MC520A1 - Isomerization of unsaturated organic compounds, more particularly of benzo (a) quinolizines - Google Patents
Isomerization of unsaturated organic compounds, more particularly of benzo (a) quinolizinesInfo
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Description
-ol) i'tSR î3 [/ U -ol) i'tSR î3 [/ U
CAS : A 257 CASE: A 257
BREVET D'INVENTION PATENT FOR INVENTION
Isomérisation de composés organiques insaturés, plus particulièrement de benzo(a)quinolizines. Isomerization of unsaturated organic compounds, more particularly of benzo(a)quinolizines.
Société dite : THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED* Company called: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED*
quinolizines substituées constitue un stade important dans la synthèse de la (-)-2-déhydro-émétine (substance de formule I ci-dessous) douée d'activité antiamibienne, de la 2-déhydro-émétine racémique et de leurs homologues. Or, la Demanderesse a trouvé un procédé perfectionné pour préparer les 2-alcoxycarbonylméthyl-1 .4.6.7-tétrahydro-11bH-benzo(a)-quinolizines substituées, racémiques ou optiquement actives, répondant à la formule II ci-dessous, par isomérisation des 2-alcoxycarbonylméthylène-1 .2.3.4.6.7-hexahydro-11 bH-benzo(a)-quinolizines correspondantes de formule III au moyen d'une base forte anhydre. De telles bases comprennent les anions alcoxydes ou le carbanion méthylsulfinyle. On peut par exemple utiliser avantageusement les méthoxydes, éthoxydes ou t-butoxydes de métaux alcalins ou d'ammoniums quaternaires. Substituted quinolizines constitute an important step in the synthesis of (-)-2-dehydroemetine (substance of formula I below), which has antiamoebic activity, racemic 2-dehydroemetine, and their analogues. The Applicant has discovered an improved process for preparing substituted, racemic, or optically active 2-alkoxycarbonylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo(a)-quinolizines of formula II below, by isomerization of the corresponding 2-alkoxycarbonylmethylene-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo(a)-quinolizines of formula III using a strong anhydrous base. Such bases include alkoxide anions or methylsulfinyl carbanion. For example, methoxides, ethoxides or t-butoxides of alkali metals or quaternary ammoniums can be used to advantage.
-o-o-o-o-o-o-o-o-o- -o-o-o-o-o-o-o-o-o-
La préparation de 1.4.6.7-tétrahydro-benzo(a)- The preparation of 1,4,6,7-tetrahydro-benzo(a)-
- 2 - - 2 -
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Si le produit doit être isolé, il est préférable de choisir l'alcoxyde correspondant au groupe ester du compos ' car autrement il peut se produire un échange entre les groupes alcoxy, ce qui conduit à un mélange d'esters. Il en est de meme si l'on utilise un alcool comme milieu de réaction. If the product is to be isolated, it is preferable to choose the alkoxide corresponding to the ester group of the compound, because otherwise an exchange may occur between the alkoxy groups, leading to a mixture of esters. The same applies if an alcohol is used as the reaction medium.
OC H, OC H,
OCR- OCR-
(I) (I)
(il) (he)
(ni) (neither)
0^1 0^1
1 1
^.C02R CH.C0,,R ^.C02R CH.C0,,R
Dans ces formules ainsi que dans les formules suivantes, le symbole R désigne un groupe alkyle, R^ un groupe alkyle inférieur et et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un groupe alcoxy.. inférieur ou bien forment ensemble un groupe méthylène-dioxy. On entend ici, par groupe alkyle ou alcoxy inférieur (ou à bas poids moléculaire), un groupe de 1 à 4 atomes de carbone. In these formulas, as well as in the following formulas, the symbol R denotes an alkyl group, R^ a lower alkyl group, and Rg and Rg, which may be identical or different, each denote a lower alkoxy group or together form a methylenedioxy group. Here, a lower (or low molecular weight) alkyl or alkoxy group is understood to be a group of 1 to 4 carbon atoms.
Les 2-alcoxycarbonylrnéthylène-3-éthyl-1.2.3 .4,6.7-hexahydro-9.10-dimétoxy-llH-benzo(a)quinolizines racomiques ou optiquement actives peuvent être facilement obtenues Racomic or optically active 2-alkoxycarbonylrethylene-3-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimetoxy-11H-benzo(a)quinolizines can be readily obtained
- 3 - - 3 -
par exemple selon la méthode décrite dans la demande de brevet britannique N° 39934/59 du for example according to the method described in British patent application No. 39934/59 of
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qui consiste à condenser la 2-oxo~benzo(a)-quinolizine correspondante avec un alcoxycarbonylméthylène-triarylphoèphorarae ou bien par une condensation de la meme cétone avec un phos-phonate selon la méthode décrite dans le "Journal of the Chemical Society", 1963, page 1462, which consists of condensing the corresponding 2-oxo-benzo(a)-quinolizine with an alkoxycarbonylmethylene-triarylphoephorate or by condensation of the same ketone with a phos-phonate according to the method described in the "Journal of the Chemical Society", 1963, page 1462,
L'un quelconque des stéréo-isomères connus des esters de formule III, ou bien un mélange de tels isomères, résultant c'e la condensation ci-dessus avec un phosphonate, peut être utilisé dans le procédé selon l'invention, ce qui conduit dans tous les cas à un produit de formule II. Si l'on utilise par exemple comme matières premières les formes optiquement actives des dérivés 3-éthyl-9.10-diméthoxyliques, ayant l'une ou l'autre des configurations représentées par les formules IV et V ci-après, il ne se produit pas de racé-misation et l'on obtient 1'énantiomorphe(-) du composé de formule II avec = Et, = R3 = MeO, lequel convient pour la conversion en (-)-2-déhydro-0-méthyl-psychotrine et (-)-2-déhydro-émétine. Any one of the known stereoisomers of the esters of formula III, or a mixture of such isomers, resulting from the above condensation with a phosphonate, can be used in the process according to the invention, which in all cases leads to a product of formula II. If, for example, the optically active forms of 3-ethyl-9.10-dimethoxylic derivatives, having one or the other of the configurations represented by formulas IV and V below, are used as starting materials, no racemization occurs and the enantiomorph(-) of the compound of formula II is obtained with = Et, = R3 = MeO, which is suitable for conversion into (-)-2-dehydro-O-methylpsychotrine and (-)-2-dehydroemetine.
ch.co2r la/ ch.co2r la/
—h C2H5 —h C2H5
ch.co9r^ ° ch.co9r^ °
La forme racémique ou^Forme (<«•) de l'ester de formule II (avec R, = Et, Rp = R- = MeO) peut être transformée The racemic form or ^Form (<«•) of the ester of formula II (with R, = Et, Rp = R- = MeO) can be transformed
/d'activité optique (-)/ en 2-déhydro-émétine racémique ou douée/ selon les méthodes décrites dans la demande de brevet anglais au nom de la /optical activity (-)/ in racemic or gifted 2-dehydroemetine/ according to the methods described in the English patent application in the name of the
IN IN
Demanderesse N2 11 808/64- du 20 Mars 1964 Applicant No. 2 11 808/64 - dated March 20, 1964
dans le brevet anglais N° 798.847 en date du 29 octobre 1956 ou dans la demande de brevet de l'Union Sud-Africaine N° 62/987 du in English patent No. 798,847 dated October 29, 1956 or in South African Union patent application No. 62/987 of
Le procédé selon la présente invention peut être avantageusement exécuté au sein d'un milieu contenant un solvant polaire non aqueux, compatible avec les réactifs. On a utilisé avantageusement des alcools inférieurs, The process according to the present invention can advantageously be carried out in a medium containing a non-aqueous polar solvent compatible with the reagents. Lower alcohols have been advantageously used,
avec l'alcoxyde correspondant comme base et on donne la préférence à de tels alcools. On peut aussi choisir avantageusement le diméthyl-sulfoxyde, avec un alcoxyde ou le carbanion méthylsulfinyle comme base. with the corresponding alkoxide as a base, and preference is given to such alcohols. Dimethyl sulfoxide can also be advantageously chosen, with an alkoxide or methyl sulfinyl carbanion as a base.
La présente invention comprend donc un procédé The present invention therefore includes a method
de préparation de 2-alcoxycarbonylméthyl-1,4.6.7-tétrahydro- preparation of 2-alkoxycarbonylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-
llbH-benzo(a)quinolizines substituées cîe formule II, selon lequel on traite une 2-aicoxycarbonylméthylène-l.2.3.4.6.7- 1lbH-benzo(a)quinolizines substituted according to formula II, according to which a 2-α-oxycarbonylmethylene-1.2.3.4.6.7- is treated
hexahydro-llbH-benzo(a)quinolizine de formule III avec une base forte anhydre. Dans un mode d'exécution particulier de l'invention, on prépare une (-)~2-alcoxycarbonylméthyl~3-éthyl- hexahydro-11HB-benzo(a)quinolizine of formula III with a strong anhydrous base. In a particular embodiment of the invention, a (-)-2-alkoxycarbonylmethyl-3-ethyl-
1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llH-benzo(a)qu inoli zine par traitement avec une base forte anhydre de l^un quelconque des énantiomorphes appropriés de formules IV et V. Cette invention comprend également un procédé de préparation de la 2-déhydro-O-méthylpsychotrine racémique ou douée d'o.cti- 1.4.6.7-tetrahydro-9.10-dimethoxy-11H-benzo(a)qu inolizine by treatment with a strong anhydrous base of any of the appropriate enantiomers of formulas IV and V. This invention also includes a process for preparing racemic or octi- 2-dehydro-O-methylpsychotrine
ainsi/ Thus/
vite optique (~yKquê~ae la 2-déhyclro~émétine racémique ou douée d'activité optique (-), fast optical (~yKquê~ae racemic 2-dehydroxychloridemetine or endowed with optical activity (-),
Les exemples suivants ne sont donnés que pour mieux décrire la présente invention mais ils n'en limitent aucunement la portée. The following examples are given only to better describe the present invention but do not in any way limit its scope.
EXEMPLE 1 : EXAMPLE 1:
On chauffe au reflux une solution de 0,8 g de A solution of 0.8 g of
3 3 3 3
sodium dans 16 cm d'éthanol anhydre avec 1,8 em de phtalate d'éthyle pendant dix minutes pour décomposer les traces d'eau puis on chauffe au reflux la solution d'alcoxyde anhydre ainsi obtenue avec 2 g de (+)-2-éthoxycarbonyl- sodium in 16 cm of anhydrous ethanol with 1.8 mg of ethyl phthalate for ten minutes to decompose traces of water, then the resulting anhydrous alkoxide solution is heated under reflux with 2 g of (+)-2-ethoxycarbonyl-
méthylène-3-éthyl-l.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-diméthoxy-llbH- methylene-3-ethyl-l.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-dimethoxy-llbH-
benzo(a)quinolizine (composé de formule IV avec R = Et), benzo(a)quinolizine (compound of formula IV with R = Et),
sous atmosphère d'azote, pendant une heure un quart. On under a nitrogen atmosphere, for one hour and fifteen minutes.
évapore ensuite l'alcool sous pression réduite, on refroidit The alcohol is then evaporated under reduced pressure, and the system is cooled.
3 3
le résidu avec de la glace puis on le secoue avec 125 cm d'eau glacée et 75 cm de benzène, on sépare la solution benzénique, on la lave à l'eau pour en éliminer l'alcali et the residue with ice then shake it with 125 cm of ice water and 75 cm of benzene, separate the benzene solution, wash it with water to remove the alkali and
3 3
on la soumet à une extraction avec 80 cm d'acide chlorhy-drique 0,1N. On lave l'extrait au benzène, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de potassium et on 1'épuise avec deux fois 75 cm d1éther diéthylique puis on lave à l'eau la solution du produit dans l'éther, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à l'éther. La matière gommeuse jaune pâle résiduelle est ensuite chauffée légèrement sous pression réduite pour en éliminer les traces d'éther, ce qui donne 1,84 g de (-)-2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl-l,4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine, It is subjected to extraction with 80 cm⁻¹ of 0.1N hydrochloric acid. The extract is washed with benzene, alkalinized with potassium hydroxide, and exhausted with two 75 cm⁻¹ of diethyl ether. The solution of the product in ether is then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated with ether. The residual pale yellow gummy material is then gently heated under reduced pressure to remove traces of ether, yielding 1.84 g of (-)-2-ethoxycarbonylmethyl-3-ethyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-11bH-benzo(a)quinolizine.
[a]^=-218° (c = 2 dans l'éthanol). [a]^=-218° (c = 2 in ethanol).
EXEMPLE 2 : EXAMPLE 2:
On chauffe sous atmosphère d'azote pendant cinq heures, dans un bain à 165°C, un mélange de 1,60 g de (-)-2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl-1.4,6.7-tétrahydro~9.10-dimé thoxy-llbH-benzo[ a jquinolizine, 1,99 g d'homovératrylamine et 0,33 g de 2-hydroxypyridine. Après refroidissement, on ajoute un germe à la matière gommeuse formée * A mixture of 1.60 g of (-)-2-ethoxycarbonylmethyl-3-ethyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethylethoxy-11H-benzo[a]quinolizine, 1.99 g of homoveratrylamine, and 0.33 g of 2-hydroxypyridine is heated under a nitrogen atmosphere for five hours in a bath at 165°C. After cooling, a germinal culture is added to the gummy substance formed.
3 3 3 3
et on la met en agitation avec 20 cm d'eau et 10 cm c1'éther cîiéthylique, on abandonne pendant une nuit la suspension formée d'aiguilles incolores puis on la filtre, ce qui donne and it is stirred with 20 cm of water and 10 cm of ethyl ether, the suspension formed of colorless needles is left overnight, then it is filtered, which gives
1,685 g (rendement 77 %) de (-)-3-éthyl-1.4.6.7--tétrahydro- 1.685 g (yield 77%) of (-)-3-ethyl-1,4,6,7--tetrahydro-
9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a) quinoliz.ine-2-homovératryl- 9.10-dimethoxy-llbH-benzo(a) quinoliz.ine-2-homoveratryl-
acétamide., point -de fusion 157~159°C, acetamide, melting point 157~159°C
[a]^ =-185° (c = 1 dans le méthanol). [a]^ = -185° (c = 1 in methanol).
Ce composé est ensuite cyclisé dans du benzène, au moyen d'oxychlorure de phosphore,en (-)-2-déhydro-0~ méthylpsychotrine et le produit ainsi obtenu est lui-même réduit en (-)-2-déhydro~émétine, selon la méthode décrite dans la demande de brevet Sud-Africaine citée plus haut. EXEMPLE 3 : This compound is then cyclized in benzene, using phosphorus oxychloride, to (-)-2-dehydro-O-methylpsychotrine, and the product thus obtained is itself reduced to (-)-2-dehydroemetine, according to the method described in the South African patent application cited above. EXAMPLE 3:
On traite 2,5 g de 2-méthoxycarbonylméthylène-3-éthyl-1,2.3.4.6.7~hexahydro~9.10-dimé thoxy-llbH-benz o(a) quinolizine racémique de formule V (R = Me), point de fusion 2.5 g of racemic 2-methoxycarbonylmethylene-3-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dime thoxy-11H-benz(a) quinolizine of formula V (R = Me) is treated.
116-117°C, avec une solution alcoolique d'éthoxyde de sodium 116-117°C, with an alcoholic solution of sodium ethoxide
✓ 3 ✓ 3
(préparée avec 0,5 g de sodium, 8 cm d'éthanol anhydre et (prepared with 0.5 g of sodium, 8 cm of anhydrous ethanol and
3 3
0,9 cm de phtalate d'éthyle de-la manière décrite clans l'exemple 1) et on chauffe le mélange au reflux sous azote, pendant deux heures. On isole ensuite le produit de réaction formé selon la méthode de l'exemple 1, ce qui donne 1,95 g de 2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl~1.4.6,7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)-quinolizine racémique (composé II avec R = R^ = Et, R2 = R^ = MeO), sous la forme d'une matière gommeuse jaune pâle. 0.9 cm of ethyl phthalate (in the manner described in Example 1) and the mixture is heated under reflux in nitrogen for two hours. The reaction product formed according to the method of Example 1 is then isolated, giving 1.95 g of racemic 2-ethoxycarbonylmethyl-3-ethyl~1.4.6,7-tetrahydro-9.10-dimethoxy-11bH-benzo(a)-quinolizine (compound II with R = R^ = Et, R2 = R^ = MeO), in the form of a pale yellow gummy substance.
EXEMPLE 4 : EXAMPLE 4:
La réaction de la 2-éthoxycarbonylméthyl-o--éthyl-1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine racémique avec 11homovératrylamine en présence de 2-hydroxy-pyridine,' de la manière décrite dans l'exemple 2 pour The reaction of racemic 2-ethoxycarbonylmethyl-o-ethyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-11bH-benzo(a)quinolizine with homoveratrylamine in the presence of 2-hydroxypyridine,' in the manner described in Example 2 for
1'énantiomorphe(-), fournit 1'homovératrylamide 3-éthyl-1.4.6.7-tétrahydro-9.10-dimé thoxy-llbH- benzo ( a )quinolizine-2-acétique racémique, point de fusion 151-152°C, avec un rendement de 76 %. The enantiomorph(-) provides homoveratrylamide 3-ethyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethylethyl-11bH-benzo(a)quinolizine-2-acetic racemic, melting point 151-152°C, with a yield of 76%.
Ce composé est ensuite cyclisé dans du benzène au moyen d'oxychlorure de phosphore, en 2-déhydro-O-mothyl-psychotrine racémique, laquelle est réduite en 2-déhydro-émetine selon la méthode décrite dans le brevet britannique N° 798.847 cité plus haut. This compound is then cyclized in benzene using phosphorus oxychloride, to racemic 2-dehydro-O-mothyl-psychotrine, which is reduced to 2-dehydro-emetine according to the method described in British Patent No. 798,847 cited above.
EXEMPLE 5 : EXAMPLE 5:
L'isomérisation de la seconde forme racémique de la 2-méthoxycarbonylméthylène-3-éthyl~l,2.3.4.6.7-hexa-hydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)-quinolizine (formule V avec R = Me), point de fusion 89-90°C, au moyen d'éthoxyde cîe sodium alcoolique, de la manière décrite dans l'exemple 3, fournit le même ester racémique de formule II avec R = R^ = Et R2 = R3 = MeO, avec un rendement de 90 %. Isomerization of the second racemic form of 2-methoxycarbonylmethylene-3-ethyl~l,2.3.4.6.7-hexa-hydro-9.10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-quinolizine (formula V with R = Me), melting point 89-90°C, by means of alcoholic sodium ethoxide, in the manner described in Example 3, gives the same racemic ester of formula II with R = R^ = Et R2 = R3 = MeO, with a yield of 90%.
EXEMPLE 6 : EXAMPLE 6:
A une solution alcoolique d'éthoxyde de sodium To an alcoholic solution of sodium ethoxide
3 3
(préparée avec 1,5 g de sodium, 24 cm d'éthanol anhydre et (prepared with 1.5 g of sodium, 24 cm of anhydrous ethanol and
3 3
2,7 cm de phtalate d'éthyle) refroidie à 0°C et agitée sous atmosphère d'azote, on ajoute 5 g de (-)-3-éthyl~l.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-diméthoxy-2-oxo--llbH-benzo(a)quinolizine et 4,55 g de méthoxycarbonylméthylphosphonate de dicthyle puis on laisse le mélange revenir de lui-même à la température ordinaire et on abandonne pendant une nuit la solution ainsi obtenue du mélange d'esters stéréo-isomères optiquement actifs de formules IV et V* La solution est ensuite chauffée au reflux pendant deux heures et le produit d'isomérisation formé est isolé selon la méthode donnée dans l'exemple 1, ce qui fournit 5^64 g de (-)-2-éthoxycarbonylméthyl~3-éthyl- 2.7 cm of ethyl phthalate) cooled to 0°C and stirred under a nitrogen atmosphere, 5 g of (-)-3-ethyl~l.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-dimethoxy-2-oxo--11bH-benzo(a)quinolizine and 4.55 g of dicthyl methoxycarbonylmethylphosphonate are added, then the mixture is allowed to return to room temperature spontaneously and the resulting solution of the mixture of optically active stereoisomeric esters of formulas IV and V is left overnight. The solution is then heated under reflux for two hours and the isomerization product formed is isolated according to the method given in Example 1, which yields 5.64 g of (-)-2-ethoxycarbonylmethyl~3-ethyl-
1,4.6,7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine , 1,4.6,7-tetrahydro-9.10-dimethoxy-llbH-benzo(a)quinolizine,
OR GOLD
[ce ]j-j =-210° (c = 2 dans l'éthanol). L1 homovératrylamide obtenu à partir de cette quinolizine est identique à tous [ce]j-j = -210° (c = 2 in ethanol). L1 homoveratrylamide obtained from this quinolizine is identical to all
égards à celui décrit dans l'exemple 2. with regard to the one described in example 2.
EXEMPLE 7 : EXAMPLE 7:
De la manière décrite dans l'exemple 6, on fait réagir 15,8 g de (-)-3~éthyl-1.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10- In the manner described in example 6, 15.8 g of (-)-3~ethyl-1.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10- are reacted
diméthoxy-2-oxo-llbH-benzo(a)quinolizine avec le carbanion phosphonate dérivé du méthoxycarbonylméthylphosphonate de diéthyle (14,4 g). On chauffe ensuite pendant cinq heures sous atmosphère d'azote, dans un bain à la température de dimethoxy-2-oxo-11BH-benzo(a)quinolizine with the phosphonate carbanion derived from diethyl methoxycarbonylmethylphosphonate (14.4 g). It is then heated for five hours under a nitrogen atmosphere, in a bath at the temperature of
172°C, 19,4 g de la (-)~2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl~ 172°C, 19.4 g of (-)~2-ethoxycarbonylmethyl-3-ethyl~
1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine formée avec 23,5 g d'homovératrylamine et 3,9 g de 2-hydroxy- 1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-11bH-benzo(a)quinolizine formed with 23.5 g of homoveratrylamine and 3.9 g of 2-hydroxy-
pyridine. On obtient ainsi 20,3 g de pyridine. This yields 20.3 g of
(-)-3-éthyl~1.4.6,.7-tétrahydro-9.1 0-diméthoxy-11 bH-benzo (a)-qui- (-)-3-ethyl~1,4,6,7-tetrahydro-9,1-dimethoxy-11 bH-benzo (a)-qui-
nolizine-2-homovératrylacétamide, point de fusion 157-159°C, nolizine-2-homoveratrylacetamide, melting point 157-159°C,
25 25
[a]^ =-184° (c = 1 dans le méthanol), ce qui représente un rendement d'ensemble de 75 % par rapport a la (-)-2-oxobenzo (a)quinolizine. [a]^ =-184° (c = 1 in methanol), which represents an overall yield of 75% compared to (-)-2-oxobenzo (a)quinolizine.
EXEMPLE 8 : EXAMPLE 8:
Si, dans la réaction décrite à l'exemple 6, on remplace par 11éthoxycarbonylméthylphosphonate de diéthyle l'ester méthylique correspondant, on obtient un reridement aussi élevé en (~)-2-éthoxycarbonylméthyl-3-éthyl~1.4,6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine. If, in the reaction described in example 6, the corresponding methyl ester is replaced by diethyl ethoxycarbonylmethylphosphonate, a similarly high re-riding of (~)-2-ethoxycarbonylmethyl-3-ethyl~1.4,6.7-tetrahydro-9.10-dimethoxy-11bH-benzo(a)quinolizine is obtained.
EXEMPLE 9 î EXAMPLE 9
En exécutant le procédé décrit dans l'exemple 3 en présence de méthoxyde de sodium méthanolique à la place de l'éthoxyde de sodium alcoolique, 1'isomérisation se fait également en donnant 2,2 g de 3-éthyl~1.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-2-méthoxycarbonylméthyl-llbH-benzo(a)quinolizine By performing the process described in Example 3 in the presence of methanolic sodium methoxide instead of alcoholic sodium ethoxide, the isomerization also occurs, yielding 2.2 g of 3-ethyl~1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2-methoxycarbonylmethyl-11H-benzo(a)quinolizine
racémique sous la forme d'une matière gommeuse jaune pâle, qui présente dans l'infrarouge le spectre d'absorption attendu. racemic in the form of a pale yellow gummy substance, which exhibits the expected absorption spectrum in the infrared.
EXEMPLE 10 : EXAMPLE 10:
On déshuile 0,35 g d'une dispersion huileuse à 50 % d'hydrure de sodium en lavant plusieurs fois avec de l'éther de pétrole sec (ébullition 40-60°C) sous une atmosphère d'azote sec et on évapore les traces d'éther de pétrole restantes de la matière solide résiduelle dans un courant d'azote sec et tiède. On ajoute ensuite 6,5 cm de diméthyl-sulfoxyde, on chauffe le mélange pendant quarante-cinq minutes dans un bain à la température de 70-75°C, on refroidit dans un bain d'eau glacée la solution ainsi formée de "dimsyl-sodium" et on la traite avec 1 g de (+)-2-éthoxycarbonyl-méthylène-3-éthyl-1.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo(a)quinolizine (composé IV avec R = Et). On laisse ensuite le mélange revenir de lui-même a la température ordinaire, en agitant et au bout de cinq minutes seulement à 0.35 g of a 50% sodium hydride oil dispersion is de-oiled by washing several times with dry petroleum ether (boiling point 40-60°C) under a dry nitrogen atmosphere, and the remaining traces of petroleum ether from the residual solid material are evaporated in a stream of warm, dry nitrogen. 6.5 cm³ of dimethyl sulfoxide is then added, the mixture is heated for forty-five minutes in a bath at a temperature of 70-75°C, the resulting "dimsyl-sodium" solution is cooled in an ice-water bath, and it is treated with 1 g of (+)-2-ethoxycarbonyl-methylene-3-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-11bH-benzo(a)quinolizine (compound IV with R = Et). The mixture is then allowed to return to room temperature on its own, while stirring, and after only five minutes...
3d'eau 3d water
25°C, on secoue la solution avec 40 cm /et 40 cm d'éther diéthylique, tout en refroidissant. On filtre le mélange sur Hyflo puis on lave à l'eau la solution du produit dans l'éther, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à l'éther. On chauffe légèrement la matière gommeuse jaune pâle résiduelle sous pression réduite pour en éliminer les traces d'éther, ce qui donne 0,52 g de (-)-2-éthoxycarbonyl-méthyl-3-éthyl-l.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-llbH-benzo (a)quinolizine, [ajj} =-227 ° (c = 1,87 dans l'éthanol), qui présente dans l'infrarouge le spectre d'absorption attendu pour ce composé. At 25°C, the solution is shaken with 40 cm³ of diethyl ether while cooling. The mixture is filtered through Hyflo, then the solution of the product in ether is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated with ether. The remaining pale yellow gummy material is gently heated under reduced pressure to remove traces of ether, yielding 0.52 g of (-)-2-ethoxycarbonyl-methyl-3-ethyl-1.4.6.7-tetrahydro-9.10-dimethoxy-11bH-benzo(a)quinolizine, [ajj} = -227° (c = 1.87 in ethanol), which exhibits the expected infrared absorption spectrum for this compound.
- 10 - - 10 -
EXEMPLE 11 : EXAMPLE 11:
De la manière décrite dans l'exemple 6, on fait réagir 15 g de 1.2.3.4.6.7-hexahydro-9.10-diméthoxy-3-méthyl-2-oxo-llbH-benzo(a)quinolizino£acémique avec le carbanion 5 phosphonate dérivé de 1'éthoxycarbonylméthylphosphonate de diéthyle (15,3 g). Le produit d1isomérisation formé, la 2-éthoxycarbonylméthyl-l.4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-3-méthyl-llbH-benzo(a)quinolizine, est ensuite chauffé avec 22 g d'homovératrylaminé et 3,6 g de 2-hydroxypyricIine 10 sous atmosphère d'azote à 165-170°C pendant cinq heures, In the manner described in Example 6, 15 g of 1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-methyl-2-oxo-11BH-benzo(a)quinolizinoacemic is reacted with the 5-phosphonate carbanion derived from diethyl ethoxycarbonylmethylphosphonate (15.3 g). The isomerization product formed, 2-ethoxycarbonylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-3-methyl-11BH-benzo(a)quinolizine, is then heated with 22 g of homoveratrylamine and 3.6 g of 2-hydroxypyricin 10 under a nitrogen atmosphere at 165–170°C for five hours.
ce qui donne 14,5 g d'homovératrylamide de l'acide 1,4.6.7-tétrahydro-9.10-diméthoxy-3-méthyl-llbH-benzo(a)quinolizine-2-acétique, point de fusion 139-140°C. which gives 14.5 g of homoveratrylamide of 1,4.6.7-tetrahydro-9.10-dimethoxy-3-methyl-11bH-benzo(a)quinolizine-2-acetic acid, melting point 139-140°C.
(b) (b)
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