合物，

Description

經取代之吡咯啶醯胺I
本發明係關於根據通式(I)之化合物， 其充當糖皮質素受體之調節劑且可用於治療及/或預防至少部分地由糖皮質素受體介導之病症。
糖皮質素(GC)發揮強大之消炎、免疫抑制及改善疾病之治療作用，該等作用由糖皮質素受體(GR)介導。數十年來，其已廣泛用於治療炎性疾病及免疫疾病，且仍代表彼等病狀之最有效療法。然而，GC相關之副作用阻礙諸如氣喘、類風濕性關節炎、炎症性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛及巨細胞性動脈炎之炎性疾病的長期GC治療。此等不希望之副作用包括胰島素抗性、糖尿病、高血壓、青光眼、抑鬱症、骨質疏鬆症、腎上腺抑制及肌肉消瘦，其中自醫師角度看，骨質疏鬆症及糖尿病係最嚴重之副作用(Hapgood JP.等人，Pharmacol Ther.2016年9月；165：93-113；Buttgereit F.等人，Clin Exp Rheumatol.2015年7月-8月；33(4增刊92)：S29-33；Hartmann K.等人，Physiol Rev.2016年4月；96(2)：409-47)。
口服糖皮質素之一個實例係潑尼松(prednisone)，常開處方用於治療 若干炎性病症(De Bosscher K等人，Trends Pharmacol Sci.2016年1月；37(1)：4-16；Buttgereit F.等人，JAMA.2016；315(22)：2442-2458)。因為GC引起腎上腺抑制，所以當疾病之所有徵象均已消失時，若突然中止藥物，則潑尼松龍(prednisolone)戒斷症狀可能嚴重。因此，GC逐漸減少至生理劑量常常為治療方案之一部分以降低復發及其他戒斷症狀之風險(Liu D.等人，Allergy Asthma Clin Immunol.2013年8月15日；9(1)：30)。因此，醫學上高度需要具有較少副作用之新穎有效之消炎藥。
近來研究已集中在研發部分促效劑或選擇性糖皮質素受體調節劑，其活化炎症抑制路徑但避免靶向引起GC相關之副作用的路徑。已證明大部分此等作用由稱為反式活化(transactivation)及反式阻遏(transrepression)之不同GR依賴性基因組機制介導。GC之消炎作用主要可歸因於炎性基因之反式阻遏，而某些副作用主要經由若干基因之反式活化介導。根據配位體之性質，可以有利於反式阻遏而非反式活化之特定構形選擇性地調節GR，從而提高治療益處(De Bosscher K等人，Trends Pharmacol Sci.2016年1月；37(1)：4-16)。在約二十年前即已定義此類解離配位體之概念，且已鑑別出若干化合物且在臨床前測試及臨床測試中進行評估，但迄今其中無一者經批准用於臨床使用。
亦例如自WO 2007/122165、WO 2008/076048及WO 2008/043789、WO 2009/035067、WO 2009/142571、WO 2016/046260及WO 2017/034006已知具有作為糖皮質素受體之調節劑之活性的化合物。
本發明之一目標為提供作為糖皮質素受體之調節劑且較佳具有優於先前技術之化合物之優點的新穎化合物。該等新穎化合物應尤其適用於治療及/或預防至少部分地由糖皮質素受體介導之病症或疾病。
此目標已由本專利申請專利範圍之標的物實現。
意外地發現根據本發明之化合物係糖皮質素受體之高度有效之調節劑。
本發明係關於根據通式(I)之化合物， 其中R 1 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；3至7員雜環烷基；-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；芳基；-C1-6伸烷基-芳基；5或6員雜芳基；或-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-芳基；-C(=O)-C1-6伸烷基-芳基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2-C1-10烷基；-S(=O)1-2-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-芳基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-芳基；-S(=O)1-2-(5或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；R 3 表示3至7員雜環烷基；-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；5或6員雜芳基；-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-(5或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)； R 4 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CF3；-CF2H；-CFH2或環丙基；X 表示N或CR 5 ；其中R 5 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；Y 表示N或CR 6 ；其中R 6 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；Z 表示N或CR 7 ；其中R 7 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；其中在各情況下-C1-10烷基、-C1-4烷基及-C1-6伸烷基-彼此獨立地為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的；其中在各情況下-C1-10烷基、-C1-4烷基、-C1-6伸烷基-、-C3-10環烷基及3至7員雜環烷基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；=O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(=O)-C1-6烷基；-O-C(=O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(=O)2-NH2；-O-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-O-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-NH2；-NH-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(=O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-NH2；-N(C1-6烷 基)-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-OH；-S(=O)2-O-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；苯基；5或6員雜芳基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-O-苯基；-O-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C3-6環烷基；-C(=O)-(3至6員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-S(=O)2-(C3-6環烷基)；-S(=O)2-(3至6員雜環烷基)；-S(=O)2-苯基或-S(=O)2-(5或6員雜芳基)；其中在各情況下芳基及5或6員雜芳基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4伸烷基-CF3；-C1-4伸烷基-CF2H；-C1-4伸烷基-CFH2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH(OH)；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；=O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；-C1-4伸烷基-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；-C1-4伸烷基-(3至6員雜環烷基)；苯基或5或6員雜芳基；其呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽的形式。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物呈游離化合物形式存在。出於說明之目的，「游離化合物」較佳意謂根據本發明之化合物不呈鹽形式存 在。確定化學物質呈游離化合物還是呈鹽形式存在之方法為熟練技術人員所知，諸如14N或15N固態NMR、x射線繞射、x射線粉末繞射、IR、拉曼(Raman)、XPS。在溶解狀態中記錄之1H-NMR亦可用於考慮質子化之存在。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物呈生理學上可接受之鹽形式存在。出於本說明書之目的，術語「生理學上可接受之鹽」較佳係指自根據本發明之化合物及生理學上可接受之酸或鹼獲得的鹽。
根據本發明，根據本發明之化合物可呈任何可能形式存在，包括溶劑合物、共晶體及多晶型物。出於本說明書之目的，術語「溶劑合物」較佳係指(i)根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽與(ii)不同分子當量之一或多種溶劑的加合物。
此外，根據本發明之化合物可呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任何混合物形式存在。
本發明亦包括本發明化合物之同位素異構體，其中化合物之至少一個原子經與主要天然存在之同位素不同的相應原子之同位素置換；以及此類化合物之同位素異構體之任何混合物。較佳同位素為2H(氘)、3H(氚)、13C及14C。本發明化合物之同位素異構體一般可藉由所屬領域之技術人員已知之習知程序製備。
根據本發明，術語「-C1-10烷基」、「-C1-8烷基」、「-C1-6烷基」及「-C1-4烷基」較佳意謂非環狀之飽和或不飽和脂族(亦即非芳族)烴基，其可為直鏈(亦即無支鏈)或分支鏈且其可未經取代或經單取代或多取代(例如二取代或三取代)，且其分別含有1至10(亦即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個、1至8(亦即1、2、3、4、5、6、7或8)個、1至6(亦即1、2、3、4、5或6)個及1至4(亦即1、2、3或4)個碳原子。在一較佳實施例中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基及-C1-4烷基為飽和的。在另一較佳實施例中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、 -C1-6烷基及-C1-4烷基不為飽和的。根據此實施例，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基及-C1-4烷基包含至少一個C-C雙鍵(C=C-鍵)或至少一個C-C參鍵(C≡C-鍵)。在另一較佳實施例中，-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基及-C1-4烷基(i)為飽和的或(ii)不為飽和的，其中-C1-10烷基、-C1-8烷基、-C1-6烷基及-C1-4烷基包含至少一個，較佳一個C-C參鍵(C≡C-鍵)。
較佳-C1-10烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
較佳-C1-8烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2- 基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基及正辛基。
較佳-C1-6烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基。尤其較佳之-C1-6烷基係選自C1-4烷基。
較佳-C1-4烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基及3-甲基丁-1-炔基。
進一步根據本發明，術語「-C1-6伸烷基-」、「-C1-4伸烷基-」及「-C1-2伸烷基-」係指直鏈或分支鏈、較佳直鏈且較佳飽和之脂族殘基，其較佳選自由 以下組成之群：亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2-)、伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、伸戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)及伸己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)；更佳亞甲基(-CH2-)及伸乙基(-CH2CH2-)且最佳亞甲基(-CH2-)。較佳地，-C1-6伸烷基-係選自-C1-4伸烷基-，更佳係選自-C1-2伸烷基-。
更進一步根據本發明，術語「-C3-10環烷基」及「-C3-6環烷基」較佳意謂分別含有3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個碳原子及3個、4個、5個或6個碳原子之環狀脂族烴，其中在各情況下烴可為飽和或不飽和(但非芳族)、未經取代或經單取代或多取代。
較佳地，-C3-10環烷基及-C3-6環烷基為飽和的。-C3-10環烷基及-C3-6環烷基可經由環烷基之任何希望及可能之環成員結合至相應上級通用結構。-C3-10環烷基及-C3-6環烷基亦可與其他飽和、(部分)不飽和、(雜)環、芳族或雜芳族環系統(亦即與環烷基、雜環基、芳基或雜芳基殘基)縮合，在各情況下該等環系統又可未經取代或經單取代或多取代。此外，-C3-10環烷基及-C3-6環烷基可單獨或多重橋接，諸如在金剛烷基、雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基之情況下。然而，較佳地，-C3-10環烷基及-C3-6環烷基既不與其他環系統縮合，亦不橋接。更佳地，-C3-10環烷基及-C3-6環烷基既不與其他環系統縮合，亦不橋接，且為飽和的。較佳-C3-10環烷基係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、雙環[2.2.1]庚基及雙環[2.2.2]辛基。尤其較佳之-C3-10環烷基係選自-C3-6環烷基。
較佳-C3-6環烷基係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基及環己烯基。尤其較佳之-C3-6環烷基係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基，最佳環丙基。
根據本發明，術語「3至7員雜環烷基」及「3至6員雜環烷基」較 佳意謂分別具有3至7個，亦即3個、4個、5個、6個或7個環成員及3至6個，亦即3個、4個、5個或6個環成員的雜環脂族飽和或不飽和(但非芳族)殘基，其中在各情況下至少一個、若適當亦可兩個或三個碳原子經各彼此獨立地選自由以下組成之群的雜原子或雜原子基團置換：O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH及N(C1-4烷基)，諸如N(CH3)，其中環之碳原子可未經取代或經單取代或多取代。
較佳地，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基為飽和的。3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基亦可與其他飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環基、芳族或雜芳族環系統縮合。然而，更佳地，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基不與其他環系統縮合。更佳地，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基不與其他環系統縮合且為飽和的。若未另外指示，否則3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基可經由雜環脂族殘基之任何希望及可能之環成員結合至上級通用結構。在一較佳實施例中，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基經由碳原子結合於上級通用結構。
較佳3至7員雜環烷基係選自由以下組成之群：氮雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、硫嗎啉基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、氧雜環丙烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、氮雜環丁烷基、氮丙啶基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基；四氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫吲哚啉基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及四氫吲哚啉基。尤其較佳之3至7員雜環烷基係選自3至6員雜環烷基。
較佳3至6員雜環烷基係選自由以下組成之群：四氫哌喃基、氧雜 環丁烷基、氧雜環丙烷基、四氫呋喃基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、硫嗎啉基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、氮雜環丁烷基、氮丙啶基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基、四氫吡咯基、二氫吲哚啉基、二氫異吲哚基及四氫吲哚啉基。尤其較佳之3至6員雜環烷基係選自由四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、氧雜環丙烷基及四氫呋喃基組成之群。
根據本發明，術語「芳基」較佳意謂具有6至14個，亦即6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個環成員，較佳具有6至10個，亦即6個、7個、8個、9個或10個環成員之芳族烴，包括苯基及萘基。各芳基殘基可未經取代或經單取代或多取代。芳基可經由芳基殘基之任何希望及可能之環成員結合至上級通用結構。芳基殘基亦可與其他飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環烷基、芳族或雜芳族環系統縮合，該等環系統又可未經取代或經單取代或多取代。在一較佳實施例中，芳基與另一環系統縮合。縮合芳基殘基之實例為2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫萘基、異色原烷、1,3-二氫異苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烷基及苯并二噁烷基。
較佳地，芳基係選自由以下組成之群：苯基、1H-苯并[d]咪唑基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫萘基、異色原烷、1,3-二氫異苯并呋喃基、1-萘基、2-萘基、茀基及蒽基，各可分別未經取代或經單取代或多取代。在另一較佳實施例中，芳基不與任何其他環系統縮合。一尤其較佳之芳基為未經取代或經單取代或多取代之苯基。
根據本發明，術語「5至6員雜芳基」較佳意謂含有至少1個、若適當亦可2個、3個、4個或5個雜原子之5或6員環狀芳族殘基，其中雜原子各 彼此獨立地選自S、N及O之群，且若未另外指示，則雜芳基殘基可未經取代或經單取代或多取代。在雜芳基上進行取代的情況下，取代基可相同或不同，且處於雜芳基之任何希望及可能之位置中。若未另外指示，則可經由雜芳基殘基之任何希望及可能之環成員結合至上級通用結構。較佳地，5至6員雜芳基經由雜環之碳原子結合至上級通用結構。雜芳基亦可為具有多達14個環成員之雙環或多環系統的一部分，其中環系統可用其他飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環烷基、芳族或雜芳族環系統形成，若未另外指示，則該等其他環系統又可未經取代或經單取代或多取代。在一較佳實施例中，5至6員雜芳基為雙環或多環、較佳雙環系統之一部分。在另一較佳實施例中，5至6員雜芳基不為雙環或多環系統之一部分。
較佳地，5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基(亦即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮(吡啶酮)、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹噁啉、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基及三嗪基。尤其較佳之5至6員雜芳基係選自由吡啶基(亦即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)組成之群。因為吡啶酮可視為經=O取代之吡啶，所以出於本說明書之目的，可視情況經=O取代之吡啶之定義涵蓋吡啶酮。
根據本發明之化合物藉由取代基，例如藉由R 1 、R 2 、R 3 及R 4 (第1代取代基)定義，該等取代基自身部分視情況可經取代(第2代取代基)。視定義而定，取代基之此等取代基部分可視情況再次經取代(第3代取代基)。若例如 R 1 =-C1-10烷基(第1代取代基)，則-C1-10烷基部分可例如經-NH(C1-6烷基)(第2代取代基)取代。此產生官能基R 1 =(-C1-10烷基-NH-C1-6烷基)。因此-NH-C1-6烷基部分可例如經-Cl(第3代取代基)再次取代。總言之，此產生官能基R 1 =-C1-10烷基-NH-C1-6烷基，其中-NH-C1-6烷基之-C1-6烷基經-Cl取代。
然而，在一較佳實施例中，第3代取代基可不再次取代，亦即不存在第4代取代基。更佳地，第2代取代基可不再次取代，亦即不存在第3代取代基。
若殘基在分子內多次存在，則針對多個取代基，此殘基可分別具有不同含義：若例如R 2 與R 3 表示-C1-6烷基，則對於R 2 而言，-C1-6烷基可例如表示乙基，且對於R 3 而言，可表示甲基。
結合術語「-C1-10烷基」、「-C1-6烷基」、「-C1-4烷基」、」-C3-10環烷基」、「-C3-6環烷基」、「3至7員雜環烷基」、「3至6員雜環烷基」、「-C1-6伸烷基-」、「-C1-4伸烷基-」及「-C1-2伸烷基-」，術語「取代」在本發明之意義上關於對應殘基或基團係指一或多個氫原子各彼此獨立地經至少一個取代基單次取代(單取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代；更佳地，係指單取代或二取代。在多重取代之情況下，亦即在經多取代之殘基，諸如經二取代或三取代之殘基之情況下，此等殘基可在不同原子上或在相同原子上經多取代，例如如在-CF3、-CH2CF3之情況下，在相同碳原子上經三取代；或如在1,1-二氟環己基之情況下，經二取代；或如在-CH(OH)-CH=CH-CHCl2或1-氯-3-氟環己基之情況下，在多個點經多取代。多重取代可使用相同取代基或使用不同取代基進行。
關於術語「芳基」、「苯基」、「雜芳基」及「5至6員雜芳基」，術語「取代」在本發明之意義上係指一或多個氫原子各彼此獨立地經至少一個取代基單次取代(單取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代。多重取代 可使用相同取代基或使用不同取代基進行。
根據本發明，較佳在各情況下-C1-10烷基-、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10環烷基、-C3-6環烷基、3至7員雜環烷基、3至6員雜環烷基、-C1-6伸烷基-、-C1-4伸烷基-及-C1-2伸烷基-彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；=O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(=O)-C1-6烷基；-O-C(=O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(=O)2-NH2；-O-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-O-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2OH；-NH-S(=O)2-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-NH2；-NH-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-NH-S(=O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-OH；-S(=O)2-O-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；苯基；5或6員雜芳基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-O-苯基；-O-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C3-6環烷基；C(=O)-(3至6員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-S(=O)2-(C3-6環烷基)；-S(=O)2-(3至6員雜環烷基)；-S(=O)2-苯基及-S(=O)2-(5或 6員雜芳基)。
-C1-10烷基、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10環烷基、-C3-6環烷基、3至7員雜環烷基、3至6員雜環烷基、-C1-6伸烷基-及-C1-4伸烷基-之較佳取代基係選自由以下組成之群：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；苯基及5或6員雜芳基；且尤其較佳-F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(CH3)；-C(=O)-N(CH3)2；-OH、-NH2、-OCH3、-SCH3、-S(=O)2(CH3)、-S(=O)(CH3)、-N(CH3)2、環丙基及氧雜環丁烷基。根據此實施例，-C1-10烷基、-C1-6烷基、-C1-4烷基、-C3-10環烷基、-C3-6環烷基、3至7員雜環烷基、3至6員雜環烷基較佳各彼此獨立地未經取代、經選自由以下之群的取代基單取代、二取代或三取代，更佳未經取代或經選自由以下之群的取代基單取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；苯基及5或6員雜芳基。較佳地，-C1-6伸烷基-及-C1-4伸烷基-係未經取代。
根據本發明，較佳在各情況下芳基、苯基及5或6員雜芳基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4伸烷基-CF3；C1-4伸烷基-CF2H；-C1-4伸烷基-CFH2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH(OH)；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷 基)2；=O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；-C1-4伸烷基-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；-C1-4伸烷基-(3至6員雜環烷基)；苯基或5或6員雜芳基。
芳基、苯基及5或6員雜芳基之較佳取代基係選自由以下組成之群：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C1-4伸烷基-CF3；-C1-4伸烷基--CF2H；-C1-4伸烷基-CFH2；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6環烷基及-C3-6環烷基；且尤其較佳-F；-Cl；-Br；-CN；-CH3；-CH2CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CH2-CF3；=O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-CH3；-O-環丙基及環丙基。根據此實施例，芳基、苯基及5或6員雜芳基較佳各彼此獨立地未經取代、經選自由以下之群的取代基單取代、二取代或三取代，更佳未經取代或經選自由以下之群的取代基單取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-C1-4伸烷基-CF3；-C1-4伸烷基-CF2H；-C1-4伸烷基-CFH2；=O；-OH；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6環烷基及-C3-6環烷基。一尤其較佳之經取代之5或6員雜芳基為N-甲基-2-側氧基-吡啶基。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物具有根據通式(II)、(III)、(IV)或(V)之立體化學：
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物具有根據通式(II)或(III)之立體化學，使得吡咯啶酮環上之殘基-R1及-NH-R2呈反式取向。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(II)之立體化學。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(III)之立體化學。根據通式(II)之立體化學尤其較佳。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物具有根據通式(IV)或(V)之立體化學，使得吡咯啶酮環上之殘基-R1及-NH-R2呈順式取向。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(IV)之立體化學。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(V)之立體化學。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，R 1 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；3至7員雜環烷基；-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；芳基；-C1-6伸烷基-芳基；5或6員雜芳基；或-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)。
在一較佳實施例中，R 1 表示-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；芳基；或5或6員雜芳基。
在尤其較佳實施例中，R 1 表示(i)環丙基，未經取代； (ii)-CH2-環丙基，未經取代；(iii)苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、環丙基及-OCH3，其中苯基視情況藉由取代基-O-CH2CH2-O-連接至二氧雜環戊烷環；或(iv)吡啶基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-芳基；-C(=O)-C1-6伸烷基-芳基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2-C1-10烷基；-S(=O)1-2-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-芳基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-芳基；-S(=O)1-2-(5或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)。
在一較佳實施例中，R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-S(=O)2-C1-10烷基；-S(=O)2-C3-10環烷基；-S(=O)2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基或-S(=O)2-(5或6員雜芳基)。
在尤其較佳實施例中，R 2 表示(i)-C(=O)-C1-10烷基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；(ii)-C(=O)-環丙基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；(iii)-C(=O)-環丁基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單 取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；(iv)-C(=O)-2-四氫呋喃基，未經取代；(v)-C(=O)-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、噁唑基及1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3；(vi)-S(=O)2-C1-10烷基，未經取代；(vii)-S(=O)2-環丙基，未經取代；(viii)-S(=O)2-CH2-環丙基，未經取代；或(ix)-S(=O)2-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、噁唑基及1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，R 3 表示3至7員雜環烷基；-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；5或6員雜芳基；-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-(5或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)。
在一較佳實施例中，R 3 表示3至7員雜環烷基；5或6員雜芳基；或-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)。
在尤其較佳實施例中，R 3 表示(i)哌啶基，未經取代或經-C(=O)-環丙基取代；(ii)選自由以下組成之群的5至6員雜芳基：吡唑基、吡啶基及嘧啶基，其中在 各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3；或(iii)選自由以下組成之群的-CH2-(5至6員雜芳基)：-CH2-吡唑基、-CH2-吡啶基及-CH2-嘧啶基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，R 4 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2或環丙基。
在一較佳實施例中，R 4 表示-H。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，X表示N或CR 5 ；其中R 5 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基。
在一較佳實施例中，X表示N或CH。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，Y表示N或CR 6 ；其中R 6 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基。
在一較佳實施例中，Y表示N或CH。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之化合物中，Z表示N或CR 7 ；其中R 7 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基。
在一較佳實施例中，Z表示N或CH。
在尤其較佳實施例中，(i)X表示CR 5 ，較佳CH；Y表示CR 6 ，較佳CH；且Z表示CR 7 ，較佳CH；或 (ii)X表示N；Y表示CR 6 ，較佳CH；且Z表示CR 7 ，較佳CH；或(iii)X表示CR 5 ，較佳CH；Y表示N；且Z表示CR 7 ，較佳CH；或(iv)X表示CR 5 ，較佳CH；Y表示CR 6 ，較佳CH；且Z表示N；或(v)X表示N；Y表示N；且Z表示CR 7 ，較佳CH；或(vi)X表示N；Y表示CR 6 ，較佳CH；且Z表示N；或(vii)X表示CR 5 ，較佳CH；Y表示N；且Z表示N；或(viii)X表示N；Y表示N；且Z表示N。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者的本發明之尤其較佳實施例中，R 1 表示苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；及/或R 2 表示-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-環丙基；或-C(=O)-環丁基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；及/或R 3 表示N-甲基-2-側氧基-吡啶基。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物係選自由以下組成之群：
1 N-[(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺
2 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
3 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
4 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
5 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
6 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
7 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-側氧基-2-苯基-1-[1-(3-吡啶基)吲唑-5-基]吡咯啶-3-基]丙醯胺
9 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
13 5-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]噻唑-2-甲醯胺
15 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
17 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
18 1-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
22 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
23 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-側氧基-2-苯基-1-[1-(4-吡啶基)吲唑-5-基]吡咯啶-3-基]丙醯胺
24 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
25 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2-甲基-4-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
26 1-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
27 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2-甲氧基-4-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
31 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
32 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
33 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
34 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
35 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[1-(環丙烷羰基)-4-哌啶基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
38 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
39 N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
40 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
41 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-2-(鄰甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺
42 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
43 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-2-(鄰甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
44 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]噻唑-4-甲醯胺
45 1-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]吡唑-3-甲醯胺
46 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
47 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(5-氟嘧啶-2-基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺
48 (R)-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]四氫呋喃-2-甲醯胺
49 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]噁唑-2-甲醯胺
50 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]噁唑-4-甲醯胺
51 5-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺
在各情況下呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽的形式。
根據本發明之化合物可藉由所屬領域之技術人員已知之有機化學領域中之標準反應或以如本文所述之方式(參考以下反應流程)或類似地合成。本文所述之合成途徑中之反應條件為熟練技術人員已知且針對一些情況，亦在本文所述之實例中例示。
反應流程1：
式(D)及式(F)之化合物中的經取代之吲唑部分藉由使內醯胺(B)或內醯胺(E)與對應吲唑鹵化物(C)、較佳與對應吲唑碘化物進行區域選擇性金屬催化之C-N偶合反應而引入。金屬催化之C-N偶合反應一般為所屬領域中已知(Current Organic Synthesis, 2011,8,53)。有利之C-N偶合反應為鈀及銅催化之交叉偶合反應(Chem.Rev., 2016,116,12564；Chem.Soc.Rev., 2014,43,3525；Chem.Sci., 2010,1,13)。與芳基鹵化物之區域選擇性C-N偶合為所屬領域中已知(Chem.Sci., 2011,2,27；J.Am.Chem.Soc., 2001,123,7727)。
使用市售酸(使用例如HATU活化酸)或醯基氯，在標準醯胺偶合反應條件下將一級胺(A)及(G)轉變成對應醯胺及磺醯胺(醯化及磺醯胺形成)(B)及(D)(March's Advanced Organic Chemistry, 2007，第6版，第1427-1474頁)。
在文獻中充分描述將(A)轉變成(E)之不同正交保護基PG(例如Boc、Cbz)之引入以及式(E)之化合物脫除保護基成(A)(T.W.Green,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience,New York,1999)。
反應流程1.1：
化合物(A)及(E)可根據文獻中描述之程序合成。
途徑1：式(A)及(E)之化合物可自式(H)化合物開始來合成(J.Org.Chem., 2010,76,948)。
途徑2：文獻中描述式(M)及(L)之化合物之合成(J.Org.Chem., 2007,72,5016；Org.Lett., 2007,9,4077；J.Org.Chem., 2012,77,160)。式(A)及(E)之化合物可使用庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)作為將羧酸(L)轉變成對應一級胺(A)或(E)之關鍵步驟合成。庫爾提斯重排為所屬領域中所熟知(Tetrahedron Letters, 2010,385)。
途徑3：文獻中描述式(J)化合物之合成(Org.Lett., 2009,11,4512；ACS Sustainable Chem.Eng., 2015,3,1873)。高度官能化之內醯胺(J)之還原給出用於合成式(A)及(E)之化合物之替代途徑。硝基之還原為所屬領域中所熟知(March's Advanced Organic Chemistry, 2007，第6版，第1815f頁)。
途徑4：文獻中描述式(K)化合物之合成(J.Heterocyclic Chem., 2014,51,E25)。高度官能化之內醯胺(K)之還原給出用於合成式(A)及(E)之化合物之替 代途徑。烯醯胺/亞胺之還原為所屬中所熟知(March's Advanced Organic Chemistry, 2007，第6版，第1053f頁及第1811f頁)。
反應流程2：
式(D)化合物可經由化合物(O)之區域選擇性C-N偶合合成。所屬領域中已知適於含有N-H之雜環的C-N偶合反應(Synthesis, 2011,829；Chem.Sci., 2011,2,27；Beilstein J.Org.Chem., 2011,7,59；J.Org.Chem., 2004,69,5578)。式(O)化合物係經由在酸性條件下化合物(N)之脫除保護基合成。
根據本發明之化合物可以這裡描述之方式或以類似方式產生。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物為糖皮質素受體之調節劑。在本發明之意義上，術語「糖皮質素受體之選擇性調節劑(糖皮質素受體調節劑)」較佳意謂相應化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現對糖皮質素受體之EC50或IC50值為至多15μM(10．10-6mol/L)或至多10μM；更佳至多1μM；更佳至多500nM(10-9mol/L)；更佳至多300nM；甚至更佳至多100nM；最佳至多10nM；且尤其至多1nM。在一較佳實施例中，根據本發明之化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現對糖皮質素受體之EC50或IC50值在1μM至15μM、更佳100nM至1μM、最佳低於100nM範圍內。
所屬領域之技術人員知道如何測試化合物對糖皮質素受體之活性之調節(促效或拮抗)。下文描述用於測試化合物對糖皮質素受體之促效或拮抗效力(EC50、IC50)的較佳標靶接合分析：
人類糖皮質素受體(hGR)配位體結合分析
可使用下述結合分析，測試本發明之潛在選擇性糖皮質素受體調節劑在糖皮質素受體之結合親和力。
較佳地，自IM9細胞之胞質液提取之糖皮質素受體用於競爭性放射性配位體結合分析以計算根據本發明之化合物的IC50值及結合親和力(Ki值)。較佳地，將固定濃度之放射性配位體3H-地塞米松及一系列濃度之根據本發明之化合物(作為地塞米松之未標記競爭者)與所提取之糖皮質素受體混合，以量測其競爭結合放射性配位體之效力/親和力。較佳地，藉由使用競爭曲線，確定IC50，IC50係替換放射性配位體之50%特異性結合的競爭配位體之濃度。最終，此IC50值轉變成Ki值。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現對糖皮質素受體之EC50或IC50值為至多1μM(10-6mol/L)；更佳至多500nM(10-9mol/L)；更佳至多300nM；甚至更佳至多100nM；最佳至多50nM；且尤其至多10nM或至多1nM。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現對糖皮質素受體之EC50或IC50值在1μM至15μM、更佳100nM至1μM、最佳低於100nM範圍內。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現對糖皮質素受體之EC50或IC50值在0.1nM(10-9mol/L)至1000nM；更佳1nM至800nM；更佳1nM至500nM；甚至更佳1nM至300nM；最佳1nM至100nM；及尤其1nM至80nM範圍內。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現在1μM下至少40%、更佳至少60%、最佳至少85%之抑制。在一較佳實施例中，根據本發明之化合物在關於對糖皮質素受體之促效或拮抗效力的細胞標靶接合分析中展現在1μM下在40%至60%、 更佳超過60%至85%、最佳超過85%範圍內之抑制。
較佳地，根據本發明之化合物可用作糖皮質素受體之選擇性調節劑。
因此，根據本發明之化合物較佳可用於在活體內治療或預防涉及糖皮質素受體參與之疾病。
因此，本發明進一步係關於根據本發明之化合物，其用於調節糖皮質素受體活性。
因此，本發明之另一態樣係關於根據本發明之化合物，其用於治療及/或預防至少部分地由糖皮質素受體介導之病症。本發明之另一態樣係關於治療至少部分地由糖皮質素受體介導之病症的方法，該方法包括向有需要之個體、較佳人類投與治療有效量之根據本發明之化合物。
本發明之另一態樣係關於根據本發明之化合物的用途，其係用作藥劑。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥劑型，其包含根據本發明之化合物。較佳地，該醫藥劑型包含根據本發明之化合物及一或多種醫藥賦形劑，諸如生理學上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質；及視情況存在之一或多種其他藥理學活性成分。合適生理學上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質之實例為填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑及/或黏合劑。此等物質為所屬領域之技術人員已知(參見H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete,Editio Cantor Aulendoff)。
根據本發明之醫藥劑型較佳用於全身、表面或局部投與，較佳經口投與。因此，醫藥劑型可呈液體、半固體或固體形式，例如呈注射溶液、滴劑、汁液、糖漿、噴霧、懸浮液、錠劑、貼片、薄膜、膠囊、膏劑、栓劑、軟膏、乳膏、洗劑、凝膠劑、乳液、氣溶膠形式或呈多粒子形式，例如呈球粒或顆粒 形式，適當時壓成錠劑、傾析於膠囊中或懸浮在液體中，且亦可原樣投與。
根據本發明之醫藥劑型較佳藉助於所屬領域中已知之習知方式、裝置、方法及製程製備。根據本發明之化合物向患者投與之量可變化，且例如視患者體重或年齡以及投與類型、適應症及病症嚴重程度而定。較佳每公斤患者體重投與0.001至100mg、更佳0.05至75mg、最佳0.05至50mg根據本發明之化合物。
咸信糖皮質素受體能夠改善諸如人類之哺乳動物的多種疾病或病症。此等疾病尤其包括炎性疾病、氣喘、類風濕性關節炎、炎症性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、休格連氏症候群(Sjögren syndrome)、杜興氏肌肉萎縮(Duchenne muscular dystrophy)、血管炎、白塞氏病(Behçet's disease)、潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)。
咸信由糖皮質素受體調節之其他疾病及病症包括內分泌病症，較佳選自原發性或繼發性腎上腺皮質機能不足、先天性腎上腺增生、與癌症相關之高鈣血症及非化膿性甲狀腺炎；風濕病；較佳選自牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、急性及亞急性滑液囊炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性關節炎、創傷後骨關節炎、骨關節炎之滑膜炎及上髁炎；膠原蛋白疾病，較佳選自全身性紅斑狼瘡、全身性皮膚肌炎(多肌炎)及急性風濕性心臟炎；皮膚病，較佳選自天疱瘡、大皰性疱疹樣皮炎、重度多形性紅斑(斯-約二氏症候群(Stevens-Johnson syndrome))、剝脫性皮炎、蕈樣真菌病、牛皮癬及脂溢性皮炎；過敏病況，較佳選自季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管性氣喘、接觸性皮炎、異位性皮炎、血清病及藥物過敏性反應；眼病，較佳選自過敏性角膜邊緣性潰瘍、眼部帶狀疱疹、前段炎症、擴散性後葡萄膜炎及脈絡膜炎、交感性眼炎、過敏性結膜炎、角膜炎、脈絡膜視網膜炎、視神 經炎、虹膜炎及虹膜睫狀體炎；呼吸道疾病，較佳選自症狀性結節病、呂佛勒症候群(Loeffler's syndrome)、鈹中毒、當與抗結核化學療法同時使用時暴發性或播散性肺結核、吸入性肺炎；血液病症，較佳選自特發性血小板減少性紫癜、繼發性血小板減少症、獲得性(自體免疫)溶血性貧血、紅血球母細胞減少症(RBC貧血)、先天性(類紅血球)發育不全性貧血；贅生性疾病，較佳選自白血病及淋巴瘤、兒童期急性白血病；胃腸疾病，較佳選自潰瘍性結腸炎及局部性迴腸炎。
本發明之另一態樣係關於根據本發明之化合物，其用於治療及/或預防疼痛及/或炎症；更佳炎性疼痛。
本發明之另一態樣係關於根據本發明之化合物，其用於治療及/或預防氣喘、類風濕性關節炎、炎症性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、休格連氏症候群、杜興氏肌肉萎縮、血管炎、白塞氏病、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
本發明之另一態樣係關於根據本發明之化合物，其用於治療及/或預防內分泌病症，較佳選自原發性或繼發性腎上腺皮質機能不足、先天性腎上腺增生、與癌症相關之高鈣血症及非化膿性甲狀腺炎；風濕病；較佳選自牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、青少年型類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、急性及亞急性滑液囊炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性關節炎、創傷後骨關節炎、骨關節炎之滑膜炎及上髁炎；膠原蛋白疾病，較佳選自全身性紅斑狼瘡、全身性皮膚肌炎(多肌炎)及急性風濕性心臟炎；皮膚病，較佳選自天疱瘡、大皰性疱疹樣皮炎、重度多形性紅斑(斯-約二氏症候群)、剝脫性皮炎、蕈樣真菌病、牛皮癬及脂溢性皮炎；過敏病況，較佳選自季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管性氣喘、接觸性皮炎、異位性皮炎、血清病及藥物過敏性反應；眼病，較佳選自過敏性角膜邊緣性潰瘍、眼部帶狀疱疹、前段炎症、擴散性後葡萄膜炎及脈絡膜炎、交感性眼炎、過敏性結膜炎、角膜炎、脈絡膜視網膜炎、視神經炎、 虹膜炎及虹膜睫狀體炎；呼吸道疾病，較佳選自症狀性結節病、呂佛勒症候群(Loeffler's syndrome)、鈹中毒、當與抗結核化學療法同時使用時暴發性或播散性肺結核、吸入性肺炎；血液病症，較佳選自特發性血小板減少性紫癜、繼發性血小板減少症、獲得性(自體免疫)溶血性貧血、紅血球母細胞減少症(RBC貧血)、先天性(類紅血球)發育不全性貧血；贅生性疾病，較佳選自白血病及淋巴瘤、兒童期急性白血病；胃腸疾病，較佳選自潰瘍性結腸炎及局部性迴腸炎。
本發明之另一態樣係關於治療疼痛及/或炎症、更佳炎性疼痛之方法。本發明之另一態樣係關於治療氣喘、類風濕性關節炎、炎症性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、休格連氏症候群、杜興氏肌肉萎縮、血管炎、白塞氏病、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病之方法。
以下實例進一步說明本發明，但不應視為限制其範疇。
以下縮寫用於描述實驗：AcOH=乙酸；Attaphos=雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)瞵)二氯鈀(II)；Cbz=苄氧羰基；DCM=二氯甲烷；DEA=二乙胺；DIPEA=N,N-二異丙基乙胺；DMAP=4-(二甲基胺基)-吡啶；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物；dppf=1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵；EA=乙酸乙酯；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；HATU=1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽；h=小時；LDA=二異丙基胺基鋰；LiHMDS=雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；MeOH=甲醇；min=分鐘；n-BuLi=正丁基鋰；sat.=飽和；RT=室溫；Rt=滯留時間；tert=第三；TEA=三乙胺；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；p-TSA=對甲苯磺酸；TMSCl=三甲基氯矽烷。
合成反式-4-胺基-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A1)
步驟1：將順丁烯二酸酐(9.8g，100mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(12.4g，100mmol，1.0當量)、乙酸銨(7.8g，100mmol，1.0當量)、3-氯苯甲醛(11.5mL，100mmol，1.0當量)及甲苯(100mL)放於密封管中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著在150℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3溶液鹼化且用DCM萃取。在冰冷卻下將水層用2N HCl酸化且粗產物用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗2-(3-氯苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(10.0g)。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗2-(3-氯苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(10.0g，27.7mmol，1.0當量)於丙酮(100mL)中之溶液添加碳酸鉀(15.3g，110.8mmol，4.0當量)及碘甲烷(7.0mL，110.8mmol，4.0當量)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於DCM與 水之間。將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氯苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.0g，38%)。
步驟3：向攪拌之2-(3-氯苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(10.0g，26.66mmol，1.0當量)於EtOH：THF(100mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(2.5g)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且接著將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮且粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(6.0g，89%)(順：反，1：1混合物)。
步驟4：向攪拌之2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(3.0g，11.85mmol，1.0當量)於MeOH(50mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(10mL)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化且接著將粗產物用30%異丙醇-DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到反式-2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(2.5g，88%)。
步驟5：向攪拌之反式-2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(2.0g，8.36mmol，1.0當量)於苯：THF(100mL，4：1)中之溶液添加TEA(2.35mL，16.73mmol，2.0當量)及DPPA(2.35ml，10.8mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著將2,4-二甲氧基苯甲醇(1.8g，10.87mmol，1.3當量)添加至反應混合物且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗物質，將其用水及EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-(2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(1.5g，44%)。
步驟6：在0℃下向攪拌之反式-(2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯(0.5g，1.23mmol，1.0當量)於DCM(10mL)中之溶液添加TFA(2mL)，且將反應在室溫下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之所需反式-4-胺基-5-(3-氯苯基)吡咯啶-2-酮(0.25g，96%)。
合成反式-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(中間物A2)
步驟1：將順丁烯二酸酐(9.8g，100mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(12.4g，100mmol，1.0當量)、乙酸銨(7.8g，100mmol，1.0當量)及苯甲醛(10mL，100mmol，1.0當量)放於密封管中且添加100ml甲苯。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著在150℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3溶液鹼化且用DCM萃取。在冰冷卻下將水層用2N HCl酸化且粗產物用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(10.0g，粗)。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯基硫基)吡咯 啶-3-甲酸(10.0g，30.58mmol，1.0當量)於丙酮(100mL)中之溶液添加碳酸鉀(16.8g，122.32mmol，4.0當量)及碘甲烷(7.6ml，122.32mmol，4.0當量)，且將反應在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於DCM與水之間。將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.0g，38%)。
步驟3：向攪拌之5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.0g，11.73mmol，1.0當量)於EtOH：THF(100mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(1g)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮且粗物質藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(2.2g，88%，順：反，1：1混合物)。
步驟4：向攪拌之5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(1.0g，4.56mmol，1.0當量)於MeOH(25mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(5mL)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化且用30%異丙醇-DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(0.8g，85%)。
步驟5：向攪拌之反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(0.5g，2.43mmol，1.0當量)於苯：THF(25mL，4：1)中之溶液添加TEA(0.68ml，4.87mmol，2.0當量)及DPPA(0.68ml，3.17mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著添加苯甲醇(0.33mL，3.17mmol，1.3當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗化合物，將 其用水及EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.38g，50%)。
步驟6：向攪拌之反式-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.7g，5.48mmol，1.0當量)於MeOH(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(0.058g，0.548mmol，0.1當量)，且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(0.9g，93%)。
合成(4S,5R)-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(中間物A2-ent2)
在室溫下向攪拌之反式-4-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(中間物A2)(10.0g，0.056mol)於EtOH(180mL)及乙腈(200mL)中之溶液添加L-酒石酸(8.5g，0.056mol)。將所得懸浮液在90℃下攪拌1小時。向此回流懸浮液緩慢添加水(110mL)。所得反應混合物維持在90℃下且攪拌4小時。使所得澄清溶液緩慢冷卻至室溫且靜置於室溫下24小時。由此沈澱之固體藉由過濾來收集且用EtOH(100mL)洗滌，得到7.5g呈對應L-酒石酸鹽形式之對掌性(ent-2)。在室溫下將此固體物質用1N NaOH水溶液處理。接著將所得鹼性水溶液用含10% MeOH之DCM(100mL×5-6次)萃取，得到呈白色固體狀之(4S,5R)-4-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(3g，60%)(中間物A2-ent2)。
藉由對掌性HPLC(管柱名稱：Chiralpak IA(4.6×250mm)，5μm；移 動相：己烷/EtOH/IP胺：80/20/0.1；流速：1.0ml/min；RT=25.0min)測定之對映異構體過量(ee)：ee=99.7%
比旋光度：25℃下[+29.9°],C=EtOH中1%。
合成(4R,5S)-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(中間物A2-ent1)
在室溫下向攪拌之反式-4-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(中間物A2)(7.0g，39.77mmol)於EtOH(126mL)及乙腈(140mL)中之溶液添加D-酒石酸(5.96g，39.77mmol)。將所得懸浮液在90℃下攪拌1小時。向此回流懸浮液緩慢添加水(77mL)。所得反應混合物維持在90℃下，保持4小時。使所得澄清溶液緩慢冷卻至室溫且靜置於室溫下24小時。由此沈澱之固體藉由過濾來收集且用EtOH(70mL)洗滌，得到5.2g呈灰白色固體狀之呈對應D-酒石酸鹽形式之對掌性(ent-1)。在室溫下將(4R,5S)-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸酯(5.2g)用1N NaOH溶液處理。接著將所得鹼性水溶液用含10% MeOH之DCM(4×50mL)萃取，得到呈白色固體狀之(4R,5S)-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(2.4g，34%)。
藉由對掌性HPLC(管柱名稱：Chiralpak IA(4.6×250mm)，5μm；移動相：己烷/EtOH/IP胺：80/20/0.1；流速：1.0ml/min；RT=17.65min)測定之對映異構體過量(ee)：ee=99.1%
比旋光度：25℃下[-34.5°],C=EtOH中1.0%。
合成反式-4-胺基-5-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A3)
步驟1：將順丁烯二酸酐(28.9g，295.7mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(36.6g，295.7mmol，1.0當量)、乙酸銨(22.7g，295.7mmol，1.0當量)及2,4-二氟苯甲醛(42.0g，295.7mmol，1.0當量)放於密封管中且添加100mL甲苯。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著在150℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3溶液鹼化且用DCM萃取。在冰冷卻下將水層用2N HCl酸化且接著用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到粗3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(120.0g)。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(107.0g，粗)於丙酮(600mL)中之溶液添加碳酸鉀(162.7g，1170mmol，4.0當量)及碘甲烷(73.3mL，1170mmol，4.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於DCM與水之間。將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(6.0g，5%)。
步驟3：向攪拌之3-((2,4-二氟苯基)硫基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(6.0g，15.9mmol，1.0當量)於EtOH：THF(225mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(60.0g)且將反應在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮且粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(2.8g，69%，順：反1：1)。
步驟4：向攪拌之2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(2.0g，7.84mmol，1.0當量)於MeOH(47mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(12mL)且將反應混合物在70℃下攪拌3小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化且接著用30%異丙醇-DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(1.8g，95%)。
步驟5：向攪拌之反式-2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(1.8g，7.46mmol，1.0當量)於苯：THF(60mL，4：1)中之溶液添加TEA(2.07mL，14.93mmol，2.0當量)及DPPA(2.1mL，9.7mmol，1.3當量)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。接著添加苯甲醇(1.0ml，9.7mmol，1.3當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗物質，將其用水及EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由急驟管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到呈灰白色固體狀之反式-(2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.2g，46%)。
步驟6：向攪拌之反式-(2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.2g，3.46mmol，1.0當量)於MeOH(15mL)中之溶液添加Pd/C(0.12g，10% w/w)，且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後，反應混合物 經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到呈灰白色固體狀之所需反式-4-胺基-5-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(0.85g)。
合成反式-4-胺基-5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)吡咯啶-2-酮(中間物A4)
步驟1：將順丁烯二酸酐(5.97g，60.9mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(7.55g，60.9mmol，1.0當量)、乙酸銨(4.68g，60.9mmol，1.0當量)及2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(10.0g，60.9mmol，1.0當量)放於密封管中，接著添加80mL甲苯。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著加熱至150℃，保持16小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3溶液鹼化且用DCM萃取。在冰冷卻下將水層用2N HCl酸化且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(2.20g)。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(2.2g，5.707mmol，1.0當量)於丙酮(100mL)中之溶液添加碳酸鉀(3.2g，22.831mmol，4.0當量)及碘甲烷(1.42mL，22.831mmol，4.0當量)，且將反應在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑， 且殘餘物分配於DCM與水之間。將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.9g，41%)。
步驟3：向攪拌之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.9g，2.253mmol，1.0當量)於EtOH：THF(60mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(1.0g)，且將反應在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮且粗剩餘物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.6g，96%，順：反，1：1)。
步驟4：向攪拌之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.7g，2.524mmol，1.0當量)於MeOH(15mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(3.7mL)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化且接著用30%異丙醇-DCM萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需反式-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(0.5g，75%)。
步驟5：向攪拌之反式-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(0.3g，1.139mmol，1.0當量)於苯：THF(15mL，4：1)中之溶液添加TEA(0.31mL，4.87mmol，2.0當量)及DPPA(0.32mL，1.48mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著添加苯甲醇(3mL)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗物質，將其用水及EtOAc萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5) 來純化，得到反式-(-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.2g，47%)。
步驟6：向攪拌之反式-(-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.32g，0.869mmol，1.0當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(50.0mg)且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)吡咯啶-2-酮(0.2g，98%)。
合成反式-4-胺基-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A5)
步驟1：將順丁烯二酸酐(19.7g，201.61mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(25.0g，201.61mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.61mmol，1.0當量)及3-氟苯甲醛(25.0g，201.61mmol，1.0當量)放於圓底燒瓶中，接著添加250mL甲苯。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC 監測)，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(89.0g，89%)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(99.7g，201.4mmol，1.0當量)於丙酮(1L)中之溶液添加碳酸鉀(111.3g，805.6mmol，4.0當量)及碘甲烷(51.0mL，805.6mmol，4.0當量)且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(79.0g，77%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(78.0g，153.2mmol，1.0當量)於乙腈(500mL)中之溶液逐滴添加溶於水中之CAN(251.9g，459.6mmol，3.0當量)。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(47.0g，85%)。
步驟4：向攪拌之2-(3-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(30.0g，83.5mmol，1.0當量)於EtOH：THF(500mL：500mL，1：1)中之溶液添加雷氏鎳(20.0g)且將反應在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。完成後(藉由TLC監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將 濾液濃縮，得到呈白色固體狀之2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(15.2g，77%，順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(16.0g，67.4mmol，1.0當量)於MeOH(320mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(75mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，得到固體，將其濾出且用乙醚洗滌，且接著真空乾燥，得到反式-2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(9.3g，62%)。
步驟6：向攪拌之反式-2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(13.0g，58.3mmol，1.0當量)於甲苯(130mL)中之溶液添加TEA(8.5mL，61.2mmol，1.05當量)及DPPA(19.3g，70.0mmol，1.2當量)且將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。接著添加苯甲醇(12.6g，116.6mmol，2.0當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到反式-(2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(7.0g，37%)。
步驟7：向攪拌之反式-(2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(7.0g，21.3mmol，1.0當量)於MeOH(50mL)及THF(20mL)中之溶液添加Pd-C(1.5g，14.9mmol，0.7當量)且將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-(3-氟苯基)吡咯啶-2-酮(3.8g，92%)。
合成反式-4-胺基-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A6)
步驟1：使順丁烯二酸酐(19.7g，201.4mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(25.0g，201.4mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.4mmol，1.0當量)及2-氟苯甲醛(25.0g，201.4mmol，1.0當量)溶解於300mL甲苯中。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(95.0g，95%)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(95.0g，191.7mmol，1.0當量)於丙酮(1L)中之溶液添加碳酸鉀(111.3g，805.0mmol，4.2當量)及碘甲烷(50.0mL，805.0mmol，4.2當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測；TLC系統己烷中30% EtOAc，Rf-0.3)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之所需1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(55.0g，56%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(55.0g，108.0mmol，1.0當量)於乙腈(300mL)中之溶液逐滴添加含CAN(178.0g，324.0mmol，3.0當量)之水(300mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中50% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(15.0g，39%)。
步驟4：向攪拌之2-(2-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(15.0g，41.7mmol，1.0當量)於EtOH：THF(300：300mL，1：1)中之溶液添加雷氏鎳(15g)，且將反應在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中70% EtOAc，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將濾液濃縮，得到呈白色固體狀之2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(9.0g，91%；順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(9.0g，37.9mmol，1.0當量)於MeOH(180mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(40mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，得到固體，將其濾出且接著用乙醚洗滌且真空乾燥，得到反式-2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(7.0g，83%)。
步驟6：向攪拌之反式-2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(7.0g，31.4mmol，1.00當量)於甲苯(80mL)中之溶液添加TEA(4.6mL，33.0mmol，1.05 當量)及DPPA(10.4g，37.7mmol，1.2當量)且將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。接著添加苯甲醇(6.8g，62.8mmol，2.0當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物在減壓下濃縮且接著用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到反式-(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(4.7g，46%)。
步驟7：向攪拌之反式-(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(4.7g，14.3mmol，1.0當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(2.0g，10%濕)，且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.2)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(2.5g，90%)。
合成反式-4-胺基-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A7)
步驟1：在裝配有迪恩斯托克分水器(dean stark trap)及冷凝器之雙頸圓底燒瓶中使順丁烯二酸酐(14.6g，149.7mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(18.5g，149.7mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(25.0g，149.7mmol，1.0當量)及4-氟-3-甲氧基苯甲醛(23.0g，149.7mmol，1.0當量)溶於500mL甲苯中。接著將反應混合物加熱至150℃，保持16小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，得到粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸，其未經進一步純化即進入下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(最大149.7mmol，1.0當量)於丙酮(500mL)中之溶液添加碳酸鉀(82.0g，598.0mmol，4.0當量)及碘甲烷(37.5mL，598.0mmol，4.0當量)，且將反應在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於DCM與水之間。將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機 層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(72.0g，88%)。
步驟3：在0℃下向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(70.0g，129.0mmol，1.0當量)於乙腈：水(500mL 1：1)中之溶液添加CAN且將反應在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(25.0g，50%)。
步驟4：向攪拌之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(15.0g，64.3mmol，1.0當量)於EtOH：THF(300mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(5.0g)，且將反應在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮且粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(10.0g，98%，順：反，1：1混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(10.0g，37.5mmol，1.0當量)於MeOH(250mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(50mL)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，將反應混合物濃縮，用2N HCl溶液酸化且接著用30%異丙醇-DCM萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(8.0g，84%)。
步驟6：向攪拌之反式-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲 酸(2.0g，7.90mmol，1.0當量)於苯：THF(100mL，4：1)中之溶液添加TEA(2.2mL，15.81mmol，2.0當量)及DPPA(2.2mL，10.27mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著將苯甲醇(1.0mL，10.27mmol，1.3當量)添加至反應混合物且加熱至回流，保持16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗物質，將其用水及EtOAc萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.4g，50%)。
步驟7：向攪拌之反式-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(7g，19.55mmol，1當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd-C(0.7g)，且將反應在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到呈棕色膠狀之反式-4-胺基-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮(4g，91%)。
合成反式-4-胺基-5-(4-氟苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A8)
步驟1：使順丁烯二酸酐(19.7g，201.6mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(25.0g，201.6mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(33.6g，201.6mmol，1.0當量)及4-氟苯甲醛(25.0g，201.6mmol，1.0當量)溶解於250mL甲苯中。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(92.0g，92%)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(92.0g，201.4mmol，1.0當量)於丙酮(1L)中之溶液添加碳酸鉀(111.3g，805.6mmol，4.0當量)及碘甲烷(50.0mL，805.6mmol，4.0當量)且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(79.0g，84%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(92.0g，180.7mmol，1.0當量)於乙腈中之溶液，向反應混合物逐滴添加含CAN(297.0g，542.1mmol，3.0當量)之水。接著將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中50% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取 兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(41.0g，63%)。
步驟4：向攪拌之2-(4-氟苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(13.0g，36.2mmol，1.0當量)於EtOH：THF(260：130mL，2：1)中之溶液添加雷氏鎳(13.0g)且將反應混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將濾液濃縮，得到呈白色固體狀之2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(6.7g，78%，順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(10.0g，42.2mmol，1.0當量)於MeOH(200mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(48mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，獲得固體，將其過濾且用乙醚洗滌，接著真空乾燥，得到反式2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(6.4g，68%)。
步驟6：向攪拌之反式2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(5.0g，22.4mmol，1.00當量)於甲苯(50mL)中之溶液添加TEA(3.3mL，23.5mmol，1.05當量)及DPPA(7.4g，26.9mmol，1.20當量)且將反應混合物加熱至90℃，保持30分鐘。接著添加苯甲醇(4.8g，44.8mmol，2.00當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且最終在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到反式-(2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(4.1g，56%)。
步驟7：向攪拌之反式-(2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(2.0g，6.1mmol，1.0當量)於MeOH(50mL)及THF(20mL)中之溶液添加Pd/C(0.3g，3.0mmol，0.5當量)且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式4-胺基-5-(4-氟苯基)吡咯啶-2-酮(1.1g，93%)。
合成反式-4-胺基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(中間物A9)
步驟1：使順丁烯二酸酐(17.2g，175.0mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(21.7g，175.0mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(29.2g，175.0mmol，1.0當量)及2-甲氧基吡啶-4-甲醛(24.0g，175.0mmol，1.0當量)溶解於300mL甲苯中。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶 劑，得到呈膠黏液體狀之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(80.0g)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(57.0g，112.1mmol，1.0當量)於丙酮(300mL)中之溶液添加碳酸鉀(61.9g，448.3mmol，4.0當量)及碘甲烷(28.0mL，448.3mmol，4.0當量)，且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中30% EtOAc，Rf-0.3)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(35.0g，60%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(60.0g，114.8mmol，1.0當量)於乙腈(300mL)中之溶液逐滴添加含CAN(188.8g，344.4mmol，3.0當量)之水(300mL)且接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中70% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(12.0g，28%)。
步驟4：向攪拌之2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(11.4g，30.6mmol，1.0當量)於EtOH：THF(50：100mL，1：2)中之溶液添加雷氏鎳(18g)，且將反應在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。完成 後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中70% EtOAc，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將濾液濃縮，得到呈白色固體狀之2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(7.1g，93%，順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.7g，2.8mmol，1當量)於MeOH(10mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(6mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，得到固體，將其濾出且用乙醚洗滌。真空乾燥後，獲得反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(0.4g，61%)。
步驟6：向攪拌之反式-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(0.37g，1.58mmol，1.00當量)於甲苯(20mL)中之溶液添加TEA(0.30mL，1.66mmol，1.05當量)及DPPA(0.40mL，1.89mmol，1.20當量)且將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。接著將苯甲醇(0.40mL，3.16mmol，2.00當量)添加至反應混合物且加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到反式-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.20g，37%)。
步驟7：向攪拌之反式-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(0.2g，24.0mmol，1.0當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(0.2g，10%，濕)且將反應在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.2)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之反式-4-胺基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.1g，82%)。
合成反式-4-胺基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A10)
步驟1：使順丁烯二酸酐(20.3g，208.2mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(25.8g，208.2mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(34.7g，208.2mmol，1.0當量)及2-氟苯甲醛(25.0g，208.2mmol，1.0當量)溶解於300mL甲苯中。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(101.0g)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(101.0g，208.2mmol，1.0當量)於丙酮(1L)中之溶液添加碳酸鉀(115.0g，832.8mmol，4.0當量)及碘甲烷(52.0mL，832.8mmol，4.0當量)且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中30% EtOAc，Rf-0.3)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(80.0g，76%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(80.0g，158.0mmol，1.0當量)於乙腈(300mL)中之溶液，向反應混合物逐滴添加含CAN(260.0g，475.0mmol，3.0當量)之水(300mL)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中50% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(21.5g，38%)。
步驟4：向攪拌之5-側氧基-2-(鄰甲苯基)-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(21.5g，60.5mmol，1.0當量)於EtOH：THF(300：300mL，1：1)中之溶液添加雷氏鎳(約18g)，且將反應在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中70% EtOAc，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將濾液濃縮，得到呈白色固體狀之5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(11.5g，82%，順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(11.5g，49.3mmol，1.0當量)於MeOH(400mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(80mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，得到固體，將其濾出且用乙醚洗滌。接著真空乾燥，得到反式-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-甲酸(8.5g，79%)。
步驟6：向攪拌之反式-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-甲酸(8.5g，38.0mmol，1.00當量)於甲苯(110mL)中之溶液添加TEA(5.5mL，39.9mmol，1.05當量)及DPPA(10.5g，45.0mmol，1.20當量)且將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。30分鐘後，添加苯甲醇(8.4g，77.0mmol，2.00當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且接著在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到反式-(5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(8.0g，65%)。
步驟7：向攪拌之反式-(5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(8.0g，24.0mmol，1.0當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(2.0g，10%，濕)，且將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.2)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-酮(4.5g，99%)。
合成反式-4-胺基-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮(中間物A11)
步驟1：使順丁烯二酸酐(14.6g，149.7mmol，1.0當量)、對甲苯硫酚(18.5g，149.7mmol，1.0當量)、2,4-二甲氧基苯甲胺(25.0g，149.7mmol，1.0當量)及2-氟-5-甲氧基苯甲醛(23.0g，149.7mmol，1.0當量)溶解於300mL甲苯中。在用力攪拌下使反應混合物回流16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，使反應混合物冷卻至室溫且接著在減壓下蒸發溶劑，得到呈膠黏液體狀之粗產物(75.0g，96%)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：在0℃下向攪拌之粗1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸(75.0g，142.9mmol，1.0當量)於丙酮(1L)中之溶液添加碳酸鉀(78.9g，571.4mmol，4.0當量)及碘甲烷(35.0mL，571.4mmol，4.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中30% EtOAc，Rf-0.3)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(100-200矽膠，己 烷中40% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之所需1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(45.0g，58%)。
步驟3：在0℃下經加料漏斗向攪拌之1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(45.0g，83.5mmol，1.0當量)於乙腈中之溶液，向反應混合物逐滴添加含CAN(137.3g，250.4mmol，3.0當量)之水且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中50% EtOAc，Rf-0.3)，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(230-400矽膠，40-50% EtOAc：己烷)來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(17.0g，52%)。
步驟4：向攪拌之2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基-3-(對甲苯基硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(17.0g，43.7mmol，1.0當量)於EtOH：THF(300：300mL，1：1)中之溶液添加雷氏鎳(17g)且將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中70% EtOAc，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌4-5次。將濾液濃縮，得到呈白色固體狀之所需2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(9.0g，77%，順：反混合物)。
步驟5：向攪拌之2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(9.0g，33.7mmol，1當量)於MeOH(180mL)中之溶液添加2N NaOH溶液(36mL)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化，獲得固體，將其濾出且接著用乙醚洗滌。真空乾燥，得到反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯 基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(7.9g，93%)。
步驟6：向攪拌之反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(7.9g，31.2mmol，1.00當量)於甲苯(80mL)中之溶液添加TEA(4.6mL，32.8mmol，1.05當量)及DPPA(10.3g，37.46mmol，1.20當量)且將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。30分鐘後，添加苯甲醇(6.7g，62.4mmol，2.00當量)且將反應混合物加熱至回流，保持16小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物在減壓下濃縮。接著將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0-2% MeOH)來純化，得到(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.5g，13%)。
步驟7：向攪拌之(反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.5g，4.2mmol，1.0當量)於MeOH：THF(20mL，2：1)中之溶液添加Pd/C(0.3g，0.548mmol，0.1當量)，且將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌2小時。完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.2)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用THF洗滌2-3次。將濾液濃縮，得到呈棕色膠狀之所需反式-4-胺基-5-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮(0.9g，96%)。
合成反式-N-(1-(1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(中間物B1)
步驟1：將攪拌之中間物A2(1.2g，4.477mmol，1.0當量)、5-碘-1-(四 氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(1.8g，5.373mmol，1.2當量)及K3PO4(1.9g，8.955mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.3g，1.791mmol，0.4當量)及CuI(0.2g，0.985mmol，0.2當量)且將反應混合物在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.5)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到所需反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(1.5g，72%)。
步驟2：在0℃下向攪拌之反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(1.5g，3.20mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液添加TFA(15mL)且將反應在周圍溫度下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物濃縮且用NaHCO3溶液鹼化。將水相用DCM(3×100mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之反式-N-(1-(1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(1.1g，89%)。
合成5-碘-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑(中間物C1)
步驟1：在0℃下向攪拌之2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(2.0g，14.372mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液添加PBr3(1.63mL，17.247mmol，1.2當量)且將反應在室溫下攪拌2小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應用NaHCO3溶液(150mL)淬滅且產物用DCM(3×150 mL)萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(2.8g，96%)。
步驟2：在0℃下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(2.2g，9.018mmol，1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液添加NaH(50%)(0.432g，9.018mmol，1.0當量)，接著添加4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(2.7g，13.527mmol，1.5當量)且接著使反應混合物經16小時升溫至室溫。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統5% MeOH/DCM，Rf-0.4)，將反應混合物用冰冷水(100mL)淬滅且用EtOAc(3×100mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至4% MeOH-DCM)來純化，得到呈純區域異構體形式之5-碘-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑(0.7g，21%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.21(s,1H),8.11(s,1H),8.05(d,1H),7.62-7.67(m,1H),7.55-7.57(m,1H),6.67(d,1H),6.45(s,1H),5.67(s,2H),3.78(s,3H)。
合成5-碘-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑(中間物C2)
步驟1：在室溫下向攪拌之(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.2g，10.708mmol，1.0當量)於DCM(15mL)中之溶液添加CBr4(7.2g，21.417mmol，2.0當量)及三苯基膦(5.7g，21.417mmol，2.0當量)且接著將反應攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用水(150mL)稀釋，用DCM(3×150mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(1.25g，67%)。
步驟2：在0℃下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(1.34g，5.517mmol，0.8當 量)於DMF(20mL)中之溶液添加NaH(50%)(0.40g，8.276mmol，1.2當量)，接著添加3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(1.20g，6.897mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統5% MeOH/DCM,Rf-0.4)，將反應混合物用冰冷水(100mL)淬滅，用EtOAc(3×100mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至4% MeOH-DCM)來純化，得到5-碘-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑(0.7g，30%)。
合成5-碘-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑(中間物C3)
步驟1：在0℃下向攪拌之(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(0.60g，4.316mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液添加PBr3(0.50mL，5.179mmol，1.2當量)且接著將反應在室溫下攪拌2小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應用飽和NaHCO3溶液(50mL)淬滅，用DCM(3×50mL)萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到5-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(0.55g，63%)。
步驟2：在0℃下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(0.49g，1.990mmol，0.8當量)於DMF(20mL)中之溶液添加NaH(50%，0.14g，2.985mmol，1.2當量)，接著添加5-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(0.50g，2.488mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統5% MeOH/DCM，Rf-0.4)，將反應混合物用冰冷水(100mL)淬滅，用EtOAc(3×100mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至4% MeOH-DCM)來純化，得到5-碘-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H- 吲唑(0.40g，44%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.14(s,1H),8.08(m,1H),7.99(s,1H),7.62(mc,1H),7.52(mc,1H),7.43(mc,1H),6.70(d,1H),5.54(s,2H),3.85(s,3H)。
合成5-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中間物C4)
步驟1：將含5-(羥基甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(1.0g，7.991mmol，1.0當量)之HBr水溶液(48%)在110℃下攪拌3小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.1)，在減壓下移除溶劑，得到粗產物。將粗產物與甲苯共沸，得到5-(溴甲基)吡啶-2(1H)-酮氫溴酸鹽(2.0g，93%)。
步驟2：在0℃下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(1.46g，5.99mmol，0.75當量)於DMF(20mL)中之溶液添加NaH(50%，1.15g，23.97mmol，3.0當量)，接著添加5-(溴甲基)吡啶-2(1H)-酮氫溴酸鹽(2.15g，7.99mmol，1.0當量)。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統5%甲醇/DCM，Rf-0.3)，將反應混合物用冰冷水(150mL)淬滅，用EtOAc(3×150mL)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至4% MeOH-DCM)來純化，得到5-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.19g，7%)。
步驟3：在0℃下向攪拌之5-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.09g，0.256mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液添加NaH(50%，24.6mg，0.512mmol，2.0當量)，接著添加碘甲烷(0.04mL，0.512mmol，2.0當量)。將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統5% MeOH/DCM，Rf-0.4)，將反應混合物用冰冷水(50mL)淬滅，用EtOAc(3×50mL)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至3% MeOH-DCM)來純化，得到5-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.09g，96%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.65(mc,2H),7.29(dd,1H),6.30(d,1H),5.35(s,2H),3.34(s,3H)。
合成環丙基(4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(中間物C5)
步驟1：在0℃下向攪拌之4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.19g，4.88mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液添加TEA(1.04ml，7.45mmol，1.5當量)且將反應攪拌5分鐘。在0℃下逐滴添加甲烷磺醯氯(0.46ml，5.96mmol，1.2當量)。接著將反應混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用DCM稀釋且用水及飽和NH4Cl溶液洗滌。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；50% EtOAc/己烷；Rf-值-0.5)來純化，得到4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.35g，98%)。
步驟2：在0℃下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(1.19g，4.88mmol，1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液添加NaH(0.26g，5.37mmol，1.1當量)且將反應混合物攪拌15分鐘。接著在0℃下逐滴添加溶於DMF(10mL)中之4-((甲基磺醯 基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，5.37mmol，1.1當量)。接著將反應混合物加熱至100℃，保持16小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用冰水洗滌。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；50% EtOAc/己烷；Rf-值-0.5，異構體分離)來純化，得到呈單一區域異構體形式之4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.82g，41%)。
步驟3：在0℃下向4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.82g，1.92mmol，1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液逐滴添加TFA(5mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將反應混合物濃縮，得到呈TFA鹽形式之粗5-碘-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(0.1g，粗)。
步驟4：向攪拌之5-碘-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(TFA鹽，0.6g，1.83mmol，1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液添加HATU(1.0g，2.75mmol，1.5當量)、DIPEA(1.6mL，9.17mmol，5.0當量)及環丙烷甲酸(0.23g，2.75mmol，1.5當量)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用冰冷水、飽和NaHCO3及飽和NH4Cl溶液洗滌。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到環丙基(4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(0.3g)。
合成4-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中間物C6)
步驟1：向攪拌之1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸(3.0g，19.60mmol，1.0當量)於DCM(30mL)中之溶液添加TEA(4.1mL，29.40mmol，1.5當量)及氯甲酸乙酯(2.24mL，23.52mmol，1.2當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.7)，將反應混合物濃縮，得到粗(乙基碳酸)1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸酐，其未經進一步純化即用於下一步(3.0g，68%)。
步驟2：向攪拌之粗(乙基碳酸)1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸酐(3.0g，13.329mmol，1.0當量)於THF：EtOH(80mL，3：1)中之溶液添加NaBH4(2.5g，66.648mmol，5.0當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中50% EtOAc，Rf-0.1)，將反應混合物用冰冷水(75mL)淬滅，用含5% MeOH之DCM(3×150mL)萃取，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗4-(羥基甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，其未經進一步純化即用於下一步(1.7g，92%)。
步驟3：在0℃下向攪拌之粗4-(羥基甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.2g，8.63mmol，1.0當量)於DCM(15mL)中之溶液添加PBr3(1.0mL，10.36mmol，1.2當量)且接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統己烷中50% EtOAc，Rf-0.4)，將反應混合物用NaHCO3溶液(50mL)淬滅，用DCM(3×50mL)萃取，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到4-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0g，57%)。
步驟4：在0℃下向攪拌之5-碘-1H-吲唑(0.970g，3.980mmol，0.8當量)於DMF(20mL)中之溶液添加NaH(50%，0.238g，4.975mmol，1.0當量)，接著添加4-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0g，4.975mmol，1.0當量)。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統5% MeOH/DCM，Rf-0.4)，將反應混合物用冰冷水(50mL)淬滅，用EtOAc(3×50mL) 萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至3% MeOH-DCM)來純化，得到呈單一區域異構體形式之4-((5-碘-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.360g，20%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.54-7.66(m,3H),5.94(s,1H),5.90(d,1H),5.51(s,2H),3.33(s,3H)。
合成5-(5-((2R,3S)-3-胺基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中間物D1-ent2)
步驟1：向攪拌之N-[(反式)-2-苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸苯甲酯(中間物A2-Cbz，1.0g，3.22mmol，1.0當量)及5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.1g，3.22mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(80ml)中之溶液添加磷酸鉀(1.4g，6.44mmol，2.0當量)，接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.02ml，0.65mmol，0.2當量)且使反應混合物在氬氣氛圍下脫氣30分鐘，接著添加CuI(61.3mg，0.32mmol，0.1當量)且將反應在密封管中在90℃下加熱16小時(藉由LCMS監測)。反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc(500ml)洗滌且合併之有機層在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法(100-200矽膠，3-5% MeOH-DCM作為溶析劑)來純化，得到N-[(反式)-1-(1-(1-甲基-6-側 氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸苯甲酯(750mg，44%)。
步驟2：將攪拌之N-[(反式)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸苯甲酯(22.0g，41.2mmol)於TFA(80ml)中之懸浮液在80℃下加熱2小時。反應完成後(藉由LCMS監測)，反應混合物冷卻至室溫且在減壓下TFA呈與甲苯之共沸物移除。將殘餘物用飽和NaHCO3溶液鹼化(約pH 8)且用10% MeOH/DCM(5×150ml)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法(100-200矽膠，5-10% MeOH/DCM作為溶析劑)來純化，得到呈灰色固體狀之(反式)-4-胺基-5-(苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-2-酮(11.0g，67%)。
步驟3：對掌性分離
外消旋化合物藉由對掌性製備型HPLC(管柱ID：CHIRALPAK IB(4.6×250nm)，5μm；移動相：MeOH/DEA(100/0.1)；流速：1ml/min；溫度：25℃)分離，得到中間物D1-ent1(峰1；4.915g；100% ee)及中間物D1-ent2(峰2；2.763g；99.60% ee)。
實例1：N-((2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
步驟1：向攪拌之中間物A1(0.25g，1.19mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液添加HATU(0.68g，1.78mmol，1.5當量)、DIPEA(1.0ml，5.95mmol，5.0當量)及2,2-二氟丙酸(0.17g，1.54mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用冰冷水、飽和NaHCO3及飽和NH4Cl溶液洗滌。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-N-(2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.19g，53%)。
步驟2：將攪拌之反式-N-(2-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.30g，0.99mmol，1.0當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.41g，1.19mmol，1.2當量)及K3PO4(0.42g，1.98mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣15分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.056g，0.40mmol，0.4當量)及CuI(0.038g，0.20mmol，0.2當量)且將反應混合物在90℃下攪拌16小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由 管柱層析法(100-200目矽膠；5% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到外消旋產物且藉由對掌性製備型HPLC進行進一步對映異構體分離，得到N-((2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.07g，RT=15.9min，管柱名稱：CHIRALPAK IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EtOH/EA/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)及[N-((2S,3R)-2-(3-氯苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.06g；RT=10.6min，管柱名稱：CHIRALPAK IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EtOH/EA/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)]。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.46(d,1H),8.26(s,1H),8.19(d,1H),7.86(s,1H),7.71(dd,1H),7.62-7.58(m,2H),7.45(s,1H),7.34-7.28(m,3H),6.53(d,1H),5.34(d,1H),4.30(bs,1H),3.49(s,3H),3.14-3.08(m,1H)2.67-2.62(m,1H),1.78(t,3H)。
實例2：反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：在HATU(3.04g，8.01mmol，2.0當量)及DIPEA(3.5ml，20.04mmol，2.0當量)存在下將中間物A3(0.85g，4.09mmol，1.0當量)於DMF(12mL)中之溶液用2,2-二氟丙酸(0.57g，5.21mmol，1.3當量)處理且將混合物在室溫下攪拌16小時。接著反應混合物分配於EtOAc與水之間，將有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由急驟管柱層析法(230-400目矽膠； 5% MeOH/EtOAc；Rf-值-0.4)來純化，得到呈灰白色固體狀之反式-N-(-2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.7g，58%)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛圍下向攪拌之反式-N-(-2-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.30g，0.98mmol，1.0當量)及5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.35g，0.98mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液添加K3PO4(0.41g，1.97mmol，2.0當量)、CuI(0.038g，0.19mmol，0.2當量)及反式-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.056g，0.39mmol，0.4當量)且用氮氣流使混合物脫氣5分鐘。將所得混合物加熱至90℃，保持16小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由急驟管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/EtOAc；Rf-值-0.4)來純化，得到呈灰白色固體狀之反式-N-(-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.16g，31%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.4(d,1H),8.27(s,1H),8.20(d,1H),7.77(s,1H),7.71(dd,1H),7.61(d,1H),7.52-7.43(m,2H),7.20(t,1H),7.00(t,1H),6.53(d,1H),5.50(d,1H),4.49(t,1H),3.49(s,3H),3.14-3.07(m,1H),2.7(dd,1H),1.75(t,3H)。
實例3：反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：向攪拌之中間物A4(0.20g，0.87mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液添加HATU(0.49g，1.30mmol，1.5當量)、DIPEA(0.75mL，4.30 mmol，5.0當量)及2,2-二氟-丙酸(0.12g，1.12mmol，1.3當量)且將反應在室溫下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用冰冷水、飽和NaHCO3及飽和NH4Cl溶液洗滌。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-N-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.20g，71%)。
步驟2：將攪拌之反式-N-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.20g，0.613mmol，1.0當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.26g，0.736mmol，1.2當量)及K3PO4(0.26g，1.22mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣15分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.035g，0.245mmol，0.4當量)及CuI(0.025g，0.122mmol，0.2當量)且將反應在90℃下攪拌16小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；5% MeOH-DCM；Rf-值-0.3)來純化，得到反式-N-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(0.12g，36%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.42(d,1H),8.26(s,1H),8.19(d,1H),7.85(s,1H),7.72(dd,1H),7.62-7.56(m,2H),6.82(s,1H),6.77(s,2H),6.54(d,1H),5.20(d,1H),4.24-4.20(m,1H),4.16(s,4H),3.50(s,3H),3.10-3.04(m,1H)2.60-2.56(m,1H),1.78(t,3H)。
實例4：2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：向攪拌之中間物A2(1.0g，5.68mmol，1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液添加HATU(3.2g，8.52mmol，1.5當量)、DIPEA(4.9mL，28.40mmol，5.0當量)及2,2-二氟-丙酸(0.8g，7.38mmol，1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用冰冷水、飽和NaHCO3及飽和NH4Cl溶液洗滌。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(1.4g，93%)。
步驟2：將攪拌之反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.3g，1.11mmol，1.0當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.47g，1.34mmol，1.2當量)及K3PO4(0.47g，2.23mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣15分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.06g，0.45mmol，0.4當量)及CuI(0.04g，0.22mmol，0.2當量)且將反應在90℃下攪拌16小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；5% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到外消旋產物且藉由對掌性製備 型HPLC進行進一步對映異構體分離，得到2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.10g；RT=8.06min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及[2,2-二氟-N-((2S,3R)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.14g；RT=5.88min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)]。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.47(d,1H),8.25(s,1H),8.18(d,1H),7.85(s,1H),7.70(dd,1H),7.58(s,2H),7.35-7.29(m,4H),7.24-7.22(m,1H),6.53(d,1H),5.30(d,1H),4.24(bs,1H),3.49(s,3H),3.08-3.06(m,1H)2.64-2.63(m,1H),1.78(t,3H)。
實例5：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之2,2-二氟-丙酸(0.68g，6.185mmol，1.2當量)於DMF(10mL)中之溶液添加HATU(3.9g，10.309mmol，2.0當量)、DIPEA (4.5mL，25.773mmol，5.0當量)及中間物A5(1.00g，5.1545mmol，1.0當量)且接著在室溫下攪拌反應16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋，用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.56g，38%)。
步驟2：將攪拌之反式-2,2-二氟-N-(2-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.55g，1.923mmol，1當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.81g，2.307mmol，1.2當量)及K3PO4(0.82g，3.846mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(25mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.11g，0.769mmol，0.4當量)及CuI(0.07g，0.384mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到反式-2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到純2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(3-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.13g；RT=5.40min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.13g；RT=7.14min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.48-9.46(m,1H),8.26-8.19(m,2H),7.86(s, 1H),7.72-7.70(m,1H),7.60-7.59(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.23-7.18(m,2H),7.06(s,1H),6.54(d,1H),5.35-5.33(m,1H),4.27-4.33(s,1H),3.49(s,3H),3.14-3.08(m,1H),2.66-2.61(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
實例6：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之2,2-二氟丙酸(0.68g，6.18mmol，1.2當量)於DMF(8mL)中之溶液添加HATU(4.00g，10.30mmol，2.0當量)、DIPEA(4.5mL，25.75mmol，5.0當量)及中間物A6(1.00g，5.15mmol，1.0當量)且接著在室溫下攪拌反應16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋且用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.51g，35%)。
步驟2：將攪拌之反式-2,2-二氟-N-(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.25g，0.873mmol，1.0當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮(0.37g，1.047mmol，1.2當量)及K3PO4(0.37g，1.746mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.05g，0.349mmol，0.4當量)及CuI(0.03g，0.175mmol，0.2當量)且將反應混合物在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到外消旋反式-2,2-二氟-N-(2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺且藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.06g，13%；RT=5.90min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.07g，16%；RT=9.56min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.45-9.43(m,1H),8.27(s,1H),8.19-8.18(m,1H),7.78(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.16-7.08(m,2H),6.54-6.51(m,1H),5.53-5.52(m,1H),4.48-4.46(m,1H),3.49(s,3H),3.16-3.09(m,1H),2.70-2.64(m,1H),1.80-1.71(m,3H)。
實例7：反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基-1-(1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例7係自中間物B1開始，類似於針對實例9所述之合成程序合成。產率：34%
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51-9.50(m,1H),8.99(s,1H),8.58-8.57(m,1H),8.39(s,1H),8.18-8.16(m,1H),7.91(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.37-7.23(m,5H),5.34-5.32(m,1H),4.31-4.23(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
實例9：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
將攪拌之中間物B1(0.200g，0.5208mmol，1.0當量)、2-溴-5-氟吡啶(0.109g，0.624mmol，1.2當量)及K3PO4(0.220g，1.0416mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.030g，0.2083mmol，0.4當量)及CuI(0.020g，0.1041mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到化合物且藉由製備 型HPLC進行進一步純化，得到反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.057g，23%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51-9.49(m,1H),8.53-8.50(m,2H),8.39(s,1H),7.99-7.92(m,3H),7.72-7.69(m,1H),7.36-7.29(m,4H),7.23-7.20(m,1H),5.35-5.33(m,1H),4.34-4.26(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.66-2.61(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
實例13：5-甲基-N-(反式-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)噻唑-2-甲醯胺
將三乙胺(0.09ml，0.626mmol，5.0當量)及丙基膦酸酐溶液(EtOAc中50wt.%，T3P，0.15ml，0.250mmol，2.0當量)添加至5-甲基噻唑-2-甲酸(20mg，0.138mmol，1.1當量)於DCM(1.3ml)中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。向此攪拌混合物逐滴緩慢添加5-[5-(3-胺基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-1-基)吲唑-1-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(50mg，0.125mmol，1.0當量)於DCM(1.3ml)中之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物用DCM稀釋，添加飽和NaHCO3溶液且各相經疏水性玻璃料分離。在減壓下移除溶劑後，粗殘餘物藉由HPLC來純化，得到5-(5-((2R,3S)-3-胺基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(39mg，59%)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.53(d,1H),8.24(s,1H),8.17(d,1H),7.85-7.81(m,1H),7.75(d,1H),7.71(dd,1H),7.63-7.53(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.30 (t,2H),7.25-7.18(m,1H),6.54(d,1H),5.45(d,1H),4.51-4.43(m,1H),3.50(s,3H),3.09(dd,1H),2.81-2.72(m,1H),2.52(d,3H)。
實例15：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：向攪拌之中間物A7(3.12g，13.92mmol，1.0當量)於DMF(30mL)中之溶液添加HATU(7.90g，20.89mmol，1.5當量)、DIPEA(12.0ml，69.64mmol，5.0當量)及2,2-二氟丙酸(2.00g，18.10mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用冰冷水、飽和NaHCO3及飽和NH4Cl溶液洗滌。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(3.50g，80%)。
步驟2：將攪拌之反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.30g，0.95mmol，1：0當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.40g，1.13mmol，1.2當量)及K3PO4(0.40g，1.89mmol，2.0 當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣15分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.06g，0.38mmol，0.4當量)及CuI(0.04g，0.19mmol，0.2當量)且將反應在90℃下攪拌16小時。完成後，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用EtOAc洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(100-200目矽膠；5% MeOH-DCM；Rf-值-0.5)來純化，得到外消旋反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到呈白色固體狀之2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.10g；RT=10.31min，Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm，移動相：EtOH，流速：0.5ml/min)及2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.10g；RT=13.00min，Chiralpak ID(250×4.6mm)5μm；移動相：EtOH，流速：0.5ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.43-9.41(m,1H),8.26(s,1H),8.20(d,1H),7.84(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.54-6.52(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.32-4.30(m,1H),3.78(s,3H),3.49(s,3H),3.12-3.06(m,1H),2.66-2.61(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
實例17：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之2,2-二氟-丙酸(0.44g，4.020mmol，1.2當量)於DMF(6mL)中之溶液添加HATU(2.55g，6.701mmol，2.0當量)、DIPEA(2.95mL，6.701mmol，5.0當量)及中間物8(0.65g，3.350mmol，1.0當量)且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋，用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；2% MeOH-DCM)來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.60g，63%)。
步驟2：將攪拌之反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.30g，1.048mmol，1.0當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.44g，1.258mmol，1.2當量)及K3PO4(0.44g，2.097mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.06g，0.419mmol，0.4當量)及CuI(0.04g，0.209mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有 機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中2% MeOH)來純化，得到外消旋反式-2,2-二氟-N-(2-(4-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(4-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.12g，23%；RT=6.17min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.12g，22%；RT=8.46min；管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.46-9.44(m,1H),8.25(s,1H),8.19-8.18(m,1H),7.83(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.15-7.11(m,2H),6.54(d,1H),5.33-5.31(m,1H),4.32-4.26(m,1H),3.49(s,3H),3.12-3.05(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.49(s,1H),1.82-1.72(m,3H)。
實例18：1-氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之1-氟環丙烷-1-甲酸(0.71g，6.818mmol，1.2當量)於DMF(10mL)中之溶液添加HATU(4.32g，11.364mmol，2.0當量)、DIPEA(5.0mL，28.409mmol，5.0當量)及中間物A2(1.00g，5.682mmol，1.0當量)且接著在室溫下攪拌反應16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(35mL)稀釋，用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至3% MeOH-DCM)來純化，得到反式-1-氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.64g，43%)。
步驟2：將攪拌之反式-1-氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.32g，1.220mmol，1.0當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.51g，1.465mmol，1.2當量)及K3PO4(0.52g，2.441mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.07g，0.480mmol，0.4當量)及CuI(0.05g，0.244mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到外消旋反式-1-氟-N-(1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到1-氟-N-((2S,3R)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.13g，22%；RT=6.68min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及1-氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.11g， 18%；RT=8.97min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.18-9.17(m,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.84(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.59(s,2H),7.36-7.34(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.21(m,1H),6.54-6.51(m,1H),5.35-5.34(m,1H),4.36-4.28(m,1H),3.49(s,3H),3.09-3.03(m,1H),2.67-2.62(m,1H),1.35-1.29(m,2H),1.22-1.19(m,2H)。
實例22：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
向攪拌之中間物B1(0.250g，0.651mmol，1.0當量)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.200g，1.302mmol，2.0當量)及吡啶(0.1mL，1.302mmol，2.0當量)於DCM(20mL)中之溶液添加Cu(OAc)2(0.177g，0.976mmol，1.5當量)且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於DCM與水之間。將水層用DCM(2×50mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC管柱層析法來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.105g，33%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.50-9.49(m,1H),8.51-8.50(m,1H),8.31(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.86(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,1H),7.02(d,1H),5.32-5.31(m,1H),4.28-4.26(m,1H),3.92(s,3H),3.13-3.07(m, 1H),2.66-2.59(m,1H),1.83-1.73(m,3H)。
實例23：反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基-1-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
將攪拌之中間物B1(0.200g，0.521mmol，1.0當量)、4-溴-吡啶(0.120g，0.624mmol，1.2當量)及K3PO4(0.276g，1.302mmol，2.5當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.030g，0.208mmol，0.4當量)及CuI(0.020g，0.104mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5%甲醇，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其首先藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到所需產物，其藉由製備型HPLC進一步純化，得到反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基-1-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.052g，22%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.52-9.50(m,1H),8.68-8.66(m,2H),8.45(s,1H),8.06-8.03(m,1H),7.95(s,1H),7.85-7.84(m,2H),7.75-7.72(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.25-7.23(m,1H),5.36-5.34(m,1H),4.32-4.26(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.66-2.60(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
實例24：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
將攪拌之中間物B1(0.200g，0.521mmol，1.0當量)、5-溴-2-甲基-吡啶(0.106g，0.624mmol，1.2當量)及K3PO4(0.220g，1.042mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.030g，0.208mmol，0.4當量)及CuI(0.020g，0.104mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到粗化合物且藉由製備型HPLC進行進一步純化，得到反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.041g，17%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51-9.50(m,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.89(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.36-7.29(m,3H),7.24-7.23(m,1H),5.33-5.31(m,1H),4.30-4.24(m,1H),3.14-3.09(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.54(s,3H),1.83-1.73(m,3H)。
實例25：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例25係自中間物B1及4-溴-2-甲基吡啶開始，類似於針對實例24所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.52-9.50(m,1H),8.53-8.52(m,1H),8.43(s,1H),8.05(d,1H),7.95(s,1H),7.72-7.63(m,3H),7.37-7.23(m,5H),5.35-5.34(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.55(s,3H),1.83-1.74(m,3H)。
實例26：1-甲基-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之1-甲基環丙烷-1-甲酸(0.68g，6.818mmol，1.2當量)於DMF(10ml)中之溶液添加HATU(4.32g，11.363mmol，2.0當量)、DIPEA(5.0mL，28.409mmol，5.0當量)及中間物A2(1.00g，5.682mmol，1.0 當量)且接著在室溫下攪拌反應16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(35mL)稀釋，用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至3% MeOH-DCM)來純化，得到反式-1-甲基-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.78g，53%)。
步驟2：將攪拌之反式-1-甲基-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.31g，1.20mmol，1.0當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.51g，1.44mmol，1.2當量)及K3PO4(0.51g，2.40mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.07g，0.48mmol，0.4當量)及CuI(0.05g，0.24mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到外消旋反式-1-甲基-N-(1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到1-甲基-N-((2S,3R)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.12g，21%；RT=6.47min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及1-甲基-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.09g，16%；RT=8.22min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.24(s,1H),8.18-8.15(m,2H),7.84(s,1H), 7.71-7.70(m,1H),7.59(s,2H),7.34-7.27(m,4H),7.22-7.20(m,1H),6.54(d,1H),5.25-5.23(m,1H),4.24-4.16(m,1H),3.49(s,3H),3.04-2.97(m,1H),2.61-2.56(m,1H),1.30(s,3H),1.01-0.99(m,2H),0.55-0.54(m,2H)。
實例27：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例27係自中間物B1及4-溴-2-甲氧基吡啶開始，類似於針對實例24所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51-9.50(m,1H),8.42(s,1H),8.28-8.26(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.93(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.48-7.47(m,1H),7.36-7.30(m,4H),7.25-7.23(m,1H),7.16(s,1H),5.35-5.33(m,1H),4.30-4.23(m,1H),3.91(s,3H),3.15-3.08(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
實例31：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
將攪拌之反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(合成參見實例4)(0.200g，0.746mmol，1.0當量)、中間物C1(0.326g，0.985mmol，1.2當量)及K3PO4(0.316g，1.492mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶 液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.042g，0.298mmol，0.4當量)及CuI(0.028g，0.149mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5%甲醇，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.130g，34%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.47-9.45(m,1H),8.07(s,1H),8.03-8.02(m,1H),7.76(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.34-7.28(m,4H),7.23-7.20(m,1H),6.66(d,1H),6.45(s,1H),5.59(s,2H),5.27-5.26(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.76(s,3H),3.10-3.04(m,1H),2.63-2.57(m,1H),1.82-1.73(m,3H)。
實例32：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例32係自中間物C2及反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺開始，類似於針對實例31所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.42-9.44(m,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.52-7.55(m,1H),7.49(s,1H),7.43-7.45(m,1H),7.24-7.30(m,4H),7.16-7.19(m,1H),5.97(s,1H),5.42(s,2H),5.22-5.23(m,1H),4.22-4.23(m,1H),3.70(s,3H),3.00-3.06(m,1H),2.54-2.59(m,1H),1.69-1.79(m,3H)。
實例33：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例33係自中間物C3及反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺開始，類似於針對實例31所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.45-9.47(m,1H),8.15-8.16(m,1H),8.01(s,1H),7.72-7.73(m,1H),7.67-7.69(m,1H),7.48-7.55(m,2H),7.27-7.33(m,4H),7.20-7.22(m,1H),6.70-6.72(m,1H),5.52(s,2H),5.25-5.26(m,1H),4.23-4.25(m,1H),3.77(m,3H),3.03-3.10(m,1H),2.57-2.62(m,1H),1.72-1.82(m,3H)。
實例34：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例34係自中間物C4及反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺開始，類似於針對實例31所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.45-9.47(m,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.73(s,1H),7.68-7.71(m,1H),7.49-7.51(m,1H),7.21-7.34(m,6H),6.29(d,1H),5.25-5.28(m,3H),4.28-4.22(m,1H),3.37(s,3H),3.03-3.10(m,1H),2.61-2.62(m,1H),1.73-1.82(m,3H)。
實例35：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例35係自中間物C5及反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺開始，類似於針對實例31所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.47-9.45(m,1H),8.00(s,1H),7.72-7.71(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.35-7.28(m,4H),7.23-7.21(m,1H),5.28-5.26(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.61-4.56(m,2H),4.27-4.25(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.02-1.97(m,5H),1.83-1.73(m,4H),0.73-0.69(m,4H)。
實例38：反式-2,2-二氟-N-(1-(1-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
實例38係自中間物C6及反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺開始，類似於針對實例31所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.47-9.45(m,1H),8.07(s,1H),7.76(s,1H),7.58-7.49(m,3H),7.34-7.28(m,4H),7.23-7.21(m,1H),5.96(s,1H),5.90-5.88(m,1H),5.43(s,2H),5.28-5.26(m,1H),4.26-4.24(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.62-2.57(m,1H),1.82-1.73(m,3H)。
實例39：N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之環丙烷甲酸(0.53g，6.18mmol，1.2當量)於DMF(8mL)中之溶液添加HATU(4.00g，10.30mmol，2.0當量)、DIPEA(4.5mL，25.75mmol，5.0當量)及中間物A6(1.00g，5.15mmol，1.0當量)且將反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5%甲醇，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋，用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到反式-N-(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.56g，41%)。
步驟2：將攪拌之反式-N-(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.250g，0.953mmol，1當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.401g，1.144mmol，1.2當量)及K3PO4(0.404g，1.906mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.054g，0.381mmol，0.4當量)及CuI(0.036g，0.191mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5%甲醇，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層 析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到外消旋產物。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到N-((2S,3R)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.042g，9%；RT=6.96min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及N-((2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.042g，9%；RT=9.77min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.86-8.85(m,1H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),7.81(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.25(s,1H),7.15-7.09(m,2H),6.54-6.52(m,1H),5.44-5.43(m,1H),4.36-4.31(m,1H),3.49(s,3H),3.13-3.06(m,1H),1.58-1.55(m,1H),0.68(s,4H)。
實例40：反式-N-(1-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之環丙烷甲酸(2.35g，27.27mmol，1.2當量)於DMF(40mL)中之溶液添加HATU(17.22g，45.45mmol，2.0當量)、DIPEA(19.75mL，113.64mmol，5.0當量)及中間物A2(4.00g，22.73mmol，1.0當量)且接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5%甲醇，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(250mL)稀釋，用冰冷 水(3×150mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至3% MeOH-DCM)來純化，得到反式-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(2.1g，39%)。
步驟2：實例40係自中間物C7及反式-N-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺開始，類似於針對實例31所述之合成程序合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.87-8.88(m,1H),8.02-8.08(m,2H),7.79(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.22-7.32(m,5H),6.65-6.66(m,1H),6.45(s,1H),5.60(s,2H),5.21-5.19(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.77(s,3H),3.00-3.06(m,1H),2.32-2.44(m,1H),1.59(s,1H),0.69-0.72(m,4H)。
實例41：N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之環丙烷甲酸(0.54g，6.31mmol，1.2當量)於DMF(8.0mL)中之溶液添加HATU(3.90g，10.52mmol，2.0當量)、DIPEA(4.7mL，26.32mmol，5.0當量)及中間物A10(1.00g，5.26mmol，1.0當量)且接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋，用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400 目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到反式-N-(5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.60g，43%)。
步驟2：將攪拌之反式-N-(5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.40g，1.55mmol，1.0當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.65g，1.86mmol，1.2當量)及K3PO4(0.66g，3.10mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.09g，0.62mmol，0.4當量)及CuI(0.06g，0.31mmol，0.2當量)且將反應混合物在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到外消旋產物。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到N-((2S,3R)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.14g，19%；RT=6.72min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.10g，14%；RT=8.13min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.00-8.99(m,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.61(s,2H),7.16-7.11(m,4H),6.54(d,1H),5.41-5.40(m,1H),4.18-4.16(m,1H),3.49(s,3H),3.10-3.03(m,1H),2.43-2.41(m,4H),1.61-1.60(m,1H),0.71-0.69(m,4H)。
實例42：2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6- 二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之2,2-二氟丙酸(0.64g，5.79mmol，1.2當量)於DMF(10mL)中之溶液添加HATU(3.60g，9.65mmol，2.0當量)、DIPEA(4.2mL，24.13mmol，5.0當量)及中間物A9(1.00g，4.83mmol，1.0當量)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋，用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.76g，52%)。
步驟2：將攪拌之反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.378g，1.26mmol，1.0當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.531g，1.52mmol，1.2當量)及K3PO4(0.370g，2.53mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.072g，0.51mmol，0.4當量)及CuI(0.048g，0.25mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監 測，TLC系統DCM中5%甲醇，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；DCM中0至7% MeOH)來純化，得到外消旋反式-2,2-二氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到純2,2-二氟-N-((2S,3R)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.035g，5%；RT=11.93min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)及2,2-二氟-N-((2R,3S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.027g，4%；RT=14.72min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.48-9.46(m,1H),8.26(s,1H),8.20(d,1H),8.09(d,1H),7.87(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.63-7.60(m,2H),7.00-6.98(m,1H),6.75(s,1H),6.54-6.52(m,1H),5.32-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,1H),3.77(s,3H),3.49(s,3H),3.13-3.06(m,1H),2.68-2.62(m,1H),1.83-1.74(m,3H)。
實例43：2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
步驟1：在0℃下向攪拌之2,2-二氟丙酸(0.70g，6.32mmol，1.2當量)於DMF(8mL)中之溶液添加HATU(3.90g，10.52mmol，2.0當量)、DIPEA(4.7mL，26.32mmol，5.0當量)及中間物A10(1.00g，5.26mmol，1.0當量)且接著在室溫下攪拌反應16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.3)，將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋，用冰冷水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；0至2% MeOH-DCM)來純化，得到反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.60g，40%)。
步驟2：將攪拌之反式-2,2-二氟-N-(5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.25g，0.873mmol，1當量)、5-(5-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.37g，1.04mmol，1.2當量)及K3PO4(0.37g，1.746mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液用氬氣脫氣30分鐘。接著添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.050g，0.35mmol，0.4當量)及CuI(0.033g，0.175mmol，0.2當量)且將反應在密封管中在90℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測，TLC系統DCM中5% MeOH，Rf-0.4)，反應混合物經矽藻土床過濾且將矽藻土床用1,4-二噁烷洗滌2-3次。將合併之有機層濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析法 (230-400目矽膠；DCM中0至2% MeOH)來純化，得到外消旋反式-2,2-二氟-N-(1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺。藉由製備型對掌性HPLC進行進一步對映異構體分離，得到2,2-二氟-N-((2S,3R)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.08g，17%；RT=5.57min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)及2,2-二氟-N-((2R,3S)-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.07g，15%；RT=7.91min，管柱名稱：Chiralpak IA(250×4.6mm)5μm，移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1，流速：1.0ml/min)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.61-9.60(m,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.15-7.12(m,4H),6.54-6.51(m,1H),5.54-5.52(m,1H),4.30-4.24(m,1H),3.49(s,3H),3.16-3.09(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.37(s,3H),1.83-1.73(m,3H)。
實例46：N-(反式-1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
將中間物B1(80.0mg，0.208mmol，1.0當量)、碘化銅(7.9mg，0.042mmol，0.2當量)、碘化鈉(93.6mg，0.624mmol，3.0當量)、4-溴-1-甲基吡唑(67.0mg，0.416mmol，2.0當量)及K3PO4(132.5mg，0.624mmol，3.0當量)稱至小瓶 中，添加攪拌棒，將小瓶密封且用氮氣淨化。添加1,4-二噁烷(1.5mL)，接著添加反式-N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.012g，0.083mmol，0.4當量)。將混合物加熱至110℃，保持16小時。混合物冷卻至室溫且接著用DCM及水稀釋。混合物經疏水性玻璃料過濾且接著經由管柱層析法來純化，得到N-(反式-1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺(73.4mg，76%)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.48(d,1H),8.24(s,1H),8.20(d,1H),7.84(d,1H),7.82(d,1H),7.64-7.56(m,2H),7.35(d,2H),7.31(t,2H),7.24-7.20(m,1H),5.30(d,1H),4.34-4.24(m,1H),3.90(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.63(dd,1H),1.78(t,3H)。
實例47：N-(反式-1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
實例47係自中間物B1開始，類似於針對實例46所述之合成程序，用2-溴-5-氟嘧啶替換4-溴-1-甲基吡唑且延長反應時間至40小時合成。獲得實例47，產率57%(57.1mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ：9.49(d,1H),8.97(s,2H),8.45(dt,1H),8.42(d,1H),7.95(d,1H),7.72(dd,1H),7.36(dd,2H),7.31(t,2H),7.25-7.20(m,1H),5.36(d,1H),4.40-4.24(m,1H),3.12(dd,1H),2.66(dd,1H),1.77(t,3H)。
人類糖皮質素受體(hGR)配位體結合分析
將人類淋巴母細胞株IM9(ATCC，Bethesda，MD)在含有10%胎牛血清、青黴素(100U/ml)、鏈黴素(100μg/ml)及2mM L-麩醯胺酸之RPMI 1640培養基中在37℃及7% CO2下在濕潤培育箱中培養。將細胞在1500g下離心10分鐘，且在PBS中洗滌且再次粒化。接著細胞再懸浮於由以下組成之均質化緩衝液中：10mM TES、10mM鉬酸鈉、1mM EDTA pH 7.4、20mM 2-巰基乙醇及10%丙三醇。藉由在0℃下在N2空化器中使用2×15分鐘600至750psi氮氣進行氮氣空化使細胞破碎。接著將細胞製劑在27,000g下離心15分鐘，且將所得上清液(=IM9細胞之胞質液)在4℃下在103,000g下離心60分鐘。使用BCA分析套組測定上清液部分中蛋白質之量，且將等分試樣在乾冰-丙酮浴中速凍且儲存在-70℃下。在總體積為200μl之均質化緩衝液中一式兩份地進行競爭性結合分析。為此，將1mg IM9胞質液、0.05μCi(1.5nM)3H-地塞米松(1μM)及根據本發明之化合物(=地塞米松之未標記競爭者；一系列濃度)混合。在0℃下培育16至18小時之後，藉由添加100μl木炭-葡聚糖混合物(10mM Tris、1mM EDTA pH 7.4中2%活性木炭、0.5%葡聚糖)使反應停止。在0℃下進行另一培育步驟，歷時10分鐘，接著在8200g下將樣品離心5分鐘。最終藉由液閃光譜法，針對放射性分析100μl上清液，且以圖形方式測定IC50值，且將其轉變成Ki值。
結果概述於下表2中(1μM下hGR抑制%；40%<A<60%，60%<B<85%，85%<C)。

Claims (15)

  1. 一種根據通式(I)之化合物， 其中R 1 表示-C1-10烷基；-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；3至7員雜環烷基；-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；芳基；-C1-6伸烷基-芳基；5或6員雜芳基；或-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-芳基；-C(=O)-C1-6伸烷基-芳基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2-C1-10烷基；-S(=O)1-2-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-S(=O)1-2-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-芳基；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-芳基；-S(=O)1-2-(5或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；R 3 表示3至7員雜環烷基；-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；5或6員雜芳基；-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2-(5或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)； R 4 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-CH3；-CF3；-CF2H；-CFH2或環丙基；X 表示N或CR 5 ；其中R 5 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；Y 表示N或CR 6 ；其中R 6 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；Z 表示N或CR 7 ；其中R 7 表示-H；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-10烷基或-C3-10環烷基；其中在各情況下-C1-10烷基、-C1-4烷基及-C1-6伸烷基-彼此獨立地為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的；其中在各情況下-C1-10烷基、-C1-4烷基、-C1-6伸烷基-、-C3-10環烷基及3至7員雜環烷基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；=O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C(=O)-C1-6烷基；-O-C(=O)-O-C1-6烷基；-O-(CO)-NH(C1-6烷基)；-O-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-O-S(=O)2-NH2；-O-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-O-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-O-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-O-C1-6烷基；-NH-S(=O)2-NH2；-NH-S(=O)2-NH(C1-6烷基)； -NH-S(=O)2N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-OH；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-O-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-NH2；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-SCF3；-SCF2H；-SCFH2；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-OH；-S(=O)2-O-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；苯基；5或6員雜芳基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-O-苯基；-O-(5或6員雜芳基)；-C(=O)-C3-6環烷基；-C(=O)-(3至6員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-S(=O)2-(C3-6環烷基)；-S(=O)2-(3至6員雜環烷基)；-S(=O)2-苯基或-S(=O)2-(5或6員雜芳基)；其中在各情況下芳基及5或6員雜芳基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6烷基；-CF3；-CF2H；-CFH2；-CF2Cl；-CFCl2；-C1-4伸烷基-CF3；-C1-4伸烷基-CF2H；-C1-4伸烷基-CFH2；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6烷基；-C(=O)-NH(OH)；-C(=O)-NH2；-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-OH；=O；-OCF3；-OCF2H；-OCFH2；-OCF2Cl；-OCFCl2；-O-C1-6烷基；-O-C3-6環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-NH-C(=O)-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)-C(=O)-C1-6烷基；-NH-C(=O)-NH2；-NH-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-N(C1-6烷基)-C(=O)-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)-C(=O)-N(C1-6烷基)2；-NH-S(=O)2-C1-6烷基；-SCF3；-S-C1-6烷基；-S(=O)-C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-NH2；-S(=O)2-NH(C1-6烷基)；-S(=O)2-N(C1-6烷基)2；-C3-6環烷基；-C1-4伸烷基-C3-6環烷基；3至6員雜環烷基；-C1-4伸烷基-(3至6員雜環烷基)；苯基或5或6員雜芳基； 其呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽的形式。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X表示CR 5 ，Y表示CR 6 ；且Z表示CR 7 ；或X表示N，Y表示CR 6 ；且Z表示CR 7 ；或X表示CR 5 ，Y表示N；且Z表示CR 7 ；或X表示CR 5 ，Y表示CR 6 ；且Z表示N；或X表示N，Y表示N；且Z表示CR 7 ；或X表示N，Y表示CR 6 ；且Z表示N；或X表示CR 5 ，Y表示N；且Z表示N；或X表示N，Y表示N；且Z表示N。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中視情況存在之R 5 表示-H；視情況存在之R 6 表示-H；及/或視情況存在之R 7 表示-H。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 1 表示-C3-10環烷基；-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；芳基；或5或6員雜芳基。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基；-C(=O)-C3-10環烷基；-C(=O)-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-(5或6員雜芳基)；-S(=O)2-C1-10烷基；-S(=O)2-C3-10環烷基；-S(=O)2-C1-6伸烷基-C3-10環烷基；或-S(=O)2-(5或6員雜芳基)。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 3 表示3至7員雜環烷基；5或6員雜芳基；或-C1-6伸烷基-(5或6員雜芳基)。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 R 4 表示-H。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 1 表示環丙基，未經取代；-CH2-環丙基，未經取代；苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、環丙基及-OCH3，其中苯基視情況藉由取代基-O-CH2CH2-O-連接至二氧雜環戊烷環；或吡啶基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 2 表示-C(=O)-C1-10烷基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；-C(=O)-環丙基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；-C(=O)-環丁基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN及-OCH3；-C(=O)-2-四氫呋喃基，未經取代；-C(=O)-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、噁唑基及1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3； -S(=O)2-C1-10烷基，未經取代；-S(=O)2-環丙基，未經取代；-S(=O)2-CH2-環丙基，未經取代；或-S(=O)2-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、噁唑基及1-噁-2,4-二唑基、1,2,5-噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 3 表示哌啶基，未經取代或經-C(=O)-環丙基取代；選自由以下組成之群的5至6員雜芳基：吡唑基、吡啶基及嘧啶基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3；或選自由以下組成之群的-CH2-(5至6員雜芳基)：-CH2-吡唑基、-CH2-吡啶基及-CH2-嘧啶基，其中在各情況下該5至6員雜芳基未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、=O及-OCH3。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R 1 表示苯基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CF3、-CN、環丙基及-OCH3；及/或 R 2 表示-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-環丙基；或-C(=O)-環丁基，未經取代或經彼此獨立地選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br；及/或R 3 表示N-甲基-2-側氧基-吡啶基。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：1 N-[(2R,3S)-2-(3-氯苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺2 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺3 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺4 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺5 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(3-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺6 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺7 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-側氧基-2-苯基-1-[1-(3-吡啶基)吲唑-5-基]吡咯啶-3-基]丙醯胺9 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺13 5-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]噻唑-2-甲醯胺15 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺17 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺18 1-氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺22 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺23 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-5-側氧基-2-苯基-1-[1-(4-吡啶基)吲唑-5-基]吡咯啶-3-基]丙醯胺 24 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺25 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2-甲基-4-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺26 1-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺27 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(2-甲氧基-4-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺31 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺32 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺33 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺34 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺35 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[1-(環丙烷羰基)-4-哌啶基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺38 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺39 N-[(2R,3S)-2-(2-氟苯基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺40 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺41 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-2-(鄰甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]環丙烷甲醯胺42 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺43 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-2-(鄰甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺44 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]噻唑-4-甲醯胺45 1-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]吡唑-3-甲醯胺46 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺47 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(5-氟嘧啶-2-基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]丙醯胺48 (R)-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]四氫呋喃-2-甲醯胺 49 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]噁唑-2-甲醯胺50 N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]噁唑-4-甲醯胺51 5-甲基-N-[(2R,3S)-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺其呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽的形式。
  13. 一種醫藥劑型，其包含如申請專利範圍第1項至第12中任一項之化合物。
  14. 如申請專利範圍第1項至第12中任一項之化合物，其用於治療及/或預防疼痛及/或炎症。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其用於治療及/或預防氣喘、類風濕性關節炎、炎症性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊腫性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、休格連氏症候群(Sjögren syndrome)、杜興氏肌肉萎縮(Duchenne muscular dystrophy)、血管炎、白塞氏病(Behçet's disease)、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病(Crohn's disease)。
TW107145626A 2017-12-18 2018-12-18 經取代之吡咯啶醯胺ｉ TW201927770A (zh)

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