MD4800C1

MD4800C1 - Compuşi de aminopirimidinil ca inhibitori de JAK

Info

Publication number: MD4800C1
Application number: MDA20170016A
Authority: MD
Inventors: Эндрю ФЕНСАМ; Ариамала Гопалсами; Бриан С. ГЕРСТЕНБЕРГЕР; Иван Викторович Ефремов; Чжао-Куй ВАНЬ; Бетси ПИРС; Жан-Батист ТЕЛЛЬЕ; Джон И. ТРУДЖИЛЛО; Лиин ЧЖАН; Син; Эддин Сайях
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2014-08-21
Filing date: 2015-08-07
Publication date: 2022-10-31
Also published as: MY192109A; US20200330477A1; ES2655971T9; MD20170016A2; NO2721710T3; MX2017002241A; US10980815B2; DK3183247T3; IL250709A0; TWI583681B; CL2017000406A1; CR20170066A; LT3183247T; EA032609B1; GEAP201914430A; PH12017500276A1; US20170239264A1; KR20170036109A; GT201700035A; US20200038409A1

Abstract

Invenţia se referă la compuşi de aminopirimidinil cu formula generală (I):(I),sau la sărurile farmaceutic acceptabile ale acestora, unde substituenţii sunt definiţi în descriere. De asemenea, sunt dezvăluite metode de tratament cu inhibitori ai Kinazei Janus (JAK), compoziţii farmaceutice ce conţin compuşii conform invenţiei şi combinaţii cu alţi agenţi terapeutici.Revendicări: 15

Description

DOMENIUL INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă compuşi aminopirimidinilici şi analogii farmaceutic activi. Asemenea compuşi sunt utili pentru inhibarea Kinazei Janus (JAK). Această invenţie de asemenea este direcţionată la compoziţiile ce includ metode de producere ale acestor compuşi, şi metode de tratament şi prevenire a stărilor mediate de JAK.

STADIUL ANTERIOR AL INVENŢIEI

Protein kinazele sunt familii de enzime care catalizează fosforilarea resturilor specifice în proteine, clasificate pe larg în tirozin şi serin/treonin kinaze. Activitatea nepotrivită a kinazei, care rezultă din mutaţie, supra-expresie, sau reglarea nepotrivită, dereglare sau dereglementare, precum şi supra- sau subproducerea factorilor de creştere sau citokinelor a fost implicată în multe boli, inclusiv dar fără a se limita la cancer, boli cardiovasculare, alergii, astm şi alte boli respiratorii, boli autoimune, boli inflamatorii, boli ale oaselor, tulburări metabolice, şi tulburări neurologice şi neurodegenerative precum boala Alzheimer. Activitatea nepotrivită a declanşatorilor kinazelor are o varietate a răspunsurilor biologice celulare referitoare la creşterea celulelor, diferenţierea celulelor, funcţia celulelor, supravieţuirea, apoptoza, şi mobilitatea celulelor implicate în bolile menţionate mai sus şi cele conexe.

Prin urmare, protein kinazele au apărut ca o clasă importantă de enzime ca ţinte pentru intervenţie terapeutică. În particular, familia JAK de proteine celulare tirozin kinaze (JAK1, JAK2, JAK3, şi Tyk2) foacă un rol central în semnalizarea citokinetică (Kisseleva şi al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka şi al. Genome Biology 2004, 5, 253)). După legarea la receptorii lor, citokinele activează JAK care apoi fosforilează receptorul citokinetic, creând astfel site-uri de andocare pentru moleculele de semnalizare, în special, membrii ai familiei traductorului de semnal şi activatorului de transcripţie (STAT) care în cele din urmă să conducă la expresia genelor. Numeroase citokine sunt cunoscute că activează familia JAK. Aceste citokine includ, familia de interferon (IFN) (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, Limitin, IFN-gama, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), familia gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, Leptin, IL-12, IL-23), familia gama C (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), Familia IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), familie cu o singură catenă (EPO, GH, PRL, TPO), receptor al tirozin kinazei (EGF, PDGF, CSF-1, HGF), şi receptori cuplaţi cu proteina G (AT1).

Rămâne o necesitate în compuşi noi care inhibă eficient şi selectiv enzimele specifice JAK: în particular TYK2 şi JAK1. TYK2 este un membru al familiei de kinaze JAK, şi este important în semnalizarea interferonilor de tip I (IFNa, INFb) IL-6, IL-10, IL-12 şi IL-23 (Liang, Y. şi al., Expert Opinion on Therapeutic Targets, 18, 5, 571-580 (2014)). Ca atare, semnalele TYK2 cu alţi membri a familiei de kinaze JAK în următoarele combinaţii: TYK2/JAK1, TYK2/JAK2, TYK2/JAK1/JAK2. TYK2 s-au dovedit a fi importante în diferenţierea şi în funcţionarea multiplelor tipuri de celule importante în bolile inflamatorii şi boala autoimună inclusiv celulele naturale killer, celule B, şi T tipuri de celule de ajutor. Expresia aberantă TYK2 este asociată cu multiple stări autoimune sau inflamatorii. JAK1 este un membru a familiei Janus a protein kinazelor compuse din JAK1, JAK2, JAK3 şi TYK2. JAK1 este exprimat la diferite niveluri în toate ţesuturile. Mulţi receptori citokinetici semnalizează prin perechi de JAK kinaze în următoarele combinaţii: JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 sau JAK2/JAK2. JAK1 este cea mai larg împerecheată kinază JAK în acest context şi este necesar pentru semnalizarea prin receptori citokinetici (IL-2RΓ) Γ-obişnuiţi, familia de receptori IL-6, Familiile de receptori de Tip I, II şi III şi familia de receptori IL-10. Studiile pe animale au arătat că JAK1 este necesar pentru dezvoltarea, funcţionarea şi homeostaza sistemului imun. Modularea activităţii imune prin inhibiţia activităţii kinazei JAK1 se poate dovedi util în tratamentul diferitor tulburări imune (Murray, P.J., J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, T., şi al., Gene, 285, 1-24 (2002); O'Shea, J. J., şi al., Cell, 109 (suppl.), S121-S131 (2002)) în timp ce se evită eritropoietina JAK2 dependentă (EPO) şi trombopoietina (TPO) de semnalizare (Neubauer H., şi al., Cell, 93(3), 397-409 (1998); Parganas E., şi al., Cell, 93(3), 385-95 (1998)).

WO/2008/119792 dezvăluie compuşii pirolopirimidinici cu formula generală (I):

,

care sunt inhibitori ai JAK3 kinazei, compoziţii farmaceutice ce conţin aceşti compuşi şi utilizarea compuşilor sau compoziţiilor în tratamentul unei boli mediate de JAK3.

SUMARUL INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la un compus cu formula I având structura:

sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde X este N sau CR, unde R este hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C1-C4 alcoxi, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, sau hidroxil;

A este selectat dintr-un grup ce constă dintr-o legătură, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, şi --(CRaRb)q--, unde R0 este H sau C1-C4 alchil, şi Ra şi Rb sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, aril(C1-C6 alchil), heteroaril, (C1-C6 alchil)heteroaril, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil);

A′ este selectat dintr-un grup ce constă dintr-o legătură, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0′, -- NR0′(C=O)--, şi --(CRa′Rb′)q--, unde R0′ este H sau C1-C4 alchil, şi Ra′ şi Rb′ sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, aril(C1-C6 alchil), heteroaril, (C1-C6 alchil)heteroaril, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil);

Z este --(CH2)h-- sau o legătură, unde una sau mai multe unităţi metilenice sunt substituite opţionale prin una sau mai multe C1-C3 alchil, CN, OH, metoxi, sau halo, şi unde alchilul menţionat poate fi substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor;

R1 şi R1′ sunt independent selectaţi dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, fluoroalchil, alcoxi, heteroaril(C1-C6 alchil), heterociclil şi heterociclil(C1-C6 alchil), unde alchilul menţionat, arilul, cicloalchilul, heterociclilul, sau heteroarilul este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, C1-C4 alchil amino, di(C1-C4 alchil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6 alchil), şi C3-C6 cicloalchil;

R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, halo, şi ciano, unde alchilul menţionat poate fi substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor;

R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, şi amino;

R4 este monociclil sau biciclil aril sau monociclil sau biciclil heteroaril unde arilul sau heteroarilul menţionat este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, heterocicloalchil, halo, CN, hidroxi, --CO2H, C1-C6 alcoxi, amino, --N(C1-C6 alchil)(CO)(C1-C6 alchil), --NH(CO)(C1-C6 alchil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 alchil), --(CO)N(C1-C6 alchil)2, --(C1-C6 alchil)amino, --N(C1-C6 alchil)2, --SO2-(C1-C6 alchil), --(SO)NH2, şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul menţionat, cicloalchilul, alcoxilul, sau heterocicloalchilul poate fi substituit prin una sau mai multe C1-C6 alchil, halo, CN, OH, alcoxi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 alchil), sau --(CO)N(C1-C6 alchil)2, şi unde alchilul menţionat poate fi suplimentar substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor;

R5 este independent selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, C1-C6 alchil, C1-C6 alcoxi, şi hidroxil;

h este 1, 2 sau 3; j şi k sunt independent 0, 1, 2, sau 3; m şi n sunt independent 0, 1 sau 2; şi, q este 0, 1 sau 2.

În alte aspecte, prezenta invenţie de asemenea se referă:

compoziţii farmaceutice care includ un purtător farmaceutic acceptabil şi un compus cu formula I; metode de tratament ale stărilor sau tulburărilor inclusiv miozita, vasculita, pemfigus, boala Crohn, lupus, nefrita, psoriazis, scleroza multiplă, tulburare depresivă majoră, alergie, astm, boala Sjogren, sindrom de ochi uscat, respingerea transplantului, cancer, boala inflamatorie a intestinului, şoc septic, disfuncţie cardiopulmonară, vitiligo, alopecie, boala respiratorie acută, spondilita anchilozantă, hepatita autoimună, colangita sclerozantă primară, ciroza biliară primară, boala Alzheimer, sau caşexie prin administrarea la un subiect ce are nevoie de aceasta a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia;

metode de tratament ale stărilor sau tulburărilor inclusiv dermatita atopică, eczema, psoriazis, scleroderma, lupus, prurita, alte stări pruritice, reacţii alergice inclusiv dermatita alergică în mamifer, boli alergice la cai inclusiv hipersensibilitate la înţepături, eczema de vară, bube dulci la cai, umflături, boala inflamatorie a căilor respiratorii, obstrucţia recurentă a căilor respiratorii, hipersensibilitatea căilor respiratorii, şi boala pulmonară obstructivă cronică prin administrarea la un mamifer ce are nevoie de aceasta a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus cu formula I, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia; şi, metode de obţinere a compuşilor din prezenta invenţie.

Prezenta invenţie va fi înţeleasă în continuare din descrierea ce urmează dată doar cu titlu de exemplu. Prezenta invenţie este direcţionată la o clasă de derivaţi aminopirimidinici. În particular, prezenta invenţie este direcţionată la compuşi aminopirimidinici utili ca inhibitori ai JAK, şi în special TYK2 şi JAK1. În timp ce prezenta invenţie nu este atât de limitată, o apreciere a diverselor aspecte ale invenţiei va apărea prin următoarea discuţie şi exemple.

Termenul “alchil”, singur sau în combinaţie, înseamnă un grup aciclic, hidrocarbonic saturat cu formula CnH2n+1 care poate fi linear sau ramificat. Exemplele de asemenea grupuri include metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, izo-amil şi hexil. Cu excepţia cazului în care se prevede astfel, un grup alchil ce conţine de la 1 la 6 atomi de carbon. Conţinutul de atomi de carbon al achilului şi diverse alte fragmente ce conţin hidrocarburi este indicat printr-un prefix desemnând un număr minim şi un număr maxim de atomi de carbon în fragmentul care este, prefixul Ci-Cj indică un fragment cu de la un număr întreg "i" până la mumărul întreg "j" de atomi de carbon, inclusiv. Prin urmare, de exemplu, C1-C6 alchil se referă la alchil cu de la unul la şase atomi de carbon, inclusiv.

Termenul “hidroxi,” aşa cum este utilizat aici, înseamnă un grup OH. Termenul “heterociclil” se referă la un heterociclu saturat sau parţial saturat (adică, non aromatic) care conţine de la cinci la zece atomi în inel unde unul sau mai mulţi, de preferat, unul, doi sau trei atomi în inel, sunt heteratomi selectaţi din N, O şi S, iar cei rămaşi sunt carbon, şi care pot fi ataşaţi printr-un atom de azot din inel sau un atom de carbon din inel. În mod egal, la substituţie, substituentul poate fi localizat pe atom de azot al inelului (dacă substituentul este conectat printr-un atom de carbon) sau un atom de carbon din inel (în toate cazurile). Exemplele specifice includ oxiranil, aziridinil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, piperazinil, azepanil, oxepanil, oxazepanil şi diazepinil.

Termenul “aril” se referă la o hidrocarbură monociclică sau biciclică care conţine de la şase la zece atomi de carbon în inel care pot fi conectaţi prin unul dintre atomi de carbon în inel. În mod egal, la substituire, substituentul poate fi localizat pe un atom de carbon din inel. Exemplele specifice includ, dar nu sunt limitate la, fenil, toluil, xilil, trimetilfenil, şi naftil. Exemplele de substituenţi aril include, dar nu sunt limitate la, alchil, hidroxil, halo, nitril, alcoxi, trifluorometil, carboxamido, SO2Me, benzil, şi benzil substituit.

Termenul “heteroaril” se referă la un heterociclu monovalent aromatic monociclic sau biciclic cu de la cinci la zece atomi în inel unde unul sau mai mulţi, de preferat, unul, doi sau trei atomi în inel, sunt heteratomi selectaţi din N, O, şi S, cei rămaşi fiind carbon, şi care pot fi conectaţi printr-un atom de carbon din inel sau un atom de azot din inel cu o valenţă corespunzătoare. În mod egal, la substituire, substituentul poate fi localizat pe un atom de carbon din inel sau atom de azot din inel cu o valenţă corespunzătoare. Exemplele specifice includ, dar nu sunt limitate la, tienil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil şi pirazinil. Termenul "cicloalchil" înseamnă un grup hidrocarbonic monociclil saturat cu formula CnH2n-1. Exemplele includ, dar nu sunt limitate la, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, şi cicloheptil. Cu excepţia cazului în care se prevede astfel, un grup cicloalchil cuprinde de la 3 la 8 atomi de carbon.

Termenii “halo” şi “halogen” se referă la fluorură (F), clorură (Cl), bromură (Br) sau iodură (I).

Termenul "mamifer" se referă la oameni, şeptel sau animale de companie.

Termenul “companion animal” sau “animale de companie” se referă la animale considerate animale de companie sau animal de casă. Exemplele de animale de companie includ câini, pisici, şi rozătoare inclusiv hamsteri, porcuşori de guineea, gerbilii şi altele asemănătoare, iepuri, dihori şi păsări.

Termenul “şeptel” se referă la animale cultivate sau crescute într-un cadru agricol pentru a obţine produse precum mâncare sau fibră, sau pentru munca acestora. În anumite exemple, inventarul viu este potrivit pentru consumul de către alte mamifere, de exemplu oameni. Exemplele de animale şeptel includ bovine, caprine, cabaline, porcine, ovine, inclusiv miei, şi iepuri, precum şi păsări, precum pui, raţe şi curcani.

Termenul “tratare” sau “tratament” înseamnă o alinare a simptomelor asociate cu o boală, tulburare sau stare, sau oprirea progresării în continuare sau agravării acelor simptome. În dependenţă de boala şi starea pacientului, termenul “tratament” aşa cum este utilizat aici poate include unul sau mai multe dintre tratamentele curative, paliative şi profilactice. Tratamentul poate de asemenea include administrarea unei formulări farmaceutice a prezentei invenţie în combinaţie cu alte terapii.

Termenul "terapeutic eficient" indică capacitatea unui agent de a preveni, sau ameliora gravităţii, tulburării, în timp ce evită efectele secundare adverse de obicei asociate cu terapii alternative. Fraza "terapeutic eficient" trebuie înţeleasă ca echivalent al frazei "eficient pentru tratamentul, prevenirea, sau ameliorarea", şi ambele sunt intenţionate de a permite utilizarea cantităţii fiecărui agent în terapia combinată care va atinge scopul final de îmbunătăţire a gravităţii cancerului, bolii cardiovasculare, sau durerii şi inflamaţiei şi frecvenţei incidenţei asupra tratamentului fiecărui agent în sine, în timp ce sunt evitate efectele secundare adverse de obicei asociate cu terapii alternative.

“Farmaceutic acceptabil” înseamnă potrivit pentru utilizarea la mamifere, animale de companie sau animale din şeptel.

Dacă substituenţii sunt descrişi ca fiind “selectaţi independent” dintr-un grup, fiecare substituent este selectat independent de ceilalţi. Fiecare substituent prin urmare poate fi identic cu sau diferit de alţi substituenţi.

DECRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la compuşi noi care sunt modulatori TYK2 şi JAK1 utili pentru tratamentul bolii şi stării asociate cu dereglarea TYK2 şi JAK1. Prezenta invenţie în continuare se referă la compoziţii farmaceutice ce includ astfel de modulatori ai enzimei JAK precum şi metode de tratament şi/sau prevenire a unor astfel de boli şi stări. În consecinţă, prezenta invenţie se referă la un compus cu formula I având structura:

R1 şi R1′ sunt independent selectaţi dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, fluoroalchil, alcoxi, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil), unde alchilul menţionat, arilul, cicloalchilul, heterociclilul, sau heteroarilul este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, C1-C4 alchil amino, di(C1-C4 alchil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6 alchil), şi C3-C6 cicloalchil;

R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, şi amino;

Invenţia de asemenea se referă la un compus având structura:

sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde

X este N;

R1 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, fluoroalchil, alcoxi, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil), unde alchilul menţionat, arilul, cicloalchilul, heterociclilul, sau heteroarilul este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1 - C6 alchil, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, C1-C4 alchil amino, di(C1-C4 alchil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6 alchil), şi C3-C6 cicloalchil;

R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen şi deuteriu;

h este 1, j este 1, 2, sau 3; şi, q este 0, 1 sau 2.

Invenţia suplimentar se mai referă la un compus având structura:

sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde

X este N;

R1 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, fluoroalchil, alcoxi, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil), unde alchilul menţionat, arilul, cicloalchilul, heterociclilul, sau heteroarilul este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, C1-C4 alchil amino, di(C1-C4 alchil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6 alchil), şi C3-C6 cicloalchil;

R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen şi deuteriu;

R5 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, C1-C6 alchil, C1-C6 alcoxi, şi hidroxil; j este 0, 1, 2, sau 3; şi, q este 0, 1 sau 2.

Invenţia de asemenea se referă la un compus având structura:

sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde

R1′ este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, fluoroalchil, alcoxi, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil), unde alchilul menţionat, arilul, cicloalchilul, heterociclilul, sau heteroarilul este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, C1-C4 alchil amino, di(C1-C4 alchil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6 alchil), şi C3-C6 cicloalchil;

R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen şi deuteriu;

R7 şi R8 sunt independent hidrogen, C1-C4 alchil, aril, heteroaril, (aril)C1-C6 alchil, (heteroaril)C1-C6 alchil, (heterociclil)C1-C6 alchil, (C1-C6 alchil)aril, (C1-C6 alchil)heteroaril, sau (C1-C6 alchil)heterociclil, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;

k este 0, 1, 2, sau 3; m şi n sunt ambii 1; şi, q este 0, 1 sau 2.

În anumite exemple, invenţia se referă la un compus selectat dintr-un grup ce constă din: [(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluoro-6-[(3S)-3-hidroxipirolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona;

(1R,5S)-N-etil-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina;

(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

ciclopropil[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona;

N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{(1R,5S)-8-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2-amina;

4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,6-dimetilpiridin-2-carboxamida;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

ciclopropil[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona;

3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}butanonitril;

5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-3-metilpiridin-2-carboxamida;

3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]butanonitril;

5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-metilpiridin-2-carboxamida;

(1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-fluoro-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-carboxamida;

(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-(propan-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

(3,3-difluorociclobutil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona;

1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metil)ciclopropancarbonitril;

(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}ciclopropancarbonitril;

(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}ciclopropancarbonitril;

[(1R,2R)-2-fluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona;

(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

N,3-dimetil-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2-il)amino]piridin-2-carboxamida;

{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il}acetonitril;

4-({4-[8-(cianoacetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida;

(1R,5S)-N-(cianometil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-fluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

5-({4-[(1R,5S)-8-(cis-3-cianociclobutil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoropiridin-2-carboxamida;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

N,3-dimetil-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-carboxamida;

2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]-2-metilpropionitril;

3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propionitril;

(1R,5S)-N-etil-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina;

[(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona;

[(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona;

[(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il][(1S)-2,2-difluorociclopropil]metanona;

{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]oxetan-3-il}acetonitril;

[(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il][(1S)-2,2-difluorociclopropil]metanona;

2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridin-4-carbonitril;

3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]ciclobutancarbonitril;

2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1,3-oxazole-5-carbonitril;

(1R,5S)-N-(2-cianoetil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-4-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina;

4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-6-(hidroximetil)-N-metilpiridin-2-carboxamida;

(1-fluorociclopropil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona;

N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina;

ciclopropil{(1R,5S)-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona;

[(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluoro-6-[(3R)-3-hidroxipirolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina;

6-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;

5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)piridin-2-sulfonamida;

5-({4-[(1R,5S)-8-(trans-3-cianociclobutil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

1,2-oxazol-5-il{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona;

N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina;

(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropancarbonitril;

3-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-propil-1H-pirazol-5-carboxamida;

ciclopropil{(1R,5S)-3-[5-fluoro-2-(piridazin-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona;

4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamida;

(1S,2S)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]amino}-5-metilpirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

N-[(1S,5R)-3-(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-{[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluoro-2-({6-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropancarboxamida;

5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-cloro-6-[(1R)-1-hidroxietil]piridin-3-il}amino)-5-fluoropirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropancarboxamida;

(1R)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

N-[(1R,5S)-3-(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; şi,

(1S)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

În anumite alte exemple, invenţia se referă la un compus selectat dintr-un grup ce constă din:

N-etil-4-({5-fluoro-4-[6-(2-fluoro-2-metilpropanoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamida;

N-etil-2-metil-4-({4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)benzamida; şi,

4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida;

sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

În alte exemple, invenţia se referă la un compus selectat dintr-un grup ce constă din:

4-({4-[8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida;

N-etil-4-({5-fluoro-4-[8-(trifluoroacetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamida;

(1R,5S)-3-(2-{[5-metil-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

(1R,5S)-N-(cianometil)-3-(2-{[5-metil-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

tert-butil 3-(2-{[4-(etilcarbamoil)-3-metilfenil]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cianociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-carboxamida;

N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-tiazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-metilpiridin-2-carboxamida;

[(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona;

3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cianociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-carboxamida;

[(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(hidroximetil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona;

5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociclopropil)carbonil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2-il)amino]-3-metilpiridin-2-carboxamida;

5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida;

(1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-metil-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

[(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona;

N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina;

ciclopropil{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cianociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida;

[(1R)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; şi,

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida;

sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

(1R)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluoro-2-({6-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropancarboxamida;

N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-cloro-6-(hidroximetil)piridin-3-il]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; şi,

N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-{[6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Într-un exemplu, invenţia se referă la un compus care este [(1S)-2,2-difluorociclo-propil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Într-un alt exemplu, invenţia se referă la un compus care este [(1S)-2,2-difluorociclo-propil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Într-un alt exemplu suplimentar, invenţia se referă la un compus care este 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Într-un alt exemplu, invenţia se referă la un compus care este (1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Într-un exemplu, invenţia se referă la un compus care este [(1R)-2,2-difluorociclo-propil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Într-un alt exemplu, invenţia se referă la un compus care este (1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida, sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Într-un anumit alt exemplu, invenţia se referă la un compus care este (1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Într-un exemplu, invenţia se referă la un compus care este (1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Într-un alt exemplu, invenţia se referă la un compus care este (1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}ciclopropancarbonitril; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Într-un anumit alt exemplu, invenţia se referă la un compus care este 4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Invenţia suplimentar se mai referă o compoziţie farmaceutică sau veterinară ce include un compus cu formula I, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, şi un purtător farmaceutic acceptabil.

Invenţia de asemenea se referă la o metodă de tratament a unei tulburări sau stări selectate dintre inflamaţie, boala autoimună, neuroinflamaţie, artrită, artrită reumatoidă, spondiloartropatii, lupus erimatos sistemic, nefrită lupică, artrită, osteoartrită, artrită gutoasă, durere, febră, sarcoidoză pulmonară, silicoză, boală cardiovasculară, ateroscleroză, infarct miocardic, tromboză, insuficienţă cardiacă congestivă şi leziune de reperfuziune cardiacă, cardiomiopatie, accident vascular cerebral, ischemie, leziune de reperfuziune, edem cerebral, traumă cerebral, neurodegenerare, boală hepatică, boala inflamatorie a intestinului, boala Crohn, colită ulcerativă, nefrită, renită, renitopatie, degenerare maculară, glaucom, diabet (tip 1 şi tip 2), neuropatie diabetică, infecţie virală şi bacteriană, mialgie, şoc endotoxic, sindromul şocului toxic, boala autoimună, osteoporoză, scleroză multiplă, endometrioză, crampe menstruale, vaginită, candidoză, cancer, fibroză, obezitate, distrofie musculară, polimiozită, dermatomiozită, hepatită autoimună, ciroză biliară primară, colangită sclerozantă primară, vitiligo, alopecie, boala Alzheimer, înroşirea pielii, eczemă, psoriazis, dermatită atopică şi arsură, ce include administrarea la subiect a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus cu formula I, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, sau un solvat farmaceutic acceptabil al compusului sau sării menţionate.

În anumite exemple, invenţia se referă la metoda de mai sus unde compus este selectat dintr-un grup ce constă din:

[(1R)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona;

N-etil-2-metil-4-({4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)benzamida;

4-({4-[6-(ciclopropilcarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamida;

sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

În anumite alte exemple, invenţia se referă la o metodă de tratament sau prevenire psoriazis, vitiligo, alopecie, sau dermatită atopică prin administrarea la un mamifer ce are nevoie de aceasta a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus selectat dintr-un grup ce constă din:

[(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona;

[(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida;

(1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida;

[(1R)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona;

(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

(1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

(1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida;

(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}ciclopropancarbonitril; şi,

sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

În alte exemple, invenţia se referă la o metodă de tratament sau prevenire a lupus erimatos sistemic sau nefritei lupice prin administrarea la un mamifer ce are nevoie de aceasta a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus selectat dintr-un grup ce constă din:

sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

În alte exemple, invenţia se referă la o metodă de tratament sau prevenire a ciroze biliare primare, hepatite autoimune, colangitei sclerozante primară prin administrarea la un mamifer ce are nevoie de aceasta a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus selectat dintr-un grup ce constă din:

sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

În anumite alte exemple, invenţia se referă la o metodă de tratament sau prevenire a boalii inflamatorii a intestinului, bolii Crohn, sau colite ulcerative prin administrarea la un mamifer ce are nevoie de aceasta a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus selectat dintr-un grup ce constă din:

sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

În alte exemple, invenţia se referă la o metodă de tratament sau prevenire a sclerozei multiple prin administrarea la un mamifer ce are nevoie de aceasta a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus selectat dintr-un grup ce constă din:

sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

Invenţia suplimentar se mai referă la o metodă de tratament a unei tulburări sau stări selectate dintre leucemie mieloidă acută, leucemie acută limfoblastică cu celule T, mielom multiplu, cancer pancreatic, tumori cerebrale, glioame inclusiv astrocistom, oligodendrogliom, şi glioblastom, trauna acută a SNC inclusiv leziuni cerebrale traumatice, encefalita, accident vascular cerebral, şi leziunea măduvei spinării, epilepsia, convulsii, PD, ALS, demenţă frontotemporală, şi tulburări neuropsihiatrice inclusiv schizofrenia, tulburarea bipolară, depresia, depresie rezistentă la tratament, PTSD, anxietate, şi encefalopatii mediate de auto-anticorpi, ce include etapa de administrare la un subiect a unei cantităţi eficiente de o compoziţie ce include un compus cu formula I, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, sau un solvat farmaceutic acceptabil al compusului sau sării menţionate.

Invenţia de asemenea se referă la o metodă de tratament a unei boli sau stări pentru care un inhibitor JAK este indicat, pentru un subiect ce are nevoie de un asemenea tratament, ce include administrarea la subiect a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus cu formula I, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, sau un solvat farmaceutic acceptabil al compusului sau sării menţionate.

În anumite exemple, cantitatea terapeutic eficientă utilizată conform cu metoda este de la 0.01 mg/kg de masă corporală/zi la 100 mg/kg de masă corporală/zi.

În anumite alte exemple, cantitatea terapeutic eficientă utilizată conform cu metoda este de la 0.1 mg/kg de masă corporală/zi la 10 mg/kg de masă corporală/zi.

Compuşii invenţiei care au aceeaşi formula moleculară dar diferă în natura sau secvenţa de legare a atomilor lor sau ordonarea atomilor lor în spaţiu sunt numiţi "izomeri". Izomerii care diferă în ordonarea atomilor lor în spaţiu sunt numiţi "stereoizomeri". Se va aprecia de către specialiştii în domeniu că compusul cu formula I poate exista ca diastereomeri cis- şi trans- achirali.

Incluşi în domeniul compuşilor descrişi sunt toţi izomerii (de ex., cis-, trans-, sau diastereomerii) compuşilor descrişi aici singuri precum şi orice amestecuri. Toate aceste forme, inclusiv enantiomerii, diastereomerii, cis, trans, syn, anti, solvaţii (inclusiv hidraţii), tautomerii, şi amestecurile acestora, sunt incluşi în compuşii descrişi. Amestecurile stereoizomerice, de ex., amestecurile de diastereoizomeri, pot fi separate în izomerii corespunzători ai acestora într-un mod cunoscut prin intermediul metodelor de separare potrivite. Amestecurile diastereomerice de exemplu pot fi separate în diastereomerii individuali ale acestora prin intermediul cristalizării fracţionate, cromatografie, distribuţie de solvent, şi proceduri similare. Separarea poate avea loc fie la nivelul unui dintre compuşii iniţiali sau într-un compus cu formula I în sine. Enantiomerii pot fi separaţi prin formularea sărurilor diastereomerice, de exemplu prin formare de săruri cu un acid chiral enantiomeric pur, sau prin intermediul cromatografiei, de exemplu prin HPLC, folosind substraturi cromatografice cu liganzi chirali. Prezenta invenţie include toţi compuşii izotopic marcaţi farmaceutic acceptabili cu formula I unde unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi prin atomi care au acelaşi număr atomic, dar o masă atomică sau număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă care predomină în natură.

Exemplele de izotopi potriviţi pentru includerea în compuşii invenţiei includ izotopi de hidrogen, precum 2H şi 3H, carbon, precum 11C, 13C şi 14C, clor, precum 36Cl, fluor, precum 18F, iod, precum 123I şi 125I, azot, precum 13N şi 15N, oxigen, precum 15O, 17O şi 18O, fosfor, precum 32P, şi sulf, precum 35S.

Anumiţii compuşi izotopic marcaţi cu formula I, de exemplu, cei care incorporează un izotop radioactiv, sunt utili în studiile medicamentului şi/sau de distribuţiei în ţesutul substrat. Izotopii radioactivi de tritiu, adică, 3H, şi carbon-14, adică, 14C, sunt în special utili pentru acest scop din cauza uşurinţei de încorporare a acestora şi metodele uşoare de detectare.

Substituţia cu izotopi mai grei precum deuteriu, adică, 2H, poate oferi anumite avantaje terapeutice care rezultă din stabilitatea metabolică ridicată, de exemplu, timpul de înjumătăţire in vivo ridicat sau cerinţele de dozare reduse, şi prin urmare pot fi preferaţi în anumite circumstanţe. Substituţia cu izotopi care emit pozitroni, precum 11C, 18F, 15O şi 13N, poate fi utilă în studiile Tomografiei cu Emisie de Pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorului substrat. Compuşii cu formula I marcaţi izotopic pot în general fi obţinuţi prin tehnici convenţionale cunoscute de specialiştii în domeniu sau prin procese analoage celor descrise în Exemplele şi Preparările însoţitoare folosind un reagent marcat izotopic potrivit în locul reagentului nemarcat folosit anterior.

În utilizarea terapeutică în tratamentul tulburărilor la un mamifer, un compus al prezentei invenţii sau compoziţiile farmaceutice ale acestora se pot administra oral, parenteral, topic, rectal, transmucozal, sau intestinal. Administrările parenterale includ injecţii indirecte pentru a genera un efect sistemic sau injecţii directe în zona afectată. Administrările topice includ tratamentul pielii sau organelor uşor accesibile prin aplicarea locală, de exemplu, ochi sau urechi. De asemenea include lipsa transdermică pentru a genera un efect sistemic. Administrarea rectală include formele de supozitoare. Căile de administrare considerate de preferat sunt oral şi parenteral.

Sărurile farmaceutic acceptabile ale compuşilor cu formula I includ sărurile de adiţie acidă şi bazică. Sărurile de adiţie acidă potrivite sunt formate din acizi care formează săruri non-toxice. Exemplele includ săruri acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bicarbonat/carbonat, bisulfat/sulfat, borat, camsilat, citrat, ciclamat, edizilat, ezilat, formiat, fumarat, gluceptat, gluconat, glucuronat, hexafluorofosfat, hibenzat, clorhidrat/clorură, bromhidrat/bromură, iodhidrat/iodură, izetionat, lactat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nicotinat, nitrat, orotat, oxalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogenofosfat/dihidrogenofosfat, piroglutamat, saharat, stearat, succinat, tanat, tartrat, tozilat, trifluoroacetat şi xinofoat.

Sărurile bazice potrivite sunt formate din baze care formează săruri non-toxice. Exemplele includ săruri de aluminiu, arginina, benzatina, calciu, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magneziu, meglumina, olamina, potasiu, sodiu, trometamina şi zinc.

Hemisărurile acizilor şi bazelor pot de asemenea formate, de exemplu, săruri hemisulfat şi hemicalciu. Pentru o revistă asupra sărurilor potrivite, vezi Handbook of Farmaceutic Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl şi Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Sărurile farmaceutic acceptabile ale compuşilor cu formula I pot fi preparate, respectiv, prin una sau mai multe dintre trei metode: (i) prin supunerea compusului cu formula I reacţiei cu acidul sau baza dorită; (ii) prin înlăturarea grupării protectoare acid- sau bază-labile din precursorul potrivit al compusului cu formula I sau prin ruperea inelului unui precursor ciclil potrivit, de exemplu, o lactonă sau lactam, folosind acidul sau baza dorită; sau (iii) prin convertirea unei sări a compusului cu formula I în alta prin reacţia cu un acid sau o bază potrivită sau prin intermediul unei coloane schimbătoare de ioni. Toate trei reacţii sunt de obicei desfăşurate în soluţie. Sarea rezultată poate precipita şi poate fi colectată prin filtrare sau poate fi colectată prin evaporarea solventului. Gradul de ionizare al sarii rezultată poate varia de la complet ionizat la aproape ne-ionizat.

Compoziţiile farmaceutice din prezenta invenţie pot fi produse prin metode bine-cunoscute în domeniu, de ex., prin metode convenţionale de amestecare, dizolvare, granulare, producerea drajeurilor, levigare, emulsionare, încapsulare, captare, procese de liofilizare sau uscare prin pulverizare.

Compoziţiile farmaceutice pentru utilizarea în corespundere cu prezenta invenţie pot fi formulate în mod convenţional folosind unul sau mai mulţi purtători farmaceutic acceptabili ce includ excipienţi şi auxiliari, care facilitează procesarea compusului activ în Preparări, care pot fi utilizaţi farmaceutic. Formularea propiru-zisă este dependentă de calea de administrare aleasă. Excipienţii şi purtătorii farmaceutic acceptabili sunt în general cunoscuţi de specialiştii în domeniu şi sunt prin urmare incluşi în invenţia de faţă. Asemenea excipienţii şi purtătorii sunt descrişi, de exemplu, în Remington's Farmaceutic Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Formulările invenţiei pot fi proiectate pentru a avea eliberare scurtă, rapidă, prelungită, şi susţinută. Prin urmare, formulările farmaceutice pot de asemenea fi formulate pentru eliberarea controlată sau lentă.

Compoziţii farmaceutice potrivite pentru utilizarea în Prezenta invenţie includ compoziţii unde ingredientele active sunt conţinute într-o cantitate suficientă pentru a realiza scopul intenţionat, adică, controlul sau tratamentul tulburării sau bolii. Mai specific, o cantitate terapeutic eficientă înseamnă o cantitate de compus eficientă pentru a preveni, atenua sau ameliora simptomele/semnele bolii sau prelungi supravieţuirea subiectului tratat.

Cantitatea de component active, care este compus a acestei invenţii, în compoziţiile farmaceutice şi formele unitare de dozare ale acestora, poate fi variată sau ajustată pe larg în dependenţă de modul de administrare, potenţa compusului particular şi concentraţia necesară. Determinarea unei cantităţi terapeutic eficiente este în competenţa specialiştilor în domeniu. În general, cantitatea componentului activ va varia între 0.01% şi 99% din greutatea compoziţiei.

În general, o cantitate terapeutic eficientă de dozaj a componentului active va fi în intervalul de la aproximativ 0.01 la aproximativ 100 mg/kg de masă corporală/zi, de preferat de la aproximativ 0.1 la aproximativ 10 mg/kg de masă corporală/zi, mai de preferat aproximativ 0.3 la 3 mg/kg de masă corporală/zi, chiar mai de preferat aproximativ 0.3 la 1.5 mg/kg de masă corporală/zi. Trebuie înţeles faptul că dozajele pot varia în dependenţă de cerinţele fiecărui subiect şi severitatea tulburării sau bolii tratate.

Doza necesară poate fi prezentată în mod comod într-o singură doză sau ca doze divizate administrate în interval corespunzătoare, de exemplu, ca două, trei, patru sau mai multe sub-doze pe zi. Sub-doza în sine poate fi în continuare divizată, de ex., într-un număr de administrări discrete plasate în mod liber; precum multiple inhalări dintr-un insuflator sau prin aplicarea mai multor picături în ochi.

De asemenea, trebuie înţeles că dozajul administrat iniţial poate fi ridicat mai sus de nivelul superior pentru a atinge mai rapid concentrarea plasmei necesară. Pe de altă parte, dozajul iniţial poate fi mai mic decât cel optim şi doza zilnică poate fi sporită progresiv pe parcursul tratamentului tratament în dependenţă de situaţia particulară. Dacă este necesar, doza zilnică poate de asemenea divizată în doze multiple pentru administrare, de ex., de la două la patru ori pe zi.

Compuşii prezentei invenţii sunt direcţionaţi către compuşi aminopirimidinilici utili ca inhibitori ai kinazei Janus (JAK-i). Aceştia sunt utili ca agenţi terapeutici în legătură cu tratarea unei tulburări sau stări selectate dintre artrită reumatoidă, miozita, vasculita, pemfigus, boala Crohn, colită ulcerativă, boala Alzheimer, lupus, nefrită, psoriazis, dermatită atopică, tulburări tiroidiene autoimune, scleroză multiplă, tulburare depresivă majoră, alergie, astm, boala Sjogren, sindrom de ochi uscat, respingerea transplantului de organ, xenotransplantarea, diabet de tip I şi complicaţii de la diabet, cancer, leucemie, leucemie acută limfoblastică cu celule T, leucemie cu celule T la adulţi activată cu celule precum B, limfom difuz cu celule B mari, boala inflamatorie a intestinului, şoc septic, disfuncţie cardiopulmonară, tulburare pulmonară obstructivă cronică, boala respiratorie acută, caşexie, şi alte indicaţii unde imunosupresia/imunomodularea va fi necesară, ce include etapa de administrare la un subiect a unei cantităţi eficiente de compus al invenţiei.

Există nevoi substanţiale de agenţi de siguranţă şi agenţi eficienţi de a controla tulburările legate de JAK, precum dermatita atopică, atât la oameni şi animale. Piaţa pentru tratamentul dermatitei atopice în animale este momentan dominantă de corticosteroizi, care cauzează depresie şi efecte secundare nedorite în animale, în special la animale de companie precum câinii. Antihistaminicele sunt de asemenea utilizate, dar sunt puţin eficiente. O formulare canină de ciclosporină (ATOPICATM) este vândută la momentul actual pentru dermatita atopică, dar este scumpă şi are un debut încet al eficienţei. Suplimentar, sunt probleme de toleranţă GI cu ATOPICATM. Compuşii prezentei invenţii sunt inhibitori JAK cu eficienţă selective împotriva JAK1. Aceşti compuşi sunt aşteptaţi a fi o alternative a utilizării steroizilor şi oferi rezoluţie a pruritei cronice şi inflamaţiei care fie va persista în dermatită atopică sau va regresa încet urmând înlăturarea alergenului sau agentului în cauză, precum puricilor în dermatita alergică la purici.

Prezenta invenţie de asemenea se referă oricare dintre utilizările, metodele sau compoziţiile precum este definit mai sus unde compusul cu formula I, sau sărurile farmaceutic acceptabile ale acestuia, sau solvat farmaceutic acceptabil al compusului sau al sării menţionate, este utilizat în combinaţie cu alt compus farmacologic activ, în special una dintre clasele definite funcţional sau compuşii specifici enumeraţi mai jos. Aceşti agenţi pot fi administraţi ca pare a aceleiaşi forme de dozare sau forme de dozare separate, prin aceeaşi cale sau prin căi diferite de administrare, şi în acelaşi program sau programe de administrare diferite în corespundere cu practica farmaceutică standard cunoscută unui specialist în domeniu.

Agenţii potriviţi pentru utilizarea în terapia combinată cu un compus cu formula I, sau săruri farmaceutic acceptabile ale acestuia, sau solvat farmaceutic acceptabil al compusului sau al sării menţionate, în special în tratamentul bolii respiratorii, includ: un antagonist al proteinei de activare a 5-lipoxigenazei (APAL); un antagonist al leucotrienelor (LTRA) precum un antagonist al LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, CysLT1 sau CysLT2, de ex., montelukast sau zafirlukast; un antagonist al receptorului de histamină, precum un antagonist al receptorului tip 1 histamină sau un antagonist al receptorului tip 2 histamină, de ex., loratidina, fexofenadina, desloratidina, levocetirizina, metapirilen sau cetirizina; un agonist α1-adrenoceptor sau un agonist α2-adrenoceptor, de ex., fenilefrina, metoxamina, oximetazolina sau metanefrina; un receptor antagonist muscarinic M3, de ex. tiotropiu sau ipratropiu; un dual receptor antagononist/β2 agonist muscarinic M3; un inhibitor PDE, precum un inhibitor PDE3, un inhibitor PDE4 sau un inhibitor PDE5, de ex., teofilina, sildenafil, vardenafil, tadalafil, ibudilast, cilomilast sau roflumilast; cromoglicat de sodiu sau sodiu nedocromil; un inhibitor al cicloxigenazei (COX), precum un inhibitor non-selectiv (de ex., aspirina sau ibuprofen) sau un inhibitor selectiv (de ex. celecoxib sau valdecoxib); un glucocorticosteroid, de ex., fluticazona, mometazona, dexametazona, prednizolon, budezonida, ciclezonida sau beclametazona; un inhibitor monoclonal anti-inflamator, de ex., infliximab, adalimumab, tanezumab, ranibizumab, bevacizumab sau mepolizumab; un agonist β2, de ex., salmeterol, albuterol, salbutamol, fenoterol sau formoterol, în special agonist β2 cu acţiune prelungită; un antagonist al integrinei, de ex., natalizumab; un inhibitor al moleculei de adeziune, precum un antagonist VLA-4; receptor antagonist al kininei B1 sau B2; un agent imunosupresor, precum un inhibitor al căii IgE (de ex., omalizumab) sau ciclosporinei; un inhibitor al matrice metaloproteinazei (MMP), precum un inhibitor al MMP-9 sau MMP-12; receptor antagonist al tahikininei NK1, NK2 sau NK3; un inhibitor al protazei, precum un inhibitor ale elastazei, chimazei sau catepsinei G; un receptor agonist al adenoznei A2a; un receptor agonist al adenoznei A2b; un inhibitor al urokinazei; un receptor agonist al dopaminei (de ex., ropinirole), în special un receptor agonist al dopaminei D2 (de ex., bromocriptina); un modulator al căii NFκB, precum un inhibitor IKK; un modulator suplimentar al căii de semnalizare al citokinei precum un inhibitor al kinazei JAK, syk kinazei, p38 kinazei, SPHK-1 kinazei, Rho kinazei, EGF-R sau MK-2; un agent mucolitic, sau antitusiv; un agent antibiotic; un agent antiviral; o vaccină; o chemokina; un blocant al canalelor epiteliale de sodiu (ENaC) sau inhibitor al canalelor epiteliale de sodiu (ENaC); receptor agonist al nucleotidei, precum un agonist P2Y2; un inhibitor al tromboxan; niacina; un inhibitor al 5-lipoxigenazei (5-LO), de ex., Zileuton; un factor de aderenţă, precum VLAM, ICAM sau ELAM; receptor (DP2) antagonist al CRTH2; un receptor (DP1) antagonist al prostaglandinei D2; un inhibitor haematopoietic al sintetazei de prostaglandină D2 (HPGDS); interferon-β; un receptor TNF uman solubil, de ex., Etanrcept; un inhibitor HDAC; un inhibitor 3-kinază gama fosfoinositidă (PI3KΓ); un inhibitor 3-kinază delta fosfoinositida (PI3Kδ); un receptor antagonist CXCR-1 sau a CXCR-2; un inhibitor IRAK-4; şi, un inhibitor TLR-4 sau TLR-9, inclusiv sărurile farmaceutic acceptabile ale compuşilor numiţi specific şi solvaţii farmaceutic acceptabili ai compuşilor şi sărurilor numiţi specific.

În consecinţă, invenţia se referă la metodele de tratament sau prevenire ale unei boli, stări sau tulburări asociate cu JAK pentru un subiect, precum un mamifer uman sau ne-uman, ce include administrarea unei cantităţi eficiente a unuia sau a mai multor compuşi descrişi aici la subiect. Subiecţii potriviţi care pot fi trataţi includ animale domestice sau sălbatice, animale de companie, precum câini, pisici, cabaline şi altele; şeptel inclusiv, bovine şi alte rumegătoare, porcine, păsări, iepuri şi altele; primate, de exemplu maimuţe, precum maimuţe Rhesus şi maimuţe cynomolgus (de asemenea cunoscute ca mâncătoare de carbi sau cu coada lungă), marmoseţi, tamarini, cimpanzei, macaci şi altele; şi rozătoare, precum şobolani, şoareci, gerbilii, porcuşori de guineea şi altele. Într-un exemplu, compusul este administrat într-o formă farmaceutic acceptabilă, opţional într-un purtător farmaceutic acceptabil.

Stările în care ţintirea selectivă a căii JAK sau modularea kinazei JAK, în special JAK1, sunt contemplate a fi utile terapeutic includ, artrita, astmul, boala autoimună, cancere sau tumori, diabet, anumite boli, tulburări sau stări la ochi, inflamaţie, inflamaţii, alergii sau stări intestinale, boli neurodegenerative, psoriazia, şi respingerea transplantului. Stările care pot beneficia de inhibiţia selectivă a JAK1 sunt descrise mai detaliat mai jos.

În consecinţă, compusul cu formula I sau sărurile farmaceutic acceptabile ale acestuia, şi compoziţii farmaceutice ale acestuia pot fi utilizate pentru a trata o varietate de stări sau boli precum următoarele:

Artrita, inclusiv artrita reumatoidă, artrita juvenilă, şi artrita psoriazică;

Bolile sau tulburările autoimune, inclusiv cele desemnate ca tulburări autoimune ale unui organ sau unui tip de celule, de exemplu tiroidita Hashimoto, anemia hemolitică autoimună, gastrita atrofică autoimună a anemiei pernicioase, encefalomielita autoimună, orhita autoimună, boala Goodpasture, trombocitopenia autoimună, oftalmie simpatică, miastenia gravis, boala Graves, ciroza biliară primară, hepatite agresivă cronică, colite ulcerativă şi granulopatia membranoasă, cele desemnate ca implicând tulburări autoimune sistemice, de exemplu lupus erimatos sistemic, artrita reumatoidă, sindrom Sjogren, sindrom Reiter, polimiozita-dermatomiozita, scleroza sistemică, poliarterita nodoasă, scleroza multiplă şi pemfigus bulos, şi boli autoimune suplimentare, care pot fi bazate pe celule O (umorale) sau bazate pe celule T, inclusiv sindrom Cogan, spondilita anchilozantă, granulomatoza Wegener, alopecie autoimună, diabet de Tip I sau juvenil precoce, sau tiroidita;

Cancere sau tumori, inclusiv cancer alimentar/tractului gastrointestinal, cancer de colon, cancer hepatic, cancer de piele inclusiv tumori cu celule catarg şi carcinom cu celule scuamoase, cancer de sân şi mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, limfom, leucemie, inclusiv leucemie mielogenă acută şi leucemie mielogenă cronică, cancer renal, cancer pulmonar, cancer muscular, cancer al oaselor, cancer de vezică urinară, cancer la creier, melanom inclusiv oral şi melanom metastatic, sarcom Kaposi, mielomi inclusiv mielom multiplu, tulburări mieloproliferative, renopatie diabetică proliferativă, sau tulburări angiogenic asociate inclusiv tumori solide;

Diabet, inclusiv diabet de tip I sau complicaţii de la diabet;

Boli de ochi, tulburări sau stări inclusiv boli autoimune de ochi, keratoconjunctivita, conjunctivita vernală, uveita inclusiv uveita asociată cu boala cu Behcet şi uveita lentil-indusă, keratita, keratita herpetică, keratita conică, distrofie corneală epitelială, keratoleucom, pemfigus ocular, ulcer Mooren, sclerită, oftalmopatie Grave, sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, keratoconjunctivită sicca (ochi uscat), flictenulă, iridociclita, sarcoidoza, oftalmoatia endocrină, oftalmita simpatică, conjunctivita alergică, sau neovascularizarea oculară;

Inflamaţii intestinale, alergii sau stări inclusiv boala Crohn şi/sau colita ulcerativă, boala inflamatorie a intestinului, boala celiacă, proctita, gastroenterita eosinofilică, sau mastocitoza;

Boli neurodegenerative inclusiv boala neuronului motor, boala Alzheimer, boala Parkinson, scleroza laterală amiotrofică, boala Huntington, ischemia cerebrală, sau boala neurodegenerativă cauzată de leziuni traumatice, lovitură, neurotoxicitate glutamica sau hipoxia; leziune ischemică/de reperfuziune în accident vascular cerebral, ischemia mocardică, ischemia renală, atacuri de cord, hipertrofie cardiacă, ateroscleroza şi arteroscleroza, hipoxia diferitor organe, sau agregarea plachetară;

Boli de piele, stări sau tulburări inclusiv dermatită atopică, eczemă, psoriazis, scleroderma, prurita sau alte stări pruritice, vitiligo, alopecie;

Reacţii alergice inclusiv dermatita alergică la mamifer (inclusiv boli alergice la cai precum hipersensibilitate la înţepături), eczema de vară, bube dulci la cai, vome, boala inflamatorie a căilor respiratorii, obstrucţia recurentă a căilor respiratorii, hipersensibilitatea căilor respiratorii, sau boala pulmonară obstructivă cronică;

Astm şi alte boli respiratorii obstructive, inclusiv astm cronic şi inveterat, astm învechit, bronşită, astm bronşic, astm alergic, astm intrinsic, astm extrinsic, sau astm provocat de praf;

Respingerea transplantului, inclusiv respingerea transplantului de celule insulare pancreatice, respingerea transplantului de măduvă osoasă, boala grefă-contra-gazdă, respingerea transplantului de organ sau celule precum măduva osoasă, cartilage, cornee, inimă, disc intervertebral, celule insulare, rinichi, membru, ficat, plămân, muşchi, mioblast, nerv, pancreas, piele, intestin subţire, sau trahee, sau xenotransplantarea.

Sinteza Chimică

Următoarele Schema şi descrieri scrise oferă detalii generale referitoare la prepararea compuşilor invenţiei.

Compuşii invenţiei pot fi preparaţi prin orice metoda cunoscută în domeniu pentru prepararea compuşilor cu structură analoagă. În particular, compuşii invenţiei pot fi obţinuţi prin procedurile descrise prin referinţă de către Schemale care urmează, sau prin metodele descrise în exemplele, sau prin procese similare fiecăruia.

Un specialist va aprecia că stările experimentale stabilite în continuare în Schemale care urmează sunt ilustrative pentru stările potrivite pentru efectuarea stărilor prezentate, şi poate fi necesar sau de dorit a varia stările precise folosite pentru prepararea compuşilor cu formula (I).

Suplimentar, specialistul va aprecia că poate fi necesar sau de dorit în oricare etapă a sintezei compuşilor invenţiei de a proteja unul sau mai multe grupuri sensibile, pentru a preveni reacţiile secundare nedorite. În particular, poate fi necesar sau de dorit de a proteja grupele amino-acide sau acide carboxilice. Grupele protectoare utilizate în prepararea compuşilor invenţiei pot fi utilizate în mod convenţional. Vezi, de exemplu, pe cei descrişi în Protective Grups in Organic Synthesis de Theodora W. Greene şi Peter G. M. Wuts, 3rd edition, (John Wiley şi Sons, 1999), în particular capitolele 7 (“Protection for the Amino Grup”) şi 5 (“Protection for the Carboxil Grup”), încorporate aici prin referinţă, care de asemenea descriu metode pentru înlocuirea unor asemenea grupe.

Toţi derivaţii cu formula I pot fi obţinuţi prin procedurile descrise în metodele generale prezentate mai jos sau prin modificări de retină ale acestora. Prezenta invenţie de asemenea cuprinde unul sau mau multe dintre aceste pentru prepararea derivaţilor cu formula (I), suplimentar oricăror intermediari noi utilizaţi aici. Un specialist în domeniu va aprecia că reacţiile ce urmează pot fi încălzite termal sau prin iradiere cu microunde.

Va fi apreciat suplimentar că poate fi necesar sau de dorit a desfăşura transformările într-o ordine diferită de cea descrisă în Schema, sau de a modifica una sau mai multe transformări, obţinându-se compusul dorit al invenţiei.

În corespundere cu un prim proces, compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formulele (VI) şi (V), aşa cum este reprezentat în Schema 1.

Schema 1

Unde PG este tert-butoxicarbonil; X este cloro, hidroxil, gruparea fugace potrivită sau o anhidridă potrivită; Z = (CH2)h; A este --N(C=O)R°--;

Compuşii cu formulele (VI), (V), (VIII) şi (VII) sunt disponibili din surse comerciale sau pot fi sintetizaţi de specialiştii în domeniu în corespundere cu literatura sau preparările descrise aici. Compuşii cu formula (IA) pot fi separaţi în enantiomerii respectivi prin separarea chirală a racematului precum este necesar. Unde R4 conţine o grupare protectoare precum tert-butoxicarbonil sau tozil, stări de deportejare potrivite pot fi implicate dacă este necesar. Condiţiile considerate de preferat conţin 4M HCl în dioxan sau 5N NaOH în dioxan.

Compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (II) în corespundere cu etapa procesului (iv), o reacţie de substituţie nucleofilă cu compuşii cu formula (VII) fie în condiţii de cuplare încrucişată Buchwald-Hartwig sau mediate de acid şi temperaturi ridicate. De obicei stările Buchwald-Hartwig cuprin un catalizator de paladiu potrivit cu o chealare potrivită a ligandului fosfinei cu o bază anorganică într-un solvent organic potrivit la temperaturi ridicate fie termal sau prin iradiere cu microunde. Condiţiile considerate de preferat cuprind tris(dibenzilidenacetone)dipaladiu (0) şi 2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-triizopropilbifenil sau xantfos sau clorură de RuPHOS paladiu (II) fenetilamină cu terţ-butoxidul de sodiu sau fosfat de potasiu sau carbonat de ceziu în alcool terţ-amilic sau DMSO la între 120-140°C la iradiere cu microunde. Stările acide tipice cuprind un acid anorganic potrivit într-un solvent alcoolic potrivit la temperaturi ridicate fie termal sau prin iradiere cu microunde. Condiţiile considerate de preferat cuprind acid clorhidric concentrat în izo-propanol la 140°C la iradiere cu microunde.

Compuşii cu formula (II) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (III) în corespundere cu etapa procesului (iii), o reacţie de formare a legăturii amidice cu compuşii cu formula (VIII), unde X poate fi cloro, hidroxil, o grupare fugace potrivită sau anhidridă. Unde compuşii cu formula (VIII) sunt cloruri acide, condiţiile considerate de preferat cuprind trietilamina în DCM la temperatura camerei. Unde compuşii cu formula (VIII) sunt acizi carboxilici, activarea acidului carboxilic folosind o bază anorganică potrivită şi agent de cuplare potrivit este implicat. Condiţiile considerate de preferat cuprind DIPEA sau trietilamina cu HATU în DCM sau DMF la temperatura camerei. Unde compuşii cu formula (VIII) sunt anhidride, condiţiile considerate de preferat cuprind agitarea în DCM la temperatura camerei. Unde compuşii cu formula (VII) conţin grupuri fugace potrivite precum para-clorofenoxi, condiţiile considerate de preferat cuprind DIPEA în dioxan la reflux.

Compuşii cu formula (III) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (IV) în corespundere cu etapa procesului (ii) o reacţie de deprotejare mediată fie de un acid anorganic sau organic într-un solvent organic potrivit. Condiţiile considerate de preferat cuprind acid clorhidric sau THF în dioxan sau DCM. Compuşii cu formula (IV) pot fi preparaţi din compuşii cu formulele (V) şi (VI) în corespundere cu etapa procesului (i), o reacţie substituţie nucleofilă aromaticăîn prezenţa unei baze anorganice. Condiţiile considerate de preferat cuprind trietilamina în metanol de la 0°C la temperatură camerei.

În corespundere cu un al doilea proces, compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (IV) aşa cum este reprezentat în Schema 2

Schema 2

Unde PG este tert-butoxicarbonil; X este cloro, hidroxil, o grupare fugace potrivită sau a anhidridă potrivită; Z = (CH2)h; A este --N(C=O)R°--.

Compuşii cu formula (IV) pot fi preparaţi aşa cum este descris în Schema 1.

Compuşii cu formulele (VIII) şi (VII) sunt disponibili din surse comerciale sau pot fi sintetizaţi de către specialiştii în domeniu în corespundere cu literatura sau preparările descrise aici. Compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (IV) prin inversarea etapelor prezentate în Schema 1. Compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formulele (XI) şi (VIII) în corespundere cu etapa procesului (iii), o reacţie de formare a legăturii amidice aşa cum este descris în Schema 1.

Compuşii cu formula (XI) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (IV) în corespundere cu etapele procesului (iv) şi (ii), o reacţie de substituţie nucleofilă cu compuşii cu formula (VII) fie în condiţii de cuplare încrucişată Buchwald-Hartwig sau mediată de acid şi temperaturi ridicate urmată de o reacţie de deprotejare mediată fie de acid anorganic sau organic aşa cum este descris în Schema 1. În mod alternativ protejarea are loc in situ pe parcursul etapei procesului (iv).

În corespundere cu un al treilea proces, compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XI) aşa cum este reprezentat în Schema 3.

Schema 3

Unde A este NR°; Z = (CH2)h; LG este gruparea fugace precum cloro, bromo, iodo, tozilat, mezilat.

Compuşii cu formula (XI) pot fi preparaţi aşa cum este descris în Schema 1. Compuşii cu formula (X), (XII) şi (XIII) sunt disponibili din surse comerciale sau pot fi sintetizaţi de către specialiştii în domeniu în corespundere cu literatura sau Preparările descrise aici. Compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XI) în corespundere fie cu etapa procesului (v), o reacţie de aminare reductivă cu aldehide sau cetone cu formula (X) sau etapa procesului (vi), o reacţie de adiţie Michael cu alchene conjugate cu formula (XII) sau etapa procesului (vii), o reacţie de alchilare cu compuşii cu formula (XIII). Condiţiile considerate de preferat pentru aminarea reductivă cuprind triacetoxiborohidrură de sodiu sau cianoborohidrură de sodiu în MeOH fie cu sau fără o bază anorganică şi un acid anorganic; precum trietilamina şi acetic acid. Condiţiile considerate de preferat pentru adiţia Michael cuprind agitarea compuşilor cu formula (XI) cu alchene conjugate cu formula (XII) în etanol de la 0-140°C fie termal sau prin iradiere cu microunde. Condiţiile considerate de preferat pentru reacţia de alchilare cuprind agitarea compuşii cu formula (XI) cu compuşii cu formula (XIII) care conţin o grupare fugace potrivită pentru alchilare cu o bază anorganică precum carbonat de sodiu cu un catalizator precum iodura de tert-butilamoniu.

În corespundere cu un al patrulea proces, compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XI) aşa cum este reprezentat în Schema 4.

Schema 4

Unde A este NR°, Z = (CH2)h; unde R° este heteroaril; Hal este fluoro, cloro, bromo, iodo.

Compuşii cu formula (XI) pot fi preparaţi aşa cum este descris în Schema 1. Compuşii cu formula (XIV) sunt disponibili din surse comerciale sau pot fi sintetizaţi de către specialiştii în domeniu în corespundere cu literatura sau Preparările descrise aici. Compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XI) în corespundere cu etapa procesului (iv) o reacţie de substituţie nucleofilă cu compuşii cu formula (XIV) fie în condiţii de cuplare încrucişată Buchwald-Hartwig aşa cum este descris în Schema 1 sau mediate de bază şi temperaturi ridicate. Condiţiile considerate de preferat mediate de bază şi temperaturi ridicate comprise trietilamina în izopropanol la 160°C la iradiere cu microunde.

În corespundere cu un al cincilea proces, compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XI) aşa cum este reprezentat în Schema 5.

Unde A este NSO2R°; Z = (CH2)h.

Compuşii cu formula (XI) pot fi preparaţi aşa cum este descris în Schema 1. Compuşii cu formula (XV) sunt disponibili din surse comerciale sau pot fi sintetizaţi de către specialiştii în domeniu în corespundere cu literatura sau Preparările descrise aici. Compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XI) în corespundere cu etapa procesului (viii) o reacţie de formare a sulfonamidei cu compuşii cu formula (XV). Condiţiile considerate de preferat cuprind trietilamina în DCM la temperatura camerei.

În corespundere cu un la şaselea proces, compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XI) aşa cum este reprezentat în Schema 6.

Schema 6

Unde A este -N(C=O)NHR0--; Z = (CH2)h..

Compuşii cu formula (XI) pot fi preparaţi aşa cum este descris în Schema 1. Compuşii cu formula (XVI) şi (XVII) sunt disponibili din surse comerciale sau pot fi sintetizaţi de către specialiştii în domeniu în corespundere cu literatura sau Preparările descrise aici.

Compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XI) în corespundere cu etapa procesului (ix), o reacţia de formare a ureei cu izocianaţi cu formula (XVI) sau imidazoli cu formula (XVII). Condiţiile considerate de preferat cuprind trietilamina în DCM la temperaturi de la -50°C la temperatură camerei.

În corespundere cu un al şaptelea proces, compuşii cu formula (IA) pot de asemenea fi interconvertiţi în alţi compuşi cu formula (IA) aşa cum este prezentat mai jos în Schema 7.

Schema 7

Unde Z = (CH2)h.

Compuşii cu formula (IAi) pot fi preparaţi la fel ca şi compuşii cu formula (IA) aşa cum este descris în Schema 1-5. Compuşii cu formula (IAii) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (IAi) în corespundere cu etapele procesului (ii) şi (viii), o etapa deprotejare urmată de o reacţie de formare a sulfonamidei aşa cum este descris în Schema 1 şi 5. În corespundere cu un al optulea proces, compuşii cu formula (IAiv) pot de asemenea interconvertiţi în alţi compuşi cu formula (IAiii) aşa cum este prezentat mai jos în Schema 8.

Schema 8

Unde Z = (CH2)h.

Compuşii cu formula (IAiv) pot fi preparaţi la fel ca şi compuşii cu formula (IA) aşa cum este descris în Schema 1-5. Compuşii cu formula (IAiii) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (IAiv) în corespundere cu etapa procesului (x), o reacţie de deshidratare printr-o carboxamidă primară. Condiţiile considerate de preferat cuprind amoniac 7M în metanol la temperaturi ridicate de 90°C urmat de deshidratarea cu TFAA.

În corespundere cu un al nouălea proces, compuşii cu formula (IB) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XXIII) aşa cum este reprezentat în Schema 9.

Schema 9

Unde Rx este H sau Metil, Ry este H sau CH2OH, PG1 este tert-butoxicarbonil; PG2 este benzil; X este cloro, hidroxil, o grupare fugace potrivită sau a anhidridă potrivită.

Compuşii cu formula (XXIII), (VI), (XVIII) şi (VII) sunt disponibili din surse comerciale sau pot fi sintetizaţi de către specialiştii în domeniu în corespundere cu literatura sau Preparările descrise aici. Compuşii cu formula (IB) pot fi separaţi în enantiomerii respectivi prin separarea chirală a racematul precum este necesar. Compuşii cu formula (IB) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XIX) şi (VII) în corespundere cu etapa procesului (iv) o reacţie de substituţie nucleofilă cu compuşii cu formula (VII) fie în condiţii de cuplare încrucişată Buchwald-Hartwig sau mediate de acid şi temperaturi ridicate aşa cum este descris în Schema 1.

Compuşii cu formula (IB) pot de asemenea fi obţinuţi din compuşii cu formula (XX) şi (XVIII) în corespundere cu etapa procesului (iii) o reacţie de acilare aşa cum este descris în Schema 1. Compuşii cu formula (XIX) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XXI) şi (VI) în corespundere cu etapele procesului (ii) şi (i), o reacţie de deprotejare urmată de o reacţie substituţie nucleofilă aromatică aşa cum este descris în Schema 1. şi aşa cum este reprezentat în Schema 10. Compuşii cu formula (XIX) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XXIII) şi (XVIII) în corespundere cu etapa procesului (iii), o reacţie de formare a legăturii amidice aşa cum este descris în Schema 1.

În corespundere cu un al zecelea proces, compuşii cu formula (IB) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XXIII) aşa cum este reprezentat în Schema 10.

Schema 10

Unde Rx este H sau Metil, Ry este H sau CH2OH, PG1 este tert-butoxicarbonil; PG2 este benzil; X este cloro, hidroxil, o grupare fugace potrivită sau o anhidridă potrivită. Compuşii cu formula (XX) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XXII) şi (VII) în corespundere cu etapele procesului (ii) şi (iv), o reacţie de deprotejare şi o reacţie de substituţie nucleofilă cu compuşii cu formula (VII) fie în condiţii de cuplare încrucişată Buchwald-Hartwig sau mediate de acid şi temperaturi ridicate aşa cum este descris în Schema 1. Deprotejare poate de asemenea avea loc pe parcursul procesului reacţiei etapei (iv).

Compuşii cu formula (XXII) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XXIV) şi (VI) în corespundere cu etapa procesului (i) o reacţie substituţie nucleofilă aromatică aşa cum este descris în Schema 1.

Compuşii cu formula (XXIV) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XXIII) în corespundere cu etape (xi) şi (xii) ale reacţiei, etape de deprotejare şi protejare potrivite precum este necesar. Stările potrivite de protejare cuprind dicarbonat de di-tert-butil cu trietilamină la temperatura camerei urmat de deprotejarea unei grupări protectoare ortogonale la hidrogenare peste un catalizator metalic. Condiţiile considerate de preferat cuprind hidrogenarea la 50 psi la temperatura camerei peste hidroxid de paladiu.

În corespundere cu un al unsprezecelea proces, compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formulele (XXX) şi (VIII), aşa cum este reprezentat în Schema 11.

Schema 11

Unde PG este tert-butoxicarbonil; LG este o grupare fugace precum cloro, bromo, iodo, tozilat, mezilat; W este un hidroxil sau tioleter; X este cloro, hidroxil, o grupare fugace potrivită sau o anhidridă potrivită; Z = (CH2)h; A este --N(C=O)R0--;

Compuşii cu formula (XXX), (XXVII), şi (VII) sunt disponibili din surse comerciale sau pot fi sintetizaţi de către specialiştii în domeniu în corespundere cu literatura sau Preparările descrise aici, Compuşii cu formula (IA) pot fi preparaţi din compuşii cu formula (XXV) şi (VII) în corespundere cu procesul (iii), o reacţie de formare a legăturii amidice aşa cum este descris în Schema 1.

Compuşii cu formula (XXV) pot fi obţinuţi din compuşii cu formula (XXVIII) şi (XXVII) în corespundere cu procesul (iv), o reacţie de substituţie nucleofilă aşa cum este descris în Schema 1.

Compuşii cu formula (XXVIII) pot fi obţinuţi din compuşii cu formula (XXIX) în corespundere cu procesul (xiii), halogenare mediată de halogenuri de fosfor. Condiţiile obişnuite cuprind reacţia unei halogenuri de fosforil cu sau fără solvent suplimentar la temperatura camerei sau încălzire. Condiţiile considerate de preferat pentru conversia unui alcool în halogenură cuprind clorura de fosforil şi încălzită la reflux.

Compusul cu formula (XXIX) poate fi obţinut din compuşii cu formula (XXX) şi (VII) în corespundere cu procesul (ii), o reacţie de substituţie nucleofilă aşa cum este descris în Schema 1.

În executarea sintezei compuşilor invenţiei, un specialist în domeniu va recunoaşte nevoia de eşantionare şi testare a amestecurilor de reacţie înainte de a lucra cu ele în vederea monitorizării progresului reacţiilor şi deciderii dacă reacţia trebuie continuată sau dacă aceasta este gata pentru a trecere la obţinerea produsului necesar. Metodele obişnuite pentru testarea amestecurilor de reacţie includ cromatografia în strat subţire (TLC), cromatografia cu lichide/ spectroscopia de masă (LCMS), şi rezonanţă magnetică nucleară (RMN).

Un specialist în domeniu de asemenea va recunoaşte că compuşii invenţiei pot fi preparaţi ca amestecuri de diastereoizomeri sau izomeri geometric (de ex., substituţie cis şi trans pe un inel cicloalcan). Aceşti izomeri pot fi separaţi prin tehnici cromatografice standard, precum cromatografia de fază normală pe silica gel, cromatografie preparativă la presiune înaltă pe fază inversă cu lichide sau cromatografia cu fluid supercritic. Un specialist în domeniu de asemenea va recunoaşte că unii compuşii ai invenţiei sunt chirali şi prin urmare pot fi preparaţi ca amestecuri racemice sau scalemice de enantiomeri. Câteva metode sunt disponibile şi sunt bine-cunoscute de specialiştii în domeniu pentru separarea enantiomerilor. O metodă considerată de preferat pentru separarea obişnuită a enantiomerilor este cromatografia cu fluid supercritic implicând o fază staţionară chirală.

SECŢIUNE EXPERIMENTALĂ

Cu excepţia cazurilor în care este menţionat altfel, reacţiile au fost realizate în atmosferă de azot. Cromatografia pe silicagel a fost realizată folosind silica gel cu domensiunile 250-400 folosind azot sub presiune (~10-15 psi) pentru a trece solventul prin coloană (“cromatografie rapidă”). Unde este indicat, soluţiile şi amestecurile de reacţie au fost concentrate prin evaporare rotativă în vid.

Spectrele rezonanţei magnetice nucleare (RMN) 1H şi 19F au fost în toate cazurile consistente cu structurile propuse. Deplasările chimice caracteristice (δ) sunt date în părţi-per-milion în câmp slab faţă de tetrametilsilan (pentru 1H-RMN) şi câmp puternic faţă de triclorofluorometan (pentru 19F RMN) folosind abrevieri convenţionale pentru desemnarea picurilor majore: de ex., s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, cvartet; m, multiplet; br, larg. Următoarele abrevieri au fost folosite pentru solvenţi obişnuiţi: CDCl3, deuterocloroform; d6-DMSO, deuterodimetilsulfoxid; şi CD3OD, deuterometanol. Unde este potrivit, tautomerii pot fi înregistraţi în datele RMN; şi unii protoni schimbabili pot să nu fie vizibili. Spectrele de masă, MS (m/z), au fost înregistrate folosind fie ionizare prin electro-spray (ESI) sau ionizare chimică la presiune atmosferică (APCI). Unde este relevant şi nu este specificat altfel datele m/z sunt dezvăluite pentru izotopii 19F, 35Cl, 79Br şi 127I.

Nomenclatura din acest brevet este scris aşa cum este descris de IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry şi folosind ACD/Name Version 12 (Toronto, Canada) pentru a genera nume.

În Exemplele şi Preparările nelimitative care sunt stabilite mai departe în descriere, şi în Schemele menţionate anterior, următoarele abrevieri, definiţii şi proceduri analitice se pot referi la:

CDI este carbonil di-imidazol;

DBU este diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en;

DCC este N,N'-diciclohexilcarbodiimida;

DCM este diclorometan; clorura de metilen;

DEAD este dietilazodicarboxilat;

DIPEA/DIEA este N-etildiizopropilamina, N,N-diizopropiletilamina;

DMA este dimetilacetamida;

DMAP este dimetilaminopiridina;

DPPP este 1,3-bis(difenilfosfino)propan;

EDCI·HCl este 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrat;

ee este exces enantiomeric;

HATU este 1- [Bis(dimetilamino) metilen] -1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridiniu 3-oxid hexafluorofosfat;

HOBt este hidroxibenzotriazol;

LCMS este cromatografie cu lichide spectrometrie de masă (Rt = timp de retenţie);

Pd2(dba)3 este trisdibenzilidenacetondipaladiu;

Pd(dppf)Cl2 este 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen-paladiu(II)diclorură;

RuPHOS este 2-Diciclohexilfosfino-2′,6′-diizopropoxibifenil;

TBDMS este tertbutildimetilsilil;

TLC este cromatografie în strat subţire;

Xantfos/Xphos este 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantena.

Condiţii GCMS

Coloana: 12m x 0.2mm, HP-1 Metil Siloxane, 0.33µm peliculă, 1.0ml/min debit pe coloană

Metoda: 7.6 min: Temp Iniţială Cuptor 105°C; 0.1 min menţ; 30°C/min mărită la 300°C punct final la 7.6 min sau 7.6 min: Temp Iniţială Cuptor 60°C; 0.1 min menţ; 40°C/min mărită la 320°C punct final la 7.6 min sau 5.1 min: Temp Iniţială Cuptor 40°C; 0.1 min menţ; 30°C/min mărită la 150°C punct final la 5.1 min

GC Parametrii de intrare: Intrare frontală, Raport 30:1, He, 8psi presiune, 250°C Injector, 33.9 ml/min debit total

MSD Ajustare: 230°C Temp sursă, 150°C Temp quad, 280°C Aux2 Temp

Volum injectat: 1.0 µL

Componente ale sistemului: Agilent 5890 GC Cuptor cu Agilent 5973 Detector de masă selectiv

Condiţii LCMS

Acid: Waters Acquity HSS T3, 2.1 mm x 50 mm, C18, 1.7 µm; Temperatură coloană 60°C

Bază: Waters Acquity UPLC BEH, 2.1 mm x 50 mm, C18, 1.8µm; Temperatură coloană 60°C

Fază mobilă: A: 0.1% acid formic în apă (v/v); Fază mobilă B: 0.1% acid formic în acetonitril (v/v).

Fază mobilă A: 0.1% amoniac în apă (v/v); Fază mobilă B: 0.1% amoniac în acetonitril (v/v)

Profiluri gradient:

1.5 min cursă: Stări iniţiale: A-95%:B-5%; menţinut iniţial de la 0.0-0.1 min; Creştere lineară la A-5%:B-95% peste 0.1-1.0min; menţinută la A-5%:B-95% de la 1.0-1.1min; revenire la starea iniţială 1.1-1.5 min

Spectrele rezonanţei magnetice nucleare 1H şi 19F (RMN) au fost în toate cazurile consecvente cu structurile propuse. Deplasările chimice caracteristice (δ) sunt oferite în părţi per milion în câmp slab faţă de tetrametilsilan (pentru 1H-RMN) şi câmp puternic faţă de triclorofluorometan (pentru 19F RMN) folosind abrevieri convenţionale pentru desemnarea picurilor majore: de ex., s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, cvartet; m, multiplet; br, larg. Următoarele abrevieri au fost utilizate pentru solvenţii obişnuiţi: CDCl3, deuterocloroform; d6-DMSO, deuterodimetilsulfoxid; şi CD3OD, deuterometanol. Unde este potrivit, tautomerii pot fi înregistraţi în datele RMN; şi unii protoni schimbabili pot să nu fie vizibili.

Spectrele de masă, MS (m/z), au fost înregistrate folosind fie ionizare prin electrospray (IES) sau ionizarea chimică la presiune atmosferică (ICPA). Unde este relevant şi nu este menţionat altfel datele m/z sunt dezvăluite pentru izotopi 19F, 35Cl, 79Br şi 127I. Unde TLC preparativă sau cromatografia pe silica gel s-a utilizat, un specialist în domeniu poate alege orice combinaţie de sovenţi pentru a purifica compusul necesar.

Metode de purificare (PM)

Compuşii din Exemple au fost purificaţi în conformitate cu una metodele de purificare (PM) menţionate mai jos dacă nu se specifică astfel:

Metoda de purificare A: HPLC preparativă folosind [Agella venusil ASB C18 150x21.2mmx5µm, de la 16% MeCN în apă (0.225% acid formic) la 36% MeCN în apă (0.225% acid formic)]

Metoda de purificare B: HPLC preparativă folosind [Phenomenex Gemini C18 250x21.2mmx8um sau 150mmx25mmx5µm; de la 16-55% MeCN în apă (0.1% amoniac) la 36-60% MeCN în apă (0.1% amoniac)]

Metoda de purificare C: [YMC -Actus Triart C18 150x30µm, de la 24% MeCN în apă (0.1 % amoniac) la 44% MeCN în apă (0.1 % amoniac)]

Metoda de purificare D: HPLC preparativă folosind [Phenomenex Gemini C18 250x21.2mmx8µm, de la 25% MeCN în apă (amoniac pH=10) la 45% MeCN în apă (amoniac pH=10)] urmată de cromatografie chirală folosind AS 250x25mm I.D. 20 µM coloană, cu CO2 supercritic: EtOH sau IPA (0.05% amoniac apos) 70:30 la 50-80 mL/min

Metoda de purificare E: HPLC preparativă folosind [Phenomenex Gemini C18 250x21.2mmx8µm, de la 25% MeCN în apă (0.225% amoniac) la 45% MeCN în apă (0.225% amoniac) urmată de cromatografie chirală folosind AD 250mmx30mmx20µm coloană cu fază mobilă A: CO2 supercritic şi fază mobilă B MeOH cu 0.1% amoniac A:B 50:50 la 180 mL/min

Metoda de purificare F: Cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 100% DCM la 12% MeOH cu 1% NH4OH.

Metoda de purificare G: Cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 97:2:1 DCM:MeOH:NH3 urmată de HPLC preparativă.

Metoda de purificare H: HPLC preparativă folosind Coloană: Waters XBridge C18 19mmx100mm, 5µ; Fază mobilă A: 0.03% hidroxid de amoniu în apă (v/v); Fază mobilă B: 0.03% hidroxid de amoniu în acetonitril (v/v); de la 5-20% B la 40-100% B la 25 mL/min debit.

Metoda de purificare I: HPLC preparativă folosind Coloana: Waters Sunfire C18 19mmx100mm, 5µ; Fază mobilă A: 0.05% TFA în apă (v/v); Fază mobilă B: 0.05% TFA în acetonitril (v/v); de la 20% B la 40% B la 6.75 minute, apoi la 100% B la 7 minute la 30 mL/min debit.

Rotaţia Specifică

Rotaţiile Specifice sunt bazate pe ecuaţia [α] = (100⋅α)/(l⋅c) şi sunt raportate ca numere fără unităţi unde concentraţia c este în g/l00 mL şi lungimea căii l este în decimetri. Unităţile Rotaţiei Specifice, (deg⋅mL)/(g⋅dm), sunt implicite şi nu sunt incluse cu valoarea raportată.

Protocol de Bibliotecă 1

O soluţie de 0,2M a ((1R,5S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)(ciclopropil)metanonă (Prepararea 27, 500 µl, 100 µmol) în alcool terţ-amilic s-a adăugat la aminele cu formula (R4NH2) (150 µmol) urmată de terţ-butoxidul de sodiu (200 µmol), Pd2(dba)3 (2 µmol) şi XPhos (2 µmol) sub azot. Reacţiile au fost încălzite la 140°C la iradiere cu microunde timp de 40 minute. Reacţiile au fost răcite, concentrate în vid şi purificate folosind HPLC preparativă.

HPLC preparativă

Metoda de purificare 1 (PM1): Phenomenex Gemini C18, 250x21.2mmx8µm; Acetonitril-hidroxid de amoniu; Debit 30 mL/min; Gradient timp de 8 minute.

Metoda de purificare 2 (PM2): DIKMA Diamonsil C18 200mmx20mmx5µm; MeCN-apă (0.225% acid formic); Debit 35 mL/min; Gradient timp de 9 minute.

Metoda LCMS:

Coloană: XBridge C18 2.1 mm x 50 mmx5µm

Fază mobilă A: 0.05% hidroxid de amoniu în apă

Fază mobilă B: 100% MeCN

Gradient: 5% B la 100% B la 3.40 minute apoi înapoi la 5% B la 4.21 minute.

Debit: 0.8 mL/min

Compuşii din Exemple din tabelul de mai jos au fost obţinuţi din ((1R,5S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)(ciclopropil)metanona (Prepararea 27) şi amina potrivită în corespundere cu Protocolul de Bibliotecă1.

Ex Nume Date/SM/HPLC Gradient organic 1 ciclopropil{(1R,5S)-3-[5-fluoro-2-(piridazin-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona Piridazin-4-amina Rt = 2.31 minute MS m/z 370 [M+H]+ 17-47% organic în PM 1. 2 3-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-propil-1H-pirazol-5-carboxamida propilamida acidului 5-amino-1H-pirazol-3-carboxilic (Prepararea 83). Rt = 2.45 minute MS m/z 443 [M+H]+ 11-41% organic în PM 2. 3 6-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida amida acidului 7-amino-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilic (Prepararea 86). Rt = 2.22 minute MS m/z 451 [M+H]+ 10-40% organic în PM 2. 4 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)piridin-2-sulfonamida 2-(metilsulfonil)-piridin-4-amina Rt = 2.35 minute MS m/z 448 [M+H]+ 13-53% organic în PM 1.

Exemplul 5

(1R,5S)-N-etil-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

La o soluţie de (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamidă (Prepararea 29, 184 mg, 0.624 mmol) şi tert-butil 4-amino-1H-pirazol-1-carboxilat (Publicaţie PCT No. WO2012022681, 126 mg, 0.686 mmol) în DMA (8 mL) s-a adăugat Cs2CO3 (405.6 mg, 1.248 mmol), Pd(OAc)2 (28 mg, 0.124 mmol) şi xantfos (72 mg, 0.124 mmol). Reacţia a fost barbotată cu azot timp de 3 minute înainte de încălzire la 120°C la iradiere cu microunde timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% MeOH în DCM urmată de HPLC preparativă (Metoda de purificare B),, obţinându-se compusul din titlu (81 mg, 38%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (t, 3H), 1.58 (d, 2H), 1.77 (d, 2H), 2.96-3.11 (m, 4H) 3.79-4.09 (m, 2H), 4.34 (s.l., 2H), 6.07 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.49-7.94 (m, 3H), 8.82 (s.l., 1H), 12.35 (s.l., 1H). MS m/z 343 [M+H]+

Exemplul 6

5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida

La o soluţie de 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamidă clorhidrat (Prepararea 1, 77 mg, 0.220 mmol) şi trietilamină (133 mg, 1.32 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat ciclopropancarbonil clorură (27 mg, 0.26 mmol) cu picătura. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră înainte de concentrare în vid. Reziduul a fost purificat folosind HPLC preparativă,, obţinându-se compusul din titlu (48 mg, 52%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.60-0.85 (m, 4H), 1.53-2.07 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.96-4.26 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 7.99-8.11 (m, 2H), 8.39-8.47 (m, 1H), 8.74-8.81 (m, 1H), 9.52 (s, 1H). MS m/z 444 [M+Na]+

Exemplele 7 şi 8

[(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona şi [(1R)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona

La o soluţie de acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68, 318 mg, 2.61mmol) în DCM (20 mL) s-a adăugat 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 19, 700 mg, 2.17 mmol), HATU (1.02 g, 2.61 mmol şi DIPEA (0.76 mL, 4.34 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost diluată cu DCM şi soluţie de clorură de amoniu apoasă saturată. Stratul organic a fost separat, spălat suplimentar cu soluţie de clorură de amoniu şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-12% MeOH şi 1% NH4OH în DCM. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi spălat în continuare cu soluţie de clorură de amoniu apoasă saturată de trei ori. Stratul organic a fost colectat, concentrat în vid şi uscat,, obţinându-se compusul din titlu (500 mg, 60%).

Compusul din titlu şi enantiomerul său poate de asemenea fi obţinut în corespundere cu aceeaşi metodă folosind acid 2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic racemic cu separare chirală suplimentară a enantiomerilor după purificare folosind metoda de mai jos, obţinându-se:

Pic 1: Exemplul 7:

[(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.06 (m, 6H), 2.82-3.27 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 4.14 (s.l., 2H), 4.55-4.74 (m, 2H), 6.07-6.19 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (s.l., 1H), 7.93 (d, 1H), 8.90 (s.l., 1H). MS m/z 390 [M+H]+; [α]D 20 50.1 (c 1.27, EtOH)

Pic 2: Exemplul 8:

[(1R)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.06 (m, 6H), 2.82-3.27 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 4.14 (s.l., 2H), 4.55-4.74 (m, 2H), 6.07-6.19 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (s.l., 1H), 7.93 (d, 1H), 8.90 (s.l., 1H). MS m/z 390 [M+H]+; [α]D 20 -51 (c 0.66, EtOH)

Exemplul 7 poate de asemenea fi obţinut în corespundere cu metoda următoare:

La o soluţie de acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68, 18.1 g, 35.33 mmol), 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 11 g, 40 mmol) şi DIPEA (41.7 mL, 246 mmol) în DMF (60 mL) s-a adăugat T3P (102 mL, 176 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1.5 ore. Reacţia a fost întreruptă prin adiţia soluţiei de NaHCO3 apoasă saturată până când pH 6 şi concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 urmată de apă. Stratul organic a fost colectat, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-15% MeOH în DCM cu 1% amoniac urmată de Prepararea chirală folosind Chiral Tech OD-H 250mmx21.2mm, 5µ, folosind fază mobilă A 75% CO2 şi fază mobilă B 25% MeOH la un debut de 80 mL/min.

Exemplul 9

4-({4-[8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida

La o soluţie de 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamidă clorhidrat (Prepararea 24, 50 mg, 0.14 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat trietilamina (0.1 mL, 0.7 mmol), HATU (50 mg, 0.135 mmol) şi acid ciclopropancarboxilic (15 mg, 0.17 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore înainte de purificarea directă folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-10% MeOH în DCM, obţinându-se compusul din titlu. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.78 (s.l., 2H), 1.00 (d, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.61-1.75 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.05 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H) 3.36-3.53 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.28 (d,1H), 4.52 (d, 1H), 4.74 (s.l., 1H), 6.28 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.85 (d, 1H). MS m/z 439 [M+H]+

Exemplul 10

3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 9 folosind 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-cloro-N-metilpicolinamidă clorhidrat (Prepararea 5) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă urmată de cromatografie chirală aşa cum este descris mai jos:

HPLC preparativă: DIKMA Diamonsil(2) C18 200 x 20mm x 5µm

Fază mobilă: de la 10% MeCN în apă (0.225% acid formic) la 60% MeCN în apă (0.225% acid formic)

Cromatografie chirală preparativă: Chiralpak AD 250x30mm I.D.10µm

Fază mobilă: CO2 supercritic:MeOH (0.1% amoniac apos) 55:45;

Debit: 50 mL/min

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.61-2.03 (m, 6H), 2.75 (d, 3H), 2.92-3.10 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 4.15 (s.l., 2H), 4.58-4.76 (m, 2H), 6.40 (dd, 1H), 8.05-8.14 (m, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.81 (dd, 1H), 9.77 (d, 1H). MS m/z 478 [M+H]+

Exemplele 11 şi 12

[(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona

şi (([(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona

Compuşii din titluri au fost obţinuţi în corespundere cu metoda descrisă în Exemplul 9 folosind 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-1-ol clorhidrat racemic (Prepararea 2) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). Reziduul a fost purificat folosind HPLC preparativă urmată de separarea enantiomerică folosind cromatografia chirală aşa cum este descris mai jos:

HPLC preparativă: Kromasil Eternity XT C18 250x21.2x10µm

Fază mobilă: de la 16% MeCN în apă (Amoniac pH=10) la 36% MeCN în apă (Amoniac pH=10); Debit: 30 mL/min

Cromatografie chirală preparativă: Chiralpak AD 250x30mm I.D.10µm

Fază mobilă: CO2 supercritic:IPA (amoniac apos) 55:45; Debit: 70 mL/min

Primul compus eluat a fost arbitrar desemnat ca: Exemplul 11:

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.19 (d, 3H), 1.61 - 2.07 (m, 6H), 2.83-3.06 (m, 3H), 3.24 (s.l., 2H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.62 (m,1H), 4.18 (s.l., 2H), 4.50-4.81 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.93-8.11 (m, 2H) , 8.74 (s.l., 1H) , 9.19 (s, 1H). MS m/z 445 [M+H]+

Compusul eluat secund a fost arbitrar desemnat ca: Exemplul 12

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 (d, 3H), 1.60-2.07 (m, 7H), 2.83-3.04 (m, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 4.13 (s.l., 2H), 4.52-4.79 (m, 3H), 6.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.93-8.09 (m, 2H), 8.74 (d, 1H), 9.19 (s, 1H). MS m/z 445 [M+H]+

Exemplele următoare au fost obţinute în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 9 folosind amina şi acidul potrivit aşa cum este descris. Detaliile purificării sunt aşa cum este descris sau menţionat mai jos:

Exemplul nr. Structura/nume Materiale iniţiale Date 13 4-({4-[(1R,5S)-8-(cianoacetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida Cianoacid acetic şi 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamida clorhidrat (Prepararea 4). Rt = 1.76 minute MS m/z 420 [M+H]+ Metoda de purificare H. 14 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-3-metilpiridin-2-carboxamida Acid ciclopropancarboxilic şi 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-etil-3-metilpicolinamida clorhidrat (Prepararea 3). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.87-0.97 (m, 4H), 1.26 (t, 3H), 1.77-2.15 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.87 (s.l., 1H), 7.90 (d, 1H), 8.69 (s.l., 1H). MS m/z 436 [M+H]+ PM A. 15 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-metilpiridin-2-carboxamida Acid ciclopropancarboxilic şi 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-metilpicolinamida clorhidrat (Prepararea 18). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.86-0.98 (m, 4H), 1.78-2.13 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 3.11-3.35 (m, 3H), 4.41-4.49 (s.l., 1H), 4.75-4.81 (m, 2H), 6.29-6.30 (m, 1H), 8.00-8.01 (m, 2H), 8.75-8.76 (m, 1H). MS m/z 408 [M+H]+ PM B. 16 ciclopropil[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona Acid ciclopropancarboxilic şi 2-(4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo-[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol clorhidrat (Prepararea 20). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.89-0.97 (m, 5H), 1.77-2.10 (m, 6H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.72-4.77 (m, 2H), 6.12 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.86 -7.89 (m, 2H). MS m/z 384 [M+H]+ PM C. 17 1,2-oxazol-5-il{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona 4-((1R,5S)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1l2-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 22) şi acid izoxazol-5-carboxilic. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.56-2.39 (m, 4H), 2.96-3.22 (m, 2H), 4.01-4.37 (m, 2H), 4.61-4.96 (m, 2H), 6.04-6.20 (m, 1H), 7.10 (d,1H), 7.42-7.84 (m, 2H), 7.87-8.04 (m, 1H), 8.77-8.82 (m, 1H), 8.83-8.94 (m, 1H), 12.19-12.48 (m, 1H), MS m/z 367 [M+H]+ PM B. 18 [(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il][(1S)-2,2-difluorociclopropil]metanona 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol clorhidrat (Prepararea 6) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.75-2.07 (m, 6H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.81-3.95 (m, 2H), 4.09-4.41 (m, 2H), 4.58-4.83 (m, 4H), 6.23-6.34 (m, 1H), 7.92-8.06 (m, 1H), 8.24- 8.35 (m, 1H), 8.61- 8.72 (m, 1H). MS m/z 465 [M+H]+ PM D. 19 [(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol clorhidrat (Prepararea 7) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.58-2.07 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.90-3.26 (m, 2H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.98-4.32 (m, 1H), 4.53-4.78 (m, 2H), 6.25-6.37 (m, 1H), 8.00-8.15 (m, 2H), 8.54-8.67 (m, 1H), 9.46 (s, 1H). MS m/z 449 [M+H]+ PM D. 20 [(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluoro-6-[(3S)-3-hidroxipirolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona (S)-1-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)pirolidin-3-ol (Prepararea 8) şi acid (S)-2,2-difluorociclo-propan-1-carboxilic (Prepararea 68). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.07 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.90-3.26 (m, 2H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.98-4.32 (m, 1H), 4.53-4.78 (m, 2H), 6.25-6.37 (m, 1H), 8.00-8.15 (m, 2H), 8.54-8.67 (m, 1H), 9.46 (s, 1H). MS m/z 490 [M+H]+ PM B. 21 [(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluoro-6-[(3R)-3-hidroxipirolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona (R)-1-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)pirolidin-3-ol (Prepararea 9) şi acid (S)-2,2-difluorociclo-propan-1-carboxilic (Prepararea 68). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59-2.06 (m, 8H), 2.82-3.03 (m, 2H), 3.10-3.29 (m, 2H), 3.48-3.67 (m, 3H), 4.00-4.37 (m, 3H), 4.59-4.74 (m, 2H), 4.85-4.94 (m, 1H), 6.16-6.27 (m, 1H), 7.78-7.89 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.11-8.22 (m, 1H), 8.90-9.03 (m, 1H). MS m/z 490 [M+H]+ PM B. 22 [(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona 1-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol (Prepararea 10) şi acid (S)-2,2-difluorociclo-propan-1-carboxilic (Prepararea 68). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.70-2.20 (m, 6H), 2.91-3.25 (m, 3H), 3.81-3.93 (m, 2H), 4.08-4.24 (m, 1H), 4.24-4.38 (m, 3H), 4.53-4.79 (m, 5H), 6.14-6.26 (m, 1H), 7.64-7.77 (m, 1H), 7.86-7.97 (m, 1H), 8.08-8.19 (m, 1H). MS m/z 476 [M+H]+ PM D. 23 [(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il][(1S)-2,2-difluorociclopropil]meta-nona 2-((5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-cloropiridin-2-il)oxi)etan-1-ol clorhidrat (Prepararea 11) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.61-2.02 (m, 6H), 2.87-3.14 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.87-4.27 (m, 2H), 4.27-4.32 (m, 2H), 4.55-4.73 (m, 2H), 4.79-4.88 (m, 1H), 6.21-6.32 (m, 1H), 7.94-8.05 (m, 1H), 8.22-8.41 (m, 2H), 9.12-9.24 (m, 1H). MS m/z 481 [M+H]+ PM B. 24 (1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}ciclopropancar-bonitril Acid (1R,2R)-2-cianociclo-propan-1-carboxilic (Prepararea 72) şi 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo-[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 23). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.33 (t, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.63-1.81 (m, 3H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.88-3.15 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 6.11 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.86 (s, 1H). MS m/z 393 [M+H]+ PM B (RT = 8.31 min). 25 [(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(hidroximetil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona (5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabi-ciclo[3.2.1]octan-3-il)pyr-imidin-2-il)amino)-3-fluoro-piridin-2-il)metanol clorhidrat (Prepararea 12) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57-2.08 (m, 7H), 2.95 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 4.15 (s.l., 2H), 4.50 (s, 2H), 4.59-4.76 (m, 2H), 5.15 (s.l., 1H), 6.34 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.56 (s.l., 1H). MS m/z 435 [M+H]+ PM B. 26 2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]-2-metilpropionitril 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-piridin-2-il)-2-metilprop-anenitril clorhidrat (Prepararea 13) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.67-1.884 (m, 11H), 2.92-2.95 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 6.29-6.32 (m, 1H), 7.47-7.50 (m ,1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 8.81 (s.l., 1H), 9.41 (s, 1H). MS m/z 454 [M+H]+ PM B. 27 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cianociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoro-N-metilpicolin-amida clorhidrat (Prepararea 14) şi acid (1R,2R)-2-cianociclo-propan-1-carboxilic (Prepararea 72). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.35 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.94-3.08 (m, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.89 (s, 1H). MS m/z 452 [M+H]+ PM B. 28 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida Acid 2,2-difluoro-ciclopropan-1-carboxilic racemic şi 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabi-ciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoro-N-metilpicolin-amida clorhidrat (Prepararea 14) cu separarea enantiomerilor aşa cum este descris mai sus în PM E. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.60-2.00 (m, 6H), 2.75-2.76 (m, 3H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 6.40 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.89 (s, 1H). SFC Rt = 5.05 minute 29 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida Acid 2,2-difluoro-ciclopropan-1-carboxilic racemic şi 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabi-ciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoro-N-metilpicolin-amida clorhidrat (Prepararea 14) cu separarea enantiomerilor aşa cum este descris mai sus în PM E. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.60-2.05 (m, 6H), 2.75-2.76 (m, 3H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 6.39-6.43 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.89 (s, 1H). MS m/z 462 [M+H]+ SFC Rt = 5.51 minute 30 3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-carboxamida 5-((4-((1R,5S)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-cloro-N-metilpicolinamida clorhidrat (Prepararea 5) şi acid ciclopropancarboxilic. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.78 (d, 4H), 1.57-1.89 (m, 3H), 2.03 (s.l., 2H), 2.76 (d, 3H), 3.00-3.16 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.62 (s.l., 1H), 4.79 (s.l., 1H), 6.39 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.82 (d, 1H), 9.77 (s, 1H). MS m/z 442 [M+H]+ PM B. 31 3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cianociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-carboxamida 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-cloro-N-metilpicol-inamida clorhidrat (Prepararea 5) şi acid (1R,2R)-2-cianociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 72). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 (t, 1H), 1.30-1.47 (m, 2H), 1.64 (d, 1H), 1.68-1.88 (m, 2H), 1.90-2.14 (m, 2H), 2.73 (d, 3H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.97-3.22 (m, 2H), 4.12 (s.l., 2H), 4.60 (d, 1H), 4.87 (s.l., 1H), 6.39 (t, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.43 (s.l., 2H), 8.80 (d, 1H), 9.77 (s, 1H). MS m/z 467 [M+H]+ PM B. 32 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cianociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamida clorhidrat (Prepararea 1) şi acid (1R,2R)-2-cianociclo-propan-1-carboxilic (Prepararea 72). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.29-1.51 (m, 2H), 1.55-2.16 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 2.89-3.12 (m, 3H), 4.13 (s.l., 2H), 4.61 (d, 1H), 4.89 (s.l., 1H), 6.35 (t, 1H), 8.02-8.10 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.56 (s, 1H). MS m/z 447 [M+H]+ PM B. 33 5-((4-((1R,5S)-8-((S)-2,2-difluorociclopropan-1-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamida 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamida clorhidrat (Prepararea 1) şi acid 2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic racemic cu separarea izomerilor folosind PM D Pic 2 atribuit arbitrar ca compus din titlu. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.67-1.88 (m, 6H), 2.57 (d, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.95-3.06 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 2H), 6.32-6.36 (m, 1H), 8.064 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.54 (s, 1H). MS m/z 458 [M+H]+ 34 5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociclopropil)carbonil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2-il)amino]-3-metilpiridin-2-carboxamida Acid 2,2-difluoro-ciclopropan-1-carboxilic racemic şi 5-((4-((1R,5S)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-metilpicolinamida clorhidrat (Prepararea 26). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.85-2.03 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.98 (d, 1 H), 3.07-3.28 (m, 3H), 4.08-4.36 (m, 2H), 4.62-4.75 (m, 2H), 6.34-6.38 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 2H), 8.74-8.78 (m, 1H), 9.54 (s, 1H). MS m/z 444 [M+H]+ PM B. 35 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-metilpiridin-2-carboxamida Acid (S)-2,2-difluorociclo-propan-1-carboxilic (Prepararea 70) şi 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-metilpicolinamida clorhidrat (Prepararea 26). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.85-2.03 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.98 (d, 1 H), 3.07-3.28 (m, 3H), 4.08-4.36 (m, 2H), 4.62-4.75 (m, 2H), 6.34-6.38 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 2H), 8.74-8.78 (m, 1H), 9.54 (s, 1H). Rt = 0.55 minute; MS m/z 444 [M+H]+ PM F. 36 ciclopropil[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona 4-((1R,5S)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 26) şi Acid ciclopropilcarboxilic. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.78 (m, 4H), 0.90-1.00 (m, 2H), 1.60-2.05 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s.l., 1H), 7.90 (m, 1H). Rt = 0.59 minute MS m/z 354 [M+H]+ PM F. 37 (1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}ciclopropancarbonitril 4-((1R,5S)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 19) şi acid (1S,2R)-2-cianociclopropan-1-carboxilic (J. Med. Chem. (2013), 56 (11), 4521-4536). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.40-1.50 (m, 1H), 1.70-2.20 (m, 6H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 4.10-4.40 (m.l., 2H), 4.80 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (m, 1H). LCMS Rt = 0.50 minute MS m/z 379 [M+H]+ PM F. 38 (1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}ciclopropan-carbonitril 4-((1R,5S)-3,8-diazabi-ciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 19) şi acid (1R,2S)-2-cianociclopropan-1-carboxilic (J. Med. Chem. (2013), 56 (11), 4521-4536). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.40-1.50 (m, 1H), 1.70-2.20 (m, 6H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 4.10-4.40 (m.l., 2H), 4.80 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (m, 1H). LCMS Rt = 0.49 minute MS m/z 379 [M+H]+ PM F. 39 (3,3-difluorociclobutil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona 4-((1R,5S)-3,8-diazabi-ciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 19) şi acid 3,3-difluoro-ciclobutancarboxilic. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.70-2.00 (m, 4H), 2.70-3.00 (m, 4H), 3.00-3.18 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.05-4.35 (m.l., 2H), 4.40 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (m, 1H). LCMS Rt = 0.65 minute MS m/z 404 [M+H]+ PM F. 40 4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,6-dimetilpiridin-2-carboxamida 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,6-dimetilpicolinamida (Prepararea 16) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). Rt = 2.43 minute MS m/z 458 [M+H]+ PM G. 41 4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-6-(hidroximetil)-N-metilpiridin-2-carboxamida 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-6-(hidroximetil)-N-metilpicolinamida clorhidrat (Prepararea 17) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). Rt = 1.59 minute MS m/z 474 [M+H]+ PM G.

Exemplele 42 şi 43

[(1R,2R)-2-fluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona şi [(1S,2S)-2-fluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona

Compuşii din titluri au fost obţinuţi în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 9 folosind 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19) şi acid cis-racemic (1S,2S)-2-fluorociclopropan-1-carboxilic (Publicaţie PCT No. WO2005095322). Compusul cis-racemic din titlu a fost separat în enantiomerii săi folosind cromatografia chirală aşa cum este descris mai jos:

Coloană: IB 21mmx250mmx5µm, Fază mobilă A: CO2; Fază mobilă B: 0.2% Hidroxid de amoniu în MeOH; 80:20 A/B; 15 minute reţinere; debit 65 mL/min.

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.10-1.20 (m, 1H), 1.70-2.30 (m, 6H), 3.10-3.25 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10-4.40 (m.l., 2H), 4.75-5.00 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 1H).

LCMS Rt = 0.50 minute; MS m/z 372 [M+H]+

Exemplele 44 şi 45

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida şi 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-fluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida

Compuşii din titluri au fost obţinuţi în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 9 folosind 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamida clorhidrat (Prepararea 1) şi acid (1S,2S)-2-fluorociclopropan-1-carboxilic trans-racemic (Publicaţie PCT No. WO2005095322). Compusul trans-racemic din titlu a fost separat în enantiomerii săi folosind cromatografia chirală aşa cum este descris mai jos:

Coloană: Lux-celuloză-3; 250mmx21.2mm, 5µ; Fază mobilă A: 75% CO2, fază mobilă B: MeOH, debit 80 mL/min.

Primul izomer eluat: Rt = 6.06 minute; Al doilea izomer izolat: Rt = 6.40 minute

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.30-1.40 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.10-2.40 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 4H), 4.10-4.40 (m.l., 2H), 4.70-5.00 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.80 (s.l., 1H). MS m/z 440 [M+H]+

Exemplul 46

(1-fluorociclopropil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona

La o soluţie de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19,100 mg, 0.311 mmol) în dioxan (10 mL) s-a adăugat DIEA (401 mg, 3.11 mmol) şi 4-clorofenil-1-fluorociclopropan-1-carboxilat racemic (Eur. Pat. Appl. 533013, 80 mg, 0.373 mmol). Amestecul de reacţie s-a încălzit la reflux timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată folosind HPLC preparativă,, obţinându-se compusul din titlu ca un solid galben ca sare hemiformat (37 mg, 32%).

HPLC preparativă folosind Phenomenex Synergi C18 150mmx30mmx4µm; din 5% MeCN în apă (0.225%FA) la 25% MeCN în apă (0.225%FA). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27-1.32 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 6.11 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.87 (s, 1H). MS m/z 372 [M+H]+

Exemplul 47

(1R,5S)-N-(2-cianoetil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

La o soluţie de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 50 mg, 0.175 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat trietilamină (53 mg, 0.525 mmol) şi N-(2-cianoetil)-1H-imidazol-1-carboxamidă (Prepararea 78, 0.35 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 3 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată folosind HPLC preparativă (Metoda de purificare B), obţinându-se compusul din titlu (31 mg, 47%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59-1.61 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (s.l., 2H), 4.36 (s, 2H), 6.10 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.84 (s, 1H). MS m/z 382 [M+H]+

Exemplul 48

(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 47 folosind fenil[4-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamat (Publicaţie PCT No. WO2010006938) la 50°C şi purificat folosind HPLC preparativă (Metoda de purificare B). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80-1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.20-3.23 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.17 (m.l., 2H), 4.64 (m, 2H), 6.14 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.54 (s, 1H). MS m/z 474 [M+H]+

Exemplul 49

Ciclopropil{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona

La o soluţie de ((1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)(ciclo-propil)metanonă (Prepararea 28, 100mg, 0.342mmol) şi 1-H-pirazol-4-amină (100 mg, 0.54 mmol) în iPrOH (5 mL) s-a adăugat cHCl (2 picături) şi reacţia a fost încălzită la 140°C la iradiere cu microunde timp de 1 oră. Reacţia a fost răcită, concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 5% MeOH în DCM urmată de HPLC preparativă (Metoda de purificare B), obţinându-se compusul din titlu (34 mg, 29%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.77 (s.l., 4H), 1.63 (s.l., 1H), 1.74 (s.l., 2H), 2.01 (d, 2H), 2.94-3.10 (m, 2H), 3.87-4.27 (m, 2H), 4.53-4.84 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 7.53 (s.l., 1H), 7.78 (s.l., 1H), 7.92 (d, 1H), 8.86 (s.l., 1H), 12.36 (s.l., 1H). MS m/z 340 [M+H]+

Exemplul 50 şi 51

((1R,5S)-3-(2-((1H-Pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((R)-2,2-difluorociclopropil)metanona şi ((1R,5S)-3-(2-((1H-Pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((S)-2,2-difluorociclopropil)metanona

Compuşii din titluri au fost obţinuţi în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 49 folosind ((1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)(2,2-difluorociclopropil)-metanonă racemică (Prepararea 30) şi tert-butil 4-amino-1H-pirazol-1-carboxilat. Enantiomerii au fost purificaţi folosind HPLC preparativă (Metoda de purificare B) urmată de separare folosind cromatografia chirală: HPLC preparativă chirală: Coloană AD 250mmx30mm I. D. 20µm; Fază mobilă: supercritic CO2/MeOH (0.05% amoniac, 55/45 la 80 mL/min.

Exemplul 50: ((1R,5S)-3-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabi-ciclo[3.2.1]octan-8-il)((R)-2,2-difluorociclopropil)metanona (25 mg, 11%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.60-2.04 (m, 5H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.96-3.17 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.97-4.40 (m, 2H), 4.54-4.76 (m, 2H), 6.05-6.22 (m, 1H), 7.43-7.86 (m, 2H), 7.89-8.01 (m, 1H), 8.84-9.05 (m, 1H), 12.32-12.51 (m, 1H). MS m/z 376 [M+H]+

Exemplul 51: ((1R,5S)-3-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((S)-2,2-difluorociclopropil)metanona (23 mg, 10%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59-2.05 (m, 5H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.96-3.16 (m, 1H), 3.16-3.32 (m, 2H), 3.93-4.40 (m, 2H), 4.54-4.77 (m, 2H), 6.04-6.21 (m, 1H), 7.41-7.86 (m, 2H), 7.87-8.00 (m, 1H), 8.79-9.00 (m, 1H), 12.27-12.43 (m, 1H). MS m/z 376 [M+H]+

Exemplul 51 poate de asemenea fi obţinut în corespundere cu metoda următoare:

La o soluţie de acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68, 28 mg, 0.227 mmol), 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1l2-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 22, 56 mg, 0.21 mmol) şi DIPEA (0.22 mL, 1.24 mmol) în diclorometan (3 mL) şi DMF (1 mL) s-a adăugat HATU (97 mg, 0.25 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-20% MeOH în DCM, obţinându-se compusul din titlu (26 mg, 34%).

Exemplul 52

Ciclopropil{(1R,5S)-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 49 folosind 4-izotiasolamină.

HPLC preparativă: Coloană: Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm x 8µm

Fază mobilă: de la 3% MeCN în apă (0.225% acid formic) la 23% MeCN în apă (0.225% acid formic); Debit: 30 mL/min. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.70-0.77 (m, 4H), 1.61-1.81 (m, 3H), 1.99-2.00 (m, 2H), 2.97-3.00 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.71 (s, 1H). MS m/z 357 [M+H]+

Exemplul 53

N,3-dimetil-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-carboxamida

La o soluţie de N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-1-carboxamidă (Prepararea 82) şi

5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamidă clorhidrat (Prepararea 1, 50 mg, 0.12 mmol) şi 5-izoxazolcarboxaldehidă (32 mg, 0.33 mmol) în MeCN (1 mL) s-a adăugat triacetoxiborohidrură de sodiu (76 mg, 0.35 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1.5 ore. Reacţia a fost întreruptă prin adiţie de soluţie NaHCO3 apoasă saturată şi extrasă în EtOAc de trei ori. Stratul organic a fost colectat, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-10% MeOH în DCM urmată de triturarea cu eter dietilic, obţinându-se compusul din titlu (30 mg, 59%). LCMS Rt = 0.69 minute; MS m/z 435 [M+H]+

Exemplul 54

N,3-dimetil-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2-il)amino]piridin-2-carboxamida

Compusul din titlu poate fi preparat în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 53 folosind 3-metiloxetan-3-carbaldehidă cu DIPEA în THF/DMSO. Purificat folosind HPLC preparativă.

HPLC preparativă: DIKMA Diamonsil(2) C18 200 x 20mm x 5µm

Fază mobilă: de la 0-27% MeCN în apă (0.225%FA); 35 mL/min debit. Rt = 1.95 minute; MS m/z 438 [M+H]+

Exemplul 55

N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-tiazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina

La o soluţie de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 100 mg, 0.351 mmol) şi 5-izotiazolecarboxaldehidă (55 mg, 0.49 mmol) în MeOH (10 mL) s-a adăugat trietilamină (71 mg, 0.70 mmol) şi acid acetic (3 picături). Soluţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 3 ore înainte de adiţia de cianoborohidrură de sodiu (44 mg, 0.702 mmol) la 0°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Soluţia a fost concentrată în vid şi purificată prin HPLC preparativă (Metoda de purificare B), obţinându-se compusul din titlu (26.2 mg, 20%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57 (d, 2H), 1.96 (s.l., 2H), 3.06 (d, 2H), 3.77 (s, 9H), 6.06 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.74 (s.l., 1H), 7.90 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.83 (s.l., 1H). MS m/z 383 [M+H]+

Exemplele următoare au fost obţinute în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 55 folosind 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 19) şi aldehida sau cetonă potrivită. Unde este necesară formarea iminei a fost desfăşurată la temperaturi ridicate de 95°C în toluen cu acid camforsulfonic, sau trietilamina şi acidul acetic au fost omise. Metode de purificare sunt aşa cum este descris sau menţionate mai jos:

Ex. nr. Nume Date/SM 56 N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina 5-izoxazolcarboxaldehidă 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.54 (d, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 3.03 (d, 2H), 3.66-4.05 (m, 7H), 6.05 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.72 (s.l., 1H), 7.88 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.83 (s.l., 1H). MS m/z 337 [M+H]+ PM B. 57 N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina 2-tiazolecarboxaldehidă 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57 (d, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 3.06 (d, 2H), 3.41 (s.l., 2H), 3.76 (s, 3H), 3.84-4.15 (m, 4H), 6.06 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.83 (s.l., 1H). MS m/z 383 [M+H]+ PM B. 58 N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-4-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina 4-izoxazolcarboxaldehidă 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.52 (d, 2H), 1.96 (d, 2H), 3.02 (d, 2H), 3.43-3.47 (m, 4H), 3.76 (s, 5H), 6.03 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.72 (s.l., 1H), 7.87 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.78 (s.l., 1H). MS m/z 367 [M+H]+ PM B. 59 Cis şi trans 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]ciclobutancarbonitril 3-oxo-ciclobutancarbonitril şi izolat ca amestec cis/trans. LCMS Rt = 0.63 minute MS m/z 365 [M+H]+ 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3.25-3.45 (m, 5H), 4.00-4.15 (m.l., 2H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (d, 1H).

Exemplul 60

N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{(1R,5S)-8-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2-amina

La o soluţie de tert-butil 3-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)azetidin-1-carboxilat (Prepararea 135, 51 mg,0.12 mmol) în DCM (1 mL) s-a adăugat 4N HCl în dioxan (2 mL) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi dizolvată în DCM (1 mL). DIPEA (61 µl, 0.348 mmol) urmată de clorură de metansulfonil (10 µl, 0.128 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 30 minute. Reacţia a fost întreruptă prin adiţie de apă, concentrată în vid şi purificată folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-10% MeOH (1% amoniac) în DCM urmată de HPLC preparativă (Metoda de purificare H). Rt = 1.18 minute; MS m/z 419 [M+H]+

Exemplele 61 şi 62

5-({4-[(1R,5S)-8-(cis-3-cianociclobutil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida şi 5-({4-[(1R,5S)-8-(trans-3-cianociclobutil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida

Compuşii din titluri au fost obţinuţi folosind metoda descrisă în exemplul 55 folosind 3-oxo-ciclobutancarbonitril şi 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamidă clorhidrat (Prepararea 1). Izomerii au fost separaţi folosind cromatografia chirală aşa cum este descris mai jos:

Coloană: Lux Celuloză-4 250mmx21.2mmx5µm; Fază mobilă A: Heptan; Fază mobilă B: Etanol; din 50:50 A:B la 100% B la 10 minute apoi înapoi la 50:50 A:B la 12.5 minute. Debit: 27.0 mL/min. Primul compus eluat a fost arbitrar desemnat ca Exemplul 61: Rt = 8.45 minute, MS m/z 433 [M+H]+

Al doilea izomer izolat a fost arbitrar desemnat ca Exemplul 62: Rt = 9.35 minute, MS m/z 433 [M+H]+

Exemplele 63 şi 64

4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina şi 4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina

La o soluţie de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 32 mg, 11 mmol) şi (2,2-difluorociclopropil)metil 4-metilbenzensulfonat racemic (Publicaţie PCT No. WO20130908375, 30 mg, 12 mmol) în MeCN (3 mL) s-a adăugat carbonat de sodiu (18 mg, 17 mmol) şi iodură de tert-butilamoniu (6 mg, 17 mmol) şi reacţia a fost agitată la 60°C timp de 42 ore. Reacţia a fost răcită şi concentrată în vid. Reziduul a fost porţionat între DCM şi soluţie de clorură de amoniu apoasă saturată. Stratul organic a fost colectat şi purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-10% MeOH (1% amoniac) în DCM. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi spălat cu clorură de amoniu de trei ori înainte de concentrare în vid. Reziduul a fost apoi dizolvat în EtOAc şi spălat cu soluţie apoasă saturată NaHCO3, apă, soluţie de sare de bucătărie, şi concentrat în vid, obţinându-se compusul racemicul din titlu care a fost separat în cel doi enantiomeri folosind cromatografia chirală aşa cum este descris mai jos:

Coloană: OJ-H 21mmx250mmx5µ, Fază mobilă A: CO2; Fază mobilă B: MeOH (0.2% hidroxid de amoniu) folosind 90%A şi 10% B, Menţinut timp de 10 minute, debit 75 mL/min.

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.20-1.30 (m, 1H), 1.50-2.05 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, 1H). LCMS Rt = 0.71 minute; MS m/z 376 [M+H]+

Exemplele 65 şi 66

4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina şi 4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina

Compuşii din titluri au fost obţinuţi în corespundere cu metoda descrisă în Exemplele 63 şi 64 folosind (2,2-difluorociclopropil)metil 4-metilbenzensulfonat racemic (Publicaţie PCT No. WO20130908375) şi 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-tozil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (Prepararea 15). Reziduul a fost dizolvat în DCM (1 mL) şi tratat cu 4N HCl în dioxan (1 mL) şi agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. MeOH (1 mL) s-a adăugat şi reacţia a continuat suplimentar pentru 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid, eluată printr-un cartuş carbonat şi separată în enantiomeri folosind cromatografia chirală aşa cum este descris mai jos:

Coloană: AD-H 21mmx250mmx5µ, Fază mobilă A: CO2; Fază mobilă B: MeOH (0.2% hidroxid de amoniu) folosind 75%A şi 25% B, Menţinut timp de 8 minute, debit 75 mL/min.

Primul izomer eluat: Rt = 5.74 minute, Exemplul 66; Al doilea izomer izolat: Rt = 6.44 minute, Exemplul 67

Exemplele 67 şi 68

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida şi 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida

Compuşii din titluri au fost obţinuţi în corespundere cu metoda descrisă în Exemplele 63 şi 64 folosind 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamidă clorhidrat (Prepararea 1).

Racematul a fost separat în doi enantiomeri folosind cromatografia chirală aşa cum este descris mai jos:

Coloană: Chiral Tech OJ-H; 500mmx21.2mm, 5µ; Fază mobilă A 70% CO2, 30% MeOH (0.2% amoniac), debit 80 mL/min.

Primul compus eluat a fost arbitrar desemnat ca Exemplul 67: Rt = 6.09 minute, MS m/z 444 [M+H]+

Compusul eluat secund a fost arbitrar desemnat ca Exemplul 68: Rt = 6.21 minute, MS m/z 444 [M+H]+

Exemplele 69 şi 70

(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropancarbonitril şi (1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropancarbonitril

Compuşii din titluri au fost obţinuţi în corespundere cu metoda descrisă în Exemplele 63 şi 64 folosind (2-cianociclopropil)metil 4-metilbenzensulfonat (Acta Pharmaceutica Suecica (1972), 9 (5), 491-498). Reziduul a fost separat în cei doi enantiomeri folosind cromatografia chirală aşa cum este descris mai jos: Coloană: OD-H 21mmx250mmx5µ, Fază mobilă A: CO2; Fază mobilă B: EtOH (0.2% hidroxid de amoniu) folosind 70%A şi 30% B, Menţinut timp de 7 minute, debit 75 mL/min.

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (m.l., 2H), 4.80 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (m, 1H). MS m/z 365 [M+H]+

Exemplul 71

1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metil)ciclopropancarbonitril

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 55 folosind 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-tozil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (Prepararea 15) şi 1-formilciclopropan-1-carbonitril (Publicaţie PCT No. WO2009005675). Reziduul (5 mg, 0.011 mmol) a fost dizolvat în MeOH (0.5 mL) şi 5N NaOH (aq) (220 µl) s-a adăugat cu agitarea timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată în vid, azeotropizată cu DCM şi purificată folosind HPLC preparativă (Metoda de purificare H). Rt = 1.06 minute; MS m/z 351 [M+H]+

Exemplul 72

N-etil-4-({5-fluoro-4-[8-(trifluoroacetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamida

La o soluţie de 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamidă clorhidrat (Prepararea 25, 30 mg, 0.08 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat TFAA (5 picături) şi reacţia s-a agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost purificată direct prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-10% MeOH în DCM urmată de HPLC preparativă (Metoda de purificare I). Rt = 2.22 minute; MS m/z 481 [M+H]+

Exemplul 73

tert tert-butil 3-(2-{[4-(etilcarbamoil)-3-metilfenil]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 24 Etapa 1 folosind 4-amino-N-etil-2-metil-benzamidă (Publicaţie PCT No. WO2006109846). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.44-1.49 (m, 9H), 1.74 (d, 2H), 1.89 (s.l., 2H), 2.35 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 4H), 4.16 (d, 2H), 4.26 (s.l., 2H), 7.29 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 9.30 (s, 1H).

Exemplul 74

(1R,5S)-N-etil-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

La o soluţie de N-(4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)izotiazol-4-amină clorhidrat (Prepararea 21, 100 mg, 0.27 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat trietilamină (84 mg, 0.83 mmol) şi soluţia a fost răcită la 0°C. Izocianatoetan (21.7 mg, 0.306 mmol) s-a adăugat şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată direct prin HPLC preparativă (Metoda de purificare B), obţinându-se compusul din titlu (29 mg, 29%). HPLC preparativă: Coloană: Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm x 24µm

Fază mobilă: de la 29% MeCN în apă (Amoniac pH=10) la 39% MeCN în apă (Amoniac pH=10); Debit: 30 mL/min. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.021 (t, 3H), 1.58-1.59 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.59 (s, 1 H), 8.75 (s, 1H), 9.68 (s, 1 H). MS m/z 382 [M+Na]+

Exemplul 75

(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 74 folosind 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-cloro-N-metilpicolinamidă clorhidrat (Prepararea 5) şi izocianatoetan. Reziduul a fost purificat folosind HPLC preparativă aşa cum este descris mai jos: HPLC preparativă: DIKMA Diamonsil(2) C18 200 x 20mm x 5µm

Fază mobilă: de la 10% MeCN în apă (0.225% acid formic) la 30% MeCN în apă (0.225% acid formic). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (t, 3H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.75 (d, 3H), 3.03-3.12 (m, 4H), 3.96 (s.l., 2H), 4.37 (s.l., 2H), 6.36 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.80 (d,1H), 9.74 (s, 1H). MS m/z 445 [M+H]+

Exemplul 76

(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

La o soluţie de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 30 mg, 0.09 mmol) şi izocianat de sodiu (14 mg, 0.21 mmol) în DCM (0.3 mL) s-a adăugat acid acetic (11µl, 0.186 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe fază inversă pe coloana cu silicagel eluţie cu 5-50% MeCN în 0.1% amoniac apos urmată de triturare cu MeOH şi eter dietilic, obţinându-se compusul din titlu (26 mg, 85%).

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.00-4.15 (m.l., 2H), 4.40 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (m, 1H).

LCMS Rt = 0.50 minute; MS m/z 329 [M+H]+

Exemplul 77

N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina

La o soluţie de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 100 mg, 0.31 mmol) în DCM (30 mL) la 10°C s-a adăugat trietilamină (350 mg, 3.46 mmol) urmată de MsCl (280 mg, 2.44 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia s-a spălată cu apă (10 mL) şi stratul organic a fost concentrat în vid şi purificat folosind HPLC preparativă (Metoda de purificare B), obţinându-se compusul din titlu (70 mg, 62%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55-1.70 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H), 3.04 (s, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.95-4.21 (m, 2H), 4.23-4.36 (m, 2H), 6.02-6.17 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.65-7.80 (m, 1H), 7.85-7.97 (m, 1H), 8.79-8.95 (m, 1H). MS m/z 364 [M+H]+

Exemplul 78

2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1,3-oxazol-5-carbonitril

O soluţie de etil 2-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)oxazol-5-carboxilat (Prepararea 136, 200 mg, 0.47 mmol) în 7M NH3/MeOH (50 mL) s-a încălzit la 90°C într-un vas sudat timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi dizolvată în DCM (20 mL). Trietilamina (6 mL) urmată de TFAA (3 mL) s-a adăugat şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Soluţia s-a spălat cu soluţie apoasă saturată NaHCO3, şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (Metoda de purificare B), obţinându-se compusul din titlu (46 mg, 26%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.73 (d, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.55 (s.l., 2H), 6.14 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.75 (s.l., 1H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.98 (s.l., 1H). MS m/z 378 [M+H]+ PM B HATU

Exemplul 79

3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propionitril

La o soluţie de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1l2-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 22, 83 mg, 0.308 mmol) şi trietilamina (622 mg, 6.16 mmol) în EtOH (10 mL) la 0°C s-a adăugat acrilonitril (270 mg, 5.09 mmol) cu picătura. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore înainte de concentrare în vid. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (Metoda de purificare B), obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (45 mg, 44%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43-1.57 (m, 2H), 1.75-1.91 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 4H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 3H), 3.64-4.06 (m, 1H), 6.03 (d,1H), 7.41-7.61 (m, 1H), 7.64-7.79 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.72-8.87 (m, 1H), 12.33 (s.l., 1H). MS m/z 325 [M+H]+

Exemplele 80 şi 81

3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]butanonitril şi 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]butanonitril

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 80 folosind 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19) şi E/Z-but-2-enenitril la 100°C într-o veselă sudată. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 5% MeCN în 0.1% amoniac apos la 40% MeCN în 0.1% amoniac apos urmată de separare chirală folosind un Chiraltech OJ-H 250mmx10mmx5µm coloană; cu fază mobilă A: 70% CO2 şi fază mobilă B: 30% EtOH cu 0.2% amoniac; debit 15 mL/min.

Primul compus eluat a fost arbitrar desemnat ca Exemplul 80: Pic 1 Rt = 6.69 minute; LCMS Rt = 0.63 minute MS m/z 353 [M+H]+

Compusul eluat secund a fost arbitrar desemnat ca Exemplul 81: Pic 2 Rt = 6.95 minute şi este Exemplul 81; LCMS Rt = 0.63 minute; MS m/z 353 [M+H]+

Exemplul 82

3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}butanonitril

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 79 folosind 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1l2-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 22) şi E/Z-but-2-enenitril la 140°C la iradiere cu microunde pentru 8 ore. Reziduul a fost purificat folosind cromatografie pe fază inversă pe coloana cu silicagel eluţie cu de la 5-75% MeCN (0.1% amoniac) în apă.

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.50 (d, 3H), 0.90 (m, 2H), 1.00-1.20 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.00-3.40 (m.l., 2H), 4.00 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.05 (m, 1H). LCMS Rt = 0.59 minute; MS m/z 339 [M+H]+

Exemplul 83

{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il}acetonitril

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 77 folosind 2-(3-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)azetidin-3-il)acetonitrilul clorhidrat (Exemplul 84) şi DIPEA. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% MeOH (cu 1% amoniac) în DCM.

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.75-1.90 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 4H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (d, 1H). LCMS Rt = 0.52 minute; MS m/z 458 [M+H]+

Exemplul 84

{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]oxetan-3-il}acetonitril

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 135 folosind 2-(3-oxetaniliden)acetonitril la 85°C pentru 5 zile. Reacţia a fost răcită şi purificată folosind HPLC preparativă (Metoda de purificare H). LCMS Rt = 1.50 minute; MS m/z 381 [M+H]+

Exemplul 85

((1R,5S)-N-(cianometil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

La o soluţie de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 26 mg, 0.08 mmol) şi N-(cianometil)carbamoilimidazol (Prepararea 79, 14 mg, 0.09 mmol) în EtOH (0.8 mL) s-a adăugat trietilamină (110 µl, 0.082 mmol) într-o veselă sudată şi reacţia s-a încălzit la 60°C timp de 2 ore. În continuare N-(cianometil)carbamoilimidazol (2 mg, 0.01 mmol) s-a adăugat şi reacţia a continuat să fie incălzită timp de 2 ore înainte de concentrare în vid. Reziduul a fost dizolvat în DCM (10 mL) şi spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-10% MeOH în DCM, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (21 mg, 70%). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.78 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.88 (d, 3H), 4.00-4.15 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (m, 1H). MS m/z 368 [M+H]+

Exemplul 86

(1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu Exemplul 85 folosind N-etil-1H-imidazol-1-carboxamidă (Prepararea 80, 24 mg, 0.17 mmol) şi 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 50 mg, 0.16 mmol). Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-10% MeOH în DCM, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (41 mg, 74%).1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 3.18 (m, 3 H) 3.80 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (s.l., 1H), 7.91 (d, 1H), 8.82 (s, 1H). LCMS Rt = 0.58 minute; MS m/z 357 [M+H]+

Exemplul 87

(1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-fluoro-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu Exemplul 85 folosind N-etil-1H-imidazol-1-carboxamidă (Prepararea 80) şi 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoro-N-metilpicolinamidă clorhidrat (Prepararea 14) fără trietilamina ca bază. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (t, 3H), 1.60 (q, 2H), 1.81 (d, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.93-3.14 (m, 4H), 3.18 (d, 2H), 4.39 (s.l., 2H), 6.39 (d,1H), 6.71 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (d,1H), 8.71 (s, 1H), 9.85 (s, 1H). MS m/z 429 [M+H]+

Exemplul 88

(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-(propan-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 85 folosind N-izopropil-1H-imidazol-1-carboxamidă (Prepararea 81) şi 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19). După cromatografie reziduul a fost dizolvat în DCM, precipitat prin adiţie de eter dietilic şi filtrat. LCMS Rt = 0.61 minute; MS m/z 371 [M+H]+

Exemplul 89

(1R,5S)-3-(2-{[5-metil-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 85 folosind 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamidă clorhidrat (Prepararea 1). Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-20% MeOH (1% amoniac) în DCM. 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.15 (m.l., 2H), 4.50 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.75 (m, 1H). LCMS Rt = 0.56 minute; MS m/z 479 [M+H]+

Exemplul 90

(1R,5S)-N-(cianometil)-3-(2-{[5-metil-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 85 folosind 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamidă clorhidrat (Prepararea 1) şi N-(cianometil)-1H-imidazol-1-carboxamidă (Prepararea 78). Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-20% MeOH (1% amoniac) în DCM. 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.70 (s, 1H). LCMS Rt = 0.50 min; MS m/z 436 [M+H]+

Exemplul 91

(1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-metil-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 85 folosind 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamidă clorhidrat (Prepararea 1) şi N-etil-1H-imidazol-1-carboxamidă (Prepararea 79). După cromatografie compusul din titlu a fot purificat suplimentar folosind HPLC preparativă (Metoda de purificare H). Rt = 1.69 minute; MS m/z 425 [M+H]+

Exemplul 92

2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridin-4-carbonitril

La o soluţie de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 51 mg, 0.16 mmol) în iPrOH (1.5 mL) s-a adăugat 4-ciano-2-cloropiridină (45 mg, 0.32 mmol) şi trietilamină (100 µl, 0.68 mmol). Reacţia s-a încălzită la 160°C la iradiere cu microunde pentru 13 ore. Reacţia a fost răcită, concentrată în vid şi purificată folosind cromatografie pe fază inversă pe coloana cu silicagel eluţie cu 5-100% MeCN în 0.1% amoniac apos, obţinându-se compusul din titlu. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.80-3.90 (m.l., 2H), 4.50 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.50 (s.l., 1H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.15 (m, 1H). LCMS Rt = 0.74 minute; MS m/z 388 [M+H]+

Exemplele 93 şi 94

(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida şi (1R)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida

La o soluţie de (1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amină clorhidrat (Prepararea 90, 148 mg, 0.15 mmol) în DMA (1 mL) şi DCM (1 mL) s-a adăugat acid 2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic racemic (51 mg, 0.42 mmol), HATU (188 mg, 0.49 mmol) şi DIPEA (279 µl, 0.54 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi porţionată între EtOAc şi apă. Stratul organic a fost colectat, uscat şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu from DCM to 91:8:1 DCM:MeOH:amoniac, obţinându-se compusul racemic din titlu. Racematul a fost separat folosind cromatografia chirală folosind ChiralTech AD-H coloană (250mmx21.2mmx5um); fază mobilă A: 80% CO2; fază mobilă B: 20% MeOH cu 0.2% amoniac. Reziduul pentru fiecare enantiomer poate fi purificat suplimentar prin recristalizare din MeOH.

Pic 2 Rt = 5.89 minute Exemplul 93:

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 3H), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (s, 1H).

LCMS Rt = 0.57 minute; MS m/z 408 [M+H]+

Pic 1 Rt = 3.90 minute Exemplul 94:

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 5H), 4.10 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (m, 2H).

LCMS Rt = 0.57 minute; MS m/z 408 [M+H]+; [α]D 20 = 16.8 (c 1.095, MeOH)

Exemplul 95

(1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 93 folosind (1R,2R)-2-cianociclopropan-1-carboxilat (Prepararea 72).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.00 (s.l., 1H), 9.10 (s, 1H).MS m/z 397 [M+H]+; [α]D 20 = -113.3 (c 0.965, EtOH)

Exemplele următoare au fost obţinute în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 93 folosind amina şi acidul potrivit aşa cum este descris. Detaliile purificării sunt aşa cum este descris sau menţionat mai jos:

Metoda de purificare A: Purificată folosind HPLC preparativă: Coloană: Diol, 250mmx21.2mmx5µm; fază mobilă A: heptan; fază mobilă B: etanol; de la 50% B la 100% B la 10 minute apoi revine la 50% B la 12 minute; Debit 27 mL/min.

LCMS analitică: Phenomenex Luna C18; 150mmx3mmx5µm, fază mobilă A: 0.1% acid formic în apă, fază mobilă B: 0.1% acid formic în acetonitril de la 5% B la 100% B la 10 minute apoi revine la 5% B la 12.5 minute. Debit 0.75 mL/min.

Metoda de purificare B: Cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 97:2:1 DCM:MeOH:NH4OH.

Metoda de purificare C: HPLC preparativă folosind [Phenomenex Gemini C18 250x21.2mmx8µm sau 150mmx25mmx5µm; de la 16-55% MeCN în apă (0.1% amoniac) la 36-60% MeCN în apă (0.1% amoniac)]

Ex. Nr. Structura/nume Materiale iniţiale Date 96 (1S)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida (1R,5S,6S)-3-(5-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo-[3.1.0]hexan-1-amina clorhidrat (Prepararea 91) şi acid (S)-2,2-difluoro-ciclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). LCMS Rt = 0.50 minute MS m/z 408 [M+H]+ [α]D 20 = 0 (c 1.095, EtOH) 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 (m, 5H), 1.30 (m, 1H), 1.70-2.00 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.90-9.00 (m, 2H). PM B. 97 (1R)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida (1R,5S,6S)-3-(5-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo-[3.1.0]hexan-1-amina clorhidrat (Prepararea 91) şi acid (R)-2,2-difluoro-ciclopropan-1-carboxilic (Prepararea 69). LCMS Rt = 0.50 minute MS m/z 408 [M+H]+ [α]D 20 = -7.1 (c 1.095, EtOH) 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 (m, 5H), 1.30 (m, 1H), 1.70-2.00 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.60-4.00 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.90-9.00 (m, 2H). PM B. 98 (1S,2S)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]amino}-5-metilpirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida 2-((5-((4-((1S,5R,6R)-1-amino-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-5-metilpirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)etan-1-ol (Prepararea 92) şi acid (1S,2S)-2-ciano-ciclopropan-1-carboxilic (Prepararea 73). Rt = 5.64 minute MS m/z 450 [M+H]+ PM A. 99 (1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-{[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida (1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-((1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina (Prepararea 93) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.03 (d, 3H), 1.31-1.40 (m, 1H), 1.71-1.89 (m, 2H), 1.99 (dt, 1H), 2.41-2.53 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 4.08 (dd, 2H), 4.95-5.09 (m, 4H), 5.48 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (s, 1H). MS m/z 450 [M+H]+ PM C.

Exemplele 100 şi 101

5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida şi 5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida

Compuşii din titluri au fost obţinuţi în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 5 folosind trans- N-(3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropan-carboxamidă racemică (Prepararea 95) şi 5-amino-N,3-dimetilpicolinamidă (Prepararea 38). Reziduul a fost purificat şi separat în enantiomeri prin cromatografie chirală: Coloană chirală: Lux Celuloză-4, 250mmx21.2mmx5µm, fază mobilă A: CO2 supercritic, fază mobilă B: Metanol, A:B 65:35; debit 80 mL/min. Primul izomer eluat: Exemplul 100; Al doilea izomer izolat: Exemplul 101.

MS m/z 440 [M+H]+

Exemplul 102

N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-{[6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 5 folosind N-((1S,5R,6R)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamidă (Prepararea 95) şi 2-(5-aminopiridina-2-il)etan-1-ol (Prepararea116). Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% MeOH în DCM urmată de HPLC preparativă (Metoda de purificare B). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.64-0.66 (m, 4H), 0.90 (d, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.76-1.77 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.87-3.88 (m, 1H), 4.59-4.61 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.20 (s,1H). MS m/z 413 [M-H]-

Exemplele 103 şi 104

N N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluoro-2-({6-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropancarboxamida şi N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluoro-2-({6-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropancarboxamida

Compuşii din titluri au fost obţinuţi în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 5 folosind N-((1S,5R,6R)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamidă (Prepararea 95) şi 2-(5-aminopiridina-2-il)propan-1-ol racemic (Prepararea 40). Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% MeOH în DCM urmată de HPLC preparativă (Prepararea Metoda B). Racematul a fost separat în enantiomerii săi folosind cromatografia chirală:

Coloană chirală: Chiralpak IC, 250mmx30mmx5µm, fază mobilă A: CO2 supercritic, fază mobilă B: IPA (0.1% amoniac), A:B 60:40; debit 70 mL/min.

Primul izomer eluat a fost arbitrar desemnat ca Exemplul 103;

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.86 (m, 4H), 1.00-1.02 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 4.03-4.05 (m, 2H), 7.23 -7.27 (d, 1H), 7.80-7.81 (d, 1H), 8.04-8.05 (d, 1H), 8.84 (s, 1H). MS m/z 449 [M+Na]+, 99.2% ee.

Al doilea izomer izolat a fost arbitrar desemnat ca Exemplul 104;

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.86 (m, 4H), 1.00-1.02 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 4.03-4.05 (m, 2H), 7.23 -7.27 (d, 1H), 7.80-7.81 (d, 1H), 8.04-8.05 (d, 1H), 8.84 (s, 1H).

MS m/z 449 [M+Na]+, 94% ee.

Exemplul 105

N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-cloro-6-(hidroximetil)piridin-3-il]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 5 folosind N-((1S,5R,6R)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamidă (Prepararea 95) şi (5-amino-3-cloropiridin-2-il)metanol (Prepararea 122). Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 30% eter de petrol în EtOAc urmată de HPLC preparativă (Metoda de purificare B).

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.78 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.01-1.03 (m, 3H), 1.35-1.37 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). MS m/z 433 [M+H]+

Exemplul 106

N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-cloro-6-[(1R)-1-hidroxietil]piridin-3-il}amino)-5-fluoropirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropancarboxamida

La o soluţie de tert-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-cloro-6-((S)-1-hidroxietil)piridin-3-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 138 350 mg, 0.718 mmol) în MeOH (10 mL) s-a adăugat 4M HCl în dioxan (10 mL, 4M) cu picătura. Soluţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră înainte de concentrare în vid. Reziduul (54 mg, 0.143 mmol) a fost dizolvat în DMF (10 mL) şi tratat cu trietilamină (86 mg, 0.85 mmol) acid ciclopropancarboxilic (24 mg, 0.28 mmol) şi HATU (86 mg, 0.23 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată direct folosind HPLC preparativă (Metoda de purificare B), obţinându-se compusul din titlu (38 mg, 58%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.62-0.73 (m, 3H), 0.93 (s, 2H), 1.16-1.21 (m, 1H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.37 (d, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.58-3.76 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.97-5.08 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.29-8.40 (m, 1H), 8.69-8.79 (m, 2H), 9.50-9.60 (m, 1H). MS m/z 447 [M+H]+

Exemplele 107 şi 108

N-[(1S,5R)-3-(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida şi N-[(1R,5S)-3-(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida

Compusul racemic din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 49 folosind N-(3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamidă racemică (Prepararea 98) şi 4-amino-1H-pirazol-1-etanol.

Racematul a fost separat în enantiomerii săi folosind cromatografia chirală preparativă aşa cum este descris mai jos:

Coloană chirală: Chiralpak Ad 250mmx30mm I.D. 20µm; Fază mobilă: CO2 supercritic:EtOH (0.2% amoniac) 45:55; Debit: 80 mL/min

Primul izomer eluat: Exemplul 107;

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.79 (m, 3H), 0.86-0.87 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS m/z 404 [M+H]+

Al doilea izomer izolat: Exemplul 108;

Exemplul 109

(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în exemplul 49 folosind (S)-N-((1S,5S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxamidă (Prepararea 88) şi 1-metil-1H-pirazol-4-ilamină la 85°C. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-5% MeOH în DCM.

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.78-1.88 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (s, 2H).

MS m/z 424 [M+H]+

Exemplul 110

(1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Exemplul 109 folosind (1R,2R)-N-(3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-2-cianociclopropan-1-carboxamidă racemică (Prepararea 89). Racematul a fost separat în enantiomerii săi folosind cromatografia chirală aşa cum este descris mai jos:

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (d, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.60-3.79 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.09 (m, 1 H), 4.16 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.77-7.78 (m, 2H).

Coloană: Celuloză-3 21mmx250mmx5µm; Fază mobilă A: CO2, Fază mobilă B: MeOH; 90:10 A:B; menţinut timp de 10 minute; 65 mL/min. Pic 2; Rt = 7.08 minute, MS m/z 413 [M+H]+

Exemplul 111

4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamida

La o soluţie de 4-((4-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamidă (Prepararea 126, 25 mg, 0.067 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat acid 2,2-difluoropropanoic (7 mg, 0.067 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol) şi trietilamină (0.03 mL, 0.2 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost diluată cu apă, faza organică colectată printr-un cartuş de separare de fază şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat folosind HPLC preparativă (Metoda 1, 5% B la 50% B în 8.5 min, la 100% B în 9 min, menţinută la 100% B la 10 min), obţinându-se compusul din titlu.

Condiţiile HPLC preparativă

Metoda 1: Waters Sunfire C18 19x500 mm, 5µ, Fază mobilă A: 0.05% TFA în apă; Fază mobilă B: 0.05% TFA în acetonitril. Debit 25 mL/min.

Metoda 2: Waters Sunfire C18 19x500 mm, 5µ, Fază mobilă A: 0.05% Acid formic în apă; Fază mobilă B: 0.05% Acid formic în acetonitril. Debit 25 mL/min.

Condiţii LCMS QC:

Coloană: Waters Atlantis dC18 4.6x50mm, 5µ

Modificator: TFA 0.05%

Gradient: 95% apă:5% MeCN linear la 5% apă:95% MeCN peste 4 minute, menţinut timp de 1 minute la 5 minute. Debit: 2 mL/min

Mod MS: ESI+; intervalul de scanare 160-650 Da

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 (t, 3H), 1.77-1.88 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.86 (q, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.65 (s.l., 1H), 4.92 (s.l., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.60 (s.l., 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 9.36 (s, 1H). LCMS Rt = 1.96 minute; MS m/z 463 [M+H]+

Exemplul 112

N-etil-4-({5-fluoro-4-[6-(2-fluoro-2-metilpropanoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamida

Compusul din titlu a fost obţinut, purificat şi analizat aşa cum este descris de exemplu 111 folosind acid 2-fluoro-2-metilpropanoic şi 4-((4-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamidă (Prepararea 126).

Prep. HPLC Metoda 1, 10% B la 50% B în 8.5 min, la 100% B în 9 min, menţinută la 100% B la 10 min.

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.38-1.49 (m, 3H), 1.52-1.61 (m, 3H), 1.74 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.77 (q, 1H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.52 (s.l., 1H), 4.82 (s.l., 1H), 7.28 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 8.05 (d, 2H), 9.31 (s, 1H).

LCMS Rt = 1.95 minute; MS m/z 459 [M+H]+

Exemplul 113

4-({4-[6-(ciclopropilcarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamida

Compusul din titlu a fost obţinut, purificat şi analizat aşa cum este descris de exemplu 111 folosind acid ciclopropancarboxilic şi tert-butil 3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilat clorhidrat (Prepararea 128).

HPLC preparativă Metoda 2, 5% B la 100% B în 8.5 min, menţinută la 100% B la 10 min.

LCMS Rt = 1.57 minute; MS m/z 421 [M+H]+

Exemplul 114

4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida

Compusul din titlu a fost obţinut, purificată şi analizat aşa cum este descris de exemplu 115 folosind acid 2,2-difluoropropanoic şi 4-((4-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-2-il)amino-N-etilbenzamidă clorhidrat (Prepararea 127).

Prep. HPLC Metoda 1, 10% B la 60% B în 8.5 min, la 100% B în 9 min, menţinută la 100% B la 10 min.

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (t, 3H), 1.76-1.88 (m, 4H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.84-4.14 (m, 4H), 4.70 (s.l., 1H), 4.97 (s.l., 1H), 6.51 (d, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.91 (s.l., 2H), 8.14 (d, 1H), 8.42 (s.l., 1H), 10.48 (s.l., 1H). LCMS Rt = 1.93 minute; MS m/z 431 [M+H]+

Exemplul 115

N-etil-2-metil-4-({4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)benzamida

La o soluţie de 4-((4-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamidă clorhidrat (Prepararea 128, 30 mg, 0.077 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat trietilamină (0.1 mL, 0.7 mmol) urmată de TFAA (2 picături). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore, concentrată în vid şi purificată şi analizată folosind HPLC preparativă (Metoda 2, 5% B la 100% B în 8.5 min, menţinută la 100% B la 10 min) aşa cum este descris de exemplu 111, obţinându-se compusul din titlu. LCMS Rt = 1.76 minute; MS m/z 449 [M+H]+

Exemplul 116

N-etil-4-({5-fluoro-4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamida

O soluţie de 1-(3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-onă (Prepararea 129, 100 mg, 0.31 mmol) şi 4-amino-N-etil-2-metilbenzamidă (Publicaţie PCT No. WO2006109846) în izopropanol (3 mL) a fost tratată cu 1 picătură de HCl şi încălzită la 140°C timp de 40 minute la iradiere cu microunde. Reacţia a fost răcită, concentrată în vid şi luată direct în etapa următoare.

Exemplul 117

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-Difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoropiridin-2-carboxamida

La o soluţie de Prepararea 144 (280 mg, 0.815 mmol) şi Prepararea 68 (129 mg, 1.06 mmol) în DMF (30 mL) s-a adăugat TEA (330 mg, 3.26 mmol) şi HATU (372 mg, 0.979 mmol) la 0 ºC. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei (10 ºC) timp de 18 ore. Soluţia a fost concentrată şi purificată prin HPLC preparativă

Condiţiile HPLC preparativă

Phenomenex Synergi C18 150x30mm, 4µ, Fază mobilă A: acetonitril; Fază mobilă B: apă (ajustată la pH 10 cu amoniac). Debit: 35 mL/min. LCMS: (M+1=447.9, M+23=469.9)

Racematul a fost separat folosind cromatografia chirală folosind Chiralpal AS-H coloană (150mmx4.6mmx5um); fază mobilă A: 5% CO2 la 40%; fază mobilă B: MeOH cu 0.05% DEA, obţinându-se compusul din titlu (143 mg, 39%) la Rt =8.12 minute. LCMS Rt = 0.73 minute, MS m/z 448.1 [M+H]

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.10 (m, 6H), 2.93-3.28 (m, 3H), 4.04-4.33 (m, 2H), 4.57-4.78 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.37 (s.l., 1H), 7.80 (s.l., 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).

Prepararea 1

5-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpicolinamida clorhidrat

Etapa 1

La tert-butil (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat

(Prepararea 34, 500 mg, 1.54 mmol) şi 5-amino-N,3-dimetilpicolinamidă (Prepararea 38, 458 mg, 2.78 mmol) în DMA (20 mL) s-a adăugat carbonat de ceziu (1 g, 3.08 mmol), xantfos (178 mg, 0.31 mmol) şi acetat de paladiu (69 mg, 0.31 mmol). Reacţia a fost barbotată cu azot timp de 1 minut înainte de încălzire la 130°C la iradiere cu microunde timp de 1 oră. Reacţia a fost răcită, filtrată şi concentrată în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 50-80% EtOAc în eter de petrol.

Etapa 2

Solidul rezultat a fost dizolvat în DCM (20 mL) şi tratat cu 4M HCl în dioxan (20 mL) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.67-1.83 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.78 (s.l., 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.16-4.27 (m, 4H), 6.66-6.77 (m, 1H), 7.88 (s.l., 1H), 8.17 (d, 1H), 8.46-8.60 (m, 1H), 8.66 (s.l., 1H), 9.61-9.75 (m, 1H), 10.03-10.16 (m, 1H), 11.09 (s.l., 1H). MS m/z 354 [M+H]+

Preparările ce urmează au fost obţinute în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 1 folosind tert-butil (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 34) şi amina potrivită aşa cum este descris mai jos. Compuşii au fost izolaţi ca săruri clorhidrat cu excepţia cazului în care se prevede astfel.

Metoda de deprotecţie B: Intermediatul Boc-protejat a fost dizolvat în DCM, tratat cu TFA şi agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost bazificată la pH=10 prin adiţie de trietilamină. Soluţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% MeOH în EtOAc sau 96:3:1 DCM:MeOH:NH3.

Metoda de deprotecţie C: Intermediatul Boc-protejat a fost dizolvat în DCM, tratat cu TFA şi agitat la temperatura camerei timp de 1.5 ore. Reacţia a fost concentrată în vid, dizolvată în MeOH şi eluată printr-un cartuş carbonat, obţinându-se părintele în stare liberă.

Numărul prepară-rii Structura Nume Date/SM 2 Racemic 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabi-ciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-piridin-2-il)propan-1-ol clorhidrat Racemic 2-(5-aminopiridina-2-il)propan-1-ol (Prepararea 40). Luat direct în etapa următoare. 3 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-etil-3-metilpicol-inamida clorhidrat 5-amino-N-etil-3-metilpicolinamida (Prepararea 42). Luat direct în etapa următoare. 4 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamida clorhidrat 4-amino-N-etil benzamida. Luat direct în etapa următoare. 5 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-cloro-N-metilpicolinamida clorhidrat 5-amino-3-cloro-N-metilpicolinamida (Prepararea 39).Luat direct în etapa următoare. 6 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol clorhidrat 2-(5-amino-3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol (Prepararea 45). Luat direct în etapa următoare. 7 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol clorhidrat 2-(5-amino-3-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol (Prepararea 46). Luat direct în etapa următoare. 8 (S)-1-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)pirolidin-3-ol clorhidrat (S)-1-(5-amino-3-fluoropiridin-2-il)pirolidin-3-ol (Prepararea 47). Luat direct în etapa următoare. 9 (R)-1-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)pirolidin-3-ol clorhidrat (R)-1-(5-amino-3-fluoropiridin-2-il)pirolidin-3-ol (Prepararea 48). Luat direct în etapa următoare. 10 1-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol clorhidrat 1-(5-amino-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol (Prepararea 49). Luat direct în etapa următoare. 11 2-((5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-cloropiridin-2-il)oxi)etan-1-ol clorhidrat 2-((5-amino-3-cloropiridin-2-il)oxi)etan-1-ol (Prepararea 50). Luat direct în etapa următoare. 12 (5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2-il)metanol clorhidrat 5-amino-3-fluoro-2-piridin metanol (Publicaţie PCT No. WO2013013815) Luat direct în etapa următoare. 13 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)-2-metilpropionitril 2-)5-aminopiridina-2-il)-2-metilpropionitril şi folosind Metoda de deprotecţie B. 14 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoro-N-metilpicolinamida clorhidrat 5-amino-3-fluoro-N-metilpicolinamida (Prepararea 51). 15 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-tozil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-amina (Publicaţie PCT No. WO 2011106114). Metoda de deprotecţie C. LCMS Rt = 0.73 minute MS m/z 426 [M+H]+ 16 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,6-dimetilpicolinamida 4-amino-N,6-dimetilpicolinamida (Prepararea 44). Metoda de deprotecţie B. LCMS Rt = 0.39 minute MS m/z 354 [M+H]+ 17 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-6-(hidroximetil)-N-metilpicolinamida clorhidrat 4-amino-6-(hidroximetil)-N-metilpicolinamida clorhidrat (Prepararea 125). Luat direct în etapa următoare.

Prepararea 18

5-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-metilpicolinamida clorhidrat

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 1 Etapa 1. Urmând etapa Buchwald intermediarul a fost încălzit cu amoniac în metanol la 90°C într-o veselă sudată. Reacţia a fost răcită şi concentrată în vid înainte de deprotecţie cu HCl aşa cum este descris.

Prepararea 19

4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat

O soluţie de tert-butil (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 34, 2.25 g, 6.93 mmol) şi 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina clorhidrat (1.02 g, 7.62 mmol) în iPrOH (30 mL) s-a încălzit la 140°C la iradiere cu microunde timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat (2.2 g, 99%). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.97-2.02 (m, 2H), 2.19-2.20 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 1 H), 3.72-3.78 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.20-4.31 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (m, 2H). MS m/z 286 [M+H]+

Prepararea 20

2-(4-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol clorhidrat

La o soluţie de tert-butil (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 34, 200 mg, 0.617 mmol) şi 4-amino-1H-pirazol-1-etanol (134 mg, 0.74 mmol) în iPrOH (10 mL) s-a adăugat 3 picături de HCl concentrat la temperatura camerei. Reacţia s-a încălzit la 140°C la iradiere cu microunde prntru 40 minute. Reacţia a fost concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu şi luat direct în etapa următoare ca o sare clorhidrat.

Preparările ce urmează au fost obţinute în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 20 folosind tert-butil (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 34) şi amina potrivită aşa cum este descris mai jos. Compuşii au fost izolaţi ca săruri clorhidrat.

Numărul prepară-rii Structura Nume Date/SM 21 N-(4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)izotiazol-4-amina clorhidrat MS m/z 289 [M+H]+ 4-izotiazolamina 22 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1l2-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat tert-butil 4-amino-1H-pirazol-1-carboxilat (Publicaţie PCT No. WO 2012022681). 23 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat MS m/z 300 [M+H]+ 1-etil-1H-pirazol-4-amina

Prepararea 24

4-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamida clorhidrat

Etapa 1

La o soluţie de tert-butil (1R,5S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 35, 0.5 g, 1.5 mmol)în dioxan (5 mL) s-a adăugat 4-amino-N-etil benzamidă (0.26 g, 1.6 mmol), Clorură de RuPHOS paladiu (II) fenetilamină (0.1 g, 0.1 mmol) şi terţ-butoxidul de sodiu (0.15 g, 1.5 mmol). Reacţia s-a încălzită la 120°C la iradiere cu microunde timp de 25 minute. Reacţia a fost răcită şi eluată print-un un cartuş de extracţie cu fază solidă. Filtratul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-20% MeOH în DCM, obţinându-se intermediarul boc-protejat (0.65 g, 95%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 (t, 3H), 1.37-1.41 (m, 9H), 1.67 (d, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.20 (s.l., 2H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.02 (d,1H), 8.19 (t, 1H), 9.43 (s, 1H).

Etapa 2

Intermediarul a fost dizolvat în DCM (5 mL) şi MeOH (2 mL) şi tratat cu 4M HCl în dioxan. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore înainte de concentrare în vid, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat.

Prepararea 25

4-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamida clorhidrat

tert-Butil (1R,5S)-3-(2-((4-(etilcarbamoil)-3-metilfenil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Exemplul 74) a fost dizolvat în DCM (5 mL) şi MeOH (2 mL) şi tratat cu 4M HCl în dioxan. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore înainte de concentrare în vid, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat.

Prepararea 26

O soluţie de tert-butil (1R,5S)-3-(2-((6-(etoxicarbonil)-5-metilpiridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 33, 100 mg, 0.214 mmol) în NH3/MeOH (15 mL) s-a încălzit la 90°C într-o veselă sudată timp de 18 ore. Soluţia a fost concentrată în vid şi reziduul a fost tratat cu 4M HCl/dioxan (20 mL) şi agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Soluţia a fost concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat.

Prepararea 27

((1R,5S)-3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)(ciclopropil)metanona

La o suspensie de (1R,5S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan

(Prepararea 31, 4 g, 11.7 mmol), acid ciclopropancarboxilic (2 g, 23.4 mmol) şi trietilamină (3.5 g, 35.1 mmol) în DMF (40 mL) s-a adăugat HATU (5.33 g, 14 mmol) la temperatura camerei. După adiţie, reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 30 minute. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 20% eter de petrol în EtOAc, obţinându-se compusul din titlu (2.5 g, 70%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.80-0.86 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H), 1.66-2.09 (m, 5H), 3.29-3.34 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.77-4.78 (m, 1H), 7.94-7.95 (m, 1H). MS m/z 311 [M+H]+

Prepararea 28

((1R,5S)-3-(2-Cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)(ciclopropil)metanona

La o soluţie de (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan (Prepararea 32, 3.5 g, 15.57 mmol) în DCM (20 mL) s-a adăugat trietilamină (7.86 g, 78 mmol) şi ciclopropancarbonil clorură (3.26 g, 31 mmol) la temperatura camerei. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia s-a spălată cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (100 mL). Stratul organic a fost colectat, uscat, concentrat în vid şi purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% MeOH în, obţinându-se compusul din titlu (2.5 g, 55%).

MS m/z 293 [M+H]+

Prepararea 29

(1R,5S)-3-(2-Cloropirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida

La o soluţie de (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan (Prepararea 32, 170 mg, 0.6173mmol) în DCM (20 mL) s-a adăugat trietilamina (125 mg, 1.23 mmol) urmată de izocianatoetan (175.4 mg, 2.47 mmol) la 0°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră înainte de concentrare în vid şi purificare cu cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 20% eter de petrol în EtOAc, obţinându-se compusul din titlu (184 mg, 100%). MS m/z 296 [M+H]+

Prepararea 30

((1R,5S)-3-(2-Cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)(2,2-difluorociclopropil)metanona racemică

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 27 folosind acid 2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic racemic. MS m/z 329 [M+H]+

Prepararea31

(1R,5S)-3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 25 folosind tert-butil (1R,5S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 35).

Prepararea 32

(1R,5S)-3-(2-Cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 125 folosind tert-butil (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 34) în dioxan.

Prepararea 33

tert-Butil (1R,5S)-3-(2-((6-(etoxicarbonil)-5-metilpiridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 1 Etapa 1 folosind tert-butil (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 34) şi etil-5-amino-3-metilpicolinat (Prepararea 41). MS m/z 469 [M+H]+

Prepararea 34

tert-Butil (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat

La o soluţie de tert-butil (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 36, 11 g, 52 mmol) în MeOH (500 mL) s-a adăugat 2,4-dicloropirimidina (8.4 g, 57 mmol) şi TEA (6.7 g, 66 mmol) la 0°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore înainte de concentrare în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 20% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (12 g, 71%).

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.97 (s.l., 2H), 3.18 (s.l., 2H), 3.38-3.74 (m, 1H), 4.36 (s.l., 3H), 6.35 (d, 1H), 8.06 (d, 1H). MS m/z 325 [M+H]+

Prepararea 35

tert-Butil (1R,5S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 36 folosind 2,4-dicloro-5-fluoropirimidină. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-100% EtOAc în heptan. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.38 (s, 9H), 1.62 (d, 2H,) 1.76-1.84 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.15-4.22 (m, 2H), 8.17 (d, 1H).

Prepararea 36

tert-Butil (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat

O soluţie de tert-butil (1R,5S)-3-benzil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 37, 19 g, 63 mmol) în metanol (500 mL) a fost hidrogenată peste paladiu pe carbon (4 g) la 50 psi la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost filtrată şi filtratul a fost concentrat în vid, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (13.2 g, 99%).

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.49 (s, 9H), 1.85-2.02 (m, 4H), 2.65 (d, 2H), 2.90 (d, 2H), 4.08 (s.l., 2H).

Prepararea 37

tert-Butil (1R,5S)-3-benzil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat

O soluţie de (1R,5S)-3-benzil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan (20 g, 99 mmol), ditertbutildicarboxilat (21 g, 97 mmol) şi trietilamină (10 g, 99 mmol) în DCM (500 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 1% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu (19 g, 64%).

Prepararea 38

5-Amino-N,3-dimetilpicolinamida

Etil 5-amino-3-metilpicolinat (Prepararea 41, 500 mg, 2.78 mmol) a fost dizolvat în metilamină etanolică (30%, 50 mL) şi soluţia s-a încălzit la 100°C într-o veselă sudată timp de 18 ore. Reacţia a fost răcită, concentrată în vid şi s-a utilizat direct în următoarea reacţie.

Prepararea 39

5-Amino-3-cloro-N-metilpicolinamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 38 folosind esterul metilic al acidului 5-amino-3-cloro-2-piridincarboxilic.

Prepararea 40

2-(5-Sminopiridin-2-il)propan-1-ol racemic

La o soluţie de LiAlH4 (1.16 g, 30.7 mmol) în THF (15 mL) răcită la 0°C s-a adăugat metil 2-(5-aminopiridina-2-il)propanoat racemic (Prepararea 43, 850 mg, 4.72 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore înainte de stingerea cu Na2SO4.10H2O. Reacţia a fost filtrată şi filtratul a fost concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu (0.72 g, 100%).

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (d, 3H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.62 (s.l., 1H), 3.78 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 8.00 (m, 1H).

Prepararea 41

Etil 5-amino-3-metilpicolinat

O soluţie de etil 3-metil-5-nitropicolinat (Prepararea 53, 28 g, 133 mmol) în etanol (600 mL) a fost degazată cu argon pentru 15 minute. 10% paladiu pe carbon (12 g) s-a adăugat şi reacţia a fost hidrogenată în atmosferă de carbon la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost filtrată printr-un tampon de celite şi spălată cu etanol. Filtratul a fost concentrat în vid şi reziduul purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-2% metanol în DCM urmată de triturare în hexan, obţinându-se compusul din titlu (22 g, 92%).

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.39 (t, 3H), 3.99 (s.l., 2H), 4.38 (q, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).

Preparările ce urmează au fost obţinute în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 41 folosind intermediarul azot potrivit aşa cum este descris. Metoda de purificare a fost aşa cum este descris sau menţionat mai jos:

Metoda de purificare 1 (PM1): Cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 25% eter de petrol în EtOAc.

Numărul prepară-rii Structura Nume Date/SM 42 5-amino-N-etil-3-metilpicolinamida N-etil-3-metil-5-nitropicolinamida (Prepararea 52). PM1. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.07 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.76 (s.l., 2H), 6.71 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.24 (t, 1H). MS m/z 180 [M+H]+ 43 Racemic metil 2-(5-aminopiridina-2-il)propanoat Racemic metil 2-(5-nitropiridin-2-il)propanoat (Prepararea 54) în metanol. Luat direct în etapa următoare. 44 4-amino-N,6-dimetilpicolinamida N,6-dimetil-4-nitropicolinamida (Prepararea 56). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 2.35 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 6.50 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).

Prepararea 45

2-(5-Amino-3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol

La o soluţie de metil 2-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)acetat (Prepararea 58, 4.6 g, 20 mmol) în EtOH/H2O (50 mL/20 mL) s-a adăugat clorură de amoniu (20 g, 374 mmol) şi Fe (8 g,143 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 3 ore înainte de filtrare şi concentrare în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel, dizolvată în THF (50 mL) şi adăugat cu picătura la o soluţie de LiAlH4 (2.3 g, 55 mmol) în THF (50 mL) la 0°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 3 ore înainte de stingerea cu Na2SO4.10H2O la 0°C. Amestecul a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat în vid, obţinându-se compusul din titlu ca un solid galben (1.3 g, 46%). MS m/z 173 [M+H]+

Prepararea 46

2-(5-Amino-3-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 45, 57 şi 58 folosind 2-cloro-3-fluoro-5-nitropiridină. MS m/z 157 [M+H]+

Prepararea 47

(S)-1-(5-Amino-3-fluoropiridin-2-il)pirolidin-3-ol

La o soluţie de (S)-1-(3-fluoro-5-nitropiridin-2-il)pirolidin-3-ol (Prepararea 59, 250 mg, 1.10 mmol) în EtOH/H2O (5 mL/2 mL) s-a adăugat clorură de amoniu (233 mg, 4.40 mmol) şi Fe (123 mg, 2.20 mmol). Reacţia a fost agitată la 80°C pentru 30 minute înainte de filtrare şi concentrare în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 10-100% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu (80 mg, 36%).

Preparările ce urmează au fost obţinute în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 47 folosind intermediarul azot corespunzător aşa cum este descris. Metoda de purificare a fost aşa cum este descris sau menţionat mai jos:

Numărul prepară-rii Structura Nume Date/SM 48 (R)-1-(5-amino-3-fluoropiridin-2-il)pirolidin-3-ol (R)-1-(3-fluoro-5-nitropiridin-2-il)pirolidin-3-ol (Prepararea 60). Luat direct în etapa următoare. 49 1-(5-amino-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol 1-(3-fluoro-5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol (Prepararea 61). Luat direct în etapa următoare. 50 2-((5-amino-3-cloropiridin-2-il)oxi)etan-1-ol 2-((3-cloro-5-nitropiridin-2-il)oxi)etan-1-ol (Prepararea 62). Luat direct în etapa următoare.

Prepararea 51

5-Amino-3-fluoro-N-metilpicolinamida

La o soluţie de acid 5-((di-[tert-butoxicarbonil])amino)-3-fluoropicolinic (Prepararea 65, 750 mg, 2.11 mmol) în DMF (20 mL) s-a adăugat trietilamină (3.2 g, 31.65 mmol), HATU (1.2g , 3.17 mmol) şi MeNH2.HCl (1.5 g, 22.4 mmol) la 0°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 33% eter de petrol în EtOAc şi dizolvat în MeOH (20 mL). La soluţia s-a adăugat 4M HCl în MeOH (30 mL) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore înainte de concentrare în vid. Reziduul a fost dizolvat în MeOH (20 mL) şi ajustată la pH 10 prin adăugare de soluţie apoasă de NaHCO3 1M. Amestecul a fost concentrat în vid şi adăugat la 10:1 DCM:MeOH (100mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 30 minute. Amestecul a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat în vid, obţinându-se compusul din titlu ca un solid galben (480mg, 80%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.70-2.71 (d, 3H), 6.25 (s, 2H), 6.67-6.71 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).

Prepararea 52

N-Etil-3-metil-5-nitropicolinamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 41 folosind etil 3-metil-5-nitropicolinate (Prepararea 53) şi etilamină la 70°C.

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (t, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 7.97 (s.l., 1H), 8.37 (d, 1H), 9.17 (d, 1H).

Prepararea 53

Etil 3-metil-5-nitropicolinat

Acid sulfuric (150 mL) s-a adăugat încet în etanol (600 mL) încet la 0°C. La această soluţie s-a adăugat 2-ciano-3-metil-5-nitropiridină (15 g, 92 mmol) în porţii şi reacţia a fost încălzită la reflux timp de 65 ore. Reacţia a fost răcită, turnată în apă cu gheaţă şi extrasă în EtOAc. Stratul organic a fost colectat şi spălat suplimentar cu EtOAc apos. Extractele organice au fost combinate, spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-30% DCM în hexan, obţinându-se compusul din titlu (8.5 g, 44%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.44 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.29 (d, 1H).

Prepararea 54

Metil 2-(5-nitropiridin-2-il)propanoat racemic

O soluţie de 1-(tert-butil) 3-metil 2-metil-2-(5-nitropiridin-2-il)malonat racemic (Prepararea 55, 1.6 g, 5.15 mmol) şi TFA (15 mL) în DCM (50 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi tratată cu trietilamina înainte de purificarea directă prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 25% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu (0.99 g, 91%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 9.38 (d, 1H).

Prepararea 55

1-(tert-Butil) 3-metil 2-metil-2-(5-nitropiridin-2-il)malonat racemic

La o soluţie de 1-(tert-butil) 3-metil 2-(5-nitropiridin-2-il)malonat (Publicaţie PCT No. WO 2007042299, 1.9 g, 6.41 mmol) în DMF (50 mL) s-a adăugat carbonat de ceziu (4.18 g, 13 mmol) la 0°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 10 minute înainte de adiţia de MeI (3.64 g, 25.7 mmol) şi agitarea la temperatura camerei pentru 3 ore. Reacţia s-a adăugată apă (40 mL) la 10°C şi apoi extrasă cu EtOAc de trei ori (3 x50 mL ). Straturile organice au fost combinate, concentrate în vid şi purificate prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 25% EtOAc în pentan, obţinându-se compusul din titlu (1.6 g, 80%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.47 (s, 9H), 1.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.35 (d, 1H).

Prepararea 56

N,6-Dimetil-4-nitropicolinamida

La o soluţie de acid 6-metil-4-nitro-2-piridincarboxilic (2 g, 10 mmol) în THF (50 mL) s-a adăugat HOBt (1.77 g, 13.1 mmol), EDCI.HCl (2.30 g, 12 mmol), DIPEA (1.90 mL, 10.9 mmol) şi metilamină (5.46 mL, 10.9 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 15 minute urmată de reflux pentru 30 minute. Reacţia a fost turnată în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi extrasă în EtOAc. Stratul organic a fost colectat uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel, obţinându-se compusul din titlu.

Prepararea 57

Metil 2-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)acetat

La o soluţie de 1-(tert-butil) 3-metil 2-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)malonat (Prepararea 58, 6.6 g, 20 mmol) în DCM (100 mL) s-a adăugat TFA (100 mL) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 20 ore. Reacţia a fost concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu ca sarea trifluoroacetat (6.8 g,100%).

Prepararea 58

1-(tert-Butil) 3-metil 2-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)malonat

La o soluţie de NaH (6 g, 150 mmol) în DMF(30 mL) s-a adăugat tert-butilmetilmalonat (5 g, 28.7 mmol) lent. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 30 minute înainte de adiţia de 2,3-dicloro-5-nitropiridină (5 g, 26 mmol) cu picătura. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel pentru aobţine compusul din titlu (6.6 g, 77%) ca un ulei roşu.

Prepararea 59

(S)-1-(3-Fluoro-5-nitropiridin-2-il)pirolidin-3-ol

La un amestec de NaH (227 mg, 5.68 mmol, 60%) în DME (30 mL) s-a adăugat (S)-pirolidin-3-ol (494 mg, 5.68 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. O soluţie de 2-cloro-4-fluoro-5-nitropiridină (250 mg, 1.42 mmol) în DME (10 mL) s-a adăugat la 10°C şi agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost întreruptă cu apă (30 mL) şi extrasă cu EtOAc (100 mL x 2). Straturile organice au fost combinate, concentrate în vid şi purificate prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-50% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu (250 mg, 77%) ca un solid galben.

Preparările ce urmează au fost obţinute în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 59 folosind fluoropiridina potrivită aşa cum este descris.

Numărul prepară-rii Structura Nume Date/SM 60 (R)-1-(3-fluoro-5-nitropiridin-2-il)pirolidin-3-ol (R)-pirolidin-3-ol. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.82-2.05 (m, 2H), 3.58-3.92 (m, 4H), 4.34-4.44 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H). 61 1-(3-fluoro-5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol Azetidinol. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.98-4.09 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 4.58-4.69 (m, 2H), 5.87 (d, 1H), 8.13-8.21 (m, 1H), 8.75-8.88 (m, 1H). 62 2-((3-cloro-5-nitropiridin-2-il)oxi)etan-1-ol Etan-1,2-diol. Luat direct în etapa următoare.

Prepararea 63

Metil 4-((tert-butoxicarbonil)amino)-6-(hidroximetil)picolinat

La o soluţie de dimetil 4-((tert-butoxicarbonil)amino)piridin-2,6-dicarboxilat (Prepararea 64, 300 mg, 0.967 mmol), în DCM (2 mL) şi MeOH (1 mL) la 0°C s-a adăugat borohidrură de sodiu (38 mg, 0.966 mmol). Reacţia a fost agitată la această temperatură pentru 30 minute, în continuare borohidrură de sodiu (17 mg, 0.483 mmol) s-a adăugat şi reacţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost întreruptă prin adiţie de 1:1 soluţie de sare de bucătărie:apă şi extrasă în EtOAc de cinci ori. Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate în vid, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (232 mg, 85%). MS m/z 281 [M-H]-

Prepararea 64

Dimetil 4-((tert-butoxicarbonil)amino)piridin-2,6-dicarboxilat

La o soluţie de dimetil 4-bromopiridin-2,6-dicarboxilat (2.4 g, 8.76 mmol) în dioxan (30 mL) s-a adăugat tert-butilcarbamat (1.13 g, 9.63 mmol), Pd2(dba)3 (246 mg, 0.263 mmol), xantfos (207 mg, 0.350 mmol) şi carbonat de ceziu (5.7 g, 17.5 mmol). Reacţia a fost degazată cu argon şi încălzită la 85°C timp de 18 ore. Reacţia a fost răcită, concentrată în vid şi purificată folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 20% EtOAc în heptan, obţinându-se compusul din titlu (1.2 g, 44%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.55 (s, 9H), 4.05 (s, 6H), 7.30 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).

Prepararea 65

Acid 5-((di-[tert-Butoxicarbonil])amino)-3-fluoropicolinic

La o soluţie de etil 5-((di-[tert-butoxicarbonil])amino)-3-fluoropicolinat (Prepararea 66, 3.3 g, 8.59 mmol) în THF:apă (46 mL,15:8) s-a adăugat LiOH (0.72 g, 17.12 mmol) la temperatura camerei. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 4 ore. Reacţia a fost acidifiată la pH 3 prin adiţie de acid citric la 0°C şi extras cu etil acetat (50 mL x 2). Straturile organice combinate au fost concentrate în vid, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (2.6 g, 86%).

MS m/z 357 [M+H]+

Prepararea 66

Etil 5-((di-[tert-butoxicarbonil])amino)-3-fluoropicolinat

La o soluţie de di-[tert-butil carbamat]-(6-bromo-5-fluoropiridin-3-il) (Prepararea 67, 3.7 g, 9.46 mmol) în etanol (100 mL) s-a adăugat Pd(OAc)2 (1.6 g, 7.53 mmol), DPPP (3.12 g, 7.56 mmol) şi trietilamină (5.4 g, 53.46 mmol). Reacţia a fost încălzită la 60°C în atmosferă de monoxid de carbon la 50psi timp de 18 ore. Reacţia a fost filtrată şi filtratul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu (3.3 g, 90%).

Prepararea 67

di-[tert-Butil carbamat]-(6-bromo-5-fluoropiridin-3-il)

La o soluţie de 6-bromo-5-fluoro-3-piridinamina (2.6 g, 13.6mmol) în THF (100 mL) s-a adăugat ditertbutildicarbonat (8.81 g, 40.8 mmol), DIPEA (5.26 g, 40.8 mmol) şi DMAP (83.2 mg, 0.68 mmol) la temperatura camerei. Reacţia a fost încălzită la reflux pentru 4 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu care a fost luat direct în etapa următoare (3.7 g, 56%).

Prepararea 68

Acid (S)-2,2-Difluorociclopropan-1-carboxilic

La o soluţie de (S)-1-feniletil (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilat (Prepararea 70, 3.67 g, 16.2 mmol) în MeOH (48 mL) s-a adăugat 1N NaOH (48 mL, 48 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1.5 ore. Reacţia a fost concentrată în vid, acidifiată la pH=5.8 folosind 12N HCl (aq) şi extrasă în nBuOH. Stratul organic a fost colectat şi concentrat în vid, obţinându-se compusul din titlu (1.5 g, 76%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.90 (m, 2H), 2.65 (m, 1H).

Prepararea 69

Acid (R)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 68 folosind (S)-1-feniletil(R)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilat (Prepararea 71)

Preparările 70 şi 71

(S)-1-Feniletil(S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilat şi (S)-1-feniletil(R)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilat

La o soluţie de acid 2,2-difluoro-ciclopropancarboxilic (4.02 g, 33 mmol) în DCM (140 mL) s-a adăugat DCC (8.16 g, 39 mmol) urmat de DMAP (403 mg, 3.30 mmol) şi reacţia a fost agitată pentru 10 minute. (S)-1-feniletan-1-ol (4.83 g, 39 mmol) s-a adăugat şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 72 ore. Reacţia a fost filtrată, concentrat în vid şi purificată folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-5% EtOAc, obţinându-se compuşii din titluri ca amestec de diastereomeri. Diastereomerii au fost separaţi folosind cromatografia aşa cum este descris mai jos:

Kromasil Silica 10um, 4.6x250mm; timp de desfăşurare de 14 minute; 1.0 mL/min; eluţie cu 3% MTBE în heptan.

Pic 1: Rt = 5.34 minute; (S)-1-feniletil(S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilat (Prepararea 70). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).

Pic 2: Rt = 6.22 minute; (S)-1-feniletil(R)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilat (Prepararea 71). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).

Prepararea 72

Acid (1R,2R)-2-cianociclopropan-1-carboxilic

La o soluţie de benzil (1R,2R)-2-cianociclopropan-1-carboxilat (Prepararea 74, 100 mg, 0.5 mmol) în THF anhidru (10 mL) s-a adăugat Pd/C umed (10 mg). Reacţia a fost degazată, apoi agitată la temperatura camerei într-un balon cu hidrogen timp de 1 oră. Reacţia a fost filtrată şi filtratul concentrat în vid, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb care a fost utilizat direct în etapa următoare (56 mg, 100%).

Prepararea 73

Acid (1S,2S)-2-cianociclopropan-1-carboxilic

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 72 folosind benzil (1S,2S)-2-cianociclopropan-1-carboxilat (Prepararea 75).

Preparările 74 şi 75

Benzil(1R,2R)-2-cianociclopropan-1-carboxilat şi benzil(1S,2S)-2-cianociclopropan-1-carboxilat

La o soluţie de etil 2-cianociclopropan-1-carboxilat trans-racemic (Prepararea 77, 24.7 g, 0.17 mol) în THF (400 mL) şi apă (200 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (14.9 g, 0.35 mol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost diluată cu apă (20 mL) şi extrasă cu DCM (2x30 mL). Stratul apos a fost acidifiat la pH 2 cu 1M HCl şi extras în EtOAc de trei ori (3x400 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate în vid. Reziduul a fost recristalizat din oricare, obţinându-se acidul carboxilic. La o porţie de acid (8 g, 0.072 mol) în DMF (150 mL) s-a adăugat carbonat de ceziu (25.8 g, 0.35 mol) urmat de bromură de benzil (13.6 g, 0.08 mol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost diluată cu apă (300 mL) şi extrasă cu EtOAc de trei ori (3x400 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10-70% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu ca trans-racemat (13.6 g, 94%).

Trans-racematul a fost separat prin cromatografie chirală aşa cum este descris mai jos:

Coloană: OD 300mmx50mmx10µm.

Fază mobilă: A: Supercritic CO2, B: EtOH(0.1%NH3H2O), A:B = 90:10; Debit: 180mL/min

Preperation 74: Benzil (1S,2S)-2-cianociclopropan-1-carboxilat (5.80 g, 43%)

Pic 1, Rt = 3.61 minute; 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.50-1.56 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.35-7.41 (m, 5H).

Preperation 75: Benzil (1R,2R)-2-cianociclopropan-1-carboxilat (5.82 g, 43%)

Pic 2, Rt = 3.87 minute; 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.50-1.56 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 1H), 2.30-2.32 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.35-7.41 (m, 5H).

Preparările 76 şi 77

Etil 2-cianociclopropan-1-carboxilat cis-racemic şi trans-racemic

Acrilonitril (70 g, 1.32 mol) a fost agitat la reflux în timp ce etil diazoacetat (70 g, 0.614 mol) s-a adăugat în porţii timp de 2.5 ore. După terminarea adiţiei, amestecul a fost agitat la reflux pentru 1.5 ore suplimentare, înainte de înlăturarea excesului de acrilonitril prin distilare. Reacţia a fost apoi încălzită la 125-130°C şi menţinută la acea temperatură până când evoluţia azotului a încetat şi reacţia s-a încălzit la 160-170°C timp de 1 oră înainte de răcire la temperatura camerei sub azot. Reacţia a fost distilată în vid şi produsul purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10-50% EtOAc în eter de petrol pentru a oferi etil 2-cianociclopropan-1-carboxilat trans-racemic ca primul compus eluat (24 g, 28%) şi etil 2-cianociclopropan-1-carboxilat cis-racemic ca compusul eluat secund (17 g, 20%).

Prepararea 76

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 4.23 (m, 2H)

Prepararea 77

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 4.23 (m, 2H); MS m/z 140 [M+H]+

Prepararea 78

N-(2-Cianoetil)-1H-imidazol-1-carboxamida

La o soluţie de CDI (250 mg, 1.56 mmol) şi trietilamină (236 mg, 2.34 mmol) în THF anhidru (15 mL) s-a adăugat o soluţie de 2-cianoetilamină (100 mg, 0.78 mmol) în THF anhidru (5 mL) la 0°C şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu EtOAc, obţinându-se compusul din titlu ca unei incolor (44 mg, 34%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 2.79 (t, 2H), 3.47 (q, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (s.l., 1H), 8.39 (s, 1H).

Prepararea 79

N-(Cianometil)-1H-imidazol-1-carboxamida

La o soluţie de aminoacetonitril bisulfat (436 mg, 2.75 mmol) şi 1,1'-carbonildiimidazol (500 mg, 3.0 mmol) în acetonitril (3 mL) s-a adăugat N,N-dimetilformamida (1 mL) şi reacţia s-a agitată la temperatura camerei într-un vas sudat timp de 18 ore. Reziduul a fost concentrat în vid, luat în DCM şi filtrată. Filtratul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-10% MeOH în DCM, obţinându-se compusul din titlu.

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 3.50 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.75 (s, 1H).

Prepararea 80

N-Etil-1H-imidazol-1-carboxamida

Etilamina clorhidrat (1.78 g, 21 mmol) şi CDI (4.20 g, 25 mmol) a fost agitată la temperatura camerei în MeCN (20 mL) pentru 3 ore. Reacţia a fost diluată cu DCM, filtrată şi concentrată în vid. Reziduul a fost în continuare diluat cu DCM, filtrat, şi purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-10% MeOH în DCM, obţinându-se compusul din titlu.

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.88 (t, 3H), 3.50 (m, 2H), 6.35 (s.l., 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).

Prepararea 81

N-Izopropil-1H-imidazol-1-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 80 folosind izopropilamina clorhidrat cu DMF (1 mL). Reziduul a fost suspendat în EtOAc, filtrat, filtratul spălat cu soluţie de sare de bucătărie, concentrat în vid şi luat direct în etapa următoare.

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.20 (m, 6H), 4.10 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.20 (d, 1H).

Prepararea 82

N-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-imidazol-1-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 80 folosind 2,2,2-trifluoroetan-1-amina clorhidrat cu DMF. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 4.00 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.00 (s.l., 1H).

Prepararea 83

5-Amino-N-propil-1H-pirazol-3-carboxamida clorhidrat

O soluţie de 1-(tert-butil) 3-etil 5-amino-1H-pirazol-1,3-dicarboxilat (Prepararea 84, 7.5 g, 29 mmol) în propilamina (40 mL) s-a încălzit la reflux pentru 48 ore. Reacţia a fost răcită, concentrată în vid şi dizolvată în DCM (20 mL). 4N HCl în dioxan (20 mL) s-a adăugat şi reacţia agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Solidul rezultat a fost filtrat, spălat cu tert-butil eter şi uscat. Solidul a fost recristalizat din 2:1 EtOAc:IPA cu cărbune de decolorare, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat (5.1 g, 85%).

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.95 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 5.90 (s.l., 1H).

Prepararea 84

1-(tert-Butil) 3-etil 5-amino-1H-pirazol-1,3-dicarboxilat

La o soluţie de tert-butil (Z)-2-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidene)hidrazin-1-carboxilat (Prepararea 85, 10.5 g, 41 mmol) în acetonitril (150 mL) s-a adăugat trietilamină (17.4 mL, 123 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 3 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu de la 20-80% EtOAc în heptan.

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (t, 3H), 1.60 (s, 9H), 4.40 (q, 2H), 5.40 (s.l., 2H), 5.95 (s, 1H).

Prepararea 85

tert-Butil (Z)-2-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidene)hidrazin-1-carboxilat

La o soluţie de etilat de sodiu (21% soluţie în EtOH, 51 mL, 137 mmol) în eter dietilic (30 mL) s-a adăugat o soluţie de dietil oxalat (20 g, 140 mmol) în eter dietilic (80 mL) cu picătura timp de 15 minute la 0°C urmată de agitarea la această temperatură timp de 1 oră. Acetonitril (7.15 mL, 137 mmol) s-a adăugat lent şi reacţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Precipitatul rezultat a fost filtrat, spălat cu 1:1 eter:etanol şi uscat în vid. Solidul (8.7 g, 53 mmol) a fost dizolvat în etanol (25 mL) şi acid acetic (3.2 g, 53 mmol) şi răcit la 0°C. tert-Butil hidrazinăcarboxilat (7.75 g, 59 mmol) s-a adăugat şi reacţia s-a agitat la 0°C timp de 1 oră urmată de temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi porţionată între EtOAc şi soluţie apoasă saturată de carbonat de sodiu. Stratul organic a fost colectat, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat în vid, obţinându-se compusul din titlu ca un solid portocaliu (10.5 g, 77%).

Prepararea 86

6-Aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida

La o soluţie de etil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilat (Prepararea 87, 2 g, 0.0074mol) în MeOH (30 mL) s-a adăugat amoniac (3 g, 0,044 mol) şi reacţia s-a încălzit la 100°C într-o veselă sudată pentru 24 ore. Reacţia a fost răcită şi concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu (1.9 g, 90%).

Prepararea 87

Etil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilat

La o soluţie de 2-amino-5-bromopiridină (5 g, 0.029 mol) în etanol (180 mL) s-a adăugat etil 3-bromo-2-oxopropanoat (5.64 g, 0.029 mol) şi NaHCO3 (4.86 g, 0.058 mol) şi reacţia s-a încălzit la reflux timp de 18 ore. Reacţia a fost răcită, concentrată în vid şi porţionată între EtOAc şi soluţie apoasă saturată de carbonat de sodiu. Stratul organic a fost colectat, spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 30% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu (4.2 g, 45%).

Prepararea 88

(S)-N-((1S,5S)-3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxamida

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 27 folosind (5-amino-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)metanol racemic (Prepararea 99) şi acid (S)-2,2-difluorociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 68) cu DIPEA în DCM. Reziduul racemic a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 50-100% EtOAc în heptan. Al doilea, zomer eluat mai polar a fost colectat ca compusul din titlu.

MS m/z 363 [M+H]+

Prepararea 89

Racemic-(1R,2R)-N-(3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-2-cianociclopropan-1-carboxamida

Compusul racemic din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 27 folosind racemic-(5-amino-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)metanol (Prepararea 99) şi acid (1R,2R)-2-cianociclopropan-1-carboxilic (Prepararea 72) cu DIPEA în DCM. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 50-100% EtOAc în heptan. MS m/z 352 [M+H]+

Prepararea 90

(1S,5R,6R)-3-(5-Fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina clorhidrat

La o soluţie de tert-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo-[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 94, 1 g, 2.91 mmol) în izopropanol (10 mL) s-a adăugat 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina clorhidrat (506 mg, 3.79 mmol) şi reacţia a fost încălzită la 140°C la iradiere cu microunde timp de 1 oră. Solidul rezultat a fost filtrat şi uscat, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat (991 mg, 86%). MS m/z 304 [M+H]+

Preparările ce urmează au fost obţinute în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 90 sau Prepararea 1 folosind halogenura potrivită şi amina potrivită aşa cum este descris mai jos. Compuşii au fost izolaţi ca săruri clorhidrat cu excepţia cazului în care se prevede astfel.

Metoda de deprotecţie B: Intermediatul Boc-protejat a fost dizolvat în DCM, tratat cu TFA şi agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost bazificată la pH=10 prin adiţie de trietilamină. Soluţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% MeOH în DCM.

Numărul prepară-rii Structura Nume Date/SM 91 (1R,5S,6S)-3-(5-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina clorhidrat tert-butil ((1R,5S,6S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 96) şi 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina clorhidrat. MS m/z 304 [M+H]+ 92 2-((5-((4-((1S,5R,6R)-1-amino-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-5-metilpirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)etan-1-ol tert-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 97) şi 2-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-etanol. Luat direct în etapa următoare. 93 (1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-((1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina tert-butil ((1R,5S,6S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 96) şi 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina (Prepararea 123) cu Metoda de deprotecţie B.

Prepararea 94

tert-Butil ((1S,5R,6R)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat

La o soluţie de tert-butil ((1S,5R,6R)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 101, 1.8 g, 8.50 mmol) şi trietilamină (1.7 g, 16.8 mmol) în MeOH (100 mL) s-a adăugat 2,4-dicloro-5-fluoropirimidină (1.5 g, 9.03 mmol), şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată direct folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 20% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (2 g, 69%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.45 (s.l., 9H), 1.80 (m, 1H), 3.67-4.17 (m, 4H), 5.05 (m, 1H), 7.86 (d, 1H). MS m/z 343 [M+H]+ Coloană chirală analitică: Chiralpak AD-3 150mmx4.6 mm I.D., 3 µm; Timp de retenţie: 3.83 minute; 100% ee. Fază mobilă: Metanol (0.05% Etanolamina) în CO2 from 5% to 40%, Debit: 2.5 mL/min

Prepararea 95 şi 95A

N-((1S,5R,6R)-3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida şi N-((1R,5S,6S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida

Compuşii din titluri au fost obţinuţi ca un amestec trans-racemic în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 94 folosind 6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclo-propancarboxamidă trans-racemică (Prepararea 102). GCMS Rt = 5.91 minute MS m/z 310 [M]

N-((1S,5R,6R)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida poate de asemenea fi obţinută ca un singur enantiomer în corespundere cu metodele descrise de Preparările 94 şi 102 folosind N-((1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida (Prepararea 107A).

Prepararea 96

tert-Butil ((1R,5S,6S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metodele descrise pentru Preparările 105, 101 şi 94 folosind (1R,5S,6S)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina (Prepararea 110).

Prepararea 97

tert-Butil ((1S,5R,6R)-3-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 94 folosind tert-butil ((1S,5R,6R)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 101) şi 2,4-dicloro-5-metilpirimidina. LCMS Rt = 0.90 minute; MS m/z 339 [M+H]+

Prepararea 98

N-(3-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida racemică

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 94 folosind N-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamidă racemică (Prepararea 103) şi 2,4,5-tricloropirimidina. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% MeOH în DCM.

Prepararea 99

(5-Amino-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)metanol racemic

La o soluţie tert-butil racemic de (5-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 100, 1.25 g, 2.64 mmol) în DCM (25 mL) s-a adăugat TFA (5 mL) şi reacţia a fost agitată la 0°C pentru 30 minute urmată de temperatura camerei pentru 3 ore. Reacţia a fost întreruptă cu soluţie apoasă saturată NaHCO3, bazifiată la pH = 12 cu NaOH solid şi extrasă în DCM. Stratul organic a fost colectat, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-5% MeOH în DCM, obţinându-se compusul din titlu (200 mg, 30%).

LCMS Rt = 0.49 minute; MS m/z 261 [M37Cl+H]+

Prepararea 100

tert-Butil (5-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat racemic

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 94 folosind tert-butil (5-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat racemic (Prepararea 104) şi 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina. MS m/z 473 [M+H]+

Prepararea 101

tert-Butil ((1S,5R,6R)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat

La o soluţie de tert-butil ((1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 105, 3.4 g, 0.326 mmol) în MeOH (200 mL) s-a adăugat Pd(OH)2 (20%, 3 g) şi reacţia a fost hidrogenată sub 50 psi de hidrogen la temperatura camerei timp de 2 zile. Reacţia a fost filtrată şi concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu (2.3 g, 100%).

Preparările ce urmează au fost obţinute în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 101 sau Prepararea 1 folosind intermediarul benzil protejat potrivit aşa cum este descris mai jos:

Numărul prepară-rii Structura Nume Date/SM 102 N-((1S,5R,6R)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropan-carboxamida şi N-((1R,5S,6S)-6-metil-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropan-carboxamida GCMS Rt = 3.64 minute MS m/z 181 [M] Trans-racemic 3-benzil-6-metil-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida (Prepararea 107). Izolat ca amestec trans-racemic. 103 Racemic-N-(3-azabi-ciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclo-propancarboxamida Racemic-N-(3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida (Prepararea 108) cu Pd/C. Luat direct în etapa următoare. 104 Racemic-tert-butil (5-(((tert-butildimetil-silil)oxi)metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat Racemic-tert-butil (3-ben-zil-5-(((tert-butildimet-ilsilil)oxi)metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 106). Luat direct în etapa următoare.

Prepararea 105

tert-Butil ((1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat

La o soluţie de (1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amină (Prepararea 109, 2.5 g, 0.0123 mol) şi trietilamină (2.5 g, 0.0247 mmol) în DCM (50 mL) s-a adăugat ditertbutildicarbonat (2.6 g, 0.0130 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost filtrată şi filtratul a fost purificat direct prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu ca un ulei galben (3.4 g, 91%).

Prepararea 106

tert-Butil (3-benzil-5-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat racemic

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 105 folosind 3-benzil-5-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amină racemică (Prepararea 111) în TBME. MS m/z 433 [M+H]+

Prepararea 107

N-((1S,5R,6R)-3-Benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida şi N-((1R,5S,6S)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida

La o soluţie de 3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amină trans-racemică (Preparările 109 şi 110, 700 mg, 3.46 mmol) în DCM (15 mL) s-a adăugat DIPEA (1.20 mL, 6.92 mmol) urmată de clorura de ciclopropilcarbonil (362 mg, 3.46 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată direct folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 10-100% EtOAc în heptan, obţinându-se amestecul trans-racemic al compuşilor din titluri (400 mg, 43%).

N-((1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida poate de asemenea fi obţinută ca un singur enantiomer în corespundere cu această Preparare folosind (1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina (Prepararea 667C).

Prepararea 108

N-(3-Benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropancarboxamida racemică

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 107 folosind 3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amină racemică (Tetrahedron L., (2003), 44 (12), 2485-2487) şi trietilamină cu clorura de ciclopropilcarbonil. Reziduul a fost purificat direct folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% MeOH în DCM.

Preparările 109 şi 110

(1S,5R,6R)-3-Benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina şi (1R,5S,6S)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina

La o soluţie de (Z)-2-(benzil(but-2-en-1-il)amino)acetonitril (Prepararea 112, 64 g, 0.32 mol) în THF anhidru (2 L) sub azot s-a adăugat Ti(OiPr)4 (300 g, 1.05 mol) urmată de clorură de ciclohexilmagneziu (2M soluţie în eter, 800 mL, 1.6 mol) cu picătura la 20-30°C timp de 1.5 ore. Reacţia a fost apoi agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost întreruptă prin adiţie de 10% NaOH apos (1 L) şi agitat timp de 1 oră înainte de filtrare şi concentrare în vid. Reziduul a fost dizolvat în DCM (6 L), spălat cu apă (2 L), uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat în vauco. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% MeOH în DCM, obţinându-se amestecul trans-racemic al compuşilor din titluri (827 g, 36%).

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.07-1.08 (m, 1H), 1.18-1.21 (m, 1H), 1.25-1.28 (d, 3H), 2.54-2.56 (d, 1H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.05-3.07 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 7.21-7.31 (m, 5H). MS m/z 203 [M+H]+

Compusul trans-racemic poate fi separat în enantiomerii săi folosind cromatografia chirală aşa cum este descris mai jos:

Coloană chirală: IC 300mmx50mmx10µm; Fază mobilă: A: Supercritic CO2, B: MeOH (cu 0.1% amoniac apos), A:B = 75:25 at 200 mL/min

Chiral LCMS QC:

Chiralpak Pheno Lux Celuloză-2; 150mmx4.6mm I.D. 5µm; fază mobilă MeOH (0.05% etanolamina) în CO2 from 5-60%; debit 3 mL/min.

(1R,5S,6S)-3-Benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina

Primul izomer eluat: Rt = 6.78 minute, 89.9% ee. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.08-1.11 (m, 1H), 1.16-1.22 (m, 1H), 1.26 (m, 3H) 2.54 (d, 1H), 2.70-2.84 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 3.59 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 5H).

(1S,5R,6R)-3-Benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina

Al doilea izomer izolat: Rt = 6.10 minute, 99.4% ee. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.05-1.13 (m, 1H), 1.20 (m,1H), 1.26 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 5H).

Prepararea 111

3-Benzil-5-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina racemică

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Preparările 109 şi 110 folosind 2-(benzil(2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)allil)amino)acetonitril (Prepararea 114).

Prepararea 112

(Z)-2-(Benzil(but-2-en-1-il)amino)acetonitril

La o soluţie de 2-(benzil(but-2-in-1-il)amino)acetonitril (Prepararea 113, 100 g, 0.5 mol) în MeOH (2000 mL) s-a adăugat catalizator Lindlar (10 g) şi reacţia a fost agitată la 30°C într-un balon cu hidrogen pentru 24 ore. Reacţia a fost filtrată şi concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.72-1.74 (m, 3H), 3.26-3.27 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 5.45-5.48 (m, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H).

Prepararea 113

2-(Benzil(but-2-in-1-il)amino)acetonitril

La o soluţie de 2-(benzilamino)acetonitril (Prepararea 115, 666 g, 4.56 mol) în MeCN (11 L) s-a adăugat 1-bromobut-2-ina (600 g, 4.51 mol) şi carbonat de potasiu (1365 g, 14 mol) şi reacţia s-a încălzit la 40°C timp de 18 ore. Reacţia a fost filtrată, concentrată în vid şi purificată folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 3-10% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu ca un ulei galben (700 g, 77%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.72-1.74 (m, 3H), 3.25-3.27 (d, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H).

Prepararea 114

2-(Benzil(2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)allil)amino)acetonitril

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 113 folosind ((2-(bromometil)allil)oxi)(tert-butil)dimetilsilan şi 2-(benzilamino)acetonitril (Prepararea 115) la 75°C pentru 6 ore. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 3.15 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H).

Prepararea 115

2-(Benzilamino)acetonitril

La o soluţie de benzilamina (1250 g, 11.68 mol) şi DIPEA (2878 g, 22.31 mol) în acetonitril (13 L) s-a adăugat 2-bromoacetonitril (1340 g, 11.17 mol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 3 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi dizolvată în DCM (2.5 L). Soluţia s-a spălată cu apă (1.5 L x 2), concentrată în vid şi purificată folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 10-30% EtOAc în eter de petrol (1600 g, 94%).

1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 3.57 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.35-7.37 (m, 5H).

Prepararea 116

2-(5-Aminopiridina-2-il)etan-1-ol

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 40 folosind metil 2-(5-aminopiridina-2-il)acetat (Publicaţie PCT No. WO2007042299).

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 2.80-2.85 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.90 (s, 1H).

Prepararea 117

1-(5-Amino-3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol racemic

La o suspensie de tert-butil (5-cloro-6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)carbamat racemic (Prepararea 118, 2.2 g , 8 mmol) în MeOH (50 mL) s-a adăugat HCl/dioxan (4M, 30 mL) la 0°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore înainte de concentrare în vid, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat, care a fost luat direct în etapa următoare (2.2 g, 100%).

Prepararea 118

tert-Butil (5-cloro-6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)carbamat racemic

La o suspensie de di-tert-butil (6-acetil-5-cloropiridin-3-il)carbamat (Prepararea 119, 2.33 g , 6.7 mmol) în MeOH (50 mL) s-a adăugat borohidrură de sodiu (656 mg, 17.25 mmol) la 0°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 3 ore înainte de a fi stinsă prin adiţie de apă şi extrasă cu EtOAc (3 x 50 mL). Straturile organice combinate au fost concentrate în vid, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (2 g, 85%). MS m/z 372 [M+H]+

Prepararea 119

tert-Butil (6-acetil-5-cloropiridin-3-il)carbamat

La o suspensie de di-tert-butil (5-cloro-6-(metoxi(metil)carbamoil)piridin-3-il)carbamat (Prepararea 120, 2.1 g, 6.7mmol) în THF (150 mL) s-a adăugat MeMgCl (2.2 mL,3mol/L) cu picătura la -30°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 3 ore înainte de stingerea cu adiţia de apă. Reacţia a fost extrasă în EtOAc (3 x 50 mL) şi concentrat în vid, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (2.3 g, 77%). MS m/z 271 [M+H]+

Prepararea 120

Di-tert-Butil (5-cloro-6-(metoxi(metil)carbamoil)piridin-3-il)carbamat

La o soluţie de metil 5-((di-tert-butoxicarbonil)amino)-3-cloropicolinat (Prepararea 121, 2 g, 5.18 mmol) în THF/H2O (100 mL/50 mL) s-a adăugat LiOH (435 mg, 10.36 mmol) la 0°C şi agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost ajustată la pH=2 cu acid citric şi extrasă cu EtOAc (3 x 100 mL). Straturile organice combinate au fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrate în vid. Reziduul (1.35 g, 3.6 mmol) a fost dizolvat în DCM (100 mL) şi tratat cu N,O-dimetilhidroxilamina clorhidrat (423 mg, 4.3 mmol), trietilamina (1.1 g, 11 mmol) şi HATU (1.65 g, 4.3 mmol) la 0°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 3 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată direct folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 30% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu (1.4 g, 94%). MS m/z 416 [M+H]+

Prepararea 121

Metil 5-((di-tert-butoxicarbonil)amino)-3-cloropicolinat

La o soluţie de metil 5-amino-3-cloropicolinat (1.42 g, 7.63 mmol) şi di-tert-butildicarbonat (4.7 g, 18.8 mmol) în THF (150 mL) s-a adăugat DIPEA (2.95 g, 22.87 mmol urmat de DMAP (47 mg, 0.38 mmol). Reacţia s-a încălzit la 70°C pentru 3 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 30% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu (2.5 g, 85%). MS m/z 387 [M+H]+

Prepararea 122

(5-Amino-3-cloropiridin-2-il)metanol

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 40 folosind metil 5-amino-3-cloropicolinat. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 30% eter de petrol în EtOAc. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.42-4.44 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 5.57 (s.l., 2H), 6.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).

Prepararea 123

1-(Oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina

La o soluţie de 4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol (Prepararea 124, 119 mg, 0.70 mmol) în MeOH (20 mL) s-a adăugat Pd/C umed (30 mg) şi reacţia a fost hidrogenată într-un balon cu hidrogen la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost filtrată şi filtratul concentrat în vid, obţinându-se compusul din titlu (100 mg, 100%).

Prepararea 124

4-Nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol

La o soluţie de 4-nitro-1H-pirazol (0.3 g, 2.66 mmol) şi 3-iodo-oxetan (1.47 g, 7.99 mmol) în DMF (13 mL) s-a adăugat carbonat de ceziu (1.7g, 5.23 mmol) şi reacţia s-a încălzit la 100°C timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu EtOAc, obţinându-se compusul din titlu (380 mg, 86%).

1H RMN (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 5.02 (s.l., 4H), 5.61 (s.l., 1H), 8.24 (s.l., 1H), 8.68 (s.l., 1H).

Prepararea 125

4-Amino-6-(hidroximetil)-N-metilpicolinamida

Metil 4-((tert-butoxicarbonil)amino)-6-(hidroximetil)picolinat (Prepararea 63, 220 mg, 0.78 mmol) în 2M metilamină în MeOH (4 mL) s-a încălzit la 60°C timp de 18 ore. Reacţia a fost răcită şi solidul rezultat filtrat, uscat, şi dizolvat în DCM (4 mL). La soluţie s-a adăugat MeOH (1 mL) urmat de 4M HCl în dioxan (3 mL) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 4 ore. Solidul rezultat a fost filtrat şi uscat, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat (75 mg, 40% over 2 etape). LCMS Rt = 0.16 minute; MS m/z 182 [M+H]+

Prepararea 126

4-((4-(3,6-Diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamida

La o soluţie de N-etil-4-((5-fluoro-4-(6-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-metilbenzamidă (Exemplul 121, 100 mg, 0.21 mmol) în MeOH (5 mL) s-a adăugat 1M NaOH (aq) (2 mL) şi reacţia a fost agitată la 50°C timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată în vid şi porţionată între DCM şi apă. Faza organică a fost colectată printr-un cartuş de separare de fază şi concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu care a fost s-a utilizat direct în următoarea reacţie.

Prepararea 127

4-((4-(3,6-Diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamida clorhidrat

La o soluţie de 4-((4-cloropirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamidă (Prepararea 132, 1.2 g, 4.3 mmol) şi tert-butil 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilat (900 mg, 5 mmol) în THF (20 mL) s-a adăugat trietilamină (2 mL, 10 mmol) şi reacţia s-a încălzit la 50°C timp de 18 ore. Reacţia a fost răcită şi purificată direct folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-20% MeOH în DCM. Reziduul a fost dizolvat în 1:1 MeOH:DCM (10 mL) şi tratat cu 4M HCl în dioxan (5 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore înainte de concentrare în vid. Solidul rezultat a fost colectat ca o sare clorhidrat a compusului din titlu (1.5 g, quant).

MS m/z 339 [M+H]+

Prepararea 128

4-((4-(3,6-Diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamida clorhidrat

La o soluţie de tert-butil 3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilat (Prepararea 131, 100 mg, 0.3 mmol) şi 4-amino-N-etil-2-metilbenzamidă (Publicaţie PCT No. WO2006109846, 60 mg, 0.34 mmol) în dioxan (3 mL) s-a adăugat terţ-butoxidul de sodiu (35 mg, 0.36 mmol) şi RuPHOS (25 mg, 0.034 mmol). Reacţia s-a încălzit la 140°C la iradiere cu microunde for 25 minute. Reacţia a fost răcită, filtrată şi purificată direct folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-20% MeOH în DCM. Reziduul a fost dizolvat în DCM (5 mL) şi tratat cu 4M HCl în dioxan cu puţine picături de MeOH pentru a oferi o soluţie. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore şi concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat care a fost s-a utilizat direct în următoarea reacţie.

Prepararea 129

1-(3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona

La o soluţie de tert-butil 3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilat (Prepararea 130, 200 mg, 0.61 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat 4M HCl în dioxan (4 mL) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru a asigura înlăturarea grupării protectoare tert-butoxicarbonil. Reacţia a fost concentrată în vid, dizolvată în DCM (5 mL), tratată cu TFAA (0.1 mL) şi agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost concentrată în vid şi reziduul porţionat între DCM şi apă. Stratul organic a fost colectat printr-un cartuş de separare de fază şi concentrat în vid, obţinându-se compusul din titlu care a fost luat direct în etapa următoare. MS m/z 325 [M+H]+

Prepararea 130

tert-Butil 3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilat

La o soluţie de 5-fluoro-2,4-dicloropirimidină (0.85 g, 5.1 mmol) în MeOH (15 mL) s-a adăugat tert-butil 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilat (1 g, 5 mmol) urmat de trietilamină (3 mL, 20 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Precipitatul rezultat a fost filtrat, spălat cu MeOH şi uscat, obţinându-se compusul din titlu ca un solid alb (1.46 g, 88%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.28 (s, 9H), 1.48 (d, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 3.70 (s.l., 2H), 4.03-4.19 (m, 4H), 8.88 (d, 1H). MS m/z 329 [M+H]+

Prepararea 131

tert-Butil 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilat

Compusul din titlu a fost obţinut în corespundere cu metoda descrisă în Prepararea 130 folosind 2,4-dicloropirimidina şi tert-butil 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilat. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-100% EtOAc în heptan.

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (s, 9H), 1.44 (d, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.83 (s.l., 1H), 3.92-4.04 (m, 1H), 4.15 (d, 2H), 6.70 (br d, 1H), 8.09 (d, 1H). MS m/z 311 [M+H]+

Prepararea 132

4-((4-Cloropirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamida

La o soluţie de acid 4-((4-cloropirimidin-2-il)amino)benzoic (Prepararea 133, 1 g, 4 mmol) în DCM (20 mL) s-a adăugat etilamină (4.4 mL, 8.81 mmol) urmată de HATU (1.71 g, 4.4 mmol) şi trietilamină (1.23 mL, 8.81 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 30 minute înainte de a fi turnată în apă. Stratul organic a fost separat, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-100% EtOAc în heptan, obţinându-se compusul din titlu (1 g, 90%).

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (t, 3H), 3.20-3.30 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 8.30 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.25 (s.l., 1H). MS m/z 277 [M+H]+

Prepararea 133

Acid 4-((4-Cloropirimidin-2-il)amino)benzoic

Un amestec de acid 4-((4-hidroxipirimidin-2-il)amino)benzoic (Prepararea 134, 5 g, 21.6 mmol) şi POCl3 s-a încălzit la reflux pentru 6 ore şi apoi răcit la temperatura camerei şi concentrat în vid. Reziduul a fost turnat în apă cu gheaţă şi solidul rezultat a fost colectat prin filtrare şi uscat, obţinându-se compusul din titlu care a fost luat direct în etapa următoare.

Prepararea 134

Acid 4-((4-Hidroxipirimidin-2-il)amino)benzoic

La o soluţie de 4-hidroxi-2-metiltiopirimidină (5 g, 35.17 mmol) în eter dietilenglicol dimetilic (20 mL) s-a adăugat acid 4-aminobenzoic (5.79 g, 42.2 mmol) şi reacţia s-a încălzit la reflux timp de 18 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi solidul rezultat a fost filtrat, spălat cu eter şi uscat, obţinându-se compusul din titlu (6.5 g, 35.17 mmol). O mostră a fost purificată şi analizată folosind HPLC preparativă aşa cum este descris de exemplu 116 (Metoda 1, 5% B la 100% B în 9 min, menţinută la 100% B la 10 min) pentru a obţine următoarele date. Ceea ce a rămas s-a luat direct în etapa următoare. LCMS Rt = 1.37 minute; MS m/z 232 [M+H]+

Prepararea 135

2-(3-((1R,5S)-3-(2-((1-Metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)azetidin-3-il)acetonitril clorhidrat

La o soluţie de 1-Boc-3-(cianometilen)azetidină (Publicaţie PCT No. WO2013043964, 60 mg, 0.308 mmol) şi 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 83 mg, 0.257 mol) în MeCN (1 mL) şi EtOH (1 mL) s-a adăugat DBU (77 µl, 0.514 mmol) şi reacţia s-a încălzit la 90°C pentru 24 ore. În continuare 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina clorhidrat (Prepararea 19, 3eq) s-a adăugat şi reacţia a continuat să se încălzească la 90°C pentru 72 ore. Reacţia a fost răcită, concentrată în vid şi purificată folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 0-10% MeOH (cu 1% amoniac). Reziduul a fost dizolvat în DCM (1 mL) şi tratat cu 4M HCl în dioxan (1 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră înainte de concentrare în vid, obţinându-se compusul din titlu ca o sare clorhidrat.

LCMS Rt = 0.38 minute; MS m/z 380 [M+H]+

Prepararea 136

Etil 2-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)oxazol-5-carboxilat

Un amestec de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină clorhidrat (Prepararea 19, 300 mg, 0.614 mmol), etil-2-cloro-1,3-oxazol-5-carboxilat (300 mg, 1.71 mmol), fosfat de potasiu (163 mg, 0.613 mmol), X-fos (60 mg, 0.126 mmol) şi Pd2(dba)3 (60 mg, 0.065 mmol) în DMSO (20 mL) s-a barbotat cu azot timp de 1 minut. Reacţia s-a încălzit la 130°C pentru 30 minute la iradiere cu microunde. Reacţia a fost filtrată, concentrat în vid şi purificată prin cromatografie pe coloana cu silicagel 0-20% MeOH în DCM, obţinându-se compusul din titlu (200 mg, 76%). MS m/z 425 [M+H]+

Prepararea 137 şi 138

tert-Butil ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-cloro-6-((R)-1-hidroxietil)piridin-3-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat şi tert-Butil ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-cloro-6-((S)-1-hidroxietil)piridin-3-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat

La o soluţie de 1-(5-amino-3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol racemic (Prepararea 117, 100 mg, 0.58 mmol), tert-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat (Prepararea 94, 187 mg,0.46 mmol) şi Cs2CO3 (375 mg, 1.16 mmol) în DMA (5 mL) s-a adăugat Pd(OAc)2 (25 mg, 0.93 mmol) şi xantfos (65 mg, 0.93 mmol ) sub azot. Reacţia s-a încălzit la 110°C la iradiere cu microunde timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată în vid şi purificată direct folosind cromatografia pe coloana cu silicagel eluţie cu 50% EtOAc în eter de petrol urmată de HPLC preparativă,obţinându-se compusul racemic din titlu. Racematul a fost separat în enantiomerii săi prin cromatografie chirală preparativă aşa cum este descris mai jos:

Coloană: Chiralpak AS-3 150x4.6mm I.D. 3µm

Fază mobilă: Etanol (0.05% DEA) în CO2 de la 5% la 40%; Debit: 2.5mL/min

Primul enantiomer de eluţie:

Exemplul 137: tert-Butil ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-cloro-6-((R)-1-hidroxietil)piridin-3-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88-0.90 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40 (m, 12H), 1.75 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.55 (s.l., 1H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (s.l., 1H), 8.75 (s.l., 1H), 9.55 (s, 1H). MS m/z 479 [M+H]+; 100% ee.

Al doilea izomer izolat:

Exemplul 138: tert-Butil ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-cloro-6-((S)-1-hidroxietil)piridin-3-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamat. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88-0.90 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.35-1.39 (m, 12H), 1.75 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.55 (s.l., 1H), 8.00 (m, 1H), 8.38 (s.l., 1H), 8.71 (s.l., 1H), 9.57 (s, 1H). MS m/z 479 [M+H]+; 100% ee.

Prepararea 139

tert-butil (6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)carbamat

La o soluţie de 5-bromo-2-cloro-3-fluoropiridină (62.5 g, 297 mmol x 4), Xantfos (38.4 g, 327.8 mmol x 4), şi Cs2CO3 (6.87 g, 11.9 mmol x 4) în dioxan (2 L x 4) s-a adăugat Pd2(dpa)3 (10.8 g, 11.9 mmol x 4). Amestecul s-a încălzit la 85 ºC peste noapte. Reacţiile au fost combinate apoi filtrate. Filtratul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 5% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu (170 g, 58%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (s, 9 H), 6.78 (s.l., 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H).

Prepararea 140

Metil 5-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-fluoropicolinat

La o soluţie de tert-butil (6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)carbamat (Prepararea 139, 43.3 g, 175.67 mmol x 3), DPPP (14.46 g, 35.1 mmol x 3), TEA (124.1 g, 1.228 mol x 3) în MeOH (600 mL x 3) s-a adăugat Pd(OAc)2 (7.88 g, 35.1 mmol x 3). Amestecul a fost agitat la 50psi de CO la 60 ºC pentru 36 ore. Amestecurile de reacţie au fost combinate, filtrate şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silicagel eluţie cu 10% EtOAc în eter de petrol, obţinându-se compusul din titlu (33.7 g, 71%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (s, 9 H) 3.99 (s, 3 H) 7.06 (s.l., 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.24 (s, 1 H)

Prepararea 141

6-cloro-5-fluoropiridin-3-amina clorhidrat

Un amestec de metil 5-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-fluoropicolinat (Prepararea 140, 1.50 g, 5.55 mmol) în 1 N HCl/dioxan (70 mL, 4 M) a fost agitat la temperatura camerei (10 ºC) pentru 16 ore. Amestecul a fost concentrat în vid, obţinându-se compusul din titlu (1.1 g, 100%), care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.

Prepararea 142

tert-butil-3-(2-((5-fluoro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat

La un amestec de 6-cloro-5-fluoropiridin-3-amină clorhidrat (Prepararea 141, 500 mg, 1.54 mmol), tert-butil (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 34, 314 mg, 1.85 mmol) şi Cs2CO3 (1000 mg, 3.08 mmol) în DMA (15 mL) s-a adăugat Xantfos (178 mg, 0.308 mmol) şi Pd(OAc)2 (69.1 mg, 0.308 mmol) la temperatura camerei (10 ºC). Amestecul a fost barbotat cu N2 pentru 3 min. Fiola a fost sudată şi apoi tratată cu iradiere cu microunde la 120 ºC pentru 1 oră. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel 25% EtOAc în eter de petrol la 75% EtOAc în eter de petrol pentru a oferi compusul din titlu (296 mg, 42%). LCMS Rt = 0.70 minute; MS m/z 459 [M+H]

Prepararea 143

tert-butil-3-(2-((6-carbamoil-5-fluoropiridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat

O soluţie de tert-butil-3-(2-((5-fluoro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat (Prepararea 142, 400 mg, 0.11 mmol) în NH3/MeOH (80 mL, 4 M) a fost agitată la 100 ºC într-un tub sudat de 100 mL 8 ore. Soluţia a fost concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu (270 mg, 72%), care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS Rt = 0.67 minute; MS m/z 444 [M+H]

Prepararea 144

5-((4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropicolinamida clorhidrat

La un amestec de Prepararea 143 (250 mg, 0.564 mmol) în THF (10 mL) s-a adăugat HCl/dioxan (20 mL, 4 M) la 0 oC. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei (10 °C) pentru 3 ore. TLC (DCM:MeOH=10:1) a arătat că o parte din materialul iniţial încă a rămas. Soluţia a fost concentrată în vid, obţinându-se compusul din titlu (300 mg, randament: 100%), care s-a luat direct în etapa următoare.

Evaluarea Biologică

Compuşii invenţiei au fost evaluaţi prin metode in vitro pentru a determina abilitatea lor respectivă de a inhiba JAK kinazele (TYK2, JAK1, JAK2, JAK3).

Formatul testării

Activitate de inhibare a JAK umane a fost determinată folosind un test microfluidic pentru a monitoriza fosforilarea unei peptide sintetice printr-un domeniu al kinazei umane recombinate ale fiecăruia dintre cei patru membrii ai familiei JAK, JAK1, JAK2, JAK3 şi TYK2. Amestecurile reacţiilor combinate 1 µM ale unei peptide sintetice marcate fluorescent, o concentraţie mai mica decât cea aparentă Km, şi 1 mM ATP. Fiecare condiţie a testului a fost optimizată pentru concentraţia enzimei şi timpul de incubarea la temperatura camerei pentru a obţine rata de conversie de la 20% la 30% produs peptidă fosforilată. Reacţiile au fost întrerupte prin adiţie de tampon de stopare care conţine EDTA. Utilizând tehnologia de schimbare a mobilităţii LabChip 3000 (Caliper Life Science), fiecare reacţie a testului a fost eşantionată pentru a determina nivelul de fosforilare. Această tehnologie este bazată pe separare, permiţând determinarea directă a produşilor şi substraturilor marcate fluorescent. Separările au fost controlate printr-o combinaţie de presiune în vid şi câmp electric cu putere optimizată pentru fiecare substrat de peptidă.

Protocolul testării

Testul enzimei JAK Caliper la 1mM ATP

Compuşi au fost adăugaţi pe o placă cu 384 de godeuri. Amestecurile de reacţia au conţinut 10 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA, 0.0005% Tween 20, 1 mM ATP şi 1 µM substrat de peptidă. Testele JAK1 şi TYK2 au conţinut 1 µM de peptidă IRStide (5FAM-KKSRGDYMTMQID) şi testele JAK2 şi JAK3 au conţinut 1 µM de peptidă JAKtide (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Testele au fost iniţiate prin adiţie de 20 nM JAK1, 1 nM JAK2, 1 nM JAK sau enzimă 1 nM TYK2 şi au fost incubate la temperatura camerei pentru trei ore pentru JAK1, 60 minute pentru JAK2, 75 minute pentru JAK3 sau 135 minute pentru TYK2. Concentraţiile de enzime şi timpul de incubare au fost optimizate pentru fiecare preparare nouă de enzimă şi au fost modificate puţin în timp pentru a asigura 20% la 30% fosforilare. Testele au fost stopate cu 15 µL de 180 mM HEPES, pH 7.4, 20 mM EDTA, şi 0.2% Reagent de Acoprire 3. Plăcile testului au fost plasate pe un instrument Caliper Life Science LC3000, şi fiecare godeu a fost eşantionat folosind stări de separare potrivite pentru a măsura peptidele nefosforilate şi fosforilate.

Analiza datelor

Datele au fost colectate folosind programul de calculator HTS Well Analyzer de la Caliper Life Sciences. Rezultatul pentru analiza datelor este procentul produsului convertit calculat la înălţimea Picului (Ecuaţia 1).

Ecuaţia 1: % produs convertit = 100*((produs)/( produs + substrat)) ;Efectul procentual pentru fiecare concentraţie de compus a fost calculat în baza godeului de control pozitiv şi negativ conţinut de fiecare placă de testare (Ecuaţia 2). Godeul de control pozitiv a conţinut o concentraţie de saturaţie a compusului de control care a produs un nivel de fosforilare comparabilă cu fondul (adică, JAK1, JAK2, JAK3 sau TYK2 inhibată complet). Godeul de control negativ a conţinut DMSO singur (în aceeaşi concentraţie ca şi godeurile cu compus) care a fost utilizat pentru a seta activitatea de referinţă în test (adică, JAK1, JAK2, JAK3 sau TYK2 neinhibat). ;Ecuaţia 2: % efect = 100*((godeu mostră - control negativ)/(control pozitiv - control negativ))

Efectul procentual a fost reprezentat grafic faţă de concentraţia de compus. O curbă sigmoidă fără restricţii a fost pregătită folosind un model logistic cu 4 parametri şi concentraţia de compus necesară pentru 50% inhibiţie (IC50) a fost determinată (Ecuaţia 3).

Ecuaţia 3: y = ((max - min)/(1 + ((x/IC50)^s))) + min

Unde max este asimptota maxima (inhibiţie completă), min este asimptota minima (fără inhibiţie) şi s este factorul de panta. Valorile IC50 sunt raportate în nM pentru fiecare compus:

Ex. Nr. Structura IC50 (nM) TYK2 JAK1 JAK2 JAK3 1 1098 2730 >10000 >10000 2 432 1547 4721 >10000 3 128 215 1974 >10000 4 176 659 2885 >10000 5 41 41 477 >10000 6 36 337 754 >10000 7 23 17 77 6494 8 702 842 3148 >10000 9 4 20 112 1661 10 22 171 367 >10000 11 40 139 141 >10000 12 28 79 80 >10000 13 12 41 199 >10000 14 79 757 745 >10000 15 84 588 855 >10000 16 66 150 421 >10000 17 242 684 3375 >10000 18 62 352 331 >10000 19 52 463 402 >10000 20 58 314 346 >10000 21 95 622 434 >10000 22 55 490 312 >10000 23 58 258 498 >10000 24 32 13 67 4987 25 34 317 468 >10000 26 25 60 192 >10000 27 61 78 640 >10000 28 736 1371 8152 >10000 29 31 131 487 >10000 30 97 1156 2126 >10000 31 32 78 401 >10000 32 17 28 140 >10000 33 15 62 116 9276 34 36 152 377 >10000 35 23 170 337 >10000 36 76 199 684 >10000 37 250 467 1398 8306 38 427 707 2328 >10000 39 136 305 1171 >10000 40 70 369 189 >10000 41 84 201 279 >10000 42 437 717 2459 >10000 43 474 902 2842 >10000 44 72 475 854 >10000 45 17 46 100 7402 46 84 173 526 4158 47 65 42 262 >10000 48 964 300 2508 >10000 49 49 77 614 >10000 50 436 478 3418 >10000 51 11 13 97 8611 52 93 172 1241 >10000 53 24 226 375 >10000 54 8 19 29 4292 55 23 35 221 8615 56 41 110 394 >10000 57 89 294 1069 >10000 58 73 267 821 >10000 59 62 78 236 8798 60 70 36 159 >10000 61 18 31 44 4083 62 224 1021 1387 >10000 63 125 303 856 >10000 64 41 95 320 >10000 65 22 35 223 >10000 66 65 106 655 >10000 67 108 418 973 >10000 68 22 85 188 >10000 69 811 1098 5703 >10000 70 261 259 1541 >10000 71 152 153 453 >10000 72 6 81 151 411 73 17 260 170 1771 74 65 67 691 >10000 75 66 462 1289 >10000 76 662 537 1476 >10000 77 256 380 653 >10000 78 63 68 461 >10000 79 34 38 406 8425 80 79 190 436 >10000 81 199 405 603 >10000 82 79 135 473 >10000 83 11 7 21 1239 84 62 141 155 >10000 85 16 13 67 2477 86 71 104 538 >10000 87 93 337 1787 >10000 88 110 165 894 >10000 89 9 10 65 4426 90 14 17 76 4168 91 39 183 513 >10000 92 62 52 264 6564 93 28 41 652 4267 94 56 113 1132 4023 95 35 11 228 255 96 924 684 2676 >10000 97 588 672 1883 9970 98 19 13 147 2599 99 26 65 391 4937 100 97 965 4253 >10000 101 663 1881 2908 >10000 102 252 2076 6872 >10000 103 150 1738 3465 >10000 104 86 1150 3127 >10000 105 152 1569 6100 >10000 106 229 2297 9412 >10000 107 21 19 177 1883 108 675 323 1491 3964

109 51 211 2337 >10000 110 58 29 455 928 111 56 1691 2214 4867 112 21 4068 3037 >10000 113 82 8584 7865 >10000 114 62 955 1855 >10000 115 64 3790 3309 >10000 116 20 1469 1911 9819 117 32 114 452 >10000

2.Compuşii selectaţi au fost testaţi pentru abilitatea acestora de a inhiba semnalizarea interferonului alfa în testul complet al citometriei fluxului sanguin la oameni. Semnalele interferonului alfa prin TYK2 şi JAK1.

Testul fosforilării STAT3 INFα induse în sângele din întregul corp uman

Articolele testate au fost obţinute ca stocuri de 30 mM în DMSO. O serie de diluţie 2.5 cu 11 puncte a fost creată în DMSO cu o concentraţie superioară de 5 mM. În continuare diluţia a fost realizată prin adăugarea de 4 µL de soluţie a articolului testat menţionat mai sus în 96 µL de PBS cu o concentraţie superioară de 200 µM. Sângele uman din întregul corp a fost colectat de la donatori sănătoşi prin penetrarea venei în tuburi de colectare Vacutainer care conţin heparină sodată (Catalog No. 366480; Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Sângele a fost încălzit la 37°C înainte de utilizare. Sângele uman a fost porţionat (90 µL/godeu) în plăci cu baza în formă de V cu 96 de godeuri adânci şi tratat cu compuşi la 11 concentraţii diferite (0.2% DMSO finale) la 37°C pentru 60 minute. Acesta a fost urmat de o provocare cu IFNα (5 µL/godeu; final, 5000 U/Ml) pentru 15 minute. Mostrele au fost tratate cu soluţie tampon încălzită 1X Lyse/Fix (700 µL/godeu) pentru a termina activarea şi au fost în continuare incubate la 37°C pentru 20 minute pentru a liza celulele roşii din sânge. Plăcile au fost centrifugate la 300 x g pentru 5 minute, supernatantul a fost aspirat, şi celule au fost spălate cu 800 µL per godeu de tampon colorant. Peletele de celule spălate au fost resuspendate cu 350 µL per godeu de metanol 90% răcit preventiv, şi incubate pe gheaţă pentru 30 minute. După înlăturarea metanolului 90%, celule au fost spălate o data cu tampon colorant (800 µL/godeu). Peletele de celule au fost resuspendate în tampon colorant care conţine anti-pSTAT3-AlexaFluor647 (1 la 150 diluţie, 150 µL/godeu), şi incubate la temperatura camerei în întuneric peste noapte.

Mostrele au fost transferate pe plăci cu baza în formă de U cu 96 de godeuri şi analiza citometrică în flux a fost realizată pe un FACSCalibur, FACSCanto sau LSRFortessa echipat cu un încărcător cu plăci HTS (BD Biosciences). Populaţia de limfocite a fost închisă pentru analiza histogramei pSTAT3. Fluorescenţa de fond a fost definită folosind celule nestimulate şi un închizător a fost plasat la baza picului pentru a include ~0.5% populaţia închisă. Analiza statistică a histogramei a fost realizată folosind programul de calculator CellQuest™ Pro versiunea 5.2.1 (BD Biosciences), FACSDiva versiunea 6.2 (BD Biosciences) sau FlowJo versiunea 7.6.1 (Ashland, SAU). Unitatea de fluorescenţă relativă (RFU), care măsoară nivelul de fosfo STAT3, a fost calculată prin multiplicarea procentului populaţiei pozitive şi fluorescenţa medie a acesteia. Datele din 11 concentraţii de compus (câte una la fiecare concentraţie) au fost normalizate ca procentaj al bazei de control cu formula: % din Control = 100 x (A - B)/(C - B)

unde A este RFU din godeurile care conţin compus şi citokină, B este RFU din godeurile fără citokină şi compus (fluorescenţă minimă) şi C este RFU din godeurile care conţin doar citokină (fluorescenţă maximă). Curbele inhibiţiei şi valorile IC50 au fost determinate folosind programul de calculator Prism versiunea 5 (GraphPad, La Jolla, CA).

Numărul Exemplului HWB IFN alfa IC50 (nM) 5 105 6 232 7 30 10 439 11 134 12 88 14 287 15 534 18 338 19 238 20 458 21 731 22 410 23 428 24 43 25 229 26 247 27 139 29 118 30 653 31 284 32 115 33 122 35 90 36 119 44 562 45 110 46 209 49 85 51 20 53 287 55 168 56 78 57 338 58 158 59 84 60 103 61 135 64 71 65 60 66 187 74 213 75 751 79 65 80 112 83 85 84 156 85 120 86 116 87 582 89 118 90 247 91 195 93 191 95 87 98 246 109 507 110 146 112 775 113 939 114 166 115 234

1. WO 2008/119792 A1 2008.10.09

Claims

1. Compus având structura:

sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde X este N sau CR, unde R este hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C1-C4 alcoxi, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, sau hidroxil; A este selectat dintr-un grup ce constă dintr-o legătură, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, şi --(CRaRb)q--, unde R0 este H sau C1-C4 alchil, şi Ra şi Rb sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, aril(C1-C6 alchil), heteroaril, (C1-C6 alchil)heteroaril, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil); A′ este selectat dintr-un grup ce constă dintr-o legătură, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0′, --NR0′(C=O)--, şi --(CRa′Rb′)q--, unde R0′ este H sau C1-C4 alchil, şi Ra′ şi Rb′ sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, aril(C1-C6 alchil), heteroaril, (C1-C6 alchil)heteroaril, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil); Z este --(CH2)h-- sau o legătură, unde una sau mai multe unităţi metilenice sunt substituite opţional prin unul sau mai mulţi C1-C3 alchil, CN, OH, metoxi, sau halo, şi unde alchilul menţionat poate fi substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor; R1 şi R1′ sunt independent selectaţi dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, alcoxi, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil), unde alchilul menţionat, arilul, cicloalchilul, heterociclilul, sau heteroarilul este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, C1-C4 alchilamino, di(C1-C4 alchil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6 alchil), şi C3-C6 cicloalchil; R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, halo, şi ciano, unde alchilul menţionat poate fi substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, şi amino; R4 este aril monociclic sau biciclic sau heteroaril monociclic sau biciclic unde arilul sau heteroarilul menţionat este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, heterocicloalchil, halo, CN, hidroxi, --CO2H, C1-C6 alcoxi, amino, --N(C1-C6 alchil)(CO)(C1-C6 alchil), --NH(CO)(C1-C6 alchil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 alchil), --(CO)N(C1-C6 alchil)2, --(C1-C6 alchil)amino, --N(C1-C6 alchil)2, --SO2-(C1-C6 alchil), --(SO)NH2, şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul menţionat, cicloalchilul, alcoxilul, sau heterocicloalchilul poate fi substituit prin unul sau mai mulţi C1-C6 alchil, halo, CN, OH, alcoxi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 alchil), sau --(CO)N(C1-C6 alchil)2, şi unde alchilul menţionat poate fi suplimentar substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor; R5 este independent selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, C1-C6 alchil, C1-C6 alcoxi, şi hidroxil; h este 1, 2 sau 3; j şi k sunt independent 0, 1, 2 sau 3; m şi n sunt independent 0, 1 sau 2; şi, q este 0, 1 sau 2.

2. Compus conform revendicării 1, având structura:

sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde X este N; A este selectat dintr-un grup ce constă dintr-o legătură, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, şi --(CRaRb)q--, unde R0 este H sau C1-C4 alchil, şi Ra şi Rb sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, aril(C1-C6 alchil), heteroaril, (C1-C6 alchil)heteroaril, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil); R1 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, fluoroalchil, alcoxi, heteroaril(C1-C6 alchil), heterociclil şi heterociclil(C1-C6 alchil), unde alchilul menţionat, arilul, cicloalchilul, heterociclilul, sau heteroarilul este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, C1-C4 alchilamino, di(C1-C4 alchil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6 alchil), şi C3-C6 cicloalchil; R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, halo, şi ciano, unde alchilul menţionat poate fi substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen şi deuteriu; R4 este aril monociclic sau biciclic sau heteroaril monociclic sau biciclic unde arilul sau heteroarilul menţionat este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, heterocicloalchil, halo, CN, hidroxi, --CO2H, C1-C6 alcoxi, amino, --N(C1-C6 alchil)(CO)(C1-C6 alchil), --NH(CO)(C1-C6 alchil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 alchil), --(CO)N(C1-C6 alchil)2, --(C1-C6 alchil)amino, --N(C1-C6 alchil)2, --SO2-(C1-C6 alchil), --(SO)NH2, şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul menţionat, cicloalchilul, alcoxilul, sau heterocicloalchilul poate fi substituit prin unul sau mai mulţi C1-C6 alchil, halo, CN, OH, alcoxi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 alchil), sau --(CO)N(C1-C6 alchil)2, şi unde alchilul menţionat poate fi suplimentar substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor; h este 1, 2 sau 3; j este 0, 1, 2 sau 3; şi, q este 0, 1 sau 2. R5 este independent selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, C1-C6 alchil, C1-C6 alcoxi, şi hidroxil.

3. Compus conform revendicării 1, având structura:

sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde X este N; A este selectat dintr-un grup ce constă dintr-o legătură, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, şi --(CRaRb)q--, unde R0 este H sau C1-C4 alchil, şi Ra şi Rb sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, aril(C1-C6 alchil), heteroaril, (C1-C6 alchil)heteroaril, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil); R1 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, fluoroalchil, alcoxi, heteroaril(C1-C6 alchil), heterociclil şi heterociclil(C1-C6 alchil), unde alchilul menţionat, arilul, cicloalchilul, heterociclilul, sau heteroarilul este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, C1-C4 alchil amino, di(C1-C4 alchil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6 alchil), şi C3-C6 cicloalchil; R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, halo, şi ciano, unde alchilul menţionat poate fi substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen şi deuteriu; R4 este aril monociclic sau biciclic sau heteroaril monociclic sau biciclic unde arilul sau heteroarilul menţionat este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, heterocicloalchil, halo, CN, hidroxi, --CO2H, C1-C6 alcoxi, amino, --N(C1-C6 alchil)(CO)(C1-C6 alchil), --NH(CO)(C1-C6 alchil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 alchil), --(CO)N(C1-C6 alchil)2, --(C1-C6 alchil)amino, --N(C1-C6 alchil)2, --SO2-(C1-C6 alchil), --(SO)NH2, şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul menţionat, cicloalchilul, alcoxilul, sau heterocicloalchilul poate fi substituit prin unul sau mai mulţi C1-C6 alchil, halo, CN, OH, alcoxi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 alchil), sau --(CO)N(C1-C6 alchil)2, şi unde alchilul menţionat poate fi suplimentar substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor; R5 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, C1-C6 alchil, C1-C6 alcoxi, şi hidroxil; j este 0, 1, 2 sau 3; şi, q este 0, 1 sau 2. R5 este independent selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, C1-C6 alchil, C1-C6 alcoxi, şi hidroxil.

4. Compus conform revendicării 1, având structura:

sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde A′ este selectat dintr-un grup ce constă dintr-o legătură, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0′, -- NR0′(C=O)--, şi --(CRa′Rb′)q--, unde R0′ este H sau C1-C4 alchil, şi Ra′ şi Rb′ sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, aril(C1-C6 alchil), heteroaril, (C1-C6 alchil)heteroaril, heteroaril(C1-C6 alchil), şi heterociclil(C1-C6 alchil); R1′ este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C4 alchil, C3-C6 cicloalchil, aril, heteroaril, aril(C1-C6 alchil), CN, amino, alchilamino, dialchilamino, fluoroalchil, alcoxi, heteroaril(C1-C6 alchil), hetrociclil şi heterociclil(C1-C6 alchil), unde alchilul menţionat, arilul, cicloalchilul, heterociclilul, sau heteroarilul este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, C1-C4 alchil amino, di(C1-C4 alchil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6 alchil), şi C3-C6 cicloalchil; R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, halo, şi ciano, unde alchilul menţionat poate fi substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen şi deuteriu; R4 este aril monociclic sau biciclic sau heteroaril monociclic sau biciclic unde arilul sau heteroarilul menţionat este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din C1-C6 alchil, heterocicloalchil, halo, CN, hidroxi, --CO2H, C1-C6 alcoxi, amino, --N(C1-C6 alchil)(CO)(C1-C6 alchil), --NH(CO)(C1-C6 alchil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 alchil), --(CO)N(C1-C6 alchil)2, --(C1-C6 alchil)amino, --N(C1-C6 alchil)2, --SO2-(C1-C6 alchil), --(SO)NH2, şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul menţionat, cicloalchilul, alcoxilul, sau heterocicloalchilul poate fi substituit prin unul sau mai mulţi C1-C6 alchil, halo, CN, OH, alcoxi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6 alchil), sau --(CO)N(C1-C6 alchil)2, şi unde alchilul menţionat poate fi suplimentar substituit prin unul sau mai mulţi atomi de fluor; R5 este independent selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, C1-C6 alchil, C1-C6 alcoxi, şi hidroxil; R7 şi R8 sunt independent hidrogen, C1-C4 alchil, aril, heteroaril, (aril)C1-C6 alchil, (heteroaril)C1-C6 alchil, (heterociclil)C1-C6 alchil, (C1-C6 alchil)aril, (C1-C6 alchil)heteroaril, sau (C1-C6 alchil)heterociclil, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; k este 0, 1, 2 sau 3; m şi n sunt ambii 1; şi, q este 0, 1 sau 2.

5. Compus conform revendicării 1, selectat dintr-un grup ce constă din: [(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluoro-6-[(3S)-3-hidroxipirolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; (1R,5S)-N-etil-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; 4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina; (1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; ciclopropil[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{(1R,5S)-8-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2-amina; 4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,6-dimetilpiridin-2-carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; ciclopropil[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; 3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}butanonitril; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-3-metilpiridin-2-carboxamida; 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]butanonitril; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-metilpiridin-2-carboxamida; (1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-fluoro-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; 3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-carboxamida; (1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-(propan-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; (3,3-difluorociclobutil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; 1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metil)ciclopropancarbonitril; 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]butanonitril; (1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}ciclopropancarbonitril; (1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}ciclopropancarbonitril; [(1R,2R)-2-fluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; [(1R,2R)-2-fluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; (1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; (1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; N,3-dimetil-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2-il)amino]piridin-2-carboxamida; {3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il}acetonitril; 4-({4-[8-(cianoacetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida; (1R,5S)-N-(cianometil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-fluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-(cis-3-cianociclobutil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; N,3-dimetil-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-carboxamida; 2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]-2-metilpropionitril; 3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propionitril; (1R,5S)-N-etil-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; 4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina; [(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; [(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; [(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il][(1S)-2,2-difluorociclopropil]metanona; {3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]oxetan-3-il}acetonitril; [(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il][(1S)-2,2-difluorociclopropil]metanona; 2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridin-4-carbonitril; 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]ciclobutancarbonitril; 2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1,3-oxazol-5-carbonitril; (1R,5S)-N-(2-cianoetil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-4-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina; 4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-6-(hidroximetil)-N-metilpiridin-2-carboxamida; (1-fluorociclopropil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina; ciclopropil{(1R,5S)-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; [(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluoro-6-[(3R)-3-hidroxipirolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; 4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina; 6-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)piridin-2-sulfonamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-(trans-3-cianociclobutil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; 1,2-oxazol-5-il{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina; (1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropancarbonitril; 3-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-propil-1H-pirazol-5-carboxamida; (1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}ciclopropancarbonitril; ciclopropil{(1R,5S)-3-[5-fluoro-2-(piridazin-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; 4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamida; (1S,2S)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]amino}-5-metilpirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; N-[(1S,5R)-3-(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; (1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-{[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; (1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluoro-2-({6-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropancarboxamida; 5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-cloro-6-[(1R)-1-hidroxietil]piridin-3-il}amino)-5-fluoropirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropancarboxamida; (1R)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; 5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; N-[(1R,5S)-3-(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluoro-2-({6-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropancarboxamida; şi, (1S)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

6. Compus conform revendicării 2, selectat dintr-un grup ce constă din: N-etil-4-({5-fluoro-4-[6-(2-fluoro-2-metilpropanoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamida; N-etil-4-({5-fluoro-4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamida; N-etil-2-metil-4-({4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)benzamida; 4-({4-[6-(ciclopropilcarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamida; şi, 4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

7. Compus conform revendicării 3, selectat dintr-un grup ce constă din: 4-({4-[8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida; N-etil-4-({5-fluoro-4-[8-(trifluoroacetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamida; (1R,5S)-3-(2-{[5-metil-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; (1R,5S)-N-(cianometil)-3-(2-{[5-metil-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; terţ-butil 3-(2-{[4-(etilcarbamoil)-3-metilfenil]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilat; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cianociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; 3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-carboxamida; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-tiazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina; [(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; 3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cianociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-carboxamida; [(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(hidroximetil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; 5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociclopropil)carbonil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2-il)amino]-3-metilpiridin-2-carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; (1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-metil-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; [(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina; ciclopropil{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cianociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida; [(1R)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; şi, 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

8. Compus conform revendicării 4, selectat dintr-un grup ce constă din: (1R)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-cloro-6-(hidroximetil)piridin-3-il]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; şi, N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-{[6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropancarboxamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

9. Compus conform revendicării 1, unde compusul este [(1S)-2,2-difluorociclo-propil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

10. Compus conform revendicării 1, unde compusul este [(1S)-2,2-difluorociclo-propil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

11. Compus conform revendicării 1, unde compusul este 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

12. Compus conform revendicării 1, unde compusul este (1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.

13. Compoziţie farmaceutică sau veterinară care include un compus conform revendicării 1, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, şi un purtător farmaceutic acceptabil.

14. Metodă de tratament sau prevenire a unei tulburări sau stări selectate dintre inflamaţie, boala autoimună, neuroinflamaţie, artrită, artrită reumatoidă, spondiloartropatii, lupus erimatos sistemic, nefrită lupică, osteoartrită, artrită gutoasă, durere, febră, sarcoidoză pulmonară, silicoză, boală cardiovasculară, ateroscleroză, infarct miocardic, tromboză, insuficienţă cardiacă congestivă şi leziune de reperfuzie cardiacă, cardiomiopatie, accident vascular cerebral, ischemie, leziune de reperfuzie, edem cerebral, traumă cerebrală, neurodegenerare, boală hepatică, boală inflamatorie a intestinului, boala Crohn, colită ulcerativă, nefrită, retinită, retinopatie, degenerare maculară, glaucom, diabet (tip 1 şi tip 2), neuropatie diabetică, infecţie virală şi bacteriană, mialgie, şoc endotoxic, sindromul şocului toxic, osteoporoză, scleroză multiplă, endometrioză, crampe menstruale, vaginită, candidoză, cancer, fibroză, obezitate, distrofie musculară, polimiozită, dermatomiozită, hepatită autoimună, ciroză biliară primară, colangită sclerozantă primară, vitiligo, alopecie, boala Alzheimer, înroşirea pielii, eczemă, psoriazis, dermatită atopică şi arsură, care include administrarea la subiect a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus conform revendicării 1, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, sau un solvat farmaceutic acceptabil al compusului sau sării menţionate.

15. Metodă de tratament sau prevenire a unei tulburări sau stări selectate dintre leucemie mieloidă acută, leucemie acută limfoblastică cu celule T, mielom multiplu, cancer pancreatic, tumori cerebrale, glioame inclusiv astrocitom, oligodendrogliom, şi glioblastom, traumă acută a SNC inclusiv leziuni cerebrale traumatice, encefalita, accident vascular cerebral, şi leziunea măduvei spinării, epilepsia, convulsii, PD, ALS, demenţa frontotemporală, şi tulburări neuropsihiatrice inclusiv schizofrenia, tulburarea bipolară, depresia, depresie rezistentă la tratament, PTSD, anxietate, şi encefalopatii mediate de auto-anticorpi, care include etapa de administrare la un subiect a unei cantităţi eficiente de o compoziţie care include un compus conform revendicării 1, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, sau un solvat farmaceutic acceptabil al compusului sau sării menţionate.