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MC1990A1 - Nouveaux derives du benzocycloheptene - Google Patents

Nouveaux derives du benzocycloheptene

Info

Publication number
MC1990A1
MC1990A1 MC882014A MC2014A MC1990A1 MC 1990 A1 MC1990 A1 MC 1990A1 MC 882014 A MC882014 A MC 882014A MC 2014 A MC2014 A MC 2014A MC 1990 A1 MC1990 A1 MC 1990A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
tetrahydro
propenyl
group
benzocycloheptene
formula
Prior art date
Application number
MC882014A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Michael
Mohr Peter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1990A1 publication Critical patent/MC1990A1/fr

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    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
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    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

-1-
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzocycloheptène, leur préparation et des compositions pharmaceutiques contenant ces composés. Les dérivés du benzocycloheptène selon l'invention sont les 5 composés qui répondent à la formule générale dans laquelle
R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, mono-, ou di-(alkyle inférieur)-amino;
2
R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou un 20 halogène ;
R^, R^, R^, R^, R^ et R^ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur;
3 5
R^ et R peuvent également former ensemble un groupe mé-25 thylène ou hydroxyméthylène;
<ï
-2-
7 8 9 "10 R , R , et E représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs;
11 12
R et R peuvent également former ensemble un groupe
11
oxo ou spiro-cyclo-alkyle inférieur; ou bien R re-
12
5 présente l'hydrogène et R un groupe hydroxy ou acé-
toxy; et l'un des symboles R 3 et E représente l'hydrogène et l'autre un groupe alkyle inférieur ou trifluorométhyle,
ainsi que les sels acceptables pour l'usage pharmaceu-
10 tique des acides carboxyliques de formule I.
Un groupe préféré des composés selon l'inven-
1
tion consiste en ceux pour lesquels R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, mono- ou di-
2
(alkyle inférieur)-amino; R représente l'hydrogène, un
■5 4-5 6
15 groupe alkyle, alcoxy ou un halogène; R , R , R , R ,
R^ et R^ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; 3 5
R et R peuvent également former ensemble un groupe
789 10 méthylène; R , R , R7 et R représentent l'hydrogène ou
11 12
20 des groupes alkyle inférieurs; R et R peuvent égale-
11
ment former ensemble un groupe oxo, ou bien R repré-
12
sente l'hydrogène et R un groupe hydroxy; l'un des sym-13 1 A-
boles R et R représente l'hydrogène et l'autre un groupé alkyle inférieur ou trifluorométhyle, ainsi que
25 les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des acides carboxyliques de formule I. On apprécie en outre les composés de formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur et ceux dans lesquels
R^ représente l'hydrogène, et R^ à R^ des atomes d'hy-
30 drogène ou des groupes alkyle inférieurs.
Parmi les autres composés de formule I qui sont appréciés, on citera ceux dans lesquels un au moins des 3 * 12
symboles R à R représente un groupe alkyle inférieur;
11 12
ceux dans lesquels R et R forment en commun un grou-
11
35 pe oxo; ceux dans lesquels R représente l'hydrogène et
-3-
1° 3 5
R ^ un groupe hydroxy; et ceux dans lesquels R et R
forment ensemble un groupe méthylène. Le p-[(E)-2-(6,7,
8 ,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-
propényl]-benzoate d'éthyle présente un intérêt parti-
5 culier.
L'expression "inférieur" s'applique à des groupes en C 1-C 6. Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée; on citera par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, 10 sec-butyle et respectivement les groupes méthoxy, étho-xy, propoxy, isopropoxy, butoxy et sec-butoxy. Les grou-
• 2
pes alkyle et alcoxy représentés par R contiennent de préférence jusqu'à 10 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, octyle, nonyle et 15 décyle et respectivement les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, octyloxy, nonyloxy et décyloxy. L'expression "halogène" s'applique au fluor, au chlore, au brome et à l'iode.
Parmi les sels des acides carboxyliques de for-20 mule I qui sont acceptables pour l'usage pharmaceutique, on citera les sels alcalins tels que les sels de sodium ou de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et les sels d'ammonium substitué ou non.
25 Les composés de formule I peuvent être à l'état d'isomères trans ou cis ou de mélanges d'isomères cis/ trans. En général, on préfère les composés de formule I à l'état d'isomères trans.
Les composés de formule I et leurs sels peu-30 vent être préparés conformément à l'invention en faisant réagir un composé de formule générale c
-4-
E
7
r
r1^ r6 r5
ii
10
15
avec un composé de formule générale
,1
•cor b'
iii les symboles utilisés dans ces formules ayant les significations suivantes :
13 + —
A représente un groupe -CH(R )P (Q^Y- et B un groupe
14 ' 13
-C0(R )-; ou bien A représente un groupe -C0(R )- et
20 B un groupe -CE^-POCOAlk^; Q représente un groupe aryle et Y" l'anion d'un acide organique ou minéral, Alk un
1 14
groupe alkyle inférieur et R à R ont les significations indiquées ci-dessus, un groupe hydroxy représenté
12 ✓ 11 12
par R ou un groupe oxo formé par R et R étant à
25 l'état protégé,
à partir du produit de condensation ainsi obtenu, on
élimine un groupe protecteur éventuellement présent sur le groupe hydroxy ou sur le groupe oxo et si on le dé-
sire, on saponifie un groupe ester -COR du composé de
30 formule I ainsi obtenu ou on le convertit en un groupe carboxamino ou en un groupe carboxamino N-mono- ou -di-
alkylé.
La réaction entre les composés de formules II et III peut être réalisée selon les procédés connus pour 35 les réactions de Wittig ou d'Horner.
<
-5-
Dans la réaction de Wittig, c'est-à-dire lorsqu'on utilise un composé de formule II dans laquelle A = -CH(r''^)P+(Q)^Y~ ou de formule III dans laquelle B représente -CH(R )î3+(Q)^Y"", on fait réagir les compo-5 sants entre eux en présence d'un capteur d'acide, par exemple une base forte telle que le butyl-lithium, l'hydrure de sodium ou le sel de sodium du diméthyl-sulfoxyde, mais de préférence en présence d'un oxyde d'éthylène éventuellement substitué par un groupe alkyle 10 inférieur tel que l'oxyde de 1,2-butylène, éventuellement dans un solvant, par exemple un éther tel que l'é-ther diéthylique ou lë tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique tel^ue le benzène, dans un intervalle de température allant de la température ambiante jus-15 qu'au point d'ébullition du mélange de réaction.
Parmi les anions d'acides minéraux représentés par Y~, on préfère l'ion chlore et l'ion brome ou l'ion bisulfate; parmi les anions d'acides organiques, on préfère l'ion toluène-sulfonyloxy. Le groupe aryle Q est 20 de préférence un groupe phényle ou un groupe phényle substitué tel que p-tolyle.
Dans la réaction d'Horner, c'est-à-dire lorsqu'on utilise un composé de formule II dans laquelle A = -CH(R^^)-P(0)(0Alk)p ou de formule III dans laquelle
1/L c-
25 B = CH(R )-P(0)(0Alk)2, on condense les composants à
l'aide d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, à l'aide par exemple de l'hydrure de sodium dans le benzène, le toluène, le diméthylforma-mide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, le 30 dioxanne ou le 1,2-diméthoxyéthane ou encore à l'aide d'un alcoolate dans un alcanol, par exemple le tert-butylate de potassium dans le tert-butanol ou le méthy-late de sodium dans le méthanol, dans un intervalle de température allant de 0°C jusqu'au point d'ébullition 35 du mélange de réaction.
q-
-6-
Les groupes alcoxy OAlk sont surtout des groupes alcoxy inférieurs en C 1-C 6 tels que méthoxy,
éthoxy ou propoxy.
Un ester d'acide carboxylique de formule I peut 5 être hydrolysé en un acide carboxylique de formule I de manière connue en soi, par exemple par traitement à l'aide d'un alcali, en particulier par traitement à l'aide d'une lessive de soude ou de potasse hydroalcoolique dans un intervalle de température allant de la 10 température ambiante jusqu'au point d'ébullition du mélange de réaction.
Un acide carboxylique de formule I peut être converti de manière connue en soi en le chlorure d'acide par exemple par traitement à l'aide du chlorure de thio-15 nyle, de préférence dans la pyridine, ou à l'aide du tri-chlorure de phosphore dans le toluène ou du chlorure d'oxalyle dans un mélange diméthylformamide/benzène; le chlorure d'acide peut lui-même être converti en esters par réaction avec des alcools et en l'amide correspon-20 dant par réaction avec une aminé. Les amides peuvent
également être obtenus directement à partir des esters d'acides carboxyliques de formule I, par exemple par traitement à l'aide de l'amidure de lithium. L'amidure de lithium est avantageusement mis à réagir avec l'ester 25 particulier à température ambiante. Les carboxamides de formule I peuvent être mono- ou di-alkylés de manière connue en soi, par exemple par traitement à l'aide d'ha-logénures d'alkyle en présence d'une base, cette réaction, à la préparation des composés de formule I dans 1 12
30 lesquels R et R forment ensemble un groupe oxo, étant de préférence effectuée avant l'élimination du groupe protecteur du groupe oxo.
Les composés de formule I peuvent exister sous la forme trans et sous la forme cis. Dans la plupart des 35 cas, on les obtient à la préparation sous la forme trans.
-7-
Certaines proportions de l'isomère cis éventuellement présentes peuvent être séparées si on le désire de manière connue en soi ou bien converties par isomérisa-tion en isomère trans par catalyse acide ou par voie 5 photochimique.
Les composés de départ de formules II et III, lorsque leur préparation n'a pas été décrite antérieurement ou n'est pas décrite ci-après, peuvent être préparés par des procédés analogues à des procédés connus 10 ou au procédé décrit ci-après.
Un composé de formule
15
20
25
IV
r9 r6 R5
2 5 12
dans laquelle R et R à R ont les significations indiquées ci-dessus, et X représente l'hydrogène ou le brome,
peut être cyclisé, par traitement à l'aide d'acides comme l'acide polyphosphorique ou par conve-rsion en le chlorure d'acide et traitement subséquent par un catalyseur de jPriedel-Crafts, en un composé de formule
50
55
r9 r6 e'
Q
-8-
5
10
15
Le groupe oxo du composé de formule V peut alors être éliminé par traitement à l'aide d'agents réducteurs et on obtient un composé répondant à la formule II dans laquelle A représente l'hydrogène ou un atome de brome. Le composé bromé, après conversion en un dérivé de G-rignard, peut être converti à l'aide d'un 13
aldéhyde R -CHO en l'alcool benzylique correspondant de formule
X
Le composé de formule X peut alors être converti, en passant par l'halogénure de benzyle correspondant, en un sel de phosphonium, c'est-à-dire un composé 20 de formule ii dans laquelle A représente un groupe
-ch(r13)p+(q)3y".
D'autre part, le composé de formule X peut être oxydé à l'aide d'agents oxydants tels que le bi-oxydede manganèse en la cétone, c'est-à-dire un composé 25 de formule ii dans laquelle A représente -C0(R ^). Les produits de réaction obtenus à partir des composés de formule v dans laquelle X représente l'hydrogène, peuvent être convertis dans une réaction de Friedel-Crafts, N 1 3
à l'aide d'un chlorure d'acide R C0C1, en composés de
13
30 formule ii dans laquelle A représente un groupe -C0(R ).
Les composés de formule iv peuvent être préparés de la manière suivante : on convertit l'anhydride glutarique ou un dérivé substitué correspondant, selon Friedel-Crafts, à l'aide du benzène ou du bromobenzène 35 ou d'un dérivé o-alkylé, o-alcoxylé ou o-halogéné du f
-9-
benzène, en un composé de formule
10
15
20
25
VI
et dans le composé de formule VI, on remplace le groupe
S fi oxo par un substituant R et/ou R .
Un composé de formule
VII
peut être cyclisé par traitement à l'aide d'un catalyseur de Friedel-Crafts tel que le chlorure d'aluminium en un composé de formule VIII. Les composés de formule VII peuvent être obtenus par une réaction de Friedel-Crafts entre les composés de formule
30
r9 r6 R'
IX
p -z h et les composés de formule R -CH=C(R ,R ). 35 Les modes de préparation des composés de formule
1
-10-
II esquissés ci-dessus seront décrits en détail, avec d'autres modes de préparation, dans les exemples.
Les composés de formule I ont une activité thérapeutique. Ils ont en particulier une activité anti-5 séborrhéique, antikératinisante, anti-néoplastique et anti-allergique/anti-inflammatoire. L'invention concerne donc également les composés de formule II et leurs sels pour l'utilisation dans la préparation de produits pharmaceutiques ayant ce champ d'activités.
10 Dans le protocole d'essai décrit dans Europ.
J. Cancer 10, 731-7 (1974-) pour le traitement des pa-pillomes de la peau induits chimiquement chez les souris, on a déterminé par exemple les activités rapportées dans le tableau I.
1
Tableau I
Composé de l'ex. 110
Dose pour 14 jours,
Régression des diamètres
Hypervitaminose A
mg/kg 4 x des papillomes, %
Dose pour 14 jours,
mg/kg 10 x
2
3
59
3
1,5
57
0,75
25
4
0,75
67
0,75
0,4
56
0,2
28
5
0,2
66
0,1
0,1
47
6
0,1
54
0,1
10
50
78
50
25
70
12,5
45
-12-
Les composés de formule I peuvent être utilisés pour la thérapie topique et systémique des néoplasies bénignes et malignes, des lésions prémalignes et également pour la prophylaxie systémique et topique des af-5 fections en question.
Ils conviennent en outre à l'utilisation pour la thérapie topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses s'accompagnant d'une kérati-nisation renforcée ou à modification pathologique, ain-10 si que des affections dermatologiques inflammatoires et allergiques. Les produits de l'invention répondant à la formule I peuvent en outre être utilisés pour le traitement des maladies des muqueuses à modifications inflamma toires ou dégénératives ou métaplastiques. 15 Les produits peuvent être administrés par voie entérale, parentérale ou topique. Pour l'application en-térale, on utilisera par exemple des produits à l'état de comprimés, de capsules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions et de suppositoires. Pour l'ad 20 ministration parentérale, les produits à l'état de solutions pour perfusions ou pour injections conviennent.
Les dosages auxquels on administre ces produits peuvent varier selon le mode d'administration et la voie d'administration, et selon les besoins du patient. En 25 général, les posologies quotidiennes pour lés adultes sont d'environ 0,1 à 50 mg/kg, de préférence de 1 à 15 mg/kg.
Les produits peuvent être administrés en une ou plusieurs doses. Les capsules à une teneur d'environ 30 5 à 200 mg de substance active constituent une forme d'administration très appréciée.
Les produits peuvent contenir des additifs inertes ou possédant une activité pharmacodynamique. Les comprimés ou granulés peuvent contenir par exemple 35 des liants, des matières de charge, véhicules ou di
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luants de types variés. Les compositions liquides peuvent être par exemple à l'état de solutions stériles miscibles à l'eau. Les capsules peuvent contenir en plus de la substance active une matière de charge ou un 5 agent épaississant. On peut encore introduire des additifs améliorant le goût ainsi que les substances utilisées habituellement en tant que conservateurs, stabilisants, agents humectants et agents émulsionnants, ou encore des sels servant à modifier la pression osmotique, 10 des tampons et d'autres additifs.
Les véhicules et diluants mentionné" ci-dessus peuvent consister en substances organiques ou minérales, par exemple en eau, gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, polyalkylène-glycols 15 et substances analogues.. Naturellement, tous les produits auxiliaires utilisés pour la préparation de ces compositions doivent être dépourvus de toxicité.
Pour l'application topique, les substances actives sont avantageusement utilisées à l'état de pom-20 mades, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, d'aérosols, de suspensions ou sous des formes analogues. On préfère les pommades et crèmes, et également les solutions. Ces compositions prévues pour l'application topique peuvent être préparées en mélangeant les produits 25 selon l'invention qui servent de constituants actifs avec des véhicules non toxiques, inertes, convenant pour l'application topique, solides ou liquides et connus en soi pour ce type de compositions.
Pour l'application topique, des solutions à des 30 concentrations de 0,1 à 5 % environ, de préférence de
0,3 à 2 %, et des pommades ou crèmes à des concentrations d'environ 0,1 à 5 %, de préférence d'environ 0,3 à 2 %, conviennent.
A ces compositions, on peut mélanger le cas 35 échéant un antioxydant, par exemple du tocophérol, de la
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N-méthyl-gamma-tocophéramine ou de 1'hydroxyanisole butylé ou de 1'hydroxytoluène butvlé.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius.
5 Exemple 1
A. Préparation des produits de départ :
a) A 30 g d'acide p-bromohydrocinnamique, on ajoute 19,0 ml de chlorure de thionyle et on chauffe pendant 30 minutes au.reflux. Après refroidissement, on
10 élimine le réactif en excès par évaporation (en terminant à 0,5 mm Hg) et on redissout le chlorure d'acide brut dans 300 ml de sûlfure de carbone. Après refroidissement à -10°, on ajoute en atmosphère d'argon 3,5 ml de tétrachlorure d'étain. On injecte ensuite 25 ml d'iso 15 butylène et on ramène lentement le mélange de réaction à température ambiante. Après nouveau refroidissement à 0° on ajoute 35 g de trichlorure d'aluminium. On agite le mélange de réaction pendant la nuit, on coule sur glace, on extrait à l'éther éthylique, on lave l'extrait à 20 l'eau et au tampon phosphaté (pH 7) et on sèche. Après
évaporation, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'éther de pétrole (à bas point d'ébullition) et de l'acétate d'éthyle, 9:1. On obtient la 2-bromo-5,6,8,9-tétrahydro-9,9-diméthyl-7-benzocyclohepté-25 none à l'état de cristaux jaunâtres fondant' à 67-68° après recristallisation dans l'hexane.
b) On dissout 12,4 g du composé obtenu ci-dessus dans 60 ml de diéthylène-glycol et on ajoute
6,9 ml d'hydrate d'hydrazine et 8,9 g d'hydroxyde de po-30 tassium. On chauffe le mélange de réaction à 195° et on suit la disparition de l'hydrazone à la chromatographie en phase gazeuse. Au bout de 12 heures environ, on refroidit le mélange de réaction, on ajoute de l'eau et on extrait par l'éther de pétrole léger. On lave l'extrait 35 à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie sur
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gel de silice avec de l'éther de pétrole léger donne le 2-bromo-6,7,8,9-tétrahydro-9,9-diméthyl-5H-benzocyclo-heptène à l'état d'huile incolore.
c) On convertit cette huile en le réactif de 5 Grignard correspondant à l'aide de 675 mg de copeaux de magnésium en atmosphère d'argon dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après refroidissement à -10°, on ajoute un gros excès d'acétaldéhyde, on hydrolyse ensuite le mélange de réaction par une solution saturée de chlorure 10 d'ammonium, on extrait par l'éther éthylique , on lave l'extrait à l'eau et on le sèche. La chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther de pétrole léger/acétate d'éthyle, 9:1, donne le 6,7,8,9-tétrahydro-04,9,9-triméthyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol à l'é-15 tat d'huile incolore.
B. Réaction de Wittig :
On dissout 783 mg de 6,7,8,9-tétrahydro-o. ,9,9-triméthyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol dans 8 ml d'a-cétonitrile, on ajoute 1,77 g de bromhydrate de triphé-20 nylphosphine et on agite pendant 24- heures à 40°. On élimine ensuite le solvant sous vide et on partage le résidu entre l'hexane et un mélange éthanol/eau, 8:2. On concentre la phase la plus lourde et on évapore à deux reprises avec du chlorure de méthylène. Après sé-25' chage sous vide, on obtient 1,91 g de sel de phosphonium qu'on utilise tel quel, à l'état de produit brut, dans les opérations suivantes.
On chauffe le sel de phosphonium au reflux pendant 20 heures avec 910 mg de formylbenzoate d'é-30 thyle dans 5 ml d'oxyde de butylène. Après refroidissement, on partage le mélange de réaction entre un mélange éthanol/eau, 8:2 et l'hexane, on sèche la phase la plus légère et on la concentre. Après chromatographie sur gel de silice avec de l'éther de pétrole léger et de l'acé-35 tate d'éthyle, 97:3, on obtient 820 mg de p-[(E)-2-
%
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(6,7,8,9-tétrahydro-9,9-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d1éthyle fondant à 69-70°
(après recristallisation dans l'hexane).
Exemple 2
5 En opérant comme décrit dans l'exemple 1B, on obtient à partir du 6,7,8,9-tétrahydro-^ ,5,5-triméthyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol (lui-même préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de la 2-bromo-5,6,8,9-tétrahydro-5,5-diméthyl-7-benzocyclohepténone), le p-10 [(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,5-diméthyl-5H-benzocyclo-heptène-2-yl)-propényl] -benzoate d'éthyle fondant à 48-50°.
Exemple 3
En opérant comme décrit dans l'exemple 1B, on 15 obtient à partir du 6,7,8,9-tétrahydro-a.,5,9,9-tétramé-thyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol (lui-même préparé à partir de la 2-bromo-5»6,8,9-tétrahydro-5,9,9-trimé-thyl-7-benzocyclohepténone comme décrit dans l'exemple 1A), le p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,9,9-triméthyl-5H-20 benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 77-78°.
Exemple 4
En opérant comme décrit dans l'exemple 1B, on obtient à partir du 6,7,8,9-tétrahydro-a,5,5,9-tétramé-25 thyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol (lui-même préparé à partir de la 2-bromo-5,6,8,9-tétrahydro-j?,5,9-triméthyl-7-benzocyclohepténone comme décrit dans l'exemple 1A), le p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,5,9-triméthyl-5H-benzo-cycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant 30 à 43-46°.
Exemple 5
En opérant comme décrit dans l'exemple 1B, on obtient à partir du 6,7,8,9-tétrahydro-a,5,5,9,9-penta-méthyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol, le p-[(E)-2-(6,7, 35 8,9-tétrahydro-5,5,9,9-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène-
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2-yl)-propénylJ-benzoate d1éthyle fondant à 103-104°.
Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :
on agite pendant 48 heures à température am-5 biante 47,1 g de bromobenzène et 37,8 g de phorone en présence de 40 g de trichlorure d'aluminium dans 600 ml de sulfure de carbone. On coule ensuite le mélange de réaction sur glace, on extrait par l'éther éthylique, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore. La 10 chromatographie sur gel de silice par l'éther de pétrole léger et l'acétate d'éthyle, 9:1 et la recristallisation dans l'hexane donnent la 2-bromo-5,6,8,9-tétrahydro-5,3,9,9-tétraméthyl-7H-benzocycloheptène-7-one fondant à 104-105°.
15 Ce dernier composé peut ensuite être converti comme décrit dans l'exemple 1A, paragraphe b), en le 6,7,8,9-tétrahydro-a,5,5,9,9-pentaméthyl-5H-benzocyclo-heptène-2-méthanol.
Exemple 6
20 En opérant comme décrit dans l'exemple 1B, on obtient à partir du 6,7,8,9-tétrahydro-a,7,7,9-tétramé-thyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol, le p-[(E)-2-(6,7, 8,9-tétrahydro-7,7 ^-triméthyl^H-benzocycloheptène^-yl^propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 68-71°• 25 Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :
- A une solution de 4,28 g de 3-bromo-6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-5-one dans 20 ml d'éther éthylique anhydre, on ajoute goutte à 30 goutte, lentement, à température ambiante, 15 ml d'une solution 1,5M fraîchement préparée d'iodure de méthyl-magnésium dans l'éther éthylique. On agite le mélange de réaction pendant 30 minutes, on hydrolyse ensuite par une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait 35 par l'éther éthylique, on lave l'extrait à l'eau, on le
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sèche et on l'évaporé. On obtient 4,8 g d'une huile incolore à laquelle on ajoute 80 ml d'acide chlorhydrique à 37 %; on agite énergiquement pendant toute la nuit. On extrait ensuite par l'éther éthylique, on lave l'ex-5 trait à l'eau, on sèche et on évapore. La filtration sur gel de silice avec de l'éther de pétrole léger donne 3,82 g d'une huile incolore consistant, d'après l'analyse par chromatographie en phase gazeuse, en un mélange 2:1 de l'oléfine exocyclique et de l'oléfine endocyclique. 10 On fait réagir 3,30 g de cette huile avec 330 mg de copeaux de magnésium en atmosphère d'argon dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre puis on fait réagir le réactif de Grignard à -10° avec un gros excès d'acétaldéhyde. Au bout de 15 minutes, on hydrolyse le mélange de réac-15 tion par une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait par l'éther éthylique, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice avec de l'éther de pétrole léger et de l'acétate d'éthyle, 8:2, donne 2,15 g de l'alcool secondaire à l'é-20 tat d'huile incolore (mélange de l'oléfine endocyclique et de l'oléfine exocyclique). On hydrogène cette huile à pression normale sur 150 mg de charbon palladié dans 20 ml d'éthanol anhydre. Lorsqu'on a absorbé un équivalent d'hydrogène, on filtre le catalyseur, on concentre 25 le mélange de réaction et on chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther de pétrole léger/acétate d'éthyle, 8:2. On obtient 1,17 g de 6,7,8,9-tétrahydro-a,7,7,9-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol à l'état de mélange de diastéréoisomères 1:1, huile inco-30 lore.
Exemple 7
En opérant comme décrit dans l'exemple 1B, on obtient à partir du 6,7,8,9-tétrahydro-a,7,7,9,9-penta-méthyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol, le p-[(E)-2-35 (6,7,8,9-tétrahydro-7,7,9,9-tétraméthyl-5H-benzocyclo-
C
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heptène-2-yl)-propényl]-benzoate de méthyle fondant à 88-89°.
Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :
5 à une solution de 26,5 S de chlorure de métho-
xyméthyltriphénylphosphonium sec dans 85 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à 0°, lentement, 1,1 équivalent de n-butyl-lithium 1,55M dans l'hexane. 30 minutes plus tard, on ajoute 13,77 g de 3-bromo-10 6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-5-one et on agite le mélange de réaction pendant 1 heure sans refroidir. On coule ensuite le mélange de réaction sur glace, on extrait à l'éther éthylique, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatogra-15 phie sur gel de silice avec de l'éther de pétrole léger contenant jusqu'à 5 % d'acétate d'éthyle donne 12,2 g de l'éther d'énol à l'état d'huile incolore (mélange E/Z).
On dissout l'éther d'énol dans 820 ml d'acide 20 acétique, on ajoute 80 ml d'acide sulfurique à 10 % et on chauffe au reflux pendant la nuit. On évapore ensuite la plus grande partie du solvant, on partage le résidu entre l'eau et l'éther éthylique, on lave la solution éthérée avec une solution de carbonate de sodium à 10 %, 25 on sèche et on évapore. On obtient 11,4 g d''aldéhyde à l'état d'huile incolore.
On dissout cette huile dans 70 ml de tert-butanol anhydre et on ajoute à 0°, en atmosphère d'argon, 9,1 g de tert-butylate de potassium. On agite le 30 mélange de réaction sans refroidir pendant 1 heure puis on ajoute 7,6 ml d'iodure de méthyle. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on coule sur glace, on extrait à l'éther éthylique, on lave l'extrait éthé-ré à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie 35 sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'é-
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thyle, 99,5'.0,5 donne 2,30 g de 3-bromo-6,7,8,9-tétra-hydro-5,7,7-triméthyl-5H-benzocycloheptène-5-carboxal-déhyde à l'état d'huile incolore.
On dissout 2,30 g de cet aldéhyde dans 12 ml 5 de diéthylène-glycol et on ajoute 0,80 ml d'hydrate d'-hydrazine. On chauffe le mélange de réaction pendant 3 heures à 100°, on ajoute 1,1 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe au reflux pendant 14 heures (température du bain : 180°). Après refroidissement, on coule 10 le mélange de réaction sur glace, on extrait par l'éther de pétrole léger, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore. La filtration sur gel de silice avec de l'éther de pétrole léger donne 1,25 g d'une huile incolore qu'on convertit en le réactif de Grignard par 15 140 mg de copeaux de magnésium en atmosphère d'argon dans 12 ml de tétrahydrofuranne anhydre. 1,5 heure plus tard, on ajoute au réactif de Grignard, à -10°, un gros excès d'acétaldéhyde et on agite le mélange de réaction pendant 15 minutes à température ambiante. On l'hydrolyse 20 ensuite par une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait par l'éther éthylique, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther de pétrole léger/ acétate d'éthyle, 8:2, donne 760 mg de 6,7,8,9-tétrahydro-25 a,7,7,9,9-pentaméthyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol à l'état d'huile incolore.
Exemple 8
A. Préparation du produit de départ :
a) A 82 g d'acide 3,3-diméthyl-5-phénylvalérique, 30 on ajoute 57 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux pendant 1/2 heure. On évapore ensuite l'excès du réactif en terminant sous haut vide pendant 1,5 heure. Le chlorure d'acide ainsi obtenu, en solution dans 300 ml de chlorure de méthylène, est ajouté en atmos-35 phère d'argon, en 3,5 heures, à 79 g de trichlorure
<
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d'aluminium dans 650 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite pendant 10 minutes et on coule le mélange de réaction sur glace. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie sur 5 gel de silice avec un mélange éther de pétrole léger/acétate d'éthyle, 98:2, donne 62 g de 6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-5-one.
b) On chauffe au reflux (température de "bain : 180-190°) 34 g du composé obtenu ci-dessus avec 19,5 ml
10 d'hydrate d'hydrazine et 22,4 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml de diéthylène-glycol pendant 3 jours. On refroidit ensuite le mélange de réaction, on partage entre l'éther éthylique et l'eau, on lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie sur 15 gel de silice avec de l'éther de pétrole léger donne
22,2 g de 6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocyclo-heptène à l'état d'huile incolore qui cristallise au repos.
c) A 6,20 g du composé obtenu ci-dessus dans 20 65 ml de 1 ,2-dichloréthane, on ajoute à -10°, en atmosphère d'argon, 2,9 ml de chlorure d'acétyle puis 6,0 g de trichlorure d'aluminium. On laisse le mélange de réaction se réchauffer, on coule sur glace au bout de
30 minutes, on extrait par l'éther éthylique, on lave 25 l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore. On obtient 8,40 g de 2-acétyl-6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène à l'état d'huile incolore.
B. Réaction de Horner
A 770 mg d'hydrure de sodium (à 50 % dans 30 l'huile minérale) dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute à température ambiante, en atmosphère d'argon, 5,30 g d'o.-(diéthoxyphosphinyl)-p-toluate d'éthyle.
Après 2 heures d'agitation, on ajoute goutte à goutte 2,55 g de 2-acétyl-6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-35 benzocycloheptène en solution dans un peu de diméthyl-
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formamide. 2 heures plus tard, 011 coule le mélange de réaction sur glace, on extrait à l'éther éthylique, on lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice avec un mélange 5 éther de pétrole léger/acétate d'éthyle, 9:1, donne
3,30 g de p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 87-88° (après recristallisation dans l'hexane).
Exemple 9
10 En opérant comme décrit dans l'exemple 8B, on obtient à partir du 2-acétyl-5,6,8,9-tétrahydrospiro-[7H-benzocycloheptènë-7,1'-cyclopentane] (préparé comme décrit dans l'exemple 8A à partir de l'acide p-phénéthyl-cyclopentane-acétique), le p-[(E)-2-[5,6,8,9-tétrahydro-15 spiro[7H-benzocycloheptène-7,1'-cyclopentane]-2-yl]-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 88-89°•
Exemple 10
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B, on obtient à partir du 2-acétyl-6,7,8,9-tétrahydro-7-méthyl-20 7-éthyl-5H-benzocycloheptène (préparé comme décrit dans l'exemple 8A à partir de l'acide 3-méthyl-3-éthyl-5-phénylvalérique), le p-[(E)-2-(7(éthyl-6,7,8,9-tétrahydro-7-méthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 82-83°. 25 Exemple 11
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B, on obtient à partir du 2-acétyl-6,7,8,9-tétrahydro-7-méthyl-5H-benzocycloheptène (préparé comme décrit dans l'exemple 8A à partir de l'acide 3-méthyl-5-phénylvalérique), 30 le p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7-méthyl-5H-benzocyclo-heptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 40-41°.
Exemple 12
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B, on 35 obtient à partir du 2-acétyl-6,7,8,9-tétrahydro-7,7-
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éthylène-dioxy-5H-benzocycloheptène, avec scission subséquente de l'acétal, le p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7-oxo-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 90-91°.
5 Exemple 13
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B, on obtient à partir de la 2-acétyl-5,6,8,9-tétrahydro-
6.6.8.8-tétraméthyl-7H-benzocycloheptène-7-one, le p-
[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétraméthyl-7-oxo-5H-10 benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 79-80°.
Le produit dë départ peut être préparé de la manière suivante :
à 80 millimoles d'hydrure de potassium (à 20 % 15 dans l'huile minérale) dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute en atmosphère d'argon, 2,20 g de
5.6.8.9-tétrahydro-7H-benzocycloheptène-7-one. 15 minutes plus tard, on refroidit à -10° et on ajoute goutte à goutte 4,67 ml d'iodure de méthyle. On laisse le mélange
20 de réaction revenir à 10° en 1,5 heure puis on hydrolyse avec précaution en atmosphère d'argon, en refroidissant à la glace. On ajoute de l'éther éthylique au mélange de réaction, on sépare la phase organique, on lave à l'eau, on sèche et on évapore. On purifie le produit brut par 25 chromatographie sur gel de silice. On élue d'abord par l'éther de pétrole léger puis par un mélange éther de pétrolë/acétate d'éthyle, 97,5:2,5; on obtient 2,57 g de 5,6,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétraméthyl-7H-benzocyclo-heptène-7-one à l'état d'huile incolore qui cristallise 30 au repos.
A 620 mg de ce composé dans 10 ml de sulfure de carbone, on ajoute à 0°, en atmosphère d'argon, 0,61 ml de chlorure d'acétyle et 1,02 g de trichlorure d'aluminium. On agite ensuite le mélange de£éaction 35 pendant 3 heures à température ambiante, on coule sur
C
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glace, on extrait par l'éther éthylique, on lave la solution éthérée par une solution de carbonate de sodium à 10 % puis par l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther de 5 pétrole léger/acétate d'éthyle, 8:2, donne 680 mg de 2-acétyl-5,6,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétraméthyl-7H-benzo-cycloheptène-7-one.
Exemple 14
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B, on 10 obtient à partir du 2-acétyl-5,6,8,9-tétrahydrospiro-[7H-benzocycloheptène-7,1'-cyclopropane], le p-[(E)-2-[ 5,6,8,9-tétrahydrospi'ro[ 7H-benzocycloheptène-7,1 ' -cyclo-propane[-2-yl]-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 56-58°.
15 Exemple 15
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B, on obtient à partir du 2-acétyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène, le p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fon-20 dant à 53-54°.
Exemple 16
A 300 mg de p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 2 ml de solution d'hydroxyde 25 de sodium 2t5M. On agite pendant 48 heures à température ambiante, on dilue par l'eau et on extrait par l'éther éthylique. On acidifie la phase aqueuse, on extrait par l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche et on l'évaporé. On obtient 200 mg d'acide p-[(E)-2-30 (6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 198°.
On peut obtenir de manière analogue les composés suivants :
1'acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-35 benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque fondant à
"1
-25-
190-193°,
1'acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,5,9,9-tétra-méthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)propényl] -benzoïque fondant à 221-222°. «
5 Exemple 17
En opérant comme décrit dans l'exemple 8Ac, on obtient à partir du 5,7,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène, le 2-acétyl-6,7,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène; 10 à partir de ce dernier, comme décrit dans l'exemple 8B, le p—([(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle, et à partir de ce dernier, comme décrit dans l'exemple 16, l'acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétra-15 méthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 232-235°•
Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :
on dissout 2,54 g de 5,6,8,9-tétrahydro-6,6,8,8 20 tétraméthyl-7H-benzocycloheptène-7-one dans 50 ml d'é-ther éthylique anhydre et on ajoute à 0°, avec précaution, 460 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium. On retire le bain réfrigérant et on agite pendant encore 2 heures à température ambiante. On ajoute ensuite par 25 portions 1,2 g d'hydroxyde de sodium en solution dans un peu d'eau puis on agite le mélange de réaction jusqu'à formation d'un précipité filtrable. Après filtration et évaporation du filtrat, on obtient le 6,7,8,9-tétra-hydro-6,6,8,8-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène-7-ol à 30 l'état de produit brut qui fond à 66-68° après recristal lisation dans l'éther de pétrole léger.
On dissout 1,52 g de cet alcool en atmosphère d'argon dans 7 ml de diméthylsuifoxyde et on ajoute à la solution 404 mg d'hydrure de sodium (à 50 % dans 35 l'huile minérale). On chauffe le mélange de réaction
-26-
pendant 2 heures à 50°, on refroidit à 0° et on ajoute 1,18 ml de sulfure de carbone. On abandonne le mélange de réaction pendant 4-5 minutes à température ambiante, on refroidit à 0° et on ajoute goutte à goutte 5 865 ytilitres d'iodure de méthyle. Après 4-5 minutes d'agitation à température ambiante, on coule le mélange de réaction sur glace, on extrait par l'éther éthylique, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice avec un mélange 10 éther de pétrole léger/acétate d'éthyle, 99:1, donne le dithiocarbonate de S-méthyle et d'0-(6,7,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène-7-yle) à l'état de substance solide jaunâtre.
On dissout 1,76 g de ce dithiocarbonate, en 15 atmosphère d'argon, dans 14-5 ml de toluène. On chauffe jusqu'au point d'ébullition et on ajoute goutte à goutte, en 1 heure, 50 ml de toluène dans lesquels on a dissous 2,67 ml d'hydrure de tributyl-étain et 100 mg d'aza-isobutyronitrile. Au bout de 30 minutes, on refroidit 20 le mélange de réaction, on évapore la plus grande partie du toluène et on chromatographie le produit brut obtenu sur gel de silice. L'élution par l'éther de pétrole léger donne le 6,7,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène.
25 Exemple 18
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B, on obtient à partir de l'acétate de 2-acétyl-6,7,8,9-tétra-hydro-5,9-diméthyl-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène-10-yle, le p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-10-acétoxy-5,9-30 diméthyl-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propé-nyl]-benzoate d'éthyle et à partir de ce dernier, comme décrit dans l'exemple 16, l'acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-lO-hydroxy-5,9-diméthyl-5,9-méthano-5H-benzo-cycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 188-35 190°.
-27-
Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :
à 895 mg de 6,7,8,9-tétrahydro-5,9-diméthyl-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène-10-ol (Chem. Comm.
5 1972, 1238) dans 12 ml de dichloréthane, on ajoute à 0°, en atmosphère d'argon, 0,40 ml de chlorure d'acé-tyle et 1,30 g de trichlorure d'aluminium. On agite le mélange de réaction pendant 1/2 heure, on coule sur glace, on extrait par l'éther éthylique, on lave à l'eau 10 et on sèche. L'évaporation du solvant et la chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther de pétrole léger/acétate d'éthyle,. 9:1, donnent l'acétate de 2-acétyl-6,7,8,9-tétrahydro-5,9-diméthyl-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène-10-yle à l'état de substance solide 15 incolore.
Exemple 19
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B, on obtient à partir du 2-acétyl-6,7,8,9-tétrahydro-5,9-diméthyl-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène, le p-[(E)-2-20 (6,7,8,9-tétrahydro-5,9-diméthyl-5,9-méthano-5H-benzocyclo-heptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle et à partir de ce dernier, comme décrit dans l'exemple 16, l'acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,9-diméthyl-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 25 195-200°.
Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :
On convertit le 6,7,8,9-tétrahydro-5,9-diméthyl-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène-lO-ol en l'anion à l'ai-30 de de l'hydrure de sodium et du diméthylsulfoxyde et on fait réagir l'anion avec le sulfure de carbone, ce qui donne un dithiocarbonate qu'on méthyle à l'aide de l'io-dure de méthyle. Le traitement du composé ainsi obtenu par l'hydrure de tributyl-étain en présence d'aza-isobu-35 tyronitrile dans le toluène donne le 6,7,8,9-tétrahydro-
°i
-28-
5,9-diméthyl-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène qu'on fait réagir avec le chlorure d'acétyle selon Friedel-Crafts comme décrit dans l'exemple 8Ac.
Exemple 2 0
5 En opérant comme décrit dans l'exemple 13 (pa ragraphe 1), on obtient à partir du 6,7,8,9-tétrahydro-a 5 3,7,7-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol, le sel de phosphonium correspondant. On met en suspension 5,30 g de ce sel de phosphonium dans 35 ml de tétrahydro-10 furanne et on déprotonise à 0° par 9,0 ml de NBuLi 1,4 M (dans l'hexane). Au bout de 30 minutes, on ajoute 2,30 g de 4-formylbenzoate de méthyle et on agite pendant encore 2 heures à température ambiante. On coule dans l'eau glacée, on extrait par l'éther éthylique, on lave 15 à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther de pétrole léger/acé-tate d'éthyle, 93:3, suivie d'une cristallisation dans le n-hexane, donne 560 mg de p-[(E)-(6,7,8,9-tétrahydro-3,7,7-triméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-20 benzoate de méthyle fondant à 59-60°.
Le produit de départ peut être préparé à partir de 1'o-bromotoluène et de l'anhydride 3,9-diméthylgluta-rique.
Exemple 21
25 En opérant comme décrit dans l'exe'mple 1B, on obtient à partir du 6,7,8,9-tétrahydro-a,9-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-méthanol, le p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétra-hydro-9-méthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 48-50°. 30 Le produit de départ peut être préparé à par tir de la benzosubérone par la séquence de réactions suivante : a) bromation; b) addition de MeMg; c) désoxygénation, d) métallisation par Mg et addition sur l'acé-taldéhyde.
-29-
Exemple 22
En opérant comme décrit dans l'exemple 16, on obtient à partir de l'ester méthylique correspondant (Exemple 7), l'acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5 7,7,9,9-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 182-183°.
Exemple 23
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B et dans l'exemple 16, on obtient à partir du 2-acétyl-10 6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-3-octyl-5H-benzocyclo-
heptène , l'acide p-[ (Z)-(6,7,8,9-tétrahydro-7 ,7-d.iméthyl-3-octyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 113-114°.
Le produit de départ peut être préparé à partir 15 de 1'octylbenzène et de l'anhydride 3,3-diméthylgluta-rique.
Exemple 24
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B et dans l'exemple 16, on obtient à partir du 2-acétyl-3-20 bromo-6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocyclohep-tène, l'acide p-[(Z)-2-(3-bromo-6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque fondant à plus de 270°.
Le produit de départ peut être préparé à partir 25 du bromobenzène par là séquence de réactions suivante : a) acylation par l'anhydride 3,3-diméthylglutarique; 2) réduction de Wolf-Kishner; 3) acylation intramolécu-laire de Friedel-Crafts; 4) réduction de Wolf-Kishner; 5) acétylation de Friedel-Crafts. 30 Exemple 25
En opérant comme décrit dans l'exemple 16, on obtient par hydrolyse de l'ester enrichi en l'isomère Z (liqueurs-mères de l'exemple 22), l'acide p-[(Z)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-3,7,7-triméthyl-5H-b enzocycloheptène-35 2-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 223-225°.
t
-30-
Exemple A
On peut préparer des capsules de gélatine dure de la manière suivante :
Composants mg pour une capsule
5 1. poudre atomisée contenant
75 % du composé I 200
2. dioctylsulfosuccinate de sodium 0,2
3. carboxyméthylcellulose
10 sodique 4,8
4. cellulose microcristalline 86,0
5. talc " . 8,0
6. stéarate de magnésium 1,0
Total 300
15 On humidifie la poudre atomisée à "base de la substance active, de gélatine et de cellulose microcristalline, avec une dimension de particule moyenne de la substance active inférieure à 1^um (mesure par spec-troscopie d1 auto-corrélation) par une solution aqueuse 20 de la carboxyméthylcellulose sodique et du dioctyl-
sulfosuccinate de sodium et on malaxe. On met la masse obtenue à l'état de granulés, on sèche et on tamise; on mélange les granulés obtenus avec la cellulose micro-cristalline, le talc et le stéarate de magnésium. On 25 introduit la poudre dans des capsules de dimension 0.
Exemple B
On peut préparer des comprimés de la manière suivante :
Composants mg pour un comprimé
30
35
1.
composé I à l'état de poudre
finement broyée
500
2.
lactose en poudre
100
3.
amidon de maïs blanc
60
4.
Povidone K30
8
5.
amidon de maïs blanc
112
K7
-31-
6. talc 16
7. stéarate de magnésium 4
Total 800
On mélange la substance finement broyée avec 5 le lactose et une partie de l'amidon de maïs. On humidifie le mélange par une solution aqueuse de Povidone K30 et on malaxe, on met la masse obtenue à l'état de granulés, on sèche et on tamise. On mélange les granulés avec le reste de l'amidon de maïs, le talc et le stéa-10 rate de magnésium et on met à la presse à l'état de comprimés à la dimension voulue.
■ Exemple G
On peut préparer de la manière suivante des capsules de gélatine molle :
15 Composants mg pour une capsule
1. Composé I 50
2. triglycéride 450
Total 500
On dissout 10 g du composé I sous agitation, 20 en atmosphère de gaz inerte, et à l'abri de la lumière, dans 90 g d'un triglycéride à chaînes moyennes.
Cette solution est utilisée pour remplir des capsules de gélatine molle à raison de 50 mg de substance' active par capsule. 25 Exemple D
On peut préparer une lotion de la manière suivante :
Composants
1. composé I finement broyé 3,0 g
30 2. Carbopol 934 0,6 g
3. hydroxyde de sodium q.s. pour pH 6
4. éthanol à 94 % 50,0 g
5. eau déminéralisée complément à 100,0g
On introduit la substance active à l'abri de
la lumière dans le mélange d'éthanol à 94 % et d'eau
On introduit le Carbopol 934, on agite jusqu'à gélif cation complète et on règle le pH par 1'hydroxyde de sodium.

Claims (1)

  1. -'ïô-
    - REVENDICATIONS -1 - Procédé pour préparer des composés de formule générale dans laquelle " -
    1
    R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, mono- ou di-(alkyle inférieur)-amino;
    2
    15 R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou un halogène ;
    R^, R^, R^, R^, R^ et R^ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur;
    3 5
    20 R"^ et R peuvent également former ensemble un groupe méthylène ou hydroxyméthylène;
    7 8 9 10 R , R , R et R représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs;
    1112
    R et R peuvent également former ensemble un groupe
    11
    25 oxo ou spiro-cyclo-alkyle inférieur; ou bien R re-
    12
    présente l'hydrogène et R un groupe hydroxy ou acétoxy; et l'un des symboles R ^ et R représente l'hydrogène et l'autre un groupe alkyle inférieur ou trifluorométhyle,
    30 et des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des acides carboxyliques de formule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale
    *
    -34-
    R9 R6
    II
    10 avec un composé de formule générale
    15
    COR
    B
    III
    13 + —
    dans lesquelles A représente un groupe -CH(R ^)P (Q)
    14-
    et B un groupe -C0(R )-; ou bien A représente un groupe -CO(R^)- et B un groupe -CHg-POCOAlk^; Q re-
    20 présente un groupe aryle, Y~ l'anion d'un acide orga-
    nique ou minéral, Alk un groupe alkyle inférieur et R 14
    à R ont les significations indiquées ci-dessus, et
    11
    dans lesquelles un groupe hydroxy représenté par R
    11 12
    ou un groupe oxo représenté par R et R est à l'état 25 protégé,
    et on élimine un groupe protecteur du groupe hydroxy ou du groupe oxo éventuellement présent et, si on le dé-sire, on saponifie un groupe ester -COR existant dans le produit de réaction ou bien on le convertit en un 30 groupe carboxamino ou en un groupe carboxamino N-mono-
    ou-di-alkylé; ou bien on convertit un acide carboxylique de formule I en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique .
    2 - Procédé selon la revendication 1, pour la
    1
    35 préparation des composés de formule I dans laquelle R
    11
    -35-
    représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino,
    2
    mono- ou di-(alkyle inférieur)-amino; R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou un halogène;
    R^, R^, R^, R^, R^ et R^ représentent chacun, indé-
    5 pendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe
    3 5
    alkyle inférieur; R et R peuvent également former en
    7 8 9 10 commun un groupe méthylène; R , R , R^ et R représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs; 11 12
    R et R peuvent également former en commun un groupe
    11 12
    10 oxo, ou bien R représente l'hydrogène et R un groupe
    13 14
    hydroxy; et l'un des symboles R et R représentent l'hydrogène et l'autre un groupe alkyle inférieur ou trifluorométhyle, et des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des acides carboxyliques de formule I. 15 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation des composés de formule I dans laquelle 1
    R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur.
    4 - Procédé selon les revendications 1 à 3,
    pour la préparation des composés de formule I dans la-
    20 quelle R2 représente l'hydrogène.
    5 - Procédé selon les revendications 1 à 4,
    pour la préparation des composés de formule I dans laquelle r5, r4, r5, r5, r7, r8, r9, r10, r11 et r12 représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle infé-
    25 rieurs.
    6 - Procédé selon les revendications 1 à 3,
    pour la préparation des composés de formule I dans la-
    3 12
    quelle l'un au moins des symboles R à R représente un groupe alkyle inférieur.
    30 7 - Procédé selon les revendications 1 à 3,
    pour la préparation des composés de formule I dans la-11 12
    quelle R et R forment ensemble un groupe oxo.
    8 - Procédé selon les revendications 1 à 3,
    pour la préparationdes composés de formule I dans la-
    11 n 12
    35 quelle R représente l'hydrogène et R un groupe
    -36-
    hydroxy.
    9 - Procédé selon les revendications 1 à 3,
    pour la préparation des composés de formule I dans la-3 5
    quelle R et R forment ensemble un groupe méthylène. 5 10 - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle.
    11 - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des composés : 10 p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-9,9-diméthyl-5H-benzocyclo-heptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,5-diméthyl-5H-benzocyclo-heptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,9,9-triméthyl-5H-benzo-15 cycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle;
    p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,5,9-triméthyl-5H-benzo-
    cycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle,
    p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,5,9,9-tétraméthyl-5H-
    benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle, 20 p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7, 7,9-triméthyl-5H-benzo-cycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle, p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7,9,9-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle; p-[(E)-2-(7-éthyl-6,7,8,9-tétrahydro-7-méthyl-5H-benzo-25 cycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle;
    acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque;
    acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque;
    30 acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,5,9,9-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7-méthyl-5H-benzocyclo-heptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle;
    acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétraméthyl-35 5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque;
    -37-
    p-[(E)-(6,7,8,9-tétrahydro-3,7,7-triméthyl-5H-benzocyclo-heptène-2-yl)-propényl]-benzoate de méthyle; p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-9-méthyl-5H-benzocyclo-neptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle;
    5 acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7,9,9-tétraméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque;
    acide p-[(Z)-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-3-octyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzo ïque;
    acide p-[(Z)-2-(3-bromo-6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-10 5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque;
    acide p-[(Z)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-3,7,7-triméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque, et p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle.
    15 12 - Procédé selon la revendication 1, pour pré
    parer les composés p-[(E)-2-[5,6,8,9-tétrahydrospiro[7H-benzocycloheptène-7,1'-cyclopropane]-2-yl]-propényl]-benzoate d'éthyle, et P~[(E)-2-[5,6,8,9-tétrahydrospiro[7H-benzocycloheptène-20 7,1'-cyclopentane]-2-yl]-propényl]-benzoate d'éthyle.
    13 - Procédé selon la revendication 1, pour préparer les composés p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7-oxo-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle, et 25 p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-6,6,8,8-tétranéthyl-7-oxo-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle.
    14 - Procédé selon la revendication 1, pour préparer les composés p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-10-acétoxy-5,9-diméthyl-30 5,9-méthano-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle;
    acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-10-hydroxy-5,9-dimé-thyl-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque;
    35 p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,9-diméthyl-5,9-méthano-
    -38-
    10
    5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle , et acide p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-5,9-diméthyl-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-benzoïque.
    pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un acide carboxylique de formule I, caractérisé en ce que l'on met un tel composé sous une forme d'administration pharmaceutique à l'aide des produits auxiliaires et véhicules usuels.
    pour l'usage pharmaceutique des acides carboxyliques de formule I, pour l'utilisation en tant que substances actives dans des compositions pharmaceutiques à activité anti-séborrhéique, anti-kératinisante, anti-néoplastique, anti-allergique et anti-inflammatoire.
    15 - Procédé' de préparation de compositions
    16 - Composés de formule I ou sels acceptables en page?
    contem.nl Renvois moi ajouté mot rayé nul contenant x rURAU
MC882014A 1987-11-06 1988-11-02 Nouveaux derives du benzocycloheptene MC1990A1 (fr)

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