ME01806B - Novi postupak sinteze (7-metoksi-1-naftil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina - Google Patents
Novi postupak sinteze (7-metoksi-1-naftil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatinaInfo
- Publication number
- ME01806B ME01806B MEP-2010-42A MEP4210A ME01806B ME 01806 B ME01806 B ME 01806B ME P4210 A MEP4210 A ME P4210A ME 01806 B ME01806 B ME 01806B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- synthetic process
- salt
- strontium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 6
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title 1
- ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J distrontium;5-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 22
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 20
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C=1SC(C(=O)OC)=C(CC(=O)OC)C=1C#N AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- -1 2-methoxy-2-oxoethyl Chemical group 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B37/00—Nuts or like thread-engaging members
- F16B37/14—Cap nuts; Nut caps or bolt caps
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze stroncijum ranelata,
formule (I):
ili distroncijumove soli 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline, kao i njegovih hidrata.
Stroncijum ranelat poseduje veoma korisna farmakološka i terapeutska svojstva, između ostalog, značajne anti-osteoporozne osobine, koje ovom jedinjenju daju upotrebljivost u lečenju i sprečavanju bolesti kostiju.
Stroncijum ranelat, njegova proizvodnja i njegovo korišćenje u terapeutske svrhe je opisano u evropskom patentu EP 0415 850.
Patent EP 0415 850 opisuje tri postupka za sintezu stroncijum ranelata. Drugi od opisanih postupaka se sastoji od dovođenja do refluksa etilnog tetraestra formule (lla):
sa sodom u hidroalkoholnoj sredini, zatim, destilisanja etanola i najvećeg dela vode kako bi se, taloženjem, izolovala tetranatrijumova so formule (lIla):
Jedinjenje formule (lIla) se odmah stavlja u reakciju sa stroncijum hloridom u vodi, kako bi se dobio stroncijum ranelat koji se izoluje filtracijom. Nakon toga, delujući u uslovima koji su opisani za taj drugi postupak, Zahtevalac dobija stroncijum ranelat koji nije imao prinos manji od 70%.
WO 2007/020527 opisuje postupak izrade stroncijum ranelata reakcijom etilnog tetraestra formule (IIa) sa litijum hidroksidom, koju sledi reakcija tako dobijene litijumove soli sa stroncijum hloridom u vodenoj sredini.
EP 1 403 266 opisuje postupak izrade stroncijum ranelata reakcijom metilnog tetraestra sa stroncijum hidroksidom.
Zahtevalac kada treba postavlja industrijsku sintetsku proceduru koja omogućava dobijanje stroncijum ranelata sa odličnim prinosom i čistoćom.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze stroncijum ranelata formule (I) otpočinjući sa jedinjenjem formule (II):
u kome R i R’, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil
grupu, prednost ima metil grupa,
koje se stavlja u reakciju sa sodom ili potašom,
u vodi ili u smeši vode i organskog rastvarača,
na temperaturi između 0 i 100°C,
kako bi se dobila so formule (III):
u kojoj A predstavlja Na ili K,
koja se podvrgava reakciji sa stroncijum hloridom,
u smeši vode i organskog rastvarača,
na temperaturi između 0 i 100°C,
kako bi se posle izolovanja dobio stroncijum ranelat ili jedan od njegovih hidrata.
Od organskih rastvarača, mogu se, primera radi, navesti: tetrahidrofuran, aceton, 2-metil-tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, acetonitril, N-metilpirolidon, alkoholni rastvarači, kao što su: metanol, etanol, izopropanol, izobutanol.
Iznenađujuće, prisustvo organskog rastvarača u koraku stvaranja soli sa stroncijum hloridom omogućava značajno povećavanje prinosa.
Količina karbonata natrijuma ili kalijuma je poželjno veća ili jednaka 4 mola po molu jedinjenja formule (II).
Temperatura reakcije saponifikacije je poželjno između 20 i 70°C.
Prema jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, so formule (III) se izoluje pre reakcije sa stroncijum hloridom.
Prema drugom načinu ostvarivanja, rastvor soli formule (III) se razbistri pre nego što pristupi reakciji sa stroncijum hloridom.
Prema drugom načinu ostvarivanja, rastvor soli formule (III) se koristi na taj način u reakciji sa stroncijum hloridom.
Količina stroncijum hlorida koja ima prednost je veća ili jednaka 2 mola po molu jedinjenja formule (II).
Temperatura reakcije sa stroncijum hloridom je poželjno između 20 i
50°C,
U postupku, koji je u skladu sa pronalaskom, stroncijum ranelat se poželjno izoluje filtracijom. Izolacija stroncijum ranelata filtracijom poželjno se izvodi posle jednog ili više koraka ispiranja sa vodom, sa organskim rastvaračem ili sa smešom voda / organski rastvaraš i koraka sušenja.
Kalijumova so formule (lllb), poseban slučaj jedinjenja formule (III) u kojoj A predstavlja K:
je jedan novi proizvod, koji se koristi kao sintetski intermedijer u hemijskoj ili farmaceutskoj industriji, pre svega, u sintezi stroncijum ranelata i njegovih hidrata i, u tom smislu sastavni je deo ovog pronalaska.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak.
PRIMER 1 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
U reaktor od 800 ml, snabdeven temperaturnom sondom i lopaticom za mešanje, na 20-25°C stavi se 50 g metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)-amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilata i 75 ml tetrahidrofurana.
Ostavlja se da se mesa i zatim se u reaktor dodaje vodeni rastvor sode koji je prethodno pripremljen sa 22,9 g NaOH i 216 ml vode.
Reakciona sredina se mesa od 4h do 6h.
Dodaje se vodeni rastvor stroncijum hlorida koji je prethodno napravljen od 73,9 g SrCI2 i 340 ml vode.
Meša se tokom 20h na temperaturi između 20 i 25°C.
Suspenzija se sporo intenzivira (konačna suspenzija je žute boje).
Filtrira se kroz stakleni filter prečnika n°3 100 mm (veoma brzo filtriranje) i, ispira direktno kroz filter sa 2 x 50 ml vode.
Proizvod se isčisti u toku 30 minuta pod vakuumom. Osušiti ventilacionim isparavanjem na 30°C.
Stroncijum ranelat, koji je tako dobijen, je sa prinosom od 93,8 %.
PRIMER 2 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
Procedura koja je korišćena je ona, koja je opisana u Primeru 1, u kojoj se tetrahidrofuran zamenjuje sa acetonom.
Tako dobijeni stroncijum ranelat je sa prinosom od 92,6 %.
PRIMER 3 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
Procedura koja je korišćena je ona, koja je opisana u Primeru 1, u kojoj se soda zamenjuje sa 32,1 g KOH.
Rastvor kalijumove soli formule (lllb) se izbistri pre reakcije sa stroncijum
hloridom.
Tako dobijeni stroncijum ranelat je sa prinosom od 94 %.
PRIMER 4 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
Procedura koja je korišćena je ona, koja je opisana u Primeru 1, u kojoj se tetrahidrofuran zamenjuje izopropanolom.
Tako dobijeni stroncijum ranelat je sa prinosom od 94,8 %.
PRIMER 5 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
U reaktor od 800 ml, snabdeven temperaturnom sondom i lopaticom za mešanje, na 20-25°C stavi se 22,9 g NaOH i 500 ml vode. Ostavlja se da se mesa i u reaktor se stavlja 50 g metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)-amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilata.
Reakciona sredina se greje na 70°C u toku 30 minuta i, drži se na toj temperaturi u toku 25 minuta, a zatim, razbistrava na 70°C kroz stakleni filter prečnika 75 mm poroznosti 4 i ispira sa 50 ml vode.
Ponovo se stavlja prethodni filtrat jasne oranž boje u reaktor od 800 ml.
Ohladiti reakcionu sredinu na 20°C i dodati 75 ml etanola zatim, za 15 minuta, rastvor koji je prethodno pripremljen od 73,9 g SrCI2 u 137 ml vode.
Meša se tokom 2h na temperaturi između 20 i 25°C.
Suspenzija se sporo intenzivira (konačna suspenzija je žute boje).
Filtrira se kroz stakleni filter prečnika n°3 100 mm (trenutno filtriranje) i, ispira direktno kroz filter sa 2 x 250 ml vode.
Osuši se ventilacionim isparavanjem na 30°C.
Stroncijum ranelat, tako dobijen, je sa prinosom od 94 %.
PRIMER 6 : Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
Korak A: Kalijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline (jedinjenje formule (lllb))
U reaktor od 800 ml, snabdeven temperaturnom sondom i lopaticom za mešanje, na 20-25°C stavi se 40,4 g KOH i 225 ml vode.
Ostavlja se da se meša i, zatim se u reaktor se stavlja 60 g metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)-amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilata i 50 ml vode. Reakciona sredina se greje na 55-60°C u toku 30 minuta i, meša se u toku 2h. Izvrši se bistrenje na 60°C, a onda se reakciona sredina ohladi na 20-25°C.
Stavlja se da suši pod vakuumom na 40°C. Na tako dobijeni ostatak se dodaje 200 ml etil acetata i 20 ml metanola. Meša se u toku 8 h. Dobijena suspenzija se filtrira. Proizvod se isčisti u toku 30 minuta pod vakuumom. Osuši se ventilacionim isparavanjem na 30°C.
Korak B: Distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
U 62,0 g kalijumove soli, dobijene u prethodnom koraku, doda se 75 ml tetrahidrofurana i 216 ml vode, a zatim vodeni rastvor stroncijum hlorida koji je prethodno pripremljen od 73,9 g SrCI2 i 340 ml vode.
Meša se tokom 20h na temperaturi između 20 i 25°C.
Suspenzija se sporo intenzivira. Filtrira se kroz stakleni filter prečnika n°3 100 mm i ispira direktno kroz filter sa 2 x 50 ml vode.
Proizvod se iščisti u toku 30 minuta pod vakuumom. Osuši se ventilacionim isparavanjem na 30°C.
Claims (12)
1. Postupak sinteze stroncijum ranelata formule (I): i njegovih hidrata, reakcijom jedinjenja formule (II): u kojoj R i R’, isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, sa sodom ili potašom, u vodi ili u smeši vode i organskog rastvarača, odabranog od : tetrahidrofurana, acetona, 2-metil-tetrahidrofurana, dimetilsulfoksida, acetonitrila, N-metilpirolidona, metanola, etanola, izopropanola i izobutanola, na temperaturi između 0 i 100°C, kako bi se dobila so formule (III): u kojoj A predstavlja Na ili K, koja se podvrgava reakciji sa stroncijum hloridom, na temperaturi između 0 i 100°C, kako bi se posle izolovanja dobio stroncijum ranelat ili jedan od njegovih hidrata, naznačen time što se korak reakcije soli formule (III) sa stroncijum hloridom odvija u smeši vode i organskog rastvarača odabranog od : tetrahidrofurana, acetona, 2-metil-tetrahidrofurana, dimetilsulfoksida, acetonitrila, N-metilpirolidona, metanola, etanola, izopropanola i izobutanola.
2. Sintetski postupak, kao u patentnom zahtevu 1, u kome je količina sode ili potaše veća ili jednaka 4 mola po molu jedinjenja formule (II).
3. Sintetski postupak, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2, u kome je temperatura reakcije saponifikacije jedinjenja formule (II) između 20 i 70°C.
4. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kome se so formule (III) izoluje pre reakcije sa stroncijum hloridom.
5. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kome se rastvor soli formule (III) bistri pre korišćenja u reakciji sa stroncijum hloridom.
6. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kome se rastvor soli formule (III) koristi na način kao u reakciji sa stroncijum hloridom.
7. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 6, u kome je količina stroncijum hlorida veća ili jednaka 2 mola po molu jedinjenja formule (II).
8. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 7, u kome je temperatura reakcije salifikacije jedinjenja formule (III) između 20 i 50°C.
9. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 8, u kome se stroncijum ranelat izoluje filtracijom.
10. Sintetski postupak, kao u patentnom zahtevu 9, u kome je korak filtracije praćen sa jednim ili više koraka ispiranja i jednim korakom sušenja.
11. Jedinjenje formule (lllb):
12. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 10, u kome R i R’ predstavljaju svaki metil grupu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401438A FR2866334B1 (fr) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| EP05290307A EP1564203B1 (fr) | 2004-02-13 | 2005-02-11 | Nouveau procédé de synthèse du (7-méthoxy-1-naphtyl)acétonitrile et application à la synthèse de l'agomélatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01806B true ME01806B (me) | 2010-12-31 |
Family
ID=34685018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2010-42A ME01806B (me) | 2004-02-13 | 2005-02-11 | Novi postupak sinteze (7-metoksi-1-naftil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7476751B2 (me) |
| EP (1) | EP1564203B1 (me) |
| JP (1) | JP4252040B2 (me) |
| KR (1) | KR100682697B1 (me) |
| CN (1) | CN1315794C (me) |
| AR (1) | AR047667A1 (me) |
| AT (1) | ATE452873T1 (me) |
| AU (1) | AU2005200620B8 (me) |
| BR (1) | BRPI0500395B8 (me) |
| CA (1) | CA2495960C (me) |
| CY (1) | CY1109737T1 (me) |
| DE (1) | DE602005018403D1 (me) |
| DK (1) | DK1564203T3 (me) |
| EA (1) | EA007789B1 (me) |
| ES (1) | ES2338664T3 (me) |
| FR (1) | FR2866334B1 (me) |
| GE (1) | GEP20063961B (me) |
| HR (1) | HRP20100103T1 (me) |
| MA (1) | MA27517A1 (me) |
| ME (1) | ME01806B (me) |
| MX (1) | MXPA05001634A (me) |
| MY (2) | MY143737A (me) |
| NO (1) | NO333488B1 (me) |
| NZ (1) | NZ538192A (me) |
| PL (1) | PL1564203T3 (me) |
| PT (1) | PT1564203E (me) |
| RS (1) | RS51212B (me) |
| SG (1) | SG114702A1 (me) |
| SI (1) | SI1564203T1 (me) |
| UA (1) | UA79479C2 (me) |
| WO (1) | WO2005077890A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200501256B (me) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2866336B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-03-24 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphtalenyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| CN101161638B (zh) * | 2006-10-13 | 2010-09-29 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法 |
| CN101585779B (zh) * | 2009-03-10 | 2014-04-02 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用 |
| CN101723855B (zh) * | 2009-12-03 | 2012-08-08 | 浙江科技学院 | 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法 |
| CN101792400B (zh) * | 2010-03-16 | 2013-01-30 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
| CN102276492B (zh) * | 2010-06-08 | 2013-04-10 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀中间体及其制备方法 |
| CL2011001405A1 (es) | 2010-06-10 | 2012-03-30 | Gador S A Conicet | Procedimiento para la preparacion de n-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, agometalina. |
| CN102060733B (zh) * | 2010-12-06 | 2014-01-29 | 威海迪素制药有限公司 | (7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| FR2970000B1 (fr) | 2011-01-05 | 2013-01-04 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| WO2013054273A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| US20140336380A1 (en) | 2011-12-01 | 2014-11-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| CN103319370B (zh) * | 2012-03-21 | 2016-08-03 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
| CN102875408B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-07-16 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种阿戈美拉汀的制备方法 |
| CN102875415B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-08-20 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| WO2016046833A2 (en) * | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Symed Labs Limited | Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4327022A (en) * | 1973-08-16 | 1982-04-27 | Sterling Drug Inc. | Heterocyclic alkyl naphthols |
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2866336B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-03-24 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphtalenyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR2866335B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
-
2004
- 2004-02-13 FR FR0401438A patent/FR2866334B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-03 CA CA002495960A patent/CA2495960C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-07 MY MYPI20091874A patent/MY143737A/en unknown
- 2005-02-07 SG SG200500676A patent/SG114702A1/en unknown
- 2005-02-07 MY MYPI20050477A patent/MY142270A/en unknown
- 2005-02-07 US US11/052,629 patent/US7476751B2/en active Active
- 2005-02-10 MX MXPA05001634A patent/MXPA05001634A/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 UA UAA200501278A patent/UA79479C2/uk unknown
- 2005-02-11 DE DE602005018403T patent/DE602005018403D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 DK DK05290307.7T patent/DK1564203T3/da active
- 2005-02-11 AT AT05290307T patent/ATE452873T1/de active
- 2005-02-11 RS RSP-2010/0042A patent/RS51212B/sr unknown
- 2005-02-11 MA MA28100A patent/MA27517A1/fr unknown
- 2005-02-11 GE GEAP8624A patent/GEP20063961B/en unknown
- 2005-02-11 ZA ZA2005/01256A patent/ZA200501256B/en unknown
- 2005-02-11 AU AU2005200620A patent/AU2005200620B8/en not_active Expired
- 2005-02-11 PT PT05290307T patent/PT1564203E/pt unknown
- 2005-02-11 ME MEP-2010-42A patent/ME01806B/me unknown
- 2005-02-11 ES ES05290307T patent/ES2338664T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 AR ARP050100501A patent/AR047667A1/es unknown
- 2005-02-11 NZ NZ538192A patent/NZ538192A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 EP EP05290307A patent/EP1564203B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 SI SI200530911T patent/SI1564203T1/sl unknown
- 2005-02-11 NO NO20050740A patent/NO333488B1/no unknown
- 2005-02-11 WO PCT/FR2005/000326 patent/WO2005077890A1/fr not_active Ceased
- 2005-02-11 PL PL05290307T patent/PL1564203T3/pl unknown
- 2005-02-12 KR KR1020050011748A patent/KR100682697B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-14 JP JP2005035757A patent/JP4252040B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-14 EA EA200500201A patent/EA007789B1/ru unknown
- 2005-02-14 BR BRPI0500395A patent/BRPI0500395B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-16 CN CNB200510007756XA patent/CN1315794C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-12-09 US US12/315,983 patent/US7999129B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-01-19 CY CY20101100052T patent/CY1109737T1/el unknown
- 2010-02-26 HR HR20100103T patent/HRP20100103T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME01849B (me) | Postupak sinteze stroncijum ranelata i njegovih hidrata | |
| ME01806B (me) | Novi postupak sinteze (7-metoksi-1-naftil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina | |
| CH653669A5 (de) | Threo-3-geschuetzte amino-2-hydroxy-4-oxobutansaeure oder deren ester und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| PL214400B1 (pl) | Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego | |
| ME00453B (me) | Sinteza estra tiofenkarboksilne kiseline za proizvodnju soli ranelinske kiseline | |
| WO2008136037A2 (en) | Chemical-catalytic method for the peracylation of oleuropein and its products of hydrolysis | |
| HRP20010747A2 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CH653996A5 (de) | Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| RS50782B (sr) | Postupak za dobijanje 4-amino-4'-demetil-4-dezoksipodofilotoksina | |
| DE10300981A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acyloxybenzolsulfonaten | |
| DE2345060C3 (de) | 1,2-Dialkylketonglycerin-3-phosphatide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
| EP0345464B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2(benzoyl)-acrylsäureestern sowie ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für antibakterielle Wirkstoffe aus diesen Verbindungen | |
| CN103360241B (zh) | 光学纯5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的制备方法 | |
| CN100500650C (zh) | 一种腈类物质的化学合成方法 | |
| PL237059B1 (pl) | Sposób otrzymywania 2-hydroksypropanosulfonianów [(3-alkanoilo metyloamino)propylo] dimetyloamoniowych | |
| AT367029B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven phenylessigsaeureamiden | |
| DE1518793C (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkali salzen des Phosphokreatins Ausscheidung aus 1260472 | |
| AT336602B (de) | Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven thiolactons | |
| SU645589A3 (ru) | Способ получени 9-алкиламиноэритромицинов или их солей | |
| AT254890B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und ihren Salzen | |
| AU4357700A (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN111253321A (zh) | 一种2-甲氧基-5-氨基-4-甲基嘧啶的制备方法 | |
| PL104802B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasow 3-metylo-5-dwualkiloaminoacyloaminoizotiazolo-4-karboksylowych | |
| DE3004554A1 (de) | Alkylendiaminderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel |