MC2130A1 - Derives d'aminoalcoylbenzene substitues - Google Patents
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Description
1
DERIVES D'AMINOALCOYLBENZENE SUBSTITUES
La présente invention concerne des composés de formule générale
Rl ^ Y-CO-Y' ,R
xi 1
r3
1 2
où R et R représentent chacun un hydrogène, 5 un alcoyle inférieur ou un alcényle inférieur, ou représentent ensemble un alcoylène à chaîne droite en ^2-4' R représente un hydrogène, halogène ou alcoyle inférieur, Q représente un alcoylène en C2_n et au moins deux atomes de carbone entre les 10 deux valences libres ou un alcénylène en et au moins quatre atomes de carbone entre les deux valences libres, et Y et Y1 représentent chacun une liaison directe ou le groupe -CH2~, -CH=C'H-
x 5
iAD ORIGINAL
2
12
ou -C=C-, le groupe R R N-Q-CH^- et lié en position 3 ou 4 du noyau décrit par A et le symbole R signifie que le noyau est non substitué ou substitué par un halogène, trifluorométhyle, cyano, nitro, alcoyle 5 inférieur ou alcoxy inférieur,
et leurs sels d'addition d'acides pharmaceu-tiquement acceptables. Ces composés possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent en particulier une action antifongique 10 prononcée et présentent des effets synergiques en combinaison avec des substances à action antifongique connues qui inhibent la biosynthèse des stérols, comme le cétoconazole et la terbinafine. Les composés de formule I peuvent donc être utilisés comme médicaments, 15 en particulier pour combattre ou prévenir les infections locales ou générales qui sont provoquées par des champignons pathogènes.
1 2
Les composés de formule I où R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur
20 ou ensemble un alcoylène à chaîne droite en C9_.,
3 N - N
R represente un hydrogène, Q représente un alcoylène non ramifié en ^2-3 et Y et chacun une liaison directe, sont connus d'après le brevet américain n° 3 123 643. Ils y sont décrits comme produits 25 intermédiaires pour la préparation de certains inhibiteurs de la synthèse du cholestérol. Pour les produits intermédiaires eux-mêmes, il n'est décrit aucun objectif d'application thérapeutique. Il s'est révélé de façon surprenante que ces composés connus 30 de formule I possèdent également les effets thérapeu tiques mentionnés ci-dessus.
L'invention a donc pour objet : les composés de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables aux fins d'application comme substances actives thérapeutiques les médicaments à base de ces produits et leur préparation ; l'application de ces corps comme médicaments et comme médicaments à action antifongique ; ainsi que les nouveaux composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable en tant que tels, c'est-à-dire les composés de formule I où Y et Y' ne représentent pas simultanément
1 2
une liaison directe, lorsque R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou
3
ensemble un alcoylène à chaîne droite en ^2-4' R représente un hydrogène et Q un alcoylène à chaîne droite présentant moins de quatre atomes de carbone, la préparation de ces nouveaux composés et certains produits intermédiaires pour leur préparation en tant que tels.
L'expression "inférieur" désigne les radicaux et composés ayant au plus 7, de préférence au plus 4 atomes de carbone. L'expression "alcoyle" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et t-butyle. L'expression "alcényle"
désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant une double liaison oléfinique, comme allyle et 2-butényle. L'expression "alcoxy", désigne des groupes alcoyle liés par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, comme méthoxy et éthoxy. L'expression "alcoylène" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant deux valences libres
4
comme diméthylène, triméthylène, tétraméthylène, penta-méthylène ou hexaméthylène. L'expression "alcénylène" désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant deux valences libres et une double 5 liaison oléfinique, comme 2-butèn-l,4-diyle. L'expres sion "halogène" désigne les quatre formes fluor, chlore, brome et iode.
L'expression "groupe sortant" utilisée ci-dessous, désigne de préférence des atomes d'halogène, 10 en particulier chlore, brome et iode, et des groupes alcoyl- et arylsulfonyle inférieurs, comme méthyl-sulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, et p-chlorosulfonyloxy.
Dans un mode de réalisation particulier, 15 l'invention concerne les composés de formule I ci-dessus,
où Q représente un alcoylène en et au moins deux atomes de carbone entre les deux valences libres, 12 3
et R , R , R , R, Y et Y' ont la signification donnée ci-dessus.
20 Q contient ici de préférence de 4 à 7 atomes de carbone et est de préférence non-ramifié. R et 2
R représentent de préférence chacun un alcoyle en ou un alcényle en ou ensemble un alcoylène en c,_.. R^ représente de préférence un hydrogène.
12
25 Le groupe R R N-Q-CP^- est de préférence lié en position 4 du noyau décrit par A. Y représente de préférence une liaison directe ou le groupe -CH2~, en particulier une liaison directe. Y' représente de préférence une liaison directe ou le groupe 30 -CI^Cî^- ou -CH=CH-, en particulier une liaison directe ou le groupe -CJ^-. Le symbole R signifie de préférence que le noyau est non substitué ou
Tl
substitué par un halogène, en particulier un chlore ou un fluor, un trifluorométhyle, un nitro ou un alcoyle inférieur, et de préférence mono- ou di-substitué.
Dans le cadre de cet aspect, les composés de formule I particulièrement préférés sont les suivants :
4-|7-diméthylamino)heptyl]benzophénone, 4'-[7-(diméthylamino)heptylJ-3-phénylacétophénone, 4'-fluoro-4-I7-(diméthylamino)heptylIbenzophénone, 4-[7-(diméthylamino)heptylI-41 -(trifluorométhyl)benzophénone, et
2,4-difluoro-41 -[7-(diméthylamino)heptylJ benzophénone.
Dans un autre mode de réalisation particulier l'invention concerne les composés de formule I ci-
dessus, où Q représente un alcoylène en C2 ou et avec au moins deux atomes de carbone entre les deux valences libres et Y et Y' représentent chacun une liaison directe ou le groupe -CH2~, -CH^CH^-,
-CH=CH-, ou -C-C-, mais cependant, les deux groupes ne représentent pas simultanément une liaison directe, 12 3
et R , R , R et R ont la signification donnée ci-dessus .
Le radical hydrocarboné Q est ici de préfé-1 2
rence non ramifié. R et R représentent de préférence chacun un alcoyle en ou un alcényle en C^_4 ou ensemble un alcoylène en C,_4. R^ représente de
12
préférence un hydrogène. Le groupe R R N-Q-CH2- est de préférence lié en position 4 du noyau décrit par A. De préférence, Y représente une liaison directe et Y' le groupe -CH^-, -CH2CH2~ ou -CH=CH-. Le symbole R signifie de préférence que le noyau est
6
non substitué ou substitué par un halogène, en particulier un chlore ou un fluor, un trifluorométhyle, un nitro ou un alcoyle inférieur, et de préférence mono- ou disubstitué.
5 Dans le cadre de cet aspect, les composés de formule I particulièrement préférés sont les suivants :
3-(4-chlorophényl)— 4' — I3 —(diméthylamino)propylI propiophénone,
10 3-(2-méthylphényl)-41 - I3-(diméthylamino)propylI propiophénone, et
(E)-3-phényl-4'- I3-(1-pyrrolidinyl)propylJ acrylo-phénone.
On peut selon l'invention préparer les 15 nouveaux composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables a) en faisant réagir un composé de formule générale
^.Y-CO-Y' H
:-0-CH2Hfjr Xi 11
ou X représente un groupe sortant, et
3
20 A, R , Q, Y, Y' et R ont la signification donnée ci-dessus,
12 1
avec une aminé de formule générale HNR R , où R et 2
R ont la singification donnée ci-dessus, ou b) en oxydant un composé de formule générale
OH
25 1 D
R1 ^Y-CH-Y'
r2>-C-CH2-^'3 10 III
7
12 3
où A ,R , R , R , Q, Y, Y' et fi ont la signification donnée ci-dessus,
ou c) en faisant réagir un composé de formule générale
>-Q-CH2Htjr IV
R R3
où R1 représente un alcoyle inférieur, et 12 3
A, R , R , R , Q et Y ont la signification donnée ci-dessus avec un composé de formule générale
M-Y' .. v
-0
10 où M représente -MgCl-, MgBr, -Mgl ou -Li,
et Y' et R ont la signification donnée ci-dessus,
ou d) en traitant un composé de formule générale r1n
R''0 OR''' yAZ-Y' ,R
R3
15 où R" et R"1 représentent chacun un alcoyle inférieur ou ensemble un diméthylène ou
12 3
un triméthylène, et A, R , R , R , Q, Y,
8
Y' et R ont la signification donnée ci-dessus, avec un acide aqueux, ou e) en faisant réagir un composé de formule générale
Y-COOH HOOC-Y1 VIIb r2. -«-«2-^3
Rl\
Vlla sous la forme d'un dérivé réactif en présence d'un acide de Lewis avec un composé de formule générale
R\
VI Ha ou r2/N~Q"CHZ~^r3 VlIIb où A, R1, R2, R3, Q, Y, Y' et R ont la signification donnée ci-dessus,
ou
10 f) en faisant réagir un composé de formule générale
Rlx ^ï-CO-CHj
2>-C-CH2-£5r Ix
« r3
9
12 3
où A, R , R , R , Q et Y ont la signification donnée ci-dessus,
en présence d'une base avec un composé de formule générale
OHC, R
où R a la signification donnée ci-dessus,
ou g) en hydrogénant un composé de formule générale
R3
XI
ou Q1 représente le groupe Q diminue d'un
12 3
atome d'hydrogène, et A, R , R , R , Q, Y, 10 Y' et R ont la signification donnée ci-dessus,
et h) en transformant si on le désire un composé
de formule I obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable.
15 La réaction d'un composé de formule II avec
1 2
1'aminé de formule HNR R selon la variante a) du procédé peut s'effectuer selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. La réaction
20
10
est de préférence conduite dans un solvant polaire en présence d'une base comme agent liant d'acides dans un intervalle de températures allant d'environ 0°C
à environ 150°C. Les solvants appropriés sont par exemple les alcools inférieurs, comme le méthanol et l'éthanol, et les dialcoylcétone inférieurs,
comme l'acétone. Les bases appropriées sont par
12
exemple un excès d'aminé de formule HNR R , les aminés tertiaires, comme la triéthylamine, et les bases inorganiques, comme les carbonates, hydroxydes et alcoolates de métaux alcalins.
L'oxydation d'un composé de formule III selon la variante b) du procédé peut s'effectuer selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. La réaction est conduite de préférence dans un solvant inerte et en présence d'un oxydant dans un intervalle de températures allant d'environ -80°C aux environs de la température ambiante. Les solvants appropriés sont par exemple les hydrocarbures inférieurs chlorés comme le chlorure de méthylène et le chloroforme. Les oxydants appropriés sont par exemple le dioxyde de manganèse ou les mélanges de diméthylsulfoxyde avec le chlorure d'oxalyle, le dicyclohexylcarbodiimide ou 1'acétanhydride et une aminé tertiaire, comme la triéthylamine.
La réaction d'un composé de formule IV avec un composé de formule V selon la variante c) du procédé peut s'effectuer selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. La réaction est de préférence conduite dans un solvant inerte et dans un intervalle de températures allant d'environ -80°C aux environs de la température ambiante. Les
solvants appropriés sont par exemple les éthers à chaîne ouverte et cycliques, comme le diéthyléther, le méthyl-t-butyléther et le tétrahydrofuranne, et leurs mélanges.
Pour le traitement d'un composé de formule VI avec un acide aqueux selon la variante d) du procédé on utilise de préférence un acide minéral aqueux dilué, par exemple l'acide chlorhydrique dilué et on travaille dans un intervalle de températures allant d'environ 0°C aux environs de la température ambiante.
La réaction d'un dérivé réactif d'un composé de formule Vlla avec un composé de formule Villa ou selon les cas la réaction d'un dérivé réactif d'un composé de formule Vllb avec un composé de formule VlIIb selon la variante e) du procédé, peut s'effectuer selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. La réaction est conduite de préférence dans un solvant inerte et en présence d'un acide de Lewis dans un intervalle de températures allant d'environ 0°C à environ 100°C. Les solvants appropriés sont par exemple les hydrocarbures inférieurs halogénés,
comme le chlorure de méthylène, le chloroforme et le chlorure d'éthylène, le nitrobenzène, le sulfure de carbone et un excès de composés de formule Villa. Comme acide de Lewis, on utilise de préférence le chlorure d'aluminium. Les dérivés réactifs appropriés de composés de formule Vlla ou Vllb sont par exemple les chlorures d'acide carboxylique correspondants.
La réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule X en présence d'une base selon la variante f) du procédé peut s'effectuer selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes.
12
La réaction est conduite de préférence dans un solvant polaire et dans un intervalle de températures allant d'environ 0°C à environ 60°C. Les solvants appropriés sont par exemple les alcools inférieurs, 5 comme le méthanol et l'éthanol, et leurs mélanges avec l'eau. Comme bases, on utilise de préférence les carbonates et hydroxydes de métaux alcalins, comme le carbonate de potassium et l'hydroxyde de sodium.
L'hydrogénation d'un composé de formule la 10 ou XI selon la variante g) du procédé peut s'effectuer selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. La réaction est conduite de préférence dans un solvant polaire avec de l'hydrogène élémentaire en présence d'un catalyseur d'hydrogénation 15 approprié et dans un intervalle de températures allant d'environ 0°C aux environs de la température ambiante. Les solvants appropriés sont par exemple les alcools inférieurs, comme le méthanol et l'éthanol. Les catalyseurs appropriés sont par exemple le palladium ou 20 le platine sur charbon, l'oxyde de platine ou le nickel de Raney.
La préparation de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I selon la variante h) du procédé peut s'effectuer 25 selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. Il s'agit ici de sels avec des acides inorganiques et organiques pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'addition d'acides appropriés sont les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, 30 citrates, acétates, succinates, fumarates, méthane-
sulfonates et les p-toluènesulfonates.
13
On peut également préparer les composés de formule I connus et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon les procédés a)-h) ci-dessus. On peut préparer les produits de départ 5 correspondants comme il est dit ci-dessous pour les produits de départ des nouveaux composés de formule I.
On peut préparer les divers composés utilisés comme produits de départ par exemple selon
10 les schémas réactionnels I-VIII ci-dessous et les descriptions ci-dessous des diverses réactions. Dans
12 3
ces schémas réactionnels, R , R , R , R, R', R", 4"', A, M, Q, Q', X, Y et Y' ont la signification ci-dessus, M' représente -MgCl, -MgBr ou -Mgl et fi re-15 présente phényle.
14
Schéma réactionnel I
R1 '0 CR1 ' '
V /
^Y-C-Y' R
m'-6T Xj * x-V~ch2-X
R3
XII
XIII
Réaction A
R*'0 OR'1•
• x-3-CTH§r' c~*'x3'
XIV R3 ^
Reaction B
Schéma réactionnel II
Y-CO-Y' ,R
X-Q-CH2—(JT ^
II
R3
XV
Réaction A X-Q-CH 2 ~X ► X-Q-CH2-M
XIII XVI R
+Rj-r2Nu
Réaction D
HOOC-Y '
Xi
Réaction C
vllb
Ri
R2
N-Q-CHH+J)
R3
111 b
X.Q.CH
lia
15
Schéma réactionnel III
CR' '
/
,Y-CH
M H-A1I N0R'" -t- X-Q-CH2-X
Reaction A
:,-6T
R3
XIII
XVII
OR' 1 /
Y-CH
X-Q-CH2-^5J W' R3
XVIII
HNR1R2
Réaction D
R1.
'N-Q-CH 2*
Y-CHO
Réaction B
R3 XX
al s 2'
N-Q-CH2
H 2—<
OR' ' /
Y-ÇH
OR ' "
XIX
* M-Y'
V
Réaction E
OH
= 1 _ .Y-CH-y ^yR
N,
: n-Q-CH 2
R3
III
Schéma réactionnel IV
OHC-^
y-coor
XXI
R2' X'©
XXII
R<acti°" F.
S 2'' R:
V-COOR ' XXIII
+h2
Réaction G
R^n-<2-CH2-^
R2
R3
Y-COOR
IV
16
Schéma réactionnel V
V'O OU1 r, - R " 0 CR
\t „ Reaction D w v-c-y , y-c-y s
-3T *cs • 5i5is'" k ^ -
r3 x:V r R3
Schéma réactionnel VI
al ^S^Ï-C00R' Réaction H r! ^v^ï_COoh
■ >-«-cH2^ài s2^-«-C32-Sr
S' r3 ^3 VII.
1?
17
Schéma réactionnel VII
Réaction A
R " 0 OR 1 " Y-C-CH3
xxiv
X-Q-CH2-X
XIII
C-Q-CH2—
+r!r2nh
R''0 OR''' \ /
Y-C-CH3
xxv
Réaction D
Réaction B
Ï-CO-CJÎ3
;n-Q-CH2—
R' '0 OR* ' ' \ /
v-C-ch3
XXVI
Schéma réactionnel VIII
v-c~.v. ? s1.. © Réaction F .
^ si ^Y-c°-Y^,
«C X'®
«3 * r3 X:
XXVII XXI1
Réaction A
On peut conduire cette réaction selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes, et elle se déroule de préférence dans un solvant 5 organique inerte en présence d'un réactif de couplage approprié comme le tétrachlorocuprate de dilithium et dans un intervalle de températures allant d'environ 0°C aux environs de la température ambiante. Les
18
solvants appropriés sont par exemple des éthers à chaîne ouverte et cyclique, comme le diéthyléther, le diméthoxyéthane et le tétrahydrofuranne.
Réaction B
5 On peut conduire cette réaction selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes, et elle se déroule de préférence par traitement avec un acide aqueux. On utilise de préférence un acide minéral aqueux dilué, p. ex. l'acide chlorhydrique 10 dilué, et on travaille dans un intervalle de tempéra tures allant d'environ 0°C aux environs de la température ambiante.
Réaction C
On peut conduire cette réaction selon des 15 procédés connus et courants pour tous les spécialistes.
Le composé de formule Vllb est utilisé sous forme d'un dérivé réactif, par exemple sous la forme du chlorure d'acide carboxylique correspondant. La réaction est conduite de préférence dans un solvant inerte et en 20 présence d'un acide de Lewis dans un intervalle de températures allant d'environ 0°C à environ 100°C. Les solvants appropriés sont par exemple les hydrocarbures inférieurs halogénés, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme et le chlorure d'éthylène, 25 le nitrobenzène et le sulfure de carbone. Comme acide de Lewis on utilise de préférence le chlorure d'aluminium.
Réaction D
On peut conduire la réaction avec une aminé 1 2
30 de formule HNR R selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. La réaction est conduite de préférence dans un solvant polaire et en présence
d'une base comme agent liant d'acide dans un intervalle de températures allant d'environ 0°C à environ 150°C. Les solvants appropriés sont par exemple les alcools inférieurs, comme le méthanol et l'éthanol, et les dialcoylcétone inférieurs, comme l'acétone.
Les bases appropriées sont par exemple un excès
1 2
d'aminé de formule HNR R , les aminés tertiaires, comme la triéthylamine, et les bases inorganiques, comme les carbonates, hydroxydes et alcoolates de métaux alcalins.
Réaction E
On peut conduire la réaction avec un composé de formule V selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. La réaction est conduite de préférence dans un solvant inerte et dans un intervalle de températures allant d'environ -80°C aux environs de la température ambiante. Les solvants appropriés sont par exemple les éthers à chaîne ouverte et cyclique, comme le diéthyléther, le méthyl-t-butyléther et le tétrahydrofuranne, et leurs mélanges. Réaction F
On peut conduire cette réaction selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes et elle se déroule de préférence dans un solvant organique inerte en présence d'une base forte et dans un intervalle de températures allant d'environ -80°C aux environs de la température ambiante. Les solvants appropriés sont par exemple les éthers à chaîne ouverte et cyclique, comme le diéthyléther, le t-butylméthyléther et le tétrahydrofuranne. Les bases fortes appropriées sont par exemple les alcoolates forts de métaux alcalins, comme le t-butylate de potassium, l'hydrure de sodium et les alcoyle inférieur-lithiums, comme le n-butyllithium.
20
Réaction G
Cette hydrogénation peut s'effectuer selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes et elle se déroule de préférence dans un solvant polaire avec de l'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur d'hydrogénation approprié et dans un intervalle de températures allant d'environ 0°C aux environs de la température ambiante. Les solvants appropriés sont par exemple les alcools inférieurs,
comme le méthanol et l'éthanol. Les catalyseurs appropriés sont par exemple le palladium ou le platine sur charbone, l'oxyde de platine ou le nickel de Raney. Réaction H
Dans cette réaction, il s'agit d'une hydrolyse. On peut la réaliser selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes, et on opère de préférence par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin, comme 1'hydroxyde de sodium et de potassium, ou avec un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, dans un solvant polaire et dans un intervalle de températures allant d'environ 0°C à environ 100°C. Les solvants appropriés sont par exemple les mélanges d'alcools inférieurs, comme le méthanol et l'éthanol, et avec des éthers à chaîne ouverte et cycliques miscibles à l'eau, comme le tétrahydrofuranne, avec de 1'eau.
Les produits de départ de formules II, III
12 3
et VI où R , R , R , R, Q, Y et Y' ont les significations indiquées pour les nouveaux composés de formule I, sont également nouveaux et font l'objet de 1'invention.
21
Comme il a déjà été mentionné, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent des propriétés antifongiques intéressantes. Ils sont actifs contre 5 un grand nombre de champignons phytopathogènes, qui provoquent des infections locales et générales,
comme Candida albicans et Histoplasma capsulatum. La 2,3-époxysqualènfc-lanostérolcyclase, enzyme qui intervient dans la biosynthèse des stérols de la cellu-10 le euraryotique, est une enzyme essentielle pour les champignons. C'est par exemple le cas pour une souche de cerevisiae, qui n'est pas viable si cette enzyme manque [F. Karst & F. Lacroute, Molec. Gen. Genet. 154, 269 (1977)]. L'action inhibitrice des 15 composés de formule I sur l'enzyme de C^_ albicans mentionnée ci-dessus, a été prise comme mesure de l'action antifongique. L'inhibition peut, par exemple, être mesurée au moyen du procédé décrit ci-dessous. Détermination de la valeur de CI5Q pour l'inhibition de la 2,3-époxy-squalènt-lanostérol-cyclase de Candida albicans
On rassemble les cellules d'une culture de Candida albicans à la fin de la croissance logarithmique et on les lave avec un tampon phosphaté 100 mM (pH = 6,9), un tampon de digestion et un tampon phosphaté 50 mM (pH = 7,4), qui contient du mannitol 1 M et du DTT 5 mM.
On met en suspension 1,0 g de ces cellules dans 5 ml de tampon de digestion, on mélange avec 1 mg de Zymolase 100T (Sekagaku Kogyo, Japon) et 12,5 yl de B-mercaptoéthanol et on fait incuber pendant 30 minutes à 30°C. On isole les protoplasmes apparus
25
30
22
apparus par centrifugation (10 minutes à 2500 g) puis on les fait éclater par addition de 2 ml de tampon phosphaté 100 mM (pH = 6,9). En centrifugeant à nouveau (10 minutes à 10 000 g) on obtient un extrait acellulaire ( (CFE) comme surnageant. On dilue celui-ci à 10 mg de protéine par ml et on amène le pH à 6,9.
On mesure l'activité de la 2,3-époxysqualèn-
lanostérol-cyclase dans le CFE par la réaction du 14
C-squalènfc-époxyde en présence de n-décylpentaoxy-éthylène comme détergent. Le titrage avec les quantités mesurées de substance expérimentale permet la détermination de la valeur de (concentration de la substance expérimentale qui diminue l'activité enzymatique de la moitié).
L'expérience est réalisée comme suit :
Par traitement aux ultrasons, on prépare 14
une solution 250_ mM de C-squalène-époxyde dans un tampon phosphaté 100 mM (pH = 6,9) en ajoutant du n-décylpentaoxyéthylène à 1%. On mélange 100 yl de cette solution avec 20 pi d'une solution de la substance expérimentale dans le diméthylsulfoxyde (selon les cas 20_yl de diméthylsulfoxyde pur comme témoin).
Après addition de 880 yl de CFE, on fait incuber pendant une heure à 30° la solution bien mélangée tout en agitant. Ensuite, on arrête la réaction par addition de 500 ni d'hydroxyde de potassium à 15%
dans l'éthanol à 90%.
On extrait le mélange deux fois avec 1 ml de n-hexane, on fait évaporer 1'hexane et on absorbe le résidu lipidique dans 200 yl de diéthyléther. Après chromatographie en couche mince sur gel de silice avec du chlorure de méthylène comme éluant,
23
on examine les plaques par balayage en couche mince sous radioactivité.
Dans les conditions employées, on trouve exclusivement du lanostérol comme produit radio-5 actif. On compare sa quantité avec la quantité de lanostérol radioactif dans le témoin.
On détermine graphiquement les valeurs de CI5q et on les indique en yg de substance expérimentale par ml. Le tableau I ci-dessous contient pour 10 des corps représentatifs de la classe de composés définie par la formule I les valeurs de CI^q déterminées dans l'expérience ci-dessus, ainsi que des indications sur la toxicité aiguë en cas d'administration sous-cutanée à des souris (DL5g 15 en mg/kg).
TABLEAU I
R1
\
.2"
N-Q-CH2
Y-CO
NO
y
1
CH3
"CH3
H
-(CH ) —(4) c b
-
2
-CH3
-C"3
H
—(CH ) —(4)
C 0
- -CV
3
-CH3
-CH3
H
-(CH2)6-(4)
-
4
-CH3
-ch3
H
-(CH2)6-(4)
-
5
-CH3
-ch3
H
-(CH2)6-(4)
-
6
CH3
-c.3
H
-(CH2)2-(4)
-CH=CH-
7
CH3
-ch3
H
-(CH ) -(4)
ch ch -
8
CH3
-ch3
H
-(CH2)2-{4)
CH CH -2 2
9
CH3
"CH3
H
-(CH ) -(4)
CH CH -2 2
10
CH
3
C,,3
H
-(CH ) -(4)
CH CH 2 2
11
CH
3
-CH
3
H
(CH2)2-(4)
CH CH 2 2
12
(CV4
H
-(CH ) -(4)
CHrCH
v i R
R
H 0.17 312-625
H 0.48
4-Fluor 0,42
4-Trifluoro- 1.35 méthyle
2,4 Oifluoro 0.55
4-Chloro 1,20
4-Chloro 0.40
4-Fluor 0,55
2 Méthyle 0,11
3-Chloro 0,44
4 Nitro 0,28
H 0,25
I
no k
2 3
R R Q {Pos-)
13
(CI,2,4-
II
-<CH2
)2-(4)
14
C,,3
-CH
It
-ICH
)2-(4)
15
CH
3
-3
H
) ^-(4)
16
C,,3
Cl,3
II
-(CH
) (4)
1?
CH
3
-C„3
II
(Cll) -(4)
C b
18
Cil
3
"C,,3
H
(CH2
) .-(41
0
19
C,,3
-CH3
II
-(CH2
),-(4) b
20
Cil i
-cm3
II
(ch2
)6-(4J
21
Cil
?
CH CH?
C,,3
II
{C„2
L (4) b
?2
Cil
2
Cll CH?
-Cll
3
II
(CH?
)£ (4)
0
23
CH
2
Cll; CH?
-Cll
3
II
-(CH
2
) (4)
0
24
Cil
2
CH CH2
C,,3
II
(c„2
>5
2S
CH
J
CH3
II
(0<2
>5
26
Cll
J
C,,3
H
-<ch2
}s '
27
Cil
3
CH3
II
(CH2
>5
tu i
CM3
II
(CH.,
2S
CH3
CH3
H
(CH,
CI50 en DL50 en |ig/ml mg/kg s.cv
Il
0,40
H
5
II
0,41
II
0, 14
4 Chloro
0,49
4 Bromo
0,86
2,4 Dichloro
0,75
4 Cyano
0,26
II
0,05
4 Bruno
0,19
4 Cyano
0,06
4 Bromo
0,095
4 Bromo
0,92
3 Bruno
0.42
2 Mctliyte
0,16
4 Nitro
0.?l
2 Cliloio
0 11
26
L'action synergique déjà mentionnée des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec les inhibiteurs de la biosynthèse des stérols, 5 comme le cétoconazole, peut par exemple être mise en
évidence au moyen du procédé de dilution sur gélose. On utilise ici de la gélose de casitone et des inoculats (10 cellules/ml) de cultures de Candida albicans âgées de 48 heures. On applique les substances 10 expérimentales (TS, composés de formule I) à des concentrations de 80-1,25 ng/ml et les inhibiteurs de la biosynthèse des stérols (SBH) à des concentrations de 20-0,001 ug/ml, les étapes de dilution étant à chaque fois de 1:2. On fait à chaque fois incuber 15 les cultures pendant deux jours à 37°C. On détermine alors les concentrations minimales et inhibitrices (CMI) des différentes substances actives en cas d'application seule et combinée et on calcule à partir des valeurs de CMI déterminées la concentration 20 d'inhibition fractionnée (FIC) selon la formule suivante :
CMI (TS seul) CMI (SBH seul)
pjÇ = +
CMI (TS en combinaison) CMI (SBH en combinaison)
25 On a une action synergique lorsque FIC<0,5.
Les données obtenues dans le tableau II ci-dessous pour le composé I selon le tableau I, un corps représentatif de la classe des composés définis par la formule I, en combinaison avec le cétoconazole, inhi-30 biteur représentatif de la biosynthèse des stérols,
étayent l'action synergique.
<*r
27
TABLEAU II
albicans CMI en pg/ml
Composé 1 cétoconazole Composé 1 cétoconazole FIC seul en combinaison
10
H H H
B,
12 29 42
20 10 20 20 20
5
1,29 5
0,15 2,5
2,5 1,2 1,2 1,2 1,2
0,3
0,075
0,15
0,075
0,15
0,19
0,19
0,005
0,53
0,06
15 Les composés de formule I et leurs sels d'addi tion d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques, pour application entérale, parentérale, ou locale. On peut par exemple 20 les administrer par voie perorale, p. ex. sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions et suspensions, par voie rectale, p. ex. sous forme de suppositoires, par voie parentérale, p. ex. sous 25 forme de solutions injectables ou de solutions pour transfusion, ou localement sous forme d'onguents, de crèmes ou d'huiles.
La préparation des préparations pharmaceutiques peut s'effectuer de manière courante pour tout 30 spécialiste, en mettant sous une forme d'administration galénique les composés de formule I décrits et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement
28
acceptables, et éventuellement en combinaison avec d'autres corps thérapeutiquement intéressants, par exemple les inhibiteurs de la biosynthèse des stérols mentionnés, avec des supports appropriés, non toxiques, 5 inertes, thérapeutiquement acceptables, solides ou liquides, et éventuellement les additifs pharmaceutiques habituels.
Les inhibiteurs de la biosynthèse des stérols appropriés pour la combinaison avec les composés de 10 formule I sont par exemple les azols à action anti fongique générale du type du miconazole, p. ex. le cétoconazole, 11itraconazole et le fluconazole, et les allylamines à action antifongique générale du type de la naftifine, p. ex. la naftifine et la terbinafine. 15 Comme supports, on peut utiliser des supports tant inorganiques qu'organiques. On peut ainsi par exemple utiliser pour les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées et les capsules de gélatine dure, par exemple le lactose, l'amidon de maïs ou ses déri-20 vés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels comme support. Pour les capsules de gélatine molle, on peut utiliser comme supports, p. ex. les huiles végétales, les cires, les matières grasses et les polyols semi-solides et liquides (selon la nature de la substance 25 active, on peut cependant ne pas avoir besoin de support dans les capsules de gélatine molle). Pour préparer des solutions et des sirops, on peut utiliser comme supports par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti et le glucose. Pour les 30 solutions injectables, on peut utiliser comme supports par exemple l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine et les huiles végétales. Pour les supposi
29
toires, on peut utiliser comme supports, par exemple, les huiles naturelles ou durcies, les cires, les matières grasses et les polyols semi-liquides ou liquides. Pour les préparations locales, on peut 5 utiliser comme supports les glycérides, les glycérides semi-synthétiques et synthétiques, les huiles hydrogénées, les cires liquides, les paraffines liquides, les alcools gras liquides, les stérols, les poly-éthylène glycols et les dérivés de cellulose. 10 Pour adjuvants pharmaceutiques, on peut utiliser les agents de stabilisation, agents de conservation, agents mouillants et émulsifiants, agents pour améliorer la consistance, agents pour améliorer le goût, sels pour modifier la pression osmotique, 15 substances tampons, tiers solvants, colorants et agents d'enrobage, ainsi qu'anti-oxydants habituels.
La posologie des composés de formule I peut, en fonction des champignons pathogènes à combattre, de l'âge et de l'état individuel du malade, 20 et du mode d'application, varier dans de larges limites, et doit être dans chaque cas particulier adaptée aux circonstances individuelles. Pour prévenir et combattre les infections locales et générales par des champignons pathogènes, on peut envisager pour des malades adultes 25 dans le cas d'une monothérapie, une dose quotidienne d'environ 0,01 g à environ 4 g, en particulier d'environ 0,05 g à environ 2 g. Selon le dosage, il est ici pratique d'administrer la dose quotidienne en plusieurs unités posologiques. Dans le cas d'une thérapie en 30 combinaison, on envisage une dose quotidienne d'environ 0,01 g à environ 2 g, en particulier d'environ 0,02 à environ 1 g d'un composé de formule I et d'environ
30
0,02 g à environ 0,2 g d'un inhibiteur de la biosynthèse des stérols.
Les monopréparations pharmaceutiques contiennent en pratique 10-1000 mg, de préférence 50-500 mg d'un composé de formule I. Les préparations de combinaison contiennent en pratique environ 10-500 mg, de préférence 20-250 mg d'un composé de formule I et environ 50-100 mg d'un inhibiteur de la biosynthèse des stérols.
Les exemples suivants servent à préciser l'invention. Ils ne doivent en aucune manière en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.
Exemple 1
a) On agite sous argon à 100° pendant une heure 9,3 g de 1,6-dibromohexane et 5 g de triphényIphosphine. Ensuite, on refroidit le mélange réactionnel et on le chromatographie sur 90 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol 95:5. On mélange les bromures de 6-bromohexyl-phosphonium obtenus (6,37 g, 65%) avec 35 ml d'une solution à 33% de diméthylamine dans l'éthanol et on agite pendant 24 heures à la température ambiante sous argon. On concentre la solution, et on sèche avec soin le résidu sous un vide poussé. On met en suspension le bromhydrate de bromure de 6-(diméthylamino)hexyl-triphénylphosphonium obtenu dans 50 ml de tétrahydrofuranne, après quoi on mélange en plusieurs fois à 0° avec 2,09 g de t-butylate de potassium. On agite le mélange pendant 15 minutes à 0°. On ajoute ensuite à 0° une solution de 1,86 g de 4-benzoy 1-benzaldéhyde [Tetrahed. Lett. 24^, 4287 (1983)1 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on agite
31
le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel. On absorbe le résidu dans 100 ml d'acide chlorhydrique IN et on extrait trois fois avec 100 ml d'éther. On rend basique 5 la phase aqueuse en refroidissant avec de la lessive de soude 2N et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie de façon neutre le produit brut obtenu sur 100 g d'oxyde 10 d'aluminium (degré d'activité III) avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 95:5. Après concentration, on obtient 1,98 g (31%) de 4-[(Z)-7-(diméthylamino)-1-heptényl]benzophénone sous forme d'huile incolore. 1H-RMN (CDC13) : 1,3-1,8 (m;6H) ; 2,22 (s,6H) ; 2,29 15 (t;J=8Hz;2H) ; 2,35 (m;2H), 5,80 (dxt;J=12Hz;J=7Hz;1H) ;
6,48 (dxt;J=12Hz;J=2Hz;1H) ; 7,39 (d;J=8Hz;2H) ; 7,4-7,8 (m;7H) ppm.
b) On dissout 1,12 g de 4-[(Z)-7-(diméthylamino)-1-heptényl]-benzophénone dans 30 ml de méthanol, on y 20 ajoute 20 mg de palladium à 5% sur charbon et on agite la suspension sous azote à la pression normale et à la température ambiante pendant deux heures et demie. On filtre le mélange réactionnel à travers du gel de silice et on concentre le filtrat. On obtient 1,10 g 25 de 4-I7-(diméthylamino)heptyl1benzophénone sous forme d'huile incolore.
1H-RMN (CDC13) : 1,3-1,6 (m;8H) ; 1,67 (q;J=7,5Hz ;2H) ; 2,2 3 (s ;6H) ; 2,2 9 (t;J=8Hz;2H); 2,6 9 (t;J=7,5Hz ;2H) ; 7,3-7,9 (m;9H) ppm.
tl
32
Exemple 2
5 a) A une suspension de 5,06 g de bromhydrate de bromure de 6-(diméthylamino)hexyltriphénylphosphonium (Cf. exemple la) dans 50 ml de tétrahydrofuranne à 0° sous argon, on ajoute 2,47 g de t-butylate de potassium.
Dans cette solution, on verse goutte à goutte une solu-10 tion de 1,64 g d'ester méthylique de l'acide p-formyl-benzoique dans 20 ml de tétrahydrofuranne pendant 15 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures puis on concentre. On dissout le résidu dans 100 ml d'acide chlorhydrique 15 IN, et on lave la phase aqueuse trois fois avec 100 ml de diéthyléther. On rend basique la phase aqueuse avec du carbonate de potassium solide et on extrait trois fois avec 100 ml d'éther. On sèche les phases éthérées sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromato-20 graphie le résidu sur 100 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol/hydroxyde d'ammonium 100:10:1. On obtient 880 mg (32%) d'ester méthylique de l'acide 4-[(Z)-7-(diméthylamino)-1-hepténylJbenzoîque sous la forme d'une huile incolore.
25 b) On dissout 0,88 g d'ester méthylique de l'acide 4-[(Z)-7-(diméthylamino)-1-heptényl]-benzoîque dans 20 ml d'éthanol, on y ajoute 20 mg de palladium à 5% sur charbon et on agite la suspension sous azote à pression normale et à la température ambiante pendant 30 deux heures. On filtre le mélange réactionnel à travers du kieselgur et on concentre le filtrat. On obtient 0,85 g (95%) d'ester méthylique de l'acide 4-[7-(di-méthylamino)heptylJbenzoîque sous la forme d'une huile incolore.
33
c) Dans une solution de 0,85 g d'ester méthylique de l'acide 4-[7-(diméthylamino)heptylI-benzoîque dans 20 ml de tétrahydrofuranne à -78° sous argon, on verse goutte à goutte une solution de bromure de benzyl-5 magnésium dans 20 ml d'éther (préparée à partir de
74 mg de magnésium et 524 mg de bromure de benzyle) pendant 30 minutes. On agite le mélange réactionnel à -78° pendant deux heures, puis on le verse sur 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium 10 et on extrait trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle
On lave les phases organiques réunies avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. Après chromatographie du résidu sur 100 g de gel de silice 15 avec du chlorure de méthylène/méthanol/hydroxyde d'am monium 100:10:1, on obtient 340 mg (35%) de 4'—[7—(diméthylamino )heptylJ —2—phénylacétophénone sous la forme d'une huile jaunâtre.
1H-RMN (CDC13) : 1,3-1,7 (m,10H) ; 2,40 (s,6H) ; 2,52 20 (t,J=8Hz,2H) ; 2,64 (t,J=7Hz,2H) ; 4,26 (s,2H) ; 7,3-
7,4 (m,7H) ; 7,93 (d,J=8Hz,2H) ppm.
Exemple 3
Par analogie avec l'exemple 2c) on obtient à partir de l'ester méthylique de l'acide 4-|7-(di-25 méthylamino)heptyl]benzoîque et du a) bromure de phénylmagnésium la 4'-[7-(diméthylamino) heptyl]-3-phénylpropiophénone sous la forme d'une huile incolore (rendement 35%).
1H-RMN (CDC13) : 1,3-1,7 (m,10H) ; 2,20 (s,6H) ; 30 2,1-2,3 (m,2H) ; 2,64 (t,J=8Hz,2H) ; 3,0-3,4 (m,4H) ;
7,2-7,4 (m,7H) ; 7,88 (d,J=8Hz,2H) ppm.
34
b) du bromure de p-(trifluorométhyl)phénylmagnésium la 4-[7-(diméthylamino)heptylJ —4' — (trifluorométhyl) benzophénone sous la forme d'une huile incolore (rendement 40%).
1H(RMN (CDC13) : 1,3-1,7 (m,10H) ; 2,24 (s,6H) ; 2,28 (t,J=8Hz,2H) ; 2,69 (t,J=8Hz,2H) ; 7,29 (d,J=9Hz,2H) ; 7,7-7,9 (m,6H) ppm.
SM : 391 (1,5%,M + ) ; 372 (1%) ; 235 (2,5%) ; 173 (3,8%) 145 (4,5%) ; 58 (100%).
Exemple 4
a) On mélange 1,2 g d'ester méthylique de l'acide 4-|7-(diméthylamino)heptyl]benzoîque avec 25 ml de méthanol et 10 ml de lessive de soude à 20% dans l'eau, puis on chauffe au reflux pendant deux heures. Après refroidissement à 0°, on règle le pH de la solution
à 5 avec de l'acide acétique. On filtre avec un entonnoir filtrant la matière précipitée et on la sèche sous un vide poussé à environ 6,7 Pa pendant la nuit. On obtient 0,97 g (85%) d'acide 4-[7-(di-méthylamino)heptylJ benzoîque.
b) On met en suspension cette matière dans 20 ml de chlorure de méthylène, on mélange avec 1,2 ml de chlorure d'oxalyle, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures, puis on concentre. On sèche le chlorure d'acide brut sous un vide poussé, on le dissout dans 3 ml de fluoro-benzène, et on refroidit la solution à 0°. A cette solution on ajoute 760 mg de chlorure d'aluminium et on agite pendant trente minutes à 0° puis pendant deux heures à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec 50 ml de chlorure de méthylène et on le lave deux fois avec 50 ml de lessive de soude
2N. On sèche la phase chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le produit brut sur 100 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol/hydroxyde d'ammonium 90:10:1. On obtient 0,5 g (40%) de 4-[7-(diméthylamino)heptylI -4'-fluorobenzophénone sous la forme d'une huile incolore.
1H-RMN (CDCl3) : 1,3-1,7 (m,10H) ; 2,23 (s,6H) ; 2,26 (t,J=7,5Hz,2H) ; 2,68 (t,J=7,5Hz,2H) ; 7,1-7,2 (m,2H) ; 7,28 (d,J=8Hz,2H) ; 7,70 (d,J=8Hz,2H), 7,7-7,9 (m,2H) ppm.
Exemple 5
Par anaologie avec l'exemple 4, on obtient à partir de l'acide 4-17-(diméthylamino)heptylIbenzoîque et du 1,3-difluorobenzène, la 2,4-difluoro-4'-[7-(diméthylamino )heptyl]benzophénone sous la forme d'une huile incolore (rendement 32%).
1H-RMN (CDC13) : 1,3-1,7 (m,10H) ; 2,25 (s,6H) ; 2,28 (t,J=7Hz,2H) ; 2,67 (t,J=8Hz,2H) ; 6,8-7,8 (m,7H) ppm.
Exemple 6
Dans une suspension de 486 mg de tournures de magnésium dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on verse goutte à goutte sous argon pendant 30 minutes, une solution de 6,1 g de 2-(p-bromophényl)-2-phényl-l,3-dioxolane (demande de brevet allemand publiée sous le numéro 2509474) dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution brune obtenue à la température ambiante pendant une heure, puis on la refroidit à 0° et on la verse goutte à goutte dans une solution de 5,12 g de dibromohexane et 0,1 mmole de tétrachloro-cuprate de dilithium (Synthesis, 1971, 303) dans 10 ml
36
de tétrahydrofuranne pendant une heure à 0°. On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante et on concentre. On mélange le résidu avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on 5 extrait trois fois avec 100 ml d'éther. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et on concentre. On mélange le résidu contenant le 2-[4-(6-bromohexyl)-phénylj-2-phényl-l,3-dioxolane, avec 25 ml d'une solution à 33% de diméthylamine dans l'éthanol et on 10 agite pendant 24 heures à la température ambiante.
On concentre la solution ; on absorbe le résidu, contenant le 2-[4-|6-(diméthylamino)hexyl)phényl]-2-phényl-1,3-dioxolane, dans 100 ml d'acide chlorhydrique IN et on lave trois fois avec 100 ml d'éther. On rend 15 basique la phase aqueuse avec de la lessive de soude 2N en refroidissant avec de la glace et on extrait trois fois avec 100 ml d'éther. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le produit brut par distillation dans un 20 four avec tube à boules à 180-190° et environ 6,7 Pa.
On obtient 2,55 g (41%) de 4-[6-(diméthylamino)hexylI -benzophénone sous la forme d'une huile légèrement jaune.
On dissout cette huile dans 5 ml d'éthanol et on l'ajoute à une solution chaude de 0,956 g d'aci-25 de fumarique dans 20 ml d'éthanol. Après addition de 50 ml d'éther et refroidissement à 0°, on filtre avec un entonnoir filtrant les cristaux incolores, on les lave avec de l'éther et on sèche. On obtient 3 g (85%) de fumarate de 4-[6-(diméthylamino)hexyl]benzo-30 phénone 1:1 avec un Pf. de 87-89°.
n
37
Exemple 7
a) On dissout 15 g de 4-(3-bromopropyl)acétophénone et 10,8 ml de pyrrolidine dans 60 ml d'éthanol et on chauffe pendant 24 heures à 40°. Ensuite, on concentre
5 le mélange réactionnel, et on mélange le résidu avec 250 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml de solution de sel de cuisine semi-saturée, puis on secoue. On extrait encore une fois la phase aqueuse avec 250 ml d'acétate d'éthyle, et on lave encore une fois les 10 phases organiques avec 150 ml de solution semi-saturée de sel de cuisine. On sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient 13,8 g (96%) de 4'— I3 —(1 — pyrrolidinyl)propylIacétophénone sous la forme 15 d'un liquide brunâtre ; spectre de masse m/e : M+ 431 (6,4), 84 (100), 42 (10,9).
b) On dissout 4 g de 4'-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl1 acétophénone et 2 g de benzaldéhyde dans 80 ml de méthanol et on mélange en refroidissant avec un bain
20 glacé avec une solution de 9,55 g de carbonate de potassium dans 38 ml d'eau pendant 15 minutes. On laisse ensuite réagir pendant 18 heures à la température ambiante et pendant encore 18 heures à 40°. On absorbe le mélange réactionnel dans 200 ml 25 d'acétate d'éthyle et on l'extrait en secouant avec 100 ml d'eau. On extrait encore une fois la phase aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle, et on extrait encore les phases organiques avec 100 ml de solution de sel de cuisine semi-saturée. On sèche 30 les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétone. On obtient
38
4,5 g (81%) de (E)-3-phényl-4'-[3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]acrylophénone sous la forme d'une huile jaune ; spectre de masse m/e : M+ 319 (7,1), 131 (1,4), 84 (100), 42 (7,5). Pour la formation du chlorhydrate, on dissout 1'aminé libre dans un peu d'éthanol et on mélange avec une solution d'acide chlorhydrique étha-nolique 10M. Après recristallisation de la matière obtenue à partir de 11isopropanol, on obtient le chlorhydrate pur ; Pf. 211-213°.
Exemple 8
On dissout 4,1 g de 4-i3-(diméthylamino)propyl] acétophénone et 3,1 g de 4-chlorobenzaldéhyde dans 80 ml de méthanol et on mélange à la température ambiante pendant 15 minutes avec une solution de 6,4 g d'hydroxyde de sodium dans 32 ml d'eau. On agite ensuite pendant 48 heures à la température ambiante. Aux fins de purification, on verse dans 150 ml d'eau glacée. On filtre avec un entonnoir filtrant les cristaux précipités, on les lave trois fois avec à chaque fois 30 ml d'eau et on sèche à 40° sous une pression réduite. On obtient 6,36 g (97%) de (E)-3-(4-chlorophényl)-4'-[3-(diméthylamino)-propyl)acrylophénone ; Pf. 83-86°.
On peut préparer la 4-[3-(diméthylamino)propyl] acétophénone par analogie avec l'exemple 7a).
Exemple 9
On dissout 3 g de (E)-3-(4-chlorophényl)-4'-[3-(diméthylamino)propyl1-acrylophénone dans 100 ml d'éthanol et on hydrogène après addition de 300 mg de palladium à 5% sur charbon. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat.
39
On dissout le résidu dans l'éthanol et on le transforme en le chlorhydrate au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique éthanolique 10M. et on l'on sépare par filtration le chlorhydrate en ajoutant 5 de l'hexane. Après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/éthanol 5:1, on obtient 1,44 g (43%) de chlorhydrate de 3-(4-chlorophényl)-4'-[3-(di méthylamino)propylJ-propiophénone ; Pf. 161-164°.
Exemple 10
10 Par analogie avec les exemples 7b) et 8,
on peut préparer les composés mentionnés ci-dessous :
a) (E)-3-(4-méthylphényl-4'-[3-(diméthylamino]propyl1 acrylophénone ; Pf. 76,5-77,5° ;
b) (E)-3-(4-isopropylphényl)-4'-[3-(diméthylamino]pro 15 pyl]-acrylophénone ; Pf. 44-45° ;
c) (E)-3-(4-méthoxyphényl)-4'-[3-(diméthylamino]-propyl)-acrylophénone sous la forme d'une huile ; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 2,24 (s,6H) ; 3,86 (s,3H) ppm ;
20 d) (E)-3-I4-(trifluorométhyl)phénylJ-4'-[3-(diméthylamino 1 -propyl I acrylophénone ; Pf. 71,5-7 3,5° ;
e) (E)-3-(3-méthylphényl)-4'-[3-(diméthylamino]-propyli-acrylophénone sous la forme d'une huile ; 1H-RMN (CDC13, 40 0 MHz) : 2,2 5 (s,6H) ; 2,4 0 (s,3H)
2 5 ppm ;
f) (E)-3-(4-nitrophényl)— 4' — I3 —(diméthylamino) propylJ-acrylophénone ; Pf. 97-99° ;
g) (E)-3-(3-chlorophényl)-4'-[3-(diméthylaminoI -propyl]-acrylophénone sous la forme d'une cire ;
30 spectre de masse m/e : M+ 327 (1,1), 205 (0,8), 143 (0,9), 58 (100) ;
40
h) (E)-3-phényl-41 -[3-(éthylméthylamino)propylIacrylo phénone sous la forme d'une huile : spectre de masse m/e : M+ 307 (4), 72 (100) (la 4-[3-(éthylméthylamino ) propyl 1 -acétophénone utilisée comme produit de
5 départ peut être préparée par analogie avec l'exemple 7a)) ;
i) chlorhydrate de (E)-3-(4-t.butylphényl)-4'-[3-(diméthylamino )propyl]-acrylophénone ; Pf. 217-219° (à partir de l'éthanol) ;
10 j) chlorhydrate de (E)-3-(3,5-dichlorophény1)-4'-[3-(diméthylamino)propylJ-acrylophénone ; Pf>230° (décomposition) ;
k) chlorhydrate de (E)-3-(4-fluorophényl)-4'-[3-(diméthylamino ) propyl ] -acrylophénone ; Pf. 219-220,5° 15 (à partir de l'éthanol) ;
1) chlorhydrate de (E)-3-(2-méthylphényl)— 4' — [3 — (diméthylamino)propyl]-acrylophénone ; Pf. 150,5-152° (à partir de 1'éthanol/toluène).
Exemple 11
20 Par analogie avec l'exemple 9, on peut préparer les composés mentionnés ci-dessous :
a) 3-(4-méthylphényl-4' — {3 —(diméthylamino)propylI -propiophénone sous la forme d'une huile :
1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 2,22 (s,6H) ; 2,32 (s,3H) 25 ppm ;
b) 3-(4-isopropylphényl)-4'- I3-(diméthylamino)propylI propiophénone sous la forme d'une huile ; spectre de masse m/e : M+ 337 (5), 133 (4), 58 (100) ;
c) 3-(4-méthoxyphényl)-4'-[3-(diméthylamino)propylI -30 propiophénone sous la forme d'un sirop ; spectre de masse m/e : M+ 325 (4), 121 (9), 58 (100) ;
41
d) 3-[4-(trifluorométhyl)phényl]— 41 — [3 —(diméthylamino) propyl]propiophénone sous la forme d'une huile ; spectre de masse m/e : M+ 363 (2), 159 (3), 58 (100) ;
e) 3-(3-méthylphényl)-4'-[3-(diméthylamino)propyl]-5 propiophénone sous la forme d'une huile ; spectre de masse m/e : M+ 309 (10,4) , 145 (3,8) , 105 (7,0), 58 (100) ;
f) 3-(3-chlorophényl)-41 -[3-(diméthylamino)propylI -propiophénone sous la forme d'une huile : spectre de
10 masse m/e : M+ 329 (1,0), 125 (2,5), 58 (100) ;
g) 3-phényl-4'-[3-(éthylméthylamino)propyl]-propiophénone sous la forme d'un sirop ; spectre de masse m/e : M+ 309 (6), 294 (1), 91 (6), 72 (100) ;
h) 3-(4-t-butylphényl)-4'-[3-(diméthylamino)propylI -15 propiophénone sous la forme d'une huile ; spectre de masse m/e : M+ 351 (34,7), 131 (32,8), 91 (34,5), 58 (100) ;
i) 3-(4-fluorophényl)-4'-[3-(diméthylamino)propyl1 -propiophénone sous la forme d'un sirop ; spectre de
20 masse m/e : M+ 313 (3), 109 (11), 58 (100) ;
j) (3-(2-méthylphény1)-4'-[3-(diméthylamino)propyl]-propiophénone ; Pf. 145-147° (à partir du tétrahydrof uranne ) ;
k) 3-phényl-4'-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]propio-25 phénone sous la forme d'un sirop ; spectre de masse m/e : M+ 321 (7), 91 (6), 84 (100).
Exemple 12 Par analogie avec l'exemple 1, on peut préparer les composés mentionnés ci-dessous : 30 a) 4-15-(diméthylamino)pentylJbenzophénone sous la forme d'une huile incolore (rendement 96%).
Spectre de masse m/e : M+ 295 (2%,M+), 100 (3%), 58 (100).
42
b) 4-[8-(diméthylamino)octylIbenzophénone sous la forme d'une huile incolore (rendement 88%).
Spectre de masse m/e : M+ 337 (2%, M+) , 149 (2,8%), 105 (3,3%), 58 (100%).
5 Exemple 13
a) Dans une solution de 10 g de 7-chloroheptanol (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas '87 (1980)) et 18,7 ml de triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène sous argon à 0°C, on verse goutte à goutte une 10 solution de 13,3 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 100 ml de chlorure de méthylène pendant une heure. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures, puis on le lave deux fois avec à chaque fois 200 ml d'acide chlorhydrique 2N, 15 deux fois avec à chaque fois 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois avec 200 ml de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre. On dissout le 7-chloro-heptyl-p-toluène-20 sulfonate brut (19,5 g, 96%) dans 40 ml de tétrahydrof uranne avec 0,6 mmole de tétrachlorocuprate de dilithium. On refroidit cette solution sous argon à 0°C. On verse alors goutte à goutte une solution de bromure de phénylmagnésium (préparée à partir de 25 3,1 g de tournures de magnésium et 20 g* de bromo-benzène dans 80 ml de tétrafuranne) pendant deux heures. On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante et on concentre.
On mélange le résidu avec 200 ml d'une 30 solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml d'éther. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium
43
et on concentre. On distille le résidu sous un vide poussé à 100-110°C et environ 13,4 Pa. On obtient 13 g (86%) de 7-chloroheptylbenzène sous la forme d'un liquide incolore.
5 b) On dissout 1,07 g de 7-chloroheptylbenzène et
0,89 g de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 10 ml de nitrobenzène et on mélange sous argon et on refroidit avec de la glace avec 0,82 g de chlorure d'ammonium. Ensuite, on agite pendant 18 heures à la .température 10 ambiante, on absorbe dans 100 ml de solution d'acide chlorhydrique 2N glacée et on extrait trois fois avec à chaque fois 50 ml d'éther. On lave les phases organiques avec 50 ml d'une solution à 10% de bicarbonate de sodium et 50 ml d'une solution 15 saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On enlève le nitrobenzène par distillation à 80-100°C et 20 Pa. Par distillation à 240-250°C et environ 13,4 Pa, on obtient 1,32 g (74%) de 4-chloro-4'-(8-chloroheptyl)-20 benzophénone sous la forme d'une huile légèrement jaune.
1H-RMN (CDC13) : 1,2-1,9 (m,9H) ; 1,72 (t,J=7,5 Hz, 2H) ; 3,53 (t,J=7,2 Hz, 2H) ; 7,2-7,9 (m, 8H) ppm. c) On chauffe à reflux dans 20 ml d'éthylméthy1-25 cétone 1,32 g de 4-chloro-41-(7-chloroheptyl)benzophénone et 0,85 g d'iodure de sodium. Au bout de 24 heures, on concentre le mélange réactionnel. On met en suspension le résidu dans 50 ml d'eau, puis on extrait trois fois avec à chaque fois 50 ml 30 d'acétate d'éthyle, on lave les phase organiques réunies avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on
44
concentre. On obtient 1,5 g (90%) de 4-chloro-4'-(7-iodoheptyl)benzophénone brute sous la forme d'une huile jaunâtre, que l'on utilise sans autre purification dans l'étape suivante.
5 d) On mélange cette huile brute avec 10 ml d'une solution à 33% de diméthylamine dans l'éthanol, on agite pendant 24 heures à la température ambiante, et on concentre le mélange réactionnel, on absorbe le résidu dans 50 ml d'acide chlorhydrique IN et on 10 lave trois fois avec à chaque fois 50 ml d'éther. On rend basique la phase aqueuse en refroidissant avec de la glace avec de la lessive de soude 2N et on l'extrait trois fois avec à chaque fois 50 ml d'éther. On sèche les phases organiques sur sulfate de magné-15 sium et on concentre. On chromatographie le produit brut sur 100 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol/chlorure d'ammonium 90:10:1. On obtient 0,6 g (51%) de 4-chloro-4'-[7-(diméthy1-amino)heptylI-benzophénone sous la forme d'une huile 20 incolore.
Spectre de masse m/e : 357 (0,6%, M+), 128 (4%), 58 (100%).
Exemple 14
Par analogie avec l'exemple 13, on peut préparer les composes mentionnes ci-dessous :
a) 4-bromo-4'-[7-(diméthylamino)heptyl1benzophénone sous la forme d'une huile incolore (rendement 38%). Par addition avec de l'acide chlorhydrique éthéré, on obtient le chlorhydrate correspondant de Pf.
30
122-123°C (rendement 85%).
b) 2,4-dichloro-4'-[7-(diméthylamino)heptyl]benzophénone sous la forme d'une huile incolore (rendement 73%).
V
45
Spectre de masse m/e : 391 (0,3%, M+), 173 (1,3%), 128 (4,2%), 58 (100%).
c) 4-I4-(diméthylamino)heptylJbenzoyllbenzonitrile sous la forme d'une huile incolore (rendement 68%).
5 Spectre de masse m/e : 348 (0,6%, M+), 128 (2,7%), 58 (100%).
d) 4-[7-(allylméthylamino)heptyl]benzophénone (rendement 66%), sous la forme d'une huile incolore. Spectre de masse m/e : 349 (1,7%, M+), 167 (4,3%),
10 84 (100%).
e) 4-[7-(allylméthylamino)heptyl]-4'-bromobenzophénone sous la forme d'une huile légèrement jaune (rendement 62%) .
Spectre de masse m/e : 427 (0,7%, M+), 400 (3,3%), 15 84 (100%).
f) 4 —|4' — [7 —(allylméthylamino)heptyl]benzoylIbenzo-nitrile sous la forme d'une huile jaune (rendement 46%) .
Spectre de masse m/e : 374 (2%, M+), 345 (8%), 84 20 (100%).
g) chlorhydrate de 4-bromo-4'-[6-(diméthylamino)hexyl1 benzophénone (rendement 72%) sous la forme de cristaux incolores de Pf. 115-117°C.
h) 4-[6-(allylméthylamino)hexylI-4'-bromobenzophénone 25 (rendement 77%) sous la forme d'une huile incolore.
Spectre de masse m/e : 415 (0,8%, M+), 413 (0,8%), 386 (2%), 84 (100%).
i) 3-bromo-4'-[6-(diméthylamino)hexyl1benzophénone (rendement 48%) sous la forme d'une huile légèrement
30 jaune.
Spectre de masse m/e : 387 (0,3%, M+), 114 (7%), 58 (100%).
46
j) 4-[6-diméthylamino)hexyl]-2'-méthylbenzophénone (rendement 36%) sous la forme d'une huile légèrement jaUnS* 3#
Spectre de masse m/e T^(o,9%, M+), 114 (8%), 58 (100%). 5 k) 4-[6-(diméthylamino)hexyl]-4'-nitrobenzophénone (rendement 80%) sous la forme d'une huile jaune. Spectre de masse m/e : 354 (0,4%, M+), 114 (6%), 58 (100%).
1) 2-chloro-4'-[6-(diméthylamino)hexyl]benzophénone 10 (rendement 59%). Par traitement avec de l'acide chlorhydrique éthéré, on obtient le chlorhydrate correspondant de Pf. 176-178°C (rendement 86%). m) 4-[7-(diméthylamino)heptyl]-2-méthyIbenzophénone sous la forme d'une huile incolore.
15 Spectre de masse m/e : 337 (1,5%, M+), 128 (6%), 105 (4%), 77 (3%), 58 (100%).
Exemple A
On peut utiliser le composé 4-[7-(diméthylamino) heptyl]benzophénone comme suit comme substance active 20 pour préparer des comprimés :
Composants mg/comprimé
matière active 200
lactose pulv. 100
Povidone K 30 15
25 carboxyméthylamidon sodique 10
talc 3
stéarate de magnésium 2
poids d'un comprimé 330
30 on mélange de manière intensive la substance active et le lactose pulv. On humidifie alors le mélange obtenu avec une solution aqueuse de Povidone K 30 et on pétrit, après quoi on granule la masse
48
DV 4450/52
Claims (29)
1. Procédé de préparation de composés de formule générale
Rî>-Q-CH2HtJï^ "Çf 1
1 2
où R et R représentent chacun un hydrogène, alcoyle 5 inférieur ou alcényle inférieur ou ensemble un alcoylène inférieur en C2-4' R représente un hydrogène, halogène ou alcoyle inférieur, Q représente un alcoylène en C2_^ avec au moins deux atomes de carbone entre les deux valences libres ou un alcénylène 10 en et avec au moins quatre atomes de carbone entre les deux valences libres, et Y et Y' représentent chacun une liaison directe ou le groupe -CH--,
12
-CH2CH2-, -CH=CH-, ou C=C-, le groupe R R N-Q-CH2"
est lié en position 3 ou 4 du noyau décrit par A, et
15 le symbole R signifie que le noyau est non substitué
ou substitué par un halogène, trifluorométhyle, cyano,
nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, où Y
et Y' ne représentent pas simultanément une liaison
12*
directe lorsque R et R représentent chacun un hydro-20 gène ou un alcoyle inférieur, ou ensemble un alcoylène inférieur en C2_4/ R représente un hydrogène et Q représente un alcoylène à chaîne droite avec moins de quatre atomes de carbone,
et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 25 acceptables, caractérisé en ce que
49
a) on fait réagir un composé de formule générale
Y-CO-Y' R
x-Q-c h2—11
3
où X représente un groupe sortant, et A, R , Q, Y,
Y' et R ont la signification donnée dans la revendication
1 2
3, avec une aminé de formule générale HNR R , où 1 2
R et R ont la signification donnée dans ..la revendication
3, ou b) on oxyde un composé de formule générale
OH
>-Q-ch2-çJj; TQ m
R R3
où A, R , R , R , Q, Y, Y' et R ont la signification donnée dans.la.revendication 3, ou 10 c) on fait réagir un composé de formule générale
R1 ^^Ï-COOR'
n
N-Q-cH2—fjjjr'
^R3
1 2
où R' représente un alcoyle inférieur, et A, R , R ,
3
R , Q et Y ont la signification donnée dans la revendication 3,
50
avec un composé de formule générale
M-Y* R
où M représente -MgCl, -MgBr, -Mgl ou -Li et Y1 et R ont la signification donnée dans la revendication 3, ou
5 d ) on traite un composé de formule générale
R''0 OR''• -,1 Y-C-Y' R
>-Q-CH2-^ Xi VI
R R3
où R" et R"' représentent chacun un alcoyle inférieur ou ensemble un diméthylène ou un triméthylène, et 12 3
A, R , R , R , Q, Y, Y' et R ont la signification donnée dans la revendication 3,
XO avec un acide aqueux, ou e) on fait réagir un composé de formule générale
.2"
^.Y-COOH HOOC-Y'^*
R1 'LUUH HOOC-Y'^C Vllb
N,N-Ç.-CH2'
Vlla
R3
ou sous la forme d'un dérivé réactif en présence d'un
51
acide de Lewis avec un composé de formule générale
^ VI Iia Rl'
ou R^ ^*R3
vHIa VI11 b
selon les cas
12 3
où A, R , R , R , Q, Y, Y' et R ont la signification donnée dans la revendication 3, ou f) on fait réagir un composé de formule générale
Y-CO-CH3
R >-<2-CH2-(|f ™
R3
s 1 2 3
5 où A, R , R , R , Q et Y ont la signification donnée dans la revendication 3,
en présence d'une base en présence d'un composé de formule générale
°hc^wR
où R a la signification donnée dans la revendication 10 3, ou g) on hydrogène un composé de formule générale
_1 Y-CO-CH=CH ^ Y-<=°-*.
2>-Q-CS2-6T °u 8 CH-^3
R R3
52
ou Q* represente un groupe Q diminué d'un atome d'hydrogène, 12 3
et A, R , R , R , Q, Y, Y' et R ont la signification donnée dans la revendication 3,et h) on transforme si on le désire un composé de formule 5 I obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, où R1
2
et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou ensemble un alcoylène à chaîne droite
10 en C2-4, r3 un hydrogène, Q un alcoylène en c2-ll et avec au moins deux atomes de carbone entre les deux valences libres et Y et Y' chacun une liaison directe ou le groupe -CH--, -CH-CH,,-, -CH=CH-, ou -C=C-, le 1 2
groupe R R N-Q-Cf^ est lie en position 3 ou 4 du noyau 15 décrit par A et le symbole R signifie que le noyau est non substitué ou substitué par un halogène, tri-fluorométhyle, nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, où Y et Y' ne représentent pas simultané-
3
ment une liaison directe lorsque R représente un 20 hydrogène et Q un alcoylène à chaîne droite avec moins de quatre atomes de carbone.
3. Procédé selon la revendication 1, où Q représente un alcoylène à chaîne droite en C^_^.
4. Procédé selon la revendication 3, où
1 2
25 R et R représentent chacun un alcoyle en ou un alcényle en C^_4 ou ensemble un alcoylène en
5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, où R^ représente un hydrogène.
6. Procédé selon l'une des revendications
1 2
30 3 à 5, où le groupe R R N-Q-CH2 est lié en position
4 du noyau décrit par A.
53
7. Procédé selon l'une des revendications
3 à 6, où Y représente une liaison directe ou le groupe
-ch2-.
8. Procédé selon l'une des revendications 5 3 à 7, où Y' représente une liaison directe ou le le groupe -CH^-, -CH2CH2~ ou -CH=CH-.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, où le symbole R signifie que le noyau est non substitué ou substitué par un halogène, tri-
10 fluorométhyle, nitro ou alcoyle inférieur.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-[7-(diméthylamino) heptyl]benzophénone.
11. Procédé selon la revendication 1,
15 caractérisé en ce qu'on prépare la 4'-[7-(diméthylamino)-
heptyl]benzophénone.
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-[7-(diméthylamino)-heptyl]benzophénone.
20
13. Procédé selon la revendication 1,
caractérisé en ce qu'on prépare la 4-[7-(diméthylamino )heptyl1-4'-(trifluorométhyl]-benzophénone.
14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 2,4-difluoro-4'-
25 17-(diméthylamino)heptylIbenzophénone.
15. Procédé selon la revendication 1,
où Q représente un alcoylène à chaîne droite en C2 ou .
16. Procédé selon la revendication 15, où
1 2
30 R et R représentent chacun un alcoyle en ou un alcényle en ou ensemble un alcoylène en
C3-4 "
54
17. Procédé selon la revendication 15 ou
3
16, où R représente un hydrogène.
18. Procédé selon l'une des revendications
12
15 à 17, où le groupe R R N-Q-Cî^- est lié en position 4 du noyau décrit par A.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendication 15 à 18, où Y représente une liaison directe et Y' le groupe -CH2~, -CH2CH2~ ou -CH=CH-.
20. Procédé selon l'une des revendications 15 à 19, où le symbole R signifie que le noyau est non substitué ou substitué par un halogène, trifluoro-méthyle, nitro ou alcoyle inférieur.
21. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 3-(4-chlorophényl)-4'-[3-(diméthylamino)propyl]-propiophénone.
22. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 3-{2-méthylphényl)-4'-[3-(diméthylamino)propylI-propiophénone.
23. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la (E)-3-phényl-4'-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]acrylophénone .
24. Procédé de préparation de médicaments en particuliers d'agents à action antifongique, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un composé de formule générale pi Y-CO-Y' ,R
>-«-cH2-£gr xi i
R3
12,
où R et R représentent un hydrogène, alcoyle inférieur ou alcényle inférieur ou ensemble un alcoylène à chaîne
55
3
droite en ^2-4' R représente un hydrogène, halogène ou alcoyle inférieur, Q un alcoylène en C2_^ et avec moins de deux atomes de carbone entre les deux valences libres ou un alcénylène en et avec au moins
5 quatre atomes de carbone entre les deux valences libres et Y et Y' représentent chacun une liaison directe ou le groupe -CH2~, -CH2CH2~, -CH=CH- ou -C=C, le groupe R^"R^N-Q-CH2 est lié en position 3 ou 4 du noyau décrit par A et le symbole R signifie que le noyau est non 10 substitué ou substitué par un halogène, trifluoro-méthyle, cyano, nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur,
ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables avec un support thérapeutiquement 15 inerte.
25. Procédé de préparation d'agents à action antifongique, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un composé de formule I défini dans la revendication 24 ou un de ses sels
20 d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables avec une substance à action antifongique connue qui inhibe la biosynthèse des stérols, et un support thérapeutiquement inerte.
26. Application de composés de formule I
25 définis dans la revendication 24 et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables éventuellement en combinaison avec des substances à action antifongique connue qui inhibent la biosynthèse des stérols, à la préparation d'agents à action antifongique. 30
27. Composés de formule générale
Y-CO-Y' >R
X-C-CHs-Sgf R3
II
56
où X représente un groupe sortant, un hydrogène, halogène ou alcoyle inférieur, Q un alcoylène en C2-11 et avec au moins deux atomes de carbone entre les deux valences libres, ou un alcénylène en avec au moins quatre atomes de carbone entre les deux valences libres, et Y et Y' représentent chacun une liaison directe ou le groupe -CH2~, -CH2CH2~, -CH=CH- ou-C=C- , le groupe X-Q-CH2 est lié en position 3 ou 4 du noyau décrit par A, et le symbole R signifie que le noyau est non substitué ou substitué par un halogène, tri-fluorométhyle, cyano, nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, où Y et Y' ne représentent pas simultanément une liaison directe lorsque R"* représente un hydrogène et Q représente un alcoylène à chaîne droite avec moins de quatre atomes de carbone .
28. Composés de formule générale
OH
Y—c H -Y ' / R
r^n-C-CH2-^T' 10 111
r2 r3
1 2
où R et R représentent un hydrogène, alcoyle inférieur ou alcényle inférieur ou ensemble un alcoylène à chaîne droite en C2_4, R représente un hydrogène, halogène 20 ou alcoyle inférieur, Q représente un alcoylène en
C2_n et avec au moins deux atomes de carbone entre les deux valences libres ou un alcénylène en et avec au moins quatre atomes de carbone entre les deux valences libres et Y et Y' représentent chacun 25 une liaison directe ou le groupe ~CH2- , -CH2CH2~,
-CH=CH- ou -C=C, le groupe R"*"R^N-Q-CH2 est lié en position
3 ou 4 du noyau décrit par A, et le symbole R signifie que le noyau est non substitué ou substitué par un halogène, trifluorométhyle, cyano, nitro, alcoyle
30
10
57
inférieur ou alcoxy inférieur, où Y et Y1 ne représentent pas simultanément une liaison directe lorsque 1 2
R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou ensemble un alcoylène à chaîne droite 3
5 en C2-4' R représente un hydrogène et Q un alcoylène
à chaîne droite avec moins de quatre atomes de carbone.
29. Composés de formule générale
R''0 OR'''
\/
Y-C-Y* R
RNJ-S-ce2-ST'
VI
R3
où R" et R"' représentent chacun un alcoyle inférieur ou ensemble un diméthylène ou un triméthylène, R"'" et
10 R représentent chacun un hydrogène, alcoyle inférieur ou alcényle inférieur ou ensemble un alcoylène à chaîne droite en C2_4/ R"* représente un hydrogène, halogène ou alcoyle inférieur, Q un alcoylène en C2_^ et avec au moins deux atomes de carbone entre les deux valences
15 libres ou un alcénylène en et avec au moins quatre atomes de carbone entre les deux valences libres et
Y et Y' représentent chacun une liaison directe ou le groupe -CH,-, -CH-CH--, -CH=CH- ou -C=C, le groupe 12
R R N-Q-CH2~ est lié en position 3 ou 4 du noyau
20 décrit par A, et le symbole R signifie que le noyau est non substitué ou substitué par un halogène, tri-
fluorométhyle, cyano, nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, où Y et Y1 ne représentent pas simultanément
1 2
une liaison directe lorsque R et R représentent chacun
25
f?
58
un hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou ensemble un alcoylène à chaîne droite en ^2-4' représente un hydrogène et Q un alcoylène à chaîne droite avec moins de quatre atomes de carbone.
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en - pas®*
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Con?
josé CURAU
strielle
iUûuiA-,
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