MC1169A1

MC1169A1 - Composes tricycliques

Info

Publication number: MC1169A1
Application number: MC771263A
Authority: MC
Inventors: P Dostert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-10-12
Filing date: 1977-10-10
Publication date: 1978-06-02
Also published as: HU173607B; IT1143697B; GB1583590A; HK26384A; ES463133A1; GR66109B; NO773473L; SG60983G; MY8500097A; FI62531C; DE2745280A1; FI772675A7; DK451477A; FR2367749A1; CH625226A5; ATA726177A; AT362378B; AU512561B2; YU220977A; NO145135B

Description

1"

La présente invention concerne des composés tricycliques à 'savoir le 3~cyano-N-(N,ÎT-diméthylamino~propyl)-iminodibenzyle de formule

10

CH 3

CH^CIL-jCH^Err p XH,

2 2

ainsi que les sels d'addition acides de ce composé. 15 II a été trouvé que le 3-cyano-N-(N,îï-diméthylaminc~

propyl)-iminodibenzyle selon l'invention et ses sels d'addition acides, qui représentent des nouveaux composés, se distinguent par une action anti-dépressive marquée qui s'exprime dans les expériences effectuées chez l'animal avant tout par une inhibi-20 tion extraordinairement forte de l'absorption de sérotonine par les neurones. On peut donc les utiliser par exemple dans le traitement des dépressions d'étiologie endogène ou exogène. Ils présentent tout particulièrement l'avantage de limiter au minimum les effets secondaires anti-cholinergiques qui se manifestent 25 par exemple par un dessèchement de la bouche, une constipation, une tachycardie et/ou des troubles de l'accommodation.

Le 3-cyano-N-(N,IT-dim.éthylamino-propyl)-imincdibenzyle et ses sels d'addition acides sont préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé 30 de formule générale

-2-

où M représente un atome de métal alcalin avec un composé de formule générale zch2ch2ch2n:

•ch;

ch,

III

où Z représente un groupe séparable -, ou en ce que l'on fait réagir un composé de formule

10

15

avec un composé de formule générale iv

IL

20

R

N

cooch2ch2ch2n;

• ch, •ch,

où Exj et R2 représentent un hydrogène ou un alcoyle inférieur- ou^ réunis avec l'atome d'azote, représentent un radical hétsrocy-clique saturé à 5 ou 6 chaînons, ou en ce que l'on chauffe un 25 composé de formule

30

c00ch2ch2ch2n

-ch-ch,

35

VI

ou en ce que l'on fait réagir un composé de formule

CHpCHpCHpN' 5

x <i d £ \CH

3

VII

CH-

10

avec du cyanure de cuivre I, après quoi si on le désire on transforme une base de formule I obtenue en un sel d'addition acide.

Les composés de départ 3-cyano substitués de formules 15 II et IV peuvent être préparés à partir de 1'iminodibenzyle. Ce dernier est transformé par chauffage avec du chlorure d'acétyle dans un solvant organique-inerte, comme le toluène, en 5-acétyl-imino-dibenzyle. Le 5~acétyl-iminodibenzyle est transformé à l'aide d'une réaction de Friedel-Crafts en 5-acétyl-3-oxalyl~ 20 iminodibenzyle» Dans ce but on fait réagir le 5-acétyl-iminodibenzyle avec un chlorure de monoalcoyle jnférieur-ester d'acide oxalique, de préférence le chlorure du monoéthylester de l'acide oxalique, en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts, comme par exemple le trichlorure d'aluminium, dans un solvant 25 inerte, de préférence le chlorure de méthylène ou le sulfure de carbone, de préférence à la température ambiante. Le groupe 3-oxalyle du 5-acétyl-3-oxalyl-iminodibenzyle obtenu est en partie estérifié; pour obtenir une hydrolyse complète de cet ester en acide a-cétoniaue on soumet le produit de la réaction à une 30 hydrolyse acide ou basique. On procède de préférence à une hydrolyse basique, par exemple à la température ambiante dans la lessive de soude aqueuse et le méthanol. Dans le 5-acétyl-3-oxalyl-iminodibenzyle obtenu on sépare alors par hydrolyse le groupe acét.yle, par exemple par traitement avec un hydroxyde de métal 35 alcalin dans l'eau ou dans un alcool mono- ou polyvalent; on a avantage à élever la température, par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On transforme le 3-oxalyl-iminodibenzyle obtenu par traitement avec un sel d'addition

„4-

acide d'hydroxylamine, par exemple avec le chlorhydrate et avec de l'acide acétique pour donner le dérivé d'acide 3-oxi-mique correspondant. On travaille alors de préférence dans des conditions faiblement alcalines, tamponnées. Aux fins de 5 purification on acidifie le mélange réactionnel, après quoi on peut extraire de la phase■aqueuse le dérivé d'acide 3-oximique avec un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne. On verse ensuite goutte à goutte la phase organique dans l'eau, • et le dérivé d'acide 3-oximique se transforme en 3-cyano-imino-10 dibenzyle. Il est préférable que la température de cette réaction se situe entre environ 90 et 100°C.

Etant donné que le 3-cyano-iminodibenzyle n'est que faiblement basique, il est préférable de le transformer en dérivé de métal alcalin avant la réaction selon cette invention 15 avec le produit de départ de formule III. Cette transformation s'effectue de préférence par traitement avec un amide ou un hyarure de métal alcalin, comme par exemple l'hydrure ou 1'amide de sodium, de potassium ou de lithium. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant aprotique, en particulier dans un 20 solvant aprotique polaire, comme par exemple le diméthylformamide<. La température's 1 établit de préférence entre environ 20 et 10G°C, en particulier à environ 50°C.

Le symbole Z des produits de départ de formule III représente de préférence un halogène ou un sulfonyloxy alcoyle 25 inférieur- ou aryle inférieur-substitué. Les groupes alcoyle inférieurs ou aryle inférieurs présents dans ces radicaux sulfonyloxy substitués comportent de préférence de 1 à 4 ou de 6 à 10 atomes de carbone et représentent en particulier le mé-thyle, le phényle ou le p-tolyle; Y, qui représente un halogène, 30 est de préférence le chlore ou le brome, en particulier le chlore.

La réaction selon l'invention des composés de formules II et III peut s'effectuer dans un solvant aprotique inerte, en particulier dans un solvant aprotique inerte polaire, comme par 35 exemple le diméthylformamide. On travaille de préférence à une température comprise entre environ 20° et 100°C. La température préférée est d'environ 50°C.

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Dans les produits de départ de formule V utilisés selon l'invention les groupes alcoyle inférieurs R^ ou Rg représentent de préférence des groupes àyant de 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle ou le n-butyle.

5 Si R^ et R2, réunis avec l'atome d'azote, représentent un radical hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons, ce radical est par exemple le radical pipéridine, pyrrolidine ou morpholine.

La réaction selon l'invention des composés de formules IV et V s'effectue de préférence en l'absence de solvant à une 10 température comprise entre environ 200° et 280°C, en particulier à environ 250°C. La réaction peut éventuellement s'effectuer sous une pression réduite„ Il est préférable de travailler en présence d'un catalyseur basique, comme par exemple en présence d'un sel de métal alcalin d'un acide faible, par exemple en pré-15 sence du sel de sodium ou de potassium de l'acide acétique, de l'acide formiaue, de 1'acide carbonique ou de l'acide phtalique.

Le N5N~diméthylaminopropylester de l'acide 3-cyano-iminodibenzyl-5-carboxylique de formule VI utilisé selon cette invention peut être préparé pari'action du phosgène sur le 3-20 cyano-iminodibenzyle suivi par une réaction du 3-cyano-5-chloro~ carbonyl-iminodibenzyle obtenu avec le diméthylamino-propanol.

La réaction selon l'invention de l'ester de formule VI obtenu s'effectue de préférence à une température comprise entre environ 150° et environ 250°C, en particulier sous une pression 25 réduite. De cette manière, on obtient directement le 3-cyano~îT-(N}K-diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle de formule I désiré.

On peut préparer le 3-bromo-N-(K,N-diméthylaminopropyl)=-iminodibenzyle de formule VII utilisé selon cette invention à • • partir d'un sel de métal alcalin de 3-bromo~iminodibenzyle et 30 d'un composé de formule générale III, et ceci par analogie avec la réaction ci-dessus des composés de formules II et III«

La réaction selon l'invention du dérivé bromé de formule VII avec le cyanure de cuivre I s'effectue de préférence dans un solvant organique polaire aprotique, comme le diméthyl-35 formamide, à une température plus élevée, de préférence dans un intervalle de température compris entre environ 10C°C et le point d'ébullition du mélange rôactionnel. Le produit final de formule I désiré se forme avec du produit de départ et de

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faibles fractions de 3-cyano- et de 3-bromo-iminodibenzyle. Le produit désiré peut être séparé des produits secondaires à partir de ce mélange, par exemple par extraction dans un solvant organique avec un acide aqueux et, après alcalinisation de la 5 phase aqueuse, par extraction avec un solvant organique, retrait du solvant et distillation du résidu.

Le 3-cyano-IT-(N,N-diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle de formule I selon l'invention forme des sels aussi bien avec des acides inorganiques qu'avec des acides organiques, par 10 exemple avec les acides halohydriques, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, avec d'autres acides minéraux, comme l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide ni- . trique, ainsi qu'avec des acides organiques, comme l'acide tar-trique, l'acide citrique, l'acide camphosulfonique, l'acide 15 méthanesuifonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide salicy-lique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide fumarique ou l'acide mandélique, etc. Les sels préférés sont les halo-hydrures, en particulier le chlorhydrate. Les sels d'addition acides sont préparés de préférence dans un solvant approprié, 20 comme l'éthanol, l'acétone ou 1'acétonitrile, par traitement de la base libre avec l'acide correspondant, non aqueux0

Le 3-cyano-K-(N,K-diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle de formule I est une substance blanche cristalline, qui est assez faiblement soluble dans le diméthylsuifoxyde, le diméthyl-25 formamide ou dans les hydrocarbures chlorés, comme par exemple le chloroforme, le.chlorure de méthylène, dans les alcanols, comme le méthànol ou l'éthanol, ou encore dans l'éther ou le benzène, et assez difficilement soluble dans l'eau.

Les sels d'addition acides correspondant à la base de 30 formule I sont des substances solides cristallines. Elles sont facilement solubles dans le diméthylsuifoxyde et le diméthyl-formainide, dans les alcanols, comme le méthanol ou l'éthanol, et dans le chloroforme, le chlorure de méthylène et l'eau»

Elles sont assez peu solubles dans le benzène, l'éther et le 35 n-hexane.

Comme il a été dit ci-dessus, les produits finals selon l'invention se caractérisent par une action anti-dépressive prononcée, qui se manifeste par exemple sur le modèle de l'inhibi-

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tion de l'absorption de sérotonine dans les neurones du cerveau du rat.- Afin de prouver cette action anti-dépressive, on teste le 3-cy ano-ïT-(N,N-diméthylaminopropy 1 ) -iminodibenzy1 e selon l'invention (produit A) avec des analogues connus selon les 5 protocoles de recherches suivants :

Produit A :

Chlorhydrate de 3-cyano-N-(N,B--diméthyl&minopropyl)~imino-dibenzyle (produit de l'invention)

Produit B :

10 Chlorhydrate de N-(N,N-diméthylaminoprcpyl)-iminodibenzyle (produit connu)

Produit C ï

Chlorhydrate de 5-chloro~ÎT-(N,N-diinéthylamin'opropyl)-iminodibenzyle (produit connu).

15 1• Inhibition de l'absorption de sérotonine in vitro

L'absorption de sérotonine dans les synapsosones du prosencéphale du rat a été prouvée selon J. Pharmacol. exp,

Ther. 181, 36, 1972. On peut mesurer une inhibition de 50 % (DE^q) pour les concentrations suivantes : 20 DEcQ , Mol/litre

A 1,5 x I0~y

B 7,8 x 10~8

C 6,4 x 10"9

Le produit A selon l'invention est donc dans cette ex-25 périence 52 pu 4,2 fois plus efficace que les deux préparations connues qui servent de comparaison.

2« Inhibition de l'absorption de sérotonine ex vivo

On utilise un mode opératoire semblable à celui de 1, - • Les substances-test sont cependant pulvérisées par voie intra-30 péritonéale; au bout d'une heure, on mesure l'absorption de sérotonine., Des rats non traités servent de témoins. On- peut obtenir les valeurs suivantes de DEnp. :

DE^0 , mg/kg

A 0,9

35 B 19,0

C 2,2

Le produit A selon l'invention est dans cette expérience efficace à des doses 21 ou 2,4 fois plus petites que

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les deux préparations connues qui servent de comparaison.

3. Inhibition de la réabsorption de sérotonine in vivo

L'efficacité sur ce qu'on appelle la "pompe membraneuse" a été testée selon la méthode donnée dans Biocliem. Pharmacol. 20, 5 707, 1971• On obtient les valeurs, suivantes de DE^q :

? mgAg

A " 0,7

B 12,8

C 6,5

10 Le produit A selon l'invention est, dans cette expé

rience, efficace à des doses 18 et 9 fois plus faibles que les deux préparations connues qui servent de comparaison.

Comme preuve supplémentaire de l'action anti-dépressive des produits finals selon l'invention on peut utiliser les ré-15 sultats suivants de l'inhibition de l'absorption de sérotonine dans les plaquettes sanguines du rat.

4. Inhibition de l'absorption de sérotonine in vitro

On mélange 0,5 ml de plasma sanguin avec différentes concentrations de substances-témoin dans 50 ^ul d'une solution

20 physiologique de sel de cuisine. Au bout de 5 minutes d'incuba-

tion à 37°C on ajoute de la sérotonine (C T ; 0,1 ^uM) et on fait incuber l'ensemble pendant encore 5 minutes à 37°C« On détermine la concentration de sérotonine avec un appareil de mesure du 14-

C . On effectue également une expérience de contrôle sans 25 substance-témoin. En variant la concentration de substance-témoin (3 concentrations différentes), on obtient la concentration qui conduit à une inhibition à 50 % de l'absorption de sérotonine

(db50)

DE^q , mM

30 A 56

B 7000

C 1200

Le produit selon l'invention est donc dans cette expérience de 130 ou de 20 fois plus efficace que les 2-préparations 35 connues qui sei'vent de comparaison.

5• Inhibition de l'absorption de sérotonine in vivo

On injecte à des rats 2 fois par jour pendant 4 jours par voie intra-péritonéale 5>0 mg de substance-témoin par kg.

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12 heures après la dernière administration on sacrifie les animaux; on détermine la sérotonine par spectrofluorimétrie selon J. Pharmacol. exp. Ther. 117, PP 82 sq , 1956 et le contenu en protéine par colorimétrie selon J. Biol. Chem. 193? P 265 & sq, 5 1951.

Nombre de Sérotonine en Inhibition en %

rats . nMole/mg de protéine du témoin

Témoins 24 11,25 -1,64

A 12 4,09 - 1,30 61

10 B 9 9,72 - 2,12 14

C 9 10,91 i 2,11 3

On peut utiliser les produits selon l'invention comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent mélangées avec un support inerte 15 organique ou inorganique pharmaceutique approprié à l'administration entérale, par exemple orale ou parentérale, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations 20 pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules, ou sous forme, liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsicns. Elles sont éventuellement stérilisées et contiennent ou bien des adjuvants, comme des 25 agents de conservation, des stabilisateurs, des agents mouillants ou des émulsifiants, des sels destinés à modifier la pression osmotique, ou bien un tampon. Elles peuvent également contenir encore d'autres produits thérapeutiquement utiles.

Les formes médicamenteuses utilisées en pratique en 30 pharmacie contiennent environ 1 à 200 mg du composé de formule I ou de l'un de ses sels. Les intervalles de dosage organique utilisés en pratique se situent entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg/jour. Les intervalles de dosage utilisés en pratique parentérale se situent entre environ 0,1 mg/kg/jour et en-35 viron 1 mg/kg/jour. On peut cependant étendre les intervalles mentionnés vers le haut ou vers le bas, selon les besoins individuels et les prescriptions de l'homme do l'art.

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Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.

Exemple

Dans un ballon de 20 litres à 4 goulots équipé d'un 5 agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'un entonnoir séparateur et d'un dispositif d'arrivée de gaz inerte on dispose 230 g (4,8 mole) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale, que l'on a lavé 3 fois avec 1 litre de n-hexane, et 4,5 litres de diméthylformamide séché sur un tamis moléculaire» 10 A cette suspension on verse goutte à goutte pendant environ 2 heures à la température ambiante une solution de 919 g (4-?2 •mole) de 3-cyano-iminodibenzyle dans 7 litres de diméthylformamide, On agite le mélange réactionnel pendant 1/2 heure à 50°, puis on le refroidit et on y ajoute goutte à goutte à 20-25° 15 pendant environ 1 heure une solution de 1120 g de chlorure de N,N-diméthy]aminopropyle dans 2,5 litres de diméthylformamide. On chauffe ensuite encore une fois le mélange réactionnel à 50° et on l'agite pendant 3 heures à cette température. On agite encore à la température ambiante pendant la nuit. Après la fin 20 de la réaction on détruit l'excès d'hydrure de sodium en versant lentement goutte à goutte 2,5 litres d'eau tout en faisant passer un courant d'azote. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 12 litres d'eau glacée, on l'extrait une fois avec 20 litres et une fois avec 10 litres d'acétate d'éthyle. On lave encore 25 une fois les solutions d'acétate d'éthyle avec 6 1 d'eau, on les réunit et on extrait une fois avec 6 litres d'acide chlorhy-drique 1 N et une fois avec 8 1 d'eau. On amène les phases aqueuses acides à pH 9 avec de la lessive de soude concentrée en refroidissant à 0°. On extrait une fois avec 20 1 et une fois avec 30 10 1 d'acétate d'éthyle. On lave une fois la phase organique avec 6 1 d'eau. On concentre sous vide la solution d'acétate d'éthyle sans sécher. O11 filtre le résidu obtenu avec du toluène à travers 6 kg d'oxyde d'aluminium (étape II de l'activité; neutre). On réunit et on concentre les fractions homogènes en chromatogra-35 phie en couche mince. On obtient environ 1230 g, que l'on dissout dans 10 1 d'isopropanol et que l'on mélange avec 500 ml d'acide chlorhydriquc alcoolique à 30 % jusqu'à la réaction de l'acide du rouge congo. On chauffe la solution à 40-50° pendant 2 heures,

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cpération pendant laquelle le chlorhydrate se sépare par cristallisation. On refroidit ensuite lentement à la température ambiante et ensuite à 0°. On filtre le cristallisât, puis on le lave avec 3 1 d'isopropanol glacé et 2 fois avec à chaque 5 fois 2,5 1 d'éther absolu. On sèche le produit dans une étuve pendant 16 heures sous vide à 40° sur hydroxyde de potassium. On obtient le chlorhydrate de 3-cyano-F-(N,N-diméthylaminopropyl) -iminodibenzyle, que 1'on recristallise encore une fois comme suit afin de le purifier plus avant :

10 On dissout à chaud 1095 g de chlorhydrate de 3-cyano-

N-(N,N-diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle dans 2,6 1 d'éthanol 'absolu et on mélange en agitant avec 2,6 1 d'éther absolu, opé-.ration pendant laquelle le produit se sépare par cristallisation. On laisse encore cristalliser pendant 1 heure à la température 15 ambiante et pendant 3 heures à 0° en agitant. On filtre les cristaux, on les lave avec 1,5 1 d'un mélange éther/alcool dans un rapport de 1:1 et on sèche pendant 16 heures à 40° sous vide sur hydroxyde de potassium. On obtient le chlorhydrate de 3-cyano-ïf-(M",N-diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle de P^ 200-202°. 20 Le 3-cyano-iminodibenzyle utilisé comme produit de dé

part peut être préparé comme suit ?

Dans un ballon de 6 1 à 4 goulots équipé a9un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un entonnoir séparateur on dissout 585 g (3 moles) d'iminodibenzyle dans 2000 ml de to-25 luène et on chauffe à une température interne de 80°. Pendant

3/4 h on ajoute goutte à goutte à 80° 3?0 ml (408,4 g ; 5,2 moles), de chlorure d'acétyle. On agite encore à 80° pendant la nuit eu pendant 16 heures. À l'aide d'un bain glacé on .refroidit ensuite à la température ambiante et on détruit le chlorure d'acétyle en 30 excès en ajoutant.goutte à goutte 200 ml d'éthanol et 1000 ml d'eau. On mélange encore avec 500 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse puis on l'extrait une fois avec 1500 ml d'éther. On lave 3 fois isolément les phases organiques avec 1000 ml d'eau. On traite l'ensemble des phases organiques avec 50 g de charbon, on 35 sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide jusqu'à siccité. On dissout le produit brut obtenu dans 1000 ml d'éther tout en agitant et on agite encore la solution pendant la nuit, opération pendant laquelle le produit se sépare par cristalli-

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sation. On filtre le cristallisât et on le lave avec une faible quantité d'éther glacé. On obtient 539 g de 5-acétyl-aminodiben-zyle de P^, 95-96°.

On concentre les eaux-mères sous vide puis on les mé-5 lange avec 200 ml d'éther. En agitant faiblement, on verse jusqu'à ce qu'apparaisse un trouble environ 70 ml d'éther de pétrole au minimum et on agite encore pendant 4 heures. Après filtration et lavage du cristallisât avec une faible quantité . d'éther froid on obtient une fraction supplémentaire de 5-acétyl-10 iminodibenzyle, Pf 94-96°.

Dans un ballon de 20 1 équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'un entonnoir séparateur avec un tuyau d'arrivée de gaz et'd'un dispositif de sortie pour le gaz chlorhydrique, on place sous une atmosphère de gaz inerte 15 1800 g (13,5 moles) de chlorure d'aluminium dans 3600 ml de chlorure de méthylène séché sur un tamis moléculaire. A ce mélange on verse goutte à goutte pendant environ 1/2 heure à la température ambiante une solution de 712 g (3 moles) de 5-acétyl-iminodibenzyle dans 1800 ml de chlorure de méthylène séché sur 20 un tamis moléculaire et on laisse agiter encore pendant environ 10 minutes» On verse alors goutte à goutte pendant 1/2 heure à la température ambiante une solution de 830 ml (9 moles) de chlorure de monométhylester d'acide oxalique et de 1200 ml de chlorure de méthylène. La température interne monte alors lente-25 ment à 33°. On laisse alors agiter pendant la nuit ou pendant

16 heures à la température ambiante» Après la fin de la réaction on ajoute goutte à goutte en refroidissant bien à 0° et soigneusement 3000 ml d'acide chlorhydrique 3 N, de manière que la température ne dépasse pas 20°. Etant donné que le contenu du 30 ballon devient alors une pâte épaisse que l'on ne peut plus remuer, il faut le diluer avec 5000 ml d'acétate d'éthyle. On mélange encore soigneusement tout en agitant intensivement svec 2000 ml d'eau distillée<, On transfère le contenu du ballon dans un récipient mélangeur et on agite après mélange avec 5000 ml 35 supplémentailles d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 5 fois avec à chaque fois 4000 ml d'une solution diluée de sel de cuisine (2000 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 2000 ml d'eau). Ensuite on concentre sous vide sans

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sécher. En introduisant 1500 ml de toluène on distille l'eau de manière azéotropique. Après concentration complète on obtient une résine, que l'on dissout dans un bain de vapeur dans 3800 ml de méthanol et que l'on dispose dans un ballon agitateur de 5 20 1. On mélange la solution méthanolique refroidie avec un bain glacé en refroidissant encore avec 4550 ml de lessive de soude aqueuse 1 N, de manière que la température ne dépasse pas 15°. Après la fin de la saponification on verse le contenu du ballon dans 8000 ml d'eau glacée et on rend acide au rouge congo 10 avec environ 850 ml d'acide chlorhydrique concentré (en agitant). On extrait une fois avec 12 1 et une fois avec 4 1 d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques isolément avec 6 fois 4 1 d'eaUc On concentre l'ensemble des phases d'acétate d'éthyle sous vide sans sécher à un volume d'environ 1 à 2 1, opération 15 pendant laquelle on distille encore l'eau restante de façon azéotropique en ajoutant du toluène» On refroidit à la température ambiante en agitant la bouillie cristalline obtenue après concentration, on l'agite encore pendant 2 à 3 heures à cette température puis on filtre. On lave en plusieurs fois le tourteau de 20 filtration avec au total 1 litre d'acétate d'éthyle glacé et on sèche sous vide à 40°0 On obtient par chromatographie en couche mince le 5-acétyl-*3-oxalyl-iminodibenzyle homogène de environ 205°.

Dans un ballon de 20 1 à 4 goulots équipé d'un agita-25 teur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un tuyau d'introduction de gaz inerte, on dissout 658 g (11,7 moles) d'hydroxyde . de potassium dans 5 1 d'eau, et la température s'élève à environ 45°. Dans cette solution on introduit tout en faisant passer un courant de gaz inerte 1000 g (3,2 moles) de 5-acétyl-5~oxalyl-50 iminodibenzyle et on agite pendant enviroxi 24 heures jusqu'à la fin' de la saponification à une température de bain d'huile de 135°. On refroidit le contenu du ballon à la température ambiante et on mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle pour éviter la formation de mousse. On verse ensuite goutte à goutte pendant 35 1 heure 1/2 une solution constituée par 2 1 d'eau, 5^-0 ml d'acide acétique glacial et 448 g (6,5 moles) de chlorhydrate d1hydroxylamine à 15-20°. Après la fin de l'addition on agite pendant 5 heures - 5 heures 1/2 puis on délaie le contenu du

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ballon dans 12 1 d'acétate d'éthyle. On acidifie à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on sépare la phase aqueuse puis on extrait une fois avec 5 1 d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques isolément 5 fois avec à chaque fois 5 1, 5 au total 25 1 d'eau puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On dissout le produit brut obtenu dans 3 1 de tétra-hydrofuranne et on verse goutte à goutte dans un ballon agitateur de 20 1 en agitant bien et en distillant simultanément le • tétrahydrofuranne pendant environ 1 heure 1/2-2 heures dans 10 12 1 d'eau bouillante, opération pendant laquelle la température interne devrait s'établir entre 85 et 95°« On verse alors goutte à goutte pendant 1/4 heure une solution de 28,6 g (0,4- mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 200 ml d'eau et on agite pendant 5 heures à 90-95°. Pendant cette opération il se forme 15 un précipité résineux ressemblant à la gemme à mâcher et la phase aqueuse devient claire. Lorsque cet état est atteint, on purifie le mélange réactionnel comme suit :

On décante et on jette la solution claire aqueuse restante. On dissout le résidu dans 12 1 de chlorure de méthylène 20 et on le lave 2 fois avec à chaque fois 5 1 d'eau- On extrait ensuite une fois les phases aqueuses avec 2 1 de chlorure de méthylène. On concentre l'ensemble des phases organiques à un volume d'environ 5 lj opération pendant laquelle le nitrile cristallise. Pour obtenir une cristallisation complète on laisse re-25 poser pendant la nuit dans une glacière puis on filtre le cristallisât. On filtre la liqueur-mère obtenue à travers une colonne-avec 4,5 kg d'oxyde d'aluminium (degré d'activité II ; neutre)

avec du chlorure de méthylène puis on réunit et ori concentre sous vide les fractions homogènes en chromatographie en couche 30 mince. On rassemble le résidu obtenu avec le cristallisât obtenu ci-dessus et on met la substance en suspension dans environ 1 litre d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène dans un rapport 3:1» On filtre la suspension et on lave encore le cristallisât avec une faible quantité du mélange éther/chlorure de 35 méthylène mentionné ci-dessus. Après séchage sous vide à 40° on obtient le 3-cyano-imino-dibenzyle homogène en chromatographie en couche mince, de Pf 164-165°.

-15-

Exemple 2

On chauffe à 210° 1,10 g (0,005 mole) de 3-cyano~ iminodibenzyle et 0,25 S (0,0025 mole) d'acétate de potassium. A cette température on verse goiitte à goutte pendant 15 minutes 5 1î?4- g (0,010 mole) de diméthylcarbamate de diméthylaminopropyle. On chauffe ensuite pendant 5' heures à 250°» Puis on refroidit à . la température ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau puis on l'extrait 2 fois avec à chaque fois 20 ml de chloroforme. On lave encore une fois l'ensemble des phases 10 de chloroforme avec 20 ml d'eau, puis on sépare les fractions basiques de la partie neutre par extraction avec à chaque fois 10 ml d'acide méthanesulf onique à 5 On rend alors basique la phase aqueuse avec une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde de sodium et on extrait au chloroforme. Après séchage avec du sul-15 fate de magnésium on concentre sous une pression réduite. On distille le résidu à 200° sous 0,05 mm Hg. Le distillât jaune clair obtenu cristallise spontanément» On obtient le 5-cyano-N-(N,H-diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle de P^. 55-57° »

Exemple 5

20 On fait bouillir au reflux pendant 6 heures avec 5 ml de diméthylfcrmamiae 1.,50 g (0,0036 mole) de 3-bromo-ïT~(î\T,N~ diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle et 0,41 g (0,004-6 mole) de cyanure de cuivre" I. On refroidit à la température ambiante, on ajoute 20 ml de chloroforme et on filtre. On lave alors à l'eau 25 la phase de chloroforme, on sèche et on concentre» Comme résidu on a une huile brune ayant la composition suivante (d'après le chromatogramme en phase gazeuse) :

72 °/o de 3-cyano-N-(N,N-diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle, 4 % de 3-bromo-N-(N,ïï~diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle, 30 16 °/o de 3-cyano-iminodibenzyle et 1 °/a de 3-bromo~iminodibenzyle. La purification du produit brut peut s'effectuer comme suit :

On dissout l'huile brune dans 20 ml de chloroforma et on l'extrait 3 fois avec 10 ml d'acide méthanesulfonique à 5 On lave les parties acides avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on 35 les rend basiques avec de la lessive de soude aqueuse concentrée. On agite 2 fois l'émulsion obtenue avec à chaque fois 20 ml do chloroforme. On lave alors la phase de chloroforme avec 50 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre

-16--

sous une pression réduite. On distille le résidu huileux sous une pression fortement réduite. On obtient le 3-cyano~N~(N,K~ diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle sous forme d'une huile jaune de P ^ 240° (0,12 mm) qui cristallise pendant la nuit. 5 Pf 53-55°.

Le 3-bromo-N-(N,N-dimôthylaminopropyl)-iminodibenzyle utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit :

On lave 1,50 g d'une dispersion d'hydrure de sodium (à 50 °/o dans l'huile minérale) avec 10 ml de n-hexane et on met 10 en suspension dans 5 ml de N,N~diméthylformamide. A cette suspension on ajoute goutte à goutte à la température ambiante et pendant 10 minutes une solution de 2,2 g de 3-bromo-iminodibensyle dans 5 ml de diméthylformamide» On agite la solution obtenue pendant 1/4 heure à 70°, on la refroidit alors à la température 15 ambiante et on la mélange goutte à goutte avec une solution de 3,67 g de chlorure de N,N-diméthylaminopropyle dans 4 ml de • diméthylformamide» On agite le mélange réactionnel pendant

16 heures à 60° puis on le mélange avec 40 ml d'eau. On extrait 2 fois l'éiaulsion obtenue avec 20 ml d'acétate d'éthyle; on réu-20 nit les extraits d'acétate d'éthyle, on les lave 8 fois avec

50 ml d'eau et on les extrait. 3 fois avec 20 ml d'acide méthanesulf onique à 10 On lave 2 fois les fractions acides avec 20 m3 d'acétate d'éthyle et on les rend à nouveau basiques avec de la lessive de soude concentrée. On extrait 2 fois le produit basique 25 avec 30 ml de chloroforme, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous une pression réduite. On distille le résidu brun huileux sous une pression fortement réduite. On obtient le 3-bromo-ÎT-(IT,N-diméthylaiiiinopropyl)-iminodibenzyle, qui bout à 230° (0,08 mm Hg).

30 Exemple 4

On chauffe 1,90 g de N,lT-diméthylaminopropylester de l'acide 3-cyano-iminodibenzyl-5-carboxylique sous une pression réduite pendant 3 heures à 170° et pendant 1 heure à 210°. On absorbe l'huile brune obtenue dans 30 ml de chloroforme et on 35 l'extrait 2 fois avec 20 ml d'acide méthanesulfonique 1 N. On lave les extraits acides avec 30 ml d'acétate d'éthyle puis on les rend alcalins avec de la lessive de soude concentrée. On extrait 2 fois le produit basique obtenu avec à chaque fois

-17-

20 ml de chloroforme. On lave à l'eau la solution organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient le 3-cyano-N-(N,N-diméthylaminopropyl)-iminodibenzyle de P^. 53-55°• Le N,N-diméthylaminopropylester de l'acide 3-cyano-5 iminodibenzyl-5-carboxylique utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit î

On dissout 2,70 g de 3-cyano-iminodibenzyle dans 20 ml d'o-xylène. Pendant 7 heures on fait passer un léger courant de phosgène séché à l'acide suifurique dans la solution chauffée à 10 100°. On agite ensuite la solution pendant 3 heures à la même température et on concentre le solvant. On obtient le 3-cyano-5-chlorocarbonyl-iminodibenzyle, qui fond à 129-130°.

On dissout 2,89 g de 3-cyano-5-chloroc.arbonyl-imino-dibenzyle avec 1,13 g de 3-diméthylaminopropanol dans 20 ml de 15 benzène, et on chauffe pendant 18 heures dans des conditions de reflux en faisant passer de l'argon. On rend alcaline la solution obtenue avec 5 ml de lessive de soude aqueuse 2 H et^n la lave 4- fois avec à chaque fois 70 ml d'eau. On extrait 2 fois le. phase benzénique avec à chaque fois 50 ml d'acide méthanesuifo~ 20 nique aqueux 1 K et on lave les phases aqueuses avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases aqueuses, on les rend alcalines avec de la lessive de soude aqueuse concentrée et on extrait 2 fois avec à chaque' fois 30 ml de chloroforme. On lave à l'eau la phase de chloroforme, on sèche sur- sulfate de magnésium 25 et on concentre sous une pression réduiteo On obtient le N,N-diméthylaminopropylester de l'acide 3-cyano-imincdibenisyl-5'-carboxylique sous forme d'une huile brune.

Exemple 5

Préparation de comprimés :

Principe actif

50

g

Lactose

202

g

Amidon de mais

80

g

Amidon de mal's hydrolysé

20

g

Stéarate de calcium

8

g

360

g

On mélange le principe actif, le lactose,' l'amidon de mais et l'amidon de maïs hydrolyse et on granule avec de l'eau pour obtenir une pâte visqueuse. On fait passer cette pâte à

-13-

travers 1131 tamis puis on la fait sécher à 45° pendant la nuit. On fait passer le granulé sec à travers un tamis puis on le mélange avec le stéarate de calcium. On comprime le mélange obtenu pour obtenir des comprimés pesant 410 mg et ayant un diamètre 5 d'environ 10 mm.

Exemple 6

Préparation de comprimes :

Principe actif Lactose 10 Amidon de maïs

Amidon de maïs gélatiné Stéarate de calcium

200,0 g

On mélange intimement les uns avec les autres le prin-15 cipe actif, le lactose, l'amidon de maïs et l'amidon de maïs gélatiné. On fait passer le mélange à travers un broyeur puis on le transforme avec de l'eau en une pâte épaisse» On fait passer la masse humide à travers un tamis. On sèche le granulé humide à 45°. On mélange soigneu.sement le granulé séché avec le stéarate 20 de calcium. On comprime alors le granulé pour obtenir des comprimés pesant 200 mg et ayant un diamètre de 8 mm environ» Exemple 7

Préparation de capsules ; '

Principe actif 25,0 g

25 Lactose 160,0 g

Amidon de maïs 30,0 g

Talc 5,0 g

220,0.g

On mélange intimement l'un avec l'autre le principe ac-30 tif, le lactose et l'amidon de maïs et on fait passer à travers un broyeur. On mélange alors soigneusement le mélange avec le talc et on le met dans des capsules de gélatine dure»

Exemple 8

Préparation d'une forme de composition parentérale :

35 Chaque ampoule d'1 ml contient :

Principe actif 10,20 mg

(2 % d'excès)

Acide méthanesulfonique injectable 2,22 mg

Glucose injectable 40,0 mg

Eau injectable asp 1 ml

-19-

Dans un récipient en verre on dissout l'un après l'autre en agitant à la température ambiante dans 8000 ml d'eau injectable :

22,2 g d'acide méthanesuifonique injectable, 102. g de 5 principe actif et 400 g de glucose. On ajoute ensuite de l'eau injectable jusqu'à un volume total de 10 000 ml. On fait subir à la solution le traitement suivant : Ou bien on la filtre de manière stérile, on la répartit dans des ampoules incolores, on fait passer de l'azote et on scelle, ou bien on répartit dans > 10 des ajnpoules incolores, on fait passer de l'azote, on scelle puis on stérilise pendant 30 minutes en faisant passer un courant de vapeur, ou bien on fait passer à l'autoclave à 120°o Le procédé ci-dessus peut également s'effectuer en utilisant la quantité correspondante d'acide chlorhydrique à 13 la place de l'acide méthanesulfonique.

Claims

-20-

- HSVT?l-n)ICATIONS -

1 - Un procédé de préparation d'un composé tricyclique de formule générale

10

CH.

CH~CH,.CHor-L ^ ^ 2

"CE

3

et des sels d'addition acides de ce composé, caractérisé en 15 ce que l'on fait réagir un composé de formule générale

20

II

25 où M représente un atome de métal alcalin, avec un composé de formule générale

^CH,

ZCH0CËUCH0N: 2^2

-CH

*3 3

III

30 où Z représente un groupe séparable, ou en ce que l'on fait réagir un composé de formule

35

IV

avec un composé de formule générale

-21-

r,

'n— c00chochochon:

cl d. c.

ch.

■ch.

où R^j et R2 représentent un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons, ou en ce que l'on chauffe un composé de formule

10

15

c00ch2ch2ch2n

^H

5

vi

20 ou en ce que l'on fait réagir un composé de formule

25

30

ch., ch -ch qnc

^ ^ch7

vi:

avec du cyanure de cuivre I, après quoi, si on le désire, on transforme une base de formule I obtenue en un sel d'addition acide. •

35 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé

en ce que l'on transforme une base de formule I obtenue/én le chlorhydrate.

-22-

3 - un procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir, du 3-cyaniminodibenzyle de N-sodium. avec du chlorure de lT,ÎI-àiméthylaminopropyle.

4 - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé

en ce que l'.on opère dans le diméthylforrnamide à une température comprise dans un intervalle d'environ 20 à 100°C.

5 - Un procédé de préparation de préparations ayant une action sur le système nerveux, caractérisé en ce que l'on mélange un composé tricyclique de formule

10

15

CH2CH2CHpN;

~CH-

20 ou un sel d'addition acide de ce corps comme composant actif avec des supports et/ou des excipients adaptés à 1'administration thérapeutique, non toxiques, inertes, habituels dans de telles préparations, solides ou liquides.

25

30

35

O R ! G ' N A L

en aOL pages Contenant o^iv-f^envois ajouté ot rayé

nu'

José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle

2 6 tis ( Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

Par procuration dm

GÀe