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MC520A1 - Isomérisation de composés organiques insaturés, plus particulièrement de benzo (a) quinolizines - Google Patents

Isomérisation de composés organiques insaturés, plus particulièrement de benzo (a) quinolizines

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MC520A1
MC520A1 MC549A MC549A MC520A1 MC 520 A1 MC520 A1 MC 520A1 MC 549 A MC549 A MC 549A MC 549 A MC549 A MC 549A MC 520 A1 MC520 A1 MC 520A1
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MC
Monaco
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benzo
quinolizine
dimethoxy
tetrahydro
ethyl
Prior art date
Application number
MC549A
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Wellcome Found
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Publication date
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    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
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Description

-ol) i'tSR î3 [/ U
CAS : A 257
BREVET D'INVENTION
Isomérisation de composés organiques insaturés, plus particulièrement de benzo(a)quinolizines.
Société dite : THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED*
quinolizines substituées constitue un stade important dans la synthèse de la (-)-2-déhydro-émétine (substance de formule I ci-dessous) douée d'activité antiamibienne, de la 2-déhydro-émétine racémique et de leurs homologues. Or, la Demanderesse a trouvé un procédé perfectionné pour préparer les 2-alcoxycarbonylméthyl-1 .4.6.7-tétrahydro-11bH-benzo(a)-quinolizines substituées, racémiques ou optiquement actives, répondant à la formule II ci-dessous, par isomérisation des 2-alcoxycarbonylméthylène-1 .2.3.4.6.7-hexahydro-11 bH-benzo(a)-quinolizines correspondantes de formule III au moyen d'une base forte anhydre. De telles bases comprennent les anions alcoxydes ou le carbanion méthylsulfinyle. On peut par exemple utiliser avantageusement les méthoxydes, éthoxydes ou t-butoxydes de métaux alcalins ou d'ammoniums quaternaires.
-o-o-o-o-o-o-o-o-o-
La préparation de 1.4.6.7-tétrahydro-benzo(a)-
- 2 -
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Si le produit doit être isolé, il est préférable de choisir l'alcoxyde correspondant au groupe ester du compos ' car autrement il peut se produire un échange entre les groupes alcoxy, ce qui conduit à un mélange d'esters. Il en est de meme si l'on utilise un alcool comme milieu de réaction.
OC H,
OCR-
(I)
(il)
(ni)
0^1
1
^.C02R CH.C0,,R
Dans ces formules ainsi que dans les formules suivantes, le symbole R désigne un groupe alkyle, R^ un groupe alkyle inférieur et et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un groupe alcoxy.. inférieur ou bien forment ensemble un groupe méthylène-dioxy. On entend ici, par groupe alkyle ou alcoxy inférieur (ou à bas poids moléculaire), un groupe de 1 à 4 atomes de carbone.
Les 2-alcoxycarbonylrnéthylène-3-éthyl-1.2.3 .4,6.7-hexahydro-9.10-dimétoxy-llH-benzo(a)quinolizines racomiques ou optiquement actives peuvent être facilement obtenues
- 3 -
par exemple selon la méthode décrite dans la demande de brevet britannique N° 39934/59 du
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qui consiste à condenser la 2-oxo~benzo(a)-quinolizine correspondante avec un alcoxycarbonylméthylène-triarylphoèphorarae ou bien par une condensation de la meme cétone avec un phos-phonate selon la méthode décrite dans le "Journal of the Chemical Society", 1963, page 1462,
L'un quelconque des stéréo-isomères connus des esters de formule III, ou bien un mélange de tels isomères, résultant c'e la condensation ci-dessus avec un phosphonate, peut être utilisé dans le procédé selon l'invention, ce qui conduit dans tous les cas à un produit de formule II. Si l'on utilise par exemple comme matières premières les formes optiquement actives des dérivés 3-éthyl-9.10-diméthoxyliques, ayant l'une ou l'autre des configurations représentées par les formules IV et V ci-après, il ne se produit pas de racé-misation et l'on obtient 1'énantiomorphe(-) du composé de formule II avec = Et, = R3 = MeO, lequel convient pour la conversion en (-)-2-déhydro-0-méthyl-psychotrine et (-)-2-déhydro-émétine.
ch.co2r la/
—h C2H5
ch.co9r^ °
La forme racémique ou^Forme (<«•) de l'ester de formule II (avec R, = Et, Rp = R- = MeO) peut être transformée
/d'activité optique (-)/ en 2-déhydro-émétine racémique ou douée/ selon les méthodes décrites dans la demande de brevet anglais au nom de la
IN
Demanderesse N2 11 808/64- du 20 Mars 1964
dans le brevet anglais N° 798.847 en date du 29 octobre 1956 ou dans la demande de brevet de l'Union Sud-Africaine N° 62/987 du
Le procédé selon la présente invention peut être avantageusement exécuté au sein d'un milieu contenant un solvant polaire non aqueux, compatible avec les réactifs. On a utilisé avantageusement des alcools inférieurs,
avec l'alcoxyde correspondant comme base et on donne la préférence à de tels alcools. On peut aussi choisir avantageusement le diméthyl-sulfoxyde, avec un alcoxyde ou le carbanion méthylsulfinyle comme base.
La présente invention comprend donc un procédé
de préparation de 2-alcoxycarbonylméthyl-1,4.6.7-tétrahydro-
llbH-benzo(a)quinolizines substituées cîe formule II, selon lequel on traite une 2-aicoxycarbonylméthylène-l.2.3.4.6.7-
hexahydro-llbH-benzo(a)quinolizine de formule III avec une base forte anhydre. Dans un mode d'exécution particulier de l'invention, on prépare une (-)~2-alcoxycarbonylméthyl~3-éthyl-
1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llH-benzo(a)qu inoli zine par traitement avec une base forte anhydre de l^un quelconque des énantiomorphes appropriés de formules IV et V. Cette invention comprend également un procédé de préparation de la 2-déhydro-O-méthylpsychotrine racémique ou douée d'o.cti-
ainsi/
vite optique (~yKquê~ae la 2-déhyclro~émétine racémique ou douée d'activité optique (-),
Les exemples suivants ne sont donnés que pour mieux décrire la présente invention mais ils n'en limitent aucunement la portée.
EXEMPLE 1 :
On chauffe au reflux une solution de 0,8 g de
3 3
sodium dans 16 cm d'éthanol anhydre avec 1,8 em de phtalate d'éthyle pendant dix minutes pour décomposer les traces d'eau puis on chauffe au reflux la solution d'alcoxyde anhydre ainsi obtenue avec 2 g de (+)-2-éthoxycarbonyl-
méthylène-3-éthyl-l.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-diméthoxy-llbH-
benzo(a)quinolizine (composé de formule IV avec R = Et),
sous atmosphère d'azote, pendant une heure un quart. On
évapore ensuite l'alcool sous pression réduite, on refroidit
3
le résidu avec de la glace puis on le secoue avec 125 cm d'eau glacée et 75 cm de benzène, on sépare la solution benzénique, on la lave à l'eau pour en éliminer l'alcali et
3
on la soumet à une extraction avec 80 cm d'acide chlorhy-drique 0,1N. On lave l'extrait au benzène, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de potassium et on 1'épuise avec deux fois 75 cm d1éther diéthylique puis on lave à l'eau la solution du produit dans l'éther, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à l'éther. La matière gommeuse jaune pâle résiduelle est ensuite chauffée légèrement sous pression réduite pour en éliminer les traces d'éther, ce qui donne 1,84 g de (-)-2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl-l,4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine,
[a]^=-218° (c = 2 dans l'éthanol).
EXEMPLE 2 :
On chauffe sous atmosphère d'azote pendant cinq heures, dans un bain à 165°C, un mélange de 1,60 g de (-)-2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl-1.4,6.7-tétrahydro~9.10-dimé thoxy-llbH-benzo[ a jquinolizine, 1,99 g d'homovératrylamine et 0,33 g de 2-hydroxypyridine. Après refroidissement, on ajoute un germe à la matière gommeuse formée *
3 3
et on la met en agitation avec 20 cm d'eau et 10 cm c1'éther cîiéthylique, on abandonne pendant une nuit la suspension formée d'aiguilles incolores puis on la filtre, ce qui donne
1,685 g (rendement 77 %) de (-)-3-éthyl-1.4.6.7--tétrahydro-
9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a) quinoliz.ine-2-homovératryl-
acétamide., point -de fusion 157~159°C,
[a]^ =-185° (c = 1 dans le méthanol).
Ce composé est ensuite cyclisé dans du benzène, au moyen d'oxychlorure de phosphore,en (-)-2-déhydro-0~ méthylpsychotrine et le produit ainsi obtenu est lui-même réduit en (-)-2-déhydro~émétine, selon la méthode décrite dans la demande de brevet Sud-Africaine citée plus haut. EXEMPLE 3 :
On traite 2,5 g de 2-méthoxycarbonylméthylène-3-éthyl-1,2.3.4.6.7~hexahydro~9.10-dimé thoxy-llbH-benz o(a) quinolizine racémique de formule V (R = Me), point de fusion
116-117°C, avec une solution alcoolique d'éthoxyde de sodium
✓ 3
(préparée avec 0,5 g de sodium, 8 cm d'éthanol anhydre et
3
0,9 cm de phtalate d'éthyle de-la manière décrite clans l'exemple 1) et on chauffe le mélange au reflux sous azote, pendant deux heures. On isole ensuite le produit de réaction formé selon la méthode de l'exemple 1, ce qui donne 1,95 g de 2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl~1.4.6,7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)-quinolizine racémique (composé II avec R = R^ = Et, R2 = R^ = MeO), sous la forme d'une matière gommeuse jaune pâle.
EXEMPLE 4 :
La réaction de la 2-éthoxycarbonylméthyl-o--éthyl-1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine racémique avec 11homovératrylamine en présence de 2-hydroxy-pyridine,' de la manière décrite dans l'exemple 2 pour
1'énantiomorphe(-), fournit 1'homovératrylamide 3-éthyl-1.4.6.7-tétrahydro-9.10-dimé thoxy-llbH- benzo ( a )quinolizine-2-acétique racémique, point de fusion 151-152°C, avec un rendement de 76 %.
Ce composé est ensuite cyclisé dans du benzène au moyen d'oxychlorure de phosphore, en 2-déhydro-O-mothyl-psychotrine racémique, laquelle est réduite en 2-déhydro-émetine selon la méthode décrite dans le brevet britannique N° 798.847 cité plus haut.
EXEMPLE 5 :
L'isomérisation de la seconde forme racémique de la 2-méthoxycarbonylméthylène-3-éthyl~l,2.3.4.6.7-hexa-hydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)-quinolizine (formule V avec R = Me), point de fusion 89-90°C, au moyen d'éthoxyde cîe sodium alcoolique, de la manière décrite dans l'exemple 3, fournit le même ester racémique de formule II avec R = R^ = Et R2 = R3 = MeO, avec un rendement de 90 %.
EXEMPLE 6 :
A une solution alcoolique d'éthoxyde de sodium
3
(préparée avec 1,5 g de sodium, 24 cm d'éthanol anhydre et
3
2,7 cm de phtalate d'éthyle) refroidie à 0°C et agitée sous atmosphère d'azote, on ajoute 5 g de (-)-3-éthyl~l.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-diméthoxy-2-oxo--llbH-benzo(a)quinolizine et 4,55 g de méthoxycarbonylméthylphosphonate de dicthyle puis on laisse le mélange revenir de lui-même à la température ordinaire et on abandonne pendant une nuit la solution ainsi obtenue du mélange d'esters stéréo-isomères optiquement actifs de formules IV et V* La solution est ensuite chauffée au reflux pendant deux heures et le produit d'isomérisation formé est isolé selon la méthode donnée dans l'exemple 1, ce qui fournit 5^64 g de (-)-2-éthoxycarbonylméthyl~3-éthyl-
1,4.6,7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine ,
OR
[ce ]j-j =-210° (c = 2 dans l'éthanol). L1 homovératrylamide obtenu à partir de cette quinolizine est identique à tous
égards à celui décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 7 :
De la manière décrite dans l'exemple 6, on fait réagir 15,8 g de (-)-3~éthyl-1.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-
diméthoxy-2-oxo-llbH-benzo(a)quinolizine avec le carbanion phosphonate dérivé du méthoxycarbonylméthylphosphonate de diéthyle (14,4 g). On chauffe ensuite pendant cinq heures sous atmosphère d'azote, dans un bain à la température de
172°C, 19,4 g de la (-)~2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl~
1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine formée avec 23,5 g d'homovératrylamine et 3,9 g de 2-hydroxy-
pyridine. On obtient ainsi 20,3 g de
(-)-3-éthyl~1.4.6,.7-tétrahydro-9.1 0-diméthoxy-11 bH-benzo (a)-qui-
nolizine-2-homovératrylacétamide, point de fusion 157-159°C,
25
[a]^ =-184° (c = 1 dans le méthanol), ce qui représente un rendement d'ensemble de 75 % par rapport a la (-)-2-oxobenzo (a)quinolizine.
EXEMPLE 8 :
Si, dans la réaction décrite à l'exemple 6, on remplace par 11éthoxycarbonylméthylphosphonate de diéthyle l'ester méthylique correspondant, on obtient un reridement aussi élevé en (~)-2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl~1.4,6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine.
EXEMPLE 9 î
En exécutant le procédé décrit dans l'exemple 3 en présence de méthoxyde de sodium méthanolique à la place de l'éthoxyde de sodium alcoolique, 1'isomérisation se fait également en donnant 2,2 g de 3-éthyl~1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-2-méthoxycarbonylméthyl-llbH-benzo(a)quinolizine
racémique sous la forme d'une matière gommeuse jaune pâle, qui présente dans l'infrarouge le spectre d'absorption attendu.
EXEMPLE 10 :
On déshuile 0,35 g d'une dispersion huileuse à 50 % d'hydrure de sodium en lavant plusieurs fois avec de l'éther de pétrole sec (ébullition 40-60°C) sous une atmosphère d'azote sec et on évapore les traces d'éther de pétrole restantes de la matière solide résiduelle dans un courant d'azote sec et tiède. On ajoute ensuite 6,5 cm de diméthyl-sulfoxyde, on chauffe le mélange pendant quarante-cinq minutes dans un bain à la température de 70-75°C, on refroidit dans un bain d'eau glacée la solution ainsi formée de "dimsyl-sodium" et on la traite avec 1 g de (+)-2-éthoxycarbonyl-méthylène-3-éthyl-1.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine (composé IV avec R = Et). On laisse ensuite le mélange revenir de lui-même a la température ordinaire, en agitant et au bout de cinq minutes seulement à
3d'eau
25°C, on secoue la solution avec 40 cm /et 40 cm d'éther diéthylique, tout en refroidissant. On filtre le mélange sur Hyflo puis on lave à l'eau la solution du produit dans l'éther, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à l'éther. On chauffe légèrement la matière gommeuse jaune pâle résiduelle sous pression réduite pour en éliminer les traces d'éther, ce qui donne 0,52 g de (-)-2-éthoxycarbonyl-méthyl-3-éthyl-l.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo (a)quinolizine, [ajj} =-227 ° (c = 1,87 dans l'éthanol), qui présente dans l'infrarouge le spectre d'absorption attendu pour ce composé.
- 10 -
EXEMPLE 11 :
De la manière décrite dans l'exemple 6, on fait réagir 15 g de 1.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-diméthoxy-3-méthyl-2-oxo-llbH-benzo(a)quinolizino£acémique avec le carbanion 5 phosphonate dérivé de 1'éthoxycarbonylméthylphosphonate de diéthyle (15,3 g). Le produit d1isomérisation formé, la 2-éthoxycarbonylméthyl-l.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-3-méthyl-llbH-benzo(a)quinolizine, est ensuite chauffé avec 22 g d'homovératrylaminé et 3,6 g de 2-hydroxypyricIine 10 sous atmosphère d'azote à 165-170°C pendant cinq heures,
ce qui donne 14,5 g d'homovératrylamide de l'acide 1,4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-3-méthyl-llbH-benzo(a)quinolizine-2-acétique, point de fusion 139-140°C.
(b)

Claims (1)

  1. - 11 -
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    25
    30
    RE S U M E La présente invention comprend notamment : 1°) Un procédé de préparation de 2-alcoxycarbonyl-méthyl-1.4.6.7-tétrahydro-llbH-benzo(a)quinolizines substituées de formule II
    (II)
    CH2.C0oR
    dans laquelle le symbole R désigne un groupe alkyle, R^ un groupe alkyle inférieur (de 1 à 4 atomes de carbone) et R2 et R^, qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un groupe alcoxy inférieur (de 1 à 4 atomes de carbone) ou forment ensemble un groupe méthylène-dioxy •.-r procédé selon lequel on traite un composé d.e formule III
    (III)
    ch.co2r avec une base forte anhydre.
    2°) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 1°, présentant les particularités suivantes, prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :
    a) le traitement est exécuté dans un solvant polaire non aqueux, compatible avec les réactifs utilisés ;
    b) la base forte est constituée par un anion alcoxyde ;
    c) le solvant est le diméthyl-sulfoxyde et la base est constituée par le carbanion méthylsulfinyle ;
    d) on prépare une 2-alcoxycarbonylméthyl-3-éthyl-1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-1lbH-benzo(a)quinoli zine à partir d'une 2-alcoxycarbonylméthylène-3~éthyl-1.2.3.4.6.7-hexahydrb-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine ;
    e) on prépare une (-)-2-alcoxycarbonylmêthyl-3-éthyl-1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benz o(a)quinolizine à partir d'une 2-alcoxycarbonylméthylène~3-éthyl-1.2. 3..4.6.7-hexahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine ayant l'une ou l'autre des configurations représentées par les formules IV et V
    f) le solvant est l'éthanol et la base est constituée par lip.nion éthoxyde ;
    g) le groupe alcoxy est un groupe éthoxy ;
    h) on prépare une 2-alcoxycarbonylméthyl-l.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-3-méthy1-1lbH-benzo(a)quinolizine, en particulier la 2-éthoxycarbonylméthyl-l.4.6.7-totrahyciro-9.10-diméthoxy-3-méthyl-llbH(a)quinolizine, à partir d'une 2-alcoxycarbonylméthylène-l.2.3.4.6,7-hexahydro-9.10-
    dimé thoxy-3-méthy 1-1 lbH-benzo( a)quinolizine.
    3°) Les composés obtenus selon le procède spécifié sous 1° et 2°, en particulier la 2-éthoxycarbonylmothyl-3-éthyl-1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a) quinolizine, la (-)-2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl~l.4.6.7-tétrahydro-9.10~diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine et la 2-éthoxycarbonylméthyl-l.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-3-méthyl-llbH-benzo(a)quinoli zin e.
    - 13 -
    4°) Un procédé de préparation de la 2-déhydro-O-méthylpsychotrine et de la (-)-2-déhydro-0~méthylpsychotrine, selon lequel on condense une 2-alcoxy- ou une (~)-2-alcoxy-carbonylméthyl-3-éthyl-1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-5 benzo(a)quinolizine obtenues selon le procédé spécifié sous
    1° et 2° avec 1'homovératrylamine puis on cyclise l'homo-vératrylamide ainsi obtenu.
    5°) Un procédé de préparation de la 2-déhydro-émétine et de la (-)-2-dehydro-émétine, selon lequel on 10 réduit la 2-déhydro-0-méthylpsychotrine ou la (-)-2-déhydro-
    O-méthylpsychotrine obtenues selon le procédé spécifié sous 4°.
    6°) Les produits obtenus selon les procodé spécifiés sous 4° et 5°.
    O R ! G I M ^ f
    . A
    en ps-res
    5 \vc:s
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MC549A 1964-03-20 1965-03-19 Isomérisation de composés organiques insaturés, plus particulièrement de benzo (a) quinolizines MC520A1 (fr)

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