NO173136B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte aminoalkylbenzenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte aminoalkylbenzenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173136B NO173136B NO90902528A NO902528A NO173136B NO 173136 B NO173136 B NO 173136B NO 90902528 A NO90902528 A NO 90902528A NO 902528 A NO902528 A NO 902528A NO 173136 B NO173136 B NO 173136B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dimethylamino
- carbon atoms
- compound
- general formula
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
- C07C225/12—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms being part of rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I
hvor R<1> og R<2> hver er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl eller tilsammen rettkjedet alkylen med 2 til 4 karbonatomer, R<3> er hydrogen eller lavere
alkyl, Q er alkylen med 2 til 11 karbonatomer og minst 2 karbonatomer mellom de to frie valenser eller alkylen med 4 til 11 karbonatomer og minst 4 karbonatomer mellom de to frie valenser, og Y og Y<1 >hver er en direkte binding eller gruppen -CH2-,
-CH2CH2- eller -CH=CH-, gruppen R<1>R<2>N-QCH2- er bundet til 3- eller 4-stillingen av ringen som er betegnet med A, og symbolet R betyr at ringen er usubstituert eller substituert med halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoksy, hvorved Y
og Y' ikke samtidig er en direkte binding når R<1> og R<2> hver er hydrogen eller lavere alkyl eller sammen rettkjedet alkylen med 2 til 4 karbonatomer, R<3> er hydrogen og Q er rettkjedet alkylen med mindre enn 4
karbonatomer,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Disse forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. De har spesielt en utpreget antifungal virkning og viser synergistiske effekter i kombinasjon med kjente, antifungalt virksomme substanser som hemmer sterol-biosyntesen, såsom Ketoconazol og Terbinafin. Forbindelsene med formel I kan således anvendes som legemiddel, spesielt ved bekjempelsen eller forebyggelsen av topiske eller systemiske infeksjoner som forårsakes av patogen sopp.
Forbindelser med formel I, hvor R<1> og R<2> hver er hydrogen eller lavere alkyl eller tilsammen rettkjedet alkylen med 2 til 4 karbonatomer, R<3> er hydrogen, Q er uforgrenet alkylen med 2 til 3 karbonatomer og Y og Y<1> hver er en direkte binding, er kjent fra U.S. patent nr. 3 123 643. Der er de beskrevet som mellomprodukter ved fremstilling av visse kolesterol-syntese-hemmere. For mellomproduktene selv er det ikke beskrevet noen terapeutisk anvendelsesformål. Det har overraskende vist seg at også disse kjente forbindelser med formel I har de ovenfor nevnte terapeutiske virkninger.
Uttrykket "lavere" betyr rester og forbindelser med høyst syv, fortrinnsvis høyst fire karbonatomer. Uttrykket "alkyl" betyr rettkjedete eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl og t-butyl. Uttrykket "alkenyl" betyr rettkjedete eller forgrenede hydrokarbonrester med en olefinisk dobbeltbin-ding, såsom allyl og 2-butenyl. Uttrykket "alkoksy" betyr alkylgrupper som er bundet over et oksygenatom, såsom metoksy og etoksy. Uttrykket "alkylen" betyr rettkjedete eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester med to frie valenser, såsom dimetylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen eller heksametylen. Uttrykket "alkenylen" betyr rettkjedete eller forgrenede hydrokarbonrester med to frie valenser og en olefinisk dobbeltbinding, såsom 2-buten-1,4-diyl. Uttrykket "halogen" betyr de fire former fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "avgangsgruppe", som er brukt lengre nede, betyr fortrinnsvis halogenatomer, spesielt klor, brom og jod, og lavere alkyl- og arylsulfonyloksygrupper, såsom metylsul-fonyloksy, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og p-klorsulfonyloksy.
I en spesiell utførelsesform fremstilles forbindelser med ovennevnte formel I, hvor Q er alkylen med 4 til 11 karbonatomer og minst 2 karbonatomer mellom de to frie valenser, og R1, R<2>, R<3>, R, Y og Y<1> har den ovenfor angitte betydning.
Q inneholder herved fortrinnsvis 4 til 7 karbonatomer og er fortrinnsvis uforgrenet. R<1> og R<2> betyr fortrinnsvis hver <C>i_4-alkyl eller C3_4-<a>lkenyl eller tilsammen C3_4-alkylen. R<3> betyr fortrinnsvis hydrogen. Gruppen R<1>R<2>N-Q-CH2- er fortrinnsvis bundet til 4-stillingen av ringen som betegnes med A. Y betyr fortrinnsvis en direkte binding eller gruppen -CH2-, spesielt en direkte binding. Y<1> betyr fortrinnsvis en direkte binding eller gruppen -CH2-, -CH2CH2- eller -CH=CH-, spesielt en direkte binding eller gruppen -CH2-. Symbolet R betyr fortrinnsvis at ringen er usubstituert eller substituert med halogen, spesielt klor, brom eller fluor, trifluormetyl, nitro eller lavere alkyl, fortrinnsvis mono- eller disubstituert.
Spesielt foretrukkede forbindelser med formel I innenfor dette aspekt er: 4-[7-(dimetylamino)heptyl]benzofenon, 4' - [ 7 - (dimetylamino)heptyl]-3-fenylacetofenon, 4'-fluor-4-[7-(dimetylamino)heptyl]benzofenon, 4-[7-(dimetylamino)heptyl]-4'-(trifluormetyl)benzofenon, 2,4-difluor-4<1->[7-(dimetylamino)heptyl]benzofenon, 4-[7-(allylmetylamino)heptyl]-4•-brombenzofenon, 4-[6-(allylmetylamino)heksyl]-4•-brombenzofenon og 4-[7-(allylmetylamino)heptyl]benzofenon. 1 en ytterligere spesiell utførelsesform fremstilles forbindelser med ovennevnte formel I, hvor Q er alkylen med 2 eller 3 karbonatomer og minst 2 karbonatomer mellom de to frie valenser og Y og Y' hver er en direkte binding eller gruppen -CH2-, -CH2CH2- eller -CH=CH-, men ikke begge to samtidig, er en direkte binding, og R<1>, R<2>, R<3> og R har ovennevnte betydning.
Hydrokarbonresten Q er herved fortrinnsvis uforgrenet. R<1 >og R<2> betyr fortrinnsvis hver C1_4-alkyl eller C3_4-alkenyl eller tilsammen C3_4-alkylen. R<3> betyr fortrinnsvis hydrogen. Gruppen R<1>R<2>N-Q-CH2- er fortrinnsvis bundet til 4-stillingen av ringen som er betegnet med A. Fortrinnsvis betyr Y en direkte binding og Y'betyr gruppen -CH2-, -CH2CH2- eller -CH=CH-. Symbolet R betyr fortrinnsvis at ringen er usubstituert eller substituert med halogen, spesielt klor, brom eller fluor, trifluormetyl, nitro eller lavere alkyl, fortrinnsvis mono- eller disubstituert.
Spesielt foretrukkede forbindelser med formel I innenfor dette aspekt er: 3-(4-klorfenyl)-4<1->[3-(dimetylamino)propyl]propiofenon, 3-(2-metylfenyl)-4'-[3-(dimetylamino)propyl]propiofenon og
(E)-3-fenyl-4<*->[3-(l-pyrrolidiny1)propy1]acry1fenon.
De nye forbindelser med formel I og deres farmasøytisk
aksepterbare syreaddisjonssalter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel II
hvor X er en avgangsgruppe og A, R<3>, Q, Y, Y<1> og R
har den ovenfor angitte betydning,
med et amin med den generelle formel HNR^R<2>, hvor R<1> og R<2 >har den ovenfor angitte betydning, eller
b) omsetter en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R' er lavere alkyl, og A, R<1>, R<2>, R<3>, Q og Y har
den ovenfor angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel V
hvor M betyr -MgCl, -MgBr, -MgJ eller -Li, og Y<1> og R
har den ovenfor angitte betydning, eller
c) behandler en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R<1>• og R' " hver er lavere alkyl eller tilsammen
dimetylen eller trimetylen, og A, R<1>, R<2>, R<3>, Q, Y,
Y<*> og R har den ovenfor angitte betydning,
med en vandig syre, eller
d) omsetter en forbindelse med den generelle formel
i form av et reaktivt derivat i nærvær av en Lewis-syre med
en forbindelse med den generelle formel
hvor A, R1, R2, R<3>, Q, Y, Y<1> og R har den ovenfor
angitte betydning, eller
e) omsetter en forbindelse med den generelle formel IX
hvor A, R<1>, R<2>, R<3>, Q og Y har den ovenfor angitte
betydning,
i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel X
hvor R har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt hydrerer en forbindelse med den generelle formel
hvor Q' betyr gruppen Q som er forminsket med et hydrogenatom, og A, R<1>, R<2>, R<3>, Q, Y, Y' og R har den
ovenfor angitte betydning, og
eventuelt overfører en erholdt forbindelse med formel I om ønsket i et farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med et amin med formel HNR<1>R<2> ifølge fremgangsmåtevariant a), kan gjen-nomføres ifølge i og for seg kjente metoder. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel og i nærvær av en base som syrebindende middel i et temperatur om-råde på ca. 0°C til ca. 150°C. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, såsom metanol og etanol, og lavere dialkylketoner, såsom aceton. Egnede baser er f.eks. overskytende amin med formel HNR<1>R2, tertiære aminer, såsom trietylamin, og uorganiske baser, såsom alkalimetallkar-bonater, -hydroksyder og -alkoholater.
Oksydasjonen av en forbindelse med formel III ifølge fremgangsmåtevariant b), kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av et oksydasjonsmiddel i et temperaturområde på ca. -80'C til omtrent romtemperatur. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. klorerte, lavere hydrokarboner, såsom metylenklorid og kloroform. Egnede oksydasjonsmidler er f.eks. mangandioksyd eller blandinger av dimetylsulfoksyd med oksalylklorid, dicykloheksylkar-bodiimid eller acetanhydrid og et tertiært amin, såsom trietylamin.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V ifølge fremgangsmåtevariant c) , kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel og i et temperaturområde på ca. -80°C til omtrent romtemperatur.
Egnede oppløsningsmidler er f.eks. åpenkjedete og cykliske etre, såsom dietyleter, metyl-t-butyleter og tetrahydrofuran, og blandinger derav.
For behandling av en forbindelse med formel VI med en vandig syre ifølge fremgangsmåtevariant d), anvender man fortrinnsvis en fortynnet, vandig mineralsyre, f.eks. fortynnet saltsyre, og arbeider i et temperaturområde på ca. 0°C til omtrent romtemperatur.
Omsetningen av et reaktivt derivat av en forbindelse med formel Vila med en forbindelse med formel Villa hhv. omsetningen av et reaktivt derivat av en forbindelse med formel Vllb med en forbindelse med formel Vlllb ifølge fremgangsmåtevariant e), kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en Lewis-syre i et temperaturområde på ca. 0'C og ca. 100°C. Egnede oppløs-ningsmidler er f.eks. halogenerte lavere hydrokarboner, såsom metylenklorid, kloroform og etylenklorid, nitrobenzen, karbonsulfid og overskytende forbindelse med formel Villa. Som Lewis-syre anvender man fortrinnsvis aluminiumklorid. Egnede reaktive derivater av forbindelser med formel Vila eller. Vllb er f.eks. de tilsvarende karboksylsyreklorider. Omsetningen av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel I i nærvær av en base ifølge fremgangsmåtevariant f), kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel og i et temperaturområde på ca. 0°C til ca. 60°C. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, såsom metanol og etanol, og blandinger derav med vann. Som baser anvender man fortrinnsvis alkalimetallkar-bonater og -hydroksyder, såsom kaliumkarbonat og natrium-hydroxyd.
Hydreringen av en forbindelse med formel Ia eller XI ifølge fremgangsmåtevariant g), kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel med elementært hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator og i et temperaturområde på ca. 0°C til omtrent romtemperatur. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, såsom metanol og etanol. Egnede katalysatorer er f.eks. palladium eller platina på kull, platinaoxyd eller Raney-nikkel.
Fremstillingen av farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I ifølge fremgangsmåtevariant h), kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder. Her kommer salter med farmasøytisk aksepterbare uorganiske og organiske syrer i betraktning. Foretrukkede syreaddisjonssalter er hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, succinater, fumarater, metansulfonater og p-toluensulfonater.
De kjente forbindelser med formel I og deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter kan fremstilles likeledes efter de ovenfor angitte fremgangsmåter a) - h). De tilsvarende utgangsstoffer kan fremstilles slik som beskrevet i det følgende for utgangsstoffene for de nye forbindelser med formel I.
De forskjellige forbindelser som anvendes som utgangsstoffer, kan fremstilles f.eks. ifølge det etterfølgende reaksjonsskjerna I-VTII og de etterfølgende beskrivelser av de forskjellige reaksjoner. I disse reaksjonsskjerna har R<1>, R<2>, R<3>, R, R', R", R"', A, M, Q, Q', X, Y og Y<1> den ovenfor angitte betydning, M' betyr -MgCl,- MgBr eller -MgJ, og 0 betyr fenyl.
Reaksjon A
Denne reaksjon kan gjennomføres efter hvilken som helst i og for seg kjent metode, og den gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet koblingsreagens, såsom dilitiumtetraklorkuprat og innen et temperaturområde på ca. 0°C til omtrent romtemperatur. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. åpenkjedete og cykliske etre, såsom dietyleter, dimetoksyetan og tetrahydrofuran.
Reaksjon B
Denne reaksjon kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder, og den gjennomføres fortrinnsvis ved behandling med en vandig syre. Man anvender fortrinnsvis en fortynnet, vandig mineralsyre, f.eks. fortynnet saltsyre, og arbeider i et temperaturområde på ca. 0°C til omtrent romtemperatur.
Reaksjon C
Denne reaksjon kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder. Forbindelsen med formel Vllb anvendes i form av et reaktivt derivat, f.eks. i form av det tilsvarende karboksylsyrekiorid. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en Lewis-syre i et temperaturområde på ca. 0°C til ca. 100°C. Egnede oppløs-ningsmidler er f.eks. halogenerte lavere hydrokarboner, såsom metylenklorid, kloroform og etylenklorid, nitrobenzen og karbonsulfid. Som Lewis-syre anvender man fortrinnsvis aluminiumklorid.
Reaksjon D
Omsetningen med et amin med formel HNR^-R<2> kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel og i nærvær av en base som syrebindende middel i et temperaturområde på ca. 0°C til ca. 150'C. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, såsom metanol og etanol, og lavere dialkylketoner, såsom aceton. Egnede baser er f.eks. overskytende amin med formel HNR-^-R2, tertiære aminer, såsom trietylamin, og uorganiske baser, såsom alkalimetallkar-bonater, -hydroksyder og -alkoholater.
Reaksjon E
Omsetningen med en forbindelse med formel V kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel og i et temperaturområde på ca. -80"C til ca. romtemperatur. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. åpenkjedete og cykliske etre, såsom dietyleter, metyl-t-butyleter og tetrahydrofuran, og blandinger derav.
Reaksjon F
Denne reaksjon kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder og gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base og i et temperaturområde på ca. -80°C til ca. romtemperatur. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. åpenkjedete og cykliske etre, såsom dietyleter, t-butylmetyleter og tetrahydrofuran.
Reaksjon G
Denne hydrering kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder og gjennomføres fortrinnsvis i et polart oppløs-ningsmiddel med molekylart hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator og i et temperaturområde på ca. 0°C til ca. romtemperatur. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, såsom metanol og etanol. Egnede katalysatorer er f-eks. palladium eller platina på kull, platinaoxyd eller Raney-nikkel.
Reaksjon H
Ved denne reaksjon dreier det seg om en hydrolyse. Denne kan gjennomføres efter i og for seg kjente metoder og gjennom-føres fortrinnsvis ved behandling med et alkalime-tallhydroksyd, såsom natrium- og kaliumhydroksyd, eller med en mineralsyre, såsom saltsyre og hydrobromsyre, i et polart oppløsningsmiddel og et temperaturområde på ca. 0°C til ca. 100"C. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. blandinger av lavere alkoholer, såsom metanol og etanol, og med vann blandbare åpenkjedete og cykliske etre, såsom tetrahydrofuran med vann.
Utgangsstoffene med formel II, III og VI, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R, Q, Y og Y<1> har de for de nye forbindelser med formel I angitte betydninger, er likeledes nye og gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Som allerede nevnt, har forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter verdifulle antifungale egenskaper. De er virksomme mot et flertall av patogene sopper, som fremkaller topiske og systemiske infeksjoner, såsom Candida albicans og Histoplasma cap-sulatum. 2,3-epoksysqualen-lanosterol-cyklasen, et enzym som er ivolvert i sterolbiosyntesen av den eucaryotiske celle, er et essensielt enzym for soppene. Således er f.eks. en S.cerevisiae stamme hvor dette enzym mangler, ikke livs-dyktig [F. Karst & F. Lacroute, Molec. Gen. Genet. 154. 269
(1977)]. Den hemmende virkning av forbindelsene med formel I på det ovenfor angitte enzym fra C.albicans, ble tatt som mål for den antifungale virkning. Hemningen kan f.eks. måles ved hjelp av metoden som skal beskrives i det følgende.
Bestemmelse av IC50- verdien for hemning av 2. 3- epoksysqualen- lanosterol- cyklasen av Candida albicans
Cellene for en kultur av Candida albicans på slutten av den logaritmiske vekstfase, samles og vaskes med lOOmM fosfatbuffer (pH = 6.9), digestionsbuffer og 50mM fosfatbuffer (pH = 7,4) som inneholder IM mannitol og 5mM DTT.
1,0 g av disse celler slemmes opp i 5 ml digestionsbuffer, blandes med 1 mg Zymolase 100T (Seikagaku Kogyo, Japan) og 12,5 pl e-merkaptoetanol og inkuberes i 30 minutter ved 30°C. De dannede protoplaster isoleres ved sentrifugering (10 minutter ved 2500 g) og fåes derefter til å sprekke ved tilsetning av 2 ml lOOmM fosfatbuffer (pH = 6,9). Ved ny sentrifugering (10 minutter ved 10000 g) oppnår man en cellefri ekstrakt (CFE) som rest. Denne fortynnes til 10 mg protein pr. ml, og pH justeres til 6,9.
Aktiviteten av 2,3-epoksysqualen-lanosterol-cyklasen i CFE måles ved omsetning av <14>C-squalen-epoksyd i nærvær av n-decylpentaoksyetylen som detergent. Titrasjon med tilpassede mengder av testmateriale muliggjør bestemmelsen av IC50-verdien (konsentrasjon av testmateriale, som forminsker enzymaktiviteten til halvparten).
Forsøket gjennomføres som følger:
Ved ultralydbehandling tilbereder man en 250pM oppløsning av <14>C-squalen-epoksyd i 100 mM fosfatbuffer (pH = 6,9) ved tilsetning av 1% n-decylpentaoksyetylen. 100 pl av denne oppløsning blandes med 20 pl av en oppløsning av testmaterialet i dimetylsulfoksyd (hhv. 20 pl rent dimetylsulfoksyd som kontroll). Efter tilsetning av 880 pl CFE inkuberes den godt blandete oppløsning under rysting i 1 time ved 30". Derefter stoppes reaksjonen ved tilsetning av 500 pl 15-pros. kaliumhydroksyd i 90-pros. etanol.
Blandingen ekstraheres to ganger med 1 ml n-heksan, heksanet avdampes og lipid-resten opptas i 2 00 pl dietyleter. Efter tynnskiktkromatografi på kiselgel med metylenklorid som løpemiddel, undersøkes platene med en radioaktivitets-tynnskikts-scanner.
Under de anvendte betingelser dannes utelukkende lanosterol som radioaktivt produkt. Denne mengde sammenlignes med mengden av radioaktivt lanosterol i kontrollen.
IC5Q-verdiene undersøkes grafisk og angis i pg testmateriale pr. ml. Den etterfølgende tabell I inneholder de i det ovenfor angitte forsøk undersøkte IC50-verdier for represen-tanter for forbindelsesklassen ifølge formel I, samt data over den akutte toksisitet ved subkutan administrasjon på mus (DL50 i mg/kg). Den allerede nevnte synergistiske virkning av forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter i kombinasjon med sterol-biosyntese-hemmere, såsom Ketoconazol, kan vises f.eks. ved hjelp av agar-fortynnings-metoden. Dertil anvender man Casitonagar og Inokula (10 celler/ml) fra kulturer av Candida albicans, som er 48 timer gammle. Testmaterialet (TS, forbindelser med formel I) applikeres i konsentrasjoner på 80-1,25 pg/ml og sterol-biosyntese-hemmerne (SBH) i konsentrasjoner på 20-0,001 pg/ml, idet fortynnelsestrinnene utgjør 12 hver. Kulturene inkuberes i 2 dager ved 37°C. Man undersøker derefter de minste hemmekonsentrasjoner (MIC) for de forskjellige aktivstoffer ved applikasjonen alene eller kombinert, og beregner fra de undersøkte MIC-verdiene den fraksjonerte hemmekonsentrasjon (FIC) efter følgende formel:
En syntergistisk virkning foreligger når FIC er <0,5. De i den etterfølgende tabell II angitte data for forbindelsen 1 ifølge tabell I, en representant for forbindelsesklassen ifølge formel I, i kombinasjon med Ketoconazol, en represen-tativ sterol-biosyntese-hemmer, beviser den synergistiske virkning.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater til enteral, parenteral eller topisk applikasjon. De kan administreres f.eks. peroralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, drageer, hård- og mykgelatinkapsler, oppløsninger, emulsjo-ner eller suspensjoner, rektalt, f.eks. i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. i form av injeksjons-oppløsninger eller infusjonsoppløsninger, eller topisk, f.eks. i form av salver, kremer eller oljer.
Fremstillingen av de farmasøytiske preparater kan gjen-nomføres på i og for seg kjent måte, idet man bringer de beskrevne forbindelser med formel I og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle stoffer, f.eks. de ovennevnte sterol-biosyntese-hemmere, sammen med egnede, ikke-toksiske, inerte, terapeutisk aksepterbare faste eller flytende bærermaterialer og eventuelt de vanlige far-masøytiske hjelpestoffer i en galenisk administrasjonsform.
Sterol-biosyntese-hemmere som er egnet til kombinasjon med forbindelser med formel I, er f.eks. de systemisk, antifungalt virksomme azoler av Miconazol-type, f.eks. Ketoconazol, Itraconazol og Fluconazol, og de systemisk, antifungalt virksomme allylaminer av Naftifin-type, f.eks. Naftifin og Terbinafin.
Som bærermaterialer egner seg såvel uorganiske som organiske bærermaterialer. Således kan det som bærermaterialer for
tabletter, lakktabletter, drageer og hårdgelatinkapsler anvendes f.eks. laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller saltene derav. For mykgelatinkapsler egner seg som bærermaterialer f.eks. planteoljer, voks, fett og halvfaste og flytende polyoler (alt efter aktivstoffets beskaffenhet trenger imidlertid mykgelatinkapsler ingen bærere). Ved fremstilling av oppløsninger og sirupper egner seg som bærermaterialer f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glykose. For in-jeksjonsoppløsninger egner seg som bærermaterialer f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerin og planteolje. For suppositorier egner seg som bærermaterialer f.eks. naturlige eller herdete oljer, voks, fett og halvflytende eller flytende polyoler. For topiske preparater egner seg som bærermaterialer glycerider, halvsyntetiske og syntetiske glycerider, hydrerte oljer, flytende voks, flytende paraffiner, flytende fettalkoholer, steroler, polyety-lenglykoler og cellulosederivater.
Som farmasøytiske hjelpestoffer kommer de vanlige stabilise-rings-, konserverings-, fukte- og emulgeringsmidler, midler til forbedring av konsistens, midler til smaksforbedring, salter til forandring av det osmotiske trykk, buffer-materiale, oppløsningsformidlere, farve- og overtrekksmidler og antioksydanter på tale.
Doseringen av forbindelsene med formel I kan, avhengig av de patogene sopper som skal bekjempes, av alder og av pasien-tens individuelle tilstand samt applikasjonsmåten, varieres innenfor vide grenser og det er naturlig å tilpasse den i hvert enkelt tilfelle de individuelle situasjoner. Til fore-byggelse og bekjempelse av topiske og systemiske infeksjoner ved patogene sopper, kommer for en voksen pasient i tilfelle av monoterapi en daglig dose på ca. 0,01 g til ca. 4 g, spesielt ca. 0,05 g til ca. 2 g i betraktning. Alt efter dosering, er det herved hensiktsmessig å administrere dagsdosen i flere doseringsenheter. I tilfellet av en kombinasjonsterapi kommer en daglig dose på ca. 0,01 g til ca. 2 g, spesielt ca. 0,02 til ca. 1 g av en forbindelse med formel I og ca. 0,02 g til ca. 0,2 g av en sterol-biosyntese-hemmer i betraktning.
De farmasøytiske monopreparater inneholder hensiktsmessig ca. 10-1000 mg, fortrinnsvis 50-500 mg av en forbindelse med formel I. Kombinasjonspreparatene inneholder hensiktsmessig ca. 10-500 mg, fortrinnvsi 20-250 mg av en forbindelse med
formel I og ca. 50-100 mg av en sterol-biosyntese-hemmer.
De etterfølgende eksempler tjener til nærmere forklaring av foreliggende oppfinnelse. De skal imidlertid ikke begrense oppfinnelsens omfang på noen måte. Samtlige temperaturer er angitt i celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
a) 9,3 g 1,6-dibromheksan og 5 g trifenylfosfin røres under argon ved 100° i 1 time. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen og kromatograferes på 90 g kiselgel med metylenklorid/metanol 95:5. Det oppnådde 6-bromheksyl-fosfonium-bromid (6,37 g, 65%) blandes med 35 ml av en 33-% oppløsning av dimetylamin i etanol og røres i 24 timer ved romtemperatur under argon. Oppløsningen inndampes, og resten tørkes omhyggelig i høyvakuum. Det erholdte 6-(dimetylamino)heksyl-trifenylfosfoniumbromid-hydrobromid suspenderes i 50 ml tetrahydrofuran og blandes deretter porsjonsvis ved 0° med 2,09 g kalium-t-butylat. Blandingen røres i 15 minutter ved 0°. Deretter tilsetter man ved 0° en oppløsning av 1,86 g 4-benzoyl-benzaldehyd [Tetrahed. Lett. 24, 4287 (1983)] i 10 ml tetrahydrofuran og rører blandingen i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes. Resten opptas i 100 ml IN saltsyre og ekstraheres tre ganger med 100 ml eter. Den vandige fase gjøres basisk under iskjøling med 2N natronlut og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det erholdte råprodukt kromatograferes nøytralt på 100 g aluminium-oksyd (aktivitetstrinn III) med metylenklorid/ eddikester 95:5. Efter inndampning oppnår man 1,98 g (31%) 4-[(Z)-7-(dimetylamino)-1-heptenyl]benzofenon som farveløs olje.
<1->H-NMR (CDC13): 1,3-1,8 (m;6H); 2,22 (s;6H); 2,29 (t;J=8Hz;2H); 2,35 (m;2H), 5,80 (dxt;J=12Hz;J=7Hz;1H); 6,48 (dxt;J=12Hz;J=2Hz;lH); 7,39 (d;J=8Hz;2H); 7,4-7,8 (m;7H) ppm. b) Man oppløser 1,12 g 4-[(Z)-7-(dimetylamino)-1-hep-tenyl]-benzofenon i 30 ml metanol, tilsetter 20mg 5-% palladium på kull og rører suspensjonen under hydrogen ved normaltrykk og romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen filtreres ved kiselgel og filtratet inndampes. Man oppår 1,10 g (98%) 4-[7-(dimetylamino)heptyl]benzofenon som farveløs olje. l-H-NMR (CDC13) : 1,3-1,6 (m;8H) ; 1,67 (q; J=7 , 5Hz ;2H) ;
2,23 (s;6H); 2,29 (t;J=8Hz;2H); 2,69 (t;J=7,5Hz;2H); 7,3-7,9 (m;9H) ppm.
EKSEMPEL 2
a) Til en suspensjon av 5,06 g 6-(dimetylamino)heksyl-trifenylfosfoniumbromid-hydrobromid (jfr. eksempel la) i 50
ml tetrahydrofuran ved 0° under argon, tilsettes 2,47 g kalium-t-butylat. Til denne suspensjon tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,64 g p-formylbenzosyremetylester i 20 ml tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 18 timer og inndampes. Resten oppløses i 100 ml IN saltsyre, og den vandige fase vaskes tre ganger med 100 ml dietyleter. Den vandige fase gjøres basisk med fast kaliumkarbonat og ekstraheres tre ganger med 100 ml eter. De eteriske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på 100 g kiselgel med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 100:10:1. Man oppnår 880 mg (32%) 4-[(Z)-7-(dimetylamino)-l-heptenyl]ben-zosyremetylester som farveløs olje.
b) 0,88 g 4-[(Z)-7-(dimetylamino)-1-heptenyl]-benzosyreme-tylester oppløses i 20 ml etanol, 20 mg 5-% palladium på
kull tilsettes og suspensjonen røres under hydrogen ved normaltrykk og romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom kiselgur og filtratet inndampes. Man oppnår 0,85 g (95%) 4-[7-(dimetylamiono)heptyl]benzosyreme-tylester som farveløs olje.
c) Til en oppløsning av 0,85 g 4-[7-(dimetylamino)heptyl]-benzosyremetylester i 20 ml tetrahydrofuran ved -78° under argon tilsettes dråpevis en oppløsning av benzylmagnesium-bromid i 20 ml eter (fremstilt fra 74 mg magnesium og 524 mg benzylbromid) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved -78" i 2 timer, helles derefter på 50 ml av en mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres tre ganger med 50 ml eddikester. De blandete organiske faser vaskes med 100 ml av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Efter kromatografering av resten på 100 g kiselgel med metylenklorid/metanol/ammonium-hydroksyd 100:10:1, oppnår man 340 mg (35%) 4<1->[7-(dimetylamino) heptyl]-2-fenylacetofenon som gulaktig olje.
%-NMR (CDC13) : 1,3-1,7 (m,10H); 2,40 (s,6H); 2,52 (t,J=8Hz,2H); 2,64 (t,J=7Hz,2H); 4,26 (s,2H); 7,3-7,4 (m7H); 7,93 (d,J=8Hz,2H) ppm.
EKSEMPEL 3
Analogt med eksempel 2c) oppnår man fra 4-[7-(dimetylamino)-heptyl]benzosyremetylester og a) fenetylmagnesiumbromid 4'-(7-(dimetylamino)-heptyl]-3-fenylpropionfenonet som farveløs olje (utbytte 35%).
%-NMR (CDCI3): 1,3-1,7 (m,10H); 2,20 (s,6H); 2,1-2,3 (m,2H); 2,64 (t,J=8HZ,2H); 3,0-3,4 (m,4H); 7,2-7,4 (m,7H); 7,88 (d,J=8Hz,2H) ppm.
b) p-(trifluormetyl)fenylmagnesiumbromid 4-[7-(dimetylamino) heptyl] -4 '-(trifluormetyl) benzof enonet som farveløs olje
(utbytte 40%).
<1->H-NMR (CDCI3) ; 1,3-1,7 (m,l0H); 2,24 (s,6H); 2,28 (t,J=8Hz,2H); 2,69 (t,J=8Hz,2H); 7,29 (d,J=9Hz,2H); 7,7-7,9 (m,6H) ppm.
MS: 391 (1,5 , M<+>); 372 (1%); 235 (2,5%); 173 (3,8%); 145 (4,5%); 58 (100%).
EKSEMPEL 4
a) 1,2 g 4-[7-(dimetylamino)heptyl]benzosyremetylester blandes med 25 ml metanol og 10 ml 20-% natronlut i vann,
hvorefter blandingen oppvarmes i 2 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling til 0° justeres oppløsningens pH med eddiksyre til 5. Det utfelte materiale avfiltreres og tørkes i høyvakuum ved ca. 6,7 Pa natten over. Man oppnår 0,97 g (85%) 4-[7-(dimety1amino)-heptylbenzosyre.
b) Dette materiale suspenderes i 20 ml metylenklorid, blandes med 1,2 ml oksalylklorid, reaksjonsblandingen røres
ved romtempratur i 2 timer og inndampes. Det råe syreklorid tørkes i høyvakuum, løses opp i 3 ml fluorbenzen, og oppløsningen avkjøles til 0". Til denne oppløsning tilsettes 760 mg aluminiumklorid og røres i 30 minutter ved 0° og derefter i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblan- dingen fortynnes med 50 ml metylenklorid og vaskes to ganger med 50 ml 2N natronlut. Metylenklorinfasen tørkes over mangesium-sulfat og inndampes. Råproduktet renses på 100 g kiselgel med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd 90:10:1. Man oppnår 0,5 g (40%) 4-[7-(dimetylamino)heptyl]-4'-fluor-benzofenon som farveløs olje.
<1->H-NMR (CDC13): 1,3-1,7 (m,10H); 2,23 (s,6H); 2,26 (t,J=7,5HZ,2H); 2,68 (t,J=7,5HZ,2H); 7,1-7,2 (m,2H); 7,28 (d,J=8Hz,2H); 7,70 (d,J=8Hz,2H), 7,7-7,9 (m,2H) ppm.
EKSEMPEL 5
Analogt med eksempel 4b) oppnår man fra 4-[7-(dimetylamino)-heptyl]benzosyre og 1,3-difluorbenzen 2,4-difluor-4'-1[7-(dimetylamino)heptyl]benzofenonet som farveløs olje (utbytte 32%) .
<1->H-NMR (CDCI3); 1,3-1,7 (m,l0H); 2,25 (s,6H); 2,28 (t,J=7Hz,2H); 2,67 (t,J=8Hz,2H); 6,8-7,8 (m,7H) ppm.
EKSEMPEL 6
Til en suspensjon av 486 mg magnesiumspon i 10 ml tetrafuran tilsettes dråpevis under argon i løpet av 30 minutter en oppløsning av 6,1 g 2-(p-bromfenyl)-2-fenyl-l,3-dioksolan (Tysk Offenlegungsschrift Nr. 2509474) i 50 ml tetrahydrofuran. Den oppnådde brune oppløsning røres ved romtemperatur i 1 time, avkjøles derefter til 0° og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 5,12 g dibromheksan og 0,1 mmol dilitium-tetraklorocuprat (Synthesis, 1971, 303) i 10 ml tetrahydrofuran i løpet av en time ved 0°. Blandingen røres i 18 timer ved romtemperatur og inndampes. Resten blandes med 100 ml av en mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres tre ganger med 100 ml eter. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten som inneholder 2-[4-(6-bromheksyl)fenyl]2-fenyl-l,3-dioksolan, blandes med 25 ml av en 3 3-% oppløsning av dimetylamin i etanol og røres i 24 timer ved romtemperatur. Oppløsningen inndampes; resten som inneholder 2-[4-[6-(dimetylamino)heksyl]fenyl]2-fenyl-l,3-dioksolan, opptas i 100 ml IN saltsyre og vaskes tre ganger med 100 ml eter. Den vandige fase gjøres basisk under iskjøling med 2N natronlut og ekstraheres tre ganger med 100 ml eter. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det råe produkt renses ved destillasjon i en kulerørovn ved 180-190° og ca. 6,7 Pa. Man oppnår 2,55 g (41%) 4-[6-(dimetylamino)heksyl]benzofenon som lett gul olje.
Denne olje oppløses i 5 ml etanol og tilsettes til en varm oppløsning av 0,956 g fumarsyre i 20 ml etanol. Efter tilsetning av 50 ml eter og avkjøling til 0° avfiltreres de farveløse krystaller, vaskes med eter og tørkes. Man oppnår 3 g (85%) 4-[6-(dimetylamino)heksyl]benzofenon-fumarat 1:1, smp 87-89°.
EKSEMPEL 7
a) 15 g 4-(3-brompropyl)acetofenon og 10,8 ml pyrrolidin oppløses i 60 ml etanol og oppvarmes i 24 timer til 40°. Reaksjonsblandingen inndampes og resten blandes med 250 ml eddikester og 150 ml halvmettet kokesaltoppløsning, hvorefter man ryster den ut. Den vandige fase ekstraheres enda engang med 250 ml eddikester, og de organiske faser vaskes enda engang med 150 ml halvmettet kokesaltoppløs-ning. De blandete organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man oppnår 13,8 g (96%) 4'-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]acetofenon som brunaktig væske; massespektrum m/e: M4" 431 (6,4), 84 (100), 42 (10,9).
b) 4 g 4[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]acetofenon og 2 g benzaldehyd oppløses i 80 ml metanol og blandes under
isbadkjøling med en oppløsning av 9,55 g kaliumkarbonat i 38 ml vann i løpet av 15 minutter. Derefter får blandingen reagere i 18 timer ved romtemperatur og i ytterligere 18 timer ved ca. 40°. Reaksjonsblandingen tas opp i 200 ml eddikester og rystes ut med 100 ml vann. Den vandige fase ekstraheres enda engang med 200 ml eddigester og de organiske faser enda engang med 100 ml halvmettet koke-saltoppløsning. De blandete organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med aceton. Man oppnår 4,5 g (81%) (E)-3-fenyl-4•-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]acrylofenon som gul olje; massespektrum m/e:M<+> 319 (7,1), 131 (1,4), 84 (100), 42 (7,5). Til dannelse av hydrokloridet oppløses det frie amin i litt etanol og blandes med 10M etanolisk saltsyreoppløs-ning. Efter omkrystallisering av der erholdte materiale fra isopropnaol oppnår man det rene hydroklorid; smp. 211-213°.
EKSEMPEL 8
4,1 g 4-[3-(dimetylamino)propyl]acetofenon og 3,1 g 4-klorbenzaldehyd oppløses i 80 ml metanol og blandes i løpet av 15 minutter med en oppløsning av 6,4 g natriumhydroksyd i 32 ml vann. Derefter røres i 48 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse helles det på 150 ml isvann. De utfelte krystlaler avfiltreres, vaskes tre ganger med 30 ml vann og
tørkes ved 40° under redusert trykk. Man oppnår 6,36 g (97%) (E)-3-(4-klorfenyl)-4'-[3-(dimetylamino)-propyl]-acrylofenon; smp. 83-86°.
4-[3-(dimetylamino)propyl]acetofenonet kan fremstilles analogt med eksempel 7a.
EKSEMPEL 9
3 g (E)-3-(4-klorfenyl)-4'-[3-(dimetylamino)propyl]-acrylo-fenon oppløses i 100 ml etanol og hydreres efter tilsetning av 300 mg 5-% palladium på kull. Efter opptak av den teoretiske hydrogenmengde avfiltreres katalysatoren, og filtratet inndampes. Resten oppløses i etanol og overføres ved hjelp av 10M etanolsk saltsyreoppløsning i hydrokloridet som felles ut ved tilsetning av heksan. Efter omkrystallisering fra eddikester/etanol 5:1 oppnår man 1,44 g (43%) 3-(4-klorfenyl)-4•-[3-(dimetylamino)propyl]-prop ionfenon-hydroklorid; smp. 161-164°.
EKSEMPEL 10
De i det følgende angitte forbindelser kan fremstilles analogt med eksemplene 7b) og 8: a) (E)-3-(4-metylfenyl-4'-[3-(dimetylamino)propyl]-acrylofenon; smp. 76,5-77,5°; b) (E)-3-(4-isopropylfenyl)-4'-[3-(dimetylamino)propyl]-acrylofenon; smp. 44-45°; c) (E)-3-(4-metoksyfenyl)-4'-(3-(dimetylamino)propyl]-acrylofenon som olje; ^-H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 2,24 (s,6H); 3,86 (s,3H) ppm; d) (E)-3-[4-(trifluormetyl)fenyl]-4'-[3-(dimetylamino)-propyl]acrylofenon; smp. 71,5-73,5°; e) (E)-3-(3-metylfenyl)-4<1->[3-(dimety1amino)propyl]-acrylofenon som olje; ^-H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 2,25 (s,6H); 2,40 (s,3H) ppm; f) (E)-3-(4-nitrofenyl)-4<1->[3-(dimetylamino)propyl]-acrylofenon; smp. 97-99°; g) (E)-3-(3-klorfenyl)-4<1->[3-(dimetylamino)propyl]-acrylfenon som voks; massespektrum m/e: M4" 327 (1,1), 205 (0,8), 143 (0,9), 58 (100); h) (E)-3-fenyl-4 * -[3-(etylmetylamino)propyl]acrylofenon som olje; massespektrum m/e: M4" 307 (4) , 72 (100) (det som utgangsstoff anvendte 4-[3-(etylmetylamino)propyl]acetofenon kan fremstilles analogt med eksempel 7a), i) (E)-3-(4-t.butylfenyl)-4'-[3-(dimetylamino)propyl]-acrylofenon-hydroklorid; smp. 217-219° (fra etanol); j) (E)-3-(3,5-diklorfenyl)-4'-[3-(dimetylamino)propyl]-acrylofenon-hydroklorid; smp. >230° (spaltning); k) (E)-3-(4-fluorfenyl-4'-[3-(dimetylamino)propyl]-acrylofenon-hydroklorid; smp. 219-220,5° (fra etanol); 1) (E)-3-(2-metylfenyl)-4<1->[3-(dimetylamino)propyl]-acrylofenon-hydroklorid; smp. 150,5-152° (fra etanol/ toluen).
EKSEMPEL 11
De i det følgende angitte forbindelser kan fremstilles analogt med eksempel 9: a) 3-(4-metylfenyl-4<1->[3-(dimetylamino)propyl]-propiofenon som olje; ^-H-NMR (CDC13, 400 MHz): 2,22 (s,6H); 2,32 (s,3H) ppm; b) 3-(4-isopropylfenyl)-4<1->[3-(dimetylamino)propyl]-propiofenon som olje; massespektrum m/e: M<+> 337 (5) , 133 (4), 58 (100); c) 3-(4-metoksyfenyl)-4<1->[3-(dimetylamino)propyl]-propiofenon som sirupp; massespektrum m/e: M<4>" 325 (4) , 121 (9), 58 (100); d) 3-[4-(trifluormetyl)fenyl]-4'-[3-(dimetylamino)propyl]-propiofenon som olje; massespektrum m/e: M<4>" 3 63 (2) , 159 (3), 58 (100); e) 3-(3-metylfenyl)-4<1->[3-(dimetylamino)propyl]propiofenon som olje; massespektrum m/e: M4" 309 (10,4), 145 (3,8),
105 (7,0), 58 (100);
f) 3-(3-klorfenyl)-4 «-[3-(dimetylamino)propyl]propiofenon som olje; massespektrum m/e: M<4>" 329 (1,0), 125 (2,5), 58
(100) ;
g) 3-fenyl-4'-[3-(etylmetylamino)propyl]propiofenon som sirupp; massespektrum m/e: M<+> 309 (6), 294 (1), 91 (6), 72
(100) ;
h) 3-(4-t-butylfenyl)-4'-[3-(dimetylamino)propyl]propiofenon som olje; massespektrum m/e: M+ 351 (34,7), 131
(32,8), 91 (34,5), 58 (100);
i) 3-(4-fluorfenyl)-4 *-[3-(dimetylamino)propyl]propiofenon som sirupp: massespektrum m/e: M4" 313 (3) , 109 (11) , 58 (100);
j) (3-(2-metylfenyl)-4<1->[3-(dimetylamino)propyl]propiofenon; smp. 145-147° (fra tetrahydrofuran);
k) 3-fenyl-4'-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]propiofenon som sirupp; massespektrum m/e: M<+> 321 (7), 91 (6), 84 (100).
EKSEMPEL 12
De i det følgende angitte forbindelser kan fremstilles analogt med eksempel 1: a) 4-[5-(dimetylamino)pentyl]benzofenon som farveløs olje (utbytte 96%).
Massespektrum m/e: M<+> 295 (2%, M4") , 100 (3%), 58 (100%).
b) 4-[8-(dimetylamino)oktyl]benzofenon som farveløs olje (utbytte 88%).
Massespektrum m/e: M<4>" 337 (2%, M+) , 149 (2,8%), 105 (3,3%), 58 (100%).
EKSEMPEL 13
a) Til en oppløsning av 10 g 7-klorheptanol (Ree. Trav. Chim. Pays-Bas, 99, 87 (1980)) og 18,7 ml trietylamin i 100
ml metylenklorid under argon ved 0°C tilsettes dråpevis en oppløsning av 13,3 g p-toluensulfonylklorid i 100 ml metylenklorid i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 6 timer, vaskes derefter to ganger med 200 ml 2N saltsyre, to ganger med 200 ml mettet natrium-bikarbonatoppløsning og én gang med 200 ml mettet natrium-kloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over mangesium-sulfat og inndampes. Det råe 7-klor-heptyl-p-toluensulfonat (19,5 g, 96%) oppløses i 40 ml tetrahydrofuran med 0,6 mMol dilitiumtetraklorkuprat. Denne oppløsning avkjøles under argon til 0°C. Derefter tilsettes dråpevis en oppløsning av fenylmagnesiumbromid (fremstilt av 3,1 g magnesiumspon og 20 g brombenzen i 80 ml tetrahydrofuran) i løpet av to timer. Reaksjonsblandingen røres i 18 timer ved romtemperatur og inndames.
Resten blandes med 200 ml av en mettet ammoniumklorid-oppløsning og ekstraheres tre ganger med 200 ml eter. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten destilleres i høyvakuum ved 100-110°C og ca. 13,4 Pa.
Man oppnår 13 g (86%) 7-klorheptylbenzen som farveløs væske.
b) 1,07 g 7-klorheptylbenzen og 0,89 g 4-klorbenzoylklo-rid oppløses i 10 ml nitrobenzen og blandes under argon og
under iskjøling med 0,82 g aluminiumklorid. Derefter røres blandingen i 18 timer ved romtemperatur, tilsettes til 100 ml iskald 2N saltsyreoppløsning og ekstraheres tre ganger med 50 ml eter. De organiske faser vaskes med 50 ml av en 10-pros. natriumbikarbonatoppløsning og 50 ml av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Nitrobenzenet fjernes ved destillasjon ved 80-100°C og 20 Pa. Ved destillasjon ved 240-250°C og ca. 13,4 Pa oppnår man 1,32 g (74%) 4-klor-4•-(7-klorheptyl)ben-zof enon som gulaktig olje.
%-NMR (CDC13): 1,2-1,9 (m, 9H) ; 1,72 (t,J=7,5 Hz, 2H) ; 3,53 (t,J=7,2 Hz, 2H); 7,2-7,9 (m, 8H) ppm. c) 1,32 g 4-klor-4'-(7-klorheptyl)benzofenon og 0,85 g natriumjodid oppvarmes ved tilbakeløp i 20 ml etylmetylke-ton. Efter 24 timer inndampes reaksjonsblandingen. Resten suspenderes i 50 ml vann, ekstraheres derefter tre ganger med 50 ml eddikester, de samlede organiske faser vaskes med 50 ml av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man oppnår 1,5 g (90%) rått 4-klor-4<1->(7-jodheptyl)benzofenon som gulaktig olje som anvendes uten videre rensning i neste trinn. d) Denne råe olje blandes med 10 ml av en 33-pros. oppløsning av dimetylamin i etanol, røres i 24 timer ved
romtemperatur, reaksjonsblandingen inndampes, resten opptas i 50 ml IN saltsyre og vaskes tre ganger med 50 ml eter. Den vandige fase settes basisk med 2N natronlut under iskjøling og ekstraheres tre ganger med 50 ml eter. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det råe produkt kromatograferes på 100 g kiselgel med metylenklorid-/metanol/ammoniumklorid 90:10:1. Man oppnår 0,6 g (51%) 4-klor-4'-[7-(dimetylamino)heptyl]benzofenon som farveløs olje.
Massespektrum m/e: 357 (0,6%, M+) , 128 (4%), 58 (100%).
EKSEMPEL 14
De i det følgende angitte forbindelser kan fremstilles analogt med eksempel 13: a) 4-brom-4<1->[7-(dimetylamin)heptyl]benzofenon som farveløs olje (utbytte 38%). Ved tilsetning av eterisk saltsyre oppnås det tilsvarende hydroklorid med smp. 122-123°C (utbytte 85%). b) 2,4-diklor-4'-[7-(dimetylamino)heptyl]benzofenon som farveløs olje (utbytte 73%).
Massespektrum m/e: 391 (0,3%, M4") , 173 (1,3%), 128 (4,2%), 58 (100%). c) 4-[4-(dimetylamino)heptyl]benzoyl]benzonitril som farveløs olje (utbytte 68%).
Massespektrum m/e: 348 (0,6%, M<+>), 128 (2,7%), 58 (100%). d) 4-[7-(allylmetylamino)heptyl]benzofenon (utbytte 66%) som farveløs olje.
Massespektrum m/e: 349 (1,7%, M4") , 167 (4,3%), 84 (100%)
e) 4-[7-(allylmetylamino)heptyl]-4'-brombenzofenon som gulaktig olje (utbytte 62%).
Massespektrum m/e: 427 (0,7%, M4"), 400 (3,3%), 84 (100%). f) 4-[4•-[7-(allylmetylamino)heptyl]benzoy1]benz onitri1 som gul olje (utbytte 46%).
Massespektrum m/e: 374 (2%, M4") , 345 (8%), 84 (100%).
g) 4-brom-4'-[6-(dimetylamino)heksyl]benzofenon-hydroklorid (utbytte 72%) som farveløse krystaller med smp. 115-117°C. h) 4-[6-(allylmetylamino)heksyl]-4<1->brombenzofenon
(utbytte 77%) som farveløs olje.
Massespektrum m/e: 415 (0,8%, M<+>), 413 (0,8%), 386 (2%),
84 (100%).
i) 3-brom-4'-[6-(dimetylamino)heksyl]benzofenon (utbytte 48%) som gulaktig olje.
Massespektrum m/e: 387 (0,3%, M<+>), 114 (7%), 58 (100%).
j) 4-[6-dimetylamino)heksyl]-2<1->metylbenzofenon (utbytte 36%) som gulaktig olje.
Massespektrum m/e: 325 (0,9%, M+), 114 (8%), 58 (100%).
k) 4-[6-(dimetylamino)heksyl]-4'-nitrobenzofenon (utbytte 80%) som gul olje.
Massespektrum m/e: 354 (0,4%, M<+>), 114 (6%), 58 (100%).
1) 2-klor-4'-[6-(dimetylamino)hexyl]benzofenon (utbytte 59%). Ved behandling med eterisk saltsyre oppnår man det tilsvarende hydroklorid med smp. 176-178°C (utbytte 86%).
m) 4-[7-(dimetylamino)heptyl]-2-metylbenzofenon som farveløs olje.
Massespektrum m/e: 337 (1,5%, M"*") , 128 (6%), 105 (4%), 77 (3%), 58 (100%).
EKSEMPEL A
Forbindelsen 4-[7-(dimetylamino)heptyl]benzofenon kan anvendes som aktivstoff ved fremstilling av tabletter som følger:
Aktivstoffet og melkesukkerpulveret blandes intensivt. Den erholdte blanding fuktes derefter med en vandig oppløsning av Povidone K 30 og eltes, hvorefter den erholdte masse granuleres, tørkes og siktes. Granulatet blandes med de øvrige bestanddeler og presses derefter til tabletter i egnet størrelse.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I
hvor R<1> og R<2> hver er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl eller tilsammen rettkjedet alkylen med 2 til 4 karbonatomer, R<3> er hydrogen eller lavere alkyl, Q er alkylen med 2 til 11 karbonatomer og minst 2 karbonatomer mellom de to frie valenser eller alkylen med 4 til 11 karbonatomer og minst 4 karbonatomer mellom de to frie valenser, og Y og Y<1 >hver er en direkte binding eller gruppen -CH2-, -CH2CH2- eller -CH=CH-, gruppen R1R2N-QCH2- er bundet til 3- eller 4-stillingen av ringen som er betegnet med A, og symbolet R betyr at ringen er usubstituert eller substituert med halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoksy, hvorved Y og Y<1> ikke samtidig er en direkte binding når R<1> og R<2> hver er hydrogen eller lavere alkyl eller sammen rettkjedet alkylen med 2 til 4 karbonatomer, R<3> er hydrogen og Q er rettkjedet alkylen med mindre enn 4 karbonatomer,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel II
hvor X er en avgangsgruppe og A, R<3>, Q, Y, Y<*> og R har den ovenfor angitte betydning,
med et amin med den generelle formel HNR^-R<2>, hvor R<1> og R<2 >har den ovenfor angitte betydning, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R' er lavere alkyl, og A, R<1>, R2, R3, Q og Y har den ovenfor angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel V
hvor M betyr -MgCl, -MgBr, -MgJ eller -Li, og Y<1> og R har den ovenfor angitte betydning, eller c) behandler en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R'<1> og R'<11> hver er lavere alkyl eller tilsammen dimetylen eller trimetylen, og A, R<1>, R<2>, R<3>, Q, Y, Y<1> og R har den ovenfor angitte betydning,
med en vandig syre, eller d) omsetter en forbindelse med den generelle formel i form av et reaktivt derivat i nærvær av en Lewis-syre med
en forbindelse med den generelle formel
hvor A, R<1>, R2, R3, Q, Y, Y<1> og R har den ovenfor angitte betydning, eller e) omsetter en forbindelse med den generelle formel IX
hvor A, R<1>, R<2>, R<3>, Q og Y har den ovenfor angitte betydning,
i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel X
hvor R har den ovenfor angitte betydning, og
eventuelt hydrerer en forbindelse med den generelle formel
hvor Q' betyr gruppen Q som er forminsket med et hydrogenatom, og A, R<1>, R<2>, R<3>, Q, Y, Y1 og R har den ovenfor angitte betydning, og
eventuelt overfører en erholdt forbindelse med formel I om ønsket i et farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, ved fremstilling av 4-[7-(dimetylamino)heptyl]benzofenon, 4'-[7-(dimetylamino) heptyl]-3-fenylacetofenon, 4'-fluor-4-[7-(dimetylamino) heptyl]benzofenon, 4-[7-(dimetylamino)heptyl]-4'-(trifluormetyl)benzofenon og 2,4-difluor-4'-[7-(dimetylamino) heptyl] benzof enon,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, ved fremstilling av 3 - (4 -klor f enyl) -4 1 - [ 3 - (dimetylamino) propyl ] propiofenon, 3- (2-metylfenyl) -4 '-[3- (dimetylamino)propyl]propiofenon og (E)-3-fenyl-4'-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]acrylofenon, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH215989 | 1989-06-08 | ||
| CH89090 | 1990-03-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO902528D0 NO902528D0 (no) | 1990-06-07 |
| NO902528L NO902528L (no) | 1990-12-10 |
| NO173136B true NO173136B (no) | 1993-07-26 |
| NO173136C NO173136C (no) | 1993-11-03 |
Family
ID=25686023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO90902528A NO173136C (no) | 1989-06-08 | 1990-06-07 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte aminoalkylbenzenderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137920A (no) |
| EP (1) | EP0401798B1 (no) |
| JP (1) | JPH0742257B2 (no) |
| KR (1) | KR100195648B1 (no) |
| AT (1) | ATE116963T1 (no) |
| AU (1) | AU633923B2 (no) |
| CA (1) | CA2016738A1 (no) |
| CS (1) | CS276440B6 (no) |
| DE (1) | DE59008219D1 (no) |
| DK (1) | DK0401798T3 (no) |
| DZ (1) | DZ1424A1 (no) |
| ES (1) | ES2066907T3 (no) |
| FI (1) | FI102167B1 (no) |
| GR (1) | GR3015715T3 (no) |
| HU (1) | HUT58278A (no) |
| IE (1) | IE65830B1 (no) |
| IL (1) | IL94605A (no) |
| MC (1) | MC2130A1 (no) |
| MY (1) | MY106220A (no) |
| NO (1) | NO173136C (no) |
| NZ (1) | NZ233901A (no) |
| PH (1) | PH27360A (no) |
| PT (1) | PT94310B (no) |
| YU (1) | YU48452B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1250436B (it) * | 1991-07-01 | 1995-04-07 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Benzofenoni ad azione antifungina |
| TW438774B (en) * | 1993-07-14 | 2001-06-07 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines |
| GB9509631D0 (en) * | 1995-05-12 | 1995-07-05 | Sandoz Ltd | Antifungal combination |
| CA2190708A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-09 | Johannes Aebi | Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds |
| CA2190699A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-09 | Johannes Aebi | Tertiary amines |
| CA2468879C (en) * | 2001-12-12 | 2009-05-19 | Jean Ackermann | Substituted cyclohexane derivatives |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3123643A (en) * | 1964-03-03 | Basic - substituted x a alkyl triphenyl- | ||
| US1894865A (en) * | 1930-08-28 | 1933-01-17 | Soc Of Chemical Ind | Basic ether of aromatic ketones |
| US2668813A (en) * | 1952-07-21 | 1954-02-09 | Hoffmann La Roche | Basic ketones and salts thereof |
| US2668850A (en) * | 1952-04-24 | 1954-02-09 | Hoffmann La Roche | Phenyl-phenethyl ketones |
| US2796435A (en) * | 1955-02-16 | 1957-06-18 | Hoffmann La Roche | Derivatives of 4(diethylaminoethoxy)-diphenylpropane |
| GB923727A (en) * | 1960-02-04 | 1963-04-18 | Wellcome Found | Benzoylphenalkyl quaternary ammonium compounds and their preparation |
| US3312696A (en) * | 1964-02-20 | 1967-04-04 | Turbanti Luigi | 2-tertiary amino alkoxy-betaphenyl-propiophenones |
| US3494961A (en) * | 1965-03-12 | 1970-02-10 | Hoffmann La Roche | 1,4-bis-(p-(dialkylaminoalkoxy)aryl)-1,4-bis-(aryl)-2-b-1,4-diols |
| US3553332A (en) * | 1967-06-27 | 1971-01-05 | Hoffmann La Roche | Anti-tubercular benzophenone derivatives |
| US3864501A (en) * | 1973-10-10 | 1975-02-04 | Us Agriculture | Method of enhancing coloration of fruits and vegetables with a dialhylamino-alkoxybenzene |
| US4216326A (en) * | 1975-01-20 | 1980-08-05 | Sterling Drug Inc. | Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines |
| DD158237A1 (de) * | 1981-04-21 | 1983-01-05 | Helmut Roehnert | Verfahren zur herstellung von substituierten[2-(aminomethyl)-phenyl]-phenylmethanonen |
| HU187204B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them |
| HU187208B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them |
| US4568695A (en) * | 1983-12-07 | 1986-02-04 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-Amino-3-benzoyl-phenethylalcohols and intermediates therefor |
| DE3512179A1 (de) * | 1985-04-03 | 1986-12-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen |
-
1990
- 1990-05-14 CA CA002016738A patent/CA2016738A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-01 NZ NZ233901A patent/NZ233901A/xx unknown
- 1990-06-04 FI FI902769A patent/FI102167B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-04 IL IL94605A patent/IL94605A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-06-04 AU AU56261/90A patent/AU633923B2/en not_active Ceased
- 1990-06-04 HU HU903315A patent/HUT58278A/hu unknown
- 1990-06-05 MC MC902130A patent/MC2130A1/fr unknown
- 1990-06-05 JP JP2145557A patent/JPH0742257B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-05 MY MYPI90000935A patent/MY106220A/en unknown
- 1990-06-05 US US07/533,605 patent/US5137920A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-06 DE DE59008219T patent/DE59008219D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-06 DZ DZ900104A patent/DZ1424A1/fr active
- 1990-06-06 AT AT90110724T patent/ATE116963T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-06 ES ES90110724T patent/ES2066907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 PH PH40626A patent/PH27360A/en unknown
- 1990-06-06 DK DK90110724.3T patent/DK0401798T3/da active
- 1990-06-06 EP EP90110724A patent/EP0401798B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-07 KR KR1019900008323A patent/KR100195648B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-07 IE IE204190A patent/IE65830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-07 YU YU111390A patent/YU48452B/sh unknown
- 1990-06-07 CS CS902831A patent/CS276440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-07 PT PT94310A patent/PT94310B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-07 NO NO90902528A patent/NO173136C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-07 GR GR950400846T patent/GR3015715T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5177067A (en) | Substituted aminoalkyl biphenyl compounds and method of treating fungal infections | |
| US5371100A (en) | Optically active tetrazole compounds, and fungicidal compositions thereof | |
| US4402968A (en) | Antifungal benzofuranyl imidazole compounds | |
| US5239084A (en) | Substituted aminoalkyl biphenyl compounds | |
| EP0410359B1 (de) | Substituierte Aminoalkoxybenzolderivate | |
| HU194187B (en) | Process for producing triazol compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5637771A (en) | Compound useful for lowering cholesterol | |
| CZ287350B6 (en) | Heterocyclic compounds and pharmaceutical preparations based thereon | |
| NO173136B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte aminoalkylbenzenderivater | |
| US5214046A (en) | Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use | |
| US4387100A (en) | Substituted phenoxy-aminopropanol derivatives | |
| RU2033991C1 (ru) | Производные аминоалкилбензола или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами | |
| US4904682A (en) | Treating mycoses with triazolylalkanols | |
| US4304790A (en) | 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof | |
| JPH01106860A (ja) | Ｎ−置換３−アリール−ピロリジン誘導体、該化合物の製法並びに該化合物を含有する殺菌剤及び殺菌法 | |
| JPS628115B2 (no) | ||
| JPH01149780A (ja) | 新規なアゾリルメチルカルビノール類 | |
| NO120525B (no) | ||
| DD299176A5 (de) | Substituierte aminoalkoxybenzolderivate | |
| JPH01102065A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| JPH01102069A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| NO165724B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylcyklobutylkylaminer. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000 |