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TW201609706A - 胺基嘧啶基化合物 - Google Patents

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TW201609706A
TW201609706A TW104127204A TW104127204A TW201609706A TW 201609706 A TW201609706 A TW 201609706A TW 104127204 A TW104127204 A TW 104127204A TW 104127204 A TW104127204 A TW 104127204A TW 201609706 A TW201609706 A TW 201609706A
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amino
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pyrimidin
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TW104127204A
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安德魯 汎森
艾利亞馬拉 高帕薩米
布萊恩Ｓ 葛史丹柏格
艾凡 維圖若維奇 伊佛瑞姆
昭奎 萬
貝琪 皮爾斯
尚 巴提斯帖 特列茲
約翰Ｉ 楚傑羅
張立營
莉 邢
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輝瑞大藥廠
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Publication date
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Abstract

本發明係關於一種具有以下結構之化合物： □或其醫藥上可接受之鹽，其中X為N或CR，其中R為氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3或羥基；A係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0--及--(CRaRb)q--，其中R0為H或C1-C4烷基，且Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基等；A'係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0'、--NR0'(C=O)--及--(CRa'Rb')q--，其中R0'為H或C1-C4烷基，且Ra'及Rb'獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；Z為--(CH2)h--或鍵，其中一或多個亞甲基單元視情況經一或多個 C1-C3烷基、CN、OH、甲氧基或鹵基取代，且其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R1及R1'獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN等，其中該烷基、芳基、環烷基、雜環或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由C1-C6烷基、鹵基、CN、C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基等組成之群的取代基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基及氰基，其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R3係選自由以下組成之群：氫、氘及胺基；R4為單環或二環芳基或單環或二環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C6烷基、雜環烷基、鹵基、C3-C6環烷基等，其中該烷基、環烷基、烷氧基或雜環烷基可經一或多個C1-C6烷基、鹵基、CN、OH、烷氧基、胺基、--CO2H、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)或--(CO)N(C1-C6烷基)2取代，且其中該烷基可進一步經一或多個氟原子取代；R5獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及羥基；h為1、2或3；j及k獨立地為0、1、2或3；m及n獨立地為0、1或2；且q為0、1或2。本發明亦提供作為詹納斯(Janus)激酶抑制劑之治療方法及包含本發明化合物之醫藥組合物及與其他治療劑之組合。

Description

胺基嘧啶基化合物
本發明提供醫藥上活性的胺基嘧啶基化合物及類似物。此類化合物可用於抑制詹納斯(Janus)激酶(JAK)。本發明亦說明組合物並包含製造此類化合物之方法，及用於治療及預防由JAK介導之病況的方法。
蛋白質激酶係催化蛋白質中之特異性殘基的磷酸化的酶的家族，大致分為酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶。因突變、過度表現或不適當調節、不良調節或去調節，以及過度或不足的生長因子或細胞介素之產生所引起的不適當的激酶活性已牽涉許多疾病，包括(但不限於)癌症、心血管疾病、過敏症、哮喘及其他呼吸疾病、自體免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、及神經及神經退化疾病(如阿茲海默氏病(Alzheimer'a disease))。不適當的激酶活性引發各種與前述及相關疾病牽涉之細胞生長、細胞分化、細胞功能、存活、細胞凋亡及細胞運動性相關的生物細胞反應。
因此，蛋白質激酶已成為一類作為靶用於治療性干預的重要酶。特定言之，細胞蛋白質酪胺酸激酶之JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2)在細胞介素信號傳導中發揮中心作用(Kisseleva等人，Gene,2002,285,1；Yamaoka等人，Genome Biology 2004,5,253)。在結合其受體後，細胞介素激活JAK，然後JAK磷酸化細胞介素受體， 從而創造信號分子(特別係，最終導致基因表現的信號轉導因子及轉錄活化因子(STAT)家族的成員)的停泊位點。已知許多細胞介素會激活JAK家族。此等細胞介素包括干擾素(IFN)家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、限制素(Limitin)、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦素、IL-12、IL-23)，伽馬C家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、單鏈家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受體酪胺酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)及G-蛋白偶聯受體(AT1)。
人們仍然需要有效地且選擇性地抑制特異性JAK酶：尤其TYK2和JAK1的新穎化合物。TYK2係JAK激酶家族成員，並且在I型干擾素(IFNα、INFb)IL-6、IL-10、IL-12及IL-23的信號傳導中係重要的(Liang,Y.等人，Expert Opinion on Therapeutic Targets,18,5,571-580(2014))。因此，TYK2與JAK激酶家族的其他成員以以下組合發信號：TYK2/JAK1、TYK2/JAK2、TYK2/JAK1/JAK2。TYK2已被證明在炎性疾病和自體免疫性疾病中重要的多種細胞類型的分化和功能中係重要的，包括自然殺手細胞、B細胞及T輔助細胞類型。異常TYK2的表現與多種自體免疫或炎性病症相關聯。JAK1係由JAK1、JAK2、JAK3及TYK2組成的蛋白質激酶Janus家族中的一員。JAK1在所有組織中表現為不同水平。許多細胞介素受體經由以下組合的JAK激酶對發信號：JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2或JAK2/JAK2。JAK1係這種情況下最廣泛的配對JAK激酶，且為藉由γ-常見(IL-2Rγ)細胞介素受體、IL-6受體家族、I型、II型和III型受體家族和IL-10受體家族信號傳導所必需。動物研究已顯示，JAK1係免疫系統的發育、功能及穩態所必需。經由抑制JAK1激酶活性調節免疫活性可以在各種免疫疾病的治療中證明係有用的(Murray,P.J.,J. Immunol.,178,2623-2629(2007)；Kiaaeleva,T.等人，Gene,285,1-24(2002)；O'Shea,J.J.等人，Cell,109(suppl.),S121-S131(2002))，同時避免JAK2依賴性促紅細胞生成素(EPO)及血小板生成素(TPO)信號傳導(Neubauer H.等人，Cell,93(3),397-409(1998)；Parganas E.，等人，Cell,93(3),385-95(1998))。
本發明提供一種具有以下結構之式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中X為N或CR，其中R為氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3或羥基；A係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0--及--(CRaRb) q --，其中R0為H或C1-C4烷基，且Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；A'係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0 '、--NR0 '(C=O)--及--(CRa 'Rb ') q --，其中R0 '為H或C1-C4烷基，且Ra '及Rb '獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)； Z為--(CH2) h --或鍵，其中一或多個亞甲基單元視情況經一或多個C1-C3烷基、CN、OH、甲氧基或鹵基取代，且其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R1及R1 '獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氟烷基、烷氧基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)，其中該烷基、芳基、環烷基、雜環或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由C1-C6烷基、鹵基、CN、羥基、甲氧基、胺基、C1-C4烷基胺基、二(C1-C4烷基)胺基、CF3、--SO2-(C1-C6烷基)及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基及氰基，其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R3係選自由以下組成之群：氫、氘及胺基；R4為單環或二環芳基或單環或二環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C6烷基、雜環烷基、鹵基、CN、羥基、--CO2H、C1-C6烷氧基、胺基、--N(C1-C6烷基)(CO)(C1-C6烷基)、--NH(CO)(C1-C6烷基)、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)、--(CO)N(C1-C6烷基)2、--(C1-C6烷基)胺基、--N(C1-C6烷基)2、--SO2-(C1-C6烷基)、--(SO)NH2及C3-C6環烷基，其中該烷基、環烷基、烷氧基或雜環烷基可經一或多個C1-C6烷基、鹵基、CN、OH、烷氧基、胺基、--CO2H、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)或--(CO)N(C1-C6烷基)2取代，且其中該烷基可進一步經一或多個氟原子取代；R5獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及羥基；h為1、2或3；j及k獨立地為0、1、2或3；m及n獨立地為0、1或 2；且q為0、1或2。
在其他態樣，本發明亦提供：包含醫藥上可接受之載劑及式I化合物的醫藥組合物；藉由投與給有需要之個體治療上有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽治療包括以下之病況或疾病的方法：肌炎、脈管炎、天皰瘡、克羅恩氏症(Crohn’s disease)、狼瘡、腎炎、牛皮癬、多發性硬化症、嚴重抑鬱症、過敏症、哮喘、乾燥症(Sjogren’s disease)、乾眼症候群、移植排斥、癌症、發炎性腸病、敗血性休克、心肺功能不全、白斑病、斑禿、急性呼吸疾病、強直性脊柱炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、阿茲海默氏症或惡病體質；藉由投與給有需要之哺乳動物治療上有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽治療包括以下之病況或疾病的方法：異位性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、硬皮病、狼瘡、搔癢、其他搔癢病況、過敏性反應(包括哺乳動物的過敏性皮膚炎、馬過敏性疾病，包括叮咬超敏反應、夏季濕疹、馬的甜癢病、肺氣腫、炎性氣道疾病、復發性氣道阻塞、氣道高反應性及慢性阻塞性肺病；及製備本發明化合物的方法。
本發明將自僅通過舉例方式給出的下文描述得以進一步理解。本發明係針對一類胺基嘧啶衍生物。特定言之，本發明係針對適用作JAK，並且特別係TYK2及JAK1之抑制劑的胺基嘧啶化合物。雖然本發明並不如此受到限制，但本發明的各態樣的理解將經由以下討論和實例來獲得。
單獨或組合的術語「烷基」意指可以係直鏈或分支鏈的式CnH2n+1之無環飽和烴基。這類基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基。除非另外指明，否則烷基包含1至6個碳原子。烷基及各種其他含烴部分的碳原子含量藉由指定該部分中碳原子的下限及上限數的前綴 指出，即，前綴Ci-Cj表示整數「i」至整數「j」(包含性)個碳原子的部分。因此，例如，C1-C6烷基係指1至6個(包含性)碳原子的烷基。
如本文所用，術語「羥基」意指OH基團。術語「雜環」係指含有5至10個環原子的飽和或部分飽和(即非芳族)雜環，其中一個或多個(較佳一個、兩個或三個)環原子係選自N、O及S的雜原子，其餘係碳，並且其可以經由環氮原子或環碳原子連接。同樣地，經取代時，取代基可以位於環氮原子(如果該取代基係經由碳原子連接)或環碳原子(在所有情況下)上。具體的實例包括環氧乙烷基、氮丙啶基、氧呾基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基及二氮呯基。
術語「芳基」係指可經由環碳原子中的一個連接之含有6至10個環碳原子的芳族單環或雙環烴。同樣地，經取代時，取代基可以位於環碳原子上。具體實例包括但不限於苯基、甲苯基、二甲苯基、三甲基苯基、及萘基。芳基取代基的實例包括但不限於，烷基、羥基、鹵基、腈、烷氧基、三氟甲基、甲醯胺基、SO2Me、芾基及經取代之苄基。
術語「雜芳基」係指5至10個環原子的單價芳族單環或雙環雜環，其中一個或多個(較佳一個、兩個或三個)環原子係選自N、O及S的雜原子，其餘係碳，並且其可以經由具有適當化合價的環碳原子或與環氮原子連接。同樣地，經取代時，取代基可以位於具有適當化合價的環碳原子或環氮原子。具體實例包括但不限於，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。術語「環烷基」意指式CnH2n-1之單環飽和烴基。實例包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。除非另有 說明，否則環烷基包含3至8個碳原子。
術語「鹵基」及「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語「哺乳動物」係指人類、家畜或伴侶動物。
術語「伴侶動物」係指作為寵物或家庭動物飼養的動物。伴侶動物的實例包括狗、貓及囓齒動物(包括倉鼠、豚鼠、沙鼠等)、兔、雪貂及鳥類。
術語「家畜」係指在農業環境中養殖或飼養以製造產品如食品或纖維，或獲得其勞力之動物。在一些實施例中，家畜係適合於由哺乳動物，例如人類消費。家畜動物的實例包括牛、山羊、馬、豬、綿羊(包括羊羔)、兔、以及鳥類，如雞、鴨及火雞。
術語「治療」係指減輕與疾病、病症或病況相關聯之症狀或停止彼等症狀的進一步進展或惡化。根據患者的疾病及狀況，如本文所用的術語「治療」可以包括治療性、姑息性及預防性治療中之一或多者。治療還可以包括與其他治療組合投與本發明醫藥調配物。
術語「治療上有效」表示藥劑預防疾病、或改善疾病的嚴重程度，同時避免通常與替代療法相關聯的不利的副作用的能力。短語「治療上有效」應理解為等同於短語「有效治療、預防或改善」，並且兩者都意圖限定每個藥劑用於組合療法的量，其將在每種藥劑本身治療期間實現改善癌症、心血管疾病或疼痛及炎症的嚴重程度及發病率的頻率，同時避免通常與替代療法相關聯的不利副作用的目標。
「醫藥上可接受」意指適合於哺乳動物、伴侶動物或家畜動物中使用。
如果取代基被描述為「獨立地選自」某一組時，每個取代基彼此獨立地選擇。因此每個取代基可以與其他取代基相同或不同。
本發明係關於新穎化合物，其為適用於治療與TYK2及JAK1之調節障礙相關聯之疾病及病況的TYK2及JAK1調節劑。本發明進一步提供包含此JAK酶調節劑之醫藥組合物以及治療及/或預防此等疾病及病況之方法。因此，本發明提供一種具有以下結構之式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中X為N或CR，其中R為氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3或羥基；A係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0--及--(CRaRb) q --，其中R0為H或C1-C4烷基，且Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；A'係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0 '、--NR0 '(C=O)--及--(CRa 'Rb ') q --，其中R0 '為H或C1-C4烷基，且Ra '及Rb '獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；Z為--(CH2) h --或鍵，其中一或多個亞甲基單元視情況經一或多個C1-C3烷基、CN、OH、甲氧基或鹵基取代，且其中該烷基可經一或多 個氟原子取代；R1及R1 '獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氟烷基、烷氧基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)，其中該烷基、芳基、環烷基、雜環或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由C1-C6烷基、鹵基、CN、羥基、甲氧基、胺基、C1-C4烷基胺基、二(C1-C4烷基)胺基、CF3、--SO2-(C1-C6烷基)及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基及氰基，其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R3係選自由以下組成之群：氫、氘及胺基；R4為單環或二環芳基或單環或二環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C6烷基、雜環烷基、鹵基、CN、羥基、--CO2H、C1-C6烷氧基、胺基、--N(C1-C6烷基)(CO)(C1-C6烷基)、--NH(CO)(C1-C6烷基)、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)、--(CO)N(C1-C6烷基)2、--(C1-C6烷基)胺基、--N(C1-C6烷基)2、--SO2-(C1-C6烷基)、--(SO)NH2及C3-C6環烷基，其中該烷基、環烷基、烷氧基或雜環烷基可經一或多個C1-C6烷基、鹵基、CN、OH、烷氧基、胺基、--CO2H、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)或--(CO)N(C1-C6烷基)2取代，且其中該烷基可進一步經一或多個氟原子取代；R5獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及羥基；h為1、2或3；j及k獨立地為0、1、2或3；m及n獨立地為0、1或2；且q為0、1或2。
本發明亦提供一種具有以下結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中X為N；A係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0--及--(CRaRb) q --，其中R0為H或C1-C4烷基，且Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；R1係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氟烷基、烷氧基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)，其中該烷基、芳基、環烷基、雜環或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由C1-C6烷基、鹵基、CN、羥基、甲氧基、胺基、C1-C4烷基胺基、二(C1-C4烷基)胺基、CF3、--SO2-(C1-C6烷基)及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基及氰基，其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R3係選自由氫及氘組成之群；R4為單環或二環芳基或單環或二環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C6烷基、雜環烷基、鹵基、CN、羥基、--CO2H、C1-C6烷氧基、胺基、--N(C1- C6烷基)(CO)(C1-C6烷基)、--NH(CO)(C1-C6烷基)、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)、--(CO)N(C1-C6烷基)2、--(C1-C6烷基)胺基、--N(C1-C6烷基)2、--SO2-(C1-C6烷基)、--(SO)NH2及C3-C6環烷基，其中該烷基、環烷基、烷氧基或雜環烷基可經一或多個C1-C6烷基、鹵基、CN、OH、烷氧基、胺基、--CO2H、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)或--(CO)N(C1-C6烷基)2取代，且其中該烷基可進一步經一或多個氟原子取代；h為1，j為1、2或3；且q為0、1或2。
本發明進一步提供一種具有以下結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中X為N；A係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0--及--(CRaRb) q --，其中R0為H或C1-C4烷基，且Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；R1係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氟烷基、烷氧基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)，其中該烷基、芳基、環烷基、雜環、或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由C1-C6烷基、鹵基、CN、羥基、甲氧基、胺基、C1-C4烷基胺基、二 (C1-C4烷基)胺基、CF3、--SO2-(C1-C6烷基)及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基及氰基，其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R3係選自由氫及氘組成之群；R4為單環或二環芳基或單環或二環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C6烷基、雜環烷基、鹵基、CN、羥基、--CO2H、C1-C6烷氧基、胺基、--N(C1-C6烷基)(CO)(C1-C6烷基)、--NH(CO)(C1-C6烷基)、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)、--(CO)N(C1-C6烷基)2、--(C1-C6烷基)胺基、--N(C1-C6烷基)2、--SO2-(C1-C6烷基)、--(SO)NH2、及C3-C6環烷基，其中該烷基、環烷基、烷氧基、或雜環烷基可經一或多個C1-C6烷基、鹵基、CN、OH、烷氧基、胺基、--CO2H、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)或--(CO)N(C1-C6烷基)2取代，且其中該烷基可進一步經一或多個氟原子取代；R5係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及羥基；j為0、1、2或3；且q為0、1或2。
本發明亦提供一種具有以下結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中A'係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0 '、--NR0 '(C=O)--及--(CRa 'Rb ') q --，其中R0 '為H或C1-C4烷基，且Ra '及Rb '獨 立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；R1 '係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氟烷基、烷氧基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)，其中該烷基、芳基、環烷基、雜環、或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由C1-C6烷基、鹵基、CN、羥基、甲氧基、胺基、C1-C4烷基胺基、二(C1-C4烷基)胺基、CF3、--SO2-(C1-C6烷基)及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基及氰基，其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R3係選自由氫及氘組成之群；R4為單環或二環芳基或單環或二環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C6烷基、雜環烷基、鹵基、CN、羥基、--CO2H、C1-C6烷氧基、胺基、--N(C1-C6烷基)(CO)(C1-C6烷基)、--NH(CO)(C1-C6烷基)、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)、--(CO)N(C1-C6烷基)2、--(C1-C6烷基)胺基、--N(C1-C6烷基)2、--SO2-(C1-C6烷基)、--(SO)NH2、及C3-C6環烷基，其中該烷基、環烷基、烷氧基、或雜環烷基可經一或多個C1-C6烷基、鹵基、CN、OH、烷氧基、胺基、--CO2H、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)或--(CO)N(C1-C6烷基)2取代，且其中該烷基可進一步經一或多個氟原子取代；R7及R8獨立地為氫、C1-C4烷基、芳基、雜芳基、(芳基)C1-C6烷基、(雜芳基)C1-C6烷基、(雜環)C1-C6烷基、(C1-C6烷基)芳基、(C1-C6烷基)雜芳基或(C1-C6烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多 個選自由鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；k為0、1、2或3；m及n均為1；且q為0、1或2。
在某些實施例中，本發明提供一種選自由以下組成之群的化合物：[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({5-氟-6-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；(1R,5S)-N-乙基-3-[2-(1,2-噻唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；(1R,5S)-3-(2-{[5-氯-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-N-乙基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；環丙基[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{(1R,5S)-8-[1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-胺；4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,6-二甲基吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；環丙基[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}丁腈； 5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]丁腈；5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-N-乙基-3-(2-{[5-氟-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；3-氯-5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-N-(丙-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；(3,3-二氟環丁基)[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲基)環丙腈；3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]丁腈；(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]羰基}環丙腈；(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]羰基}環丙腈；[(1R,2R)-2-氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；[(1R,2R)-2-氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮； (1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；N,3-二甲基-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-甲基氧呾-3-基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-甲醯胺；{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基}乙腈；4-({4-[8-(氰基乙醯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基苯甲醯胺；(1R,5S)-N-(氰基甲基)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-(順式-3-氰基環丁基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；N,3-二甲基-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-噁唑-5-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺；2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)吡啶-2-基]-2-甲基丙腈；3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}丙腈； (1R,5S)-N-乙基-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-(2-{[5-氟-6-(2-羥乙基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-(2-{[5-氟-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；[(1R,5S)-3-(2-{[5-氯-6-(2-羥乙氧基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基][(1S)-2,2-二氟環丙基]甲酮；{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]氧呾-3-基}乙腈；[(1R,5S)-3-(2-{[5-氯-6-(2-羥乙基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基][(1S)-2,2-二氟環丙基]甲酮；2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲腈；3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環丁腈；2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1,3-噁唑-5-甲腈；(1R,5S)-N-(2-氰基乙基)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-噁唑-4-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-6-(羥基甲基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺； (1-氟環丙基)[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-噻唑-2-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；環丙基{(1R,5S)-3-[2-(1,2-噻唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({5-氟-6-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；6-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)吡啶-2-磺醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-(反式-3-氰基環丁基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；1,2-噁唑-5-基{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(甲磺醯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲基}環丙腈；3-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5- 氟嘧啶-2-基}胺基)-N-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺；(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲基}環丙腈；環丙基{(1R,5S)-3-[5-氟-2-(嗒嗪-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；4-({4-[6-(2,2-二氟丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺；(1S,2S)-2-氰基-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-羥乙氧基)吡啶-3-基]胺基}-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；N-[(1S,5R)-3-(5-氯-2-{[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-氟-2-{[1-(氧呾-3-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；N-{(1S,5R,6R)-3-[5-氟-2-({6-[(2S)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基}環丙烷甲醯胺；5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(環丙基羰基)胺基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}-5-氟嘧啶-2-基)胺基]-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-氯-6-[(1R)-1-羥乙基]吡啶-3-基}胺基)-5-氟嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基}環丙烷甲醯胺；(1R)-2,2-二氟-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(環丙基羰基)胺基]-6-甲基-3-氮雜二環 [3.1.0]己-3-基}-5-氟嘧啶-2-基)胺基]-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；N-[(1R,5S)-3-(5-氯-2-{[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；及(1S)-2,2-二氟-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在某些其他實施例中，本發明提供一種選自由以下組成之群之化合物：N-乙基-4-({5-氟-4-[6-(2-氟-2-甲基丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-2-甲基苯甲醯胺；N-乙基-2-甲基-4-({4-[6-(三氟乙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)苯甲醯胺；及4-({4-[6-(2,2-二氟丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在還有其他實施例中，本發明提供一種選自由以下組成之群之化合物：4-({4-[8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基苯甲醯胺；N-乙基-4-({5-氟-4-[8-(三氟乙醯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-2-甲基苯甲醯胺；(1R,5S)-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；(1R,5S)-N-(氰基甲基)-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環 [3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；3-(2-{[4-(乙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]胺基}-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-氰基環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；3-氯-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-噻唑-5-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；3-氯-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-氰基環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-(2-{[5-氟-6-(羥基甲基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)羰基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-N-乙基-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-噁唑-5-基甲基)-3,8- 二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；環丙基{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-氰基環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；[(1R)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；及5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供一種選自由以下組成之群之化合物：(1R)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；N-{(1S,5R,6R)-3-[5-氟-2-({6-[(2R)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基}環丙烷甲醯胺；N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-氯-6-(羥基甲基)吡啶-3-基]胺基}-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；及N-[(1S,5R,6R)-3-(5-氟-2-{[6-(2-羥乙基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供一種化合物，其為[(1S)-2,2-二氟環-丙基]{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種化合物，其為[(1S)-2,2-二氟環-丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二 氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；或其醫藥上可接受之鹽。
在還有另一實施例中，本發明提供一種化合物，其為5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種化合物，其為(1R,5S)-N-乙基-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供一種化合物，其為[(1R)-2,2-二氟環-丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種化合物，其為(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
在一特定其他實施例中，本發明提供一種化合物，其為(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供一種化合物，其為(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種化合物，其為(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]羰基}環丙腈；或其醫藥上可接受之鹽。
在一特定其他實施例中，本發明提供一種化合物，其為4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種醫藥或獸用組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
本發明亦提供一種用於治療或預防選自以下之病症或病況之方法：炎症、自體免疫性疾病、神經炎症、關節炎、類風濕關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺結節病(sarcoisosis)、矽肺、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病性神經病、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、中毒性休克症候群、自體免疫性疾病、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位、痛經、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維症、肥胖症、肌營養不良症、多肌炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、白斑病、斑禿、阿茲海默氏病、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎及曬傷，該方法包括投與給個體治療上有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥上可接受之溶劑化物。
在某些實施例中，本發明提供以上方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-({4-[8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基苯甲醯胺；N-乙基-4-({5-氟-4-[8-(三氟乙醯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3- 基]嘧啶-2-基}胺基)-2-甲基苯甲醯胺；(1R,5S)-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；(1R,5S)-N-(氰基甲基)-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；3-(2-{[4-(乙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]胺基}-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-氰基環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；3-氯-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-噻唑-5-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；3-氯-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-氰基環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-(2-{[5-氟-6-(羥基甲基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)羰基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧 啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-N-乙基-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-噁唑-5-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；環丙基{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-氰基環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；[(1R)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-({5-氟-4-[6-(2-氟-2-甲基丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-2-甲基苯甲醯胺；(1R)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；N-乙基-2-甲基-4-({4-[6-(三氟乙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)苯甲醯胺；4-({4-[6-(2,2-二氟丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基苯甲醯胺；4-({4-[6-(環丙基羰基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺；N-{(1S,5R,6R)-3-[5-氟-2-({6-[(2R)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺 基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基}環丙烷甲醯胺；N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-氯-6-(羥基甲基)吡啶-3-基]胺基}-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；及N-[(1S,5R,6R)-3-(5-氟-2-{[6-(2-羥乙基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在某些其他實施例中，本發明提供一種藉由投與給有需要之哺乳動物治療上有效量之化合物來治療或預防牛皮癬、白斑病、斑禿或異位性皮膚炎之方法，該化合物選自由以下組成之群：[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-N-乙基-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；[(1R)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺； (1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]羰基}環丙腈；及4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供一種藉由投與給有需要之哺乳動物治療上有效量之化合物來治療或預防全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎之方法，該化合物選自由以下組成之群：[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-N-乙基-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；[(1R)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4- 基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]羰基}環丙腈；及4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供一種藉由投與給有需要之哺乳動物治療上有效量之化合物來治療或預防原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎之方法，該化合物選自由以下組成之群：[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-N-乙基-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；[(1R)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4- 基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]羰基}環丙腈；及4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在某些其他實施例中，本發明提供一種藉由投與給有需要之哺乳動物治療上有效量之化合物來治療或預防發炎性腸病、克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎之方法，該化合物選自由以下組成之群：[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-N-乙基-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；[(1R)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]羰基}環丙腈；及 4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供一種藉由投與給有需要之哺乳動物治療上有效量之化合物來治療或預防多發性硬化症之方法，該化合物選自由以下組成之群：[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,S5)-N-乙基-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；[(1R)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]羰基}環丙腈；及4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3- 基}-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種治療或預防選自以下之病症或病況之方法：急性骨髓性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、胰腺癌、腦腫瘤、神經膠質瘤(包括星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤及膠質母細胞瘤)、急性CNS損傷(包括外傷性腦損傷、腦炎、中風及脊髓損傷)、癲癇、癲癇發作、PD、ALS、額顳葉癡呆、以及神經精神疾病(包括精神分裂症、雙極症、抑鬱症、難治性抑鬱症、PTSD、焦慮症及自體抗體介導之腦病)，該方法包括投與給個體有效量之包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥上可接受之溶劑化物之組合物的步驟。
本發明亦提供一種治療有此治療需要之個體的指示因為JAK抑制劑的疾病或病況的方法，其包括投與給該個體治療上有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽或該化合物或鹽之醫藥上可接受的溶劑化物。
在某些實施例中，根據該方法使用的治療上有效量為0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。在某些其他實施例中，根據該方法使用的治療上有效量係其中該治療上有效量係從0.1mg/kg體重/天至10mg/kg體重/天。
具有相同分子式但不同的性質或其原子的鍵合序列、或其原子之空間排列的本發明化合物被稱為「異構體」。其原子之空間排列不同的異構體被稱為「立體異構體」。熟習此項技術者將暸解，式I化合物可以呈順式及反式非對掌性非對映異構體存在。
所述化合物的範圍內包括本文單獨描述的化合物的所有異構體(例如，順式-、反式-、或非對映異構體)以及任意混合物。所有此等形式，包括對映異構體，非對映異構體，順式、反式、同式、逆式、 溶劑化物(包括水合物)、互變異構體以及其混合物均包括在所述化合物中。立體異構混合物，例如非對映異構體的混合物，可藉由適宜的分離方法以已知方式分離成其相應的異構體。非對映異構體混合物例如可藉由分步結晶、層析法、溶劑分配及類似的程序分離成其個別的非對映異構體。這種分離可以在一種起始化合物水平或在式I化合物本身發生。對映異構體可以藉由形成非對映異構體鹽，例如藉由與對映異構體純的對掌性酸形成鹽，或藉由層析法，例如，藉由HPLC，使用層析底物與對掌性配位體來分離。本發明包括所有醫藥上可接受的同位素標記式I化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於自然中佔優勢的原子質量或質量數的原子代替。
適合於包含在本發明化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，諸如2H及3H，碳的同位素，諸如11C、13C及14C，氯的同位素，諸如36Cl，氟的同位素，諸如18F，碘的同位素，諸如123I及125I，氮的同位素，諸如13N及15N，氧的同位素，諸如15O、17O及18O，磷的同位素，諸如32P，及硫的同位素，諸如35S。
某些同位素標記的式I化合物，例如彼等併入放射性同位素者，可用於藥物及/或底物組織分佈研究中。放射性同位素氚(即，3H)及碳-14(即，14C)鑑於其易於併入及現成的檢測裝置，特別適用於此目的。
用較重的同位素如氘(即，2H)取代可以提供由更大的代謝穩定性所帶來的某些治療優點，例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求，並因此可能在某些情況下較佳。用正電子發射同位素，諸如11C、18F、15O及13N取代，可在用於檢查底物受體佔有率的正電子發射斷層攝影術(PET)研究中係有用的。同位素標記的式I化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於彼等在所附實例及 製劑中所述之方法，使用適當的同位素標記的試劑代替先前採用之非標記的試劑製備。
在用於治療哺乳動物疾病之治療用途中，本發明化合物或其醫藥組合物可以經口，非經腸、局部、直腸、透黏膜或腸內投與。非經腸投藥包括間接注射以產生全身效應或直接注射到生病區域。局部投藥包括治療易於由局部施用接近的皮膚或器官，例如，眼睛或耳朵。其亦包括經皮遞送以產生全身效應。直腸投藥包括栓劑的形式。較佳的投藥途徑係口服及非經腸。
式I化合物的醫藥上可接受的鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。合適的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
合適的鹼鹽由形成無毒鹽的鹼形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、賴胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。
亦可以形成酸及鹼的半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。對於合適的鹽的綜述，參見Stahl及Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use(Wiley-VCH,2002)。
式I化合物的醫藥上可接受的鹽可以分別藉由三種方法中之一者或多者來製備：(i)使式I化合物與期望的酸或鹼反應；(ii)使用所需的酸或鹼，從式I化合物的合適的前體中除去酸-或鹼-不穩定保護基團或使合適的環狀前體，例如內酯或內醯胺開環；或(iii)藉由與適當的酸或鹼反應或藉由合適的離子交換管柱將式I化合物的一種鹽轉化為另一種。所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽可以沈澱出來並藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽中電離的程度可能會從完全電離到幾乎不電離變化。
本發明醫藥組合物可以藉由本領域中公知的方法，例如，藉由習知混合、溶解、造粒、制錠、研磨、乳化、包封、包埋、凍乾方法或噴霧乾燥來製造。
根據本發明使用的醫藥組合物可以以習知方式，使用一種或多種醫藥上可接受的載劑(包括賦形劑及助劑，其促進活性化合物加工成可以在醫藥上使用之製劑)進行調配。適當的調配物取決於所選擇的投藥途徑。醫藥上可接受的賦形劑及載劑係熟習此項技術者所公知，並因此包括在本發明中。此等賦形劑及載劑描述於，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中。本發明調配物可被設計為短效、快速釋放、長效及持續釋放。因此，該等醫藥調配物亦可以調配成控釋或緩釋。
適用於本發明中之醫藥組合物包括組合物，其中活性成分以量足以達到預期的目的，即，控制或治療病症或疾病包含在內。更具體地，治療上有效量意指化合物有效預防、緩解或改善疾病的症狀/體徵或延長正治療個體的存活期的量。
活性組分(為本發明化合物)在醫藥組合物及其單位劑量形式中的量可以改變或調整，廣泛依賴投藥方式、特定化合物的效力及所需濃度。治療上有效量的確定完全在熟習此項技術者中的能力之內。通 常，活性組分的量將介於組合物的0.01重量%至99重量%的範圍內。
通常，活性組分的劑量的治療上有效量將在約0.01至約100mg/kg體重/天，較佳約0.1至約10mg/kg體重/天，更較佳約0.3至3mg/kg體重/天，甚至更佳約0.3至1.5mg/kg體重/天之範圍內。應理解，根據每個個體的要求及正治療的病症或疾病的嚴重程度，劑量可以變化。
所需劑量可以方便地以單一劑量或作為以適當的間隔投與的分劑量，例如每天兩個、三個、四個或更多個亞劑量呈現。亞劑量本身可以進一步分割，例如，分成許多離散的鬆散分開的投藥；如多次從吹入器吸入或藉由施加多滴進入眼睛。
此外，應理解，投藥的初始劑量可以增加到超過上述上限水平，以便迅速達到所需血漿濃度。另一方面，初始劑量可以比最佳小並且日劑量可以取決於特定情況在治療過程中逐漸升高。如果需要，日劑量亦可以分成多個劑量用於投藥，例如，每天兩到四次。
本發明化合物係針對胺基嘧啶基化合物，其適用作Janus激酶抑制劑(JAK-i)。該等化合物可用作與治療或預防選自由以下的病症或病況有關的治療劑：類風濕關節炎、肌炎、血管炎、天皰瘡、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、阿茲海默氏病、狼瘡、腎炎、牛皮癬、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺疾病、多發性硬化症、嚴重抑鬱症、過敏、哮喘、乾燥症、乾眼症候群、器官移植排斥、異種移植、I型糖尿病及糖尿病併發症、癌症、白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、成人T細胞白血病活化B細胞樣瀰漫性大B細胞淋巴瘤、發炎性腸病、敗血性休克、心肺功能不全、慢性肺阻塞性疾病、急性呼吸疾病、惡病體質及其中免疫抑制/免疫調節將可取的其他適應症，其包括投與給個體有效量的本發明化合物的步驟。
大量需求安全及有效的試劑，以控制人類及動物之JAK有關病 症，如異位性皮膚炎。用於治療動物的異位性皮膚炎的市場目前以皮質類固醇為主，其導致動物令人痛苦及不希望的副作用，特別係伴侶動物如狗。亦使用抗組胺藥，但有效性不好。環孢素的犬調配物(ATOPICATM)目前正在銷售用於異位性皮膚炎，但價格昂貴，且起效緩慢。此外，存在ATOPICATM的GI耐受性問題。本發明化合物係JAK抑制劑，對JAK1具選擇性功效。此等化合物有望提供替代類固醇使用，並提供慢性搔癢及炎症的解決方案，慢性搔癢及炎症要麼在異位性皮膚炎中持續存在或在除去變應原或病原體，如在跳蚤變應性皮膚炎中的跳蚤之後緩慢消退。
本發明亦提供如上所定義之任何用途、方法或組合物，其中該式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，或該化合物或鹽之醫藥上可接受的溶劑化物係與另一種藥理活性化合物，特別係下面列出的功能上定義的類或具體化合物中之一者組合使用。此等藥物可以根據熟習此項技術者公知的標準製藥實踐，作為相同或分開劑型的一部分，藉由相同或不同的投藥途徑，並在相同或不同的投藥時間表中投與。
適合用於與式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，或該化合物或鹽之醫藥上可接受的溶劑化物之組合療法中，特別係治療呼吸疾病之藥物包括：5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；白三烯素拮抗劑(LTRA)如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1或CysLT2拮抗劑，例如，孟魯司特(montelukast)及扎魯司特(zafirlukast)；組胺受體拮抗劑，諸如組胺1型受體拮抗劑或組胺2型受體拮抗劑，例如氯雷他定(loratidine)、非索非那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratidine)、左西替利(levocetirizine)、美沙吡林(methapyrilene)或西替利嗪(cetirizine)；α1腎上腺素受體激動劑或α2腎上腺素受體激動劑，例如，去氧腎上腺素、甲氧胺、羥甲唑啉或甲基去甲肾上腺素；毒蕈鹼性M3受體拮抗劑，例如噻托溴銨或異丙托溴銨；雙毒蕈鹼M3受體拮抗劑/β2激動 劑；PDE抑制劑，諸如PDE3抑制劑、PDE4抑制劑或PDE5抑制劑，如茶鹼、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、異丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)；色甘酸鈉或奈多羅米鈉(sodium nedocromil)；環氧合酶(COX)抑制劑，諸如非選擇性抑制劑(例如，阿司匹林(aspirin)及布洛芬(ibuprofen))或選擇性抑制劑(例如塞來考昔(celecoxib)或伐地考昔(valdecoxib))；糖皮質激素，例如氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或倍氯米松(beclamethasone)；抗炎單株抗體，例如，英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、他尼珠(tanezumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)或美泊利單抗(mepolizumab)；β2激動劑，例如沙美特羅(salmeterol)、沙丁胺醇(albuterol)、舒喘寧(salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)或福莫特羅(formoterol)，特別係長效β2激動劑；整合素拮抗劑，例如，那他珠單抗(natalizumab)；黏附分子抑制劑，如VLA-4拮抗劑；激肽B1或B2受體拮抗劑；免疫抑制劑，如IgE途徑的抑制劑(例如，奧馬珠單抗(omalizumab))或環孢黴素；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，如MMP-9或MMP-12的抑制劑；速激肽NK1、NK2或NK3受體拮抗劑；蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶、胃促胰酶或組織蛋白酶G的抑制劑；腺苷A2a受體激動劑；腺苷A2b受體拮抗劑；尿激酶抑制劑；多巴胺受體激動劑(例如，羅匹尼羅(ropinirole))，特別係多巴胺D2受體激動劑(例如，溴隱亭(bromocriptine))；NFκB途徑的調節劑，諸如IKK抑制劑；細胞介素信號傳導途徑的另一調節劑如JAK激酶、syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、Rho激酶、EGF-R或MK-2的抑制劑；黏液溶解、黏液促動或止咳劑；抗生素；抗病毒劑；疫苗；趨化因子；上皮鈉通道 (ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；核苷酸受體激動劑，諸如P2Y2激動劑；血栓素抑制劑；菸酸；5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑，例如齊留通(Zileuton)；黏附因子，如VLAM、ICAM或ELAM；CRTH2受體(DP2)拮抗劑；前列腺素D2受體(DP1)拮抗劑；造血前列腺素D2合酶(HPGDS)抑制劑；β干擾素；可溶性人類TNF受體，例如，依那西普(Etanercept)；HDAC抑制劑；磷酸肌醇3-激酶伽瑪(PI3Kγ)抑制劑；磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制劑；CXCR-1或CXCR-2受體拮抗劑；IRAK-4抑制劑；及，TLR-4或TLR-9抑制劑，其中包括特別命名的化合物的醫藥上可接受的鹽及該等該特別命名的化合物及鹽的醫藥上可接受的溶劑化物。
因此，本發明提供治療或預防個體，例如人或非人哺乳動物之與JAK相關聯的疾病、病況或病症的方法，其包括投與有效量的一或多種本文所述的化合物給該個體。可以治療的合適的個體包括家養或野生動物、伴侶動物，如狗、貓、馬等；牲畜包括牛及其他反芻動物、豬、家禽、兔等；靈長類，例如獼猴，如恆河猴及食蟹(cynomolgus)(亦稱為食蟹(crab-eating)或長尾)猴、狨猴、絹毛猴、黑猩猩、獼猴等；及囓齒動物，如大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠等。在一實施例中，該化合物係以醫藥上可接受的形式，視情況在醫藥上可接受的載劑中投與。
選擇性靶向JAK途徑或調節JAK激酶，特別係JAK1被設想為有治療用途的病況包括關節炎、哮喘、自體免疫性疾病、癌症或腫瘤、糖尿病、某些眼疾病、病症或病況、炎症、腸炎症、過敏或病況、神經退化疾病、牛皮癬及移植排斥。可以從JAK1的選擇性抑制獲益的病況將在下面更詳細地討論。
因此，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，及其醫藥組合物可用於治療各種病況或疾病，諸如以下： 關節炎，包括類風濕關節炎、幼年性關節炎及牛皮癬關節炎；自體免疫性疾病或病症，包括彼等指定為單器官或單細胞型自體免疫性疾病，例如橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血的自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睾丸炎、古德帕斯徹病(Goodpasture's disease)、自體免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症肌無力、格雷夫斯病(Graves' disease)、原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、潰瘍性結腸炎及膜性腎小球腎病，彼等被指定為涉及全身性自體免疫障礙者，例如全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、乾燥症候群(Sjogren's syndrome)、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、多肌炎-皮肌炎、全身性硬皮病、多動脈炎結節、多發性硬化症及大皰性類天皰瘡、及額外的自體免疫性疾病，其可以係基於O形細胞(體液)或基於T細胞者，包括科根症候群(Cogan's syndrome)、強直性脊柱炎、韋格納(Wegener's)肉芽腫病、自體免疫性脫髮、I型或青少年發病型糖尿病或甲狀腺炎；癌症或腫瘤，包括消化道/胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌(包括肥大細胞瘤及鱗狀細胞癌)、乳癌及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病(包括急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤(包括口及轉移性黑色素瘤)、卡波西(Kaposi's)肉瘤、骨髓瘤(包括多發性骨髓瘤)、骨髓增生性疾病、增生性糖尿病視網膜病變、或血管生成相關病症，包括實體瘤；糖尿病，包括I型糖尿病或糖尿病併發症；眼疾病、病症或病況，包括眼的自體免疫性疾病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎(包括與白塞氏(Behcet's)病相關聯之葡萄膜炎及透鏡誘導之葡萄膜炎)、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天皰瘡、蠶蝕性角膜潰瘍、鞏 膜炎、甲狀腺毒性眼病、小柳原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、乾燥性角結膜炎(乾眼)、小水皰、虹膜睫狀體炎、結節病、內分泌性眼病、交感性眼炎、過敏性結膜炎、或眼部新生血管；腸炎症、過敏或病況，包括克羅恩氏病及/或潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、或肥大細胞增多症；神經退化疾病，包括運動神經元病、阿茲海默氏病、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、亨廷頓氏(Huntington's)病、腦缺血、或由跌打損傷、敲擊、麩胺酸神經毒性或缺氧導致的神經退化疾病；中風、心肌缺血、腎缺血、心臟發作、心臟肥大、動脈粥樣硬化及動脈硬化中的缺血/再灌注損傷、器官缺氧、或血小板聚集；皮膚疾病、病況或病症、包括異位性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、硬皮病、搔癢或其他搔癢病況、白斑病、斑禿；過敏反應，包括哺乳動物的過敏性皮膚炎(包括馬過敏性疾病，如叮咬超敏反應)、夏季濕疹、馬的甜癢病、肺氣腫、炎性氣道疾病、復發性氣道阻塞、氣道高反應性、或慢性阻塞性肺病；哮喘及其他氣道阻塞性疾病，包括慢性或頑固性哮喘、晚期哮喘、支氣管炎、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、或粉塵哮喘；移植排斥，包括胰島移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官及細胞移植排斥，如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎、肢、肝、肺、肌、成肌細胞、神經、胰腺、皮膚、小腸、或氣管、或異種移植。
化學合成
以下反應圖及書面的描述提供關於製備本發明化合物的一般細節。
本發明的化合物可以藉由本領域中已知的用於製備類似結構化 合物的任何方法來製備。特別係，本發明化合物可以藉由參考以下反應圖中描述的方法，或藉由實例中描述的具體方法，或藉由任一的類似方法來製備。
熟習此項技術者將理解，闡述在以下反應圖中的實驗條件係說明用於實現示出的轉變之合適的條件，並且可有必要或希望改變用於製備式(I)化合物的精確條件。
此外，熟習此項技術者將理解，可有必要或希望在本發明化合物的合成中的任何階段保護一個或多個敏感基團，以便防止不期望的副反應。特別係，可有必要或需要保護胺基或羧酸基團。在製備本發明化合物中使用的保護基團可以以習知方式使用。參見，例如，彼等在Theodora W.Greene及Peter G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis第3版，(John Wiley and Sons,1999)，特別係第7章(「Protection for the Amino Group」)及第5章(「Protection for the Carboxyl Group」)中所述者，其以引用的方式併入本文中，其亦說明了去除這些基團的方法。
所有式I的衍生物可以藉由在下面給出的一般方法中描述的程序或藉由其常規變型來製備。本發明還包括用於製備式(I)衍生物之此等方法中之任何一者或多者，除了其中使用的任何新穎中間體。熟習此項技術者將會理解，下列反應可以熱或微波照射下加熱。
應當進一步理解，可有必要或希望以反應圖中所描述的不同順序進行變換，或者修改該等變換中之一者或多者，以提供本發明的所需化合物。
根據第一方法，如反應圖1所示，式(IA)化合物可以由式(VI)及(V)化合物製備。
其中PG係第三丁氧羰基；X係氯、羥基、合適的離去基團或合適的酸酐；Z=(CH2) h ；A係--N(C=O)R0--；式(VI)、(V)、(VIII)及(VII)化合物可商購或可以由熟習此項技術者根據文獻或本文所描述的製法合成。式(IA)化合物可以根據需要經由外消旋體的對掌性分離來分離成各自的對映異構體。其中R4含有保護基如第三丁氧羰基或甲苯磺醯基，可以根據需要採用合適的脫保護條件。較佳的條件包括4M HCl的二噁烷溶液或5N NaOH的二噁烷溶液。
式(IA)化合物可以根據處理步驟(iv)(親核取代反應)，由式(II)化合物與式(VII)化合物在布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)交叉偶聯條件下或由酸及高溫介導製備。典型的布赫瓦爾德-哈特維希條件包括合適的鈀觸媒與合適的螯合膦配位體與無機鹼，在合適的有機溶劑中，在用熱或在微波照射下之升高溫度下。較佳的條件包括參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯或xantphos或RuPHOS鈀(II)苯乙胺氯化物與第三丁醇鈉或磷酸鉀或碳酸 銫，在第三戊醇或DMSO中，在120-140℃的微波照射下。典型的酸性條件包括合適的無機酸，在合適的醇溶劑中，在用熱或微波照射下之升高溫度下。較佳的條件包括濃鹽酸，在異丙醇中，在140℃微波照射下。
式(II)化合物可以根據處理步驟(iii)(醯胺鍵形成反應)，由式(III)化合物與式(VIII)的化合物製備，其中X可以係氯、羥基、合適的離去基團或酸酐。其中式(VIII)化合物係酸性氯化物，較佳的條件包括三乙胺，在DCM中，在室溫下。其中式(VIII)化合物係羧酸，採用使用合適的無機鹼及合適的偶聯劑活化羧酸。較佳的條件包括DIPEA或三乙胺與HATU，在DCM或DMF中，在室溫下。其中式(VIII)化合物係酸酐，較佳的條件包括在DCM中在室溫下攪拌。其中式(VII)化合物包含合適的離去基團，例如對-氯苯氧基，較佳的條件包括DIPEA，在二噁烷中，在回流下。
式(III)化合物可以根據處理步驟(ii)(脫保護反應)，由式(IV)化合物在合適的有機溶劑中由無機酸或有機酸介導製備。較佳的條件包括在二噁烷或DCM中的鹽酸或THF。式(IV)化合物可以根據處理步驟(i)(芳族親核取代反應)，由式(V)及(VI)化合物在無機鹼存在下製備。較佳的條件包括三乙胺，在甲醇中，在0℃至室溫下。
根據第二方法，如由反應圖2所示，式(IA)化合物可以由式(IV)化合物製備。
其中PG係第三丁氧羰基；X係氯、羥基、合適的離去基團或合適的酸酐；Z=(CH2) h ；A係--N(C=O)R0--。
可如反應圖1中所述製備式(IV)化合物。
式(VIII)及(VII)化合物可商購或可以由熟習此項技術者根據文獻或本文所描述的製法合成。式(IA)化合物可以從式(IV)化合物，藉由反轉反應圖1中所示的步驟製備。式(IA)化合物可以由式(XI)及(VIII)化合物，根據處理步驟(iii)來製備，處理步驟(iii)係一種如反應圖1中所述的醯胺鍵形成反應。
式(XI)化合物可以如下製備：根據處理步驟(iv)及(ii)，由式(IV)化合物與式(VII)化合物在布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶聯條件下或藉由酸及高溫介導進行親核取代反應，接著如反應圖1中所述由無機酸或有機酸介導進行脫保護反應。或者，脫保護原位發生在處理步驟(iv)期間。
根據第三方法，如由反應圖3所示，式(IA)化合物可以由式(XI)化合物來製備。
其中A係NR0；Z=(CH2) h ；LG係離去基團，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯。
式(XI)化合物可以如反應圖1所述製備。式(X)，(XII)及(XIII)化 合物可商購或可以由熟習此項技術者根據文獻或本文所描述的製法合成。式(IA)化合物可以從式(XI)化合物，根據處理步驟(v)(還原胺化反應)，與式(X)醛或酮，或處理步驟(vi)(邁克爾加成反應)，與式(XII)共軛烯烴或處理步驟(vii)(烷基化反應)，與式(XIII)化合物來製備。對於還原胺化較佳的條件包括三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在具有或無無機鹼及無機酸如三乙胺及乙酸之MeOH中。用於邁克爾加成的較佳條件包括在乙醇中攪拌式(XI)化合物與式(XII)共軛烯烴，在用熱或微波照射下的0-140℃下。用於烷基化反應的較佳條件包括攪拌式(XI)化合物與包含用於烷基化的合適離去基團的式(XIII)化合物與無機鹼如碳酸鈉與觸媒如第三丁基碘化銨。
根據第四方法，如由反應圖4所示，式(IA)化合物可以由式(XI)化合物製備。
其中，A為NR0，Z=(CH2) h ；其中R0係雜芳基；Hal係氟、氯、溴、碘。
式(XI)化合物可如反應圖1所述來製備。式(XIV)化合物可商購或可以由熟習此項技術者根據文獻或本文所描述的製法合成。式(IA)化合物可以根據處理步驟(iv)(親核取代反應)，由式(XI)化合物與式(XIV)化合物在如反應圖1所述的布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶聯條件下，或由鹼及高溫介導製備。由鹼及高溫介導的較佳條件包括三乙胺，在異丙醇中，在微波照射下的160℃下。
根據第五方法，如由反應圖5所示，式(IA)化合物可以由式(XI)化合物製備。
其中A係NSO2R0；Z=(CH2) h 。
式(XI)化合物可以如反應圖1中所述製備。式(XV)化合物可商購或可以由熟習此項技術者根據文獻或本文所描述的製法來合成。式(IA)化合物可以根據處理步驟(viii)(磺醯胺形成反應)，由式(XI)化合物與式(XV)化合物製備。較佳的條件包括三乙胺，在DCM中，在室溫下。
根據第六方法，如由反應圖6所示，式(IA)化合物可以由式(XI)化合物製備。
其中A係-N(C=O)NHR0--；Z=(CH2) h 。
式(XI)化合物可如反應圖1中所述製備。式(XVI)及(XVII)化合物可商購或可以由熟習此項技術者根據文獻或本文所描述的製法合成。
式(IA)化合物可以根據處理步驟(ix)(脲形成反應)，由式(XI)化合物與式(XVI)異氰酸酯或式(XVII)咪唑并脲製備。較佳的條件包括三 乙胺，在DCM中，在-50℃至室溫之溫度下。
根據第七方法，如反應圖7所示，式(IA)化合物亦可以相互轉化成其他式(IA)化合物。
其中Z=(CH2) h 。
式(IAi)化合物可以如如反應圖1至5中針對式(IA)化合物所述製備。式(IAii)化合物可以由式(IAi)化合物根據處理步驟(ii)及(viii)製備，如反應圖1及5所述的一個脫保護步驟，之後係一個磺醯胺形成反應。根據第八方法，如下文反應圖8所示，式(IAiv)化合物亦可以相互轉化成其他式(IAiii)化合物。
其中Z=(CH2) h 。
式(IAiv)化合物可以如反應圖1-5中針對式(IA)化合物描述製備。式(IAiii)化合物可以由式(IAiv)化合物根據處理步驟(x)製備，該步驟 係一種經由主醯胺的脫水反應。較佳的條件包括7M氨的甲醇溶液，在90℃的升高的溫度下，接著用TFAA脫水。
根據第九方法，如由反應圖9所示，式(IB)化合物可以由式(XXIII)化合物製備。
其中Rx係H或甲基，Ry為H或CH2OH，PG1為第三丁氧羰基；PG2係苄基；X係氯、羥基、合適的離去基團或合適的酸酐。
式(XXIII)、(VI)、(XVIII)及(VII)化合物可商購或可以由熟習此項技術者根據文獻或本文所描述的製法合成。式(IB)化合物可以根據需要經由外消旋體的對掌性分離來分離成各自的對映異構體。式(IB)化合物可以由式(XIX)及(VII)，根據處理步驟(iv)製備，該步驟係一種如反應圖1中所述在布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶聯條件下，或藉由酸及高溫介導的與式(VII)化合物的親核取代反應。
式(IB)化合物亦可以從式(XX)及(XVIII)化合物根據處理步驟(iii)製備，該步驟係一種如反應圖1中描述的醯化反應。式(XIX)化合物可以從式(XXI)及(VI)化合物根據處理步驟(ii)及(i)製備，一種脫保護反應，接著一種如反應圖1中所述及由反應圖10所示的芳族親核取代反應。式(XIX)化合物可以從式(XXIII)及(XVIII)化合物根據處理步驟(iii)製備，該步驟係一種如反應圖1所述的醯胺鍵形成反應。
根據第十方法，如由反應圖10所示，式(IB)化合物可以由式(XXIII)化合物製備。
其中Rx係H或甲基，Ry為H或CH2OH，PG1為第三丁氧羰基；PG2係苄基；X係氯、羥基、合適的離去基團或合適的酸酐。式(XX)化合物可以由式(XXII)及(VII)化合物，根據處理步驟(ii)及(iv)製備，如反應圖1中描述的一種脫保護反應及在布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶聯條件與由酸及高溫介導的與式(VII)化合物的親核取代反應。脫保護亦可發生在反應步驟(iv)過程中。
式(XXII)化合物可以由式(XXIV)及(VI)化合物根據處理步驟(i)來製備，該步驟係一種如反應圖1中描述的芳族親核取代反應。
式(XXIV)化合物可以從式(XXIII)化合物，根據反應步驟(xi)及(xii)來製備，該等步驟係合適的脫保護及根據需要的保護步驟。較佳的保護條件包括二碳酸二第三丁酯與三乙胺，在室溫下，隨後加氫下在金屬觸媒上的正交保護基的脫保護。較佳的條件包括在50psi下氫化，在室溫下，在氫氧化鈀上。
根據第十一方法，如由反應圖11所示，式(IA)化合物可從式(XXX)及(VIII)化合物來製備。
其中PG係第三丁氧羰基；LG係離去基團，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯；W係羥基或硫醇醚；X係氯、羥基、合適的離去基團或合適的酸酐；Z=(CH2) h ；A係--N(C=O)R0--；式(XXX)、(XXVII)及(VII)化合物可商購或可以由熟習此項技術者根據文獻或本文所描述的製法合成。式(IA)化合物可從式(XXV)及(VII)化合物根據過程(iii)製備，該過程係一種如反應圖1中所述的醯胺鍵形成反應。
式(XXV)化合物可從式(XXVIII)及(XXVII)化合物，根據過程(iv)來製備，該過程係一種如反應圖1中所述的親核取代反應。
式(XXVIII)化合物可從式(XXIX)化合物，根據過程(xiii)來製備，該過程係由磷醯鹵介導的鹵化。典型條件包括磷醯鹵在有或無另外的溶劑下，在室溫或加熱下反應。較佳的條件為醇轉化為包括磷醯氯的鹵化物，並加熱至回流。
式(XXIX)的化合物可以從式(XXX)及(VII)化合物，根據過程(ii)來製備，該過程係一種如反應圖1中所述的親核取代反應。
在執行本發明化合物的合成時，熟習此項技術者將認識到，在處理之前需要採樣及分析反應混合物，以監控反應進展，並決定是否 該反應應該繼續或者其是否是準備進行處理，來得到所需產物。用於測定反應混合物的常用方法包括薄層層析(TLC)、液相層析/質譜分析(LCMS)及核磁共振(NMR)。
熟習此項技術者還將認識到，本發明化合物可以製備成非對映異構體或幾何異構體(如環烷烴環上的順式及反式取代)的混合物。此等異構體可以藉由標準層析技術，如在矽膠上的正相層析、反相製備型高壓液相層析或超臨界流體層析來分離。熟習此項技術者還將認識到，本發明的一些化合物係對掌性的，因此可以被製備為對映異構體的外消旋或非外消旋混合物。有若干方法可以獲得且為熟習此項技術者所知來分離對映異構體。常規分離對映異構體的較佳方法係利用對掌性固定相的超臨界流體層析。
實驗部分
除非另有指明，否則反應係在氮氣氣氛下運行。在矽膠上之層析係使用250-400目矽膠，使用加壓氮氣(~10-15psi)進行，以驅動溶劑通過管柱(「急驟層析」)。在指明之處，溶液及反應混合物係藉由在真空下之旋轉蒸發進行濃縮。
1H及19F核磁共振(NMR)光譜在所有情況下係與所提出的結構相符合。特徵性化學位移(δ)係以偏離四甲基矽烷(對於1H-NMR)之低場及偏離三氯氟甲烷(對於19F NMR)之高場之百萬分率，使用命名主要峰之習知縮寫：例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰給出。常用溶劑使用以下縮寫：CDCl3，氘化氯仿；d6-DMSO，氘化二甲基亞碸；及CD3OD，氘化甲醇。在適當之處，互變異構體可以記錄在NMR資料中；且一些可交換的質子可能不可見。質譜MS(m/z)係使用電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)記錄。在相關且除非另有說明之處，所提供之m/z資料係對於同位素19F、35Cl、79Br及127I而言。
本專利中之術語係如IUPAC(國際純粹及應用化學聯合會，且使用ACD/名稱第12版(Toronto,Canada)所述來書寫以生成名稱。
在以下描述及以上所提及反應圖中所述之非限制性實例及製劑中，以下縮寫、定義及分析程序可係指：CDI為羰基二-咪唑；DBU為二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；DCC為N,N’-二環己基碳化二亞胺；DCM為二氯甲烷；二氯甲烷(methylene chloride)；DEAD為偶氮二甲酸二乙酯；DIPEA/DIEA為N-乙基二異丙基胺、N,N-二異丙基乙基胺；DMA為二甲基乙醯胺；DMAP為二甲基胺基吡啶；DPPP為1,3-雙(二苯基膦基)丙烷；EDCI‧HCl為1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；ee為對映異構體超量；HATU為六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；HOBt為羥基苯并三唑；LCMS為液相層析質譜分析(Rt=滯留時間)；Pd2(dba)3為參二亞苄基丙酮二鈀；Pd(dppf)Cl2為1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)；RuPHOS為2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯；TBDMS為第三丁基二甲基甲矽烷基；TLC為薄層層析；Xantphos/Xphos為4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃。
GCMS條件
管柱：12m x 0.2mm，HP-1甲基矽氧烷，0.33μm膜，1.0ml/min管柱流速
方法：7.6min：初始烘箱溫度105℃；保持0.1min；以30℃/min在7.6min斜升至300℃終點或7.6min：初始烘箱溫度60℃；保持0.1min；以40℃/min在7.6min斜升至320℃終點或5.1min：初始烘箱溫度40℃；保持0.1min；以30℃/min在5.1min斜升至150℃終點
GC入口參數：前入口，分離30：1，He，8psi壓力，250℃注射器，33.9ml/min總流速
MSD調諧：230℃源溫度，150℃ Quad溫度，280℃ Aux2溫度
注射體積：1.0μL
系統組件：Agilent 5890 GC烘箱，具有Agilent 5973質量選擇檢測器
LCMS條件
酸：Waters Acquity HSS T3，2.1mm x 50mm，C18，1.7μm；柱溫60℃
鹼：Waters Acquity UPLC BEH，2.1mm x 50mm，C18,1.8μm；柱溫60℃
流動相：A：0.1%甲酸水溶液(v/v)；流動相B：0.1%甲酸的乙腈溶液(v/v)。
流動相A：0.1%氨水溶液(v/v)；流動相B：0.1%氨水的乙腈溶液(v/v)
梯度模式：運行1.5min：初始條件：A-95%：B-5%；自0.0至0.1min保持在初始；在0.1至1.0min期間直線斜升至A-5%：B-95%；自1.0至1.1min保持在A-5%：B-95%；1.1至1.5min返回至初始條件
1H及19F核磁共振(NMR)光譜在所有情況下係與所提出的結構相符合。特徵性化學位移(δ)係以偏離四甲基矽烷(對於1H-NMR)之低場及偏離三氯氟甲烷(對於19F NMR)之高場之百萬分率，使用命名主要峰之習知縮寫：例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰給出。常用溶劑使用以下縮寫：CDCl3，氘化氯仿；d6-DMSO，氘化二甲基亞碸；及CD3OD，氘化甲醇。在適當之處，互變異構體可以記錄在NMR資料中；且一些可交換的質子可能不可見。
質譜MS(m/z)係使用電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)記錄。在相關且除非另有說明之處，所提供之m/z資料係對於同位素19F、35Cl、79Br及127I而言。在已經使用製備型TLC或矽膠層析之處，熟習此項技術者可以選擇溶劑之任何組合以純化所需化合物。
純化方法(PM)
除非另外描述，否則實例化合物係根據下文所提及之純化方法(PM)中之一者進行純化：
純化方法A：製備型HPLC，其使用[Agella venusil ASB C18 150 x 21.2mm x 5μm，自16% MeCN水溶液(0.225%甲酸)至36% MeCN水溶液(0.225%甲酸)]
純化方法B：製備型HPLC，其使用[Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm x 8um或150mm x 25mm x 5μm；自16-55% MeCN水溶液(0.1%氨水)至36-60% MeCN水溶液(0.1%氨水)]
純化方法C：[YMC-Actus Triart C18 150x30μm，自24% MeCN水溶液(0.1%氨水)至44% MeCN水溶液(0.1%氨水)]
純化方法D：製備型HPLC，其使用[Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm x 8μm，自25% MeCN水溶液(氨，pH=10)至45% MeCN水溶液(氨，pH=10)]，接著對掌性層析，其使用AS 250 x 25 mm I.D.20μm管柱，用超臨界CO2：EtOH或IPA(0.05%氨水溶液)70：30，以50-80mL/min
純化方法E：製備型HPLC，其使用[Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm x 8μm，自25% MeCN水溶液(0.225%氨水)至45% MeCN水溶液(0.225%氨水)，接著對掌性層析，其使用AD 250mm x 30mm x 20μm管柱，其中流動相A：超臨界CO2及流動相B MeOH(含0.1%氨水)，A：B 50：50，以180mL/min
純化方法F：矽膠管柱層析，用100% DCM至12% MeOH(含1% NH4OH)洗脫。
純化方法G：矽膠管柱層析，用97：2：1 DCM：MeOH：NH3洗脫，接著製備型HPLC。
純化方法H：製備型HPLC，其使用管柱：Waters XBridge C18 19mm x 100mm，5μ；流動相A：0.03%氫氧化銨水溶液(v/v)；流動相B：0.03%氫氧化銨的乙腈溶液(v/v)；自5-20% B至40-100% B，以25mL/min流速。
純化方法I：製備型HPLC，其使用管柱：Waters Sunfire C18 19 mm x 100mm，5μ；流動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；流動相B：0.05% TFA的乙腈溶液(v/v)；在6.75分鐘自20% B至40% B，然後在7分鐘至100% B，以30mL/min流速。
旋光率
旋光率基於等式[α]=(100．α)/(l.c)且係記錄為無單位數字，其中濃度c係以g/100mL計及路徑長度l係以分米計。旋光率的單位(deg．mL)/(g．dm)係暗含的且報告值不含該單位。
文庫方案1
在氮氣下，將((1R,5S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(環丙基)甲酮(製劑27，500μl，100μmol)含於第三戊醇中之0.2M溶液添加至式(R4NH2)之胺(150μmol)，接著添加第三丁醇鈉(200μmol)、Pd2(dba)3(2μmol)及XPhos(2μmol)。在微波照射下將反應加熱至140℃持續40分鐘。冷卻反應，在真空中濃縮及使用製備型HPLC純化。
製備型HPLC
純化方法1(PM1)：Phenomenex Gemini C18，250 x 21.2mm x 8μm；乙腈-氫氧化銨；流速30mL/min；梯度時間8分鐘。
純化方法2(PM2)：DIKMA Diamonsil C18 200mm x 20mm x 5μm；MeCN-水(0.225%甲酸)；流速35mL/min；梯度時間9分鐘。
LCMS方法：
管柱：XBridge C18 2.1mm x 50mm x 5μm
流動相A：0.05%氫氧化銨的水溶液
流動相B：100% MeCN
梯度：在3.40分鐘5% B至100% B，然後在4.21分鐘回至5% B。
流速：0.8mL/min
下表中之實例化合物係根據文庫方案1，自((1R,5S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(環丙基)甲酮(製劑27)及合適的胺製備。
實例5
(1R,5S)-N-乙基-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
向(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-N-乙基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺(製劑29，184mg，0.624mmol)及4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(PCT公開案第WO2012022681號，126mg，0.686mmol)含於DMA(8mL)中之溶液添加Cs2CO3(405.6mg，1.248mmol)、 Pd(OAc)2(28mg，0.124mmol)及xantphos(72mg，0.124mmol)。用氮氣淨化反應3分鐘，然後在微波照射下加熱至120℃持續1小時。在真空中濃縮反應並藉由用10% MeOH的DCM溶液洗脫的矽膠管柱層析，接著用製備型HPLC(純化方法B)純化，得到標題化合物(81mg，38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.02(t,3H),1.58(d,2H),1.77(d,2H),2.96-3.11(m,4H)3.79-4.09(m,2H),4.34(br s,2H),6.07(d,1H),6.67(t,1H),7.49-7.94(m,3H),8.82(br s,1H),12.35(br s,1H)。MS m/z 343[M+H]+
實例6
5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺
向5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑1，77mg，0.220mmol)及三乙胺(133mg，1.32mmol)含於DCM(10mL)中之溶液滴加環丙烷羰基氯(27mg，0.26mmol)。在室溫下攪拌反應1小時然後在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(48mg，52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.60-0.85(m,4H),1.53-2.07(m,5H),2.56(s,3H),2.75(d,3H),2.95-3.04(m,1H),3.04-3.15(m,1H),3.96-4.26(m,2H),4.55-4.67(m,1H),4.73-4.85(m,1H),6.28-6.37(m,1H),7.99-8.11(m,2H),8.39-8.47(m,1H),8.74-8.81(m,1H),9.52(s,1H)。MS m/z 444[M+Na]+
實例7及8
[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮及[(1R)-2,2-二氟環丙 基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮
向(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(製劑68，318mg，2.61mmol)含於DCM(20mL)中之溶液添加4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，700mg，2.17mmol)、HATU(1.02g，2.61mmol及DIPEA(0.76mL，4.34mmol)及在室溫下攪拌反應18小時。用DCM及飽和氯化銨水溶液稀釋反應。分離有機層，用另一氯化銨溶液清洗並在真空中濃縮。使用用0至12% MeOH及1% NH4OH的DCM溶液洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物。將殘餘物溶解於DCM中及進一步用飽和氯化銨水溶液清洗三次。收集有機層，在真空中濃縮並乾燥，得到標題化合物(500mg，60%)。
標題化合物及其對映異構體亦可根據相同方法，使用外消旋2,2-二氟環丙烷-1-甲酸製得，在純化後使用以下之方法對對映異構體再額外進行對掌性分離得到：
峰1：實例7： [(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.58-2.06(m,6H),2.82-3.27(m,3H),3.80(s,3 H),4.14(br s,2H),4.55-4.74(m,2H),6.07-6.19(m,1H),7.44(s,1H),7.74(br s,1H),7.93(d,1H),8.90(br s,1H)。MS m/z 390[M+H]+；[α]D 20 50.1(c 1.27,EtOH)
峰2：實例8： [(1R)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.58-2.06(m,6H),2.82-3.27(m,3H),3.80(s,3 H),4.14(br s,2H),4.55-4.74(m,2H),6.07- 6.19(m,1H),7.44(s,1H),7.74(br s,1H),7.93(d,1H),8.90(br s,1H)。MS m/z 390[M+H]+；[α]D 20-51(c 0.66,EtOH)
實例7亦可根據以下方法製備： 向(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(製劑68，18.1g，35.33mmol)、4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，11g，40mmol)及DIPEA(41.7mL，246mmol)含於DMF(60mL)中之溶液添加T3P(102mL，176mmol)及在室溫下攪拌反應1.5小時。藉由添加飽和NaHCO3水溶液直至pH 6而中止反應並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM及先後用飽和NaHCO3水溶液及水清洗。收集有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。使用以下純化殘餘物：矽膠管柱層析，用0-15% MeOH的DCM溶液(含1%氨水)洗脫，接著對掌性製備，使用Chiral Tech OD-H 250mm x 21.2mm，5μ，使用流動相A 75% CO2及流動相B 25% MeOH，以80mL/min之流速。
實例9
4-({4-[8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基苯甲醯胺
向4-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基苯甲醯胺鹽酸鹽(製劑24，50mg，0.14mmol)含於DCM(5mL)中之溶液添加三乙胺(0.1mL，0.7mmol)、HATU(50mg，0.135mmol)及環丙烷甲酸(15mg，0.17mmol)。在室溫下攪拌反應18小時，然後直接使用矽膠管柱層析，用0至10% MeOH的DCM溶液洗脫純化得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.78(br s,2H),1.00(d,2H),1.21(t,3H),1.61-1.75(m,1H),1.79(d,1H),1.83-1.97(m,2H),2.05(d,2H),3.25(dd,2H)3.36-3.53(m,2H),4.16 (d,1H),4.28(d,1H),4.52(d,1H),4.74(br s,1H),6.28(t,1H),7.37(s,1H),7.53(d,2H),7.70(d,2H),7.85(d,1H)。
MS m/z 439[M+H]+
實例10
3-氯-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例9所述之方法，使用5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氯-N-甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑5)及(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(製劑68)製備。藉由如下所述之製備型HPLC，接著對掌性層析純化殘餘物：製備型HPLC：DIKMA Diamonsil(2)C18 200 x 20mm x 5μm
流動相：自10% MeCN水溶液(0.225%甲酸)至60% MeCN水溶液(0.225%甲酸)
製備型對掌性層析：Chiralpak AD 250 x 30mm I.D.10μm
流動相：超臨界CO2：MeOH(0.1%氨水溶液)55：45；流速：50mL/min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.61-2.03(m,6H),2.75(d,3H),2.92-3.10(m,2H),3.18-3.26(m,1H),4.15(br s,2H),4.58-4.76(m,2H),6.40(dd,1H),8.05-8.14(m,1H),8.44(d,2H),8.81(dd,1H),9.77(d,1H)。MS m/z 478[M+H]+
實例11及12
[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮及(([(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮
標題化合物係根據由實例9所述之方法，使用外消旋2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)丙-1-醇鹽酸鹽(製劑2)及(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(製劑68)製備。使用如下所述之製備型HPLC，接著使用對掌性層析之對映異構體分離來純化殘餘物：製備型HPLC：Kromasil Eternity XT C18 250 x 21.2 x 10μm
流動相：自16% MeCN水溶液(氨水pH=10)至36% MeCN水溶液(氨水pH=10)；流速：30mL/min
製備型對掌性層析：Chiralpak AD 250 x30 mm I.D.10μm
流動相：超臨界CO2：IPA(氨水溶液)55：45；流速：70mL/min
第一洗脫化合物任意指定為：實例11： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.19(d,3H),1.61-2.07(m,6H),2.83-3.06(m,3H),3.24(br s,2H),3.43-3.53(m,1H),3.62(m,1H),4.18(br s,2H),4.50-4.81(m,3H),6.27(m,1H),7.15(d,1H),7.93-8.11(m,2H),8.74(br s,1H),9.19(s,1H)。MS m/z 445[M+H]+
第二洗脫化合物任意指定為：實例12 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.18(d,3H),1.60-2.07(m,7H),2.83-3.04(m,3H),3.25(dd,1H),3.44-3.52(m,1H),3.57-3.66(m,1H),4.13(br s,2H),4.52-4.79(m,3H),6.27(dd,1H),7.15(d,1H),7.93-8.09(m,2H),8.74(d,1H),9.19(s,1H)。MS m/z 445[M+H]+
以下實例係根據針對實例9所述之方法，使用如所述之合適的酸及胺製備。純化細節係如下所述或參考如下：
實例42及43
[(1R,2R)-2-氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮及[(1S,2S)-2-氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮
標題化合物係根據針對實例9所述之方法，使用4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19)及順式-外消旋(1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲酸(PCT公開案第WO2005095322號)製備。使用如下所述之對掌性層析，將順式-外消旋標題化合物分離為其對映異構體：管柱：IB 21mm x 250mm x 5μm，流動相A：CO2；流動相B：0.2%氫氧化銨的MeOH溶液；80：20 A/B；保持15分鐘；流速65mL/min。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.10-1.20(m,1H),1.70-2.30(m,6H),3.10-3.25(m,3H),3.85(s,3H),4.10-4.40(br m,2H),4.75-5.00(m,2H),6.15(m,1H),7.55(s,1H),7.80(m,1H),7.90(m,1H)。
LCMS Rt=0.50分鐘；MS m/z 372[M+H]+
實例44及45
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺及5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例9所述之方法，使用5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑1)及反式-外消旋(1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲酸(PCT公開案第WO2005095322號)製備。使用如下所述之對掌性層析，將反式-外消旋標題化合物分離為其對映異構體：管柱：Lux-cellulose-3；250mm x 21.2mm，5μ；流動相A：75% CO2，流動相B：MeOH，流速80mL/min。
第一洗脫異構體：Rt=6.06分鐘；第二洗脫異構體：Rt=6.40分鐘
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.30-1.40(m,1H),1.40-1.60(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.90-2.05(m,1H),2.10-2.40(m,1H),2.50-2.60(m,1H),3.10-3.40(m,4H),4.10-4.40(br m,2H),4.70-5.00(m,2H),6.30(m,1H),8.00(m,2H),8.80(br s,1H)。MS m/z 440[M+H]+
實例46
(1-氟環丙基)[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮
向4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，100mg，0.311mmol)含於二噁烷(10mL)中之溶液添加DIEA(401mg，3.11mmol)及外消旋4-氯苯基-1-氟環丙烷-1-甲酸酯(歐洲專利申請案533013，80mg，0.373mmol)。將反應混合物加熱至回流，持續18小時。在真空中濃縮反應並使用製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之呈半甲酸鹽之標題化合物(37mg，32%)。
製備型HPLC利用Phenomenex Synergi C18 150mm x 30mm x 4μm；自5% MeCN水溶液(0.225%FA)至25% MeCN水溶液(0.225% FA)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.27-1.32(m,4H),1.69(m,2H),1.90(m,2H),3.04-3.07(m,2H),3.18(s,3H),4.13(m,2H),4.72(m,2H),6.11(d,1H),7.42(s,1H),7.92(d,1H),8.87(s,1H)。MS m/z 372[M+H]+
實例47
(1R,5S)-N-(2-氰基乙基)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
向4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，50mg，0.175mmol)含於DCM(10mL)中之溶液添加三乙胺(53mg，0.525mmol)及N-(2-氰基乙基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(製劑78，0.35mmol)及在室溫下攪拌反應3小時。在真空中濃縮反應並使用製備型HPLC(純化方法B)純化，得到標題化合物(31mg，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.59-1.61(m,2H),1.80-1.82(m,2H),2.66(t,2H),3.02(m,4H),3.28-3.29(m,2H),3.78(s,3H),3.97(br s,2H),4.36(s,2H),6.10(d,1H),7.14 (m,1H),7.43(s,1H),7.72(s,1H),7.90(d,1H),8.84(s,1H)。MS m/z 382[M+H]+
實例48
(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例47所述之方法，在50℃下使用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基甲酸苯酯(PCT公開案第WO2010006938號)及使用製備型HPLC(純化方法B)純化而製備。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.80-1.83(m,2H),2.02(m,2H),3.20-3.23(m,2H),3.85(s,3H),4.17(br m,2H),4.64(m,2H),6.14(d,1H),7.51(s,1H),7.75(s,1H),7.87(d,1H),7.95-7.98(m,1H),8.08(d,1H),8.54(s,1H)。MS m/z 474[M+H]+
實例49
環丙基{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮
向((1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(環-丙基)甲酮(製劑28，100mg，0.342mmol)及1-H-吡唑-4-胺(100mg，0.54mmol)含於iPrOH(5mL)中之溶液添加cHCl(2滴)及在微波照射下將反應加熱至140℃持續1小時。冷卻反應，在真空中濃縮及藉由矽膠管柱層析，用5% MeOH的DCM溶液洗脫，接著製備型HPLC(純化方法B)進行純化，得到標題化合物(34mg，29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.77(br s,4H),1.63(br s,1H),1.74(br s,2H),2.01(d,2H),2.94-3.10(m,2H),3.87-4.27(m,2H),4.53-4.84(m,2H),6.10(d,1H),7.53(br s,1H),7.78(br s,1H),7.92(d,1H),8.86(br s,1H),12.36(br s,1H)。MS m/z 340[M+H]+
實例50及51
((1R,5S)-3-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)((R)-2,2-二氟環丙基)甲酮及((1R,5S)-3-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲酮
標題化合物係根據針對實例49所述之方法，使用外消旋((1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(2,2-二氟環丙基)-甲酮(製劑30)及4-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯製備。對映異構體係使用製備型HPLC(純化方法B)純化接著使用對掌性層析分離：對掌性製備型HPLC：管柱AD 250mm x 30mm I.D.，20μm；流動相：超臨界CO2/MeOH(0.05%氨水)，55/45，以80mL/min。
實例50：((1R,5S)-3-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二-環[3.2.1]辛烷-8-基)((R)-2,2-二氟環丙基)甲酮(25mg，11%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.60-2.04(m,5H),2.84-2.96(m,1H),2.96-3.17(m,1H),3.18-3.32(m,2H),3.97-4.40(m,2H),4.54-4.76(m,2H),6.05-6.22(m,1H),7.43-7.86(m,2H),7.89-8.01(m,1H),8.84-9.05(m,1H),12.32-12.51(m,1H)。MS m/z 376[M+H]+
實例51：((1R,5S)-3-(2-((1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)((S)-2,2-二氟環丙基)甲酮(23mg，10%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.59-2.05(m,5H),2.86-2.95(m,1H),2.96-3.16(m,1H),3.16-3.32(m,2H),3.93-4.40(m,2H),4.54-4.77(m,2H),6.04-6.21(m,1H),7.41-7.86(m,2H),7.87-8.00(m,1H),8.79-9.00(m,1H),12.27-12.43(m,1H)。MS m/z 376[M+H]+
實例51亦可根據以下方法製備：向(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(製劑68，28mg，0.227mmol)、4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(112-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑22，56mg，0.21mmol)及DIPEA(0.22mL，1.24mmol) 含於二氯甲烷(3mL)及DMF(1mL)中之溶液添加HATU(97mg，0.25mmol)及在室溫下攪拌反應18小時。在真空中濃縮反應。使用矽膠管柱層析，用0-20% MeOH的DCM溶液洗脫，純化殘餘物，得到標題化合物(26mg，34%)。
實例52
環丙基{(1R,5S)-3-[2-(1,2-噻唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮
標題化合物係根據針對實例49所述之方法使用4-異噻唑胺製備。
製備型HPLC：管柱：Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm x 8μm
流動相：自3% MeCN水溶液(0.225%甲酸)至23% MeCN水溶液(0.225%甲酸)；流速：30mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.70-0.77(m,4H),1.61-1.81(m,3H),1.99-2.00(m,2H),2.97-3.00(m,1H),3.07-3.10(m,1H),4.11(s,2H),4.62(s,1H),4.77(s,1H),6.24(d,1H),8.00(d,1H),8.59(s,1H),8.76(s,1H),9.71(s,1H)。MS m/z 357[M+H]+
實例53
N,3-二甲基-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-噁唑-5-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺
向N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(製劑82)及5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑1，50mg，0.12mmol)及5-異噁唑甲醛(32mg，0.33mmol)含於MeCN(1mL)中之溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(76mg，0.35mmol)及在室溫下攪拌反應1.5小時。藉由添加飽和NaHCO3水溶液中止反應及萃取入EtOAc三次。收集有機層，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。藉由用0-10% MeOH的DCM溶液洗脫的矽 膠管柱層析純化殘餘物，接著用二乙醚研磨，得到標題化合物(30mg，59%)。LCMS Rt=0.69分鐘；MS m/z 435[M+H]+
實例54
N,3-二甲基-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-甲基氧呾-3-基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-甲醯胺
標題化合物可根據針對實例53所述之方法，使用3-甲基氧呾-3-甲醛與DIPEA在THF/DMSO中製備。使用製備型HPLC純化。
製備型HPLC：DIKMA Diamonsil(2)C18 200 x 20mm x 5μm
流動相：0-27% MeCN水溶液(0.225%FA)；35mL/min流速。Rt=1.95分鐘；MS m/z 438[M+H]+
實例55
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-噻唑-5-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺
向4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，100mg，0.351mmol)及5-異噻唑甲醛(55mg，0.49mmol)含於MeOH(10mL)中之溶液添加三乙胺(71mg，0.70mmol)及乙酸(3滴)。在室溫下攪拌該溶液3小時，然後在0℃下，添加氰基硼氫化鈉(44mg，0.702mmol)。在室溫下攪拌反應18小時。在真空中濃縮溶液及藉由製備型HPLC(純化方法B)純化，得到標題化合物(26.2mg，20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.57(d,2H),1.96(br s,2H),3.06(d,2H),3.77(s,9H),6.06(d,1H),7.28(s,1H),7.42(s,1H),7.74(br s,1H),7.90(d,1H),8.49(d,1H),8.83(br s,1H)。MS m/z 383[M+H]+
以下實例係根據針對實例55所述之方法，使用4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19)及適當的醛或酮製備。在需要時，亞胺形成係在95℃之 高溫下，在甲苯中以樟腦磺酸或省略三乙胺及乙酸進行。純化方法係如下所述或所提及：
實例60
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{(1R,5S)-8-[1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-胺
向3-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯(製劑135，51mg，0.12mmol)含於DCM(1mL)中之溶液添加4N HCl的二噁烷溶液(2mL)及在室溫下攪拌反應2小時。在真空中濃縮反應並溶解於DCM(1mL)中。添加DIPEA(61μl，0.348mmol)，接著甲磺醯氯(10μl，0.128mmol)及在室溫下攪拌反應30分鐘。藉由添加水中止反應，在真空中濃縮及使用用0-10% MeOH(1%氨水)的DCM溶液洗脫的矽膠管柱層析，接著製備型HPLC(純化方法H)純化。Rt=1.18分鐘；MS m/z 419[M+H]+
實例61及62
5-({4-[(1R,5S)-8-(順式-3-氰基環丁基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺及5-({4-[(1R,5S)-8-(反式-3-氰基環丁基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係使用針對實例55所述之方法，使用3-側氧基-環丁腈及5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑1)製備。異構體係使用如下所述之對掌性層析進行分離：管柱：Lux Cellulose-4 250mm x 21.2mm x 5μm；流動相A：庚烷；流動相B：乙醇；自50：50 A：B至100% B在10分鐘，然後 回至50：50 A：B在12.5分鐘。流速：27.0mL/min。第一洗脫化合物任意指定為實例61：Rt=8.45分鐘，MS m/z 433[M+H]+
第二洗脫異構體任意指定為實例62：Rt=9.35分鐘，MS m/z 433[M+H]+
實例63及64
4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺及4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
向4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，32mg，11mmol)及外消旋4-甲基苯磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯(PCT公開案第WO20130908375號，30mg，12mmol)含於MeCN(3mL)中之溶液添加碳酸鈉(18mg，17mmol)及第三丁基碘化銨(6mg，17mmol)及在60℃下攪拌反應42小時。冷卻反應並在真空中濃縮。將殘餘物分配在DCM與飽和氯化銨水溶液之間。收集有機層及使用用0-10% MeOH(1%氨水)的DCM溶液洗脫的矽膠管柱層析純化。將殘餘物溶解於DCM及用氯化銨清洗三次然後在真空中濃縮。然後將殘餘物溶解於EtOAc中及用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水清洗，並在真空中濃縮，得到外消旋標題化合物，使用如下所述之對掌性層析將其分離為兩種對映異構體：管柱：OJ-H 21mm x 250mm x 5μ，流動相A：CO2；流動相B：MeOH(0.2%氫氧化銨)，使用90%A及10% B，保持10分鐘，流速75mL/min。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.20-1.30(m,1H),1.50-2.05(m,6H),2.50(m,1H),2.75(m,1H),3.15-3.20(m,3H),3.50(m, 1H),3.90(s,3H),4.00(m,2H),6.10(m,1H),7.50(d,1H),7.78(s,1H),7.85(d,1H)。LCMS Rt=0.71分鐘；MS m/z 376[M+H]+
實例65及66
4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺及4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
標題化合物係根據針對實例63及64所述之方法，使用外消旋4-甲基苯磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯(PCT公開案第WO20130908375號)及4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲苯磺醯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(製劑15)製備。將殘餘物溶解於DCM(1mL)及用4N HCl的二噁烷溶液(1mL)處理及在室溫下攪拌18小時。添加MeOH(1mL)及反應再繼續18小時。在真空中濃縮反應，透過碳酸鹽濾筒洗脫及使用如下所述之對掌性層析分離為對映異構體：管柱：AD-H 21mm x 250mm x 5μ，流動相A：CO2；流動相B：MeOH(0.2%氫氧化銨)，使用75%A及25% B，保持8分鐘，流速75mL/min。
第一洗脫異構體：Rt=5.74分鐘，實例66；第二洗脫異構體：Rt=6.44分鐘，實例67
實例67及68
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺及5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例63及64所述之方法，使用5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑1)製備。
使用如下所述之對掌性層析，將外消旋體分離為兩種對映異構體：管柱：Chiral Tech OJ-H；500mm x 21.2mm，5μ；流動相A 70% CO2，30% MeOH(0.2%氨水)，流速80mL/min。
第一洗脫化合物任意指定為實例67：Rt=6.09分鐘，MS m/z 444[M+H]+
第二洗脫化合物任意指定為實例68：Rt=6.21分鐘，MS m/z 444[M+H]+
實例69及70
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲基}環丙腈及(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲基}環丙腈
標題化合物係根據針對實例63及64所述之方法，使用4-甲基苯磺酸(2-氰基環丙基)甲酯(Acta Pharmaceutica Suecica(1972),9(5),491-498)製備。使用如下所述之對掌性層析，將殘餘物分離為兩種對映異構體：管柱：OD-H 21mm x 250mm x 5μ，流動相A：CO2；流動相B：EtOH(0.2%氫氧化銨)，使用70%A及30% B，保持7分鐘，流速75mL/min。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.05-1.10(m,1H),1.30(m,1H),1.50-1.55(m,1H),1.70(m,3H),2.00(m,2H),3.15-3.40(m,4H),3.50(m,1H),3.80(s,3H),4.00(br m,2H),4.80(m,1H),6.10(m,1H),7.55(d,1H),7.75(s,1H),7.90(m,1H)。MS m/z 365[M+H]+
實例71
1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲基)環丙腈
標題化合物係根據針對實例55所述之方法，使用4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲苯磺醯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(製劑15)及1-甲醯基環丙烷-1-甲腈(PCT公開案第WO2009005675號)製備。將殘餘物(5mg，0.011mmol)溶解於MeOH(0.5mL)中及在攪拌下添加5N NaOH(水溶液)(220μl)持續1小時。在真空中濃縮反應，與DCM共沸及使用製備型HPLC(純化方法H)純化。Rt=1.06分鐘；MS m/z 351[M+H]+
實例72
N-乙基-4-({5-氟-4-[8-(三氟乙醯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-2-甲基苯甲醯胺
向4-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(製劑25，30mg，0.08mmol)含於DCM(5mL)中之溶液添加TFAA(5滴)及在室溫下攪拌反應18小時。直接藉由用0-10% MeOH的DCM溶液洗脫的矽膠管柱層析，接著製備型HPLC(純化方法I)純化反應。Rt=2.22分鐘；MS m/z 481[M+H]+
實例73
3-(2-{[4-(乙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]胺基}-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
標題化合物係根據針對製劑24步驟1所述之方法，使用4-胺基-N-乙基-2-甲基-苯甲醯胺(PCT公開案第WO2006109846號)製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.13(t,3H),1.44-1.49(m,9H),1.74(d,2H),1.89(br s,2H),2.35(s,3H),3.18-3.28(m,4H),4.16(d, 2H),4.26(br s,2H),7.29(d,1H),7.51-7.55(m,1H),7.56(s,1H),8.03-8.09(m,2H),9.30(s,1H)。
實例74
(1R,5S)-N-乙基-3-[2-(1,2-噻唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
向N-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)異噻唑-4-胺鹽酸鹽(製劑21，100mg，0.27mmol)含於DCM(10mL)中之溶液添加三乙胺(84mg，0.83mmol)及將溶液冷卻至0℃。添加異氰醯基乙烷(21.7mg，0.306mmol)及在室溫下攪拌反應18小時。在真空中濃縮反應及直接藉由製備型HPLC(純化方法B)純化，得到標題化合物(29mg，29%)。製備型HPLC：管柱：Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm x 24μm
流動相：自29% MeCN水溶液(氨pH=10)至39% MeCN水溶液(氨pH=10)；流速：30mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.021(t,3H),1.58-1.59(m,2H),1.77(m,2H),3.01-3.08(m,4H),3.96(m,2H),4.35(s,2H),6.23(d,1H),6.67-6.69(m,1H),7.98(d,1H),8.59(s,1 H),8.75(s,1H),9.68(s,1 H)。MS m/z 382[M+Na]+
實例75
(1R,5S)-3-(2-{[5-氯-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-N-乙基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例74所述之方法，使用5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氯-N-甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑5)及異氰醯基乙烷製備。使用如下所述之製備型HPLC純化殘餘物：製備型HPLC：DIKMA Diamonsil(2)C18 200 x 20mm x 5μm
流動相：自10% MeCN水溶液(0.225%甲酸)至30% MeCN水溶液(0.225%甲酸)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.02(t,3H),1.53-1.63(m,2H),1.74-1.84(m,2H),2.75(d,3H),3.03-3.12(m,4H),3.96(br s,2H),4.37(br s,2H),6.36(d,1H),6.72(t,1H),8.05(d,1H),8.45(d,2H),8.80(d,1H),9.74(s,1H)。MS m/z 445[M+H]+
實例76
(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
向4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，30mg，0.09mmol)及異氰酸鈉(14mg，0.21mmol)含於DCM(0.3mL)中之溶液添加乙酸(11μl，0.186mmol)及在室溫下攪拌反應18小時。在真空中濃縮反應及藉由用5-50% MeCN的0.1%氨水溶液洗脫的反相矽膠管柱層析純化，接著用MeOH及二乙醚研磨，得到標題化合物(26mg，85%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.70(m,2H),1.90(m,2H),3.10(m,2H),3.90(s,3H),4.00-4.15(br m,2H),4.40(m,2H),6.10(m,1H),7.50(s,1H),7.75(s,1H),7.85(m,1H)。
LCMS Rt=0.50分鐘；MS m/z 329[M+H]+
實例77
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(甲磺醯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺
在10℃下，向4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，100mg，0.31mmol)含於DCM(30mL)中之溶液添加三乙胺(350mg，3.46mmol)，接著添加MsCl(280mg，2.44mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。用水(10mL)清洗反應及在真空中濃縮有機層及使用製備型HPLC(純化方法B) 純化，得到標題化合物(70mg，62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.55-1.70(m,2H),1.85-2.01(m,2H),3.04(s,5H),3.78(s,3H),3.95-4.21(m,2H),4.23-4.36(m,2H),6.02-6.17(m,1H),7.41(s,1H),7.65-7.80(m,1H),7.85-7.97(m,1H),8.79-8.95(m,1H)。MS m/z 364[M+H]+
實例78
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1,3-噁唑-5-甲腈
在密封容器中，將2-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)噁唑-5-甲酸乙酯(製劑136，200mg，0.47mmol)含於7M NH3/MeOH(50mL)的溶液加熱至90℃持續18小時。在真空中濃縮反應並溶解於DCM(20mL)中。添加三乙胺(6mL)，接著添加TFAA(3mL)及在室溫下攪拌反應18小時。用飽和NaHCO3水溶液清洗溶液，並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(純化方法B)純化殘餘物，得到標題化合物(46mg，26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.73(d,2H),1.97-2.01(m,2H),3.16(d,2H),3.79(s,3H),4.04-4.24(m,2H),4.55(br s,2H),6.14(d,1H),7.42(s,1H),7.75(br s,1H),7.92(d,1H),8.04(s,1H),8.98(br s,1H)。MS m/z 378[M+H]+ PM B HATU
實例79
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}丙腈
在0℃下，向4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(112-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑22，83mg，0.308mmol)及三乙胺(622mg，6.16mmol)含於EtOH(10mL)中之溶液滴加丙烯腈(270mg，5.09mmol)。在室溫下攪拌反應18小時然後在真空中濃縮。藉 由製備型HPLC(純化方法B)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(45mg，44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.43-1.57(m,2H),1.75-1.91(m,2H),2.56-2.71(m,4H),2.92-3.05(m,2H),3.37-3.43(m,3H),3.64-4.06(m,1H),6.03(d,1H),7.41-7.61(m,1H),7.64-7.79(m,1H),7.87(d,1H),8.72-8.87(m,1H),12.33(br s,1H)。MS m/z 325[M+H]+
實例80及81
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]丁腈及3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]丁腈
標題化合物係根據實例80針對所述之方法，於密封容器中，在100℃下，使用4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19)及E/Z-丁-2-烯腈製備。使用用5% MeCN的0.1%氨水溶液至40% MeCN的0.1%氨水溶液洗脫的矽膠管柱層析純化殘餘物，接著使用以下對掌性分離：Chiraltech OJ-H 250mm x 10mm x 5μm管柱；其中流動相A：70% CO2及流動相B：30% EtOH(含0.2%氨水)；流速15mL/min。
第一洗脫化合物任意指定為實例80：峰1 Rt=6.69分鐘；LCMS Rt=0.63分鐘MS m/z 353[M+H]+
第二洗脫化合物任意指定為實例81：峰2 Rt=6.95分鐘及為實例81；LCMS Rt=0.63分鐘；MS m/z 353[M+H]+
實例82
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}丁腈
標題化合物係根據針對實例79所述之方法，使用4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(112-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽 (製劑22)及E/Z-丁-2-烯腈在140℃在微波照射下8小時製備。使用用自5-75% MeCN(0.1%氨水)水溶液洗脫之反相矽膠管柱層析純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.50(d,3H),0.90(m,2H),1.00-1.20(m,2H),2.10(m,1H),2.30-2.40(m,2H),2.80(m,2H),3.00-3.40(br m,2H),4.00(m,2H),5.25(m,1H),6.90(m,2H),7.05(m,1H)。LCMS Rt=0.59分鐘；MS m/z 339[M+H]+
實例83
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基}乙腈
標題化合物係根據針對實例77所述之方法，使用2-(3-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)氮雜環丁-3-基)乙腈鹽酸鹽(實例84)及DIPEA製備。使用以10% MeOH(含1%氨水)的DCM溶液洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.75-1.90(m,4H),3.05(s,3H),3.20(m,2H),3.30(m,2H),3.40(s,3H),3.80(m,2H),3.85(m,2H),4.00-4.20(m,4H),6.10(m,1H),7.55(d,1H),7.78(s,1H),7.90(d,1H)。LCMS Rt=0.52分鐘；MS m/z 458[M+H]+
實例84
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]氧呾-3-基}乙腈
標題化合物係根據針對製劑135所述之方法，使用2-(3-亞氧呾)乙腈在85℃下5天製備。冷卻反應及使用製備型HPLC(純化方法H)純化。LCMS Rt=1.50分鐘；MS m/z 381[M+H]+
實例85
((1R,5S)-N-(氰基甲基)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
在密封容器中，向4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，26mg，0.08mmol)及N-(氰基甲基)胺甲醯基咪唑(製劑79，14mg，0.09mmol)含於EtOH(0.8mL)中之溶液添加三乙胺(110μl，0.082mmol)及將反應加熱至60℃持續2小時。添加另一份N-(氰基甲基)胺甲醯基咪唑(2mg，0.01mmol)及反應繼續加熱2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(10mL)及用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。使用用0-10% MeOH的DCM溶液洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(21mg，70%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.78(m,2H),2.00(m,2H),3.15(m,4H),3.88(d,3H),4.00-4.15(m,2H),4.43(m,2H),6.10(m,1H),7.55(m,1H),7.75(m,1H),7.90(m,1H)。MS m/z 368[M+H]+
實例86
(1R,5S)-N-乙基-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
標題化合物係根據實例85，使用N-乙基-1H-咪唑-1-甲醯胺(製劑80，24mg，0.17mmol)及4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，50mg，0.16mmol)製備。使用用0-10% MeOH的DCM溶液洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(41mg，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.00(m,3H),1.55(m,2H),1.75(m,2H),3.10(m,3H),3.18(m,3 H)3.80(s,3H),4.00(m,1H),4.10(m,1H),4.40(m,2H),6.10(m,1H),6.67(t,1H),7.45(s,1H),7.73(br s, 1H),7.91(d,1H),8.82(s,1H)。LCMS Rt=0.58分鐘；MS m/z 357[M+H]+
實例87
(1R,5S)-N-乙基-3-(2-{[5-氟-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
標題化合物係根據實例85，使用N-乙基-1H-咪唑-1-甲醯胺(製劑80)及5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氟-N-甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑14)無需三乙胺作為鹼製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.04(t,3H),1.60(q,2H),1.81(d,2H),2.78(d,3H),2.93-3.14(m,4H),3.18(d,2H),4.39(br s,2H),6.39(d,1H),6.71(t,1H),8.07(d,1H),8.27(d,1H),8.42(d,1H),8.71(s,1H),9.85(s,1H)。MS m/z 429[M+H]+
實例88
(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-N-(丙-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例85所述之方法，使用N-異丙基-1H-咪唑-1-甲醯胺(製劑81)及4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19)製備。層析之後，將殘餘物溶解於DCM中，藉由添加二乙醚沈澱及過濾。LCMS Rt=0.61分鐘；MS m/z 371[M+H]+
實例89
(1R,5S)-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例85所述之方法，使用5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑1)製備。使用用0-20% MeOH(1%氨水)的DCM 溶液洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.80(m,2H),2.00(m,2H),2.60(s,3H),2.95(s,3H),3.40(m,2H),3.90-4.00(m,2H),4.15(br m,2H),4.50(m,2H),6.30(m,1H),8.00(m,2H),8.75(m,1H)。LCMS Rt=0.56分鐘；MS m/z 479[M+H]+
實例90
(1R,5S)-N-(氰基甲基)-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例85所述之方法，使用5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑1)及N-(氰基甲基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(製劑78)製備。使用用0-20% MeOH(1%氨水)的DCM溶液洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.80(m,2H),2.00(m,2H),2.65(s,3H),2.95(s,3H),3.20(m,2H),4.20(m,4H),4.50(m,2H),6.30(m,1H),8.00(m,2H),8.70(s,1H)。LCMS Rt==0.50min；MS m/z 436[M+H]+
實例91
(1R,5S)-N-乙基-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例85所述之方法，使用5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(製劑1)及N-乙基-1H-咪唑-1-甲醯胺(製劑79)製備。層析之後，進一步使用製備型HPLC(純化方法H)純化標題化合物。Rt=1.69分鐘；MS m/z 425[M+H]+
實例92
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲腈
向4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，51mg，0.16mmol)含於iPrOH(1.5mL)中之溶液添加4-氰基-2-氯吡啶(45mg，0.32mmol)及三乙胺(100μl，0.68mmol)。在微波照射下將反應加熱至160℃持續13小時。冷卻反應，在真空中濃縮及使用反相矽膠管柱層析，用5-100% MeCN的0.1%氨水溶液洗脫純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.70(m,2H),1.90(m,2H),3.10(m,2H),3.70(s,3H),3.80-3.90(br m,2H),4.50(m,2H),5.75(d,1H),6.50(br s,1H),6.60-6.70(m,2H),7.35(s,1H),7.50(s,1H),7.80(d,1H),8.15(m,1H)。LCMS Rt=0.74分鐘；MS m/z 388[M+H]+
實例93及94
(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺及(1R)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺
向(1S,5R,6R)-3-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺鹽酸鹽(製劑90，148mg，0.15mmol)含於DMA(1mL)及DCM(1mL)中之溶液添加外消旋2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(51mg，0.42mmol)、HATU(188mg，0.49mmol)及DIPEA(279μl，0.54mmol)及在室溫下攪拌反應18小時。在真空中濃縮反應並分配在EtOAc與水之間。收集有機層，乾燥並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析，用自DCM至91：8：1 DCM：MeOH：氨洗脫，純化殘餘物得到外消旋標題化合物。使用利用如下之對掌性層析分離外消旋體：ChiralTech AD-H管柱(250mm x 21.2mm x 5um)； 流動相A：80% CO2；流動相B：20% MeOH(含0.2%氨水)。各對映異構體之殘餘物可進一步藉由自MeOH再結晶而純化。
峰2 Rt=5.89分鐘 實例93： 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.05-1.10(m,3H),1.36-1.43(m,1H),1.73-1.82(m,1H),1.86-1.90(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.45-2.53(m,1H),3.75-3.83(m,2H),3.86(s,3H),4.10(m,2H),7.50(s,1H),7.76(d,1H),7.80(s,1H)。
LCMS Rt=0.57分鐘；MS m/z 408[M+H]+
峰1 Rt=3.90分鐘 實例94： 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.05-1.10(m,3H),1.40(m,1H),1.75(m,1H),1.80(m,1H),2.00(m,1H),2.50(m,1H),3.60-3.80(m,5H),4.10(m,2H),7.50(s,1H),7.80(m,2H)。
LCMS Rt=0.57分鐘；MS m/z 408[M+H]+；[α]D 20=16.8(c 1.095,MeOH)
實例95
(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺
標題化合物係根據針對實例93所述之方法，使用(1R,2R)-2-氰基環丙烷-1-甲酸酯(製劑72)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.90(m,3H),1.25-1.35(m,4H),1.45(m,1H),1.80(m,1H),2.00(m,1H),2.20(m,1H),3.60-3.80(m,3H),3.90(m,2H),7.40(s,1H),7.70(s,1H),7.90(d,1H),9.00(br s,1H),9.10(s,1H)。MS m/z 397[M+H]+；[α]D 20=-113.3(c 0.965,EtOH)
以下實例係根據針對實例93所述之方法，使用如所述之適當的酸及胺製備。純化細節係如下所述或所提及：
純化方法A：使用製備型HPLC純化：管柱：二醇，250mm x 21.2mm x 5μm；流動相A：庚烷；流動相B：乙醇；自50% B至100% B在10分鐘，然後回至50% B在12分鐘；流速27mL/min。
分析型LCMS：Phenomenex Luna C18；150mm x 3mm x 5μm，流動相A：0.1%甲酸水溶液，流動相B：0.1%甲酸的乙腈溶液，自5% B至100% B在10分鐘，然後回至5% B在12.5分鐘。流速0.75mL/min。
純化方法B：矽膠管柱層析，用97：2：1 DCM：MeOH：NH4OH洗脫。
純化方法C：製備型HPLC，使用[Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm x 8μm或150mm x 25mm x 5μm；自16-55% MeCN水溶液(0.1%氨水)至36-60% MeCN水溶液(0.1%氨水)]
實例100及101
5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(環丙基羰基)胺基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}-5-氟嘧啶-2-基)胺基]-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺及5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(環丙基羰基)胺基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}-5-氟嘧啶-2-基)胺基]-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例5所述之方法，使用反式-外消旋N-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷-甲醯胺(製劑95)及5-胺基-N,3-二甲基吡啶醯胺(製劑38)製備。純化殘餘物及藉由對掌性層析分離為對映異構體：對掌性管柱：Lux Cellulose-4,250mm x 21.2mm x 5μm，流動相A：超臨界CO2，流動相B：甲醇，A：B 65：35；流速80mL/min。第一洗脫異構體：實例100；第二洗脫異構體：實例101。
MS m/z 440[M+H]+
實例102
N-[(1S,5R,6R)-3-(5-氟-2-{[6-(2-羥乙基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺
標題化合物係根據針對實例5所述之方法，使用N-((1S,5R,6R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺(製劑95)及2-(5-胺基吡啶-2-基)乙-1-醇(製劑116)製備。藉由矽膠管柱層析，用10% MeOH的DCM溶液洗脫，接著製備型HPLC(純化方法B)純化殘餘物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.64-0.66(m,4H),0.90(d,3H),1.24-1.28(m,1H),1.49(m,1H),1.76-1.77 (m,1H),2.76-2.80(m,2H),3.39(s,1H),3.64-3.70(m,4H),3.87-3.88(m,1H),4.59-4.61(m,1H),7.13(d,1H),7.94(d,1H),7.97(d,1H),8.71(s,1H),8.74(s,1H),9.20(s,1H)。MS m/z 413[M-H]-
實例103及104
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-氟-2-({6-[(2R)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基}環丙烷甲醯胺及N-{(1S,5R,6R)-3-[5-氟-2-({6-[(2S)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基}環丙烷甲醯胺
標題化合物係根據針對實例5所述之方法，使用N-((1S,5R,6R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺(製劑95)及外消旋-2-(5-胺基吡啶-2-基)丙-1-醇(製劑40)製備。使用矽膠管柱層析，用10% MeOH的DCM溶液洗脫，接著製備型HPLC(製備方法B)純化殘餘物。使用對掌性層析將外消旋體分離為其對映異構體：對掌性管柱：Chiralpak IC,250mm x 30mm x 5μm，流動相A：超臨界CO2，流動相B：IPA(0.1%氨水)，A：B 60：40；流速70mL/min。
第一洗脫異構體任意指定為實例103；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.76-0.86(m,4H),1.00-1.02(m,3H),1.28-1.38(m,4H),1.54(m,1H),1.76-1.83(m,1H),3.00-3.05(m,1H),3.66-3.80(m,4H),4.03-4.05(m,2H),7.23-7.27(d,1H),7.80-7.81(d,1H),8.04-8.05(d,1H),8.84(s,1H)。MS m/z 449[M+Na]+,99.2% ee。
第二洗脫異構體任意指定為實例104；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.76-0.86(m,4H),1.00-1.02(m,3H),1.28-1.38(m,4H), 1.54(m,1H),1.76-1.83(m,1H),3.00-3.05(m,1H),3.66-3.80(m,4H),4.03-4.05(m,2H),7.23-7.27(d,1H),7.80-7.81(d,1H),8.04-8.05(d,1H),8.84(s,1H)。
MS m/z 449[M+Na]+，94% ee。
實例105
N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-氯-6-(羥基甲基)吡啶-3-基]胺基}-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺
標題化合物係根據針對實例5所述之方法，使用N-((1S,5R,6R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺(製劑95)及(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)甲醇(製劑122)製備。使用矽膠管柱層析，用30%石油醚的EtOAc溶液洗脫，接著製備型HPLC(純化方法B)純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.76-0.78(m,2H),0.86(m,2H),1.01-1.03(m,3H),1.35-1.37(m,1H),1.53(m,1H),1.82(m,1H),3.75-3.78(m,2H),4.04(m,2H),4.72(s,2H),7.85(m,1H),8.45(s,1H),8.65(s,1H)。MS m/z 433[M+H]+
實例106
N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-氯-6-[(1R)-1-羥乙基]吡啶-3-基}胺基)-5-氟嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基}環丙烷甲醯胺
向((1S,5R,6R)-3-(2-((5-氯-6-((S)-1-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製劑138，350mg，0.718mmol)含於MeOH(10mL)中之溶液滴加4M HCl的二噁烷溶液(10mL，4M)。在室溫下攪拌溶液1小時然後在真空中濃縮。將殘餘物(54mg，0.143mmol)溶解於DMF(10mL)中及用三乙胺(86mg，0.85mmol)、環丙烷甲酸(24mg，0.28mmol)及HATU(86mg，0.23mmol)處理。在室溫下攪拌反應18小時。在真空中濃縮 反應並直接使用製備型HPLC(純化方法B)純化，得到標題化合物(38mg，58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.62-0.73(m,3H),0.93(s,2H),1.16-1.21(m,1H),1.24-1.31(m,1H),1.37(d,2H),1.46-1.56(m,1H),1.72-1.85(m,1H),3.06-3.15(m,1H),3.58-3.76(m,1H),3.86-3.97(m,1H),4.97-5.08(m,1H),7.98-8.05(m,1H),8.29-8.40(m,1H),8.69-8.79(m,2H),9.50-9.60(m,1H)。MS m/z 447[M+H]+
實例107及108
N-[(1S,5R)-3-(5-氯-2-{[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺及N-[(1R,5S)-3-(5-氯-2-{[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺
外消旋標題化合物係根據針對實例49所述之方法，使用外消旋-N-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺(製劑98)及4-胺基-1H-吡唑-1-乙醇製備。
使用如下所述之製備型對掌性層析將外消旋體分離為其對映異構體：對掌性管柱：Chiralpak Ad 250mm x 30mm I.D.20μm；流動相：超臨界CO2：EtOH(0.2%氨水)45：55；流速：80mL/min
第一洗脫異構體：實例107； 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.76-0.79(m,3H),0.86-0.87(m,2H),1.10(m,1H),1.28(m,1H),1.54(m,1H),1.76(m,1H),3.73(m,1H),3.87(m,2H),3.91-3.94(m,1H),4.16(m,3H),4.47-4.49(m,1H),7.52(s,1H),7.81(s,1H),7.87(s,1H)。MS m/z 404[M+H]+
第二洗脫異構體：實例108； 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.76-0.79(m,3H),0.86-0.87(m,2H),1.10(m,1H),1.28(m,1H),1.54(m,1H),1.76(m,1H),3.73(m,1H),3.87(m,2H),3.91-3.94(m,1H),4.16(m,3H),4.47-4.49(m,1H),7.52(s,1H),7.81(s,1H),7.87(s,1H)。MS m/z 404[M+H]+
實例109
(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺
標題化合物係根據針對實例49所述之方法，在85℃下使用(S)-N-((1S,5S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺(製劑88)及1-甲基-1H-吡唑-4-基胺製備。使用用0-5% MeOH的DCM溶液洗脫之矽膠管柱層析，純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.78-1.88(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.55-2.65(m,1H),3.70(m,1H),3.70(m,1H),3.90(s,3H),3.95-4.00(m,1H),4.10-4.20(m,1H),7.50(s,1H),7.80(s,2H)。
MS m/z 424[M+H]+
實例110
(1R,2R)-2-氰基-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺
標題化合物係根據由實例109所述之方法，使用外消旋-(1R,2R)-N-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)-2-氰基環丙烷-1-甲醯胺(製劑89)製備。使用如下所述之對掌性層析將外消旋體分離為其對映異構體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.05(d,1H),1.13(m,1H),1.50(m,2H),2.02(m,1H),2.33(m,1H),3.60-3.79(m,4H),3.87(s, 3H),3.98(m,1H),4.09(m,1 H),4.16(m,1H),7.54(s,1H),7.77-7.78(m,2H)。
管柱：Cellulose-3 21mm x 250mm x 5μm；流動相A：CO2，流動相B：MeOH；90：10 A：B；保持10分鐘；65mL/min。峰2；Rt=7.08分鐘，MS m/z 413[M+H]+
實例111
4-({4-[6-(2,2-二氟丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺
向4-((4-(3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺(製劑126，25mg，0.067mmol)含於DCM(5mL)中之溶液添加2,2-二氟丙酸(7mg，0.067mmol)、HATU(25mg，0.066mmol)及三乙胺(0.03mL，0.2mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。用水稀釋反應，透過相分離濾筒收集有機相並在真空中濃縮。使用製備型HPLC(方法1，5% B至50% B在8.5min內，至100% B在9min內，保持在100% B至10min)純化殘餘物，得到標題化合物。
製備型HPLC條件
方法1：Waters Sunfire C18 19 x 500mm，5μ，流動相A：0.05% TFA的水溶液；流動相B：0.05% TFA的乙腈溶液。流速25mL/min。
方法2：Waters Sunfire C18 19x500mm，5μ，流動相A：0.05%甲酸水溶液；流動相B：0.05%甲酸的乙腈溶液。流速25mL/min。
LCMS QC條件：管柱：Waters Atlantis dC18 4.6 x 50mm，5μ
改性劑：TFA 0.05%
梯度：95%水：5% MeCN直線變為5%水：95% MeCN歷時4分鐘，保持1分鐘至5分鐘。流速：2mL/min
MS模式：ESI+；掃描範圍160-650Da
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.15(t,3H),1.77-1.88(m,4H),2.37(s,3H),2.86(q,1H),3.23-3.30(m,2H),4.02-4.09(m,2H),4.09-4.19(m,2H),4.65(br s,1H),4.92(br s,1H),7.31(d,1H),7.60(br s,2H),8.05-8.12(m,2H),9.36(s,1H)。LCMS Rt=1.96分鐘；MS m/z 463[M+H]+
實例112
N-乙基-4-({5-氟-4-[6-(2-氟-2-甲基丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-2-甲基苯甲醯胺
如針對實例111所述，使用2-氟-2-甲基丙酸及4-((4-(3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺(製劑126)製備標題化合物，純化及分析。
製備型HPLC方法1，10% B至50% B在8.5min內，至100% B在9min內，保持在100% B至10min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.13(t,3H),1.38-1.49(m,3H),1.52-1.61(m,3H),1.74(d,1H),2.35(s,3H),2.77(q,1H),3.20-3.28(m,2H),3.94(d,1H),4.02(d,1H),4.06-4.13(m,1H),4.17(d,1H),4.52(br s,1H),4.82(br s,1H),7.28(d,1H),7.54-7.63(m,2H),8.05(d,2H),9.31(s,1H)。
LCMS Rt=1.95分鐘；MS m/z 459[M+H]+
實例113
4-({4-[6-(環丙基羰基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺
標題化合物係如針對實例111所述，使用環丙烷甲酸及3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(製劑128)製備，純化及分析。
製備型HPLC方法2，5% B至100% B在8.5min內，保持在100% B至10min。
LCMS Rt=1.57分鐘；MS m/z 421[M+H]+
實例114
4-({4-[6-(2,2-二氟丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基苯甲醯胺
標題化合物係如針對實例115所述，使用2,2-二氟丙酸及4-((4-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基-N-乙基苯甲醯胺鹽酸鹽(製劑127)製備，純化及分析。
製備型HPLC方法1，10% B至60% B在8.5min內，至100% B在9min內，保持在100% B至10min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.17(t,3H),1.76-1.88(m,4H),2.87-2.95(m,1H),3.28-3.37(m,2H),3.84-4.14(m,4H),4.70(br s,1H),4.97(br s,1H),6.51(d,1H),7.75-7.83(m,2H),7.91(br s,2H),8.14(d,1H),8.42(br s,1H),10.48(br s,1H)。LCMS Rt=1.93分鐘；MS m/z 431[M+H]+
實例115
N-乙基-2-甲基-4-({4-[6-(三氟乙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)苯甲醯胺
向4-((4-(3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(製劑128，30mg，0.077mmol)含於DCM(5mL)中之溶液添加三乙胺(0.1mL，0.7mmol)，接著添加TFAA(2滴)。在室溫下攪拌反應2小時，在真空中濃縮及使用如針對實例111所述之製備型HPLC(方法2，5% B至100% B在8.5min內，保持在100% B至10min)純化及分析，得到標題化合物。LCMS Rt=1.76分鐘；MS m/z 449[M+H]+
實例116
N-乙基-4-({5-氟-4-[6-(三氟乙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-2-甲基苯甲醯胺
用1滴cHCl處理1-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(製劑129，100mg，0.31mmol)及4-胺基-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺(PCT公開案第WO2006109846號)含於異丙醇(3mL)中之溶液及在微波照射下加熱至140℃持續40分鐘。冷卻反應，在真空中濃縮及直接採用於下一步驟。
實例117
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟吡啶-2-甲醯胺
在0℃下，向製劑144(280mg，0.815mmol)及製劑68(129mg，1.06mmol)含於DMF(30mL)中之溶液添加TEA(330mg，3.26mmol)及HATU(372mg，0.979mmol)。在室溫(10℃)下攪拌混合物18h。濃縮溶液並藉由製備型HPLC純化。
製備型HPLC條件
Phenomenex Synergi C18 150x30mm，4μ，流動相A：乙腈；流動相B：水(用氨水調整至pH 10)。流速：35mL/min。LCMS：(M+1=447.9，M+23=469.9)
使用利用如下之對掌性層析分離外消旋體：Chiralpal AS-H管柱(150mm x 4.6mm x 5um)；流動相A：5% CO2至40%；流動相B：MeOH(含0.05% DEA)，以提供標題化合物(143mg，39%)，Rt=8.12分鐘。LCMS Rt=0.73分鐘，MS m/z 448.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.58-2.10(m,6H),2.93-3.28(m,3H),4.04-4.33(m,2H),4.57-4.78(m,2H),6.41(dd,1H),7.37 (br.s.,1H),7.80(br.s.,1H),8.10(dd,1H),8.27(m,1H),8.67(d,1H),9.88(s,1H)。
製劑1
5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N,3-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽
步驟1
向含於DMA(20mL)中之(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑34，500mg，1.54mmol)及5-胺基-N,3-二甲基吡啶醯胺(製劑38，458mg，2.78mmol)添加碳酸銫(1g，3.08mmol)、xantphos(178mg，0.31mmol)及乙酸鈀(69mg，0.31mmol)。用氮氣淨化反應1分鐘，然後在微波照射下加熱至130℃持續1小時。冷卻反應，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析，用50-80% EtOAc的石油醚溶液洗脫，純化殘餘物。
步驟2
將所得固體溶解於DCM(20mL)中及用4M HCl的二噁烷溶液(20mL)處理及在室溫下攪拌反應2小時。在真空中濃縮反應，得到呈鹽酸鹽之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.67-1.83(m,2H),1.90-2.06(m,2H),2.58(s,3H),2.78(br s,3H),3.59-3.72(m,2H),4.16-4.27(m,4H),6.66-6.77(m,1H),7.88(br s,1H),8.17(d,1H),8.46-8.60(m,1H),8.66(br s,1H),9.61-9.75(m,1H),10.03-10.16(m,1H),11.09(br s,1H)。
MS m/z 354[M+H]+
以下製劑係根據藉由製劑1所述之方法，使用(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑34)及如下所述之適當的胺製備。除非另外指明，否則化合物係呈鹽酸鹽單離。
脫保護基方法B：將經Boc-保護之中間體溶解於DCM中，用TFA處理及在室溫下攪拌18小時。藉由添加三乙胺，將反應鹼化為pH=10。在真空中濃縮溶液及藉由用10% MeOH的EtOAc溶液或96：3：1 DCM：MeOH：NH3洗脫之矽膠管柱層析純化。
脫保護基方法C：將經Boc-保護之中間體溶解於DCM中，用TFA處理及在室溫下攪拌1.5小時。在真空中濃縮反應，溶解於MeOH中及透過碳酸鹽濾筒洗脫，得到游離母體。
製劑18
5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基吡啶醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據針對製劑1步驟1所述之方法製備。在Buchwald步驟之後，在密封容器中，用氨的甲醇溶液將中間體加熱至90℃。冷卻反應並在真空中濃縮，然後如所述用HCl脫保護基。
製劑19
4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽
在微波照射下將(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑34，2.25g，6.93mmol)及1-甲基-1H-吡唑-4-基胺鹽酸鹽(1.02g，7.62mmol)含於iPrOH(30mL)中之溶液加熱至140℃持續1小時。在真空中濃縮反應，得到呈鹽酸鹽之標題化合物(2.2g，99%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.97-2.02(m,2H),2.19-2.20(m,2H),3.48-3.51(m,1 H),3.72-3.78(m,1 H),3.98(s,3 H),4.20-4.31(m,3H),6.67(d,1H),7.81(s,1H),7.86(m,2H)。MS m/z 286[M+H]+
製劑20
2-(4-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇鹽酸鹽
在室溫下，向(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑34，200mg，0.617mmol)及4-胺基-1H-吡唑-1-乙醇(134mg，0.74mmol)含於iPrOH(10mL)中之溶液添加3滴濃HCl。在微波照射下將反應加熱至140℃持續40分鐘。在真空中濃縮反應，得到標題化合物及直接呈鹽酸鹽採用於下一步驟中。
以下製劑係根據由製劑20所述之方法，使用(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑34)及如下所述之適當的胺製備。將化合物呈鹽酸鹽單離。
製劑24
4-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基苯甲醯胺鹽酸鹽
步驟1
向(1R,5S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑35，0.5g，1.5mmol)含於二噁烷(5mL)中之溶液添加4-胺基-N-乙基苯甲醯胺(0.26g，1.6mmol)、RuPHOS鈀(II)苯乙胺氯化物(0.1g，0.1mmol)及第三丁醇鈉(0.15g，1.5mmol)。在微波照射下將反應加熱至120℃持續25分鐘。冷卻反應及透過固相萃取濾筒洗脫。使用用0-20% MeOH的DCM溶液洗脫之矽膠管柱層析純化濾液，得到經boc保護之中間體(0.65g，95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.07(t,3H),1.37-1.41(m,9H),1.67(d,2H),1.78-1.86(m,2H),3.13-3.18(m,2H),3.18-3.26(m,2H),4.07-4.13(m,2H),4.20(br s,2H),7.65-7.69(m,2H),7.69-7.74(m,2H),8.02(d,1H),8.19(t,1H),9.43(s,1H)。
步驟2
將中間體溶解於DCM(5mL)及MeOH(2mL)中及用4M HCl的二噁烷溶液處理。在室溫下攪拌反應18小時然後在真空中濃縮，得到呈鹽酸鹽之標題化合物。
製劑25
4-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽
將(1R,5S)-3-(2-((4-(乙基胺甲醯基)-3-甲基苯基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(實例74)溶解於DCM(5mL)及MeOH(2mL)中及用4M HCl的二噁烷溶液處理。在室溫下攪拌反應18小時然後在真空中濃縮，得到呈鹽酸鹽之標題化合物。
製劑26
5-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基吡啶醯胺鹽酸鹽
在密封容器中，將(1R,5S)-3-(2-((6-(乙氧基羰基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑33，100mg，0.214mmol)含於NH3/MeOH(15mL)中之溶液加熱至90℃持續18小時。在真空中濃縮溶液及用4M HCl/二噁烷(20mL)處理殘餘物及在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮溶液，得到呈鹽酸鹽之標題化合物。
製劑27
((1R,5S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(環丙基)甲酮
在室溫下，向(1R,5S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷(製劑31，4g，11.7mmol)、環丙烷甲酸(2g，23.4mmol)及三乙胺(3.5g，35.1mmol)含於DMF(40mL)中之懸浮液添加HATU(5.33g，14mmol)。添加之後，在室溫下攪拌反應30分鐘。在真空中濃縮反應及藉由用20%石油醚的EtOAc溶液洗脫之矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(2.5g，70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.80-0.86(m,2H),1.01-1.05(m,2H),1.66-2.09(m,5H),3.29-3.34(m,2H),4.23-4.26(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.53-4.52(m,1H),4.77-4.78(m,1H),7.94-7.95(m,1H)。MS m/z 311[M+H]+
製劑28
((1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(環丙基)甲酮
在室溫下，向(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷(製劑32，3.5g，15.57mmol)含於DCM(20mL)中之溶液添加三乙 胺(7.86g，78mmol)及環丙烷羰基氯(3.26g，31mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)清洗反應。收集有機層，乾燥，在真空中濃縮及藉由用10% MeOH的洗脫之矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(2.5g，55%)。
MS m/z 293[M+H]+
製劑29
(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-N-乙基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺
在0℃下，向(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷(製劑32，170mg，0.6173mmol)含於DCM(20mL)中之溶液添加三乙胺(125mg，1.23mmol)，接著添加異氰醯基乙烷(175.4mg，2.47mmol)。在室溫下攪拌反應1小時然後在真空中濃縮及以用20%石油醚的EtOAc溶液洗脫之矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(184mg，100%)。MS m/z 296[M+H]+
製劑30
外消旋((1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(2,2-二氟環丙基)甲酮
標題化合物係根據針對製劑27所述之方法，使用外消旋2,2-二氟環丙烷-1-甲酸製備。MS m/z 329[M+H]+
製劑31
(1R,5S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷
標題化合物係根據針對製劑25所述之方法，使用(1R,5S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑35)製備。
製劑32
(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷
標題化合物係根據針對製劑125所述之方法，使用(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑34)在二噁烷中製備。
製劑33
(1R,5S)-3-(2-((6-(乙氧基羰基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
標題化合物係根據針對製劑1步驟1所述之方法，使用(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑34)及5-胺基-3-甲基吡啶甲酸乙酯(製劑41)製備。MS m/z 469[M+H]+
製劑34
(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑36，11g，52mmol)含於MeOH(500mL)中之溶液添加2,4-二氯嘧啶(8.4g，57mmol)及TEA(6.7g，66mmol)。在室溫下攪拌反應18小時然後在真空中濃縮。藉由用20% EtOAc的石油醚溶液洗脫之矽膠管柱層析，純化殘餘物得到呈白色固體之標題化合物(12g，71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.48(s,9H),1.63-1.74(m,2H),1.97(br s,2H),3.18(br s,2H),3.38-3.74(m,1H),4.36(br s,3H),6.35(d,1H),8.06(d,1H)。MS m/z 325[M+H]+
製劑35
(1R,5S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
標題化合物係根據針對製劑36所述之方法，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶製備。藉由用0-100% EtOAc的庚烷溶液洗脫之矽膠管柱層析純 化殘餘物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.38(s,9H),1.62(d,2H,)1.76-1.84(m,2H),3.16(d,2H),4.08(d,2H),4.15-4.22(m,2H),8.17(d,1H)。
製劑36
(1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在室溫下，在50psi下，(1R,5S)-3-苄基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑37，19g，63mmol)含於甲醇(500mL)中之溶液在碳載鈀(4g)上氫化18小時。過濾反應及在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(13.2g，99%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.49(s,9H),1.85-2.02(m,4H),2.65(d,2H),2.90(d,2H),4.08(br s,2H)。
製劑37
(1R,5S)-3-芾基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌(1R,5S)-3-苄基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷(20g，99mmol)、二甲酸二第三丁酯(21g，97mmol)及三乙胺(10g，99mmol)含於DCM(500mL)中之溶液18小時。在真空中濃縮反應及藉由用1% EtOAc的石油醚溶液洗脫之矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(19g，64%)。
製劑38
5-胺基-N,3-二甲基吡啶醯胺
在密封容器中，將5-胺基-3-甲基吡啶甲酸乙酯(製劑41，500mg，2.78mmol)溶解於乙醇性甲基胺(30%，50mL)中及將溶液加熱至100℃持續18小時。冷卻反應，在真空中濃縮及直接用於下一反應中。
製劑39
5-胺基-3-氯-N-甲基吡啶醯胺
標題化合物係根據針對製劑38所述之方法使用5-胺基-3-氯-2-吡啶甲酸甲酯製備。
製劑40
外消旋2-(5-S胺基吡啶-2-基)丙-1-醇
向冷卻至0℃之LiAlH4(1.16g，30.7mmol)含於THF(15mL)中之溶液添加外消旋2-(5-胺基吡啶-2-基)丙酸甲酯(製劑43，850mg，4.72mmol)。在室溫下攪拌反應2小時，然後用Na2SO4．10H2O中止。過濾反應及在真空中濃縮濾液，得到標題化合物(0.72g，100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.28(d,3H),2.94-3.01(m,1H),3.62(br s,1H),3.78(m,1H),3.85-3.93(m,1H),6.99(d,2H),8.00(m,1H)。
製劑41
5-胺基-3-甲基吡啶甲酸乙酯
用氬氣將3-甲基-5-硝基吡啶甲酸乙酯(製劑53，28g，133mmol)含於乙醇(600mL)中之溶液脫氣15分鐘。添加10%碳載鈀(12g)及在室溫下在氫氣氣氛下氫化該反應18小時。透過矽藻土墊過濾反應及用乙醇清洗。在真空中濃縮濾液及藉由用0-2%甲醇的DCM溶液洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物，接著在己烷中研磨，得到標題化合物(22g，92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.39(t,3H),3.99(br s,2H),4.38(q,2H),6.76(d,1H),7.98(d,1H)。
以下製劑係根據由製劑41所述之方法，使用如所述之適當的硝基中間體製備。純化方法係如下所述或如下所提及：純化方法1(PM1)：矽膠管柱層析，用25%石油醚的EtOAc溶液洗脫。
製劑45
2-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇
向2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(製劑58，4.6g，20mmol)含於EtOH/H2O(50mL/20mL)中之溶液添加氯化銨(20g，374mmol)及Fe(8g，143mmol)。在室溫下攪拌反應3小時，然後過濾及在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析純化殘餘物，溶解於THF(50mL)中及在0℃下，滴加LiAlH4(2.3g，55mmol)含於THF(50mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應3小時，然後在0℃下用Na2SO4．10H2O中止。過 濾混合物及在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體之標題化合物(1.3g，46%)。MS m/z 173[M+H]+
製劑46
2-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)乙-1-醇
標題化合物係根據針對製劑45、57及58所述之方法，使用2-氯-3-氟-5-硝基吡啶製備。MS m/z 157[M+H]+
製劑47
(S)-1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇
向(S)-1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇(製劑59，250mg，1.10mmol)含於EtOH/H2O(5mL/2mL)中之溶液添加氯化銨(233mg，4.40mmol)及Fe(123mg，2.20mmol)。在80℃下攪拌反應30分鐘，然後過濾及在真空中濃縮。使用用10-100% EtOAc的石油醚溶液洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(80mg，36%)。
以下製劑係根據由製劑47所述之方法，使用如所述之適當的硝基中間體製備。純化方法係如下所述或如下所提及：
製劑51
5-胺基-3-氟-N-甲基吡啶醯胺
在0℃下，向5-((二-[第三丁氧羰基])胺基)-3-氟吡啶甲酸(製劑65，750mg，2.11mmol)含於DMF(20mL)中之溶液添加三乙胺(3.2g，31.65mmol)、HATU(1.2g，3.17mmol)及MeNH2．HCl(1.5g，22.4mmol)。在室溫下攪拌反應18小時，然後在真空中濃縮。藉由用33%石油醚的EtOAc溶液洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物及溶解於MeOH(20mL)中。向該溶液添加4M HCl的MeOH溶液(30mL)及在室溫下攪拌反應18小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(20mL)中及藉由添加1M NaHCO3水溶液調整至pH 10。在真空中濃縮混合物及添加至10：1 DCM：MeOH(100mL)及在室溫下攪拌30分鐘。過濾混合物及在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體之標題化合物(480mg，80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.70-2.71(d,3H),6.25(s,2H),6.67-6.71(dd,1H),7.75(s,1H),8.20(s,1H)。
製劑52
N-乙基-3-甲基-5-硝基吡啶醯胺
標題化合物係根據針對製劑41所述之方法，在70℃下使用3-甲基-5-硝基吡啶甲酸乙酯(製劑53)及乙基胺製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.28(t,3H),2.87(s,3H),3.49(q,2H),7.97(br s,1H),8.37(d,1H),9.17(d,1H)。
製劑53
3-甲基-5-硝基吡啶甲酸乙酯
在0℃下，將硫酸(150mL)緩慢添加至乙醇(600mL)。向該溶液逐份添加2-氰基-3-甲基-5-硝基吡啶(15g，92mmol)及將反應加熱至回流持續65小時。冷卻反應，倒入冰水中及萃取入EtOAc中。收集有機層及進一步用EtOAc清洗水層。合併有機萃取物，用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析，用0-30% DCM的己烷溶液洗脫，純化殘餘物，得到標題化合物(8.5g，44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.44(t,3H),2.67(s,3H),4.50(q,2H),8.39(d,1H),9.29(d,1H)。
製劑54
在室溫下攪拌外消旋2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-(第三丁基)酯3-甲酯(製劑55，1.6g，5.15mmol)及TFA(15mL)含於DCM(50mL)中之溶液18小時。在真空中濃縮反應並用三乙胺處理，然後直接藉由矽膠管柱層析，用25% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化，得到標題化合物(0.99g，91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.61(d,3H),3.72(s,3H),4.10-4.30(m,1H),7.51(d,1H),8.46(dd,1H),9.38(d,1H)。
製劑55
外消旋2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-(第三丁基)酯3-甲酯
在0℃下，向2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-(第三丁基)酯3-甲酯(PCT公開案第WO 2007042299號，1.9g，6.41mmol)含於DMF(50mL)中之溶液添加碳酸銫(4.18g，13mmol)。在室溫下攪拌反應10分鐘，然後添加MeI(3.64g，25.7mmol)及在室溫下攪拌3小時。在10℃下，向該反應添加水(40mL)及然後用EtOAc萃取三次(3 x 50mL)。合併有機層，在真空中濃縮及藉由矽膠管柱層析，用25% EtOAc的 戊烷溶液洗脫純化，得到標題化合物(1.6g，80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.47(s,9H),1.89(s,3H),3.80(s,3H),7.71(d,1H),8.47(m,1H),9.35(d,1H)。
製劑56
N,6-二甲基-4-硝基吡啶醯胺
向6-甲基-4-硝基-2-吡啶甲酸(2g，10mmol)含於THF(50mL)中之溶液添加HOBt(1.77g，13.1mmol)、EDCI.HCl(2.30g，12mmol)、DIPEA(1.90mL，10.9mmol)及甲基胺(5.46mL，10.9mmol)。在室溫下攪拌反應15分鐘，接著回流30分鐘。將反應倒入飽和NaHCO3水溶液及萃取入EtOAc中。收集有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。
製劑57
2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯
向2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-(第三丁基)酯3-甲酯(製劑58，6.6g，20mmol)含於DCM(100mL)中之溶液添加TFA(100mL)及在室溫下攪拌反應20小時。在真空中濃縮反應，得到呈三氟乙酸鹽之標題化合物(6.8g,100%)。
製劑58
2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-(第三丁基)酯3-甲酯
向NaH(6g，150mmol)含於DMF(30mL)中之溶液緩慢添加丙二酸第三丁酯甲酯(5g，28.7mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然後滴加2,3-二氯-5-硝基吡(5g，26mmol)。在室溫下攪拌反應2小時。在真空中濃縮反應及藉由矽膠管柱層析純化，得到呈紅色油之標題化合物(6.6g，77%)。
製劑59
(S)-1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇
向NaH(227mg，5.68mmol，60%)含於DME(30mL)中之混合物添加(S)-吡咯啶-3-醇(494mg，5.68mmol)及在室溫下攪拌反應1小時。在10℃下，添加2-氯-4-氟-5-硝基吡啶(250mg，1.42mmol)含於DME(10mL)中之溶液及在室溫下攪拌1小時。用水(30mL)中止反應及用EtOAc萃取(100mL x 2)。合併有機層，在真空中濃縮及藉由矽膠管柱層析，用0-50% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化，得到呈黃色固體之標題化合物(250mg，77%)。
以下製劑係根據由製劑59所述之方法，使用如所述之適當的氟吡啶製備。
製劑63
4-((第三丁氧羰基)胺基)-6-(羥基甲基)吡啶甲酸甲酯
在0℃下，向4-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-2,6-二甲酸二甲酯(製劑64，300mg，0.967mmol)含於DCM(2mL)及MeOH(1mL)中之溶液添加硼氫化鈉(38mg，0.966mmol)。在此溫度下攪拌反應30分鐘，添加另一份硼氫化鈉(17mg，0.483mmol)及在室溫下攪拌反應18小時。藉由添加1：1鹽水：水中止反應及萃取入EtOAc 5次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(232mg，85%)。MS m/z 281[M-H]-
製劑64
4-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-2,6-二甲酸二甲酯
向4-溴吡啶-2,6-二甲酸二甲酯(2.4g，8.76mmol)含於二噁烷(30mL)中之溶液添加胺基甲酸第三丁酯(1.13g，9.63mmol)、Pd2(dba)3(246mg，0.263mmol)、xantphos(207mg，0.350mmol)及碳酸銫(5.7g，17.5mmol)。用氬氣使該反應脫氣及加熱至85℃持續18小時。冷卻反應，在真空中濃縮及使用矽膠管柱層析，用20% EtOAc的庚烷溶液洗脫純化，得到標題化合物(1.2g，44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.55(s,9H),4.05(s,6H),7.30(d,1H),8.35(d,1H)。
製劑65
5-((二-[第三丁氧羰基])胺基)-3-氟吡啶甲酸
在室溫下向5-((二-[第三丁氧羰基])胺基)-3-氟吡啶甲酸乙酯(製劑66，3.3g，8.59mmol)含於THF：水(46mL，15：8)中之溶液添加LiOH(0.72g，17.12mmol)。在室溫下攪拌反應4小時。在0℃下，藉由添加檸檬酸使反應酸化至pH 3及用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。在真空中濃縮合併之有機層，得到呈白色固體之標題化合物(2.6g，86%)。
MS m/z 357[M+H]+
製劑66
5-((二-[第三丁氧羰基])胺基)-3-氟吡啶甲酸乙酯
向二-[第三丁基胺基甲酸酯]-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)(製劑67，3.7g，9.46mmol)含於乙醇(100mL)中之溶液添加Pd(OAc)2(1.6g，7.53mmol)、DPPP(3.12g，7.56mmol)及三乙胺(5.4g，53.46mmol)。在一氧化碳氣氛下，在50psi下，將反應加熱至60℃持續18小時。過濾反應及在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用10% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化殘餘物，得到標題化合物(3.3g，90%)。
製劑67
二-[第三丁基胺基甲酸酯]-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)
在室溫下向6-溴-5-氟-3-吡啶胺(2.6g，13.6mmol)含於THF(100mL)中之溶液添加二碳酸二第三丁酯(8.81g，40.8mmol)、DIPEA(5.26g，40.8mmol)及DMAP(83.2mg，0.68mmol)。將反應加熱至回流持續4小時。在真空中濃縮反應及藉由矽膠管柱層析用10% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化，得到可直接採用於下一步驟中之標題化合物(3.7g，56%)。
製劑68
(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸
向(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(S)-1-苯基乙酯(製劑70，3.67g，16.2mmol)含於MeOH(48mL)中之溶液添加1N NaOH(48mL，48mmol)及在室溫下攪拌反應1.5小時。在真空中濃縮反應，使用12N HCl(aq)酸化至pH=5.8及萃取入nBuOH中。收集有機層並在真空中濃縮，得到標題化合物(1.5g，76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.90(m,2H),2.65(m,1H)。
製劑69
(R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸
標題化合物係根據針對製劑68所述之方法，使用(R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(S)-1-苯基乙酯(製劑71)製備。
製劑70及71
(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(S)-1-苯基乙酯及(R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(S)-1-苯基乙酯
向2,2-二氟-環丙烷甲酸(4.02g，33mmol)含於DCM(140mL)中之溶液添加DCC(8.16g，39mmol)，接著添加DMAP(403mg，3.30mmol)及攪拌反應10分鐘。添加(S)-1-苯基乙-1-醇(4.83g，39mmol)及在室溫下攪拌反應72小時。過濾反應，在真空中濃縮及使用矽膠管柱層析，用0-5% EtOAc洗脫純化，得到呈非對映異構體之混合物之標題化合物。用如下所述之層析分離非對映異構體： Kromasil Silica 10um,4.6 x 250mm；運行時間14分鐘；1.0mL/min；用3% MTBE的庚烷溶液洗脫。
峰1：Rt=5.34分鐘；(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(S)-1-苯基乙酯(製劑70)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.61(d,3H),1.74-1.79(m,1H),2.06-2.12(m,1H),2.45-2.53(m,1H),5.95-6.00(m,1H),7.33-7.42(m,5H)。
峰2：Rt=6.22分鐘；(R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(S)-1-苯基乙酯(製劑71)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.61(d,3H),1.74-1.79(m,1H),2.06-2.12(m,1H),2.45-2.53(m,1H),5.95-6.00(m,1H),7.33-7.42(m,5H)。
製劑72
(1R,2R)-2-氰基環丙烷-1-甲酸
向(1R,2R)-2-氰基環丙烷-1-甲酸苄酯(製劑74，100mg，0.5mmol)含於無水THF(10mL)中之溶液添加濕Pd/C(10mg)。使反應脫氣，然後在氫氣氣球下在室溫下攪拌1小時。過濾反應及在真空中濃 縮濾液，得到可直接用於下一步驟中之呈白色固體之標題化合物(56mg，100%)。
製劑73
(1S,2S)-2-氰基環丙烷-1-甲酸
標題化合物係根據針對製劑72所述之方法，使用(1S,2S)-2-氰基環丙烷-1-甲酸苄酯(製劑75)製備。
製劑74及75
(1R,2R)-2-氰基環丙烷-1-甲酸酯及苄基(1S,2S)-2-氰基環丙烷-1-甲酸苄酯
向反式-外消旋2-氰基環丙烷-1-甲酸乙酯(製劑77，24.7g，0.17mol)含於THF(400mL)及水(200mL)中之溶液添加氫氧化鋰(14.9g，0.35mol)及在室溫下攪拌反應2小時。用水(20mL)稀釋反應及用DCM萃取(2 x 30mL)。用1M HCl使水層酸化至pH 2及萃取入EtOAc三次(3 x 400mL)。用鹽水清洗合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。使殘餘物自醚中再結晶，得到甲酸。向一部分該酸(8g，0.072mol)含於DMF(150mL)中之溶液添加碳酸銫(25.8g，0.35mol)，接著添加苄基溴(13.6g，0.08mol)及在室溫下攪拌反應18小時。用水(300mL)稀釋反應及用EtOAc萃取三次(3x400mL)。用鹽水清洗合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10-70% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化殘餘物，得到呈反式外消旋體之標題化合物(13.6g，94%)。
藉由如下所述之對掌性層析分離該反式外消旋體：管柱：OD 300mm x 50mm x 10μm。
流動相：A：超臨界CO2，B：EtOH(0.1%NH3H2O)，A：B=90：10；流速：180mL/min
製劑74：(1S,2S)-2-氰基環丙烷-1-甲酸苄酯(5.80g，43%)
峰1，Rt=3.61分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.50-1.56(m,2H),1.96-1.99(m,1H),2.29-2.32(m,1H),5.16(s,2H),7.35-7.41(m,5H)。
製劑75：(1R,2R)-2-氰基環丙烷-1-甲酸苄酯(5.82g，43%)
峰2，Rt=3.87分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.50-1.56(m,2H),1.96-1.98(m,1H),2.30-2.32(m,1H),5.16(s,2H),7.35-7.41(m,5H)。
製劑76及77
順式-外消旋及反式-外消旋2-氰基環丙烷-1-甲酸乙酯
在回流下，攪拌丙烯腈(70g，1.32mol)，同時歷時2.5小時逐份添加二偶氮乙酸乙酯(70g，0.614mol)。添加完成後，在回流下再攪拌該混合物1.5小時，然後藉由蒸餾移除過量丙烯腈。然後將該反應加熱至125-130℃及維持在該溫度直至氮氣停止逸出及在氮氣下，將反應加熱至160-170℃持續1小時，再冷卻至室溫。在真空下蒸餾該反應及藉由矽膠管柱層析，用10-50% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化產物，得到作為第一洗脫化合物之反式-外消旋2-氰基環丙烷-1-甲酸乙酯(24g，28%)及作為第二洗脫化合物之順式-外消旋2-氰基環丙烷-1-甲酸乙酯(17g，20%)。
製劑76； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.30(m,3H),1.42(m,1H),1.67(m,1H),1.82(m,1H),2.10(m,1H),4.23(m,2H)
製劑77； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.28(m,3H),1.42(m,1H),1.66(m,1H),1.82(m,1H),2.10(m,1H),4.23(m,2H)；MS m/z 140[M+H]+
製劑78
N-(2-氰基乙基)-1H-咪唑-1-甲醯胺
在0℃下，向CDI(250mg，1.56mmol)及三乙胺(236mg，2.34mmol)含於無水THF(15mL)中之溶液添加2-氰基乙基胺(100mg，0.78mmol)含於無水THF(5mL)中之溶液及在室溫下攪拌反應18小時。在真空中濃縮反應及藉由矽膠管柱層析，用EtOAc洗脫純化，得到呈無色油之標題化合物(44mg，34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 2.79(t,2H),3.47(q,2H),7.12(s,1H),7.50(s,1H),7.66(br s,1H),8.39(s,1H)。
製劑79
N-(氰基甲基)-1H-咪唑-1-甲醯胺
向胺基乙腈二硫酸鹽(436mg，2.75mmol)及1,1'-羰基二咪唑(500mg，3.0mmol)含於乙腈(3mL)中之溶液添加N,N-二甲基甲醯胺(1mL)及在密封容器中在室溫下攪拌反應18小時。在真空中濃縮殘餘物，溶解於DCM中及過濾。使用矽膠管柱層析，用0-10% MeOH的DCM溶液洗脫，純化濾液，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.50(s,2H),7.18(d,1H),7.30(d,1H),7.75(s,1H)。
製劑80
N-乙基-1H-咪唑-1-甲醯胺
在室溫下，在MeCN(20mL)中攪拌乙基胺鹽酸鹽(1.78g，21mmol)及CDI(4.20g，25mmol)3小時。用DCM稀釋反應，過濾並在真空中濃縮。進一步用DCM稀釋殘餘物，過濾及使用矽膠管柱層析，用0-10% MeOH的DCM溶液洗脫純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.88(t,3H),3.50(m,2H),6.35(br s,1H),7.10(d,1H),7.40(d,1H),8.20(s,1H)。
製劑81
N-異丙基-1H-咪唑-1-甲醯胺
標題化合物係根據針對製劑80所述之方法，使用異丙基胺鹽酸鹽與DMF(1mL)製備。將殘餘物懸浮於EtOAc中，過濾，用鹽水清洗濾液，在真空中濃縮及直接採用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.20(m,6H),4.10(m,1H),6.95(s,1H),7.50(d,1H),7.80(d,1H),7.80(m,1H),8.20(d,1H)。
製劑82
N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-1-甲醯胺
標題化合物係根據針對製劑80所述之方法，使用2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽與DMF製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.00(m,2H),7.00(d,1H),7.60(d,1H),8.25(s,1H),9.00(br s,1H)。
製劑83
5-胺基-N-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
將5-胺基-1H-吡唑-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙酯(製劑84，7.5g，29mmol)含於丙基胺(40mL)中之溶液加熱至回流持續48小時。冷卻反應，在真空中濃縮及溶解於DCM(20mL)中。添加4N HCl的二噁烷溶液(20mL)及在室溫下攪拌反應2小時。過濾所得固體，用第三丁基醚清洗並乾燥。使固體自具有脫色木炭之2：1 EtOAc：IPA再結晶，得到呈鹽酸鹽之標題化合物(5.1g，85%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.95(t,3H),1.60(m,2H),3.30(m,4H),5.90(br s,1H)。
製劑84
5-胺基-1H-吡唑-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙酯
向(Z)-2-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)肼-1-甲酸第三丁酯(製劑85，10.5g，41mmol)含於乙腈(150mL)中之溶液添加三乙胺 (17.4mL，123mmol)及在室溫下攪拌反應3小時。在真空中濃縮反應及使用矽膠管柱層析，用20-80% EtOAc的庚烷溶液洗脫純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.40(t,3H),1.60(s,9H),4.40(q,2H),5.40(br s,2H),5.95(s,1H)。
製劑85
(Z)-2-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)肼-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，歷時15分鐘向乙酸鈉(21%的EtOH溶液，51mL，137mmol)含於二乙醚(30mL)中之溶液滴加草酸二乙酯(20g，140mmol)含於二乙醚(80mL)中之溶液，接著在此溫度下攪拌1小時。緩慢添加乙腈(7.15mL，137mmol)及在室溫下攪拌反應18小時。過濾所得沈澱物，用1：1醚：乙醇清洗，並在真空下乾燥。將該固體(8.7g，53mmol)溶解於乙醇(25mL)及乙酸(3.2g，53mmol)中及冷卻至0℃。添加肼甲酸第三丁酯(7.75g，59mmol)及在0℃下攪拌反應1小時，接著在室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮反應並分配在EtOAc與飽和碳酸鈉水溶液之間。收集有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到呈橘色固體之標題化合物(10.5g，77%)。
製劑86
6-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
向6-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(製劑87，2g，0.0074mol)含於MeOH(30mL)中之溶液添加氨水(3g，0.044mol)及在密封容器中將反應加熱至100℃持續24小時。冷卻反應並在真空中濃縮，得到標題化合物(1.9g，90%)。
製劑87
6-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
向2-胺基-5-溴吡啶(5g，0.029mol)含於乙醇(180mL)中之溶液添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(5.64g，0.029mol)及NaHCO3(4.86g， 0.058mol)及將反應加熱至回流持續18小時。冷卻反應，在真空中濃縮並分配在EtOAc及飽和碳酸鈉水溶液之間。收集有機層，用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析，用30% EtOAc的石油醚溶液洗脫，純化殘餘物，得到標題化合物(4.2g，45%)。
製劑88
(S)-N-((1S,5S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺
標題化合物係根據針對製劑27所述之方法，使用外消旋-(5-胺基-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇(製劑99)及(S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(製劑68)與DIPEA在DCM中製備。使用矽膠管柱層析，用50-100% EtOAc的庚烷溶液洗脫，純化外消旋殘餘物。將第二更具極性之洗脫異構體收集為標題化合物。
MS m/z 363[M+H]+
製劑89
外消旋-(1R,2R)-N-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)-2-氰基環丙烷-1-甲醯胺
外消旋標題化合物係根據針對製劑27所述之方法，使用外消旋-(5-胺基-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇(製劑99)及(1R,2R)-2-氰基環丙烷-1-甲酸(製劑72)與DIPEA在DCM中製備。使用矽膠管柱層析，用50-100% EtOAc的庚烷溶液洗脫，純化殘餘物。MS m/z 352[M+H]+
製劑90
(1S,5R,6R)-3-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺鹽酸鹽
向((1S,5R,6R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環-[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製劑94，1g，2.91mmol)含於異丙醇(10mL)中之溶液添加1-甲基-1H-吡唑-4-基胺鹽酸鹽(506mg，3.79mmol)及在微波照射下將反應加熱至140℃持續1小時。過濾所得固體並乾燥，得到呈鹽酸鹽之標題化合物(991mg，86%)。MS m/z 304[M+H]+
以下製劑係根據由製劑90或製劑1所述之方法，使用如下所述之適當的鹵化物及適當的胺製備。除非另外指明，否則將化合物呈鹽酸鹽單離。
脫保護基方法B：將經Boc-保護之中間體溶解於DCM中，用TFA處理及在室溫下攪拌18小時。藉由添加三乙胺將反應鹼化至pH=10。在真空中濃縮溶液及藉由矽膠管柱層析，用10% MeOH的DCM溶液洗脫純化。
製劑94
((1S,5R,6R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向((1S,5R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製劑101，1.8g，8.50mmol)及三乙胺(1.7g，16.8mmol)含於MeOH(100mL)中之溶液添加2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.5g，9.03mmol)及在室溫下攪拌反應18小時。在真空中濃縮反應並直接使用矽膠管柱層析，用20% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化，得到呈白色固體之標題化合物(2g，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.98(d,3H),1.39(m,1H),1.45(br s,9H),1.80(m,1H),3.67-4.17(m,4H),5.05(m,1H),7.86(d,1H)。MS m/z 343[M+H]+對掌性分析管柱：Chiralpak AD-3 150mm x 4.6mm I.D.，3μm；滯留時間：3.83分鐘100% ee。流動相：5%至40%甲醇(0.05%乙醇胺)在CO2中，流速：2.5mL/min
製劑95及95A
N-((1S,5R,6R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺及N-((1R,5S,6S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺
標題化合物係根據由製劑94所述之方法，使用反式-外消旋-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環-丙烷甲醯胺(製劑102)，呈反式-外消旋混合物製備。GCMS Rt=5.91分鐘MS m/z 310[M]
N-((1S,5R,6R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺亦可根據由製劑94及102所述之方法，使用N-((1S,5R,6R)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺(製劑107A)，呈單一對映異構體製備。
製劑96
((1R,5S,6S)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係根據針對製劑105、101及94所述之方法，使用(1R,5S,6S)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺(製劑110)製備。
製劑97
((1S,5R,6R)-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係根據針對製劑94所述之方法，使用((1S,5R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製劑101)及2,4-二氯-5-甲基嘧啶製備。LCMS Rt=0.90分鐘；MS m/z 339[M+H]+
製劑98
外消旋-N-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺
標題化合物係根據針對製劑94所述之方法，使用外消旋-N-(3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺(製劑103)及2,4,5-三氯嘧啶 製備。使用矽膠管柱層析，用10% MeOH的DCM溶液洗脫純化殘餘物。
製劑99
外消旋-(5-胺基-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇
向外消旋-(5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製劑100，1.25g，2.64mmol)含於DCM(25mL)中之溶液添加TFA(5mL)及在0℃下攪拌反應30分鐘，接著在室溫下攪拌3小時。用飽和NaHCO3水溶液中止反應，用固體NaOH鹼化至pH=12及萃取入DCM。收集有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，用0-5% MeOH的DCM溶液洗脫純化殘餘物，得到標題化合物(200mg，30%)。
LCMS Rt=0.49分鐘；MS m/z 261[M37Cl+H]+
製劑100
外消旋-(5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係根據針對製劑94所述之方法，使用外消旋-(5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製劑104)及2,4-二氯-5-氟嘧啶製備。MS m/z 473[M+H]+
製劑101
((1S,5R,6R)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向((1S,5R,6R)-3-芾基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製劑105，3.4g，0.326mmol)含於MeOH(200mL)中之 溶液添加Pd(OH)2(20%，3g)及在室溫下在氫氣之50psi下，使反應氫化2天。過濾反應並在真空中濃縮，得到標題化合物(2.3g，100%)。
以下製劑係根據由製劑101或製劑1所述之方法，使用如下所述之適當的經苄基保護的中間體製備：
製劑105
((1S,5R,6R)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向(1S,5R,6R)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺(製劑109，2.5g，0.0123mol)及三乙胺(2.5g，0.0247mmol)含於DCM(50mL)中之溶液添加二碳酸二第三丁酯(2.6g，0.0130mmol)及在室溫下攪拌反應18小時。過濾反應及直接藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化濾液，得到呈黃色油之標題化合物(3.4g，91%)。
製劑106
外消旋-(3-苄基-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係根據針對製劑105所述之方法，使用外消旋-3-芾基-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺(製劑111)在TBME中製備。MS m/z 433[M+H]+
製劑107
N-((1S,5R,6R)-3-芾基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺及N-((1R,5S,6S)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺
向反式-外消旋-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺(製劑109及110,700mg，3.46mmol)含於DCM(15mL)中之溶液添加DIPEA(1.20mL，6.92mmol)，接著添加環丙基羰基氯(362mg，3.46mmol)及在室溫下攪拌反應2小時。在真空中濃縮反應及直接使用矽膠管柱層析，用10-100% EtOAc的庚烷溶液洗脫純化，得到標題化合物之反式-外消旋混合物(400mg，43%)。
N-((1S,5R,6R)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺亦可根據此製劑，使用(1S,5R,6R)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺(製劑667C)，呈單一對映異構體製備。
製劑108
外消旋-N-(3-苄基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)環丙烷甲醯胺
標題化合物係根據由製劑107所述之方法，使用外消旋-3-苄基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺(Tetrahedron L.,(2003),44(12),2485-2487)及三乙胺與環丙基羰基氯製備。直接使用矽膠管柱層析，用10% MeOH的DCM溶液洗脫純化殘餘物。
製劑109及110
(1S,5R,6R)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺及(1R,5S,6S)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺
在氮氣下，向(Z)-2-(苄基(丁-2-烯-1-基)胺基)乙腈(製劑112，64g，0.32mol)含於無水THF(2L)中之溶液添加Ti(OiPr)4(300g，1.05mol)，接著在20-30℃下，歷時1.5小時滴加環己基氯化鎂(2M的醚溶液，800mL，1.6mol)。然後在室溫下攪拌反應2小時。藉由添加10% NaOH水溶液(1L)中止反應及攪拌1小時，然後過濾及真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(6L)中，用水(2L)清洗，經硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析，用10% MeOH的DCM溶液洗脫純化殘餘物，得到標題化合物之反式-外消旋混合物(827g，36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.07-1.08(m,1H),1.18-1.21(m,1H),1.25-1.28(d,3H),2.54-2.56(d,1H),2.76-2.81(m,2H),3.05-3.07(d,1H),3.55(s,2H),7.21-7.31(m,5H)。MS m/z 203[M+H]+
使用如下所述之對掌性層析，可將反式-外消旋化合物分離成其對映異構體：對掌性管柱：IC 300mm x 50mm x 10μm；流動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(含0.1%氨水溶液)，A：B=75：25，以200mL/min
對掌性LCMS QC：Chiralpak Pheno Lux Cellulose-2；150mm x 4.6mm I.D.5μm；流動相含於CO2中之5-60% MeOH(0.05%乙醇胺)；流速3mL/min。
(1R,5S,6S)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺
第一洗脫異構體：Rt=6.78分鐘，89.9% ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.08-1.11(m,1H),1.16-1.22(m,1H),1.26(m,3H)2.54(d,1H),2.70-2.84(m,2H),3.05(d,1H),3.59(s,2H),7.23-7.30(m,5H)。
(1S,5R,6R)-3-苄基-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺
第二洗脫異構體：Rt=6.10分鐘，99.4% ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.05-1.13(m,1H),1.20(m,1H),1.26(m,3H),2.53(m,1H),2.71-2.84(m,2H),3.05(d,1H),3.58(s,2H),7.25-7.30(m,5H)。
製劑111
外消旋-3-苄基-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺
標題化合物係根據針對製劑109及110所述之方法，使用2-(苄基(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)烯丙基)胺基)乙腈(製劑114)製備。
製劑112
(Z)-2-(苄基(丁-2-烯-1-基)胺基)乙腈
向2-(苄基(丁-2-炔-1-基)胺基)乙腈(製劑113，100g，0.5mol)含於MeOH(2000mL)中之溶液添加Lindlar觸媒(10g)及在氫氣之氣球下，在30℃下攪拌反應24小時。過濾反應並在真空中濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.72-1.74(m,3H),3.26-3.27(m,2H),3.45(s,2H),3.69(s,2H),5.45-5.48(m,1H),5.73-5.77(m,1H),7.29-7.39(m,5H)。
製劑113
2-(苄基(丁-2-炔-1-基)胺基)乙腈
向2-(苄基胺基)乙腈(製劑115，666g，4.56mol)含於MeCN(11L)中之溶液添加1-溴丁-2-炔(600g，4.51mol)及碳酸鉀(1365g，14 mol)及將反應加熱至40℃持續18小時。過濾反應，在真空中濃縮及使用矽膠管柱層析，用3-10% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化，得到呈黃色油之標題化合物(700g，77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.72-1.74(m,3H),3.25-3.27(d,2H),3.45(s,2H),3.69(s,2H),7.29-7.39(m,5H)。
製劑114
2-(苄基(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)烯丙基)胺基)乙腈
標題化合物係根據由製劑113所述之方法，在75℃下使用((2-(溴甲基)烯丙基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷及2-(苄基胺基)乙腈(製劑115)持續6小時製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.00(s,6H),0.80(s,9H),3.15(s,2H),3.35(s,2H),3.60(s,2H),4.10(s,2H),5.10(m,1H),5.20(m,1H),7.20-7.40(m,5H)。
製劑115
2-(苄基胺基)乙腈
向苄基胺(1250g，11.68mol)及DIPEA(2878g，22.31mol)含於乙腈(13L)中之溶液添加2-溴乙腈(1340g，11.17mol)及在室溫下攪拌反應3小時。在真空中濃縮反應及溶解於DCM(2.5L)中。用水(1.5L x 2)清洗溶液，在真空中濃縮及使用矽膠管柱層析，用10-30% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化(1600g，94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.57(s,2H),3.94(s,2H),7.35-7.37(m,5H)。
製劑116
2-(5-胺基吡啶-2-基)乙-1-醇
標題化合物係根據針對製劑40所述之方法，使用2-(5-胺基吡啶-2-基)乙酸甲酯(PCT公開案第WO2007042299號)製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 2.80-2.85(t,2H),3.80(t,2H),7.05(m,2H),7.90(s,1H)。
製劑117
外消旋-1-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇
在0℃下，向外消旋-(5-氯-6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(製劑118，2.2g，8mmol)含於MeOH(50mL)中之懸浮液添加HCl/二噁烷(4M，30mL)。在室溫下攪拌反應18小時，然後在真空中濃縮，得到直接採用於下一步驟中之呈鹽酸鹽之標題化合物(2.2g，100%)。
製劑118
外消旋-(5-氯-6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(6-乙醯基-5-氯吡啶-3-基)胺基甲酸二-第三丁酯(製劑119，2.33g，6.7mmol)含於MeOH(50mL)中之懸浮液添加硼氫化鈉(656mg，17.25mmol)。在室溫下攪拌反應3小時，然後藉由添加水中止及用EtOAc(3 x 50mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機層，得到呈白色固體之標題化合物(2g，85%)。MS m/z 372[M+H]+
製劑119
(6-乙醯基-5-氯吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在-30℃下，向(5-氯-6-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲酸二-第三丁酯(製劑120，2.1g，6.7mmol)含於THF(150mL)中之懸浮液滴加MeMgCl(2.2mL，3mol/L)。在室溫下攪拌反應3小時，然後添加水中止。將反應萃取入EtOAc(3 x 50mL)中並在真空中濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(2.3g，77%)。MS m/z 271[M+H]+
製劑120
(5-氯-6-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲酸二-第三丁酯
在0℃下，向5-((二-第三丁氧羰基)胺基)-3-氯吡啶甲酸甲酯(製劑121，2g，5.18mmol)含於THF/H2O(100mL/50mL)中之溶液添加LiOH(435mg，10.36mmol)及在室溫下攪拌2小時。用檸檬酸將反應調整至pH=2及用EtOAc(3 x 100mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物(1.35g，3.6mmol)溶解於DCM(100mL)中及在0℃下，用N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(423mg，4.3mmol)、三乙胺(1.1g，11mmol)及HATU(1.65g，4.3mmol)處理。在室溫下攪拌反應3小時。在真空中濃縮反應及直接使用矽膠管柱層析，用30% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化，得到標題化合物(1.4g，94%)。MS m/z 416[M+H]+
製劑121
5-((二-第三丁氧羰基)胺基)-3-氯吡啶甲酸甲酯
向5-胺基-3-氯吡啶甲酸甲酯(1.42g，7.63mmol)及二碳酸二-第三丁酯(4.7g，18.8mmol)含於THF(150mL)中之溶液添加DIPEA(2.95g，22.87mmol)，接著添加DMAP(47mg，0.38mmol)。將反應加熱至70℃持續3小時。在真空中濃縮反應及藉由矽膠管柱層析，用30% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化，得到標題化合物(2.5g，85%)。MS m/z 387[M+H]+
製劑122
(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)甲醇
標題化合物係根據針對製劑40所述之方法，使用5-胺基-3-氯吡啶甲酸甲酯製備。使用矽膠管柱層析，用30%石油醚的EtOAc溶液洗脫純化殘餘物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 4.42-4.44(d,2H),4.88(t,1H),5.57(br s,2H),6.97(s,1H),7.83(s,1H)。
製劑123
1-(氧呾-3-基)-1H-吡唑-4-胺
向4-硝基-1-(氧呾-3-基)-1H-吡唑(製劑124，119mg，0.70mmol)含於MeOH(20mL)中之溶液添加濕Pd/C(30mg)及在室溫下，在氫氣之氣球下氫化反應2小時。過濾反應及在真空中濃縮濾液，得到標題化合物(100mg，100%)。
製劑124
4-硝基-1-(氧呾-3-基)-1H-吡唑
向4-硝基-1H-吡唑(0.3g，2.66mmol)及3-碘-氧呾(1.47g，7.99mmol)含於DMF(13mL)中之溶液添加碳酸銫(1.7g，5.23mmol)及將反應加熱至100℃持續18小時。在真空中濃縮反應及藉由矽膠管柱層析，用EtOAc洗脫純化，得到標題化合物(380mg，86%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 5.02(br s,4H),5.61(br s,1H),8.24(br s,1H),8.68(br s,1H)。
製劑125
4-胺基-6-(羥基甲基)-N-甲基吡啶醯胺
將含於2M甲基胺的MeOH溶液(4mL)中之4-((第三丁氧羰基)胺基)-6-(羥基甲基)吡啶甲酸甲酯(製劑63，220mg，0.78mmol)加熱至60℃持續18小時。冷卻反應及過濾所得固體，乾燥並溶解於DCM(4mL)中。向該溶液添加MeOH(1mL)，接著添加4M HCl的二噁烷溶液(3mL)及在室溫下攪拌反應4小時。過濾所得固體並乾燥，得到呈鹽酸鹽之標題化合物(75mg，經過兩個步驟40%)。LCMS Rt=0.16分鐘；MS m/z 182[M+H]+
製劑126
4-((4-(3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺
向N-乙基-4-((5-氟-4-(6-(2,2,2-三氟乙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(實例121，100mg， 0.21mmol)含於MeOH(5mL)中之溶液添加1M NaOH(水溶液)(2mL)及在50℃下攪拌反應1小時。在真空中濃縮反應並分配在DCM與水之間。透過相分離濾筒收集有機相並在真空中濃縮，得到直接用於下一反應中之標題化合物。
製劑127
4-((4-(3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基苯甲醯胺鹽酸鹽
向4-((4-氯嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基苯甲醯胺(製劑132，1.2g，4.3mmol)及3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯(900mg，5mmol)含於THF(20mL)中之溶液添加三乙胺(2mL，10mmol)及將反應加熱至50℃持續18小時。冷卻反應及直接使用矽膠管柱層析，用0-20% MeOH的DCM溶液洗脫，純化。將殘餘物溶解於1：1 MeOH：DCM(10mL)及用4M HCl的二噁烷溶液(5mL)處理。在室溫下攪拌反應18小時然後在真空中濃縮。所得固體係作為標題化合物之鹽酸鹽收集(1.5g，quant)。
MS m/z 339[M+H]+
製劑128
4-((4-(3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽
向3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯(製劑131，100mg，0.3mmol)及4-胺基-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺(PCT公開案第WO2006109846號，60mg，0.34mmol)含於二噁烷(3mL)中之溶液添加第三丁醇鈉(35mg，0.36mmol)及RuPHOS(25mg，0.034mmol)。在微波照射下將反應加熱至140℃持續25分鐘。冷卻反應，過濾及直接使用矽膠管柱層析，用0-20% MeOH的DCM溶液洗脫純化。將殘餘物溶解於DCM(5mL)中及用含幾滴MeOH之4M HCl的二噁烷溶液處理，使之成為溶液。在室溫下攪拌反應18小時並在真空中濃縮，得到直接用於下一反應中之呈鹽酸鹽之標題化合物。
製劑129
1-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
向3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯(製劑130，200mg，0.61mmol)含於DCM(5mL)中之溶液添加4M HCl的二噁烷溶液(4mL)及在室溫下攪拌反應以確保移除第三丁氧羰基保護基。在真空中濃縮反應，溶解於DCM(5mL)中，用TFAA(0.1mL)處理及在室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮反應及將殘餘物分配在DCM與水之間。透過相分離濾筒收集有機層並在真空中濃縮，得到直接採用於下一步驟中之標題化合物。MS m/z 325[M+H]+
製劑130
3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯
向5-氟-2,4-二氯嘧啶(0.85g，5.1mmol)含於MeOH(15mL)中之溶液添加3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯(1g，5mmol)，接著添加三乙胺(3mL，20mmol)及在室溫下攪拌反應18小時。過濾所得沈澱，用MeOH清洗並乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(1.46g，88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.28(s,9H),1.48(d,1H),2.48-2.53(m,1H),3.70(br s,2H),4.03-4.19(m,4H),8.88(d,1H)。MS m/z 329[M+H]+
製劑131
3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯
標題化合物係根據針對製劑130所述之方法，使用2,4-二氯嘧啶及3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯製備。使用矽膠管柱層析，用0-100% EtOAc的庚烷溶液洗脫純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.24(s,9H),1.44(d,1H),2.48-2.56(m,1H),3.42(m,2H),3.83(br s,1H),3.92-4.04(m,1H),4.15(d,2H),6.70(br d,1H),8.09(d,1H)。MS m/z 311[M+H]+
製劑132
4-((4-氯嘧啶-2-基)胺基)-N-乙基苯甲醯胺
向4-((4-氯嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(製劑133，1g，4mmol)含於DCM(20mL)中之溶液添加乙基胺(4.4mL，8.81mmol)，接著添加HATU(1.71g，4.4mmol)及三乙胺(1.23mL，8.81mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘，然後倒入水中。分離有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析，用0-100% EtOAc的庚烷溶液洗脫純化殘餘物，得到標題化合物(1g，90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.05(t,3H),3.20-3.30(m,2H),7.00(m,1H),7.70(m,4H),8.30(t,1H),8.45(s,1H),10.25(br s,1H)。MS m/z 277[M+H]+
製劑133
4-((4-氯嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸
將4-((4-羥基嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸(製劑134，5g，21.6mmol)及POCl3之混合物加熱至回流持續6小時及然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物倒入冰水中及藉由過濾收集所得固體並乾燥，得到直接採用於下一步驟之標題化合物。
製劑134
4-((4-羥基嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸
向4-羥基-2-甲基硫代嘧啶(5g，35.17mmol)含於二乙二醇二甲基醚(20mL)中之溶液添加4-胺基苯甲酸(5.79g，42.2mmol)及將反應加熱至回流持續18小時。冷卻反應至室溫及過濾所得固體，用醚清洗並乾燥，得到標題化合物(6.5g，35.17mmol)。使用如針對實例116所述之製備型HPLC(方法1，5% B至100% B在9min內，保持在100% B至10min)純化並分析樣品，以獲得以下資料。將剩餘物直接採用於下一步驟中。LCMS Rt=1.37分鐘；MS m/z 232[M+H]+
製劑135
2-(3-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)氮雜環丁-3-基)乙腈鹽酸鹽
向1-Boc-3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷(PCT公開案第WO2013043964號，60mg，0.308mmol)及4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，83mg，0.257mol)含於MeCN(1mL)及EtOH(1mL)中之溶液添加DBU(77μl，0.514mmol)及將反應加熱至90℃持續24小時。添加另一份4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，3eq)及繼續在90℃下加熱反應持續72小時。冷卻反應，在真空中濃縮及使用矽膠管柱層析，用0-10% MeOH(含1%氨水)洗脫純化。將殘餘物溶解於DCM(1mL)中及用4M HCl的二噁烷溶液(1mL)處理。在室溫下攪拌反應1小時然後在真空中濃縮，得到呈鹽酸鹽之標題化合物。
LCMS Rt=0.38分鐘；MS m/z 380[M+H]+
製劑136
2-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)噁唑-5-甲酸乙酯
用氮氣淨化4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(製劑19，300mg，0.614mmol)、2-氯-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(300mg，1.71mmol)、磷酸鉀(163mg，0.613mmol)、X-phos(60mg，0.126mmol)及Pd2(dba)3(60mg，0.065mmol)含於DMSO(20mL)中之混合物1分鐘。在微波照射下將反應加熱至130℃持續30分鐘。過濾反應，在真空中濃縮及藉由矽膠管柱層析，0-20% MeOH的DCM溶液純化，得到標題化合物(200mg，76%)。MS m/z 425[M+H]+
製劑137及138
((1S,5R,6R)-3-(2-((5-氯-6-((R)-1-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯及((1S,5R,6R)-3-(2-((5-氯-6-((S)-1-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下，向外消旋-1-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(製劑117，100mg，0.58mmol)、((1S,5R,6R)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯(製劑94，187mg，0.46mmol)及Cs2CO3(375mg，1.16mmol)含於DMA(5mL)中之溶液添加Pd(OAc)2(25mg，0.93mmol)及xantphos(65mg，0.93mmol)。在微波照射下將反應加熱至110℃持續1小時。在真空中濃縮反應及直接使用矽膠管柱層析，用50% EtOAc的石油醚溶液洗脫，接著製備型HPLC純化，得到外消旋標題化合物。藉由如下所述之製備型對掌性層析將外消旋體分離為其對映異構體： 管柱：Chiralpak AS-3 150 x 4.6mm I.D.3μm
流動相：含於CO2中之5%至40%乙醇(0.05% DEA)；流速：2.5mL/min
第一洗脫對映異構體： 實例137：((1S,5R,6R)-3-(2-((5-氯-6-((R)-1-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.88-0.90(m,3H),1.20-1.30(m,1H),1.40(m,12H),1.75(m,1H),3.60(m,2H),3.90(m,2H),5.00(m,2H),7.55(br s,1H),8.00(m,1H),8.35(br s,1H),8.75(br s,1H),9.55(s,1H)。MS m/z 479[M+H]+；100% ee。
第二洗脫異構體：實例138：((1S,5R,6R)-3-(2-((5-氯-6-((S)-1-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.88-0.90(m,3H),1.20-1.30(m,1H),1.35-1.39(m,12H),1.75(m,1H),3.60(m,2H),3.90(m,2H),5.00(m,2H),7.55(br s,1H),8.00(m,1H),8.38(br s,1H),8.71(br s,1H),9.57(s,1H)。MS m/z 479[M+H]+；100% ee。
製劑139
(6-氯-5-氟吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
向5-溴-2-氯-3-氟吡啶(62.5g，297mmol x 4)、Xantphos(38.4g，327.8mmol x 4)及Cs2CO3(6.87g，11.9mmol x 4)含於二噁烷(2L x 4)中之溶液添加Pd2(dpa)3(10.8g，11.9mmol x 4)。將混合物加熱至85℃過夜。合併反應，然後過濾。藉由矽膠管柱層析，用5% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化濾液，得到標題化合物(170g，58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.53(s,9 H),6.78(br.s.,1 H),7.99(d,1 H),8.05(d,1 H)
製劑140
5-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氟吡啶甲酸甲酯
向(6-氯-5-氟吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(製劑139，43.3g，175.67mmol x 3)、DPPP(14.46g，35.1mmol x 3)、TEA(124.1g， 1.228mol x 3)含於MeOH(600mL x 3)中之溶液添加Pd(OAc)2(7.88g，35.1mmol x 3)。在60℃下，在CO之50psi下，攪拌混合物36小時。合併反應混合物，過濾及在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc的石油醚溶液洗脫純化殘餘物，得到標題化合物(33.7g，71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.53(s,9 H)3.99(s,3 H)7.06(br.s.,1 H)8.13(d,1 H)8.24(s,1 H)
製劑141
6-氯-5-氟吡啶-3-胺鹽酸鹽
在室溫(10℃)下，攪拌5-((第三丁氧羰基)胺基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(製劑140，1.50g，5.55mmol)含於1N HCl/二噁烷(70mL，4M)中之混合物16小時。在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(1.1g，100%)，其無需進一步純化用於下一步驟。
製劑142
3-(2-((5-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在室溫(10℃)下，向6-氯-5-氟吡啶-3-胺鹽酸鹽(製劑141，500mg，1.54mmol)、(1R,5S)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑34，314mg，1.85mmol)及Cs2CO3(1000mg，3.08mmol)含於DMA(15mL)中之混合物添加Xantphos(178mg，0.308mmol)及Pd(OAc)2(69.1mg，0.308mmol)。用N2將混合物鼓泡3min。密封小瓶，然後在120℃下用微波照射處理1h。濃縮混合物及藉由在矽膠上25% EtOAc的石油醚溶液至75% EtOAc的石油醚溶液之管柱層析純化，得到標題化合物(296mg，42%)。LCMS Rt=0.70分鐘；MS m/z 459[M+H]
製劑143
3-(2-((6-胺甲醯基-5-氟吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在100℃下，在100mL密封管中，攪拌3-(2-((5-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(製劑142，400mg，0.11mmol)含於NH3/MeOH(80mL，4M)中之溶液8h。在真空中濃縮溶液，得到標題化合物(270mg，72%)，其無需進一步純化將即可用於下一步驟中。LCMS Rt=0.67分鐘；MS m/z 444[M+H]
製劑144
5-((4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氟吡啶醯胺鹽酸鹽
在0℃下，向製劑143(250mg，0.564mmol)含於THF(10mL)中之混合物添加HCl/二噁烷(20mL，4M)。在室溫(10℃)下攪拌混合物3h。TLC(DCM：MeOH=10：1)顯示一些起始物質仍殘留。在真空中濃縮溶液，得到標題化合物(300mg，產率：100%)，其直接用於下一步驟。
生物學評估
藉由活體外方法評估本發明化合物以測定其各自抑制JAK激酶(TYK2、JAK1、JAK2、JAK3)之能力。
分析格式
人類JAK抑制活性係藉由使用微流體分析，以監控由JAK家族的四個成員(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2)每個的重組人類激酶結構域造成的合成肽的磷酸化來測定。反應混合物含有1μM的螢光標記的合成肽(濃度小於表觀Km)，及1mM ATP。每個測定條件針對酶濃度及室溫培養時間最佳化，以獲得20%至30%的磷酸化肽產物的轉化率。反應藉由加入含EDTA的終止緩衝液而終止。利用LabChip 3000遷移 率改變技術(Caliper Life Science)，對每個分析反應取樣，以確定磷酸化水平。此項技術係以分離為基礎，允許直接檢測螢光標記的底物及產物。分離係藉由針對每個肽底物最佳化的真空壓力及電場強度組合來控制。
分析協議 JAK Caliper酶分析，在1mM ATP下
將化合物加入到384孔板中。反應混合物含有10mM HEPES，pH值7.4，10mM MgCl2、0.01% BSA、0.0005% Tween 20、1mM ATP及1μM肽底物。JAK1及TYK2分析含有1μM的IRStide肽(5FAM-KKSRGDYMTMQID)及JAK2及JAK3分析含有1μM的JAKtide肽(FITC-KGGEEEEYFELVKK)。該等分析藉由加入20nM JAK1、1nM JAK2、1nM JAK或1nM TYK2酶開始並在室溫下針對JAK1培養三小時，針對JAK2為60分鐘，針對JAK3為75分鐘或針對TYK2為135分鐘。濃度及培養時間針對每個新的酶製劑酶進行優化，及均隨時間略有修改，以確保20%至30%的磷酸化。該等分析用15μL 180mM HEPES，pH值7.4，20mM EDTA及0.2%塗層試劑3停止。將分析板置於Caliper Life Science LC3000儀器上，並使用適當的分離條件對每個孔取樣以測量未磷酸化及磷酸化肽。
資料分析
利用Caliper Life Sciences的HTS孔分析軟體收集資料。資料分析的資料輸出為基於峰高計算的轉化產物百分比(等式1)。
等式1：產物轉化率%=100 *((產物)/(產物+底物))
基於每分析板內含有的陽性及陰性對照孔，計算在每個化合物濃度下的效應百分比(等式2)。陽性對照孔含有飽和濃度之會產生與背景相當(即，完全抑制JAK1、JAK2、JAK3或TYK2)的磷酸化水平的對照化合物。陰性對照孔僅含有DMSO(濃度與化合物孔相同)，其用 於設置在分析中的基線活性(即，不抑制JAK1、JAK2、JAK3或TYK2)。
等式2：效應%=100 *((樣品孔-陰性對照)/(陽性對照-陰性對照))
效應百分比對化合物濃度化合物作圖。使用4參數邏輯模型擬合非約束S形曲線並測定50%抑制所需的化合物濃度(IC50)(等式3)。
等式3：y=((max-min)/(1+((x/IC50)^S)))+min
其中max係最大漸近線(完全抑制)，min係最小漸近線(無抑制)及s係斜率因子。每種化合物的IC50值以nM報告：
2.評估選定化合物在人全血流式細胞測定法中抑制干擾素α信號傳導的能力。干擾素α經由TYK2及JAK1發信號。
人全血INFα誘導的STAT3磷酸化分析
試驗品係製備為在DMSO中的30mM的原液。在DMSO中創建11點2.5稀釋系列，其中最高濃度為5mM。藉由加入4μL上述試驗品溶液到96μL的PBS中進一步稀釋，其中最高濃度為200μM。人全血經由靜脈穿刺到含有肝素鈉(目錄號366480；Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)的Vacutainer收集管從健康供體收集。使用之前血液升溫至37℃。在96孔，深孔，V型底板中將人全血等分(90μL/孔)及在37℃下，用11種不同濃度(最終0.2% DMSO)的化合物處理60分鐘。接著用IFNα挑戰(5μL/孔；最終，5000U/Ml)15分鐘。用溫1X裂解/修復緩衝液(700μL/孔)處理樣品以終止激活並進一步於37℃下培養20分鐘以裂解紅血球。在300×g下離心板5分鐘，吸出上清液，並將細胞用每孔800μL染色緩衝液洗滌。將洗滌過的細胞團重新懸浮每孔350μL預冷90%甲醇，並在冰上培養30分鐘。除去90%甲醇後，將細胞用染色緩 衝液(800μL/孔)洗滌一次。將細胞團再懸浮於含有抗pSTAT3-AlexaFluor647的染色緩衝液(1至150倍稀釋，150μL/孔)，並在黑暗中在室溫下培養過夜。
將樣品轉移到96孔U型底板及在裝備有HTS板裝載器的FACSCalibur、FACSCanto或LSRFortessa(BD Biosciences)上進行流式細胞術分析。對淋巴細胞群體的pSTAT3的直方圖分析進行門控。使用未刺激的細胞限定背景螢光及將門放置在峰的腳下，以包括~0.5%的選通群體。使用CellQuestTM Pro 5.2.1版本(BD Biosciences)，FACSDiva 6.2版本(BD Biosciences)或FlowJo 7.6.1版本(Ashland,OR)軟體進行直方圖統計分析。藉由陽性群體百分比與其平均螢光相乘計算相對螢光單位(RFU)，其測量磷酸化STAT3的水平。將來自11種化合物濃度(各濃度一式一份)的資料基於下式正規化為對照百分比：對照%=100×(A-B)/(C-B)
其中A係含化合物及細胞介素的孔的RFU，B係無細胞介素及化合物的孔的RFU(最小螢光)及C係僅含有細胞介素的孔的RFU(最大螢光)。抑制曲線及IC50值係使用Prism第5版軟體(GraphPad,La Jolla,CA)測定。

Claims (15)

  1. 一種具有以下結構之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中X為N或CR，其中R為氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3或羥基；A係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0--及--(CRaRb) q --，其中R0為H或C1-C4烷基，且Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；A'係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0 '、--NR0 '(C=O)--及--(CRa 'Rb ') q --，其中R0 '為H或C1-C4烷基，且Ra '及Rb '獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；Z為--(CH2) h --或鍵，其中一或多個亞甲基單元視情況經一或多個C1-C3烷基、CN、OH、甲氧基或鹵基取代，且其中該烷基可經一或多個氟原子取代； R1及R1 '獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)，其中該烷基、芳基、環烷基、雜環或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由C1-C6烷基、鹵基、CN、羥基、甲氧基、胺基、C1-C4烷基胺基、二(C1-C4烷基)胺基、CF3、--SO2-(C1-C6烷基)及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基及氰基，其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R3係選自由以下組成之群：氫、氘及胺基；R4為單環或二環芳基或單環或二環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C6烷基、雜環烷基、鹵基、CN、羥基、--CO2H、C1-C6烷氧基、胺基、--N(C1-C6烷基)(CO)(C1-C6烷基)、--NH(CO)(C1-C6烷基)、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)、--(CO)N(C1-C6烷基)2、--(C1-C6烷基)胺基、--N(C1-C6烷基)2、--SO2-(C1-C6烷基)、--(SO)NH2及C3-C6環烷基，其中該烷基、環烷基、烷氧基或雜環烷基可經一或多個C1-C6烷基、鹵基、CN、OH、烷氧基、胺基、--CO2H、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)或--(CO)N(C1-C6烷基)2取代，且其中該烷基可進一步經一或多個氟原子取代；R5獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及羥基；h為1、2或3；j及k獨立地為0、1、2或3；m及n獨立地為0、1或2；且q為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥上可接受之鹽，其中X為N；A係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0--及--(CRaRb) q --，其中R0為H或C1-C4烷基，且Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；R1係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氟烷基、烷氧基、雜芳基(C1-C6烷基)、雜環及雜環(C1-C6烷基)，其中該烷基、芳基、環烷基、雜環或雜芳基進一步視情況經一或多個選自由C1-C6烷基、鹵基、CN、羥基、甲氧基、胺基、C1-C4烷基胺基、二(C1-C4烷基)胺基、CF3、--SO2-(C1-C6烷基)及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基及氰基，其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R3係選自由氫及氘組成之群；R4為單環或二環芳基或單環或二環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：C1- C6烷基、雜環烷基、鹵基、CN、羥基、--CO2H、C1-C6烷氧基、胺基、--N(C1-C6烷基)(CO)(C1-C6烷基)、--NH(CO)(C1-C6烷基)、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)、--(CO)N(C1-C6烷基)2、--(C1-C6烷基)胺基、--N(C1-C6烷基)2、--SO2-(C1-C6烷基)、--(SO)NH2及C3-C6環烷基，其中該烷基、環烷基、烷氧基或雜環烷基可經一或多個C1-C6烷基、鹵基、CN、OH、烷氧基、胺基、--CO2H、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)或--(CO)N(C1-C6烷基)2取代，且其中該烷基可進一步經一或多個氟原子取代；h為1、2或3；j為0、1、2或3；且q為0、1或2，R5獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及羥基。
  3. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥上可接受之鹽，其中X為N；A係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0--及--(CRaRb) q --，其中R0為H或C1-C4烷基，且Ra及Rb獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；R1係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷 基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氟烷基、烷氧基、雜芳基(C1-C6烷基)、雜環及雜環(C1-C6烷基)，其中該烷基、芳基、環烷基、雜環或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由C1-C6烷基、鹵基、CN、羥基、甲氧基、胺基、C1-C4烷基胺基、二(C1-C4烷基)胺基、CF3、--SO2-(C1-C6烷基)及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基及氰基，其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R3係選自由氫及氘組成之群；R4為單環或二環芳基或單環或二環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C6烷基、雜環烷基、鹵基、CN、羥基、--CO2H、C1-C6烷氧基、胺基、--N(C1-C6烷基)(CO)(C1-C6烷基)、--NH(CO)(C1-C6烷基)、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)、--(CO)N(C1-C6烷基)2、--(C1-C6烷基)胺基、--N(C1-C6烷基)2、--SO2-(C1-C6烷基)、--(SO)NH2及C3-C6環烷基，其中該烷基、環烷基、烷氧基或雜環烷基可經一或多個C1-C6烷基、鹵基、CN、OH、烷氧基、胺基、--CO2H、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)或--(CO)N(C1-C6烷基)2取代，且其中該烷基可進一步經一或多個氟原子取代；R5係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及羥基；j為0、1、2或3；且q為0、1或2，R5獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及羥基。
  4. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥上可接受之鹽，其中A'係選自由以下組成之群：鍵、C=O、--SO2--、--(C=O)NR0 '、--NR0 '(C=O)--及--(CRa 'Rb ') q --，其中R0 '為H或C1-C4烷基，且Ra '及Rb '獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基、(C1-C6烷基)雜芳基、雜芳基(C1-C6烷基)及雜環(C1-C6烷基)；R1 '係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氟烷基、烷氧基、雜芳基(C1-C6烷基)、雜環及雜環(C1-C6烷基)，其中該烷基、芳基、環烷基、雜環或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由C1-C6烷基、鹵基、CN、羥基、甲氧基、胺基、C1-C4烷基胺基、二(C1-C4烷基)胺基、CF3、--SO2-(C1-C6烷基)及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵基及氰基，其中該烷基可經一或多個氟原子取代；R3係選自由氫及氘組成之群；R4為單環或二環芳基或單環或二環雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C6烷基、雜環烷基、鹵基、CN、羥基、--CO2H、C1-C6烷氧基、胺基、--N(C1-C6烷基)(CO)(C1-C6烷基)、--NH(CO)(C1-C6烷基)、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)、--(CO)N(C1-C6烷基)2、--(C1- C6烷基)胺基、--N(C1-C6烷基)2、--SO2-(C1-C6烷基)、--(SO)NH2及C3-C6環烷基，其中該烷基、環烷基、烷氧基或雜環烷基可經一或多個C1-C6烷基、鹵基、CN、OH、烷氧基、胺基、--CO2H、--(CO)NH2、--(CO)NH(C1-C6烷基)或--(CO)N(C1-C6烷基)2取代，且其中該烷基可進一步經一或多個氟原子取代；R5獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及羥基；R7及R8獨立地為氫、C1-C4烷基、芳基、雜芳基、(芳基)C1-C6烷基、(雜芳基)C1-C6烷基、(雜環)C1-C6烷基、(C1-C6烷基)芳基、(C1-C6烷基)雜芳基或(C1-C6烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基組成之群的取代基取代；k為0、1、2或3；m及n均為1；且q為0、1或2。
  5. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({5-氟-6-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；(1R,5S)-N-乙基-3-[2-(1,2-噻唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；(1R,5S)-3-(2-{[5-氯-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-N-乙基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；環丙基[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{(1R,5S)-8-[1-(甲磺醯基)氮雜環丁 -3-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-胺；4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,6-二甲基吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；環丙基[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}丁腈；5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]丁腈；5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-N-乙基-3-(2-{[5-氟-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；3-氯-5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-N-(丙-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；(3,3-二氟環丁基)[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲基)環丙腈；3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8- 二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]丁腈；(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]羰基}環丙腈；(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]羰基}環丙腈；[(1R,2R)-2-氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；[(1R,2R)-2-氟環丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；N,3-二甲基-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-甲基氧呾-3-基)甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-甲醯胺；{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(甲磺醯基)氮雜環丁-3-基}乙腈；4-({4-[8-(氰基乙醯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基苯甲醯胺；(1R,5S)-N-(氰基甲基)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-(順式-3-氰基環丁基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環 [3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；N,3-二甲基-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-噁唑-5-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺；2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)吡啶-2-基]-2-甲基丙腈；3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}丙腈；(1R,5S)-N-乙基-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-(2-{[5-氟-6-(2-羥乙基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-(2-{[5-氟-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；[(1R,5S)-3-(2-{[5-氯-6-(2-羥乙氧基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基][(1S)-2,2-二氟環丙基]甲酮；{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]氧呾-3-基}乙腈；[(1R,5S)-3-(2-{[5-氯-6-(2-羥乙基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基][(1S)-2,2-二氟環丙基]甲酮；2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲腈；3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]環丁腈； 2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1,3-噁唑-5-甲腈；(1R,5S)-N-(2-氰基乙基)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-噁唑-4-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-6-(羥基甲基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1-氟環丙基)[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-噻唑-2-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；環丙基{(1R,5S)-3-[2-(1,2-噻唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({5-氟-6-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；6-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)吡啶-2-磺醯胺； 5-({4-[(1R,5S)-8-(反式-3-氰基環丁基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；1,2-噁唑-5-基{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(甲磺醯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲基}環丙腈；3-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-N-丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺；(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲基}環丙腈；環丙基{(1R,5S)-3-[5-氟-2-(嗒嗪-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；4-({4-[6-(2,2-二氟丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺；(1S,2S)-2-氰基-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-羥乙氧基)吡啶-3-基]胺基}-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；N-[(1S,5R)-3-(5-氯-2-{[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-氟-2-{[1-(氧呾-3-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-5-(羥基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲 醯胺；N-{(1S,5R,6R)-3-[5-氟-2-({6-[(2S)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基}環丙烷甲醯胺；5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(環丙基羰基)胺基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}-5-氟嘧啶-2-基)胺基]-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-氯-6-[(1R)-1-羥乙基]吡啶-3-基}胺基)-5-氟嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基}環丙烷甲醯胺；(1R)-2,2-二氟-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(環丙基羰基)胺基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}-5-氟嘧啶-2-基)胺基]-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；N-[(1R,5S)-3-(5-氯-2-{[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；N-{(1S,5R,6R)-3-[5-氟-2-({6-[(2R)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基}環丙烷甲醯胺；及(1S)-2,2-二氟-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項2之化合物，其係選自由以下組成之群：N-乙基-4-({5-氟-4-[6-(2-氟-2-甲基丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-2-甲基苯甲醯胺；N-乙基-4-({5- 氟-4-[6-(三氟乙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-2-甲基苯甲醯胺；N-乙基-2-甲基-4-({4-[6-(三氟乙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)苯甲醯胺；4-({4-[6-(環丙基羰基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺；及4-({4-[6-(2,2-二氟丙醯基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項3之化合物，其係選自由以下組成之群：4-({4-[8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-N-乙基苯甲醯胺；N-乙基-4-({5-氟-4-[8-(三氟乙醯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-2-甲基苯甲醯胺；(1R,5S)-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；(1R,5S)-N-(氰基甲基)-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；3-(2-{[4-(乙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]胺基}-5-氟嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-氰基環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；3-氯-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-噻唑-5-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺； [(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；3-氯-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-氰基環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；[(1S)-2,2-二氟環丙基][(1R,5S)-3-(2-{[5-氟-6-(羥基甲基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟環丙基)羰基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；5-({4-[(1R,5S)-8-(環丙基羰基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,5S)-N-乙基-3-(2-{[5-甲基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；[(1S)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-羥基丙-2-基]吡啶-3-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-噁唑-5-基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；環丙基{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-氰基環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；[(1R)-2,2-二氟環丙基]{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；及5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項4之化合物，其係選自由以下組成之群：(1R)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-氯-6-(羥基甲基)吡啶-3-基]胺基}-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；及N-[(1S,5R,6R)-3-(5-氟-2-{[6-(2-羥乙基)吡啶-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]環丙烷甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物為[(1S)-2,2-二氟環-丙基]{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}甲酮；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物為[(1S)-2,2-二氟環-丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]甲酮；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物為5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]羰基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物為(1R,5S)-N-乙基-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥或獸用組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  14. 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥上可接受之溶劑化物的用途，其用於製造用於治療或 預防選自以下之病症或病況的藥物：炎症、自體免疫性疾病、神經炎症、關節炎、類風濕關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺結節病(sarcoisosis)、矽肺、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病性神經病、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、中毒性休克症候群、自體免疫性疾病、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位、痛經、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維症、肥胖症、肌營養不良症、多肌炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、白斑病、斑禿、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎及曬傷。
  15. 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥上可接受之溶劑化物的用途，其用於製造用於治療或預防選自以下之病症或病況的藥物：急性骨髓性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、胰腺癌、腦腫瘤、神經膠質瘤(包括星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤及膠質母細胞瘤)、急性CNS損傷(包括外傷性腦損傷、腦炎、中風及脊髓損傷)、癲癇、癲癇發作、PD、ALS、額顯葉癡呆、以及神經精神疾病(包括精神分裂症、雙極症、抑鬱症、難治性抑鬱症、PTSD、焦慮症及自體抗體介導之腦病)。
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