MC2216A1

MC2216A1 - Procede pour la preparation de composes antiviraux et de formulations pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: MC2216A1
Application number: MC912170A
Authority: MC
Inventors: Georges Rahim Saad; Vladimira Bugunovic-Ba Mirjana; Edward Tranter George
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1990-02-16
Filing date: 1991-02-15
Publication date: 1993-02-02
Also published as: JPH05320187A; HUT56578A; IE910524A1; GB9003543D0; KR910015304A; ZA911154B; IL97173A0; FI910753A7; PT96783A; NO910607L; NO910607D0; NZ237131A; EP0442757A3; EP0442757A2; FI910753A0; FI910753L; AU7112891A

Description

La présente invention concerne certains analogues de nucléosides fluorés en 3', leurs dérivés pharmaceuti-quement acceptables et l'utilisation thérapeutique de ces analogues et dérivés, notamment pour le traitement ou la 5 prophylaxie de certaines infections virales.

Un groupe de virus qui a récemment pris une importance particulière est celui des rétrovirus. Les rétrovirus forment un sous-groupe des virus a ARN qui, pour se répliquer, doivent tout d'abord effectuer la 10 "rétrotranscription" de l'ARN de leur génome en ADN (la "transcription" désigne classiquement la synthèse d'ARN à partir d'ADN). Une fois qu'il est sous la forme d'ADN, le génome viral peut s'incorporer au génome de la cellule hôte, ce qui lui permet de tirer parti des mécanismes de 15 transcription/traduction de la cellule hôte à ses propres fins de réplication. Dès lors qu'il est incorporé, 1 ' ADN viral est pratiquement indifférenciable de 1'ADN de l'hôte et, dans cet état, le virus peut persister durant la vie de la cellule.

20 Une espèce de rétrovirus, le virus de l'immuno-

déficience humaine (HIV), a été isolée de manière reproductible à partir d'êtres humains atteints du Syndrome Immuno—Déficitaire Aquis (SIDA) ou présentant les symptômes qui précèdent fréquemment le SIDA. Le SIDA est une maladie 25 immunodépressive ou immunodestructrice qui prédispose les sujets à des infections opportunistes mortelles. D'une façon caractéristique, le SIDA est associé à une diminution progressive du nombre des lymphocytes T, notamment du sous-type des lymphocytes T auxiliaires portant le marqueur 30 de surface OKT4. Le HIV est cytopathogène et se révèle infecter et détruire préférentiellement les lymphocytes T portant le marqueur OKT4, et il est maintenant généralement reconnu que le HIV est l'agent étiologique du SIDA.

Depuis la découverte du HIV comme agent étiolo-35 gique du SIDA, il a été proposé de nombreux agents chimio-thérapiques qui peuvent être efficaces dans le traitement

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du SIDA. Ainsi, par exemple, la description de brevet européen N° 196 195 décrit la 3'-azido-3'-désoxythymidine (gui a reçu le nom homologué de zidovudine), ses dérivés pharmaceutiguement acceptables et leur utilisation dans le 5 traitement d'infections humaines à rétrovirus, y compris du SIDA et des conditions cliniques associées. D'autres dérivés nucléosidigues qui ont été suggérés pour le traitement d'infections à HIV comprennent les 3'—fluoro-nucléosides décrits, par exemple, dans le brevet européen 10 N° 0 254 268 et la description de brevet international N° 88/0050.

Un autre groupe de virus pathogènes de grande importance mondiale est celui des virus causant des hépatites, en particulier le virus de l'hépatite B (HBV). 15 Le HBV est très répandu dans les pays asiatiques et courant en Afrique tropicale. Le virus est étiologiquement associé à un hépatome primitif et il est supposé être la cause de 80 % des cancers du foie dans le monde. Aux Etats-Unis d'Amérique, plus de dix mille personnes sont hospi-20 talisées chaque année pour une affection à HBV, et il y a en moyenne 250 décès par maladie foudroyante. Le nombre de porteurs infectieux vivant actuellement aux Etats-Unis d'Amérique est estimé entre 500 000 et 1 million. Une hépatite chronique active se développe chez plus de 25 % 25 des porteurs et évolue souvent en cirrhose. Il est estimé que 5000 personnes meurent chaque année d'une cirrhose en rapport avec HBV aux Etats-Unis d'Amérique, et que peut-être 1000 meurent d'un cancer du foie en rapport avec HBV. Ainsi, le besoin d'agents antiviraux efficaces est grand, 30 tant pour maîtriser l'infection chronique que pour réduire l'évolution en hépatome.

Les effets cliniques des infections à HBV varient entre des manifestations de céphalée, fièvre, malaise, nausée, vomissement, anorexie et douleurs 35 abdominales. La réplication du virus est habituellement réprimée par la réponse immunitaire, avec une période de

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rétablissement qui dure plusieurs semaines ou plusieurs mois chez les êtres humains, mais l'infection peut être plus grave et entraîner une maladie hépatique chronique persistante comme indiqué ci-dessus. Dans "Viral Infections 5 of Humans" (deuxième édition, dirigé par A. S. Evans (1982), Plénum Publishing Corporation, New York), le chapitre 12 décrit l'étiologie des hépatites virales.

La Demanderesse a maintenant découvert que des 3'-fluoro-2',3'-didésoxynucléosides, tels que spécifiés 10 ci-dessous, possèdent de manière surprenante une puissante activité contre des rétrovirus tels que HIV et aussi HBV.

Selon la présente invention, il est proposé l'utilisation de 3'-fluoro-2',3'-didésoxynucléosides de formule (I) :

O

F

15 où R1 représente un groupe (alkyle en C-|—C4)thiométhyle (par exemple méthylthiométhyle ou éthylthiométhyle), (alcoxy en C1 —C4 )méthyle (par exemple méthoxyméthyle, éthoxyméthyle), cyanométhyle, azidométhyle, mono-, di- ou trihalogénométhyle (par exemple trifluorométhyle), nitro, 20 2-halogénalcynyle (par exemple 2-chloréthynyle), amino-méthyle, alcoxy en C^-C^ (par exemple méthoxy) ou alkylthio en (par exemple méthylthio) ; ou de leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables, dans la fabrication d'un médicament pour le traitement ou la prophylaxie d'une

)

infection rétrovirale, notamment d'une infection à virus de 1'immunodéficience humaine ou d'une infection à virus de l'hépatite B.

Les composés de formule (I) et leurs dérivés 5 pharmaceutiquement acceptables sont appelés ci-après les composés selon l'invention.

Le terme "alkyle" est employé ici pour désigner des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée.

Sous un autre aspect de la présente invention, 10 il est inclus un procédé pour le traitement d'une infection virale, notamment d'une infection virale à rétrovirus ou à virus de l'hépatite B, d'un mammifère, y compris un être humain, qui consiste à traiter le mammifère avec une quantité à action antivirale d'un composé selon l'invention. 15 Les composés de formule (I) où R1 est un groupe azidométhyle ou aminométhyle sont mentionnés dans la demande de brevet de la R.D.A. DD-268 475, qui fait état de ces composés en tant qu'agents virostatiques.

Les composés de formule (I) où est un groupe 20 méthylthiométhyle, méthoxyméthyle ou trifluorométhyle sont génériquement inclus dans l'exposé de la demande de brevet européen N° 0 322 384, mais n'y sont pas spécifiquement mis en évidence. La Demanderesse a maintenant découvert que ces composés manifestent des propriétés avantageuses 25 comprenant notamment une puissante activité anti-HIV. De ce fait, l'utilisation de ces composés dans le traitement d'affections en rapport avec HIV constitue un autre aspect de la présente invention.

Le brevet européen N° 0 254 268 fait état d'un 30 composé de formule (I), où R1 représente le groupe bromométhyle, en tant que composé intermédiaire pour la préparation de certains 3'-fluoronucléosides, mais sans aucune mention de l'utilité médicale de ce composé.

Les composés de formule (I) où R1 représente un 35 groupe (alkyle en C2-C4)thiométhyle ou (alcoxy en C2-C4)-méthyle sont également inclus dans la présente invention.

P

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La présente invention inclut en outre les 3' fluoro-23'-didésoxynucléosides de formule (IA) :

(IA)

où R1 représente un groupe (alkyle en C.|-C4)thiométhyle (par exemple méthylthiométhyle ou éthylthiométhyle), 5 (alcoxy en C-|-C4 )méthyle (par exemple méthoxyméthyle, éthoxyméthyle), cyanométhyle, mono-, di- ou trihalogéno-alkyle (par exemple trifluorométhyle), nitro, 2-halogéno-alcynyle (par exemple 2-chloréthynyle), alcoxy en C1-C4 (par exemple méthoxy) ou alkylthio en C-,-C4 (par exemple 10 méthylthio) ; ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en thérapie médicale, en particulier pour le traitement ou la prophylaxie d'infections virales, notamment d'infections à rétrovirus et à virus de l'hépatite B.

15 Des exemples d'infections à rétrovirus qui peuvent être traitées selon l'invention comprennent les infections rétrovirales humaines telles que les infections à HIV-I, HIV-2 et à virus lymphotrope des lymphocytes T humains (HTLV), par exemple les infections à HTLV-I ou 20 HTLV—II.

Les composés selon l'invention sont également utiles pour le traitement de conditions cliniques associées à des infections rétrovirales, par exemple le SIDA, le sarcome de Kaposi, le purpura thrombocytopénique, le syndrome

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associé au SIDA (ARC), la lymphadénopathie généralisée progressive (PGL), et chez les sujets porteurs d'anticorps anti-HIV ou qui sont séropositifs à la recherche de HIV, ainsi que pour le traitement d'affections neurologiques 5 chroniques telles que la sclérose en plaque ou la para-parésie spasmodique tropicale.

Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement ou la prophylaxie d'infections transmises par des virus à ADN qui, à l'instar 10 des rétrovirus, s'incorporent au génome de l'hôte au cours de leur cycle de vie, c'est-à-dire des virus à ADN tels que celui de l'hépatite B. Ainsi, les composés selon l'invention sont également proposés pour leur utilisation dans le traitement ou la prophylaxie d'infections causées 15 par de tels virus analogues à des rétrovirus.

La présente invention fournit en outre, à titre de composés nouveaux, les composés de formule (IB) :

O

(IB)

F

où R1 représente un groupe (alkyle en C-j-C^)thiométhyle (par exemple méthylthiométhyle ou éthylthiométhyle), 20 (alcoxy en C^— C4 )méthyle (par exemple méthoxyméthyle, éthoxyméthyle), cyanométhyle, mono-, di- ou trihalogénométhyle (différent de bromométhyle, par exemple trifluorométhyle), nitro, 2-halogénalcynyle (par exemple 2-chloro-

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éthynyle), alcoxy en C^-C^ (par exemple méthoxy) ou alkylthio en C1-C4 (par exemple méthylthio) ; ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables.

Des exemples des composés de formule (IB) ci-5 dessus comprennent les composés suivants de formule (IC) :

O

F

où représente un groupe cyanométhyle, dihalogénométhyle, nitro, 2-halogénalcynyle (par exemple 2-chloréthynyle), alcoxy en C-j—C4 (par exemple méthoxy) ou alkylthio en C.,—C4 (par exemple méthylthio) ; ou leurs dérivés pharma-10 ceutiguement acceptables.

D'autres exemples des composés de formule (IB) ci-dessus comprennent les composés de formule (ID) :

O

F

y

où R1 représente un groupe cyanométhyle, nitro, 2-halogéno-alcynyle (par exemple 2-chloréthynyle), alcoxy en C-|-C4 (par exemple méthoxy) ou alkylthio en C.j-C4 (par exemple méthylthio) ; ou leurs dérivés pharmaceutiquement accep-5 tables.

Les formules (I), (IA), (IB), (IC) et (ID) ci-dessus représentent le composé sous la forme tautomère cétonique. On reconnaîtra que le composé peut également exister sous la forme tautomère énolique correspondante. 10 Les composés préférés de formule (IB) comprennent ceux dans lesquels R1 représente un groupe (alkyle en C-]-C4 ) thiométhyle ou (alcoxy en Ci~C4)méthyle, ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables.

Des composés de formule (IB) particulièrement 15 préférés sont :

(1) la 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthoxyméthyluridine

(2) la 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-éthoxyméthyluridine

(3) la 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthylthiométhyluridine

Par un "dérivé pharmaceutiquement acceptable", 20 on entend tout sel, ester ou sel d'un tel ester, pharmaceutiquement acceptable, d'un composé de formule (I) ou tout autre composé qui, par administration au receveur, est capable d'engendrer (directement ou indirectement) un tel composé ou un métabolite ou résidu de celui-ci qui 25 est doué d'activité antivirale.

Les esters préférés des composés de formule (I) comprennent des esters d'acides carboxyliques dans lesquels le fragment non carbonylé du groupement ester est choisi parmi les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée (par 30 exemple méthyle, n-propyle, n-butyle ou fcerfc-butyle), alcoxyalkyle (par exemple méthoxyméthyle), aralkyle (par exemple benzyle), aryloxyalkyle (par exemple phénoxy-méthyle) et aryle (par exemple phényle, facultativement substitué par un halogène, un groupe alkyle en C^—C4, alcoxy 35 en C-j— C4 ou amino) ; des esters d'acides sulfoniques tels que des esters d'alkyl- ou alkarylsulfonyle (par exemple

M

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de méthane-sulfonyle) ; des esters d'acides aminés (par exemple de L-valyle ou L-isoleucyle ) ; et les esters mono-, di- ou triphosphoriques. Sauf spécification contraire, tout fragment alkyle présent dans ces esters 5 contient avantageusement 1 à 18 atomes de carbone, en particulier 1 à 4 atomes de carbone. Tout fragment aryle présent dans ces esters comporte avantageusement un groupe phényle. Toute référence à l'un quelconque des composés ci-dessus vise également un sel pharmaceutiquement 10 acceptable de ce composé.

Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule (I) et de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de bases, dérivés par exemple d'une base appropriée, tels 15 que les sels de métaux alcalins (par -exemple le sodium), métaux alcalino-terreux (par exemple le magnésium), ammonium et NX4+ (où X est un groupe alkyle en C1-C4). Les sels physiologiquement acceptables d'un atome d'hydrogène ou d'un groupe amino comprennent des sels d'acides 20 carboxyliques organiques tels que les acides acétique, lactique, tartrique, malique, iséthionique, lactobionique et succinique ; des sels d'acides sulfoniques organiques tels que les acides méthane-suifonique, éthane-sulfonique, benzène-sulfonique et p-toluène-sulfonique ; et des sels 25 d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et sulfamique. Les sels physiologiquement acceptables d'un composé comportant un groupe hydroxyle comprennent l'anion dudit composé en combinaison avec un cation approprié tel que Na+, NH4+ et NX4+ (où X 30 est un groupe alkyle en C-|-C4).

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres agents thérapeutiques pour le traitement des infections ou conditions susmentionnées. Des exemples de ces autres agents thérapeutiques 35 qui sont efficaces pour le traitement d'infections à HIV ou de conditions associées sont la 3 '-azido-3 '-désoxy thymidine

K

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(zidovudine), d'autres 23'-didésoxynucléosides tels que la 2',3'-didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxyadénosine et la 2',3'-didésoxyinosine, le carbovir, des nucléosides acycliques (par exemple 1'acyclovir), la 2',3'-didéshydro-5 thymidine, des interférons tels que l'interféron a, des inhibiteurs d'excrétion rénale tels que le probénécide, des inhibiteurs de transport de nucléosides tels que le dipyridamole, ainsi que des immunomodulateurs tels que 1'interleukine II et des facteurs de stimulation des 10 colonies de granulocytes, 1'érythropoïétine, l'acide phosphonoformique et le CD4 soluble, et leurs dérivés produits par génie génétique. Les différents composés d'une telle thérapie d'association peuvent être administrés simultanément, dans des formulations pharmaceutiques 15 séparées ou mixtes, ou à différents moments, par exemple séquentiellement, de manière à réaliser un effet conjugué.

Les composés selon l'invention, également appelés ici les ingrédients actifs, peuvent être administrés dans un but thérapeutique par toute voie appropriée, 20 y compris les voies orale, rectale, nasale, locale (y compris buccale et sublinguale), vaginale, parentérale (y compris sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse et intradermique) et pulmonaire. On comprendra également que la voie à préférer varie avec l'état et l'âge du receveur, 25 la nature de l'infection et l'ingrédient actif choisi.

En général, une dose convenable pour chacune des infections virales précitées, par exemple à HIV ou HBV, se situe dans l'intervalle de 0,5 à 120 mg par kilogramme de poids corporel du receveur et par jour, de 30 préférence dans l'intervalle de 1 à 90 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, et très préférablement dans l'intervalle de 2 à 60 mg pa-r kilogramme de poids corporel et par jour. La dose souhaitée est de préférence présentée en deux, trois, quatre, cinq, six sous-doses ou 35 davantage, administrées à intervalles appropriés tout au long du jour. Ces sous-doses peuvent être administrées

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dans des formes à unité de prise contenant par exemple 1 à 1500 mg, de préférence 5 à 1000 mg et très préférablement 10 à 700 mg d'ingrédient actif par unité de prise.

Idéalement, l'ingrédient actif doit être 5 administré pour atteindre des concentrations plasmatiques de pointe du composé actif environ 0,25 à environ 100y.M, de préférence environ 0,5 à 7 0jaM et très préf érablement environ 1 à environ 50y.M. On peut y parvenir, par exemple, par injection intraveineuse d'une solution à 0,1 à 5 % de 10 l'ingrédient actif, facultativement dans une solution saline, ou par administration orale, par exemple sous forme d'un comprimé, d'une capsule ou gélule ou d'un sirop contenant environ 0,5 à environ 100 mg/kg de l'ingrédient actif. Les taux sanguins avantageux peuvent être maintenus 15 par perfusion continue de manière à apporter environ 0,01 à environ 5,0 mg/kg/heure de 1-'ingrédient actif, ou par des perfusions intermittentes contenant environ 0,4 à environ 15 mg/kg de l'ingrédient actif.

Bien qu'il soit possible d'administrer l'ingré-20 dient actif seul, il est préférable de le présenter dans une formulation pharmaceutique comprenant au moins un ingrédient actif, tel que défini ci-dessus, ainsi qu'un ou plusieurs supports ou véhicules pharmaceutiquement acceptables pour cet ingrédient, et facultativement 25 d'autres agents thérapeutiques. Chaque support ou véhicule doit être "acceptable" en ce sens qu'il doit être compatible avec les autres ingrédients de la formulation et ne pas être nuisible au malade. Les formulations comprennent celles qui sont adaptées à l'administration orale, rectale, 30 nasale, locale (y compris buccale et sublinguale), vaginale ou parentérale (y compris sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse et intradermique). Les formulations peuvent être présentées commodément sous une forme à unité de prise et peuvent être préparées par tous les procédés bien connus 35 de la technique pharmaceutique. Ces procédés comprennent l'étape consistant à mettre en association l'ingrédient

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actif avec le support ou véhicule qui se compose d'un ou plusieurs ingrédients secondaires. En général, les formulations sont préparées en mettant uniformément et intimement en association l'ingrédient actif avec des 5 véhicules liquides ou des supports solides finement divisés, ou les deux, puis en conformant le produit si cela est nécessaire.

Les formulations de la présente invention qui sont adaptées à l'administration orale peuvent être 10 présentées en unités discrètes telles que des capsules, gélules, cachets ou comprimés qui contiennent chacun une quantité prédéterminée de l'ingrédient actif ; sous forme de poudre ou de granules ; sous forme de solution ou suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ; ou sous 15 forme d'émulsion liquide du type huile dans l'eau ou d'émulsion liquide du type eau dans l'huile. L'ingrédient actif peut également être présenté sous forme de bol, d'électuaire ou de pâte.

Un comprimé peut être fabriqué par compression 20 ou moulage, facultativement avec un ou plusieurs ingrédients secondaires. Les comprimés peuvent être préparés en comprimant, dans une machine appropriée, l'ingrédient actif sous une forme s'écoulant librement, telle qu'une poudre ou des granules, facultativement en mélange avec 25 un liant (par exemple la polyvinylpyrrolidone, la gélatine ou 1'hydroxypropylméthylcellulose), un lubrifiant, un diluant inerte, un conservateur, un délitant (par exemple, 1'amidon-glycolate de sodium, la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée), un agent 30 tensio-actif ou un dispersant. Les comprimés moulés peuvent être préparés en moulant, dans une machine appropriée, un mélange du composé réduit en poudre et humidifié avec un diluant liquide inerte. Les comprimés peuvent être facultativement enrobés ou entaillés et peuvent être 35 formulés de manière à assurer une libération lente ou régulée de l'ingrédient actif qu'ils contiennent, par

$

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exemple en utilisant de 1'hydroxypropylméthylcellulose en diverses proportions pour obtenir le profil de libération désiré. Les comprimés peuvent être facultativement pourvus d'un enrobage gastrorésistant et entérosoluble afin 5 d'effectuer la libération dans des parties du tube digestif autres que l'estomac.

Les formulations adaptées à une administration locale dans la bouche comprennent des tablettes renfermant l'ingrédient actif dans un excipient aromatisé, générale-10 ment le saccharose et la gomme arabique ou adragante ; des pastilles renfermant l'ingrédient actif dans un excipient inerte tel que la gélatine et la glycérine, ou le saccharose et la gomme arabique ; et des bains de bouche renfermant l'ingrédient actif dans un véhicule 15 liquide approprié.

Les formulations pharmaceutiques pour administration locale selon la présente invention peuvent être préparées sous forme de pommade, crème, suspension, lotion, poudre, solution, pâte, gel, produit pour aérosol 20 ou huile. En variante, une formulation peut consister en un pansement tel qu'un bandage ou un plâtre adhésif imprégné avec les ingrédients actifs et facultativement un ou plusieurs excipients ou diluants. Les véhicules qui peuvent être utilisés comprennent, par exemple, des poly-25 alcools tels que les polyéthylène-glycols, le propylène-glycol ou le glycérol. Les excipients appropriés sont ceux dont l'emploi est connu à cet effet en pharmacie.

Les formulations destinées à l'administration rectale peuvent être présentées sous forme d'un suppo-30 sitoire avec un excipient approprié comprenant du beurre de cacao ou un salicylate.

Les formulations adaptées à l'administration vaginale peuvent être présentées sous forme de pessaires, tampons, crèmes, gels, pâtes, mousses ou produits à pul-35 vériser contenant, en plus de l'ingrédient actif, des supports et véhicules dont l'emploi est connu à cet effet en pharmacie.

f)

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Les formulations adaptées à l'administration parentérale comprennent des solutions injectables stériles isotoniques aqueuses et non aqueuses qui peuvent contenir des anti-oxydants, des tampons, des bactériostats et des 5 solutés qui rendent la formulation isotonique vis-à-vis du sang du receveur considéré ; et des suspensions stériles aqueuses et non aqueuses qui peuvent contenir des agents suspendants et des épaississants ; et des liposomes ou autres systèmes microparticulaires qui sont conçus pour 10 diriger le composé vers des constituants du sang ou un ou plusieurs organes. Les formulations peuvent être présentées dans des récipients bouchés à dose unique ou à doses multiples, par exemples des ampoules et flacons, et peuvent être conservées en un état lyophilisé qui ne nécessite 15 que l'addition du véhicule liquide stérile, par exemple de l'eau pour injections, immédiatement avant l'emploi. Des solutions et suspensions injectables extemporanées peuvent être préparées à partir de poudres, granules et comprimés stériles du type précédemment décrit. 20 Les formes à unité de prise préférées sont celles qui contiennent l'ingrédient actif en une dose ou unité journalière, une sous-dose journalière telle que décrite ci-dessus, ou une fraction appropriée de celle-ci.

25 II doit être entendu qu'en plus des ingrédients mentionnés en particulier ci-dessus, les formulations de la présente invention peuvent contenir d'autres agents classiques en pharmacie compte tenu du type de formulation en question, par exemple celles qui sont adaptées à 30 l'administration orale peuvent contenir des agents supplémentaires tels que des édulcorants, des épaississants et des aromatisants.

Les composés selon l'invention peuvent également être présentés en vue de leur utilisation sous la forme 35 de formulations à usage vétérinaire qui peuvent être préparées, par exemple, selon des techniques classiques en ce domaine.

H

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Les composés de formule (I) et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés, par exemple, par un procédé qui consiste à :

(A) pour la préparation des composés de formule (I) où R1 représente un groupe (alkyle en C.|-C4 ) thiométhyle, (alcoxy en Ci~C4)méthyle, cyanométhyle, azidométhyle, mono-, di- ou trihalogénométhyle, nitro, 2-halogéno-alcynyle ou aminométhyle, enlever un groupe protecteur d'un composé de formule (II) :

(II)

10 (où OR est un groupe hydroxyle protégé et X a la même signification que R1 dans les composés résultants de formule (I)) ;

(B) pour la préparation des composés de formule (I) où R1 représente un groupe alcoxy en Ci-C4, faire réagir un 15 composé de formule (IV) :

O

UN O

M

N

y

(IV)

1 7

10

(où Y est un groupe hydroxyle) avec un ou plusieurs agents et/ou dans des conditions convenant pour alkyler le groupe hydroxyle fixé à la position 5 du cycle d'uracile.

(C) pour la préparation des composés de formule (I) où R1 représente un groupe alkylthio en C^-C^, faire réagir un composé de formule (IV) où Y représente un groupe partant avec un ou plusieurs agents et/ou dans des conditions convenant pour introduire un groupe alkylthio en à la position 5.

(D) faire réagir un composé de formule (V) :

O

N '

(V)

1 5

(où R1 est tel que défini précédemment et Z représente un groupe précurseur du groupe fluoro) avec un ou plusieurs agents et/ou dans des conditions convenant pour convertir ledit groupe précurseur en un groupe fluoro ; ou

(E) faire réagir une base pyrimidique de formule (VI) :

(VI)

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(où R1 est tel que défini précédemment), ou un équivalent fonctionnel de celle-ci, avec un composé convenant pour introduire le cycle ribofurannosyle désiré à la position 1 de la base pyrimidique de formule (VI) ;

et à effectuer ensuite, ou en même temps, l'une ou plusieurs des conversions facultatives suivantes :

(i) enlever tous les groupes protecteurs éventuels restants ;

(ii) lorsqu'est formé un composé de formule (I), le convertir en un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ;

(iii) lorsqu'est formé un dérivé pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I), convertir ce dérivé en un composé de formule (I) ou en un autre dérivé de celui-ci.

La présente invention inclut un procédé pour la préparation des composés de formule (IB) et de leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables selon le procédé décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables.

Dans le procédé décrit ci-dessus selon l'invention, on notera que les composés de départ des formules (II), (III), (IV), (V) et (VI), ainsi que les agents et conditions susmentionnés, sont choisis parmi ceux qui sont connus dans la chimie de synthèse des nucléosides, par exemple comme décrit dans "Nucleic Acid Chemistry : Improved New Synthetic Procédures, Methods and Techniques", dirigé par L.B. Townsend et R.S. Tipson, Wiley Interscience (1978), et dans "Nucleoside Analogues : Chemistry, Biology and Médical Applications", dirigé par R.T. Walker, E. de Clercq et F. Eckstein, NATO Advanced Study Instituted, Plénum Press (1979). Des exemples de ces techniques de conversion sont décrits ci-après pour information et il est bien entendu qu'on peut les modifier de manière

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classique selon le composé de formule (I) désiré. En particulier, lorsqu'il est décrit une conversion qui entraînerait autrement la réaction indésirable de groupes labiles, ces groupes peuvent alors être protégés de manière 5 classique, avec enlèvement ultérieur des groupes protecteurs après l'achèvement de la conversion.

Dans le procédé A, le groupe hydroxyle protégé (OR) peut être, par exemple, un groupe ester, en particulier un groupe alcanoyloxy en C^-Cg (par exemple 10 acétyloxy) ou aroyloxy ou alkaroyloxy (par exemple toluyloxy), ou un groupe alcoxycarbonyloxy (par exemple méthoxycarbonyloxy) ; ou un groupe éther tel qu'un groupe trialkylsilyloxy (par exemple fcert-butyldiméthylsilyloxy) ou aralkyloxy (par exemple triphénylméthyloxy) ; ou un 15 groupe phosphate.

Ces groupes peuvent être convertis, par exemple par hydrolyse, en le groupe hydroxyle désiré. Un groupe protecteur de fonction hydroxyle particulièrement préféré est le groupe acétyloxy qui peut, par exemple, être 20 hydrolysé en conditions basiques, par exemple avec du méthylate de sodium/méthanol, la méthylamine aqueuse ou l'ammoniaque. En variante, le groupe peut être hydrolysé par voie enzymatique, par exemple au moyen d'une estérase.

25 Un autre groupe protecteur de fonction hydroxyle préféré est le groupe fcert-butyldiméthylsilyloxy qui peut être enlevé, par exemple, par hydrolyse acide ou en utilisant du fluorure de tétrabutylammonium (FTBA).

Dans le procédé A, le composé de départ de 30 formule (II) où X est un groupe (alkyle en C.|-C4)thiométhyle, (alcoxy en C1-C4)méthyle, cyanométhyle, azido-méthyle ou aminométhyle peut être préparé commodément à partir des composés de formule (III) :

35

20

CH.

(III)

(où OR est tel que défini précédemment et L1 est un groupe partant approprié différent d'un groupe hydroxyle, par exemple un groupe halogéno tel que bromo, un groupe alkyl- ou arylsulfonyloxy tel que trifluorométhane-5 sulfonyle, méthane-sulfonyle ou p-toluène-sulfonyle, ou un groupe amino secondaire acyclique ou cyclique tel que diméthylamino ou pyrrolidinyle), typiquement par traitement avec un agent nucléophile approprié, par exemple, dans le cas où X est le groupe azidométhyle, l'azoture de sodium 10 dans un solvant polaire tel que l'acétone à température élevée, ou, lorsque X est le groupe aminométhyle, par traitement avec l'ammoniac dans les mêmes conditions.

Les composés de formule (II) où X est un groupe (alkyle en Ci~C4)thiométhyle, par exemple méthylthio-15 méthyle, peuvent être commodément préparés à partir des composés correspondants de formule (III) où L1 est tel que défini précédemment, par exemple un groupe bromo, méthane-sulfonyle ou pyrrolidinyle, par traitement avec le thiométhylate de sodium. De même, les composés de formule 20 (II) où X est un groupe (alcoxy en C1-C4)méthyle, par exemple méthoxyméthyle ou éthoxyméthyle, peuvent être préparés à partir des composés de formule (III) où L1 est un groupe partant approprié, par exemple bromo, méthane-sulfonyle ou pyrrolidinyle, par traitement avec le méthanol 25 ou l'éthanol,. respectivement.

21

Les composés de formule (II) où X est un groupe méthyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène peuvent être commodément préparés, par exemple, suivant les méthodes décrites par Matulic Adamic et coll., 1988, 5 J. Med. Chem. 31, 1642-1647.

Par exemple, les composés de formule (II) où X est un groupe halogénométhyle, tel que fluorométhyle, peuvent être commodément préparés à partir des composés de formule (III) où L1 est, par exemple, un groupe bromo 10 ou hydroxyle ; typiquement, dans le cas où L1 est un groupe bromo, par traitement avec un agent fluorant tel que le fluorure d'argent dans un solvant polaire tel que 1'acétonitrile à la température ambiante ; dans le cas où L1 est un groupe hydroxyle, par traitement avec un agent 15 fluorant tel que le trifluorure de diéthylaminosoufre (TDAS) en présence d'un solvant inerte tel que le dichloro-méthane (DCM) à température réduite.

Les composés de formule (III) où L1 est un groupe hydroxyle peuvent être commodément préparés à partir des 20 composés de formule (III) où L1 est un halogène, typiquement en présence d'une base telle que 1'hydrogénocarbonate de sodium (NaHCC^) dans un solvant organique aqueux tel que le tétrahydrofuranne (THF) à la température ambiante.

Les composés de formule (II) où X est un groupe 25 dihalogénométhyle, par exemple difluorométhyle, peuvent être commodément préparés par fluoration d'un.composé de formule (II) où X est un groupe formyle, par réaction avec un agent fluorant tel que TDAS en présence d'un solvant inerte tel que DCM à température réduite. Ce com-30 posé peut être lui-même produit par oxydation d'un composé de formule (III) où L1 est un groupe hydroxyle, typiquement par réaction avec un agent oxydant tel que le perruthénate de tétrapropylammonium (PTPA) en présence d'un co-oxydant tel que le N-oxyde de 4-méthylmorpholine, dans un solvant 35 inerte tel que DCM à la température ambiante. Les composés de formule (III) où L-' est un groupe hydroxyle peuvent être préparés comme décrit ci-dessus.

22

Les composés de formule (II) où X est un groupe trihalogénométhyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, peuvent être commodément préparés en traitant un composé de formule (II) où X est un groupe partant, tel qu'un 5 atome d'halogène, par exemple l'iode, avec le précurseur de groupe trihalogénométhyle approprié tel que l'iodotri— fluorométhane, en présence d'un métal tel que le cuivre dans un solvant polaire tel que 1'hexaméthylphosphoramide à température élevée.

10 Les composés de formule (II) où X est un atome d'halogène peuvent être préparés, par exemple, suivant la méthode décrite par Robins et coll. , 1982, Can. J. Chem. 60, 554, c'est-à-dire en halogénant un composé de formule (II) où X est l'hydrogène, par exemple par iodation en utilisant 15 le monochlorure d'iode, par exemple dans DCM, bromation en utilisant le brome, par exemple dans l'acide acétique cristallisable, et chloration en utilisant un complexe chloré d'iodobenzène, par exemple dans l'acide acétique cristallisable. Les composés de formule (II) où X est 20 l'hydrogène peuvent être préparés en bloquant de manière classique la position 5' d'un composé de formule (IV) où Y est l'hydrogène, par exemple, dans le cas de groupes bloquants de type acyle, par traitement avec un anhydride ou un halogénure d'acyle approprié tel que le chlorure. 25 Le composé de formule (IV) où Y est l'hydrogène peut être préparé comme décrit, par exemple, par Kowollick et coll., J. Prackt. Chem., 1973, 315 (5), 895-900.

Les composés de formule (III) où OR est tel que défini précédemment et L1 est un groupe partant approprié 30 autre que le groupe hydroxyle peuvent être préparés par des méthodes bien connues en ce domaine, par exemple dans le cas où L1 est un halogène, par traitement d'un composé de formule (II) où X est un groupe méthyle avec un système halogénant approprié, par exemple, dans le cas où L1 doit 35 être le brome, le N-bromosuccinimide en présence d'azobis-isobutyronitrile (AIBN) et irradiation à la lumière ultraviolette.

23

v A

Les composés de formule (III) ou L1 est un groupe alkyl- ou arylsulfonyloxy peuvent être commodément préparés à partir du composé correspondant de formule (III) où L1 est un groupe hydroxyle par traitement avec un 5 halogénure de sulfonyle approprié, par exemple le chlorure de méthane-sulfonyle dans le cas où L1 doit être le groupe méthane-sulfonyle, typiquement dans des conditions basiques. Les composés de formule (III) où L1 est le groupe hydroxyle peuvent être préparés comme décrit ci-10 dessus ou, en variante, par hydroxyméthylation de composés de formule (II) où X est l'hydrogène selon la méthode de Kahilainen et coll., Acba Chemica Scandinavian B, 1985, 39, 477.

Les composés de formule (III) où L1 est un 15 groupe amino secondaire peuvent être préparés selon la méthode de Badman et coll., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 1 732, a partir des composés de formule (II) où X est l'hydrogène et OR est le groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé, par réaction avec 1'aminé 20 appropriée, par exemple la diméthylamine ou la pyrrolidine, en présence d'un agent formylant tel que le formaldéhyde.

La labilité du groupe L1 dans les composés de formule (III) où L1 est un groupe amino secondaire peut être améliorée par quaternisation de l'atome d'azote du 25 groupe amino, par exemple par réaction avec un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle, typiquement dans un solvant alcoolique, de préférence le méthanol, pour produire 1'iodométhylate correspondant de 1'aminé.

Les composés de formule (II) où X est l'hydrogène 30 ou le groupe méthyle et OR est un groupe hydroxyle protégé peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule (II) où OR est le groupe hydroxyle par traitement avec un anhydride ou un halogénure d'acyle approprié, par exemple le chlorure, pour obtenir l'ester correspon-35 dant, ou avec un halogénure d'alkyle ou de silyle approprié pour obtenir l'éther alkylique ou silylique correspondant.

t

24

Le composé de formule (II) où X est l'hydrogène ou le groupe méthyle et OR est le groupe hydroxyle peut être préparé comme décrit, par exemple, par Kowollick et coll., J. Prackt. Chem., 1973, 315 (5), 895.

5 Le composé de formule (II) où X est le groupe nitro peut être commodément préparé par la méthode décrite par Huang et Torrence, 1977, J. Org. Chem. 42 (24) 3821, qui consiste à traiter un composé de formule (II) où X est l'hydrogène et R est un groupe bloquant tel que 10 phosphate avec un agent nitrant, par exemple le tétra-fluoroborate de nitronium dans un solvant inerte tel que le Sulfolane à la température ambiante.

Les composés de formule (II) où X est l'hydrogène peuvent être commodément préparés en bloquant de manière 15 classique la position 5' des composés de formule (IV) où Y est l'hydrogène ; dans le cas de groupes bloquants phosphate, par traitement, par exemple, avec un agent phosphorylant tel que le chlorure de phosphoryle dans un solvant de type phosphate tel que le phosphate de triéthyle 20 à température réduite.

Le composé correspondant de formule (IV) où Y est l'hydrogène peut être préparé comme décrit par Kowollick et coll. (1973).

Les composés de formule (II) où X est un groupe 25 2-halogénalkyle peuvent être commodément préparés par dés-halogénhydratation d'un composé de formule (II) où X est le groupe 1,2-dihalogénovinyle symétrique correspondant, typiquement par traitement avec le 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]-undéc-7-ène (DBU) en présence d'un solvant inerte tel que 30 le dichlorométhane à la température ambiante. Le précurseur 1,2-dihalogénovinylique peut être commodément préparé par dihalogénation d'un composé de formule (II) où X est le groupe éthynyle correspondant, par réaction avec un agent bromant tel que le bromure de butyle tertiaire en présence 35 d'un solvant aprotique polaire tel que le diméthylsulfoxyde (DMSO) à la température ambiante.

Il

25

Ce dernier composé de formule (II) peut être préparé en bloquant le groupe hydroxyle en 5' de l'alcool correspondant par traitement avec un anhydride ou un halogénure d'acyle approprié, par exemple le chlorure, 5 en présence de pyridine à la température ambiante. Ledit alcool peut être préparé, par exemple, comme décrit dans la demande de brevet européen N° 88 850 370.3 ou de façon analogue.

Le procédé B peut être exécuté, par exemple, 10 suivant la méthode décrite par Lin et coll., 1 988, J. Med. Chem. 31, 336-340, c'est-à-dire en traitant un composé de formule (IV) où Y est un groupe hydroxyle avec un agent alkylant tel qu'un halogénure d'alkyle, par exemple le bromure de méthyle, en présence d'une base telle que 15 l'hydroxyde de sodium dans le méthanol aqueux à la température ambiante.

Le composé de formule (IV) où Y est le groupe hydroxyle peut être commodément préparé en hydroxylant un composé de formule (IV) où Y est un halogène, par exemple 20 par traitement avec la triéthylamine dans le méthanol aqueux à la température ambiante. Ce dernier composé de formule (IV) peut être préparé en halogénant un composé de formule (IV) où Y est l'hydrogène, par exemple en utilisant du brome dans THF aqueux. Les composés de 25 formule (IV) où Y est l'hydrogène peuvent être préparés comme ci-dessus.

Le procédé C peut être exécuté en traitant un composé de formule (IV) où Y est un groupe partant approprié, par exemple chloromercuri, avec un agent 30 sulfurant capable de remplacer le groupe partant par un groupe alkylthio en C.j—C4, par exemple, dans le cas où Y est le groupe chloromercuri, un disulfure de dialkyle en C1-C4 en présence d'un catalyseur contenant un métal de la mine du platine tel que le tétrachlorure de lithium et 35 de palladium (Li2PdCl4) dans un solvant polaire tel que le méthanol.

H

26

Le composé de formule (IV) où Y est un groupe partant peut être préparé à partir d'un composé de formule (IV) où Y est l'hydrogène, par exemple, dans le cas où Y est le groupe chloromercuri, par traitement avec l'acétate 5 mercurique en présence d'un chlorure tel que le chlorure de sodium dans un solvant tel que l'eau à température élevée.

Le composé de formule (IV) où Y est l'hydrogène peut être préparé comme décrit ci-dessus. 10 En ce qui concerne le procédé (D), celui-ci peut

être exécuté, par exemple, en traitant un composé de formule (V) où Z représente un groupe partant, par exemple hydroxyle ou organosulfonyloxy tel que méthane-sulfonyloxy ou trifluorométhane-sulfonyloxy, avec un agent fluorant 15 approprié tel que le t'rifluorure de diéthylaminosoufre, le fluorure de potassium, 1 'hydrogénofluorure de potassium ou le fluorure de tétra-n-butylammonium.

Le procédé (E) peut être exécuté, par exemple, en traitant la base pyrimidique de formule (VI), ou un 20 sel ou dérivé protégé de celle-ci, avec la 3'-désoxy-3'-fluorothymidine, par exemple en présence d'une enzyme de transfert de pentosyle appropriée ou d'un catalyseur organique tel qu'un triméthylsilyltrifluorométhane-sulfonate dans une solution aqueuse tamponnée. 25 En variante, les composés de formule (VI) où R1

est tel que défini précédemment, ou leurs sels ou dérivés protégés, peuvent être couplés chimiquement à un dérivé convenablement activé du 2,3-didésoxy-3-fluororibose par des méthodes bien connues en ce domaine, comme décrit par 30 exemple dans "Nucleoside Analogues : Chemistry, Biology, Médical Application", dirigé par R.T. Walker, E. de Clercq et F. Eckstein, NATO Advanced Study Instituted, Plénum Press (1979). Les dérivés convenablement activés de 2,3-didésoxy-3-fluororibose peuvent être préparés selon la méthode de 35 Asahi Glass décrite dans la demande de brevet japonais N° JP-0 1 29 390. Les composés de formule (VI) où R1 est tel

27

que défini précédemment ou leurs sels ou dérivés protégés peuvent être obtenus dans le commerce ou préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans les procédés (A), (B) ou (C) ci-dessus pour la préparation de composés 5 de formule (I) ayant des substituants R1 correspondants.

Le composé de formule (I) peut être converti en un de ses esters pharmaceutiquement acceptables par réaction avec un agent estérifiant approprié, par exemple un halogénure ou anhydride d'acide. Le composé de formule 10 (I), ainsi que ses esters, peuvent être convertis en leurs sels pharmaceutiquement acceptables d'une manière classique, par exemple par traitement avec une base appropriée. Un ester ou sel d'un composé de formule (I) peut être converti en le composé d'origine, par exemple par hydrolyse. 15 Sous un autre aspect de l'invention, il est

également proposé :

a) les composés de formule (IB) ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en thérapie ;

20 b) des formulations pharmaceutiques comprenant un composé de formule (IA) ou (IB), ou un de leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci ; c) l'utilisation d'un composé de formule (IA) ou (IB), ou 25 d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, dans la fabrication d'un médicament pour le traitement ou la prophylaxie d'une infection rétrovirale, en particulier d'une infection à virus de 1'immunodéficience humaine ou à virus de l'hépatite B ;

30 d) un procédé pour le traitement ou la prophylaxie d'une infection virale, en particulier d'une infection à rétrovirus ou à virus de l'hépatite B, chez un mammifère, y compris un être humain, qui consiste à traiter le mammifère avec une quantité à action antivirale 35 d'un composé de formule (IA) ou (IB), ou d'un dérivé

pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

28

Les Exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif et ne sont destinés à limiter en aucune manière le cadre de l'invention. L'expression "ingrédient actif" qui est employée dans les Exemples 5 désigne un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

EXEMPLE 1

(a) 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthyl-5'-0-(tert-butyl-diphénylsilyl)uridine

10 On ajoute de l'imidazole (8,4 g, 0,12 mole) à

une solution agitée de 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthyl-uridine (15 g, 0,06 mole) et de fcerfc-butylchlorodiphényl-silane (19,2 ml) dans DMF anhydre (210 ml) sous azote. L'agitation est maintenue à la température ambiante 15 pendant une nuit, le solvant est évaporé et le résidu partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau (450 ml chacun). La phase aqueuse est soumise à une nouvelle extraction à l'acétate d'éthyle (200 ml), et les fractions organiques rassemblées sont déshydratées (Na2S04) et 20 évaporées à sec. Par trituration du résidu avec de l'éther, puis abandon à 0°C, on obtient le composé du titre sous forme d'un solide blanc.

RMN à 200 MHz (dg-DMSO) 6 : 11,35 (1H, large s, NH) ;

7,7-7,35 (10H, m, H aromatiques) ; 7,45 (1H, s, 25 H—6) ; 6,2 (1H, dt, H—1 ' ) ; 5,4 (1H, dm, H-3',

J3,^f=54Hz) ; 4,25 ( 1 H, dt, H-4', J4,?F=27,5Hz) ;

3,87 (2H, m, H-5 ' ) ; 2,6-2,1 (2H, m, H-2') ;

1,5 (3H, s, -CH3) ; 1,05 (9H, s, t-Bu) ppm.

(b) 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-hydroxyméthyl-30 5'-0-(fcerfc-butyldiphénylsilyl)uridine

On ajoute goutte à goutte, en une période de 20 min, une solution de 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthyl-5'-0-(fcerfc-butyldiphénylsilyl)uridine (8 g, 0,016 mole) dans CCl4 anhydre (120 ml) à une suspension chauffée au 35 reflux sous agitation de N-bromosuccinimide (3,76 g, 0,02 mole) et AIBN (0,005 g) dans CC14 anhydre (50 ml) qui est

29

10

1 5

20

25

30

en même temps irradiée sous azote par une lampe à incandescence de 100 W. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité pendant encore 10 min, refroidi, filtré et le filtrat évaporé à sec. On dissout le résidu restant dans 150 ml de THF et l'on ajoute 1,7 g de NaHCÛ3 dans 51 ml d'eau. Le mélange est agité à la température ambiante pendant une nuit, concentré et soumis à une extraction au dichlorométhane (3 x 30 ml). Les phases organiques rassemblées sont déshydratées (Na2S04) et évaporées à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange acétone/dichlorométhane (3:17) pour obtenir le composé du titre.

RMN à 200 MHz (dg-DMSO) 6 : 11,4 (1H, large s, NH) ; 7,7-7,35 (10H, m, H aromatiques) ; 7,53 (1H, s, H—6) ; 6,16 (1 H, dt, H—1') ; 5,3 (1H, dm, H-3', J3,^F=54Hz) ; 4,83 (1H, t, CH20H) ; 4,2 (1H, dt, H—4' , J4,^F=27Hz) ; 4,05 (2H, d, CHjOH) ; 3,8 ( 2H, m, H—5 ' ) ; 2,65-2,1 (2H, m, H-2') ; 1,02 (9H, s, t—Bu) ppm. (c) 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-fluorométhyl-5'-O—(fcerfc-butyldiphénylsilyl)uridine

On ajoute goutte à goutte une solution de 2 ' , 3 ' - didésoxy-3'-fluoro-5-hydroxyméthy1-5'-O-(fcerfc-butyldiphénylsilyl)uridine (0,8 g, 1,6 mmol) dans CH2C12 anhydre (10 ml) à une solution agitée de TDAS (0,19 ml, 1,6 mmol) dans CH2Cl2 anhydre (5 ml) sous N2 à -15°C. Le mélange réactionnel est agité à -5°C pendant 30 min, puis à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est versé dans 14 ml de glace/eau, la phase organique est séparée, lavée avec 10 ml d'eau, déshydratée (Na2S04) et évaporée à sec. On purifie le résidu restant par chromatographie sur colonne en éluant avec des mélanges acétone/-dichlorométhane (3:17 et 1:16) pour obtenir le composé du titre (570 mg, 71 %).

10

15

20

25

30

RMN à 200 MHz (d5-DMSO) 6 : 11,6 ( 1 H, large s, NH) ;

7,9 ( 1H, d, H—6) ; 7,7-7,35 (10H, m, H aromatiques) ; 6,15 (1H, dt, H-1 ' ) ; 5,35 ( 1H, dm, H~3 ' , J3,fF=54Hz) ; 4,8 (2H, d, CH2F) ; 4,25 ( 1 H, dt, H—4' , J4,^f=27Hz) ; 3,88 (2H, m, H-5') ; 2,7-2,2 (2H, m, H-2') ; 1,03 (9H, s, fc-Bu) ppm. (d) 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-(fluorométhyl)uridine

On ajoute goutte à goutte une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans THF ( 1 ,6 ml ) à une solution agitée de 2 ' , 3 '-didésoxy-3'-fluoro-5-fluorométhyl-5'-0-(tert-butyldiphénylsilyl)uridine (0,33 g, 0,66 mmol) dans THF (2,5 ml) à 0°C et l'agitation est poursuivie pendant 40 min à 0°C et pendant 10 min à la température ambiante. On applique ensuite directement le mélange réactionnel sur une colonne de gel de silice chargée dans le dichlorométhane et on élue avec un mélange tétrahydro-furanne/dichlorométhane (3:7) pour obtenir le composé du titre.

RMN à 200 MHz (d6-DMS0) 6 : 11,58 (1H, large s, NH) ;

8,15 (1 H, d, H—6) ; 6,18 (1H, dt, H-1') ; 5,32 (1H, dd, H—3') ; 5,15 (1H, m, OH-5') ; 5,06 (2H, d, ÇH2F) ; 4,15 ( 1 H, m, H-4') ; 3,61 (2H, m, H-5') ; 2,6-2,1 (2H, m, H-2') ppm.

Spectre de masse par bombardement d'atomes rapides : (M+Na)+ observé 285.

EXEMPLE 2

2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthoxyméthyluridine

A une solution sous agitation de 2',3'-didésoxy-3 ' - f luoro-5-f luorométhyl -5 ' -O- ( ter t-butylphénylsilyl )-uridine (préparée comme décrit à l'Exemple 1, étape (c) ci-dessus) (0,55 g, 1,1 mmol) dans THF anhydre ( 5 ml ) à 0°C, on ajoute une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans THF (2,5 ml). L'agitation est poursuivie à 0°C pendant 45 min, le mélange est évaporé à sec et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (1:19).

Après avoir concentré les fractions contenant le produit, on recristallise la matière solide dans le méthanol pour obtenir le composé du titre.

P.F. 142-143°C

Microanalyse : calculé : C-48,17 ; H-5,52 ; N-10,22 % trouvé : C-48,13 ; H-5,4 ; N-9,82 %

RMN (dg-DMSO) 6 : 11,4 (1 H, large s, NH) ; 7,9 (1 H, s, H—6) ; 6,2 (1 H, dt, H-1') ; 5,3 ( 1 H, dm, H-3', J3' /F=54Hz) ; 5,2 (1 H, m, OH-5') ; 4,17 (1H, dt, H-4 ', J4,^F=27Hz) ; 4,03 (2H, s, ÇH2OCH3 ) ' 3,63 (2H, m, H-5') ; 3,23 (3H, s, CH2OÇH3) ; 2,6-2,2 (2H, m, H-2') ppm.

EXEMPLE 3

(a) 5'-O-acétyl-2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthyluridine

On ajoute goutte à goutte de l'anhydride acétique (6,2 ml) à une solution agitée de 2', 3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthyluridine (11 g, 45 mmol) dans la pyridine anhydre (100 ml) à 0°C. On laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et l'agitation est maintenue pendant 48 heures. On désactive le mélange réactionnel en le versant sur un mélange glace/eau et le soumet à une extraction avec du chlorure de méthylène (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, déshydratées (Na2S04) et évaporées à sec en laissant un solide que l'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir le composé du titre.

P.F. 123 °C

RMN à 200 MHz (dg-DMSO) 6 : 11,35 (1H, large s, NH) ; 7,45 (1H, s, H—6) ; 6,2 (1H, large t, H-1') ; 5,3 (1 H, dd, H-3') ; 4,3 ( 1 H, m, H-4') ; 4,25 (2H, m, H-5') ; 2,58-2,3 (2H, m, H-2') ; 2,05 (3H, s, OAc) ; 1,75 (3H, s, CH3) ppm.

(b) 5'-0-acétyl-5-bromométhyl-2',3'-didésoxy-

3'-fluoruridine

Une solution de 5'-O-acétyl-2',3'-didésoxy-3 '-fluoro-5-méthyluridine (0,286 g, 1 mmol), N-bromo-succinimide (0,356 g, 2 mmol) et AIBN (0,005 g) est

32

agitée dans 15 ml de dichlorométhane anhydre au reflux pendant 4 heures sous N2. Après refroidissement du mélange, on le concentre par évaporation pour obtenir le composé du titre brut que l'on utilise immédiatement sans autre 5 purification.

(c) 2',3'-didésoxy-5-éthoxyméthyl-3'-fluoruridine

Une solution de 5'-0-acétyl-5-bromométhyl-2', 3 '-didésoxy-3 '-fluoruridine (0,36 g, 1 mmol) dans 20 ml d'éthanol anhydre est agitée au reflux pendant 10 3 heures sous N2. Après mise au repos pendant 7 jours, le solvant est évaporé à sec et le résidu purifié par chromatographie sur colonne en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On concentre les fractions contenant le produit pour obtenir le composé du titre.

15 P.F. 162°C

RMN à 200 MHz (dg-DMSO) 6 : 11,45 (1H, 6s, NH) ; 7,9 ( 1 H, s, H—6) ; 6,25 (1H, dt, H-1') ; 5,35 (1H, dd, H-3') ; 5,15 (1H, m, OH-5') ; 4,19 (1H, m,

H-4' )

20 H-5')

H-2' )

4,09 (2H, s, ÇH2CH3) ; 3,65 (2H, m, 3,45 (2H, q, OÇH2CH3 ) ; 2,6-2,1 (2H, m, 1,15 (3H, t, OCH2CH3) ppm.

Spectre de masse : m/z observé 288.

EXEMPLE 4

(a) 5-0-acétyl-2',3'-didésoxy-3'-fluoro-25 5-méthylthiométhyluridine

Un mélange de 5'-0-acétyl-5~bromométhyl-2',3 '-didésoxy-3'-fluoruridine (0,36 g, 1 mmol, préparée selon l'Exemple 3b) et de thiométhylate de sodium (84 mg, 1,2 mmol) est agité dans du dioxanne anhydre (25 ml) sous N2 30 à la température ambiante pendant 1/2 heure. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat évaporé à sec. On purifie le résidu restant par chromatographie sur colonne en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé du titre.

35 RMN à 200 MHz (d6~DMS0) 5 : 11,5 (1H, 6s, NH) ; 7,6

( 1 H, s, H—6) ; 6,2 ( 1H, dt, H-1') ; 5,35 (1H,

W

33

dd, H-3') ; 4,35, (1H, m, H-4') ; 4,2 (2H, m, H-5') ; 3,3 (2H, m, ÇH2CH3) ; 2,6-2,1 (2H, m, H-2') ; 2,08 (3H, s, OAç ) ; 2,00 (3H, s, CH2SÇH3 ) ppm.

Spectre de masse : m/z observé 332. (b) 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthylthiométhyluridine

(0,1 ml de solution 1M dans le méthanol) à une solution agitée de 5'-O-acétyl-2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthyl-thiométhyluridine (0,04 g, 0,12 mmol) dans du méthanol anhydre (10 ml) sous N2 à la température ambiante. Après 45 minutes, le mélange réactionnel est neutralisé avec de la résine DOWEX 50 (H+). La résine est séparée par filtration, lavée avec du méthanol et le filtrat évaporé à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé du titre.

P.F. 1 7 6—1 77 °C

RMN à 200 MHz (dg-DMSO) 6 : 11,45 (1H, large s, NH) ;

7,85 ( 1 H, s, H-6 ) ; 6,2 (1H, dd, H-1') ; 5,3 (1 H, dd, H-3') ; 5,15 (1H, m, OH-5' ) ; 4,2 (1H, m, H-4') ; 3,6 (2H, m, H-5') ; 3,25 (2H, s, ÇH2SCH3) ; 2,6-2,1 (2H, m, H-2') ; 2 (3H, s, CH2SÇH3) ppm.

Spectre de masse : m/z observé 290.

Formulations Pharmaceutiques Dans les Exemples de formulation suivants, 1'"ingrédient actif" peut être un quelconque composé de formule (I) ou dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, par exemple les composés des Exemples 1 à 4. EXEMPLE 5 : Comprimés

Les formulations A, B et C suivantes sont préparées par granulation des ingrédients par voie humide avec une solution de polyvinylpyrrolidone, puis addition de stéarate de magnésium et compression.

On ajoute une solution de méthylate de sodium

34

10

15

20

25

Formulation A

(a) Ingrédient actif

(b) Lactose B.P.

(Pharmacopée Britannique)

(c) Polyvinylpyrrolidone B.P.

(d) Amidon-glycolate de sodium

(e) Stéarate de magnésium

Formulation B

(a) Ingrédient actif

(b) Lactose

(c) Avicel PH 101

(d) Polyvinylpyrrolidone B.P.

(e) Amidon-glycolate de sodium

(f) Stéarate de magnésium

Formulation C Ingrédient actif Lactose Amidon

Polyvinylpyrrolidone Stéarate de magnésium mq/comprimé 250

210 1 5 20

5

500

mg/comprimé 250 1 50 60 15 20

5

500

mg/comprimé 1 00 200 50 5

4

359

mg/comprimé 250

26 9 1 2 3

300 mg/comprimé 250

26 9 1 2 3

300

Les formulations D et E suivantes sont préparées par compression directe des ingrédients mélangés.

Formulation D Ingrédient actif Amidon prégélatinisé NF15

30 Formulation E

Ingrédient actif

Lactose

Avicel mg/comprimé 250 1 50 400

mg/comprimé 250 1 50 1 00 500

35

Formulation F (Formulation à Libération Régulée)

La formulation est préparée par granulation par voie humide des ingrédients suivants avec une solution de polyvinylpyrrolidone, suivie de l'addition du stéarate de 5 magnésium et compression.

mg/comprimé

(a) Ingrédient actif 500

(b) Hydroxypropylméthylcellulose 112 (Methocel K4M Premium)

10 (c) Lactose B.P. 53

(d) Polyvinylpyrrolidone B.P.C. 28

(e) Stéarate de magnésium 7

700

La libération de l'ingrédient actif s'effectue 15 durant une période d'environ 6 à 8 heures et est achevée au bout de 12 heures.

EXEMPLE 6 : Gélules et Capsules Formulation A

Une formulation sous forme de gélule est préparée 20 en ajoutant et mélangeant les ingrédients de la Formulation D de l'Exemple 3 ci-dessus et en les introduisant dans une gélule de gélatine en deux parties.

Formulation B

mg/gélule

25 (a) Ingrédient actif 250

(b) Lactose B.P. 143

(c) Amidon-glycolate de sodium 25

(d) Stéarate de magnésium 2

420

30 Les gélules sont préparées en ajoutant et mélangeant les ingrédients ci-dessus et en les introduisant dans une gélule de gélatine en deux parties.

Formulation C

mg/gélule

35 (a) Ingrédient actif 250

(b) Macrogol 4000 B.P. 350

600

36

Les gélules sont préparées en faisant fondre le Macrogol 4000 B.P., en dispersant l'ingrédient actif dans la masse fondue et en introduisant la masse fondue dans une gélule de gélatine en deux parties.

5 Formulation D

mg/capsule

Ingrédient actif 250

Lécithine 100

Huile d'arachide 1 00

1 0 450

Les capsules sont préparées en dispersant l'ingrédient actif dans la lécithine et l'huile d'arachide et en introduisant la dispersion dans des capsules de gélatine élastique molle.

15 Formulation E (Gélule à Libération Régulée)

La formulation suivante de gélule à libération régulée est préparée par extrusion des ingrédients (a),

(b) et (c) au moyen d'une extrudeuse, puis transformation de l'extrudat en granules sphériques et séchage. Les

20 granules séchés sont ensuite enrobés d'une membrane régulant la libération (d) et introduits dans des gélules de gélatine en deux parties.

mg/gélule

(a) Ingrédient actif 250

25 (b) Cellulose microcristalline 125

(c) Lactose B.P. 125

(d) Ethylcellulose 13

513

EXEMPLE 7 : Formulation Injectable 30 Formulation A

Ingrédient actif 0,200 g

Solution d'acide chlorhydrigue 0,1 M,

q.s. jusqu'à pH 4,0 à 7,0 Solution d'hydroxyde de sodium 0,1M, 35 q.s. jusqu'à pH 4,0 à 7,0

Eau stérile q.s. pour 10 ml

37

L'ingrédient actif est dissous dans la majeure partie de l'eau (35-40°C) et le pH est ajusté entre 4,0 et 7,0 avec l'acide chlorhydrique ou l'hydroxyde de sodium, selon nécessité. La charge est ensuite complétée 5 au volume avec l'eau et filtrée à travers un filtre Micropore stérile pour être introduite dans un flacon de verre ambré stérile de 10 ml (type 1) qui est bouché avec des éléments de fermeture et capuchons stériles. Formulation B 10 Ingrédient actif 0,125 g

Tampon phosphate stérile apyrétogène, pH 7, q.s. pour 25 ml

EXEMPLE 8 : Formulation pour Injection Intramusculaire Ingrédient actif 0,20 g

15 Alcool benzylique 0,10 g

Glycofurol 7 5 1,45 g

Eau pour injection, q.s. pour 3,00 ml

L'ingrédient actif est dissous dans le Glycofurol. L'alcool benzylique est ensuite ajouté et dissous, 20 et l'eau est ajoutée jusqu'à un volume de 3 ml. Le mélange est ensuite filtré à travers un filtre Micropore stérile et introduit dans des flacons en verre ambré stériles de 3 ml (type 1) qui sont bouchés.

EXEMPLE 9 : Sirop 25 Ingrédient actif 0,25 g

Solution de sorbitol 1,50 g

Glycérol 2,00 g

Benzoate de sodium 0,005 g

Arôme, Pêche 17.42.3169 0,0125 ml

30 Eau purifiée, q.s. pour 5,00 ml

L'ingrédient actif est dissous dans un mélange du glycérol et de la majeure partie de l'eau purifiée. Une solution aqueuse du benzoate de sodium est ensuite ajoutée à la solution, puis la solution de sorbitol est 35 ajoutée et enfin l'arôme. Le volume est complété avec de l'eau purifiée et le tout est bien mélangé.

38

EXEMPLE 10 : Suppositoire mg/suppositoire Ingrédient actif 250

Graisse dure B.P.

5 (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770

2020

Un cinquième du Witepsol H15 est fondu dans une cuvette à chemise de vapeur à 45°C au maximum. L'ingrédient actif est tamisé à travers un tamis à mailles de 200 y.ni 10 et ajouté à la base fondue qui est mélangée au moyen d'un mélangeur Silverson équipé d'une tête coupante, jusqu'à obtention d'une dispersion lisse. Tout en maintenant le mélange à 45°C, le reste du Witepsol H15 est ajouté à la suspension et agité pour assurer l'obtention d'un mélange 15 homogène. La suspension entière est passée à travers une toile d'acier inoxydable à mailles de 250 y.m et, sous agitation constante, mise à refroidir jusqu'à 40°C. A une température de 38°C à 40°C, une quantité de 2,02 g du mélange est introduite dans des moules en matière plastique 20 appropriés de 2 ml. Les suppositoires sont mis à refroidir jusqu'à la température ambiante.

EXEMPLE 11 : Pessaires mq/pessaire

Ingrédient actif 250

25 Dextrose anhydre 380

Fécule de pomme de terre 363

Stéarate de magnésium 7

1 000

Les ingrédients ci-dessus sont mélangés direc-30 tement et les pessaires sont préparés par compression directe du mélange résultant.

«

39

EXEMPLE 12

Etudes d'activité antivirale et de toxicité (a) Détermination d'activité antivirale sur MT4 et essai de toxicité 5 L'activité antivirale contre le virus de

1'immunodéficience humaine (HIV) a été déterminée selon la méthode de Pauwels et coll., J. Virol. Methods, 1988, 20, 309-321, en mesurant l'aptitude du composé à faire rétrocéder l'effet cytopathogène d'une infection à HIV. 10 Cette mesure a été faite par une évaluation quantitative de la croissance cellulaire contrôlée le cinquième jour après infection par une épreuve de fixation d'un colorant de tétrazolium (MTT). Des cellules de la lignée cellulaire de lymphocytes T humains MT4 en culture sous-confluente 1 5 (20 000 à 40 000 cellules/puits) infectées par HIV ont été cultivées dans des plaques de microtitrage à 96 puits et exposées à différentes dilutions de composé actif. Au bout de 5 jours, l'épreuve de fixation de colorant a été exécutée sur les cultures traitées par le composé actif 20 et sur des cellules MT4 infectées par HIV et témoins à blanc. Dans les conditions de l'essai, l'infection par HIV produisait un effet cytopathogène marqué et empêchait la croissance cellulaire à plus de 80 %. L'effet antiviral du composé actif est exprimé par une valeur CI5Q, c'est-25 à-dire la concentration inhibitrice minimale qui protège 5 0 % des cellules contre la mort, ce qui est mesuré comme 50 % de la croissance cellulaire déterminée pour les cellules MT4 témoins non infectées.

La cytotoxicité a été évaluée dans un essai 30 d'inhibition de croissance cellulaire sur des cellules MT4 non infectées ou sur des cellules Vero dans une plaque de microtitrage à 96 puits. Des nombres identiques de cellules non infectées ont été exposées à différentes dilutions de composé actif et la viabilité des cellules 35 a été déterminée quotidiennement sur des cultures préparées en double en effectuant l'épreuve de fixation de MTT.

40

La concentration requise pour une inhibition de 50 % de la viabilité des cellules au bout de 5 jours est dénommée dicc50 •

(b) Essai sur cellules HeLa—CD4+ pour évaluer

5 la sensibilité de HIV aux composés antiviraux

La sensibilité de HIV à des inhibiteurs a été déterminée par infection de monocouches de cellules HT4-6C comme décrit par B.A. Larder, B. Chesebro et D.D. Richman, Antimicrob. Agents Chemother., 1990, 34, 436-441. En résumé 10 bref, les cellules ont été repiquées dans des plaques à 24 puits à raison de 5 x 1O4 cellules par puits et mises à incuber pendant une nuit à 37°C dans un milieu de croissance (DMEM10). Les monocouches ont été infectées par 100 à 200 ufc de virus acellulaire dans 0,2 ml de 15 DMEM contenant 5 % de sérum bovin foetal plus des antibiotiques (DMEM5) et mises à incuber pendant 1 heure à 37°C pour permettre d'adsorption des virus. Passé ce délai, on a ajouté 0,8 ml de DMEM5 (avec ou sans inhibiteur) à chaque puits et les cultures ont été mises à 20 incuber à 37°C pendant 2 à 3 jours. Les monocouches ont été fixées avec une solution de formaldéhyde à 10 % dans STP et colorées avec du violet cristallisé à 0,25 % afin de mettre en évidence les plages virales. Des foyers individuels de cellules géantes multinucléées (plages) 25 étaient apparents en utilisant cette technique de coloration. Les valeurs DI50 ont été déterminées d'après des représentations graphiques du pourcentage de réduction des plages en fonction de la concentration d'inhibiteur.

(c) Essai sur LSP

30 On a effectué des essais contre HIV sur des lymphocytes du sang périphérique (LSP) humains préparés par fractionnement de plasma humain frais sur des gradients de Ficoll, comme décrit par H. Hartmann et coll., Aids Research and Human Retroviruses, 1988, 4, 457-466. Les 35 LSP isolés ont été stimulés par les facteurs de croissance IL2 et PHA pendant 3 jours avant l'infection par HIV.

41

La croissance du virus a été contrôlée, après 4 jours d'incubation a 37°C, par des dosages ELISA quantitatifs de l'antigène de capside P24. Des concentrations du composé s'étendant sur une gamme de molarités connues 5 étaient incluses dans le milieu. La production de P24 à chaque concentration a été exprimée en pourcentage par rapport au témoin et l'on a tracé une courbe dose-réponse. D'après cette courbe, on a estimé la concentration inhibitrice à 50 % (CI^q). 10

CI50 contre HIV-1 (]iM)

TOX (liM)

Composé

MT-4 LSP HELA-CD4

2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthoxyméthyluridine

CO

6,4

00 KO

11,9

>500

2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthylthiométhyluridine

6,4, 1,3

0,25,

0, 16, 0,94

4,2

>200

2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-éthoxyméthyluridine

0,6,

4,2

1,52,

6,3 1 , 63

>200

42

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (IB) :

O

hH

O N

y

(IB)

HO

O

F

où R1 représente un groupe (alkyle en C^-C4)thiométhyle,

(alcoxy en C1-C4)méthyle, cyanométhyle, mono-, di- ou trihalogénométhyle (différent de bromométhyle), nitro, 2-halogénalcynyle, alcoxy en C1-C4 ou alkylthio en C1-C4 ; ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il consiste :

(A) pour la préparation d'un composé de formule (IB) où R1 représente un groupe (alkyle en C1—C4)thiométhyle, (alcoxy en C1-C4)méthyle, cyanométhyle, mono-, di- ou trihalogénométhyle (différent de bromométhyle), nitro ou 2-halogénalcynyle, à enlever un groupe protecteur d'un composé de formule (II) :

O

di)

F

43

(où OR est un groupe hydroxyle protégé et X est le même que R1 dans le composé résultant de formule (IB)) ; (B) pour la préparation d'un compose de formule (IB) ou R représente un groupe alcoxy en C1-C4, à faire réagir un composé de formule (IV) :

HN

N

Y

(IV)

HO

1/

(où Y est un groupe hydroxyle) avec un ou plusieurs agents et/ou dans des conditions convenant pour alkyler le groupe hydroxyle fixé à la position 5 du cycle d'uracile ;

10 (C) pour la préparation d'un composé de formule (IB) où R1 représente un groupe alkylthio en C-j—C4, à faire réagir un composé de formule (IV) où Y représente un groupe partant avec un ou plusieurs agents et/ou dans des conditions convenant pour introduire un groupe 15 alkylthio en C1-C4 à la position 5 ;

(D) à faire réagir un composé de formule (V) :

HO-,/

m

44

(où R1 est tel que défini ci-dessus et Z représente un groupe précurseur du groupe fluoro) avec un ou plusieurs agents et/ou dans des conditions convenant pour convertir ledit groupe précurseur en un groupe fluoro ; ou

(E) à faire réagir une base pyrimidique de formule (VI) :

O

H

(où R1 est tel que défini ci-dessus), ou un équivalent fonctionnel de celle-ci, avec un composé convenant pour introduire le cycle ribofurannosyle désiré à la position 1 de la base pyrimidique de formule (VI) ; et à effectuer ensuite, ou en même temps, l'une ou plusieurs des conversions facultatives suivantes :

(i) enlever tous les groupes protecteurs éventuels restants ;

(ii) lorsqu'est formé un composé de formule (IB), le convertir en un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ;

(iii) lorsqu'est formé un dérivé pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (IB), convertir ce dérivé en un composé de formule (IB) ou en un autre dérivé de celui-ci.

2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (IB) ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce que R1 représente un groupe (alkyle en C1 -C4)thiométhyle ou (alcoxy en C^-C^)méthyle.

3. Procédé pour la préparation d'un composé qui est la 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthoxyméthyluridine ou l'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.

45

4. Procédé pour la préparation d'un composé qui est la 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-éthoxyméthyluridine ou l'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.

5. Procédé pour la préparation d'un composé qui est la 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-5-méthylthiométhyluridine ou l'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.

6. Procédé pour la préparation d'une formulation pharmaceutique contenant un composé de formule (IA) :

O

F

où R1 représente un groupe (alkyle en C.|-C4 ) thiométhyle, (alcoxy en C1-C4)méthyle, cyanométhyle, mono-, di- ou trihalogénométhyle, nitro, 2-halogénalcynyle, alcoxy en C.|-C4 ou alkylthio en C1-C4 ; ou un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation dudit composé par un procédé qui consiste :

(A) pour la préparation d'un composé de formule (IA) où R1 représente un groupe (alkyle en C-|-C4)thiométhyle, (alcoxy en Ci-C4)méthyle, cyanométhyle, mono-, di-ou trihalogénométhyle, nitro ou 2-halogénalcynyle, à enlever un groupe protecteur d'un composé de formule (II) :

4

46

1 0

1 5

£0/

di)

(où OR est un groupe hydroxyle protégé et X est le même que R1 dans le composé résultant de formule (IA)) ;

s. 1

(B) pour la préparation d'un compose de formule (IA) ou R' représente un groupe alcoxy en C.|-C4, à faire réagir un composé de formule (IV) :

20

HN

O

o

N

(IV)

HOV-°

25

(où Y est un groupe hydroxyle) avec un ou plusieurs agents et/ou dans des conditions convenant pour alkyler 30 le groupe hydroxyle fixé à la position 5 du cycle d'uracile ;

(C) pour la préparation d'un composé de formule (IA) où R1 représente un groupe alkylthio en C1-C4, à faire réagir un composé de formule (IV) où Y représente un

47

groupe partant avec un ou plusieurs agents et/ou dans des conditions convenant pour introduire un groupe alkylthio en C^-C^ à la position 5 ;

(D) à faire réagir un composé de formule (V) :

o

HW

O'

HO-,/

N

(V)

(où R1 est tel que défini ci-dessus et Z représente un groupe précurseur du groupe fluoro) avec un ou plusieurs agents et/ou dans des conditions convenant pour convertir ledit groupe précurseur en un groupe fluoro ou bien

10 (E) à faire réagir une base pyrimidique de formule (VI)

(VI)

(où R1 est tel que défini ci-dessus), ou un équivalent fonctionnel de celle-ci, avec un composé convenant pour introduire le cycle ribofurannosyle désiré à la position 1 de la base pyrimidique de formule (VI) ;

15 et à effectuer ensuite, ou en même temps, l'une ou plusieurs des conversions facultatives suivantes :

(i) enlever tous les groupes protecteurs éventuels restants ;

M

48

(ii) lorsqu'est formé un composé de formule (IA), le convertir en un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ;

(iii) lorsqu'est formé un dérivé pharmaceutiquement 5 acceptable d'un composé de formule (IA), convertir ce dérivé en un composé de formule (IA) ou en un autre dérivé de celui-ci,

et mettre le composé résultant de formule (IA) en association avec un ou plusieurs supports ou véhicules pharma-10 ceutiquement acceptables pour former ladite formulation pharmaceutique.

$