MC2135A1 - Carboxamides aromatiques - Google Patents

Description

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X 13 753

Carboxamides aromatiques.

La présente invention concerne de nouveaux carboxamides aromatiques répondant à la formule générale

10

dans laquelle R représente l'hydrogène/ un halogène ou 5 2

un groupe OR ; R représente l'hydrogène/ un groupe

15 alkyle inférieur/ alcoxy inférieur ou un halogène ;

R^ et R^ représentent chacun/ indépendamment l'un de l'autre/ un groupe alkyle inférieur/ ou forment ensemble

5

un groupe alkylène en C3-C5 en chaîne droite ; R représente l'hydrogène/ un groupe acyle/ un groupe (alcoxy 20 inférieur)-carbonyle ou alkyle inférieur qui peut être substitué par des groupes amino/ mono- ou di-alkylamino ou un groupe -N-Het ; -N-Het représente un hétérocycle monocyclique saturé ou insaturé relié par l'intermédiaire d'un atome d'azote et comprenant 5 à 8 chaînons ; et M 25 représente un groupe -CONH- ou -NHCO-.

L'invention concerne en outre un procédé de préparation des composés de formule h des compositions pharmaceutiques à base des composés de formule 1/ les composés de formule I en tant que médicaments/ en parti-30 culier pour le traitement et la prophylaxie des néoplasies, des dermatoses et du vieillissement de la peau/ de maladies rhumatismales et immunologiques/ ainsi que l'utilisation des composés de formule I pour la préparation de compositions pharmaceutiques servant elles-mêmes au traitement 35 et à la prophylaxie de ces maladies.

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L'expression "inférieur" s'applique à des groupes contenant 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et il s'agit par exemple de groupes méthyle/ éthyle/ 5 propyle/ isopropyle, butyle/ sec-butyle ou tert-butyle ou respectivement de groupes méthoxy/ éthoxy/ propoxy/ isopropoxy/ butoxy/ sec-butoxy et tert-butoxy. Les groupes acyle sont par exemple des groupes alcanoyle/ de préférence des groupes alcanoyle inférieurs tels qu'acétyle/ 10 propionyle/ butyryle/ pivaloyle et caproyle ; ou des groupes aroyle tels que benzoyle/ p-nitrobenzoyle et toluoyle ; ou encore des groupes aralcanoyle tels que phénylacétyle.

Les groupes hétérocycliques -N-Het qu'on préfère 15 sont ceux qui répondent à la formule -NY dans laquelle

Y représente -CH2~, -CH=, -O-, -S-, -SO-, -S02~ ou -NR6-et R^ représente l'hydrogène/ un groupe alkyle inférieur ou acyle/ avec au total 3 à 6 atomes de carbone entre N et Yi Comme exemples de ces groupes/ on citera les 20 groupes pipéridino/ pyrrolidino/ morpholino/ pipérazino/ N-méthylpipérazino/ thiomorpholino/ thiomorpholino-4-oxyde/ thiomorpholino-4/4-dioxyde ou encore imidazolino et pyrrolo. Un groupe alkylène à chaîne droite en C3-C5 représenté par R^ et R^ ensemble/ peut porter des rami-25 fications. Comme exemples de ces groupes alkylène/ on citera les groupes 1/3-propylène/ 1/4-butylène et 1/5-pentylène et leurs dérivés substitués par des groupes alkyle inférieurs/ et par exemple les groupes -C(CH3)2~

ch2-c(ch3)2-/ -c(ch3)2-

30 -CH2CH2-C(CH3)2-/ -CH2CH2"C(CH3)2- et -CH2CH2".

Les substituants R"*" les plus appréciés sont l'hydrogène/ les groupes hydroxy/ le fluor/ les groupes morpholino-éthoxy et N-méthylpipéridinoéthoxy.

Les composés de formule I peuvent être obtenus 35 de la manière suivante :

C

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a) on fait réagir un composé de formule générale

II

10

15

avec un composé de formule générale

1 1

III

20

25

30

35

pour lesquels/ ou bien A représente un groupe carboxyle ou l'un de ses dérivés réactifs et B un groupe amino7 ou bien A représente un groupe amino et B un groupe carboxyle ou l'un de ses dérivés réactifs/ et R"'"1 représente un groupe R"*" dans lequel un groupe amino éventuellement présent est à l'état protégé/

puis on élimine le groupe protecteur du groupe amino éventuel.

La réaction d'un composé II avec un composé III peut être réalisée par des procédés connus en soi pour l'acylation d'amines. De préférence/ on fait réagir un composé de formule II dans laquelle A représente un groupe halogénure d'acide carboxylique7 par exemple le groupe -COC1/ avec un composé de formule III dans laquelle B représente -NH2/ ce qui donne un composé de formule I dans laquelle M représente -CONH-/ ou bien on fait réagir une aminé de formule II avec un halogénure d'acide carbo-xylique de formule III/ ce qui donne un composé de formule I dans laquelle M représente -NH-CO-.

<

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Ces acylations sont avantageusement effectuées en présence d'une base, par exemple une base organique telle que la pyridine.

Les groupes protecteurs des groupes amino sont 5 les groupes habituels à cet effet/ par exemple le groupe phtaloyle, le groupe benzyloxycarbonyle ou le groupe tert-butoxycarbonyle. Ces groupes protecteurs peuvent être éliminés à l'aide de procédés classiques. Un groupe phtaloyle peut être éliminé par traitement par l'hydrazine 10 un groupe benzyloxycarbonyle peut être éliminé par hydrogénation catalytique et un groupe tert-butoxycarbonyle peut être éliminé par traitement à l'aide d'acides, par exemple l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide trifluor-acétique.

15 Les composés de formules II et III utilisés comme produits de départ de la préparation des composés de formule 1/ lorsqu'ils ne sont pas connus ou décrits ci-après/ peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux utilisés pour les produits connus ou par les procédés 20 décrits ci-après.

Les produits de l'invention répondant à la formule I ont une utilité pharmacodynamique précieuse. Ils peuvent être utilisés pour la thérapie topique et systé-mique de néoplasies bénignes et malignes/ de lésions 25 prémalignes et également pour la prophylaxie systémique et topique de ces affections.

Ils conviennent en outre à l'utilisation pour la thérapie topique et systémique de l'acné/ du psoriasis et d'autres dermatoses s'accompagnant d'une kératinisation 30 accentuée ou pathologique/ ainsi que d'affections dermatologiques inflammatoires et allergiques et de la peau lésée par la lumière (vieillie). Les produits selon l'invention répondant à la formule I peuvent en outre être utilisés pour le traitement de maladies des muqueuses 35 s'accompagnant de modifications inflammatoires ou dégéné-

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ratives et métaplastiques. L'activité antinéoplastique des composés de formule I peut être mise en évidence dans le dispositif d'essai décrit ci-après.

On maintient des rats femelles Sprague-Dawley

5 dans les conditions contrôlées de température et de lumière avec accès libre à l'eau de boisson et à la nourriture. A l'âge de 50 jours, on administre à chaque rat, à l'aide d'une sonde gastrique, 12 mg de 7,12-dimé-

thylbenzo(a)anthracène. Après un délai d'environ quatre

10 mois au cours duquel il se développe en moyenne 3,6 à 4

tumeurs mammaires par animal, on commence le traitement.

La substance soumise aux essais est mélangée, à l'état de composition atomisée à 25%, à la nourriture normale.

Chaque semaine, on détermine les paramètres suivants :

15 poids corporel, nombre moyen des tumeurs et volume moyen des tumeurs par animal. Les volumes sont calculés par la D 2

formule ^• d dans laquelle D est le plus grand diamètre et d le plus petit diamètre de l'ellipsoïde tumoral.

Les résultats obtenus dans cet essai avec le 20 composé de l'exemple 3 dans une durée de 10 semaines sont rapportés dans le tableau I :

Tableau I

Dose,

variation du nombre variation du volume

25

[mg/kg/jour]

moyen de tumeurs moyen d es tumeurs p.o.

par rat, [%]

par rat,

[%]

50

+50

+840

100

+35

+475

200

+ 16

+ 193

30

groupe témoin

+ 78

+875

Les composés de formule I peuvent également être utilisés pour le traitement de maladies inflammatoires, allergiques, rhumatismales et immunologiques des organes

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les plus variés. Comme exemples de ces maladies, on citera : la polyarthrite chronique primaire, la spondylar-thrite ankylopoïétique, les ostéoarthritides, les ar-thritides et les arthroses ; les eczémas, les dermatites 5 atopiques, la rhinite allergique, l'asthme bronchique ;

les maladies auto-immunes telles que Lupus erythematosus, le syndrome de Reiter.

Les composés de formule I peuvent donc être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de 10 compositions pharmaceutiques.

Les médicaments peuvent être administrés par voie entérale, parentérale ou topique. Les médicaments convenant pour l'administration entérale sont par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de dragées, de 15 sirops, de suspensions, de solutions ou de suppositoires. Pour l'administration parentérale, les compositions qui conviennent sont à l'état de solutions pour perfusions ou pour injections.

Les doses auquelles les compositions sont admi-20 nistrées peuvent varier selon le mode d'administration et la voie d'administration et selon les besoins des patients.

A l'administration orale des composés selon l'invention, on pourra observer pour les adultes des 25 posologies quotidiennes d'environ 0,1 à 100 mg/kg, de préférence de 0,5 à 50 mg/kg.

Les compositions peuvent être administrées en une ou plusieurs doses. Les capsules contenant environ 5 à 500 mg de substance active constituent une forme d'ad-30 ministration très appréciée.

Les compositions peuvent contenir des additifs inertes ou ayant une activité pharmacodynamique. Les comprimés ou granulés peuvent contenir par exemple toute une série de liants, de matières de charge, de véhicules 35 ou de diluants. Les compositions liquides peuvent être

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par exemple à l'état de solutions stériles, miscibles à l'eau. Les capsules peuvent contenir en plus de la substance active une matière de charge ou un agent épaississant. On peut aussi introduire des additifs améliorant 5 le goût ainsi que les substances utilisées habituellement en tant que conservateurs, stabilisants, humectants et agents émulsionnants ainsi que des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons et d'autres additifs.

Les véhicules et diluants dont il est question 10 ci-dessus peuvent consister en matières organiques ou minérales, par exemple en eau, gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, polyalkylène-glycols et analogues. Naturellement, tous les produits auxiliaires utilisés pour la préparation des compositions 15 doivent être non toxiques.

Pour l'application topique, les substances actives sont utilisées avantageusement à l'état de pommades, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, d'aérosols, de suspensions ou sous des formes analogues. Les plus 20 appréciées sont les pommades, les crèmes et les solutions. Ces compositions conçues pour l'application topique peuvent être préparées en mélangeant les produits selon l'invention, formant le constituant actif, avec des véhicules solides ou liquides inertes, non toxiques, convenant pour l'appli-25 cation topique, et usuels pour ce type de compositions.

Pour l'application topique, on pourra avantageusement utiliser des solutions à des concentrations d'environ 0,1 à 5%, de préférence de 0,3 à 2%, ou des pommades ou crèmes à environ 0,1 à 5%, de préférence environ 0,3 30 à 2%.

On peut mélanger à ces compositions, le cas échéant, un agent antioxydant, par exemple du tocophérol, de la N-méthyl-gamma-tocophéramine ou du tert-butyl-hydroxyanisole ou du tert-butyl-hydroxytoluène.

7

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EXEMPLE 1

A 2 g d'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtalène-carboxylique, on ajoute 15 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux pendant 1 h.

5 Après distillation du chlorure de thionyle en excès, on dissout le résidu dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte, sous agitation, à une solution de 0,9 g d'aniline dans 20 ml de pyridine. Après agitation d'^ h à température ambiante, on coule le 10 mélange de réaction dans l'eau glacée, on extrait par l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau, on sèche et on évapore. On fait cristalliser l'huile de couleur orangée dans l'hexane ; on obtient 1,8 g de 5,6,7,8-tétrahydro-15 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalène-carboxanilide à l'état de cristaux incolores fondant à 144-146°C.

EXEMPLE 2

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 2 g d'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-20 naphtalène-carboxylique et 1 g de 4-fluoraniline, on obtient 1,7 g de 41-fluoro-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalène-carboxanilide à l'état de cristaux incolores fondant à 163-165°C après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. 25 EXEMPLE 3

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on convertit 52,5 g d'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtalène-carboxylique en chlorure d'acide par réaction avec 200 ml de chlorure de thionyle et après 30 dissolution dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, sous léger refroidissement, à une solution de 48,8 g de 4-[2-(4-aminophénoxy)-éthyl]-morpholine dans 400 ml de pyridine. La température ne doit pas dépasser 30°C. Après 1 h d'agitation à température ambiante, 35 on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée, on

°r

-Si-

extrait par l'acétate d'éthyle/ on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2N refroidi à la glace/ on sèche et on évapore. On purifie le produit brut cristallisé par filtration sur une colonne de gel de silice 5 (éluants : hexane/acétate d'éthyle/ 1:4/ puis acétate d'éthyle/ puis acétate d1éthyle/éthanol/ 1:1) et on recristallise dans un mélange hexane/acétate d'éthyle. On obtient 52 g de 5/6/7/8-tétrahydro-5/5/8/8-tétraméthyl-4'-(2-morpholinoéthoxy)-2-naphtalène-carboxanilide à 10 l'état de cristaux blancs fondant à 134-136°C.

La 4-[2-(4-aminophénoxy)-éthyl]-morpholine utilisée comme produit de départ a été préparée de la manière suivante :

On lave à deux reprises 19 g d'hydrure de sodium 15 (suspension à 50% dans l'huile minérale) par du pentane anhydre/ on sèche et on met en suspension dans 130 ml de diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte/ en refroidissant à la glace/ une solution de 42/5 g de 4-amino-phénol dans 250 ml de diméthylformamide et on agite pen-20 dant encore 1 h à 0°C. On ajoute ensuite/ goutte à goutte/ une solution de 100 g de 4-(2-chloréthyl)-morpholine dans 250 ml de diméthylformamide. Après 1 h de chauffage à 70°C/ on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée/ on extrait par l'acétate d'éthyle/ on lave la phase organique 25 à l'eau/ on sèche et on évapore. On obtient une huile de couleur brun sombre qu'on purifie par filtration sur une colonne de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) ;

après séchage sous haut vide/ on obtient 66 g de 4-[2-(4-aminophénoxy)-éthyl]-morpholine à l'état d'huile légère-30 ment brunâtre.

EXEMPLE 4

En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ au départ de 2 g d'acide 5/6/1,8-tétrahydro-5/5/8/8-tétra-méthyl-2-naphtalène-carboxylique et 0/95 g de 4-aminophé-35 nol/ on obtient/ après recristallisation dans un mélange

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hexane/acétate d'éthyle/ 2/1 g de 5/6/7/8-tétrahydro-5 / 5/8/8-tétraméthyl-4'-hydroxy-2-naphtalène-carboxanilide à l'état de cristaux beiges fondant à 216-218°C.

EXEMPLE 5

5 En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ on obtient/ à partir de 4 g d'acide 1/1/3/3-tétraméthyl-5-indane-carboxylique et 1/7 g d'aniline/ après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 3/3 g de 1 /1/3/3-tétraméthyl-5-indane-carboxanilide à l'état 10 de cristaux blancs fondant à 137-138°C.

EXEMPLE 6

En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ à partir de 4 g d'acide 1/1/3/3-tétraméthyl-5-indane-carboxylique et 2 g de 4-fluoraniline/ après recristal-15 lisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ on obtient 2/1 g de 4*-fluoro-1/1/3/3-tétraméthyl-5-indane-carboxanilide fondant à 155-156°C.

EXEMPLE 7

En opérant comme décrit dans l'exemple 3/ par 20 réaction de 5/7 g d'acide 1/1/3/3-tétraméthyl-5-indane-carboxylique avec 5/8 g de 4-[2-(4-aminophénoxy)-éthyl]-morpholine/ on obtient/ après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 5/2 g de 1/1/3/3-tétra-méthyl-4'-(2-morpholinoéthoxy)-5-indane-carboxanilide à 25 l'état de cristaux blancs fondant à 131-133°C.'

EXEMPLE 8

En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ à partir de 4 g d'acide 1/1/3/3-tétraméthyl-5-indane-carboxylique et 1/9 g de 4-aminophénol/ on obtient/ 30 après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 2/3 g de 4'-hydroxy-1/1/3/3-tétraméthyl-5-indane-carboxanilide fondant à 196-197°C.

EXEMPLE 9

On dissout.2/5 g de 5/6/7/8-tétrahydro-5/5/8/8-35 tétraméthyl-2-naphtylamine dans 50 ml de pyridine et on

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ajoute/ à température ambiante, une solution de 1/7 g de chlorure de benzoyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne.

Après 2 h d'agitation à température ambiante/ on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée/ on acidifie par 5 l'acide chlorhydrique 3N et on extrait par l'acétate d'éthyle. L'huile obtenue par séchage et évaporation de la phase organique est cristallisée dans un mélange hexane/acétate d'éthyle ; on obtient 3 g de N-(5/6/7/8-tétrahydro-5/5/8/8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzamide a 10 l'état de cristaux blancs fondant à 146-148°C.

EXEMPLE 10

En opérant comme décrit dans l'exemple 9, par réaction de 5/9 g de 5/6/7/8-tétrahydro-5,5,8/8-tétramé-thyl-2-naphtylamine avec le chlorure de 4-fluorobenzoyle 15 lui-même obtenu à partir de 4 g d'acide 4-fluorobenzoîque et 15 ml de chlorure de thionyle/ on obtient après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 6/3 g de p-fluoro-N-(5/6/7/8-tétrahydro-5/5/8/8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-benzamide fondant à 160-162°C. 20 EXEMPLE 11

A 6/1 g d'acide p-(2-morpholinoéthoxy)-benzoïque/ on ajoute 100 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux pendant 1 h. Après évaporation de l'excès de chlorure de thionyle/ on met le résidu en suspension 25 dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute'goutte à

goutte à une solution de 4/9 g de 5/6/7/8-tétrahydro-5/5/ 8/8-tétraméthyl-2-naphtylamine dans 150 ml de pyridine. Après 20 h d'agitation à température ambiante/ on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée et on extrait 30 par l'acétate d'éthyle ; après lavage répété de la phase organique à l'eau/ séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant/ on obtient un produit brut cristallisé qu'on purifie par filtration sur une colonne de gel de silice (éluants : hexane/acétate d'éthyle/ 1:1 puis 35 acétate d'éthyle) et cristallisation dans un mélange

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hexane/acétate d'éthyle. On obtient 8/6 g de p-(2-morpho-lino-méthoxy)-N-(5/6/7 / 8-tétrahydro-5/5/8/8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzaroide fondant à 130-132°C.

L'acide p-(2-morpholinoéthoxy)-benzoîque utilisé 5 comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :

On dissout 10 g de 4-hydroxybenzoate de méthyle et 20/5 g de 4-(2-chloréthyl)-morpholine dans 100 ml de diméthylformamide/ on ajoute 38 g de carbonate de potas-10 sium et on chauffe pendant 1 h à 100°C. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée/ on extrait par l'acétate d'éthyle/ on sèche et on évapore. On saponifie le résidu huileux brunâtre par l'hydroxyde de potassium hydroéthanolique ; après acidification et recristallisa-15 tion dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ on obtient 7/3 g d'acide p-(2-morpholinoéthoxy)-benzoîque à l'état de cristaux beiges fondant à 112-114°C.

EXEMPLE 12

En opérant comme décrit dans l'exemple 9, à 20 partir de 1 g de 5/6/7,8-tétrahydro-5/5/8/8-tétraméthyl-2-naphtylamine et 1 g de chlorure de p-acétoxybenzoyle/ on obtient après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 1/5 g d'acétate de p-[(5/6/7/8-tétrahydro-51 5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-carbamoyl]-25 phényle fondant à 186-188°C.

L'hydrolyse de ce composé par l'hydroxyde de potassium hydroéthanolique donne après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 1/1 g de p-hydroxy-N-(5/6/7/8-tétrahydro-5/5/8/8-tétraméthy1-2-30 naphtyl)-benzamide fondant à 204-206°C.

EXEMPLE 13

En opérant comme décrit dans l'exemple 9, à partir de 2/5 g de 1/1/3/3-tétraméthyl-5-indanamine et 1/9 g de chlorure de benzoyle/ on obtient après recris-35 tallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/

T

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2/7 g de N-(1/1/3/3-tétraméthyl-5-indanyl)-benzamide fondant à 167-169°C.

EXEMPLE 14

En opérant comme décrit dans l'exemple 9/ à 5 partir de 5/5 g de 1/1/3/3-tétraméthyl-5-indanamine et 4 g de chlorure de 4-fluorobenzoyle/ on obtient après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 5/5 g de p-fluoro-N-(l/l/3/3-tétraméthyl-5-indanyl)-benzamide fondant à 167-169°C.

10 EXEMPLE 15

En opérant comme décrit dans l'exemple 11/ à partir de 4 g d'acide p-(2-morpholinoéthoxy)-benzoîque et 3/1 g de l/l/3/3-tétraméthyl-5-indanamine/ on obtient après recristallisation dans un mélange hexane/acétate 15 d'éthyle/ 4/6 g de p-(2-morpholinoéthoxy)-N-(1/1/3/3-tétraméthyl-5-indanyl)-benzamide fondant à 134-136°C.

EXEMPLE 16

En opérant comme décrit dans l'exemple 12/ à partir de 2 g de 1/1/3/3-tétraméthyl-5-indanamine et 2/2 g 20 de chlorure de p-acétoxybenzoyle, on obtient après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 2/7 g d'acétate de p-[(1/1/3/3-tétraméthyl-5-indanoyl)-carbamoyl]-phényle fondant à 196-198°C.

L'hydrolyse de ce composé donne 2/2 g de p-25 hydroxy-N-(1/1/3/3-tétraméthyl-5-indanyl)-benzamide fondant à 185-187°C.

EXEMPLE 17

A 1/77 g d'acide 6/7,8/9-tétrahydro-7/7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxylique/ on ajoute 1/17 ml 30 de SOCl^ et on chauffe au reflux pendant 45 minutes. On élimine l'excès du réactif sous vide et on sèche rapidement le chlorure d'acide brut sous haut vide. On le dissout ensuite dans 20 ml de pyridine anhydre et on ajoute goutte à goutte/ en atmosphère d'argon/ à 0°C/ à une solution 35 de 0/97 g de 4-aminophénol dans 16 ml de pyridine anhydre.

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On laisse réagir pendant encore 20 minutes à température ambiante puis on coule dans de l'acide chlorhydrique concentré contenant de la glace. On extrait par l'acétate d'éthyle# on lave avec HC1 N/ une solution de carbonate de sodium à 10% et une saumure saturée/ on sèche sur Na2S04/ on fait bouillir avec du charbon actif et on filtre. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à ce que le produit commence à cristalliser ; on obtient 1/98 g de 4-hydroxyanilide de l'acide 6/1, 8/9-tétrahydro-7/7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxylique à l'état de cristaux brunâtres fondant à 175-176°C.

le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

A 16/3 g de Ca(0Cl)2 dans 60 ml d'eau/ on ajoute un mélange de 11/4 g de K2CO et 3/40 g de KOH en solution dans 30 ml d'eau. On agite énergiquement pendant 15 minutes puis on filtre. On ajoute au filtrat (hypochlorite de calcium) 6/49 g de 6/7/8/9-tétrahydro-7/7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl-méthylcétone et on chauffe lentement. A 70°C/ il se déclenche une réaction fortement exothermique qui porte la température à 100°C. Après refroidissement/ on acidifie avec précautions par 50 ml d'HCl 3N et on filtre l'acide qui a précipité. Après lavage à l'eau et séchage sous haut vide/ on obtient 5/48 g d'acide 6/7/8,9-tétrahydro-7/7-diméthyl-5H-benzo-cycloheptène-2-carboxylique à l'état de cristaux blancs fondant à 166-171°C.

EXEMPLE 18

En opérant comme décrit dans l'exemple 17/ mais en utilisant en tant qu'aminé la 4-fluoraniline/ on prépare le 4-fluoranilide de l'acide 6/7/8/9-tétrahydro-7/7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxylique à l'état de cristaux blancs fondant à 178-179°C.

EXEMPLE 19

En opérant comme décrit dans l'exemple 17/ mais

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en utilisant comme aminé l'aniline, on prépare le 6/7/8,9 tétrahydro-7/7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxa-nilide à l'état de cristaux blancs fondant à 146-147°C EXEMPLE 20

5 En opérant comme décrit dans l'exemple 17, à

partir du 4-aminophénol et de l'acide 6/7/8/9-tétrahydro-9/9-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxylique/ on prépare le 4-hydroxyanilide de l'acide 6/7/8/9-tétrahydro 9/9-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxylique à 10 l'état de cristaux blancs fondant à 147-148°C.

Le composé de départ peut être préparé de la manière suivante :

A partir de 4/00 g de 2-bromo-6/7,8,9-tétrahydro 9,9-diméthyl-5H-benzocycloheptène (demande de brevet eu-15 ropéen EP-A2-0 315 071) et 456 mg de copeaux de magnésium on prépare en atmosphère d'argon, dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, le dérivé de Grignard. Après la métallisation, on envoie à -10°C un courant violent de C02. on hydrolyse par l'acide chlorhydrique dilué, on 20 extrait par l'éther et on lave avec un peu d'eau. On purifie ensuite l'acide par extraction dans NaOH N, acidification à pH l(HCl) et extraction en retour par l'éther. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium et évaporation, on obtient 2,64 g d'acide 6,7,8/9-25 tétrahydro-9,9-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxy-

lique à l'état de cristaux incolores fondant à 155-156°C. EXEMPLE 21

En opérant comme décrit dans l'exemple 17/ à partir de la 4-fluoraniline et de l'acide 6/7,8/9-tétra-30 hydro-9,9-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxylique, on prépare le 4-fluoranilide de l'acide 6/7/8/9-tétrahy-dro-9/9-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxylique à l'état de cristaux incolores fondant à 135-136°C EXEMPLE 22

35 En opérant comme décrit dans l'exemple 17, à

-16-

partir de la 3-éthyl-6/7,8,9-tétrahydro-7/7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl-méthylcétone et du 4-aminophénol servant d'aminé, on prépare le 4-hydroxyanilide de l'acide 3-éthyl-6,7, 8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocyclo-5 heptène-2-carboxylique à l'état de cristaux incolores fondant à 197-198°C.

Le produit de départ peut être préparé à partir de 1'éthylbenzène, de l'anhydride 3,3-diméthyl-glutarique et du chlorure d'acétyle (cf. demande de brevet européen 10 EP-A2-0 315 071) .

EXEMPLE 23

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on peut préparer les composés suivants :

le 6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-4'—[2—(4— 15 méthylpipérazino)-éthoxy]-(5H)-2-benzocycloheptène-carboxanilide ;

le 6,7,8,9-tétrahydro-4'-hydroxy-5,5-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxanilide ;

le 4'-[2-[bis(2-méthoxyéthyl)-amino]-éthoxy]-20 6,7,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétraméthyl-5H-benzocyclohep-tène-2-carboxanilide ;

le 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-4'-[2-(4-méthylpipérazino)-éthoxy]-2-naphtalène-carboxani-lide ;

25 le l,l,3,3-tétraméthyl-4'-(2-diméthyl'aminoéthoxy)-

5-indane-carboxanilide.

EXEMPLE 24

En opérant comme décrit dans l'exemple 9, on peut préparer les composés suivants : 30 le p-fluoro-N-(6,7,8,9-tétrahydro-7,9,9-trimé-

thyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-benzamide ;

le p-(2-imidazoloéthoxy)-N-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzamide ;

le p-(2-morpholinoéthoxy)-N-(6,7,8,9-tétrahydro-35 7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-benzamide ;

-17-

le 6/7/8/9-tétrahydro-7/7-diméthyl-41 — [2—(4— méthylpipérazino)-éthoxy]-(5H)-2-benzocycloheptène-carboxanilide.

EXEMPLE A

5 On peut préparer des capsules de gélatine dure de la manière suivante :

composants mg/capsule

1. poudre atomisée contenant 75% du composé I 200

2. dioctylsulfosuccinate de sodium 0/2 10 3. carboxyméthylcellulose sodique 4/8

4. cellulose microcristalline 86/0

5. talc 8/0

6. stéarate de magnésium 1,0

total 300

15 On humidifie la poudre atomisée contenant la substance active/ de la gélatine et de la cellulose microcristalline et dans laquelle la dimension de particule moyenne de la substance active est inférieure à 1 jim (mesure par spectroscopie d'autocorrélation) par une so-20 lution aqueuse de la carboxyméthylcellulose sodique et du dioctylsulfosuccinate de sodium et on malaxe. On met la masse obtenue à l'état de granulés/ on sèche et on tamise ; on mélange les granulés avec de la cellulose microcristalline/ le talc et le stéarate de magnésium. 25 La poudre est introduite dans des capsules de dimension 0. EXEMPLE B

On peut préparer des comprimés de la manière suivante :

composants mg/comprimé

30

1.

composé I à l'état de poudre finement broyée

500

2.

lactose en poudre

100

3.

amidon de maïs blanc

60

4.

Povidone K30

8

5.

amidon de maïs blanc

112

35

6.

talc

16

-18-

7. stéarate de magnésium total 800

On mélange la substance finement broyée avec le lactose et une partie de l'amidon de maïs. On humidifie 5 le mélange par une solution aqueuse du Povidone K30 et on malaxe ; on met la masse à l'état de granulés, on sèche et on tamise. On mélange les granulés avec le restant de l'amidon de maïs, le talc et le stéarate de magnésium et on met à la presse à l'état de comprimés de dimension 10 appropriée.

EXEMPLE C

On peut préparer des capsules de gélatine molle de la manière suivante :

composant mg/capsule

15 1. composé I 50

2. triglycéride 450

total 500

On dissout 10 g du composé I sous agitation, en atmosphère de gaz inerte et à l'abri de la lumière, 20 dans 90 g d'un triglycéride à chaînes moyennes. On introduit cette solution dans des capsules de gélatine molle contenant chacune 50 mg de substance active.

EXEMPLE D

On peut préparer une lotion de la manière sui-

25 vante :

composant

1. composé I finement broyé 3,0 g

2. Carbopol 934 0,6 g

3. hydroxyde de sodium q.s. pour pH 6 30 4. éthanol à 94% 50,0 g

5. eau déminéralisée complément à 100,0 g

On introduit la substance active à l'abri de la lumière dans le mélange d'éthanol à 94% et d'eau. On introduit ensuite sous agitation le Carbopol 934 jusqu'à 35 gélification compète et on règle le pH par l'hydroxyde de sodium.

1

-19-

Claims (14)

REVENDICATIONS X 13 753 DV 4060/153

1. Procédé de préparation de composés de formule générale

10

r'

dans laquelle R représente l'hydrogène/ un halogène ou ,5 „2

OR ; R représente l'hydrogène/ un groupe alkyle infé-

3 4,

rieur/ alcoxy inférieur ou un halogène ; R et R repré-

15 sentent chacun/ indépendamment l'un de l'autre/ un groupe alkyle inférieur/ ou forment ensemble un groupe alkylène

5

à chaîne droite en C3-C5 ; R représente l'hydrogène/ un groupe acyle/ (alcoxy inférieur)-carbonyle ou alkyle inférieur qui peut être substitué par des groupes amino/ 20 mono- ou di-alkylamino/ ou un groupe -N-Het ; -N-Het représente un hétérocycle monocyclique saturé ou insaturé de 5 à 8 chaînons relié par l'intermédiaire d'un atome d'azote ; et M représente -CONH- ou -NHCO-/

caractérisé en ce que 25 a) on fait réagir un composé de formule générale

30

II

avec un composé de formule générale

35

-20-

III

S^\R„

pour lesquels/ ou bien a représente un groupe carboxyle ou l'un de ses dérivés réactifs et b un groupe amino/ 10 ou bien a représente un groupe amino et b un groupe carboxyle ou l'un de ses réactifs/ et R'1""'" représente un groupe R"'" dans lequel un groupe amino éventuellement présent est à l'état protégé/

après quoi on élimine un groupe protecteur d'un groupe 15 amino éventuellement présent.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel

3 4

R et R forment ensemble un groupe alkylène à chaîne droite en C3-C5.

3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel

3 4

20 R et R forment ensemble les groupes -C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-/ -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- et -CH2CH2-C(CH3)2-CH2CH2.

4. Procédé selon les revendications 1 à 3/ dans lequel R"'" représente l'hydrogène/ un groupe hydroxy/ le fluor/ un groupe morpholino-éthoxy ou N-méthylpipéridino-

25 éthoxy.

5. Procédé selon les revendications 1 à 4/ dans lequel A représente un groupe carboxyle ou l'un de ses dérivés réactifs et B un groupe amino.

6. Procédé selon la revendication 5, pour préparer 30 le 5/6/7/8-tétrahydro-5/5/8/8-tétraméthyl-4'-(2-morpholino-

éthoxy)-2-naphtalène-carboxanilide.

7. Procédé selon la revendication 5, pour préparer le 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-4'-hydroxy-2-naphtalène-carboxanilide.

35

8. Procédé selon la revendication 5/ pour préparer

-21-

les composés : 5,677/8-tétrahydro-5/5/8/8-tétraméthyl-2-naphtalène-carboxanilide ; 4'-fluoro-5/6/7/8-tétrahydro-5/5/8/8-tétraméthyl-2-naphtalène-carboxanilide ; 1,1/3/3-tétraméthyl-5-indane-carboxanilide ; 4 '-fluoro-1/1/3/3-5 tétraméthyl-5-indane-carboxanilide ; 1,1/3/3-tétraméthyl-41-(2-morpholinoéthoxy)-5-indane-carboxanilide ; 4'-hy-droxy-1,1/3/3-tétraméthyl-5-indane-carboxanilide ; 4-hydroxyanilide de l'acide 6--, 1, 8 / 9-tétrahydro-7 / 7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxylique ; 4-fluoranilide de 10 l'acide 6,1,8/9-tétrahydro-7/7-diméthyl-5H-benzocyclo-

heptène-2-carboxylique ; 6,7,8/9-tétrahydro-7/7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxanilide.

9. Procédé selon les revendications 1 à 4/ dans lequel A représente un groupe amino et B un groupe carbo-

15 xyle ou l'un de ses dérivés réactifs.

10. Procédé selon la revendication 9, pour préparer le (5/6/7/8-tétrahydro-5/5/8/8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-4-hydroxybenzamide.

11. Procédé selon la revendication 9, pour pré-20 parer les composés : N-(5/6/7/8-tétrahydro-5/5/8/8-tétra-

méthyl-2-naphtyl)-benzamide ; p-fluoro-N-(5/6/7/8-tétra-hydro-5/5/8/8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzamide ; p-(2-morpholinométhoxy)-N-(5/6/7/8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-benzamide.

25

12. Procédé selon la revendication 1, pour pré

parer les composés N-(l/l/3/3-tétraméthyl-5-indanyl)-benzamide ; p-fluoro-N-(1/1/3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-benzamide ; p-(2-morpholino-éthoxy)-N-(l/l,3/3-tétraméthyl 5-indanyl)-benzamide ; p-hydroxy-N-(1/1,3/3-tétraméthyl-30 5-indanyl)-benzamide ; 4-hydroxyanilide de l'acide 6,1,8,9 tétrahydro-9/9-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxyli-que ; 4-fluoranilide de l'acide 6/7,8/9-tétrahydro-9/9-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-carboxylique ; 4-hydroxy-anilide de l'acide 3-éthyl-6/7/8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl 35 5H-benzocycloheptène-2-carboxylique.

-22-

13. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques, caractérisé en ce que l'on mélange un composé de formule I avec des véhicules et produits auxiliaires pharmaceutiques usuels et on met sous une 5 forme appropriée à l'application thérapeutique.

pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement des néoplasies et des dermatoses.

14. Utilisation d'un composé de formule I

* * *

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