TWI785660B

TWI785660B - 嘧啶基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基甲酮衍生物及其鹽之製備

Info

Publication number: TWI785660B
Application number: TW110123281A
Authority: TW
Inventors: 亞當愛德華高茲; 莎利葛茲羅格里; 羅伯特艾倫辛格
Original assignee: 美商輝瑞大藥廠
Priority date: 2020-07-02
Filing date: 2021-06-25
Publication date: 2022-12-01
Also published as: JP2023532725A; AR122756A1; WO2022003584A1; EP4175960A1; JP7795485B2; AU2021302965A1; TW202208370A; US20230265101A1; CA3188344A1

Abstract

本發明係關於製備(( S ) -2,2-二氟環丙基)-(( 1R , 5S ) -3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-基)甲酮之方法及其製程中使用之中間物。

Description

嘧啶基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基甲酮衍生物及其鹽之製備

本發明係關於製備作為適用於抑制詹納斯激酶(Janus Kinase；JAK)之化合物的(( S ) -2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-基)甲酮之方法。本發明亦係關於用於製備該化合物之中間物。

(( S ) -2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮具有化學式C₁₈ H₂₁ F₂ N₇ O及以下結構式：

(( S ) -2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮之先前合成描述於共同讓渡之US9,663,526中，其內容以全文引用之方式併入本文中。(( S ) -2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮游離鹼之結晶形式適用作諸如詹納斯激酶之蛋白激酶的抑制劑，且因此在治療上適用作器官移植、異種移植、狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病(IBD)、牛皮癬、I型糖尿病及糖尿病併發症、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、阿茲海默氏病、白血病及其他將需要免疫抑制之適應症的免疫抑制劑。

因此，期望提供更高效的製造(( S ) -2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮及其對甲苯磺酸鹽之方法，以較高產率及優良的純度得到該產物。

本發明提供一種製備式I化合物之方法：

其包含(a) (i)由具有以下結構之化合物：

及具有以下結構之鹼製備鹽：

其中R₁ 、R₂ 、R₃ 及R₄ 係各自獨立地選自由氫、鹵基、羥基、C₁ -C₆ 烷基及C₁ -C₆ 烷氧基組成之群；或 (ii)製備具有以下結構之活化酯：

其中R係選自由C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基組成之群，其中該C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基視情況經C₁ -C₆ 烷基、-S(=O)-R₀ 、-S(=O)₂ -R₀ 、氰基、硝基、C₁ -C₆ 烷氧基或鹵基取代，其中R₀ 為C₁ -C₆ 烷基； (b)使該活化酯或該鹽與具有以下結構之化合物：

在適合條件下反應以形成式I化合物。

將根據僅藉助於實例給出之以下描述進一步理解本發明。本發明係涉及製備(( S ) -2,2-二氟環丙基)-((1R,5S)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-基)甲酮之方法及其新穎中間物。儘管本發明不限於此，但將由以下論述及實例獲得對本發明之各種態樣之瞭解。

如本文所用，術語「烷基」意謂式-C_n H₍ _2n ₊ ₁ ₎ 之直鏈或分支鏈單價烴基。非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基乙基、戊基及己基。

如本文所用，術語「烷氧基」意謂經由氧原子連接之烷基取代基。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基及己氧基。

如本文所用，術語「苯甲基」意謂苯基甲基。

如本文所用，術語「芳基」意謂芳族或部分不飽和的6至8員單環或6至12員雙環碳環，該碳環視情況經一或多個基團R取代。實例包括苯基或萘基。

如本文所用，術語「雜芳基」係指含有5至10個環原子之單環或雙環芳族烴，其中環碳原子中之至少一者已經選自氧、氮及硫之雜原子置換。此類雜芳基可經由環碳原子或在價數允許時經由環氮原子連接。10員雜芳基之常見實例包括喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞𠯤基、1,6-㖠啶基、1,7-㖠啶基、1,8-㖠啶基、1,5-㖠啶基、2,6-㖠啶基、2,7-㖠啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡𠯤基、吡啶并[3,4-b]吡𠯤基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡𠯤并[2,3-b]吡𠯤基及嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。

如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。

如本文所用，術語「胺基」係指-NH₂ 。

當取代基定義為兩個基團之組合(例如烷氧基烷基)時，相關部分始終經由經命名之兩個基團中之第二個基團(在此情況中為烷基)連接。因此，例如乙氧基甲基對應於CH₃ CH₂ -O-CH₂ -。

除非本文中另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。

若取代基被描述為自一群組中「獨立地選擇」，則各取代基獨立於其他者被選擇。因此，各取代基可與其他取代基一致或不同。

根據本發明之第一態樣，提供一種製備式I化合物之方法：

其包含(a) (i)由具有以下結構之化合物：

及具有以下結構之鹼製備鹽：

其中R係選自由C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基組成之群，其中該C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基視情況經C₁ -C₆ 烷基、-S(=O)-R₀ 、-S(=O)₂ -R₀ 、氰基、硝基、C₁ -C₆ 烷氧基或鹵基取代，其中R₀ 為C₁ -C₆ 烷基； (b)使該活化酯或該鹽與式IV 化合物：

在適合條件下反應以形成式I 化合物。

下文描述本發明之此第一態樣之多個實施例(E)，其中為方便起見，E1與其相同。

E1. 製備如上文所定義之式I化合物之方法。

E2. 如E1之方法，其中R₁ 、R₂ 、R₃ 及R₄ 為氫。

E3. 如E1或E2之方法，其中R為對氰苯基或異喹啉-3-基。

E4. 一種製備式I 化合物之對甲苯磺酸鹽之方法：

其包含(a) (i)由具有以下結構之化合物：

及具有以下結構之鹼製備鹽：

其中R係選自由C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基組成之群，其中該C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基視情況經氰基、-S(=O)-R₀ 、-S(=O)₂ -R₀ 、硝基、C₁ -C₆ 烷氧基或鹵基取代，其中R₀ 為C₁ -C₆ 烷基； (b)使該活化酯或該鹽與式IV 化合物：

在適合條件下反應以形成式I 化合物：

；及， (c)在適合條件下用對甲苯磺酸處理該化合物，得到式IA之對甲苯磺酸鹽：

。

E5. 如E4之方法，其中R₁ 、R₂ 、R₃ 及R₄ 為氫。

E6. 如E4或E5中之任一者之方法，其中R為對氰苯基或異喹啉-3-基。

E7. 一種製備式II之鹽的方法：

其包含(a)製備具有以下結構之羧酸：

；及， (b)使該羧酸與具有以下結構之化合物：

在適合條件下反應以形成式II 之鹽。

E8. 如E7之方法，其中該羧酸係藉由將具有以下結構之化合物：

其中R₅ 為C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、苯甲基、C₆ -C₁₂ 芳基或C₄ -C₉ 雜芳基用具有以下結構之酯化合物處理來製備：

其中R₆ 為C₁ -C₅ 烷基、苯甲基、C₆ -C₁₂ 芳基或C₄ -C₉ 雜芳基。

E9. 如E8之方法，其中R₅ 為正丙基或正丁基，且R₆ 為甲基或乙基。

E10. 根據E7至E9中任一項之方法，其中反應係使用n -Bu₄ NBr、n -Bu₄ NI或n -Bu₄ NOH進行。

E11. 如E7之方法，其中該羧酸係藉由以下製備：(a)將具有以下結構之化合物：

其中R₇ 為C₂ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、苯甲基、C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基用具有以下結構之酯化合物：

其中R₆ 為C₁ -C₅ 烷基、苯甲基、C₆ -C₁₂ 芳基或C₄ -C₉ 雜芳基，在適合條件下處理以形成具有以下結構之中間物：

； (b)在適合條件下用選自由FeCl₃ 及AlCl₃ 組成之群的路易斯酸(Lewis acid)處理步驟(a)中產生之中間物，形成具有以下結構之醇化合物：

；及， (c)在適合條件下使該醇化合物與氧化劑反應以形成該羧酸。

E12. 如E7至E11中任一項之方法，其中R₇ 為C₅ H₁₁ ，且R₆ 為甲基或乙基。

E13. 根據E7至E12中任一項之方法，其中反應係使用n -Bu₄ NBr、n -Bu₄ NI或n -Bu₄ NOH進行。

E14. 根據E7至E13中任一項之方法，其中路易斯酸為FeCl₃ 。

E15. 根據E7至E14中任一項之方法，其中該氧化劑係選自過碘酸鹽、鉻酸鹽、過氧化物、次氯酸鈉及次氯酸鉀。

E16. 根據E7至E15中任一項之方法，其中該氧化劑為次氯酸鈉。

E17. 如E7之方法，其中該羧酸係藉由以下製備：(a)將具有以下結構之化合物：

其中R₇ 為C₄ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、苯甲基、C₆ -C₁₂ 芳基或C₄ -C₉ 雜芳基用具有以下結構之酯化合物：

其中R₆ 係選自由C₁ -C₅ 烷基、苯甲基、C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基組成之群，在適合條件下處理以形成具有以下結構之中間物：

； (b)在適合條件下用選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉銨、碳酸銨、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸鉀、金屬或銨之羧酸鹽、一元、二元及三元金屬磷酸鹽組成之群的鹼處理步驟(a)中產生之該中間物，形成具有以下結構之醇化合物：

； (c)使該醇化合物與選自由過碘酸鹽、鉻酸鹽、過氧化物、次氯酸鈉及次氯酸鉀組成之群的氧化劑在適合條件下反應以得到羧酸。

E18. 如E17之方法，其中R₇ 為C₅ H₁₁ ，且R₆ 為甲基或乙基。

E19. 如E17或E18中任一項之方法，其中反應係使用n-Bu₄ NBr進行。

E20. 如E17至E19中任一項之方法，其中鹼為氫氧化鉀。

E21. 根據E17至E20中任一項之方法，其中氧化劑係選自過碘酸鹽、鉻酸鹽、過氧化物、次氯酸鈉及次氯酸鉀。

E22. 根據E17至E21中任一項之方法，其中該氧化劑為次氯酸鈉。

E23. 一種式III 化合物：

或其鹽，或其溶劑合物，其中R₈ 為視情況經取代之芳基亞甲基，且該鹽為二鹽酸鹽或二氫溴酸鹽。

E24. 如E23之化合物，其中R₈ 為苯甲基且該鹽為二鹽酸鹽。

E25. 如E23或E24中任一項之化合物或其鹽，其中該溶劑合物為水合物。

E26. 一種方法，其用於製備式III 化合物：

或其鹽，或其溶劑合物，其中R₈ 為視情況經取代之芳基亞甲基，且該鹽為二鹽酸鹽或二氫溴酸鹽，該方法包含以下步驟：使具有以下結構之化合物反應：

其中R₈ 為視情況經取代之芳基亞甲基，且X為甲氧基、乙氧基、Cl、Br或I，與具有以下結構之化合物：

在適合條件下反應以形成式III 化合物。

E27. 如E1之方法，其中該式IV 化合物：

在適合條件下由式III 化合物：

或其鹽，或其溶劑合物製備，其中R₈ 為視情況經取代之芳基亞甲基，且該鹽為二鹽酸鹽或二氫溴酸鹽。

E28. 如E27之方法，其中R₈ 為苯甲基且該等適合條件包含氫化劑或還原劑。

E29. 如E4之方法，其中該式IV 化合物：

在適合條件下由式III 化合物：

E30. 如E29之方法，其中R₈ 為苯甲基且該等適合條件包含氫化劑或還原劑。

E31. 一種式I 化合物：

其藉由包含以下之製程製備：(a) (i)由具有以下結構之化合物：

及具有以下結構之鹼製備鹽：

其中R係選自由C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基組成之群，其中該C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基視情況經氰基、-S(=O)-R₀ 、-S(=O)₂ -R₀ 、硝基、C₁ -C₆ 烷氧基或鹵基取代，其中R₀ 為C₁ -C₆ 烷基； (b)使該鹽與式IV化合物：

在適合條件下反應以形成式I化合物。

E32. 如E31之化合物或其鹽，其中R₁ 、R₂ 、R₃ 及R₄ 為氫。

E33. 如E31或E32中任一項之化合物或其鹽，其中R為對氰苯基或異喹啉-3-基。

E34. 如E31至E33中任一項之化合物，其中式IV 化合物：

在適合條件下由式III化合物：

或其鹽製備，其中R₈ 為視情況經取代之芳基亞甲基，且該鹽為二鹽酸鹽或二氫溴酸鹽。

E35. 如E31至E34中任一項之化合物或其鹽，其中R₈ 為苯甲基且該等適合條件包含氫化劑或還原劑。

E36. 式I 化合物之對甲苯磺酸鹽：

及具有以下結構之鹼製備鹽：

其中R係選自由C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基組成之群，其中該C₆ -C₁₂ 芳基及C₄ -C₉ 雜芳基視情況經氰基、-S(=O)-R₀ 、-S(=O)₂ -R₀ 、硝基、C₁ -C₆ 烷氧基或鹵基取代，其中R₀ 為C₁ -C₆ 烷基； (b)使該鹽與式IV 化合物：

在適合條件下反應以形成式I 化合物：

；及， (c)在適合條件下用對甲苯磺酸處理該化合物，得到式IA 之對甲苯磺酸鹽：

。

E37. 根據E36製備之對甲苯磺酸鹽，其中R₁ 、R₂ 、R₃ 及R₄ 為氫。

E38. 根據E36或E37中任一項製備之對甲苯磺酸鹽，其中R為對氰苯基或異喹啉-3-基。

E39. 一種製備具有以下結構之化合物之方法：

其中A為C₁ -C₆ 烷基，該方法包含(a)使具有以下結構之化合物：

其中X為鹵基，在適合條件下在催化劑存在下與乙醯胺反應以製備具有下式之經保護之化合物：

及(b)在適合條件下處理該經保護之化合物以形成具有以下結構之化合物：

。

E40. 如E39之方法，其中A為甲基且X為溴基。

E41. 如E39或E40中任一項之方法，其中該催化劑為CuI及選自由外消旋-反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺及N , N -二甲基乙二胺組成之群的配位體。

E42. 如請求項E39至E41中任一項之方法，其中步驟(b)係在酸性條件下進行。

合成方法 以下流程及書面描述提供關於製備式I化合物或其對甲苯磺酸鹽之一般細節。特定言之，化合物或鹽可藉由參考以下流程所述之程序，或藉由實例中所述之具體方法，或藉由與任一者類似之製程製備。

熟習此項技術者應瞭解，以下流程中所闡述之實驗條件說明用於實現所展示之轉化的適合條件，且可能有必要或需要改變製備式I化合物或其對甲苯磺酸鹽所用之精確條件。

另外，熟習此項技術者應瞭解，可能有必要或需要在合成式I化合物或其對甲苯磺酸鹽之任何階段對一或多個敏感基團進行保護，以防止發生不合需要之副反應。特定言之，可能有必要或需要保護胺基或羧酸基。製備本發明化合物中所用之保護基可以習知方式使用。參見例如以引用的方式併入本文中的Theodora W Greene與Peter G M Wuts的『Greene's Protective Groups in Organic Synthesis』，第三版，(John Wiley and Sons，1999)，特定言之，章節7 (「對胺基的保護」)及章節5 (「對羧基的保護」)中所述之彼等保護基，在該文獻中亦描述了移除此類基團之方法。

因此，式I化合物或其對甲苯磺酸鹽可藉由下文呈現之一般方法中所述的程序或藉由其常規修改來製備。除其中所用之任何新穎中間物以外，本發明亦涵蓋用於製備式I之衍生物之此等製程中的任何一或多者。熟習此項技術者應瞭解，以下反應可以熱方式或在微波照射下加熱。應進一步瞭解，可能有必要或需要以與流程中所描述不同的次序進行轉化，或調整轉化中之一或多者，來得到本發明之所需化合物。

熟習此項技術者亦將認識到，本發明之一些化合物為對掌性的，且因此可作為對映異構體之外消旋或非外消旋混合物來製備。若干方法可用且係熟習此項技術者熟知的用於分離對映異構體之方法。常規分離對映異構體之較佳方法為採用對掌性固定相之超臨界流體層析。

式I化合物或其對甲苯磺酸鹽可由化合物A-1、A-2及C-3製備，如流程 A 所示。式A-1、式A-2及式C-3之化合物為可商購的或可由熟習此項技術者根據本文所描述之文獻或製備合成。出於此等目的，PG為保護基，如熟習此項技術者已知，例如，且可為第三丁氧基羰基。式A-3化合物可根據製程步驟(i)，即在有機鹼存在下進行芳族親核取代反應，由式A-1及式A-2之化合物製備。較佳條件包含在0℃至室溫下之三乙胺之甲醇溶液。此反應(i)可在各種溶劑中進行，包括甲醇、2-MeTHF、DMSO、THF或其組合。反應中所用之有機鹼包括諸如三級胺、DBN、胍、脒、NMI、碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鋰、甲醇鋰及碳酸鋰等鹼。

式A-5化合物可根據製程步驟(ii)及(iii)，即在布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)交叉偶合條件下或藉由酸及高溫介導與式C-3化合物進行親核取代反應，繼而進行藉由無機酸或有機酸介導之脫保護反應，由式A-3化合物製備。典型的布赫瓦爾德-哈特維希條件包含在適合有機溶劑中在利用熱方式或在微波照射下的高溫下，伴隨適合螯合膦配位體之適合鈀催化劑及無機鹼。較佳條件包含a)乙酸鈀(II)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯或伴隨第三丁醇鈉之4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃，b)在微波照射下在120℃至140℃下的DMA中之磷酸鉀或碳酸銫，或c)在40℃下伴隨碳酸銫作為鹼且DMA或二㗁烷作為溶劑之BrettPhos Pd G3。典型酸性條件包含在利用熱方式或在微波照射下的高溫下，在適合的醇溶劑中的適合之無機酸。較佳條件包含在微波照射下的140℃下異丙醇中之濃鹽酸。替代地，脫保護在製程步驟(ii)期間原位發生。式A-6化合物可根據製程步驟(iv)，即與式BC(O)X化合物進行醯胺鍵形成反應，由式A-5化合物製備，其中X可為氯、羥基、適合離去基或酸酐(例如( S ) -2,2-二氟環丙烷-1-甲酸)。在式BC(O)X化合物為酸氯化物(例如，實例2)之情況下，較佳條件包含室溫下於二氯甲烷中的三乙胺。在式BC(O)X之化合物為羧酸(例如實例1)之情況下，使用適合的有機鹼及適合的偶合劑活化羧酸。較佳條件包含室溫下於二氯甲烷或DMF中的伴隨HATU的DIPEA或三乙胺。將許多其他醯胺鍵形成試劑用於此轉化，包括酸氯化物、CDI/HOPO、T3P、EDCl及DPPCl。三氟乙醇為良好替代溶劑。

流程 A

替代地，式I化合物或其對甲苯磺酸鹽可由化合物A-3及C-3製備，如流程 B 所示。式A-3化合物係如流程 A 中所描述製備。式C-3化合物為可商購的或可由熟習此項技術者根據本文所述之文獻或製備合成。式B-1化合物可根據製程步驟(i)，即適合之有機溶劑中的無機酸或有機酸介導之脫保護反應，由式A-3化合物製備。較佳條件包含二㗁烷或DCM中的鹽酸或TFA。此反應可在三氟乙醇中進行。亦可使用其他酸，諸如乙酸、磷酸、檸檬酸、L-酒石酸、甲磺酸及硫酸。

式B-2化合物可根據製程步驟(ii)，即如流程 A 中所描述之醯胺鍵形成反應，由式B-1化合物及式BC(O)X化合物製備。式A-6化合物可根據製程步驟(iii)，即如流程 A 中所描述之在布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合條件下或藉由酸及高溫介導與式C-3化合物進行親核取代反應，由式B-2化合物製備。

流程 B

流程 A 及流程 B 中所採用之式C-3化合物可由式C-1化合物製備，如流程 C 中所說明。式C-1化合物為可商購的或可由熟習此項技術者根據本文所述之文獻或製備合成。式C-2化合物可根據製程步驟(i)，即與式AX之經適當取代之鹵烷(其中X為Cl、Br或I)在無機或有機鹼及溶劑(諸如DMF)存在下進行烷基化反應，或在無機或有機鹼存在下與環氧化物進行加成反應，由式C-1化合物製備。式C-3化合物可根據製程步驟(ii)，即通常在諸如鈀或鎳之金屬催化劑、1-50大氣壓下之氫氣及諸如甲醇之質子溶劑的存在下進行還原，由式C-2化合物製備。

流程 C

製備及實例 以下非限制性製備及實例說明本發明之化合物及鹽之製備。在下文陳述之實例及製備及前述流程中，可參考以下縮寫、定義及分析程序。亦可使用此項技術中常見之其他縮寫。本發明化合物使用ChemDraw Professional™ 18.0版本(Perkin Elmer)命名或給定呈現與IUPAC命名法相一致之名稱。

¹ H核磁共振(NMR)譜在所有情況下均與所提出之結構相一致。特徵性化學位移(δ)係以四甲基矽烷之低場的百萬分率給出，使用習知縮寫來指定主要峰，例如s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。以下縮寫已用於常見NMR溶劑：CD₃ CN，氘代乙腈；CDCl₃ ，氘代氯仿；DMSO-d₆ ，氘代二甲亞碸；及CD₃ OD，氘代甲醇。適當時，互變異構體可記錄於NMR資料內；且一些可交換質子可能並不可見。由於分離物為兩種構象異構體之混合物，因此NMR譜中之一些共振呈現為複雜多重峰。

使用電子衝擊電離(EI)、電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)記錄質譜。所觀測到的離子報導為MS m/z且可為化合物[M]⁺ 、化合物加質子[MH]⁺ 或化合物加鈉離子[MNa]⁺ 之正離子。在一些情況下，唯一觀測到的離子可為碎片離子，報導為[MH-(丟失碎片)]⁺ 。在相關的情況下，所報導之離子係為氯之同位素(³⁵ Cl及/或³⁷ Cl)、溴之同位素(⁷⁹ Br及/或⁸¹ Br)及錫之同位素(¹²⁰ Sn)指配。

在使用TLC、層析或HPLC純化化合物之情況下，熟習此項技術者可選擇任何適當溶劑或溶劑組合來純化所需化合物。除非另外指出，否則使用矽膠吸附劑進行層析分離(不包括HPLC)。

除非另外指出，否則所有反應均在氮氣或氬氣氛圍下使用連續攪拌進行。在一些情況下，在開始反應之前用氮氣或氬氣淨化反應。在此等情況下，使氮氣或氬氣鼓泡通過混合物之液相持續大致指定時間。所用溶劑為商業無水級。所有起始物質為可商購的產品。在一些情況下，提供Chemical Abstracts Service®(CAS)標識號以幫助明晰。熟習此項技術者將顯而易見，如本文所用的字語「濃縮」通常指代在減壓下蒸發溶劑之做法，通常使用旋轉式蒸發器完成。

本文使用以下縮寫： ACN：乙腈； BrettPhos Pd G3：[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II)； CDI：1,1'-羰基二咪唑； Cs₂ CO₃ ：碳酸銫； DMF：N , N -二甲基甲醯胺； ESI：電噴霧電離； EtOAc：乙酸乙酯； g：公克； HPLC：高壓液相層析； HRMS：高解析度質譜； KOH：氫氧化鉀； MeOH：甲醇； MIBK：甲基異丁基酮； mg：毫克； mL：毫升； mmol：毫莫耳； MPa：兆帕斯卡； MTBE：甲基第三丁基醚； Pd/C：鈀/碳； THF：四氫呋喃； T3P：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物。

製備 1 ： 4 -(( 1R , 5S ) - 8 - 苯甲基 - 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 - 3 - 基 )- N -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 胺 . ( a )( 1R , 5S ) - 8 - 苯甲基 - 3 -( 2 - 氯嘧啶 - 4 - 基 )- 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 .

將( 1R , 5S ) -8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(5.0 g, 18 mmol)溶解於甲醇(50 mL)及2-甲基四氫呋喃(25 mL)中且將該溶液冷卻至0℃。添加2,4-二氯嘧啶(2.99 g，20 mmol)。添加N,N-二異丙基乙胺(10.8 mL，62 mmol)。攪拌反應物直至完成。使溶液升溫至室溫。添加水(50 mL)且將反應加熱至55℃。反應可經接種。使反應冷卻，且藉由過濾分離產物，且在真空下乾燥。分離出呈白色結晶固體狀之( 1R , 5S ) -8-苯甲基-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(5.3 g)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.59 - 6.97 (m, 5H), 6.72 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.99 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.2, 159.8, 157.5, 139.8, 128.9, 128.6, 127.3, 102.7, 57.9, 56.0, 25.6。mp: 117.6℃。替代性程序 ：將( 1R , 5S ) -8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]二鹽酸鹽(5 g，18.17 mmol)及甲醇(25 mL)裝入50 mL反應器中。將N,N-二異丙基乙胺(9.8 mL，56 mmol，3.1當量)添加至漿液中。經30分鐘添加2,4-二氯嘧啶(2.6 g，17 mmol，0.96當量)於2-甲基四氫呋喃(25 mL)及甲醇(5 mL)中之溶液。攪拌反應物直至完成且直接進入步驟2程序。

( b ) 4 -(( 1R , 5S ) - 8 - 苯甲基 - 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 - 3 - 基 )- N -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 胺 .

將( 1R , 5S ) -8-苯甲基-3-(2-氯嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(24 g，76.2 mmol)溶解於甲醇(175 ml)中且添加2-甲基四氫呋喃(110 mL)及水(12 mL)。裝入1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(12.2 g，91.5 mmol，1.2當量)。將溶液加熱至60℃直至反應完成。將反應冷卻至45℃且添加水(190 mL)。添加45 wt% (16 mL)氫氧化鉀水溶液。反應可經接種。將漿液冷卻至15℃。藉由過濾分離產物。分離出呈白色結晶固體狀之4-(( 1R , 5S ) -8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(85%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (t, J = 4.0Hz, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.76 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.03 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO) δ 163.9, 159.4, 156.7, 139.9, 130.0, 128.9, 128.6, 127.2, 124.3, 120.2, 94.1, 58.2, 56.2, 50.5, 39.0, 25.7。mp: 153.6℃。替代性程序 ：向來自步驟1之溶液中添加甲醇(15 mL)及水(2.5 mL)。添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(2.8 g，1.2當量，21 mmol)且將反應加熱至65℃直至反應完成。使反應冷卻至45℃。添加1M氫氧化鉀水溶液(46 mL，46 mmol)。溶液可經接種。將漿液冷卻至15℃。藉由過濾分離產物。將固體在真空烘箱中乾燥，得到4-(( 1R , 5S ) -8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(5.2 g，14 mmol，82%產率)。

製備 2 . 4 -(( 1R , 5S ) - 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 - 3 - 基 )- N -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 胺 .

將4-(( 1R , 5S ) -8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(10 g, 23.9 mmol)與水(25 mL)及濃鹽酸(3.53 mL，43.02 mmol，1.8當量)合併。添加異丙醇(11 mL)且使用1 M HCl水溶液(4.78 mL，4.78 mmol，0.2當量)將pH調節至pH 4。添加氫氧化鈀(10%)/碳(0.3 g)且將混合物加熱至40℃。在壓力下添加氫氣且攪拌混合物直至反應完成。將混合物冷卻至25℃且過濾催化劑。添加水(47 mL)及異丙醇(10 mL)。添加氫氧化鉀於水(2.5 M，21 mL，2.2當量)中之溶液。接著藉由過濾分離混合物且用水洗滌。分離出呈白色結晶固體狀之4-(( 1R , 5S ) -3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.0, 159.3, 156.6, 130.0, 124.3, 120.3, 94.1, 53.5, 51.3, 39.0, 28.9。mp: 243.2℃。

製備 3 .( S ) - 2 , 2 - 二氟環丙烷 - 1 - 甲酸 2 , 2 ', 2 ''- 氮基參 ( 乙 - 1 - 醇 ) 鹽 .

向100 mL反應器中添加ACN (50.0 mL)及三乙醇胺(12.2 g，1.0當量)。將此溶液加熱至45℃，且經100分鐘逐滴添加如美國專利9,663,526之製備68中所述製備的( S ) -2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(10.1 g，1.0當量)於MTBE(50.0 mL，約20% w/w)中之預混合溶液。在添加之後，將反應保持在45℃下30分鐘，隨後以0.25℃/分鐘之速率冷卻至20℃。將混合物粒化30分鐘，隨後過濾且用MTBE (40.0 mL)洗滌，且在50℃下在真空下乾燥。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 6.85 (s, 4H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.38 (ddd, J = 15.4, 10.8, 7.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 2H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d₆ ) δ 169.0, 115.9, 113.1 (dd, J = 285.9, 281.2 Hz), 113.1, 110.3, 57.4, 56.5, 27.7, 27.6 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz), 27.6, 27.5, 16.2, 16.1 (t, J = 9.8 Hz), 16.0。mp: 82.4℃。

製備 4 . 2 , 2 - 二氟環丙烷 - 1 -( S ) - 甲酸 ( R ) - N - 苯甲基 - 1 - 苯基乙 - 1 - 銨鹽 .

向250 mL容器中添加MTBE (134 mL)、( S ) -2,2-二氟環丙烷-1-甲酸2,2',2''-氮基參(乙-1-醇)鹽(20.0 g，1.0當量)及硫酸(4.3 mL，1.1當量)於水(86.0 mL)中之預混合溶液。攪拌混合物直至所有固體溶解，且隨後使各層沈降。分離各層，且底部(水)層用MTBE (58 mL)反萃取。將合併之有機層經由共沸蒸餾乾燥，以達成MTBE中約15% (w/w)之( S ) -2,2-二氟環丙烷-1-甲酸之最終濃度。經約1小時向此溶液中逐滴添加對掌性胺，( R ) -(+)-N-苯甲基-α-甲基苯甲胺(13.0 g，0.85當量)。在添加約25%之胺後，用先前純化之( R ) -N-苯甲基-1-苯基乙-1-胺( S ) -2,2-二氟環丙烷-1-甲酸酯(50 mg，0.002當量)接種反應。添加胺後，使漿液粒化，接著過濾且用預先冷卻至10℃之MTBE (12.0 mL)洗滌，且在50℃下在真空下乾燥固體。使粗固體(10.57 g)返回至同一容器且添加MeCN (35.0 mL)。將漿液加熱至80℃以使固體完全溶解。以0.2℃ /分鐘之速率使溶液冷卻至22℃且使其粒化。藉由過濾收集產物且用MeCN (13.0 mL)洗滌，隨後在真空下在50℃下乾燥。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.25 (s, 2H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.24 (m, 9H), 4.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d₆ ) δ 168.5, 142.4, 137.1, 129.3, 129.0, 128.7, 128.0, 127.9, 127.6, 116.0, 113.2, 113.1 (dd, J = 286.1, 281.3 Hz), 110.3, 57.2, 49.8, 27.6, 27.5, 27.5 (dd, J = 12.0, 9.3 Hz), 27.4, 22.5, 16.2, 16.1 (t, J = 9.8 Hz), 16.07。mp: 138.6℃。

製備 5 替代性程序 ： ( R ) - N - 苯甲基 - 1 - 苯基乙 - 1 - 胺 ( S ) - 2 , 2 - 二氟環丙烷 - 1 - 甲酸酯 . 在140℃下向苯甲醚(2.0 kg)之預加熱溶液中逐漸添加含有丙烯酸丁酯(200 g)、溴二氟乙酸乙酯(1426 g)及四丁基溴化銨(9.8 g)之溶液。攪拌混合物且冷卻混合物，且藉由蒸餾純化所需產物，得到呈苯甲醚溶液之2,2-二氟環丙烷-1-甲酸丁酯。將此溶液添加至NaOH水溶液中且將兩相混合物加熱至40℃。冷卻混合物且經由Celite™過濾且分離各層。用MTBE洗滌水層，酸化至pH 1-2，且用MTBE洗滌兩次。蒸餾合併之有機相至溶劑調換成MeCN，得到呈MeCN溶液之2,2-二氟環丙烷-1-甲酸。向此溶液中添加對掌性胺，(R )-N -苯甲基-1-苯基乙-1-胺且將混合物加熱至40℃，添加MTBE，且將混合物冷卻至10℃，引起所需2,2-二氟環丙烷-1-(S )-甲酸(R )-N -苯甲基-1-苯基乙-1-銨鹽結晶。藉由過濾分離固體且自MeCN再結晶，得到含有不超過0.5%所需酸對映異構體的物質。

製備 6 替代性程序 ： ( R ) - N - 苯甲基 - 1 - 苯基乙 - 1 - 胺 ( S ) - 2 , 2 - 二氟環丙烷 - 1 - 甲酸酯 . 在130℃溫度下，向26.5% m/m聯苯於二苯醚中的預加熱共熔混合物(1497 g)中添加四丁基溴化銨(6.8 g)、丙烯酸丁酯(1615 g)、溴二氟乙酸乙酯(853 g)在聯苯於二苯醚中之共熔混合物(748 g)中之溶液，且將混合物維持在130℃至135℃。添加額外四丁基溴化銨(6.8 g)。冷卻反應，且添加1,2-二氯苯(1976 g)，且蒸餾混合物，得到呈1,2-二氯苯溶液之所需2,2-二氟環丙烷-1-甲酸丁酯。向此溶液中添加四丁基溴化銨(5 mol%)及NaOH水溶液(4當量，15% m/m)，且在室溫下攪拌兩相混合物。添加額外四丁基溴化銨(1.25 mol%)。分離各相，且用MTBE洗滌水相且用HCl水溶液酸化至pH 1，且用MTBE萃取兩次。將合併之有機相之溶劑調換成MeCN以得到15% m/m 2,2-二氟環丙烷-1-甲酸溶液。將溶液加熱至40℃且添加( R ) -(+)-N -苯甲基-1-苯基乙-1-胺(1.1當量)。隨後將反應進一步加熱至80℃，且接種反應混合物以促進標題鹽結晶且冷卻。藉由過濾分離固體，用MeCN洗滌且使用MeCN再結晶，得到含有不超過0.5%非所需要之酸對映異構體之所需物質。

製備 7 替代性程序 ： ( R ) - N - 苯甲基 - 1 - 苯基乙 - 1 - 胺 ( S ) - 2 , 2 - 二氟環丙烷 - 1 - 甲酸酯 . 在130℃下，向己酸烯丙酯(225 L，1.28 mol)於苯甲醚(400 L)中之溶液中逐漸添加溴二氟乙酸乙酯(328 L，2.56 mol)及四丁基溴化銨(2.06 L，0.006 mol)之混合物。添加額外份之EBDFA (82.1 L，0.64 mol)及四丁基溴化銨(2.00 L，0.006 mol)直至觀測到己酸烯丙酯之完全轉化。冷卻混合物，添加THF (1600 L)，且自系統蒸餾THF以移除任何揮發性副產物，且產生呈苯甲醚溶液之己酸(2,2-二氟環丙基)甲酯。向此溶液中添加KOH水溶液(301 L 48 wt% KOH於470 L之H₂ O中)且將混合物加熱至60℃。添加0.5 wt% K₂ HPO₄ (100L)且分離各層。水層用二氯甲烷洗滌兩次(各600 mL)。向合併之有機層中添加TEMPO (9.94 g，0.064 mol)、溴化鉀(75.7 g，0.636 mol)、碳酸氫鈉(506.7 g，6.03 mol)、四丁基溴化銨(20.51 L，0.064 mol)及水(397.6 L)以形成兩相混合物。將反應混合物冷卻至10℃且添加14.8 wt% NaOCl (1777.5 L，4.07 mol)。添加硫代硫酸鈉(100.6 g，0.636 mol)，藉由過濾移除固體，且用二氯甲烷(179 L)沖洗濾餅。分離各層，且用NaOH水溶液(4.51 L 30% NaOH於795 L之H₂ O中)洗滌有機層。水層之pH用HCl調節至pH 2且用二氯甲烷萃取兩次(各596 L)。水層用甲基第三丁基醚洗滌兩次(各600 L)。調換溶劑以得到2,2-二氟環丙烷-1-甲酸於乙腈中之溶液。向此溶液中添加對掌性胺，( R ) -N -苯甲基-1-苯基乙-1-胺，且在40℃下攪拌反應物且隨後冷卻至20℃來引起標題鹽結晶。藉由過濾收集固體，用MeCN洗滌兩次，且隨後在MeCN中再結晶，以得到含有不超過0.5%非所需要之酸對映異構體的標題鹽。

實例 1 (( S ) - 2 , 2 - 二氟環丙基 )-(( 1R , 5S )- 3 -( 2 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 )- 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 - 8 - 基 ) 甲酮對甲苯磺酸 鹽 . 將( R ) -N-苯甲基-1-苯基乙-1-胺( S ) -2,2-二氟環丙烷-1-甲酸酯(65.7 g，197 mmol)在25℃下在甲基第三丁基醚(441 mL)中製成漿液且用硫酸水溶液(22 g，217 mmol，1.375當量)處理。分離各相，用甲基第三丁基醚(189 mL)洗滌水相且合併有機相。濃縮合併之有機相，添加四氫呋喃(THF) (550 mL)且濃縮該溶液。第二次添加四氫呋喃(550 mL)且濃縮。

將( S ) -2,2-二氟環丙烷-1-甲酸酯於THF中之溶液(大約430 mL)冷卻至0℃且將1,1'-羰基二咪唑(CDI) (36.9 g，205 mmol，1.3當量) 添加至該溶液中。隨後添加水(22.5 g)。在0℃下添加2-羥基吡啶n-氧化物(HOPO) (0.9 g，7.9 mmol，0.05當量)及4-(( 1R , 5S ) -3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(45 g，158 mmol)直至反應完成為止。隨後使混合物升溫至55℃。向反應中添加對甲苯磺酸單水合物(52.8 g，278 mmol，1.75當量)於THF(99 mL)中之溶液。用標題化合物鹽接種溶液。經4小時添加第二份對甲苯磺酸單水合物(79.2 g，416 mmol，2.25當量)之THF(148 mL)溶液。隨後使漿液冷卻至10℃。藉由過濾回收固體標題化合物鹽，用95:5 v/v THF/水之預混合溶液(5個體積)洗滌兩次，隨後在50 +/- 5℃下在真空下乾燥。分離出呈白色結晶固體狀之標題化合物鹽(79.8 g，90%)。

實例 2 替代性程序 ： (( S ) - 2 , 2 - 二氟環丙基 )-(( 1R , 5S ) - 3 -( 2 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 )- 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 - 8 - 基 ) 甲酮對甲苯磺酸鹽 . 藉由2,2-二氟環丙烷-1-( S ) -甲酸( R ) -N-苯甲基-1-苯基乙-1-銨鹽之鹽析製備對掌性2,2-二氟環丙烷-1-( S ) -甲酸。製備酸氯化物且與異喹啉-3-醇反應得到異喹啉-3-基(S )-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸酯。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 12.3, 10.9, 7.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 2H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.8, 153.5, 152.4, 138.3, 131.8, 128.2, 127.9 (d, J = 2.6 Hz), 127.8, 126.9, 115.07, 112.2, 112.2 (dd, J = 286.3, 284.4 Hz), 111.2, 109.3, 31.7, 28.8, 25.5, 25.4 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz), 25.3, 25.2, 17.4, 17.3 (t, J = 10.0 Hz), 17.2。

將4-(( 1R , 5S ) -3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(1.50 g，5.26 mmol)與四氫呋喃(21.4 mL)及水(1.13 mL)合併。向反應中添加異喹啉-3-基( S ) -2,2-二氟環丙烷-1-甲酸酯(1.57 g，6.30 mmol)及2-羥基吡啶N-氧化物(0.029 g，0.26 mmol)。在室溫下攪拌反應物直至反應完成為止。將溶液加熱至50℃。將對甲苯磺酸單水合物(2.44 g，12.6 mmol)溶解於四氫呋喃(7.13 mL)及水(0.375 mL)中。將約1.7 mL此溶液添加至該反應物中。反應可經接種。添加剩餘酸溶液。使漿液冷卻至室溫。藉由過濾分離固體，用THF/水洗滌。分離出呈白色結晶固體狀之標題化合物鹽(2.72 g)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 12.3, 10.9, 7.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 2H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.8, 153.5, 152.4, 138.3, 131.8, 128.2, 127.9 (d, J = 2.6 Hz), 127.8, 126.9, 115.07, 112.2, 112.2 (dd, J = 286.3, 284.4 Hz), 111.2, 109.3, 31.7, 28.8, 25.5, 25.4 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz), 25.3, 25.2, 17.4, 17.3 (t, J = 10.0 Hz), 17.2。mp: 99.3℃。

實例 3 替代性程序 ： (( S )- 2 , 2 - 二氟環丙基 )-(( 1R , 5S ) - 3 -( 2 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 胺基 ) 嘧啶 - 4 - 基 )- 3 , 8 - 二氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ]- 辛烷 - 8 - 基 ) 甲酮對甲苯磺酸鹽 . 向反應器中裝入標題化合物鹽(20.0 g，35 mmol)及甲基異丁基酮(MIBK) (160 mL)。添加碳酸鈉(4.52 g，42 mmol，1.2當量)於水(55 mL)中之溶液。攪拌反應物直至獲得均質兩相混合物。分離水層且用MIBK (100 mL)反萃取。合併有機相且用水(55 mL)洗滌。將有機相濃縮至100 mL之體積。將溶液加熱至85℃且添加庚烷(67 mL)。溶液可經接種。使溶液冷卻至25℃。藉由過濾分離固體且用30%庚烷/MIBK洗滌。分離出呈白色結晶固體狀之標題化合物鹽。

實例 4 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 胺 鹽酸鹽 ( a ) N -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 乙醯胺 向含有回流冷凝器、溫度探針及頂置式攪拌器之100 mL容器中添加4-溴-1-甲基-1H-吡唑(7.0 g)、乙醯胺(7.47 g，3當量)、K₂ CO₃ (8.83 g，1.5當量)、配位體及2-甲基-2-丁醇(70.0 mL)，得到淡黃色漿液。用氮氣對混合物進行充氣約20分鐘以移除氧氣。接著將容器抽真空且用氮氣回填總計三次。在強氮氣吹掃下，添加CuI，且將容器加熱至100℃之內部溫度。在26小時之後，將反應冷卻至25℃。用檸檬酸鈉(31.0 g，2.5當量)於水(70 mL)中之預混合溶液稀釋反應物，使得所有固體溶解。使各層沈降且移除底部(水)層。再次用含有於水(70 mL)中之檸檬酸鈉(49.6 g，4當量)的預混合溶液萃取所得有機層，且分離各層。將所得有機層(約90 mL)在真空下濃縮蒸餾至約40 mL，在此期間觀測到固體在容器中結晶，且隨後添加甲苯(75 mL)。進一步濃縮此有機溶液(自約115 mL濃縮至約60 mL)，且隨後將混合物冷卻至20℃，過濾且在50℃下在真空下乾燥。分離出呈淺灰色至淺棕色固體狀之N-(1-甲基-1H-吡唑-4-醯)乙醯胺。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166.9, 129.8, 122.2, 121.5, 39.0, 23.2。mp: 149.0℃

( b ) 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 胺 鹽酸鹽

向頂部裝有回流冷凝器、溫度探針及頂置式攪拌器的50 mL容器中添加N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(3.97 g)，接著添加1-BuOH (32.0 mL)、水(2.0 mL)及12M HCl (2.60 mL，1.2當量)。在添加HCl期間觀測到輕微放熱。將混合物加熱至80℃之內部溫度且保持直至觀測到起始物質得到完全轉化(通常在16至24小時內)。經由蒸餾濃縮反應混合物以移除水，在此期間觀測到所需產物PF-05602633-01結晶為微微發亮的白色薄片。將漿液冷卻至20℃，經由過濾分離產物，用1-BuOH洗滌且在50℃下在真空下乾燥。

實例 5 ( S ) - 2 , 2 - 二氟環丙烷 - 1 - 甲酸 2 , 2 ', 2 ''- 氮基參 ( 乙 - 1 - 醇 ) 鹽 .

向100 mL反應器中添加MeCN (50.0 mL)及三乙醇胺(12.2 g，1.0當量)。將此溶液加熱至45℃，且經100分鐘逐滴添加2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(10.1 g，1.0當量)於MTBE (50.0 mL，約20% w/w)中之預混合溶液中。在已添加約40% MTBE溶液之後，用( S ) -2,2-二氟環丙烷-1-甲酸2,2',2''-氮基參(乙-1-醇)鹽(42 mg，0.002當量)接種反應。在添加之後，將反應保持在45℃下30分鐘，隨後以0.25℃/分鐘之速率冷卻至20℃。將混合物粒化30分鐘，隨後過濾且用MTBE (40.0 mL)洗滌，且在50℃下在真空下乾燥。可隨後經由非對映異構體之結晶來拆分二氟酸。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.85 (s, 4H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.38 (ddd, J = 15.4, 10.8, 7.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 2H)。¹³ C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169.0, 115.9, 113.1 (dd, J = 285.9, 281.2 Hz), 113.1, 110.3, 57.4, 56.5, 27.7, 27.6 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz), 27.6, 27.5, 16.2, 16.1 (t, J = 9.8 Hz), 16.0。mp: 82.4℃。

圖1提供如下文製備3中所闡述之結晶2,2-二氟環丙烷-1-( S ) -甲酸( R ) -N-苯甲基-1-苯基乙-1-銨鹽所獲得之粉末X射線繞射圖。圖2提供具有以下結構之結晶雙[(1R , 5S )-8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷][1,1'-聯苯]-4,4'-二醇複合物所獲得之粉末X射線繞射圖：

圖3提供如下文製備1中所闡述之結晶(1R , 5S )-8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷所獲得的粉末X射線繞射圖。

Claims

一種製備式I化合物之方法：
其包含(a)(i)由具有以下結構之化合物：
及具有以下結構之鹼製備鹽：
其中R₁、R₂、R₃及R₄係各自獨立地選自由氫、鹵基、羥基、C₁-C₆烷基及C₁-C₆烷氧基組成之群；或(ii)製備具有以下結構之活化酯：
其中R係選自由C₆-C₁₂芳基及C₄-C₉雜芳基組成之群，其中該C₆-C₁₂芳基及C₄-C₉雜芳基視情況經C₁-C₆烷基、-S(=O)-R₀、-S(=O)₂-R₀、氰基、硝基、C₁-C₆烷氧基或鹵基取代，其中R₀為C₁-C₆烷基；(b)使該活化酯或該鹽與式IV化合物：
反應以形成該式I化合物。
如請求項1之方法，其中R₁、R₂、R₃及R₄為氫。
如請求項1之方法，其中R為對氰苯基或異喹啉-3-基。
一種製備式I化合物之對甲苯磺酸鹽之方法：
其包含(a)(i)由具有以下結構之化合物：
及具有以下結構之鹼製備鹽：
其中R₁、R₂、R₃及R₄係各自獨立地選自由氫、鹵基、羥基、C₁-C₆烷基及C₁-C₆烷氧基組成之群；或(ii)製備具有以下結構之活化酯：
其中R係選自由C₆-C₁₂芳基及C₄-C₉雜芳基組成之群，其中該C₆-C₁₂芳基及C₄-C₉雜芳基視情況經氰基、-S(=O)-R₀、-S(=O)₂-R₀、硝基、C₁-C₆烷氧基或鹵基取代，其中R₀為C₁-C₆烷基；(b)使該活化酯或該鹽與式IV化合物：
反應以形成該式I化合物：
；及， (c)用對甲苯磺酸處理該化合物，得到式IA之對甲苯磺酸鹽：
如請求項4之方法，其中R₁、R₂、R₃及R₄為氫。
如請求項4之方法，其中R為對氰苯基或異喹啉-3-基。
如請求項1之方法，其中步驟(a)(i)包含使
與
反應以形成該式II之鹽
如請求項7之方法，其中該
係藉由將具有以下結構之化合物：
(其中R₅為C₂-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、苯甲基、C₆-C₁₂芳基或C₄-C₉雜芳基)用具有以下結構之酯化合物處理來製備：
其中R₆為C₁-C₅烷基、苯甲基、C₆-C₁₂芳基或C₄-C₉雜芳基。
如請求項8之方法，其中R₅為正丙基或正丁基，且R₆為甲基或乙基。
如請求項7之方法，其中該反應係使用n-Bu₄NBr、n-Bu₄NI或n-Bu₄NOH進行。
如請求項7之方法，其中該
係藉由以下製備：(a)將具有以下結構之化合物：
其中R₇為C₂-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、C₆-C₁₂芳基或C₄-C₉雜芳基用具有以下結構之酯化合物：
其中R₆為C₁-C₅烷基、苯甲基、C₆-C₁₂芳基或C₄-C₉雜芳基，處理以形成具有以下結構之中間物：
(b)用選自由FeCl₃及AlCl₃組成之群的路易斯酸(Lewis acid)處理步驟(a)中產生之該中間物，形成具有以下結構之醇化合物：
；及，(c)使該醇化合物與氧化劑反應。
如請求項11之方法，其中R₇為C₅H₁₁，且R₆為甲基或乙基。
如請求項11之方法，其中該反應係使用n-Bu₄NBr、n-Bu₄NI或n-Bu₄NOH進行。
如請求項11之方法，其中該路易斯酸為FeCl₃。
如請求項11之方法，其中該氧化劑係選自由過碘酸鹽、鉻酸鹽、過氧化物、次氯酸鈉及次氯酸鉀組成之群。
如請求項11之方法，其中該氧化劑為次氯酸鈉。
如請求項7之方法，其中該
係藉由以下製備：(a)將具有以下結構之化合物：
其中R₇為C₄-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、苯甲基、C₆-C₁₂芳基或C₄-C₉雜芳基用具有以下結構之酯化合物：
其中R₆係選自由C₁-C₅烷基、苯甲基、C₆-C₁₂芳基及C₄-C₉雜芳基組成之群，處理形成具有以下結構之中間物：
(b)用選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉銨、碳酸銨、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸鉀、金屬或銨之羧酸鹽、一元、二元及三元金屬磷酸鹽組成之群的鹼處理步驟(a)中產生之該中間物，形成具有以下結構之醇化合物：
(c)使該醇化合物與選自由過碘酸鹽、鉻酸鹽、過氧化物、次氯酸鈉及次氯酸鉀組成之群的氧化劑反應以得到該羧酸。
如請求項7之方法，其中R₇為C₅H₁₁，且R₆為甲基或乙基。
如請求項7之方法，其中該反應係使用n-Bu₄NBr進行。
如請求項7之方法，其中該鹼為氫氧化鉀。
如請求項7之方法，其中該氧化劑係選自過碘酸鹽、鉻酸鹽、過氧化物、次氯酸鈉及次氯酸鉀。
如請求項7之方法，其中該氧化劑為次氯酸鈉。
一種式III化合物：
或其鹽，或其水合物，其中R₈為視情況經取代之芳基亞甲基，且該鹽為二鹽酸鹽或二氫溴酸鹽。
如請求項23之化合物或其鹽，其中R₈為苯甲基且該鹽為二鹽酸鹽。