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MC2070A1 - Procede de preparation de composes pesticides,compositions pesticides les contenant et leur utilisation contre des nuisibles - Google Patents

Procede de preparation de composes pesticides,compositions pesticides les contenant et leur utilisation contre des nuisibles

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Publication number
MC2070A1
MC2070A1 MC892076A MC2076A MC2070A1 MC 2070 A1 MC2070 A1 MC 2070A1 MC 892076 A MC892076 A MC 892076A MC 2076 A MC2076 A MC 2076A MC 2070 A1 MC2070 A1 MC 2070A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
cyclopropyl
trans
dienamide
penta
methyl
Prior art date
Application number
MC892076A
Other languages
English (en)
Inventor
John Blade Robert
Stuart Cockerill George
Edward Robinson John
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of MC2070A1 publication Critical patent/MC2070A1/fr

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Description

2
La présente invention concerne des composés pesticides, des procédés pour leur préparation/ des compositions les contenant et leur utilisation dans le traitement de nuisibles.
5 Des amides insaturés ayant une chaîne méthylénique de 1 à au moins 10 atomes de carbone/ incluant facultativement au moins un atome d'oxygène ou un groupe méthylène supplémentaire, sont connus comme pesticides ou insecticides comportant divers groupes terminaux dont le cadre de défi-10 nition comprend un groupe phényle (demandes de brevet européen N° 228 222/ 194 764/ 225 011 ; demande de brevet japonais N° 57-212250 ; Meisters et Wailes : Aust. J. Chem., 1966/ .19/ 1215 ; Vig et coll. : J. Ind. Chem. Soc. , 1974/ 51(9), 817) ou pyridyle (demande de brevet européen n° 269 457) ou un système bicyclique condensé (demandes de brevet européen N° 143 593/ 228 853)/ facultativement substitués, ou un groupe éthynyle facultativement substitué ou dihalogénovinyle (demande de brevet européen N° 228 222).
Aucune mention n'est faite dé quelque groupe cyclo-20 alkyle intercalaire joignant le motif diène au groupe terminal.
H.O. Huisman et coll., Rev. trav. chim., 77/ 97-102 (1958)/ proposent comme insecticides une classe de 5-(2/6,6-triméthylcyclohexényl)-2,4-pentadiénamides. 25 On a maintenant découvert avec surprise que d'in téressantes propriétés pesticides sont offertes par de nouveaux amides insaturés comportant un groupe 1/2-cyclopropyle adjacent au motif diène et joignant ce dernier à un groupe terminal choisi parmi un noyau aromatique monocyclique ou 30 un système bicyclique condensé facultativement substitué/
un groupe dihalogénovinyle ou un groupe éthynyle facultativement substitué.
En conséquence/ la présente invention fournit un composé de formule (I) :
35 qq1cr2=cr3cr4=cr5c(=x)nhr1
ou un sel de celui-ci/ formule dans laquelle Q est un système monocyclique aromatique ou bicyclique condensé dont au moins un cycle est aromatique et qui contient 9 ou 10 atomes dont l'un peut être de l'azote et le reste est du carbone, chaque système cyclique étant facultativement substitué/ ou bien Q est un groupe dihalogénovinyle ou un groupe R^-C=C-6
où R est l'hydrogène/ un halogène ou un groupe alkyle en
Ci-C4 ou tri(alkyle en C^-C^)silyle ; est un groupe 1,2-
cyclopropyle facultativement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en 0,-0-, halogéno,
2 3 4
halogénalkyle en C^-C^/ alcynyle ou cyano ; R , R , R et R^ sont identiques ou différents/ l'un au moins étant de l'hydrogène et les autres étant indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alkyle en ci~C4 et les groupes halogénalkyle en ; X est l'oxygène ou le soufre ; et R" est choisi parmi l'hydrogène et les groupes hydrocarbyle en C^-Cg facultativement substitués par un ou plusieurs groupes dioxalanyle, halogéno, cyano, trifluoro-méthyle/ trifluorométhylthio ou alcoxy en C^-Cg.
Lorsque Q est un système aromatique monocyclique, celui-ci est convenablement un groupe phényle/ pyridyle ou thiényle/ de préférence phényle. Lorsque Q est un système bicyclique, celui-ci est de préférence le groupe naphtyle.
Lorsque Q contient un système aromatique/ des substituants appropriés comprennent un à quatre groupes choisis, parmi les groupes hydrocarbyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg et méthylènedioxy, chacun étant facultativement substitué par un à trois, atomes d'halogènes/ ou parmi les groupes halogéno, cyano et nitro, ou bien le substituant est
7 7
un groupe S(0)nR dans lequel n est 0/ 1 ou 2 et R est un groupe alkyle en C^—Cg facultativement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou R^ est un groupe amino facultativement substitué par un ou deux groupes alkyle en
8 9 8
C^-Cg, ou bien le substituant est un groupe NR R où R et R^ sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les groupes alkyle en C^-Cg ou un groupe COR10 où R10 est un groupe alkyle en C^-Cg^
Le système cyclique Q comporte normalement un maximum de trois substituants et il est convenablement non substitué ou substitue.par un/ deux ou trois substituants tels que des halogènes ou un groupe halogénalkyle en tel que trifluorométhyle. La substitution du système cyclique Q dépend de la nature de ce système cyclique/ mais se trouve de préférence aux positions 3/ 4 ou 5 lorsque Q est un noyau hexagonal.
2 3 4 5
Avantageusement/ R / R / R et R sont choisis parmi l'hydrogène/ le fluor ou le groupe méthyle. Avantageusement/ la configuration stéréochimique des doubles liaisons
3 5
est (E). Avantageusement/ lorsque R ou R est le fluor/ la configuration stéréochimique de la double liaison à laquelle 3 5
R ou R est attaché est (Z).
2 3
De préférence/ R est l'hydrogène/ R est l'hydro-
4
gène ou le fluor et- R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C2~C4/ au m^eux .^e groupe méthyle.
De préférence/ la configuration stéréochimique de
1
Q dans la chaîne est telle que les substituants soient fixés au cycle pour donner une géométrie trans. Des substituants appropriés aux positions 1 et 2 du cycle cyclopropyle comprennent le fluqr/ le chlore et le groupe méthyle ou tri-fluorométhyle. De préférence/ la position 1 n'est pas substituée et la position 2 n'est pas substituée ou est substituée par du fluor ou du chlore.
Avantageusement/ R est un groupe alkyle facultativement substitué par un groupe cycloalkyle ou dioxalanyle/ ou bien R"*" est un groupe alcényle en Le plus avanta geusement/ R"*" est un groupe alkyle en à chaîne ramifiée tel qu'isobutyle/ 1/2-diméthylpropyle/ 1/1/2-triméthylpropyle ou 27-2-diméthylprôpyle/ ou bien R"1" est un groupe 2-méthyl-prop-2-ényle ou (2-méthyl-l/3-dioxalane-2-yl)méthyle. De préférence/ R"^ est un groupe isobutyle ou 2-méthylprop-2-ényle
2 3 4
lorsque R et R sont l'hydrogène, R est un groupe méthyle
5
et R est l'hydrogène ou un groupe méthyle.
Une classe avantageuse des composés de formule (i)
est celle des composés de formule (II) :
QaQlaCR2a=CR3aCR4a=CR5aC(=Xa)NHRla (II)
et de leurs sels/ formule dans laquelle Qa est un groupe phényle ou pyridyle facultativement substitué ou un système bicyclique condensé facultativement substitué dont au moins un cycle est aromatique et qui contient 9 ou 10 atomes dont l'un peut être c^e l'azote et le reste du carbone/ ou bien
Q
Q est un groupe dihalogénovinyle ou un groupe R -C=C- où
6a
R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C--C. ou trialkyl-la silyle ; Q est un cycle 1,2-cyclopropyle facultativement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en CL-C-, halogéno et halogénalkyle en C,-C_
2a 3a 4a 5a R / R / R et R sont identiques ou différents, l'un au moins étant de l'hydrogène et les autres étant indépendamment choisis parmi l'hydrogène/ les halogènes/ les groupes alkyle en et les groupes halogénalkyle en C^-C^ î
Xa est l'oxygène ou le soufre ; et R^a est choisi parmi l'hydrogène et les groupes hydrocarbyle en facultati vement substitués par un ou plusieurs groupes dioxalanyle, halogéno/ cyano/ trifluorométhyle/ trifluorométhylthio ou alcoxy en C-^-Cg.
g
Lorsque Q contient un système aromatique, des substituants appropriés comprennent un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes halogéno, cyano, nitro, alkyle en C^-Cg/ alcoxy en C^-Cg e** "'^thylènedioxy, chacun étant facul tativement substitué par un à cinq atomes d'halogènes, ou bien le substituant est un groupe S(0)nR''a où n est 0, 1 ou 2 et R^a est un groupe alkyle en facultativement subs titué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou bien R^a est un groupe amino.
De préférence, Qa est un groupe phényle ou naph-tyle substitué.
Avantageusement, R a, R a, R^a et R a sont choisis parmi l'hydrogène, le groupe méthyle et le fluor.
X 3
Avantageusement, R est un groupe alkyle en C^-Cg
6
facultativement substitué par un groupe dioxalanyle/ ou bien
R^a est un groupe alcényle en Le plus avantageusement/
R"*"3, est un groupe- alkyle en à chaîne ramifiée/ tel qu'isobutyle/ 1/2-diméthylpropyle/ 1/1/2-triméthylpropyle
IL cL
5 ou 2/2-diméthylpropyle/ ou bien R est un groupe 2-méthyl-
prop-2-ényle ou (2-méthyl-l/3-dioxalane-2-yl)méthyle. De pré-la férence/ R est un groupe isobutyle ou 2-méthylprop-2-ényle
2cl 3 cl 4 3.
lorsque R et R sont de l'hydrogène et R est le groupe méthyle.
10 Une classe préférée des composés de formule (II)
est celle des composés de formule (III) :
QaQlaCH=CHCR4a=CHCONHRla (III)
dans laquelle Q3?, Q"*"a/ R4aet R^a sont tels que définis précédemment.
15 Une classe préférée des composés de la présente invention est celle des composés de formule (IV) :
QQ1CH=CR3CR4=CR5CXNHR1 (IV)
1 15
dans laquelle Q, Q et R à R sont tels que définis précédemment .
20 Des composés préférés de formule (IV) comprennent ceux dans lesquels Q est un groupe phényle substitué/ Q est un cycle trans-1,2-cyclopropyle où la position 2 du cycle cyclopropyle n'est pas substituée ou est substituée par le
4
fluor ou le chlore, R est le groupe méthyle ou l'hydrogène/
2 3 5
25 R est l'hydrogène/ R et R sont l'hydrogène ou le fluor/
R"*" est un groupe isobutyle/ 1 / 2-diméthylpropyle ou 2-méthyl-prop-2-ényle/ et X est l'oxygène ou le soufre.
Ainsi/ les composés préférés de formule (I) comprennent les suivants :
30 (i)"(2E,4E) N-(1,2-Dimethylpropyl)-5-f trans- 2- (4-bromophényl)cyclopro-
pyl]penta-2,4-diénamide
(±)-(2E/Z,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-(trans-2- (3,5-bistrifluoro-méthyl-phenyl) cyclopropyl)-2,4-diénamide.
(±) - ( 2E, 4E) N- ( 1, 2-Diœét,hylpropyl ) -5 - ( trans - 2 - ( 3 ,5 -bis trif luoro-ffiêthylphényl)cyclopropyl)-2,4-diénamide.
7
15
20
25
(±)-(2E.4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-(trans-2-(3,4-dichloro-phenyl)-cyclopropyl) -2,4-diénamide.
(+)-(2E,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-(trans-2-(3,4-dichlorophényl-cyclopropyl)-2,4-diénamide.
(±) -(2E.4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-(trans-2-(4-chlorophényl)-cyclopropyl)-2,4-diénamide.
(±)"(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-f trans-2-(3,4-dibromophényl) -i cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
j (±)—(2E.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[trans-2-(3 ,4-dibromophényl)cyclo- •' propyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E,4E) N-Isobutyl- 3-méthyl-5-méthyl- 5-f trans-2-(4-chlorophényl)-' cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
! (±)"(2E.4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)- 3-méthyl-5-f trans-2-(3 ,4-dibromo-; phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-f trans-2-(3-crifluoromethyl-4-chlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-2E,4S) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[trans-2-(3,5-dichloro-4-bromophényl)-cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-2E.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-f trans-2-(3,4,5-trichlorophényl) -cyclopropyl]penta-2,4-diénamide .
(±)-(2E,4Z) N-Isobutyl-3"méthyl-4-fluoro-5 -f trans-2 -(3,4-dichloro -phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-f trans-2-(3-chloro-4-bromophényl) cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±) - (2E',4E) N-Isobutyl -3-méthyl-5- f trans-2 - (3-chloro-4-bromophényl) -cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-f trans-2-(3-bromo-4-chloro-phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(21,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl-5 -[r-1-fluoro-ç-2 -(3,4,5 -trichloro-3 q phényl ) cyclopropyl ] penta- 2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) £î-ïs°butyl-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4,5-trichloro-phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénami de.
(±)-(2Z.4E) N-Isobutyl-2-fluoro-3-méthyl-5-f trans-2-(3,4-dichloro-phényl>cyclopropyl ] penta - 2,4-diénamide.
35 (±)-(2Z.4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-2-ényl)-2-fluoro-3-méthyl-5-(trans--2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
M
8
(±)"(2E.4.E) N-(sec-Butyl)-5-f trans-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]-penta- 2,4-diénamide.
(±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dichlorophényl )cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
5 (±)-(2E/Z,4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-5 - [r-l-fluoro-ç-2 - (3,4-dibromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)"(2E/Z.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dibromophényl )cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dibromo-phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E/Z.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dichloro-, phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[r-l-chloro-ç-2-(3,4-dichlorophényl ) cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.42) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-4-fluoro-5-[trans-2-(3,4-
15
dichlorophényl)cyclopropyl]penta -2,4-diénamide .
(±)-(2E,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[r-l-chloro-2-ç-(3,4-dichloro-
; phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E/Z.4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-2-ç-(3,4-
dichlorophény 1 ) cyclopropyl ] penta- 2,4 - diénamide. 20 ,
(±)-(2E/Z,4E) N-(2-Methylprop-2-enyl)-3-methyl-5-[r-l-fluoro-2-ç-(3,4-
5-trichlorophényl)cyclopropyl]penta-2 ,4-diénamide .
(+)-(2E,4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-[jtrans-2-(3,4-dibromophényl )cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[ç-2-(3,4-dichlorophényl) -r-1-
25
fluoro-cyclopropyl]penta-2,4-dienethioamide.
Par le terme "halogéno"/ on entend fluoro/ chloro/ bromo et iodo.
Par un groupe hydrocarbyle/ on entend un groupe 30 alkyle/ alcényle/ alcynyle ou aralkyle ; y compris un groupe alkyle ou alcényle cyclique facultativement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcényle ou alcynyle, un groupe alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ou alcényle cycliques/ et un groupe phényle. 35 Les sels des composés de la présente invention sont normalement des sels d'addition d'acide. Ces sels peu-
9
vent être formés à partir d'acides minéraux ou organiques ou cycloalkyliques. Les sels préférés comprennent ceux qui sont formés à partir des acides chlorhydrique, bromhydrique, sul-furique/ citrique, nitrique, tartriqu'e, phosphorique, lactique, benzoïque, glutamique, aspartique, pyruvique, acétique, suc-cinique, fumarique, maléique, oxalacétique, hydroxynaphtoïque, iséthionique, stéarique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, benzène-sulfonique, toluène-p-sulfonique, lactonionique, glu-curonique, thiôcyanique, propionique, embonique, naphténoïque et perchlorique.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous un certain nombre de formes stéréoisomères. La présente invention englobe aussi bien les isomères géométriques et stéréo-isomères individuels que leurs mélanges. La présente invention englobe également les composés de formule (i) qui contiennent des radio-isotopes, en particulier ceux dans lesquels un à trois atomes d'hydrogène sont remplacés par du tritium ou dans lesquels un ou plusieurs atomes de carbone
14
sont remplacés par C.
Sous un autre aspect, la présente invention fournit un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I)
tel que défini précédemment, qui comprend (voir Schéma 1) :
i
(a) lorsque X est l'oxygène, la réaction de l'acide ou dérivé
1 0 *3 A R 1
d'acide correspondant QQ CR =CR CR =CR C(=X)Z avec une aminé H-NR1, où Q, Q1, R2, R3, R4, R5 et R1 sont tels
; que défiais précédemment et X est l'oxygène et Z est un j groupe hydroxyle, alcoxy en C^-Cg, halogéno ou ester phosphoro-imidate (-P(O)(O-aryle)NH-aryle•où "aryle" est un groupe aryle en C,--C,n) ;
2 3 4 5 1
(b) la formation du fragment CR =CR CR =CR C(=X)NHR par une réaction du type de Wittig,
et ensuite, facultativement, la conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) par des techniques bien connues de l'homme de l'art.
Le Procédé (a) est normalement conduit à une température non extrême, par exemple entre -25 et 150°C, dans
10
un solvant aprotique anhydre tel que l'éther, le dichloro-méthane/ le toluène ou le benzène. Les conditions exactes dépendent de la nature du groupe Z^ ; par exemple, lorsque Z?" est un groupe alcoxy, la réaction est commodément conduite à une température élevée, c'est-à-dire de 50 à 125°C, et commodément au reflux, de préférence en présence d'un trialkyl-aluminjium, tel que le triméthylaluminium, qui forme un complexe avec 1'aminé H2NR . Lorsque Z est un halogène ou un phosphoro-imidate, la réaction est commodément conduite entre 0 et 30°C et avantageusement à la température ambiante, de préférence en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine.
Si le dérivé d'acide est un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide, celui-ci peut alors être formé à partir de l'acide correspondant par réaction avec un réactif approprié tel que' le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de thionyle. Lorsque 7?" est un groupe phorphoro-imidate, celui-ci est alors avantageusement formé à partir de (PhOjPt-* 0)NHPhCl où Ph est le groupe phényle. L'acide,
1 2 3 4 5 1 ou la fonction acide du composé QQ CR =CR CR =CR COZ , peut
être préparé par hydrolyse de l'ester correspondant.
Les esters peuvent être préparés par un certain nombre de différentes voies possibles, par exemple (voir Schéma 2) :
(i) Une réaction classique de Wittig ou de Wadsworth-
Emmons, en utilisant par exemple un aldéhyde et 1'éthoxycarbonylméthylène-triphénylphosphorane ou un anion dérivé de triéthylphosphonocrotonate ou de 3-méthyl-triéthylphosphonocrotonate. Cette dernière réaction peut donner un mélange isomère, par exemple un mélange de diénoates substitués (Z^) et (E) ; un tel mélange peut être amené à réagir comme ci-dessus et le mélange d'amides résultant peut être séparé par chromatographie ou d'autres techniques commodes. Le réactif du type de Wittig peut être produit, par exemple, par la voie suivante, ou une variante de celle-ci
11
(1) (3)
(2)
(CH3)2C=CHC02Et > Z2CH2C(CH3)=CHC02Et réactif de Wittig/Wadsworth-Emmons
2
où Z = (aryleJ^P, (aryle)2P(0) ou (alcoxy en C^-C^)2P(0) où le groupe aryle est de préférence un groupe phényle 5 ou alcoxy et/ de préférence encore/ le groupe éthoxy.
(1) N-bromosuccinimide
(2) par exemple/ (EtcO^P ou (PhJ^P
(3) Cette réaction est normalement effectuée en présence d'une base telle que le diisopropyl-
10 amidure de lithium/ le butyl-lithium/ un al-
coolate de sodium ou 1'hydrure de sodium.
O
(ii) Par transposition et élimination de HS(-*0)Z
partir d'un composé.de formule :
,3
a
S(-X))Z-
/
20
15 qq1chr2chr3gr4 - c
\
co2z^
12 3 4
dans laquelle Q/ Q / R / R et R sont tels que définis 3
précédemment/ Z est un groupe approprié quelconque/
par exemple phényle/ phényle substitué tel que 4-chloro-
phenyle ou alkyle en C^-C^ tel que méthyle/ et Z est un groupe alkyle en C^-C^, par exemple-méthyle ou éthyle.
Le composé ci-dessus peut être obtenu par la réac-
12 3 4
tion d'un composé QQ CHR CHR CR 0 avec un composé
z3s(o)ch2co2z4.
(iii) Par élimination sur un composé
.25 QQ1CHR2CR3(OZ5)CR4=CR5CO:,Z4 où Q, q1 / R2 / R3 , R4 / R5
4 5
et Z sont tels que définis précédemment et Z est l'hydrogène ou un groupe acyle en C^-C^ tel qu'acétyle.
.La réaction est de préférence effectuée dans un solvant aromatique/ commodément en présence d'un catalyseur au
N
12
molybdène et d'une base telle que le bis-triméthyl-silylacétamide.
Le composé ci-dessus peut être obtenu par la réaction d'un aldéhyde approprié avec un composé sulfény-5 lique approprié/ suivie par une acylation
(iv) Par réaction d'un composé de formule QQ^"CR^=CR^C(=0)R4 avec un composé de formule Me^SiCHR^CC^Z4/ où Q/ R^ à R~*, Q"'" et Z4 sont tels que définis précédemment.
10 Ce procédé peut être conduit dans un solvant anhy dre/ par exemple le tétrahydrofuranne/ en l'absence d'oxygène/ en présence d'une base/ par exemple le cyclohexylisopropylamidure de lithium.
(v) Par réaction d'un composé de formule
15 QQ^CR^=CR^C(0Z^)=CR^C07Z4 avec un composé de formule
41 12 3 45 A
RM/ où Q, Q / R / R / R t R et Z" sont tels que g
définis précédemment/ Z est un groupe approprié tel que dialkylphosphate ou trifluorométhane-sulfonate, et M"*" est un métal tel que le cuivre(I) ou le cuivre-20 (I) associé au lithium ou au magnésium.
Ce procédé peut être effectué à basse température dans un solvant éfchéré anhydre tel que 1'éther diéthy-lique/ le sulfure, de diméthyle ou le tétrahydrofuranne/ en l'absence d'oxygène.
12 3 2
25 (vi) Par réaction d'un composé de formule QQ CR =CR M
4 5 4 1
avec un composé de formule YCR. =CR C09Z , où Q, Q ,
2 3 4 5 4
R / R / R / R et Z sont tels que définis précédem-
2
ment/ Y est un halogène ou l'étain et M est un groupe silyle/ tel que tr.iméthylsilyle/ ou un groupe contenant 30 . du métal tpl qu'un groupe contenant du zirconium/ de l'étain ou du zinc/ par exemple un groupe chlorure de bis(cyclopentadiényl)zirconium. Ce procédé est normalement conduit à une température non extrême/ c'est-à-dire entre 0 et 100°C et commodément à la température 35 ambiante/ dans un solvant éthéré non aqueux tel que le tétrahydrofuranne/ en présence d'un catalyseur au pal-
13
ladium(O) (tel que le bis(triphénylphosphine)palladium et sous une atmosphère inerte d'azote ou d'argon, (vii) Par élimination de Z S(-0)H d'un composé de for mule
1 2 3 4 5 4 QQ' GR =CR CHR CR CO„Z
I 3
S ( - o)z où Q, Çp~ t R2/ R3/ R4/ R*' / Z3 et Z4 sont tels que définis précédemment.
Le composé ci-dessus peut être obtenu par la réac-
12 3 4 tion d'un compose QQ CHR CR =CHR avec un composé
z3s(o)ch2co2z4.
Le Procédé.(b) peut être effectué en ayant un groupe aldéhyde ou cétone fixé soit à l'extrémité amide/thio amide/ soit au fragment QQ"'" de la formule (I)/ puis en faisant réagir celui-ci avec U-ylide phosphoreux approprié/ c'est-à-dire
QQ1(CR2=CR3)COR4 + Z2CHR5.C(=X)NHR1 ou QQ1COR2 + Z2CHR3.CR4=CR5.C(=X)NHR1 ou QQ1(CR2=eR3)CHR5Z2 + R5CO.C(=X)NH.R1
où Q/ Q"*"/ R2/ R3/ R4/ R^/ R"*"/ X et Z2 sont tels que définis précédemment.
Le Procédé (b) est conduit dans un solvant inerte anhydre/ par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne, facultativement en présence d'une base/ par exemple une aminé dérivée de la préparation de l'ylide phosphoreux/ telle que 11isopropylamine/ et de préférence en l'absence d'oxygène/ par exemple sous une atmosphère d'azote/ à une basse température (-60 à +20°c). L'ylide phosphoreux peut être obtenu à partir de son précurseur comme décrit ci-dessus par réaction avec une base telle que le diisopropylamidure de lithium le butyl-lithium/ un alcoolate de sodium o 1'hydrure de sodium. Les composés de formule (I) dans lesquels X est le soufre sont de préférence préparés par le procédé (b) lors-
que Z est un groupe (alcoxy en C,-C.)_P=0.
"12
Les aldéhydes intermédiaires QQ CR =0 peuvent être
14
i préparés par hydrolyse acide d'un cétal/ éther d'énol ou acétal dans un solvant tel que l'acétone-eau/ ou par oxydation des alcools appropriés en utilisant/ par exemple/ le chlorochromate de pyridinium/ le dichromate de pyridinium ou le chlorure d'oxalyle-diméthylsulfoxyde dans un solvant tel que le dichlorométhane. Les aldéhydes peuvent également être préparés par réduction des nitriles appropriés par un réactif tel que l'hydrure. de diisobutyl-aluminium dans l'hexane.
Les alcools (Schéma 3) peuvent être préparés par :
a) Réaction de QCH=CX2OH avec (Z7)2M2 et CH2X3, où X2 est l'hydrogène ou un groupe tel que fluoro/ chloro ou méthyle/
3 7
X est un halogène tel que l'iode/ Z est un groupe alkyle
2
en C^-C^ tel qu'éthyle/ et M est un métal tel que le zinc/ dans un solvant inerte tel que l'hexane ou le dichlorométhane/ à une température modérée (-20 à +20°C),
2 1
et CH2 et CH=CX se combinent, pour former Q .
b) Réaction de QCH=CX2CHn0K'avec CX4X5C0oM3/ où X4 et X5
sont des halogènes tels que le fluor et le chlore et M
est un métal alcalin tel que le sodium/ dans un solvant inerte tel que le diglyme/ à des températures modérées/
élevées (150 à 200°C)/ et CX4 et CH=CX2 se combinent pour 1
former Q .
Les alcools intermédiaires peuvent être préparés
2 4
par réduction de l'ester QCH=CX C02Z avec/ par exemple/ l'hydrure de diisobutyl-aluminium dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, à une température modérée (-20 à +25°C).
c) Réduction d'un ester QQ^C02Z4 ou de l'acide carboxylique approprié/ avec< par exemple, l'hydrure de diisobutyl-aluminium ou le diborane/ dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne/ à une température modérée (-20 à +25°C). Les esters peuvent être préparés par la réaction d'un diazoacétate N2CH.CC>2Z4 avec un composé QCH=CH2/ en présence d'un catalyseur au cuivre tel que le sulfate de cuivre/ réaction où CH et
15
CH=CH_ se combinent pour former Q . Les esters peuvent
4
également être préparés par la réaction de QCH=CHC09Z
7 7
avec un anion dérivé de Me S(0) C(Z ) _ où Z est l'hydro-
z in £
gène ou un groupe alkyle en cj-cg et m est 1 ou 2.
5 Les schémas réactionnels annexés aident à expli quer la préparation des composés intermédiaires et leur conversion en composés de formule (I). Les composés intermédiaires de la présente invention constituent un autre aspect de la présente invention et peuvent être préparés, 10 le cas échéant, par de.s méthodes classiques autres que celles décrites.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour lutter contre des nuisibles tels que des arthropodes, par exemple des insectes et acariens nuisibles, et 15 des helminthes, c'est-à-dire des nématodes. Ainsi, la présente invention fournit un procédé pour lutter contre des arthropodes et/ou des helminthes, qui consiste à administrer à l'arthropode et/ou à l'helminthe ou à leur environnement une quantité efficace contre l'arthropode 20 d'un composé de formule (I). La présente invention fournit également un procédé pour réprimer et/ou éradiquer les in-festations, par des arthropodes et/ou des helminthes, d'animaux (y compris les êtres humains) et/ou de plantes (y compris les arbres) et/ou de produits entreposés, qui consiste 25 à administrer à l'animal ou au lieu d'infestation une quantité efficace d'un composé de formule (I). La présente invention propose en outre les composés de formule (I) pour leur emploi en médecine humaine et vétérinaire, dans le maintien de la santé publique et en agriculture pour la 30 lutte contre les arthropodes et/ou les helminthes nuisibles.
Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants à utiliser dans la protection des cultures de champs/ prairies, plantations, serres/ vergers et vignobles, des plantes d'ornement et des pépinières et 35 arbres forestiers/ par exemple les céréales (par exemple maïs, blé/ riz/ sorgho), le cotonnier/ le tabac/ les plan-
16
tes potagères et les salades (par exemple haricots, choux, courges, laitue, oignons, tomates et poivrons), les plantes cultivées de plein champ (par exemple pomme de terre, betterave a sucre, arachide, soja, colza), la canne à 5 sucre, les plantes d'herbage et de fourrage (par exemple maïs, sorgho, luzerne), les plantations (par exemple de théiers/ caféiers, cacaoyiers, bananiers, palmiers à huile, cocotiers, hévéas, arbres à épices), les vergers et les bosquets (par exemple d'arbres fruitiers à noyaux et 10 à pépins, arbres à agrumes, actinidia, avocatiers, manguiers, oliviers et noyers), les vignes, les plantes ornementales, les fleurs et arbustes de serre et des jardins et parcs, et les arbres forestiers (à feuilles caduques et à feuilles persistantes) dans les forêts, plantations et 15 pépinières.
Ils sont également intéressants à utiliser dans la protection du bois d'oeuvre (sur pied, abattu, façonné, entreposé ou posé dans une construction) contre une attaque par des tentnrèdes (par exemple Urocerus) ou des 20 coléoptères (par exemple les scolytidés, platypodidés, lyctidés, bostrychidés, cérambycidés et anobiidés).
Ils trouvent des applications dans la protection de produit^ entreposés tels que les grains, les fruits, les noix, les épices et le tabac, qu'ils soient
25
entiers., broyé,s ou formulés en produits,, .contre une attaque par des lépidoptères, coléoptères èt acariens. Ils protègent également des produits animaux entreposés tels que les peaux;le poil, la laine et les plumes, sous forme naturelle ou transformée (p"ar exemple en tapis ou textiles)
30 •
contre une attaque par des lépidoptères et coléoptères •
ainsi que la viande et le poisson entreposés contre une attaque par des coléoptères, acariens et mouches.
. Les composés "dé formule générale (I) sont particulièrement intéressants à utiliser pour lutter contre
35
les arthropodes ou helminthes qui provoquent des lésions, ou propagent des maladies ou agissent comme vecteurs de
17
maladies chez l'homme et. les animaux domestiques., par exemple ceux qui ont été mentionnés ci-dessus/ et tout spécialement pour lutter contre les tiques/ les acariens, les poux, les puces, les moucherons et les mouches piqueuses, 5 incommodantes et responsables de tnyiases.
■ Les composés de formule (I) peuvent être utilisés à ces fins en appliquant d'une manière connue les composés tels quels ou à l'état dilué, par exemple sous forme de bain, pulvérisation, brouillard/ vernis, mousse, poudre 10 fine pour poudrage, poudre grossière/ suspension aqueuse, pâ-te, gel, crème, shampooing, graisse, solide combustible, plaquette diffusante, serpentin fumigène, appât, supplément de régime, poudre mouillable, granulés, aérosol, concentré émulsionnable, suspensions dans l'huile, solu-15 tions dans l'huile, paquet comprimé/ article irr.préçné, produit à verser directement ou autres formulations classiques bien connues, de l'homme de l'art. Les concentrés de bain.ne sont pas 'appliqués tels quels, mais ils sont dilués avec àe l'eau et les animaux sont plongés dans un bain con-20 tenant le produit de bain. Les produits à pulvériser peuvent être appliqués à la main ou au moyen d'un couloir ou d'une voûte de pulvérisation. L'animal, le sol, la plante ou la surface en traitement peut .être saturé du produit'à pulvériser par une application en grand v'olume, ou bien
25
etre superficiellement revêtu du produit à pulvériser par une application en volume faible ou extrêmement faible. Les suspensions aqueusels peuvent être appliquées de la même manière que les produits à pulvériser ou les produits de bain. Les poudres fines'pour poudrage peuvent être distri-30 • -
buées au moyen d'un applicateur de poudre ou, dans le cas d'animaux, enfermées dans des sacs perforés qui sont fixés à des arbres ou a des barres de frottement. Les pâtes, shampooings ët graisses peuvent être appliqués manuellement ou étalés sur la surface d'une matière inerte, par exemple
35
sur une surface, contre laquelle les animaux se frottent et transfèrent le produit à leur peau. Les produits à ver-
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ser directement sont distribués sur le dos des animaux sous forme d'une unité de liquide à petit volume, de telle façon que le liquide soit retenu en totalité ou en majeure partie sur les animaux.
5 Les composés de formule (I) peuvent être préparés soit en formulations prêtes à l'emploi à utiliser sur des animaux/ des plantes ou des surfaces/ soit en formulations devant être diluées avant l'application, ces deux types de formulations comprenant un composé de formule (I) en mélange 10 intime avec un ou plusieurs supports ou diluants. Les supports peuvent être liquides, solides ou gazeux, ou consister en des mélanges de telles substances, et le composé de formule (I) peut être présent à une concentration allant de 0/025 à 99 % eh poids par volume, selon que la formula-15 "tion doit ou non être encore diluée.
Les poudres fines pour poudrage/ poudres grossières et granulés et autres formulations solides contiennent le composé de formule (I) en mélange intiiûe avec un support solide inerte réduit 'en poudre, par exemple des argiles
20 appropriées, du kaolin, de la bentonite, de 11attapulgite,
%
du noir de carbone adsorbant, du talc, du mica, de la craie/
du gypse/ du phosphate tricalcique, du liège en poudre, du silicate de magnésium/ des supports végétaux, de i'amidon et des" terres de diatomées. Ces formulations solides sont
25 généralement préparées en imprégnant les diluants solides par des.solutions du composé de formule (I) dans des sol-
\
vants volatils, "çn évaporant les solvants et, au besoin, en broyant les produits afin d'obtenir des poudres et, si nécessaire/ en granulant/ compactant ou encapsulant les 30 produits. |
Les produits à pulvériser comprenant un composé de formule (I) peuvent consister en une solution dans un solvant organique (par exemple ceux énumérés ci-après) ou une émulsion dans l'eau (lotion de bain ou lotion à pulvé-35 riser) préparée sur place à partir d'un concentré émulsion-nable (autrement connu en tant qu'huile miscible à l'eau)
II
»
19
qui peut également être utilisé pour la préparation d'un bain. Le concentré comprend de préférence un mélange de l'ingrédient actif/ avec ou sans solvant organique/ et d'un ou plusieurs agents émulsionnants. Des solvants peuvent être présents dans de larges limitesmais de préférence en une proportion de 0 à 90 % en poids par volume de la composition/ et ils peuvent être choisi-s parmi le kérosène/ des cétones/ des alcools/ le xylène/ un naphta aromatique et d'autres solvants connus en technique préparatoire. La•concentration des agents émulsionnants peut être ajustée dans de larges limites/ mais de préférence dans l'intervalle de 5 à 25 % en poids par volume/ et les agents émulsionnants sont avantageusement des agents tensio-actifs non ioniques/ y compris des esters polyoxyalkyléni-ques d'alkyl-phénols et des dérivés polyoxvéthyléniques d'.anhydrides d-hexitol/ et des' agents tensio-actif s anioni-ques/ y compris le laurylsulfate de sodium/ des éther-sulfates d1 alcools gras/ et des alkylarylsulfonates et alkylsulfosuccinates de Na et de Ca. Les agents émulsionnants cationiQues comprennent le chlorure de benzalkonium et des éthosulfates d'ammonium'quaternaire.
Les agents émulsionnants amphotères comprennent 1'imidazoline oléique carboxyméthylée. et une alkyl-diméthyl-bétaïne.
Les plaquettes diffusantes consistent normalement en un mélange de coton et de cellulose comprimé sous forme d'une plaquette mesurant envirpn 35 x 22 x 3 mm/ traitée par un maximum de 0/3 ml de concentré contenant l'ingrédient actif dans un solvant organique et, facultativement/ un antioxydant/ un colorant et un parfum. L'insecticide est vaporisé au moyen d'une source de chaleur telle qu'un "chauffe-plaquette" électrique.
Les -solides. combustibles comprennent normalement de la sciure de bois et un liant./ mélangés avec l'ingrédient actif et façonnés en bandes conformées (généralement enroulées). Un colorant et un fongicide peuvent également être aj'outés.
20
i
Les poudres mouillables. comprennent un support solide inerte# un ou plusieurs agents tensio-actifs et/ facultativement/ des stabilisants et/ou des antioxydants.
Les concentrés émulsionnables comprennent des 5 agents émulsionnants et fréquemment un solvant organique tel que le kérosène/ des cétones/ des alcools/ des xylènes/ un naphta aromatique ou autres solvants connus dans la pratique.
Les poudres mouillables et concentrés émulsion-10 nables contiennent normalement 5 à 95 % en poids de l'ingrédient actif/ et ils sont dilués avant l'emploi/ par exemple avec-de l'eau.
Les vernis comprennent une solution-de l'ingrédient actif dans un solvant.organique, ainsi qu'une résine 15 et/ facultativement/ un plastifiant.
Les lotions de bain peuvent être préparées non seulement à partir de concentrés émulsionnables/ mais également à partir ce poudres mouillables/ de produits de bain à base de savon et de suspensions aqueuses comprenant un 20 composé de formule (I) en mélange intime avec un agent dispersant et un ou plusieurs agents tensio-actifs.
Les suspensions aqueuses contenant un composé de formule (I) peuvent comprendre une suspension dans l'eau ainsi que des agents suspendants/ stabilisants ou autres.
25
Les suspensions ou solutions peuvent être appliquées d'une manière connue telles quelles ou sous forme diluée.
Les graisses (ou pommades) peuvent être préparées à partir d'huiles végétales/ d'esters synthétiques d'acides gras ou de graisse de laine/ en association avec une base
30
inerte telle que la vaseline-. Un composé de formule (I) est de préférence uniformément réparti dans tout le' mélange, en solution ou en suspension. Les graisses peuvent également être préparées a partir de concentrés émulsionnables par dilution de ceux-ci avec une-base de pommade.
35
Les pâtes et shampooings sont également des préparations semi-solides dans lesquelles un composé de
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formule (I)peut être présent en dispersion uniforme dans une base appropriée telle que la vaseline ou l'huile de paraffine, ou bien ils peuvent être préparés sur .base non grasse avec de la glycérine/ du mucilage ou un-savon approprié. Etant donné que les graisses/ shampooings et pâtes sont habituellement appliqués sans autre dilution/ ils doivent contenir le composé dé formule (I) en le pourcentage qui convient pour le traitement.
Les produits à pulvériser en aérosol peuvent être préparés sous forme d'une simple solution de l'ingrédient actif dans le propulseur d'aérosol et un co-solvant/ tels que/ respectivement/ des a'icanes halogénés et les solvants indiqués plus haut. Les produits à verser directement peuvent être préparés sous forme de solution ou suspension d'un composé de formule (I) dans un milieu liqu'ide. Un hôte avien' ou mammifère peut également être protégé contre unë infestation par. des ectoparasites acarien's par le port c'un article en matière plastique convenablement: moulé ei conformé/ imprégné d'un composé de formule (I). De tels articles comprennent des colliers/ timbres/ bandes/ feuilles et bandelettes imprégnés/ convenablement attachés aux parties appropriées du corps. La matière plastique est convenablement un chlorure de polyvinyle (PVC).
La concentration en laquelle- le composé de formule (I) doit être appliqué à un animal/ à des locaux ou à des surfaces situées à l'extérieur/ diffère selon le composé choisi/ l'intervalle ménagé entre les traitemen-ts / la nature de la formulation et 1'infestation prévue/ mais en général/ la formulation appliquée doit contenir 0/001 à 20/0 % et/ de préférence/ 0/01 à 10 % du composé en poids par unité de volume. La dose de composé qui est déposée sur un animal, diffère selon la méthode d'application, la taille de l'animal/ la concentration du composé dans la formulation appliquée,; le facteur de dilution de la formulation et la nature de la formulation, mais se tient en général dans l'intervalle de 0/0001 % à 0/5 % en poids/ sauf
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pour les formulations non-diluées telles que les produits à verger directement'qui son-t généralement déposés en une concentration comprise dans l'intervalle de 0,1 à 20r0 % et, de préférence/ 0/1 à 10 % en poids. La dose de composé à 5 appliquer à des produits entreposés se tient en général dans l'intervalle de 0,1 à 20 ppm. Les produits à pulvéri-
'ser dans un espace-peuvent être appliqués de façon à donner une concentration initiale- moyenne de 0,001 à 1 mg de composé de formule (I) par mètre cdbe d'espace traité. 10 . Les composés de formule (I) sont également in téressants à utiliser dans la protection et le traitement d'espèces végétales/ auquel cas on applique une dose à effet insecticide/ acaricide ou nématicide de 1 ' i-ngrédient actif. Le taux d'application diffère selon le composé choisi/ la 15 nature de la formulation/ le mode d'application'/ l'espèce végétale, la densité de plantation/ 1'infestation 'prévue et d'autres facteurs du même ordre, mais en général/ un taux d'application approprié pour les .plantes cultivées en agriculture se situe dans l'intervalle de 0/001 à 3 kg/ha et, 20 de préférence/ entre 0/01 et 1 kg/ha. Des formulations typiques pour un emploi, en agriculture contiennent entre 0/0001 % et 50 % d'un composé de formule (I) et commodément entre 0,1 et 15 % en poids d'un composé de formule (I). '
Les poudres fines pour poudrage, graisses, pâtes et produits pour aérosol sont habituellement appliqués d'une façon aléatoire, comme décrit ci-dessus/ et l'on peut utiliser des concentrations de 0*001 à 20 % en poids d'un composé de formule (I) par volume de la formulation appliquée.
On a constaté que les composés de formule (I)
sont doués d'activité contre la mouche domestique commune • (Musca domestica). De plus, certains composés de formule (I) font preuve d'activité contre d'autres arthropodes nuisibles/ y compris Myzus persicae, Tetranychus urticae, Plutella xylostella, Culex spp., Tribolium castaneum, Sito-
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30
35
il
23
philus granarius/ Periplaneta americana et Blattella germanica. Les composés de formule (I) sont donc utiles pour lutter contre des arthropodes/ par exemple des insectes et acariens/ dans toute situation où ceux-ci consti-5 tuent des nuisibles/ par exemple en agriculture/ en élevage/ dans l'hygiène publique et dans des situations domestiques.
Les insectes nuisibles comprennent des membres des ordres suivants : Coléoptères (par exemple Anobium/ Ceutorhynchus/ Rhynchophorus, Cosmopolites/ Lissorhoptrus, 10 . Meligethes/ .Hypothenemus, Hylesinus, Aca^ymma/ Lema,
Psylliodes/ Leptinotarsa/ Gonocephalum/ Agriotes/ Dermole-pida/ Heteronychus, Phaedon, Tribolium/ Sitophilus", Diabro-tica/ Anthonomus ou Anthrenus spp. ) / Lépidoptères (par exemple Ephestia/ Mamestra/ Earias/ Pectinophora/ Ostrinia/ 15 Trichoplusia/ Pieris, Laphygma/ Açrotis, Amath-es/ Wiseana,
Tryporyz.a/ Diatraea/ Sporganothis/ Cycia, Archips, Plutella, C'nilO/ Heliotnis/ Spodoptera ou Tineola spp.). Diptères (par exemple Musca / Aedes / Anopheles, Culex / Glossir.a , Simuliuni/ Stomoxys, Haema.tobia / Tabanus, Hvdrot.aea / Lucilia, 20 Chrysomia/ Callitroqa/ Dermatobia/ Gasterophilus, Hypoderma, Hylemyia, Atheriqona, Chlorops, Phytomyza , Ceratitis, Liriomyza et Melophaqus spp.)/ Phthiraptères (Malophaqa/ par1 exemple Damalina spp. et Anoplura, par exemple Linoqnathus et Baematopinus spp. , Hémiptères (par exemple 25 phis/ Bemisia, Phorodon, Aeneolamia, Empoasca, Parkin-siella/ Pyrilla, Aonidiella / Coccus, Pseudococcus, Helopeltis/ Lyqus, Dysdercus, Oxycarenus, Nezara\ Aleurodes , Triatoma, Psylla, Myzus, Hegoura; Phylloxéra/ Adelyes, Niloparvata/ Nephroteti x • ou Cimex spp.)/ Orthoptères (par 30 exemple Locusta, Gryllus, Schistocerca ou Acheta spp.) /
Dictyoptères (par exemple Blattella/ Periplaneta ou .Blatta spp.)/ Hyménoptères (par exemple Athalia, Cephus/ Atta, Solénopsis ou Monomorium spp.)/ Isoptères (par exemple Odontotermes et Reticulitermes spp.)/ Siphonaptères 35 (par exemple Ctenocephalides ou Pulex spp.)/ Thysanoures (par exemple Lepisma spp.)/ Dermaptères (par exemple
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Forficulâ spp.)/ Psocoptères (par exemple Peripsocus spp.) et Thysanoptères (par exemple Thrips tabaci).
Les acariens nuisibles comprennent les tiques/ par exemple des membres des genres Boophilus/ Ornithodorus/ 5 Rhipicephaius, Amblyomma, Hyalomma, Ixoâes/ Haemaphysalis , Dermacentfor et Anacentor/ et des acariens et acariens de la gale tels que Acaru's, Tetranychus, Psoroptes, Notoednes / Sarcoptes/ Psorergates, Chorioptes, Butrombicula/ Demodex / Panonychus/ Bryobia . Briophyes; Blaniulus/ Polyphaqotar-10 sonemus/ Scutiqerella et Oniscus spp.
Des nématodes qui attaquent des plantes et des arbres présentant une importance en agriculture., en sylviculture, et en horticulture,
soit directement/ soit -en transmettant des maladies bactériennes/ virales/•mycoplasmiques ou fongiques des plantes/ 15 comprennent les nématodes des"nodosités radiculaires, tels que Meloidogyne spp. (par exemple M. ihcoqnita) ; des nématodes produisant des kystes tels que Globodera spp. (par exemple G. rostochiensis) ; Heterodera spp. (par exemple H. avenae) ; Radopholus spp. (par exemple 20 R. similis) * des nématodes provoquant des lésions tels que Pratylenchus spp. (par exemple P. pratensis) -, Belonolaimus spp. (par exemple B. gracilis) ; Tylenchulus spp. (par exemple T. semipenetrans) ; Rotylenchulus spp. (par exemple R. reniformis) ; Rotylenchus spp. (par exemple R. robustus) ; Helicotylenchus spp. (par exemple H. multi-cinctus) ; Hemicycliophora spp. (par exemple H. gracilis) ; Cricohemoides spp. (par exemple C. similis) ; Trichodorus spp. (par exemple T. pr'imitivus) ; des anguillules telles .que Xiphinema spp. (par exemple X. diversicaudatum),
30
Lonqidorus spp. (par exemple L. elonqàtus). : Hoplolaimus spp. (par.exemple H. coronatus) ; Aphelenchoides spp. (par exemple A. ritzema-bosi, •A. besseyi) ; •des anguillules des tiges et des bulbes telles que Ditylenchus spp. (par exemple D. dipsaci).
35
Les composés de l'invention peuvent être associes avec un ou,plusieurs autres ingrédients à activité pesti-
; H
25
cide (par exemple des pyréthroïdes, carbamates et organo-ph'osphates) et/ou avec des substances attractives, répulsifs, bactéricides, fongicides, nématicides, anthelminthi-ques et autres. De plus, on a constaté que l'activité des 5 composés de l'invention peut être exaltée par l'addition d'un agent de synergie ou potentialisateur, par exemple : un des agents de synergie de la classe des inhibiteurs d'oxydase, tel que le butylate de pipéronyle ou le 2-propynylphénylphosphonate de propyle ; un second composé 10 de l'invention : ou un composé pesticide pyréthroïde.
Lorsqu'une formulation de l'invention contient un agent de synergie inhibiteur d'oxydase, le rapport de l'agent de synergie au composé de formule (I) se situe dans l'intervalle de 25:1 à 1:25, par exemple à environ 10:1. 15 Des stabilisants destinés à empêcher toute dégra dation chimique pouvant survenir avec les composés de 1 ' invention comprennent, par exemple, des antioxydants (tels que des tocophérols, le butylhyâroxyariiscle et le butyl-hydroxytoluène) et des intercepteurs (tels que i'épichlor-20 hydrine), et des bases organiques ou minérales, par exemple Applicabilité Industrielle
Les composés de la présente invention font preuve d'activité en tant que pesticides.
Les exemples suivants illustrent, d'une manière 25 non limitative, des aspects préférés de l'invention.
Formulations
1. Concentré Emulsionnable
Composé de formule (I) Ethoxylat d'alkylphénol* Alkylarylsulfonate*
Solvant aromatique en CQ-C23
10,00 7,50 2,50 80,00 100,00
2. concentré Emtilsionnable Composé de formule (I) Ethoxylat d'alkylphénol* Alkylarylsulfonate*
10,00 2,50 2,50
26
Solvant cétonique
Solvant aromatique en C8"~C13
Antioxydant
5 3. Poudre Mouillable
Composé de formule (i)
Solvant aromatique en Cg-C23 Solvant aromatique en C^g Kaolin
10 Alkylarylsulfonate*
Acide naphtalène-sulfonique*
Terre de diatomées
4. Poudre fine pour poudrage 15 Composé de formule (I)
Talc
5. Appât
Composé de formule (I)
20 Sucre
Cire de paraffine
6. Concentré en Bmulsion Composé de formule (I)
25 Solvant aromatique en cg~cj3
Alcool cétylique
Monooléate de glycérol-.polyéthoxylé* Esters de polyoxyéthylène-sorbitanne* Solution de silicône
30 Eau
7. Concentré en Suspension Composé de formule (I)
Ethoxylat d1alkylaryle
25 Solution de silicône
Alcane-diol
64,00 18/00 3/00 100/00
5,00 7,00 28,00 10,00 1,00 3,00 46,00 100,00
0,50 99,50 100/00
0,5
79,5
20,0 100,00
5,00 32,00 3,00 0,75 0,25 0/1 58/9 100/00
10,00 3,00 0,1 5,0
27
Silice de fumée Gomme de.xanthane Eau
Agent tampon
5
8. Microémulsion Composé de formule (I)
Monooléate de glycérol polyéthoxylé* Alcane-diol
10 Eau
9. Granules Dâspersables dans l'Eau Composé de formule (I) Polyvinylpyrrolidone
15 Ethoxylat d'alkylaryle
Alkylarylsulfonate Kaolin
10. Granules
20 Composé de formule (I )
Ethoxylat d'alkylphénol* Alk^larylsulfonate*
Solvant aromatique en Granules de kieselguhr 25 1
11. Aérosol (récipient sous pression) Composé de formule (I)
Butylate de pipéronyle
Solvant hydrpçarboné saturé en Cg-C^
3° Butane
12. Aérosol (récipient sous pression) Composé de formule (I)
Solvant hydrocarboné saturé en Cg-C13 35 Monooléate de sorbitanne*
Eau
Butane
0/50 0/20 80/0 1/2 100/00
10/00 10/00 4/00 76/00 100,00
70/00 2,50 1/25 1,25 25,00 100,00
2,00 5,00 3,00 20,00 70,00 100,00
0,3 1,5 58/2 40,0 100,00
0,3
10,0
1,0
40,0 48,7 100/00
28
13. Aérosol (récipient sous pression)
Composé de formule (I) 1/00
C02 3/00
Monooléate de glycérol polyéthoxylé* 1/4-0
5 Propanone 38/00
Eau 56/60
100/00
14. Vernis
Composé de formule (I) 2/50
10 Résine , 5/00
Antioxydant 0/50
White spirit à forte teneur en composés aromatiques 92,0
100/00
25 15. Produit à pulvériser (prêt à l'emploi)
Composé de formule (I) 0/10
fi . 1 n rvii L..L vu CU a w
Kérosène désodorisé ■ 99, 8
100,00
20 Pro(3uit potentialisé pour pulvérisation (prêt à l'emploi)
Composé de formule (I) 0,10
Butylate de pipéronyle 0,50
Antioxydant 0,10
Kérosène désodorisé 99,30
25
100,00
17. Microcapsules
Composé de formule (I) 10,0
Solvant aromatique en Cg-C^g 10,0
Diisocyanate aromatique# 4,5
30
Ethoxylat d'alkylphénol* 6,0
Alkyldiamine # 1,0
Diéthylène-triaminç 1,0
Acide chlorhydrique concentré 2,2
Gomme de xanthane 0,2
35
Silice de fumée 0,5
Eau 64,6
100,00
If
' 29
* = Agent tensio-actif
4 = Réagissent pour former les parois de polyurée de la microcapsule.
L1 antioxydant peut être l'un quelconque des suivants, isolé-5 ment ou en association :
Hydroxytoluène butylé Hydroxyanisole butylé Vitamine C (acide ascorbique)
10 PARTIE EXPERIMENTALE
Méthodes et Modes Opératoires Généraux de Synthèse
Divers composés ont été synthétisés et caractérisés selon les modes opératoires expérimentaux suivants.
Les spectres RMN de "'"H sont obtenus sur un spec-15 tromètre AM-250 de Bruker dans ces solutions deutérochloro-formiques avec le tétraméthylsilar.e comme étalon interne et sont exprimés en ppm par rapport à TMS, le nombre de protons, le nombre de pics, la constante de couplage J en Hz.
20 L'évolution des réactions peut également être commodément suivie sur des feuilles d'aluminium (40 x 80 cm) préalablement revêtues de couches de 0,25 mm de gel de silice avec un indicateur fluorescent et développées dans un solvant ou mélange de solvants approprié. 25 Le traitement courant a été exécuté comme suit :
On partage le.mélange réactionnel entre un solvant organique et de l'eau. On sépare les phases et on lave la phase organique avec au moins un volume équivalent d'une base aqueuse diluée appropriée, puis avec de la saumure 30 aqueuse saturée. On déshydrate ensuite la phase organique sur un agent desséchant, avantageusement le sulfate de magnésium, et la filtre. On chasse les solvants volatils et soumet le produit résultant à la purification qui convient et on l'utilise dans l'étape suivante de synthèse 35 ou on l'analyse comme produit final.
Les aldéhydes, l'acide cinnamique et les aminés
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■» i
30
de départ sont obtenus chez Aldrich/ BDH/ Fluorochem/ Fluka ou Lancaster Synthesis/ à l'exception de ceux qui suivent dont la préparation est décrite ci-dessous.
a) On traite 5 g d'acide 4-trifluorométhoxybenzoï-5 que (Fluorochem) dans 100 ml d'éthanol par 1 ml d'acide sulfurique concentré. Après quelques heures de reflux, on concentre le mélange sous vide et l'on traite le résidu de la.manière usuelle pour obtenir 5 g de 4-tri-fluorométhoxybenzoate d'éthyle. RMN de "*"H : 8/90 (2H/d)/ 10 7/22 ( 2H/d) / 4/37 (2H/-q)/ 1/40 (3H,t).
On traite 5 g de l'ester ci-dessus dans 40 ml de dichlorométhane sous azote/ à -20°C/ par 43 ml d'hydrure de diisobutylaluminium.. Au bout de 18 heures à 25°C/ on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué et l'on traite le 15 mélange de la manière usuelle pour obtenir 4/1 g d'alcool 4-trifluorométhoxybenzylique. RMN de "*"K : 7/24 (2H/d)/ 7/15 (2H/d), 4/52 (2H/s), 3/37 (3H/s).
On oxyde l'alcool ci-dessus en utilisant les conditions de Swern (2/05 ml de chlorure d'oxalyle/ 3,33 ml 20 -âe diméthylsulfoxyde et 14/8 ml de triéthylamine) dans le dichlorométhane pour obtenir 4 g de 4-trifluorométhoxy-benzaldéhyde. RMN de : 10/04 (2H/s)/ 7/98 (2H/d)/ 7/35 (2H,d).
b) On refroidit à —10°C du 4-bromo-2-fluorotoluène 25 (Fluorochem) dans 88 ml d'acide acétique cristallisable et 89/7 g d'anhydride acétique. On ajoute goutte à goutte 11/7 g d'acide sulfurique en maintenant la température du mélange réactionnel au-dessous de -5°C. On ajoute par portions 14/7 g de trioxyde de chrome à ©°G/ on verse 30 le mélange sur 300 g de glace et le traite de la manière usuelle pour obtenir le diacétoxyméthyl-2-fluoro-4-bromo-benzène.
On traite le diacétate ci-dessus dans'30 ml d'éthanol et 30 ml d'eau par 3 ml d'acide sulfurique 35 concentré. Après .quelques heures au reflux/ on. concentre la solution et l'on traite le résidu de la manière b
31
usuelle pour obtenir 4/89 g de 2-fluoro-4-bromobenzaldé-hyde. RMN de """H : 10/3 (lH/s)/ 7/5 (3H/m).
) On prépare le 4-bromo-3-fluorobenzaldéhyde d'une manière analogue.
) A une suspension de 15/9 g de 4-chloro-3-trifluoro méthylaniline (Fluorochem) dans 16 ml d'eau/ on ajoute 18 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute 30 g de glace et l'on refroidit le mélange à 0°C et le traite par 5/6 g de nitrite de sodium dans 8 ml d'eau. Après 15 minutes/ on neutralise le mélange au point de virage du Rouge Congo avec 8 g d'acétate de sodium dans 10 ml d'eau. On traite une solution de formaldoxime/ préparée à partir de 9/:9 g de chlorhydrate de formaldoxime (Lancaster) et 12 g d'acétate de sodium (BDH) dans 57 ml d'eau/ à.lO°C/ par 2 g de sulfate cuivrique (BDH) et 0/34 g de sulfite de sodium/ puis avec 55 g d'acétate de sodium dans 60 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte à 10-15°C -le mélange précédemment préparé (à partir de l'aniline). Au bout d'une heure à 15°C, on ajoute 77 ml d'acide chlorhydrique et l'on traite le mélange de la manière usuelle..- Une purification par distillation . (80°C/ 66/66 Pa) donne 1/5 g de 4-chloro-3-trifluoro-méthylbenzaldéhyde.
I A 50. g. d'acide naphtoïque (Aldrich) dans l'acide acétique cristallisable au reflux/ on ajoute quelques gouttes de brome (BDH)/ puis 0/5 g d'iode (BDH). On ajout goutte à goutte 15 ml de brome en l'espace d'une heure. On refroidit le mélange à 25°C et 1'.agite à cette -température pendant 18 heures. On filtre le précipité blanc résultant/ le dissout dans l'eau chaude et le traite avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité et le sèche (sur du pentoxyde de phosphore (BDH)) pour obtenir 28 g d'acide 5-bromo-2-naphtoïque (recristallisé dans l'éthanol). Point de fusion 261-262°C RMN de 1H (DMSO/ CDCl3) : 8,60 (lH/s)/ 8/00 (5H/m)/ 7/40 (lH,m).
On traite 34 g de l'acide ci-dessus par 0/5 ml d'acide sulfurique concentré dans 240 ml d'éthanol pendant 6 heures au reflux. Par traitement de la manière usuelle/ on obtient 23 'g de 5-bromo-2-naphtoate d'éthyle. Point de 5 fusion : 52-54°C. RMN de "'"H : 8/68 (lH/s)/ 7/80-8/35 (4H,m), 7,43 (lH/dd)/ 4,50 (2H,q), 1/48 (3H/t).
Exemple 1
(t)-(2E,4E) N—.(1,2-diméthylpropyl)-5-[trans-2-(4-bromophényl)-10 cyclopropyl3penta-2/4-diénamide (composé 1)
(i) On dissout 9/25 g de 4-bromobenzaldéhyde dans 250 ml de dichlorométhane anhydre à 25°C sous azote. On ajouté 17/4 g de carbométhoxyméthylène-triphénylphosphorane (Lancaster) et l'on agite la solution à 25°C pendant 18 heu-
15. res. On chasse le solvant sous vide. On lave le résidu avec de l'hexane et le filtre. Par élimination de l'hexane sous vide, on obtient 12-12 g de 4-bromocinnamate d'éthyle. RMN de 1H : 7/35 (5H/-m)/ 6,38 (lH,d), 4/1 (2H,q), 1/35 (3H/t).
(ii) On dissout 12,12 g de 4-bromocinnamate d'éthyle 20 dans 50 ml de dichlorométhane anhydre sous azote et l'on refroidit à -20°C*. On ajoute goutte à goutte 100 ml d'une solution 1M de dlhydrure de diisobutylaluminium (Aldrich) dans le dichlorométhane. On laisse la solution se réchauffer à 25°C/ puis l'agite pendant 18 heures et la partage entre 25 de l'éther et de_ l'acide chlorhydrique dilué. On lave la phase organique avec du bicarbonate de sodium saturé/ de la saumure/ la déshydrate sur sulfate de magnésium et la concentre sous vide pour obtenir 8,9 g de 3-(4-bromophényl)-prop-2-ène-l-ol. RMN de "'"H : 7,28 (2H,d), 7,05 (2H,d), 6,45 30' (lH/d), 6,25 (lH,t)/ 4,25 (2H/d)/ 2,0 (lH,s).
(iii) On met en suspension 1,07 g de l'alcool ci-dessus dans 50 ml d'hexane à la température ambiante et l'on refroidit à -20°C sous azote. On ajoute goutte à goutte 22,7 ml d'une solution 1,1M de diéthyl-zinc (Aldrich) dans l'hexane, puis
35- 4,1 ml de diiodométhane (Aldrich). On laisse le mélange se réchauffer lentement à 25°C/ puis l'agite pendant 18 heures.
fi
33
On ajoute du chlorure d1 ammonium saturé et l'on extrait le mélange à l'éther. On lave les extraits éthérés rassemblés avec une solution saturée de thiosulfate de sodium/ les déshydrate sur sulfate de magnésium et l'on chasse 5 les solvants sous vide. Une purification par chromatogra-phie (silice/ éther/hexane) donne 0/53 g de (±)-trans-2-( 4-bromophényl )-1-hydroxyméthylcyclopropane. RMN de "'"H : 7/38 (2H,d)/ 6,95 (2H,d)/ 3/65 (2H/d)/ 1/8 (lH/m), 1/55 (lH/s), 1/44 (lH/m)/ 0/95 (2H/m).
10 (iv) On dissout 0/22 ml de chlorure d'oxalyle (Aldrich) .
dans 3 ml de dichloro,méthane et l'on refroidit à -70°C sous azote. On ajoute goutte à goutte 0/36 ml de diméthylsulfo-xyde (BDH) dans 1 ml de dichlorométhane. Au bout de cinq minutes/ on ajoute 0/53 g de l'alcool ci-dessus dans 4 ml 15 de dichlorométhane et l'on agite la suspension à -70°C pendant 30 minutes.. On ajoute 1/6 ml de triéthylamine (Aldrich) et on laisse le mélange se réchauffer à 0°C en l'espace d'une heure.- Par traitement de la manière usuelle/ on obtient le (-)-trans-[2-(4-bromophényl)cyclopropyl]méthanal 20 que l'on utilise directement. RMN de : 9/4 (lH/d)/ 7/33
(2H/d) / 6,9 (2H/d), 2/54 (lH/m)/ 2/20 (lH/m), 1./0-1/9 (2H/m).
(v) On traite à -60°C une solution de diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne anhydre préparée à partir de 1/6 ml de n-butyl-lithium (Aldrich) et de 0/4 ml
25 de diisopropylamine (Aldrich) avec 0/58 g de 4-phosphonocro-tonate de triéthyle dans le tétrahydrofuranne, sous azote. Après 2 heures à -60'®C/. on ajoute 0/52 g de l'aldéhyde ci-dessus. Après 18 heures à 25°C, on partage le mélange entre de l'éther et de l'eau et l'on traite la fraction 30 éthérée comme ci-dessus. Une purification par chromatogra-phie (silice ; éther/hexane) donne 0/36 g de DZ)-5-[trans-2-(4-bromophényl)cyclopropyl]penta-2/4-diénoate d'éthyle.
RMN de 1H : 7,4 (2H,â), 7/26 (lH,dd)# 6,93 (2H/d), 6,28 (IH/dd), 5,80 (lH/d)/ 5,76 (lH/dd), 4,20 (2H,q), 2,05 35 (lH,m), 1,75 (lH/m)/ 1/35 (2H,m), 1/30 (3H/t).
(vi) On ajoute à -10°C 0,18 g de l'ester ci-dessus dans le toluène anhydre à un complexe préparé à partir de 0/62 ml
34
d'une solution 2M de triméthyl-aluminium (Aldrich) dans le toluène) et de 0/055 g de 1/2-diméthylpropylamine (Aldrich) (dans le toluène anhydre). On chauffe le tout au reflux pendant trois heures/ on traite avec, de l'acide chlorhydri-5 que 2N et l'on sépare la phase organique et la traite comme ci-dessus. Une purification par chromatographie (silice ; éther/hexane) donne 0/096 g du composé du titre. CCM (silice/ acétate d'éthyle:he.xane, 3:7) : Rf 0,25 ; P.F. 141/9-143/2 °C.
10 On prépare les composés 2 à 17/ 63/ 64/ 99 et 100
d'une manière analogue/ en utilisant l'aldéhyde/ le réactif de Wittig et 1'.aminé spécifiés :
| 'Composé Nom du Composé
1 i n°
15 2 (±)-(2E,4S) N-Isobutyl-5-[trans-2-(4-bromophényl)cyclopropyl]-
penta-2,4-diénamide.
3 (±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[trans-2-(3,5-bistri-fluorométhylphényl) cyclopropyl]penta-2,4-diénaniide .
4 (±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[trans-2-(2-naphtyl )-
20 | cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
5 (±)-(2E,4E) N-Néopentyl-5-[trans-2-(2- ,naphfcyX)cyclopropyl]-penta-2,4-diénamide.
6 (±)-(2E/Z,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5- [trans-2-(2-naphtyl )-cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
25 7 (±)-(2E,4E) N-Néopentyl-5-[trans-2-(4-bromophényl)cyclo-
propyl]penta-2,4-diénamide.
• 8 (±)-(2E/Z,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-f trans-2-(4-bromophényl)-
| cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
9 (±)-(2E/Z.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[trans-2-(3,5-bistri-
30 fluorométhylphényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
10 (±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[trans-2-(4-trifluoro-méthylphényl)-cyclopropyl]-penta-2,4-diénamide.
11 (±)-(2E.4E) N-Isobutyl-5-[trans-2-(4-trifluorométhylphényl)-cyclopropyl]-3-méthyl-penta-2,4-diénamide.
35 12 (±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[trans-2-(4-méthoxy-
phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
13 (±)-(2E,4E) N-(l,2-Diméthylpropyl)-5-[trans-2-(4-trifluoro-
méthoxyphényl)-cyclopropyl]-penta-2,4-diénamide.
(1
35
14 (±)-(2E,4E) îj-(1.2-Diméthvlpropvl)-5-f trans-2-(4-bromo-2-fluorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
15 (±)-(2E,4E) N-Isobutyl-3-Méthyl-5-f trans-2-(2-fluoro-4-bromo phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
5 16 (±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[trans-2-(4-bromo-3-
fluorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
17 (±)-(2E,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-f trans-2-(4-brotno-3 -fluoro phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
63 (±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[trans-2-(4-chloro-3-
10 trifluorométhylphényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
64 (±)-(2E,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[trans-2-(4-chloro-3-trifluorolnéthylphényl) cyclopropyl] penta-2 ,4-diénamide .
99 (±)-(2E,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-f trans-2-(5-bromo-2 -
napht'yi-.)cyclopropyl]penta-2 ,4-diénamide.
-^-5 100 (±)-(2E,4E) N-(2-Methylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-[ trans-2-
(5-bromo-2-naphtyl )cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
Ccrrposé Aldehyde/RCHO Réactif de
N" où R .est Wittig Aminé
20
2
4-BrPh
1
Isobutylamine
3
3,5-CFgPh
1
1,2-Diméthylpropylamine
4
2-Naphtyle
1
1,2-Diméthylpropylamine
5
2-Naphtyle
1
Néopentylamine
6
2-Naphtyle
2
Isobutylamine
7
4-BrPh
1
Néopentylamine
8
4-BrPh
2
Is obutylamine
9
3,5-CF3Ph
2
Is obutylamine
10
4-CF3Ph
1
1, 2 -Diméthylpropylamine
11
4-CFjPh
2
Isobutylamine
12
4-MeOPh
1
1,2-Diméthylpropylamine
13
4-CF30Ph
1
1, 2-Diméthylpropylamine
14
2-F,4-BrPh
1
1,2-Diméthylpropylamine
15
2-F,4-BrPh
2
Isobutylamine
16
4-Br,3-FPh
2
1,2-Diméthylpropylamine
17
4-Br,3-FPh
2
Isobutylamine
10
20
25
30
35
36
63 4-Cl.3-CF.jPh 1 1,2-Diméthylpropylamine
64 4-C1,3-CF^Ph 2 Isobutylamine
99 5-Br-2-naphtyle 2 Isobutylamine
100 5-Br-2-naphtyle 2 2-Methylprop-2-ényle
Ph = phényle
Réactif de Wittig 1 .= 4-phosphonocrotonate de triéthyle
2 = 3-méthyl-4-phosphonocrotonate de triéthyle.
Exemple 2
(-)-(2E/4E) N-isobutyl-5-[trans-2-(3-trifluorométhylphényl ) • cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 18) (i) On chauffe au reflux 10/4 g d'acide m-trifluoro-
méthyl-cinnamique dans 120 ml d'éthanol en présence de 6 ml -** d'acide sulfurique pendant huit heures. Par élimination du solvant sous vide et traitement de la manière usuelle/ on obtient 12/1 g de m-trifluorométhylcinnamate d'éthyle.
RMN de 1H : 7,58 (4H,m), 6,4 (lH,d), 4,25 (2H,q), 1/3 (3H,t).
(ii à vi) On transforme ensuite ce composé en le produit final par analogie avec les étapes (ii) à (vi) de l'Exemple 1, mais en utilisant 1'isobutylamine à la place de la 1,2-diméthylpropylamine.
On prépare les composés 19 à 43 et 95 à 98 d'une manière analogue, en utilisant l'acide cinnamique, le réactif de Wittig et 1'aminé spécifiés.
Composé Nom du Cômp<5sé
N°
19 (±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[trans-2-(3-trifluoro-méthylphenyl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
20 (±)-(2]ï/2,4£) N-Isobutyl-3-méthvl-5-f trans-2 - (3-trifluoro-méthylphényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
21 (+)-(2E/Z.4E) N-(2-Methylprop-2-ényl)3-méthyl-5-[trans-2-(3-trifluorométhylphényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
22 (±)-(2E,4E) N-Isobutyl-5-[trans-2-(2-chlorophényl)cyclo-propyl]penta-2,4-diénamide.
n
37
(±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl) 5-ftrans-2-(2-chloro-phényl)cyclo-propyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E/Z,4E) N-Isobutyl 3-méthyl-5-[trans-2-(2-chlorophényl) cyclopropyl]penta-2,4-diéneamide.
(+)(2E/Z.4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-f trans-2 - (2-chlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4 -diénamide.
(±)-(2E.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-f trans-2-phénvlcvclopropyl1 penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-(trans-2-phénvlcvclo-propyl)penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-r trans-2-(3-chloro-phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-f trans-2-(3-chlorophénvl)-cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E)-N-Isobutyl 5-[trans-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl ]penta-2,4-diénamide.
(i)_(2E/Z,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[trans-2-(3,4-dichlorophényl) cyclopropyl ]penta-2,4-diénamide.
(+)-(2E.4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-f trans-2-(3,4-dichloro-phény1)cyclopropy1]penta-2,4-diénamide.
C±)-(2E,4E) N-(l,2-Diméthylpropyl)-5-f trans-2-(4-chloro-phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E/Z,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-f trans-2-(4-chlorophényl) cyclopropy]penta-2,4-diénamide.
(±)~(2E/Z.4E) N-(2-Méthylprop-2- ény 1)-3-méthyl-5-r trans-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide. (±)"(2E,4E) N-Cyclopropylméthyl-5-[trans-2-(3,4-dichlorophényl) cyclopropyl ]-3-méthyl-penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-(2,2-Diméthylpropyl)-3-méthyl-5-f trans-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]-3-méthyl-penta-2,4-diénamide. (±) - (2E.4E) N- (1,1', 2-Triméthylpropyl) -5- f trans-2 - (3 ,4-dichlorophényl )cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)*(2E.4E) N-(2-Butyl)-5-f trans-2-(3,4-dichlorophényl)-cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)*(2£,4E) S- (2-Méthoxy-2-méthylpropyl)-5-ftrans-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
38
10
41
42
43
95
96
97
98
15
(±)-(2E,4E) N-(2-Méthyl-l,3-dioxolanne-2-ylméthyl)-5-[trans-2-
(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-(Triméthylsilylméthyl)-5-f trans- 2-(3,4-
dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-(Cyclopropylméthyl)-5-f trans-2-(3,4-dichloro-
phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-(2,2-Diméthylpropyl)-5-f trans-2-(3,4-dichloro-phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E.4E) N-Cyclohexyl-5-[trans-2-(3,4-dichlorophényl)-cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(+)-(2E,4E) N-(2-Butyl)-3-méthyl-5-\trans-2-(3,4-dichloro-phényl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E,4E N-(2-Méthyl-1,3-dioxolanne-2-ylméthy1)-3-méthy1 5-[trans-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
Compose
Acide Cinnamiaue
Réactif
1 V
de Wittig
19
m-trifluorométhyle
1
1,2-diméthylpropylamine
20
20
m-trifluorométhyle
2
isobutylamine
21
m-trifluorométhyle
2
2-méthylallylamine
22
2-chloro
1
isobutylamine
. 23
2-chloro
1
1,2-diméthylpropylamine
24
2-chloro
2
isobutylamine
25
25
2-chloro
2
2-méthylallylamine
26
Non substitué
n £.
isobutylamine
27
Non substitué
1
1,2-diméthylpropylamine
28
3-chloro
1
1,2-diméthylpropylamine
29
3 -chloro
2
isobutylamine
30
30
3,4-dichloro
1
i s obu ty1aminé
31
3,4-dichloro
2
isobutylamine
32
3,4-dichloro
1
1,2-diméthylpropylamine
33
4-chloro
' 1
1,2-diméthylpropylamine
34
4-chloro
2
isobutylamine
35
35
3,4-dichloro
2
2-méthylallylamine
36
3,4-dichloro
2
cyclopropylméthylamine
37
3,4-dichloro
2
néopentylamine h
39
10
38 3,4-dichloro
39 3,4-dichloro
40 3,4-dichloro
41 3,4-dichloro
42 3,4-dichloro
43 3,4-dichloro
95 3,4-dichloro
96 3,4-dichloro
97 3,4-dichloro
98 3,4-dichloro
1 1,1,2-triméthylpropylamine
1 sec-butylamine
1 * 2-méthoxy-2-méthylpropylamine 1 2-méthyl-l,3-dioxolanne-2-
ylméthylamine 1 triméthylsilylméthylamine
1 cyclopropylméthylamine
1 1,2-diméthylpropylamine
1 cyclohexylamine
2 secrbutylamine
2 2-aminométhyl-2-méthyl-l,3-
dioxolanne
* La 2-métho^y-2-méthylpropylamine (réf. : V. Harder/ E. Pfeil 25 et K.F. Zenner, Ber./ 97(2)/ 510 1964) a été préparée par réduction-, à l'hydrure'de lithium et d'aluminium eu 2-méthoxy-2-méthylpropanenitriIe (réf. : R. A. Navdokina, \ . E.N. Zilberman, -Zh. Org. Khim. / 1980/ 16(8)/ 1629).
Exemple 3
20 iil -(2E/4E) N-(1/2-diméthylpropyl)-5-[cis/trans-2-(2/2-
dibromoéthényl)cyclopropyl3penta-2,4-diénamide (composé 44) (i) A une solution de 1/42 g de cis/trans (3:1) 2-
formylcyclopropylcarboxylate d'éthyle (Aldrich) dans le dichlorométhane sous azote à la température ambiante/ on 25 ajoute 12 g de triphénylphosphine (Aldrich) et 6/6 g de tétrabromure de carbone (Aldrich).
On agite la solution à la température ambiante pendant trois heures avant de la partager entre de l'éther et de l'eau. Le traitement de la manière usuelle est suivi 3Q d'une séparation par filtration de l'oxyde de triphénylphosphine avant la chromatographie qui donne 2/9 g de 2-(2/2-dibromoéthényl)cyclopropylcarboxylate d'éthyle. RMN de 1H : 5/92 (lH/d)/ 4/16 (2H/q), 2,44-0/95 (4H,m), 1/26 (3H,t).
35 (ii) On refroidit 1,8 g de l'ester ci-dessus dans 12 ml de dichlorométhane à -20°C et l'on ajoute goutte à goutte
40
12 ml d'une solution 1M d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans l'hexane). On réchauffe la solution à 0°C et la maintient à cette température avant d'ajouter de l'acide chlorhydrique 2N et de traiter de la manière usuelle pour obtenir 1,58 g 5 de 2-(2/2-dibromoéthényl)-1-hydroxyméthylcyclopropane.
RMN de 1H : 6,0, 5,7 (lH,d), 3,44 (2H,d), 2,52 (lH,s), 1/8-1,0 (2H,m), 0,8 (2H,m).
(iii) On oxyde 1,58 g de l'alcool ci-dessus en utilisant les conditions de Swern (0,6 ml de chlorure d'oxalyle ; 10 1,0 ml de diméthylsulfoxyde ; 4 ml de triéthylamine) dans le dichlorométhane pour obtenir du 2-(2,2-dibromoéthényl)-cyclopropyl-méthanal que l'on utilise directement dans l'étape suivante. RMN de ^"H : 9,6, 9,43 (lH,d), 5,80 (lH,d), 2,46-1,82 (2H,m), 1,82-1,0 (2H,m).
15 (iv) On. traite à -60°C une solution de diisopropylanidure de lithium dans le tétrahydrofuranne anhydre, préparée à partir de n-butyllithium (2,3 ml d'une solution 1/6M dans l'hexane) et 0,55. ml de diisopropylamine, avec 0,85 g de phosphonocrotonate de triéthyle dans le THF, sous azote. 20 Au bout de deux heures à -60°C, on ajoute l'aldéhyde ci-dessus. Au bout de 18 heures à 25°C, on partage le. mélange entre de l'éther et de l'eau et on traite de la manière usuelle. La purification par chromatographie (silice, éther/hexane) donne 1,223 g de (-)-(2E,4E)-[cis/trans-2-25 (2,2-dibromoéthényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénoate d'éthyle. RMN de 1H ï 7,24 (lH,dd), 6,28 (lH,dd), 5,87 (lH,d), 5,80 (1H,d), 5,67 (lH,dd), 4,20 (2H,q), 1,75 (2H,m), 1,30 (3H,t), 1,15 (m).
(v) On ajoute 0,25 g d'hydroxyde de potassium à une
30 solution de 1/233 g de l'ester ci-dessus dans 5 ml d'éthanol et 2 ml d'eau. On agite la solution pendant 18 heures avant de chasser l'éthanol sous vide. L'addition d'acide chlorhydrique dilué 2N est suivie d'une extraction à l'éther, d'une déshydratation sur sulfate de magnésium et d'une con-35 centration sous vide, donnant 0,74 g d'acide (±)-(2E,4ï3)-5-[cis/trans~(2,2-dibromoéthényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénoïque. RMN (CD^OD) 7,30 (lH,dd), 6,45 (lH,dd), 6,15
(lH/d)/ 5,88 (lH,d), 5/00 (lH,s), 1,92 (2H,m), 1,28 (2H,m). (vi) On dissout 0,32 g de l'acide ci-dessus dans 5 ml de dichlorométhane et l'on ajoute 0,14 ml de triéthylamine. On ajoute du N-phényl-phosphoramidochloridate de phényle 5 (Lancaster). Au bout de 30 minutes à la température ambiante, on ajoute 0,087 g de 1,2-diméthylpropylamine et 0,14 ml de triéthylamine. On agite la solution pendant 18 heures à la température ambiante avant le traitement de la manière usuelle. Une purification par chromatographie (silice, 10 éther/hexane) donne le composé du titre.
Exemple 4
( - ) - ( 2E, 4E ) -N- ( 1 ,,2-diméthylpropyl ) -5- ( trans-2, 2-dlfluoro-3-phénylcyclopropyl)penta-2,4-diénamide (composé 45) L'estérification de 7,4 g d'acide cinnamique 15 de la manière normale (120 ml d'éthanol ; 6 ml d'acide sulfurique concentré) donne 8,5 g de cinnamate d'éthyle. RMN de "*"H : 7,55 (13/d), 7,15 (533,in), 6,2 (lH,d), 4,05 (2H,q), 1,15 (3H/t).
On traite 3,52 g de l'ester ci-dessus avec de 20 l'hydrure de diisobutylaluminium (40 ml d'une solution 1M dans l'hexane) dans 40 ml de dichlorométhane de la- manière normale pour obtenir 2,8 g de 3-phénylprop-2-ène-l-ol.
RMN de XH : 7,2 (5H,m), 6,55 (lH,d), 6,35 (lH,t),-4,25 (2H,d)/ 1,97 (1H,s).
25 on agite à 25°C pendant 3 heures 2,05 g de l'alcool ci-dessus dans 1,6 ml de pyridine avec 1,8 g d'anhydride acétique avant un partage entre de l'éther et de l'acide chlorhydrique dilué. Par traitement de la manière usuelle, on obtient 2,2 ^ d'acétate de 3-phénylprop-2-ényle.
30 rmn de : 7,15 (5h,m), 6,52 (lH,d), 6,22 (lH,t), 4,57 (2H/d), 2/00 (3H/s).
On dissout 1,65 g de l'acétate ci-dessus dans le diglyme (Aldrich) et l'on ajoute 8,4 g de chlorodifluoracé-tate de sodium (Fluorochem) à 25°C sous azote. On chauffe 35 la solution à 180°C et la maintient à cette température pendant une demi-heure. Un refroidissement à 40°C est suivi
42
de l'addition d'un supplément de 6,2 g de chlorodifluoracé-tate dé sodium et l'on rechauffe le mélange à 180°C pendant encore une demi-heure. On refroidit le mélange et le dilue avec de l'hexane. On lave la phase organique à l'eau, la déshy-5 drate sur sulfate de magnésium et l'on chasse le solvant sous vide. La purification par chromatographie (silice, éther/hexane) donne 1,56 g d'acétate de trans-2,2-difluoro-3-phénylcyclopropylméthyle. RMN de "'"H : 7,30 (5H,m), 4,37 (lH,dd), 4,26 (lH/dd), 2,67 (lH,dd), 2,29 (lH,ddd), 2,13 10 (3H,s).
On agite 1,56 g de l'acétate ci-dessus pendant 18 heures dans 10 ml de méthanol aqueux avec 2,94 g de carbonate de potassium..Par traitement de la manière usuelle, on obtient 1,08 g de 2,2-difluoro-3-phénylcyclopropylméthanol. 15 RMN de 1H : 7,30 (5H,m), 3,94 (2H,m), 2,63 (lH,m), 2,24 (1H,m), 1,67 (lH,s). .
On agite 0,55 g ce l'alcool ci-dessus dans 6 ir;l ce dichlorométhane à 25°C et l'on ajoute 2 g de dichromate de pyridinium (Aldrich) et 1,5 g de tamis moléculaires de 0,3nm 20 (BDH). Au bout de trois heures à la température ambiante, on dilue le mélange à l'éther et le filtre sur silice, en lavant à l'éther. Par élimination du solvant sous vide, on obtient 0,255 g de 2,2-difluoro-3-phénylcyclopropyl-méthanal. RMN de "'"H : 9,49 (lH,dd), 7,2-7,65 (5H,m), 3,61 25 (lH,.ddd), 2,955 (lH,ddd).
On traite à -60°C une solution de diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne anhydre, préparée à partir de n-butyl-lithium (1 ml d'une solution 1,6M dans l'hexane) et 0,24 ml de diisopropylamine, avec 0,3 75 g de 3° phosphonocrotonate de triéthyle dans THF sous azote. Au bout de 2 heures à -60°C, on ajoute 0,255 g de l'aldéhyde ci-dessus. Au bout de 18 heures à 25°C, on partage le mélange entre de l'éther et de l'eau et le traite de la manière usuelle.
35 par purification par chromatographie (.silice ;
éther/hexane) , on obtient le (±)-(2E,4E)-5-[trans-2,2-
\
43
difluoro-3-phénylcyclopropyl]penta-2,4-diénoate d'éthyle/ que l'on transforme en le composé du titre par analogie avec l'étape (vi) de l'Exemple 3.
Exemple 5
5 (-)-(2E/4E) N-(l/2-diméthylpropyl)-5-(trans-2/2-difluoro-3-(4-bromophényl)cyclopropyl3penta-2,4-diénamide (composé 46)
On fait réagir 2/13 g de 3-(4-bromophényl)-prop-2-ène-l-ol (voir exemple 1) avec 1,2 g d'anhydride acétique de la manière usuelle pour obtenir 2/25 g d'acétate de 10 3-(4-bromophényl)prop-2-ényle. RMN de "'"H : 7/35 (2H/d)/ 7,08 (2H/d)/ 6/52 (lH/d), 6/10 (lH/dt)/ 4,65 (2H,d), 2,1 (3H,s).
On fait réagir 2,25 g de 1'acétate- ci-dessus avec 12/6 g de chlorodifluoracétate de sodium de la manière 15 usuelle pour obtenir 2/39 g d'acétate de trans-2/2-
difluoro-3-(4-bromophényl)cyclcpropylraéthyle. RMN de ~H : 7/48 (2H,d)/ 7/1 (2H/d), 4/30 (2H/m), 2,62 (lH/dd), 2,23 (2H/m)/ 2,12 (3H,s).
On fait réagir 2/39 g de l'acétate ci-dessus avec 20 2/36 g de carbonate de potassium de la manière usuelle pour obtenir 1/93 g de 2/2-difluoro-3-(4-bromophényl)cyclopropyl-- méthanol. RMN de 1H : 7/3 (2H/d)/ 7,0 (2H,d), 3,8 (2H/m), 3/18 (lH/s), 2,55 (lH,m)/ 2/1 (lH/m).
On transforme 1,93 g de l'alcool ci-dessus en le 25 composé du titre par un procédé analogue aux étapes (iii) à (vi) de l'exemple 3.
On prépare le (i)-(2jS/4j3) N-isobutyl-3-méthyl-5-[trans-2,2-difluoro-3-(4-bromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 47) d'une manière analogue en utilisant 30 le 3-méthylphosphonocrotonate de triéthyle et 1'isobutylamine.
Exemple 6
(i)-(2E/4E) N-(l/2-diméthylpropyl)-6-[cis,trans-2-(3- . ,
trifluorométhylphényl)cyclopropyl3 hexa-2/4-diénamide 35 (composé 48)
(i) On chauffe à 60°C pendant une heure 0/31 g de
44
butyne-4-ol avec 1/6 g d'hydrure de tributyl-étain (Aldrich) et 0/01 g d'azobisisobutyronitrile (Aldrich). Par refroidissement et distillation (tube à boules/ 150°C/ 133/33 Pa) / on obtient 1/17 g de 4-tributyl-étai.n-but-3-ène-l-ol sous 5 forme d'un mélange à 1:1 d'isomères oléfiniques trans:cis. (Référence : J.K. Stille/ Ang. Chem./ Int. Ed. Engl. 1986/25/508). RMN de : 5/95 (2H/m), 3,60 (2H/m), 2/3 (2H,m)/ 0,9-2,0 (21H,m).
(ii) On dissout 0,01 g de dichlorure de palladium-bis-
20 acétonitrile dans 10 ml de diméthylformamide anhydre à 25°C sous argon. On ajoute 1/03 g de 3-trifluorométhyliodobenzène (Fluorochem) dans DMF/ puis 1/17 g de l'alcool ci-dessus. Au bout de 72 heures/ on partage la solution entre de l'éther et une solution à 10 % d'hydroxyée d'ammonium et 25 on traite de la manière usuelle.
Par purification par chromatographie (silice ; éther/hexane)/ on obtient 0/67 g de 4-(3-trifluororaéthyl-phényl)but-3-ène-l-ol sous forme d'un mélange à 1:1 d'isomères oléfiniques cis:.trans (Référence : J.K. Stille 20 et B.L. Groh, J. Am. Chem. Soc., 109, 1987/ 815). RMN de : 7/5 (4H, m)/ 6/55 (lH,d), 6,32 (lH,dt), 3,78 (2H,m), - 2/55 (2H/m)/ 1/50 (lH/s).
(iii à vi) On transforme l'alcool ci-dessus en le composé du titre en procédant par analogie avec les étapes (iii) 25 à (vi) de l'Exemple 1.
Exemple 7
(-)-(E) N-(l/2-diméthylpropyl)-3-[cis-2-(3-trifluoro-méthylphényl)cyclopropyljprop-2-énamide (composé 49) (i) On chauffe à 60°C pendant 18 heures 0,98 g de
30 propionate d'éthyle (Lancaster) et 3/01 g d'hydrure de tributylétain 'avec 0/01 g d'azobisisobutyronitrile. Par refroidissement et purification par chromatographie (silice; éther/hexane)/ on obtient 1,9 g de ( Z ) -3-tributy-létain-propénoate d'éthyle (Référence : J.K. Stille et coll., 35 J. Amer. Chem. Soc., 109,1987,815). RMN de ''"H : 7,14
(lH,d), 6/73 (lH,d), 4,22 (2H,q), 1,38 (18H,m), 0,9 (12H,m).
45
(ii) On dissout 0,78 g de l'ester ci-dessus dans 4 ml de dichlorométhane et le refroidit à -20°C sous azote. On ajoute goutite à goutte de l'hydrure de diisobutyl-5 aluminium (4ml d'une solution 1M dans l'hexane). Au bout de 18 heures à 25°C, on ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique dilué, puis on traite de la manière usuelle pour obtenir 0,75 g de 3-tributyl-étain-prop-2-ène-l-ol. RMN de 1H : 6,72 (lH/dt)/ 6/10 (lH,d), 4,15 (2H/dd), 10 1/40 (18H/m)/ 0/90 (9H/m).
(iii à v) On transforme 0,75 g de l'alcool ci-dessus en 0/2 g de (-)-bis-2,3-trifluorométhylphényl-l-formyl-cyclopropane par un procédé analogue à l'étape (ii) de l'Exemple 6 et aux étapes (iii) et (iv) de l'Exemple 1. 15 RMN de 1H : 8/95 (lH/d)/ 7/50 (4H/m)/ 1,0-2,5 (4H,m).
(vi) On agite 0/2 g de l'aldéhyde ci-dessus dans 5 ml de dichlorométhane avec du carbosthoxyméthylène-triphényi-phosphorane sous azote pendant: 18 heures à 25°C. Par concentration sous vide/ puis lavage à l'hexane du
20 résidu et élimination de l'hexane sous vide/ on obtient 0/18 g de (1)-(E)-3-[cis-2-(3-trifluorométhylphényl)-cyclopropane[prop-2-énoate d'éthyle. RMN de ^"H : 7/43 (4H/m), 6/18 (lH,dd), 5/94 (lH,d)/ 4,06 (2H,q), 2/62 (lH/m)/ 2,09 (lH,m)/ 1,55 (lH,m), 1,34 (lH/m), 1,22 25 (3H,t).
(vii) On transforme l'ester ci-dessus en le composé du titre en procédant par analogie avec l'Exemple l(vi). Exemple 8
(±)-(2E/4E) N-Cl/2-diméthylpropyl)-5-[cis,trans-2-(3-30 trifluorométhylphényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 50)
trifluorométhylphényl)cyclopropyl]prop-2-énoate d'éthyle (Exemple 7) dans.3 ml de dichlorométhane et on refroidit 35 à -20°C sous azote. On ajoute de l'hydrure de diisobutyl-aluminium (1/3 ml d'une solution 1M dans l'hexane) et l'on
On dissout 0/18 g de (-) - (E) -3- [cis - 2 - (3 -
46
agite la solution à 25°C pendant 18 heures. On ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique dilué et l'on traite de la manière usuelle pour obtenir 0/15 g de cis-2-(3-trifluorométhylphényl)-1-(3-hydroxyprop-2-ène-l-yl)-5 cyclopropane. RMN de "'"H : 7/43 (4H/m)/ 5/79 (lH/dt)/ 4/98
(lH,dd)/ 3,95 (2H,d)/ 2,40 (lH,m), 1/94 (lH/m),l,33 (lH,m)/ 1,10 (2H,m).
On oxyde 1,35 g de l'alcool ci-dessus en utilisant la technique de Swern (0,54 ml de chlorure d'oxalyle, 10 0,86 ml de diméthylsulfoxyde : 3,8 ml de triéthylamine)
dans le dichlorométhane pour obtenir 1,3 g de cis-2-(3-trifluorométhylphényl)-1-(l-propén-3-alyl)cyclopropane. RMN de -""H : 9,21 (4H,d), 7,50 (4H,m), 6,28 (lH,dd), 5,98 (lH,dd), 2,79 (lH,m), 2,12 (lH,m), 1,68 (lH,m), 1,42 15 (lH,m).
On fait réagir 1,3 ç de l'aldéhyde ci-dessus avec 1,74 g de carbéthoxyméthylène-triphénylphosphorone en procédant par analogie avec l'Exemple 7(vi) peur obtenir 1,1 g de (-)-(2l3,4E)-5-[cis-2-(3-trifluorométhylphényl)-20 cyclopropyl]penta-2,4-diénoate d'éthyle. RMN de : 7,42 (4H,m), 7,05 (lH,dd), 6,31 (lH,dd), 5,73 (lH,d), 5,31 (lH,dd), 4,17 (2H,q), 2,56 (lH,m), 2,03 (lH,m), 1,48 (lH,m), 1,25 (4H,m).
On transforme l'ester ci-dessus en le composé du 25 titre en procédant par analogie avec l'Exemple l(vi) pour obtenir un mélange à 6:1 des isomères de cyclopropyle cis:trans.
On prépare le (±)-(2E,4E)-N-isobutyl-5-[cis,trans-2-(3-trifluorométhylphényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide 30 (composé 51) d'une manière analogue sous forme'd'un mélange à 4:1 d'isomères de cyclopropyle cis:trans en utilisant 1 1 isopropylamine au lieu de la 1,2-diméthylpropyl-amine.
Exemple 9
35 (£)--( 2E, 4E ) - N- ( 1,2-diméthylpropyl ) -5- [ cis, trans-2- ( 4-chlorophényl)-2-rnéthylcvclopropyl3 penta-2,4-diénamide {composé 52)
47
A une solution d'isopropylcyclohexylamidure de lithium, préparée à partir de 12/5 ml d1 une "solution 1/6m de n-butyllithium et d'isopropyl-cyclohexylamine (3/3 ml) (Aldrich) dans TMS/ on ajoute à-60°C 3/6 ml de triméthyl-5 silylacétate d'éthyle (Fluka). Au bout de 30 minutes à
-60°C; on ajoute 1/55 g de 4-chloro-acétophénone (Aldrich). Au bout de 18 heures à 25°C/ on partage le mélange entre de l'éther et de l'eau et le traite de la manière usuelle. Par purification par chromatographie (silice ; éther/ 10 hexane), on obtient 1/22 g de 3-(4-chlorophényl)but-2-
énoate d'éthyle sous forme d'un' mélange à 1:1 d'isomères oléfiniques E:Z. RMN de "'"H : 7/2 (4H/m)/ 6/0 et 5/0 (lH/m)/ 4/12 (12H,m), 2/51 et 1,90 (3H,s)/ 1,25 (3H,m).
On dissout 1,44 g de l'ester ci-dessus dans 13 ml 15 de dichlorométhane et on refroidit à -20°C. On ajoute goutte à goutte de l'hydrure de diisobutylaluminium (2/8 ml d'une solution 1M dans l'hexane). Au bout de 13 heures à 25°C, on ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique dilué et on traite le mélange de la manière usuelle pour 20 obtenir 0,44 g de 3-(4-chlorophényl)but-2-ène-l-ol. rmn de 1H : 7,18 (4H,s), 5,85 (1H, t), 4/25 (2H/d)/ 3/05 (1H,s), 2,05 (3H,s).
On transforme l'alcool ci-dessus en le composé du titre par un procédé analogue à celui des étapes (iii) à 25 (vi) de l'Exemple 1.
Exemple 10
(—)-(2E,4E)-N—(1,2-diméthylpropyl)-5-[trans-2,2-diméthyl-3- (3-trifluoropéthylphenyl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 53)
30 on traite 0/98 g de 3-trifluorométhylcinnamate d'éthyle (Exemple 2) dans le tétrahydrofuranne sous azote avec l'ylide préparé à partir de 2,12 g d'iodure d'isopro-pyltriphénylphosphonium et 2/8 ml de n-butyllithium. Au bout de 20 heures à 80°C, on traite le mélange de la 35 manière usuelle. Par purification par chromatographie
(silice ; éther/hexane)/ on obtient 0/78 g de (-)-[trans-3-(3-trifluorométhylphényl)-2, 2-diméthylcyclopropyl]-
48
formiate de n-butyle. RMN de "'"H : 7,22 (4H,m), 4,20 (2H,m), 2,72 (lH,m), 2,00 (lH,m), 1,40 (7H,m), 0,89 (6H,m).
On dissout 0,78 g de l'ester ci-dessus dans 12 ml de dichlorométhane sous azote et refroidit à -20°C. On 5 ajoute'goutte à goutte 7,4 ml d'hydrure de diisobutyl-aluminium et l'on agite la solution à 25°C pendant 18 heures. On ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique dilué et l'on traite ensuite de la manière usuelle pour obtenir 0,31 g de _( j;)-[ trans-3-( 3-trifluorométhyl-10 phényl)-2, 2-—dimé'thylcyclopropyl ] méthanol. RMN de "^H :
7,5 (4H,m), 3,65 (2H,d), 2,55 (1H,large s), 1,62 (lH,d), 1,14 (lH,m), 1,15 (3H,s), 0,90 (3H,s).
On transforme l'alcool ci-dessus en le composé du titre par un procédé analogue aux étapes (iv) à (vi) 15 de l'Exemple 1.
On prépare le (±) - ( 2E, 43 ) n-(l, 2-diméthylpropyl )-5-[trans-2,2-diméthyl-3-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]-penta-2,4-diénamide (composé 54) en procédant de manière analogue à partir du 3,4-dichlorocinnamate d^éthyle.
20
Exemple 11
(1)-(2E,4E) N-(1,2-diméthylpropyl)-5-[trans-2-(4-chloro-phényl)-1-méthylcyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 55) On fait réagir 6,8 g de 4-chlorobenzaldéhyde 25 (Aldrifch) dans 250 ml de dichlorométhane avec 17,5 g de carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane (Lancaster)' à 25°C pendant 18 heures. La concentration sous vide est suivie d'un lavage.abondant du résidu dans l'hexane. On concentre les liqueurs de lavage rassemblées pour obtenir 11,6 g 30 de (E)-3-(4-chlorophényl-2-méthylprop-2-énoate d'éthyle. RMN de 1H : 7,35 (4H,m), 4,25 (2H,q), 2,05 (3H,s), 1,31 (3H,t).
. On dissout 11,6 g de l'ester ci-dessus dans 100 ml de dichloromét|hane et on refroidit à -20°C. On ajoute 35 gouutte à goutte 100 ml d'hydrure de diisobutylaluminium. Au bout de 18 heures à 25°C, on ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique dilué. On traite le mélange
49
de la manière usuelle pour obtenir 8/6 g de (E)-3-(4-chlorophényl)-2-méthylprop-2-ène-l-ol. RMN de : 7/34 (2H/d)/ 7/22 (2H/d)/ 6/49 (lH/s), 4/18 (2H,s), 1/90 (3H/s)/ 1/66 (lH/s).
5 On traite l'alcool ci-dessus avec 45/5 ml de diéthyl-zinc et 8/1 ml de diiodométhane dans l'hexane de la manière usuelle pour obtenir 1/94 g de (±)-[trans-[2-(4-chlorophényl)-l-méthylcyclopropyl]méthanol. RMN de 1H : 8,94 (lH/s)/ 7,30 (2H/d), 7/06 (2H/d), 2/68 (lH,dd), 10 2,24 (lH,dd), 1,46 (lH,dd), 0,98 (3H). On le convertit en le composé du titre par un procédé analogue aux étapes (iv) à (vi) de l'Exemple 3.
Exemple 12
(-) N-isobutyl-5-[IS,2R)-trans-2-(3,4-dichlorophényl)-15 cyclopropyl]-penta-2,4-diénamide (composé 56)
On oxyde 1/0 g de 3-(3,4-dichlorophényl)-prop-1-ène—l-ol (préparé en procédant par analogie à l'Exemple (i) et l'Exemple l(ii) en se servant du mode opératoire de Swern (0/5 iinl de chlorure d'oxalyle/ 0,7 ml de 20 diméthylsulfoxyde ; 3/4 ml de triéthylamine) pour obtenir 0,9 g de 3-(3,4-dichlorophényl )-prop-2-énal. RMN- de ^"H : ' 9,76 (lH,d), 7,53 (3H,m), 7,41 (lH,d), 6,68 (2H,dd).
On agite 0,66 g de l'aldéhyde ci-dessus dans 5 ml d'éthanol avec 0,6 ml d'orthoformiate de triéthyle (Aldrich) 25 et 0,01 g de nitrate d'ammonium (Aldrich) pendant;3,5 heures à 25°C. Par concentration sous vide et traitement de la manière usuelle, on obtient 0,97 g de E-l—(3,4-dichlorophényl)-3,3-diéthoxy-but-l-ène. RMN de "'"H : 7,32 (3H,m), 6,79 (lH,d), 6,19 (lH,dd), 5,08 (lH,d), 3,69 (4H, 30 m), 1,29 (6H, m).
On dissout 0,67 g de l'acétal ci-dessus dans 25 ml de benzène et l'on traite avec 0,7 g de tartrate de (+)-L-diisopropyle (Aldrich) et 0,01 g d'acide p-toluènesulfonique (Aldrich). On chauffe le mélange à 80°C pendant 6 heu-35 res en utilisant un appareil de Dean-Stark. On refroidit la solution et la traite de la manière usuelle pour obtenir
50
0/92 g de (-)-4,5-dicarboisopropoxy-2-[ (EO^-tS^-dichlorophényDéthénylJ-l/S-dioxolanne. RMN de "*"H : 7/50 (lH/d), 7,40 (lH/d)/ 7,25 (lH,dd), 6,74.(lH/d)/
6/25 (lH,dd), 5,81 (lH,d), 5,14 (2H,m), 4,77 (lH,d), 4,69
I .
5 (lH/d), 1,33 (12H,m).
On fait réagir 0,9 g de l'acétal ci-dessus avec 11 ml de diéthyl-zinc et 1,8 ml de diiodoraéthane dans l'hexane de la manière usuelle pour obtenir 0,8 g de (-)-4,5-dicarboisopropoxy-2- [trans-( 2R, 3R) -2- (.3,4-dichloro-10 phényl)cycloprop-l-yl]-l,3-dioxolanne. -96., 1° (c=0,96,
éthanol). RMN de 1H : 7,21 (lH,d), 7,13 (lH,d), 6,85 (1H, dd), 5,05 (1H,d), 5,02 (2H,m), 4,65 (lH,d), 4,52 (lH,d), 2,08 (lH,m), 1,47 (lH,m), 1,21 (12H,m), 1,14 (lH,m), 0,92 (1H,m).
15 On chauffe 0,8 g de l'acétal ci-dessus à 70° pen dant 12 heures dans 5 ml de tétrahydrofuranne en présence de 3 ml d'acide chlorhydrique dilue. Par traitement de la manière usuelle, on obtient 0,23 q de (-)-[trans-(2R,3S)-2-( 3,4-dichlorophényl ) cyclopropyl ] -méthanol. RMN de "*"H : 20 9,39 (lH,d), 7,39 (2H,m), 6,94 (lH,dd), 2,56 (lH,m), 2,09 (1H,m), 1,65 (2H,m).
On traite du diisopropylamidure de lithium, préparé à partir de 0,6 ml de n-butyllithium et 0,14 ml de diisopropylamine à -60°C sous azote dans le tétrahydrofuranne 25 avec 0,21 g de 4-phosphonocrotonate de triéthyle dans le tétrahydrofuranne. Au bout de 2 heures à -60°C, on ajoute l'aldéhyde ci-dessus. Au bout de 18 heures à 25°C, on ajoute de l'eau et l'on traite le mélange de la manière usuelle. Par purification par chromatographie (silice ; 30 hexane/éther), on obtient 0,16 g de (-)-(2E,4E)-5-[trans-2R, 3_S )-2—(3,4-dichlorophényl ) cyclopropyl ]penta-2,4-diénoate d'éthyle. [°^]D -304° (c=0,9, éthanol). RMN de 1H-: 7,28 (3H,m), 6,88 (lH,dd), 6,18 (lH,dd), 5,84 (lH,dd), 5,78 (lH,d), 4,10(2H,q), 1,90 (2H,m), 1,20 (5H,m). 35 On transforme l'ester ci-dessus en le composé du titre d'une manière analogue à l'Exemple l(vi).
51
On prépare le (+)-N-isobutyl-5-[(1R,2S)-trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 57) d'une manière analogue en utilisant le tartrate de (-)-D-diisopropyle (Aldrich).
5 Exemple 13
( + )-(2E-,4E) N-isobutyl-5-[trans-2-(2,6-dichloro-4-pyridyl)cyclopropyl]-3-méthylpenta-2/4-diénamide (composé 58)
On dissout 4/0 g d'acide 2/6-dichloroisonitotini-10 que (préparé selon M.M. Robinson/ J. Amer. Chem. Soc.
80/5481/1958) dans 20 ml d'éthanol et 1 ml d'acide sulfurique concentré. Au bout de 6 heures à 80°C/ on refroidit la solution/ la concentre sous vide et l'on traite le résidu de la manière usuelle pour obtenir 3/7 g de 15 2/6—dichloroisonicotinate d'éthyle. RMN de ~H : 7/84 (2E/ s)/ 4,48 (2H/q), 1/48 (3H,t).
On dissout l'ester ci—dessus sans 60 ml de dichlorométhane et l'on réfroidit à -20° sous azote. On ajoute goutte à goutte 38 ml d'hydrure de diisobutyl-20 aluminium . Au bout de 2 heures à 0°C/ on ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique dilué et l'on traite le mélange de la manière usuelle pour obtenir de-la 2/6-dichloro-4-hydroxyméthylpyridine. RMN de "*"H : 7/64 (2H/s)/ 4/98 (2H/s).
25 Par oxydation de 1/2 g de l'alcool ci-dessus selon les conditions de Swern (0,33 ml de chlorure d'o-xalyle ; 0/54 ml de diméthylsulfoxyde ; 2/35 ml de triéthylamine), on obtient 1,2 g de (2,6-dichloro-4-pyridyl)méthanal. RMN de 1H : 10,02 (lH,s), 7,68 (2H/s). 30 On dissout 1,2 g de l'aldéhyde ci-dessus dans
40 ml de dichlorométhane et l'on ajoute 2/4 g de carbo-éthoxyméthylènetriphénylphosphorane. Au bout de 18 heures à 25°C, on concentre la solution sous vide et l'on lave le résidu à l'hexane. On concentre les eaux de lavage 35 combinées sous vide pour obtenir 1/2 g de 3-(2/6-dichloro-4—pyridyl)propénoate d'éthyle. RMN de "'"H : 7/50 (2H/d)/
J
S
52
2,28 (2H,s), 6,52 (2H,d), 4,29 (2H,q), 1,32 (3H,t).
On ajoute 0,25 g de l'ester ci-dessus à l'ylide préparé à partir de 0,24 g d'iodure de triméthylsulfoxonium et d'hydrure de sodium (0,044 g d'une dispersion à 60 % dans l'huile minérale) à 25°C sous azote dans 4 ml de diméthyl-sulfoxyde. Au bout de 18 heures à 25°C, on ajoute de l'eau avec précaution et l'on traite le mélange de la manière usuelle. Par purification par chromatographie (silice ; éther/hexane), on obtient 0,12 g de (±)-(trans-2-(2,6-dichloro-4-pyridyl)cyclopropyl]formiate d'éthyle. RMN de 1H : 6,93 (2H,s), 4,16 (2H,q), 2,42 (lH,ddd), 1,99 . (1H,ddd), 1,69 (lH/ddd), 1,30 (2H,m), 1,25 (3H,t).
On dissout 0,34 g de l'ester ci-dessus dans 7 ml de .dichlorométhane sous azote et l'on refroidit à -20°C. On ajoute goutte à goutte 2,8 ml d'hydrure de diisobutyl-aluminium. Au bout de 0,5 heure, on ajoute avec précaution 0,5 ml de méthanol, puis 5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M. On traite le mélange de la manière usuelle. RMN de 1H : 6,98 (2H,s), 3,64 (2H,m), 3,30 (1H,large s), 0,9-2,0 (4H,m).
On oxyde 0,21 g de l'alcool ci-dessus en utilisant les conditions de Swern (0,1 ml de chlorure d'oxalyle ; 0,15 ml de diméthylsulfoxyde ; 0,66 ml de triéthylamine)
pour obtenir 0,2 g de (-)-[trans-2-(2,6-dichloro-4-pyridyl)cyclopropyl]-méthanal. RMN de "'"H : 9,44 (lH,d), 6,96 (2H,s), 1,0-2,6 (4H,m).
On traite 2..ml. d'.une seibitttion de"diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne à -60°C, préparée à partir de 0,7 ml de n-butyl-lithium et de 0,16 ml de diisopropylamine avec 0,26 g de 4-phosphono-3-méthylcro-tonate de triéthyle. Au bout de 2 heures à -60°C, on ajoute 0,2 g de l'aldéhyde ci-dessus. Au bout de 2,5 heures à 25°C, on ajoute de l'eau et l'on traite le mélange de la manière usuelle. Par purification par chromatographie (silice ; éther/hexane), on obtient 0,18 g de (±)-(2j3,4|0-éthyl-3-méthyl-5-[trans-2-(2,6-dichlorô-4-pyridyl)cyclo-
53
propyl]penta-2/4-diénoate d'éthyle. RMN de "'"H : 6/92 (2H/ s), 6/22 (lH/d)/ 5,75 (2H,m)/ 4/13 (2H/q), 2,24 (3H,s), 1,94 (2H,m)/ 1/41 (lH,m)/ 1,28 (lH,m), 1,22 (3H,t).
On transforme l'ester ci-dessus en le composé du 5 titre par analogie à l'Exemple 1 (vi).
Exemple 14
(£)-•( 2E,4E) N-( 1, 2-diméthylpropyl )-5- [ trans-2- ( 3-v 4-dibromophényl ) cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 59)
On agite rapidement 54 g de 3-nitro-4-bromotoluène 10 (Lancaster) dans 100 ml d'une solution eau-éthanol (1:1) et l'on ajoute à 25°C 84 g de poudre de fer (BDH).
On chauffe ce mélange au reflux et l'on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes) 2,19 g d'acide chlorhydrique concentré dans 50 ml d'une solution eau-éthanol 15 (1:1). Au bout de 4 heures de reflux, on refroidit le mélange, l'alcanilise avec une solution d'hydroxyde de potassium à 15 % et le filtre sur Célite en lavant avec 2 fois 50 ml d'éthanol. On dilue le mélange résultant avec 1000 ml d'eau et le traite de la manier usuelle pour obtenir 43,6 g 20 de 3-amino-4-bromotoluène. RMN de "'"H : 7,25 (lH,-d), 6,40 (2H,m), 3/96 (2H, large s), 2,2 (3H,s).
On agite 24 g de 1'aminotoluène ci-dessus dans 230 ml d'acide bromhydrique concentré à 0°C. On ajoute 9/8 g de nitrite de sodium (BDH) dans 35 ml d'eau en mainte-25 nant la température de réaction entre 0° et 5°C. On verse le mélange sur 37 g de bromure cuivreux (BDH) dans 230 ml d'eau et de l'acide bromhydrique à 50°C. Au bout d!e 2 heures à 50°C et 18 heures à 25°C, on ajoute de l'eau et l'on traite le mélange de la manière usuelle. Par purification 30 par jdistillation (100°C, 66,66 Pa), on obtient 12,7 g de 3,4-dibromotoluène. RMN de "'"H : 7,53 (2H,m), 6., 95 (1H, dd), 2,30 (3H,s).
On refroidit à -10°C 5 g du toluène ci-dessus dans 20 ml d'acide acétique cristallisable (BDH) et 32,6 g 35 d'anhydride acétique. On ajoute goutte à goutte 7,8 g d'acide sulfurique en maintenant la température de réaction
1)
54
10
au-dessous de -5°C. On ajoute par portions 6 g de trioxyde de chrome (BDH)/ en maintenant la température de réaction entre -5° et 0°C. Au bout de 15 minutes à 0°C, on verse le mélange sur 150 g de glace et le' traite de la manière usuelle pour obtenir du diacétoxyméthyl-3 / 4-dib.romobenzène. RMN de 1H : 7/53 (2H,m), 6/95 (lH/dd)/ 2/30 (6H/s).
On reprend le diacétate ci-dessus dans 15 ml d'éthanol/ et l'on ajoute 15 ml d'eau et 1/5 ml d'acide sulfurique concentré. Au bout d'une heure de reflux/ on traite la solution de la manière usuelle pour obtenir 2/25 g de 3/4-dibromobenzaldéhyde. RMN de "'"H : 10/04 (lH,s), 7/53 (2H,m)/ 6/95 (lH/dd).
On dissout 2/25 g de l'aldéhyde ci-dessus dans 25 ml de dichlorométhane et l'on ajoute 2/96 g de carbo-éthoxyméthylènetriphénylphosphorane. Au bout de 18 heures à 25°C/ on concentre la solution sous vide et on lave le résidu à l'hexane. On concentre sous-'vide les liqueurs de lavage d'hexane rassemblées peur obtenir 2/4 g de 3-(3,4-dibromophényl)propénoate d'éthyle. RMN de "'"H : 7/7 (2H/m), 20 7/50 (lH/d)/ 7/15 (lH/dd), 6,32 (lH/d), 4,26 .(2H,q), 1/33 ( 3H,t) .
On refroidit à -20°C 2,4 g de l'ester ci-dessus dans 25 ml de dichlorométhane sous azote et l'on, ajoute goutte à goutte 14,5 ml d'hydrure de diisobutylaiuminium. 25 Au bout de 18 heures à 25°C, on ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique dilué et l'on traite le. mélange de la manière usuelle pour obtenir 2,04 g de 3-(.3,4-dibromophényl )prop-2-ène-l-ol. RMN de "'"H : 7,53 (-2H,m) , 7,13 (lH,dd), 6,56 (lH,d), 6,20 (lH,dt), 4,30 (2H,d), 1,98 30 (1H,s).
On traite 2 g de l'alcool ci-dessus avec 35 ml de diéthyl-zinc et 15,52 ml d'iodométhyle dans■1'hexane de la manière usuelle pour obtenir 1,3 g de (±)-[trans-2-(3,4-dibromophényl)cyclopropyl]méthanol. RMN de ^H T 35 7,40 (lH/d)/ 7,30 (lH,d), 6/76 (lH,dd), 3,53 (2H,d), 2,30 (1H/S), 1/68 (lH/m)./ 1,33 (lH/m)/ 0,87 (2H,m).
55
On convertit l'alcool ci-dessus en le composé du titre par analogie aux étapes (iv) à (vi) de l'exemple 1.
On prépare (i) le (~)-(2E,4E) N-isobutyl-3-méthyl-5-[trans-2-(3/4-dibromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-5 diénamide (composé 60) et (ii) le ( - ) - ( 212,4E) N-(2-méthyl-but-2-ényl)-3-méthyl-5-[trans-2-(3,4-dibromophényl)cyclopropyl] penta-2, 4-diénamide (composé 93) d'une manière analogue en utilisant le 3-méthylphosphonocrotonate de triéthyle et (i)'1'isobutylamine et (ii) la 2-méthylprop-10 2-énylamine, respectivement.
Exemple 15
(-)-(2E,4E) N-(l,2-diméthylpropyl)-5-[trans-2-(3/5-dichloro-4-bromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 61)
15 On traite 11,8 g de p—aminobenzonitrile (Aldrich)
dans 250 ml .de chloroforme anhydre sous azote avec 4,05 g de chlorure de sul-furyle (BDH) s n mai ntenant la teméprature de réaction au-dessous de 35°C. Au bout de 2 heures de reflux, on verse le mélange sur de la glace et 1'alcalinise 20 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2M. Par traitement de la manière usuelle, on obtient 18,2 g de 3,5-dichloro-4-aminobenzonitrile. RMN de ^"H : 7,35 (2H,s), 4,70 (2H,
large s).
On traite 18,7 g de 11aminonitrile ci-dessus dans 25 190 ml d'acide bromhydrique concentré à 0°C avec 7,6 g de nitrite de sodium dans 30 ml d'eau. On verse le mélange résultant sur 28,7 g de bromure cuivreux dans 180 ml d'eau et 30 ml d'acide bromhydrique à 50°C. Au bout de 2 heures à 5.0°C et 18 heures à 25°C, on dilue le mélange 30 à l'eau et le traite de.la manière usuelle pour obtenir 9,2 g de 3,5-dichloro-4-bromobenzonitrile. RMN de "*"H : 7,63 (2H,s).
On traite 5 g du nitrile ci-dessus dans 100 ml d'éther sous azote avec de l'hydrure de diisobutylaluminium 35 (22 ml d'une solution 1M dans le toluène). Au bout de 18 heures à 25°C, on ajoute 150 ml de 1,4-dioxanne et
56
10 ml d'eau, puis 250 ml d'acide chlorhydrique dilué. Au bout de 30 minutes à 25°C, on traite le mélange de la manière usuelle pour obtenir 14,52 g de 3,5-dichloro-4-bromobenzaldéhyde. RMN de ^"H : 9,89 (lH,s), 7,85 (2H,s).
5 On convertit l'aldéhyde ci-dessus en le composé du titre par analogie à l'exemple 1.
On prépare le (-)-(2lS,4E0 N-isobutyl-3-méthyl-5-[trans-2-(4-bromo-3,5-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 62) d'une manière analogue en uti-10 lisant le 4-phosphono-3-méthylcrotonate de triéthyle et 1'isobutylamine.
Exemple 16
(- )- ( 2E, 4E ): N- (1, 2-d.iméthylpropyl ) -5- [ trans-2- ( 4-(2,2-dibromoéthényl)phényl)cyclopropyl]penta-2,4-15 diénamide (composé 65)
On traite 2,46 g de 4-formvbenzoate d'éthyle (Lancaster) dans 30 ml de dichlorométhane) sous azote avec 15,7 g de triphénylphosphine et 9,9 g de tétrabromure de carbone à 0°C. Au bout de 1,5 heure à 25°C,. on ajoute de 20 l'eau et l'on traite le mélange de la manière usuelle. Par purification par chromatographie (silice- ; éther/ hexane), on obtient 3,32 g de 4-(2,2-dibromoéthényl)-benzoate d'éthyle. RMN de ^"H : 8,0 (2H,d), 7,50 (2H,d), 7,45 (lH,s), 3,85 (3H,s).
25 On traite 3,32 g de l'ester ci-dessus dans 10 ml de dichlorométhane à 0°C sous azote avec 21 ml d'-hydrure de diisobutylaluminium. Au bout de 1 heure à 0°C, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué et l'on traite le mélange de la manière usuelle pour obtenir 3,18 g d'alcool 4-(2,2-30 dibromoéthényl)benzylique. RMN de "'"H : 7,50 (2H,d), 7,41 (lH,s), 7,20 (2H,d), 4,33 (2H,s), 3,65 (lH,s).
On oxyde 3,18 g de l'alcool ci-dessus en utilisant les conditions de Swern (0,96 ml de chlorure d'oxalyle ; 1,56 ml de diméthylsulfoxyde : 6,9 ml de triéthylamine) 35 dans le dichlorométhane pour obtenir 2,04 g de 4-(2,2-dibromoéthényl)benzaldéhyde. RMN de ^"H : 10,94 (lH,s),
57
7,86 (2H,d), 7,61 (2H, d), 7,45 (lH,s).
On convertit l'aldéhyde ci-dessus en le ( — ) — 2^E, — • '41') - 5- [ trans-( 4- ( 2, 2-dibromoéthényl )phényl ) cyclopropyl ] -penta-2,4-diénoate d'éthyle par analogue aux étapes (i) à (v).de l'exemple 1. On convertit l'ester ci-dessus en le composé du titre par analogie avec les étapes (v) et (vi) de l'exemple 3.
Exemple 17
(±)-(2E,4E) N-(1,2-diméthylpropyl)-5-[trans-2-(4-éthynyl-phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 66)
On traite avec 8,1 ml de n-butylllithium 1,43 g de (±)-trans-2—[4-(2, 2— dibromoéthényl)phényl]cyclopropyl-méthanol (préparé comme dans l'Exemple 16) dans le tétrahydrofuranne anhydre sous azote à -40°C. Au bout de 4 heures à 25°C, on ajoute de l'eau et l'on traite le mélange de la manière usuelle. Par purification par chromatographie (silice ; éther/hexane), on obtient 0,62 g de ( — )—trans—2- (4-éthtnylphényl ) cyclcpropane-méthanol. P.MN de : 7,41 (2H,d), 6,90 (2H,d), 3,30 (2H,d), 2,95 (IH, s), 2,59 (lH/s) ,- 1/.85 (lH,m), 1,34 (lH,m), 0 ,-90 • ( 2H ,m) .
On convertit l'alcool ci-dessus en le composé du titre par analogie à l'Exemple 1.
Exemple 18
(-)—(2E,4E) N-(1,2-diméthylpropyl)-5-[trans-2-(&,4,5-triphényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 67)
On convertit le 4-amino-3,5-dichlorobenzonitrile
!
en le composé du titre par analogie à l'exemple 15 en utilisant de l'acide chlorhydrique et du chlorure cuivreux (BDH) à la place de l'acide bromhydrique et du bromure cuivreux.
On prépare le (-)-(2E,4E) N-isobutyl-3-méthyl-5-[trans-2-(3,4,5-trichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 68) d'une manière analogue en, utilisant le 3-méthylphosphonocrotonate de triéthyle et 1'isobutylamine.
58
10
15
20
25
30
Exemple 19
(j)-(2E/4Z) N-(1/2-diméthylpropyl)-4-fluoro-5-[trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 69)
dispersion à 60 % dans l'huile minérale (BDH)) dans 30 ml de THF avec 2/7 ml de fluoracétate d'éthyle (2/7 ml) (Lancaster) et 3/8 ml d'oxalate de diéthyle (BDH). Au bout de 4 heures à 80°C, on ajoute 6 g de (-)-trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropylméthanal (6 g) (exemple 2(i) et exemple 1(i i) à (iv). Au bout de 18 heures à 25°C, on ajoute de l'ead et l'on traite le mélange de la manière usuelle.. Par purification par chromatographie (silice/ hexane/éther), on obtient 4 g de (-)-(2Z)-3-[trans- 2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropyl]-2-fluoropent-2-énoate d'éthyle. RMN de ~H : '7/30 (lH/d)/ 7/15 (lH/d)/ 6/90 (1H/ ad), 5/70 (lH/dd)/ 4/30 (2H.-q)/ 2/08 (2H/ia)/ 1/35 (2H/m)/ 1/30 (3H/t).
On dissout 4 g de l'ester ci-dessus dans 30 ml de dichlorométhane et l'on refroidit à -20°C sous azote. On ajoute goutte à goutte 26 ml d'hydrure de. diisobutyl-aluminium. Au bout de 18 heures à 25°C/ on ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique dilué et l'oa traite le mélange de la manière usuelle pour obtenir 3/3. g de ( - ) - ( 2Zr) -3- [trans-2-( 3,4-dichlorophényl ) cyclopropyl ] -2-fluoroprop-2-ène-l-ol. RMN de "'"H : 7/32 (lH/d)/ 7/17 (1H/ d)/ 6/90 (lH/dd), 4/10 (2H/dd)/ 3/60 (lH,t), 1/90 (2H/m), 1/20 (2H/m).
On oxyde 3/3 g de l'alcool ci-dessus en utilisant les conditions de Swern (1/2 ml de chlorure d'oxalyle ; 2/0 ml de diméthylsulfoxyde ; 8/8 ml de triéthylamine)
dans le dichlorométhane pour obtenir 3/25 g de (i)-(2Z)-3-[trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropyl]-2-fluoro-prop-2-énal. RMN de ^H : 9/20 (lH,d), 7,39 (lH/d), 7,22 (lH/d)/ 6/95 (lH/dd)/ 5/60 (lH/dd)/ 2,20 (2H,m), 1,50 (2H,m).
On traite de l'hydrure de sodium (0/74 g d'une
59
On dissout 0,5 g de l'aldéhyde ci-dessus dans 5 ml de dichlorométhane sous azote et l'on traite avec 0/67 g de carboéthoxyméthylènetriphénylphosphorane à 25°C.
Au bout de 18 heures à 25°C/ on concentre la solution 5 sous vide et on lave le résidu à l'hexane. On concentre sous vide les liqueurs de lavage à l'hexane rassemblées pour obtenir 0/58 g de {-)-(2E/4Z)-4-fluoro-5-[trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénoate d'éthyle. RMN de "'"H : 7/30 (lH/d)/ 7,00 (3H/in), 6/05 (1H/ 10 d)/ 5,90 (lH/m), 4,20 (2H/q), 2/00 (2H,m), 1/30' (3H,t), 1,30 (2H,m).
On convertit l'ester ci-dessus en le composé du titre par analogie avec l'exemple l(vi).
Exemple 20
15 (-)-(2E/4Z) N-isobutvl-3-méthvl-4-fiuoro-5-[trans-2-(3,4-dichlorophényi)cyclopropylj penta-2,4-diénamide (composé 70)
On traite 2,59 g de (-)-(2Z)-2-fluoro-3-[trans-
2- ( 3 /4-dichlorophénya. ) cyclopropyl ] prop-2-énal ( exemple 19) dans 10 ml d'éther à 0°C sous azote avec de l'iodure
20 de méthylmagnésium, préparé à partir de 0,26 g de de tournures de magnésium et 0,7 ml d'iodure de méthyle dans 20 ml d'éther. Au bout de 18 heures à 25°C, on traite le mélange de la manière usuelle. Par purification par chromatographie (silice, éther/hexane), on obtient 25 2,0 g de '(-)-(3Z)-4-[trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclo-
propyl]but-3-ène-2-ol. RMN de 1H : 7,23 (lH,d)., 7/05 (1H, d), 6/90 (lH/dd), 4,52 (lH/m)/ 4,23 (lH,m), 3/0-(1H,s), 1/80 (2H/m)/ 1,35 (3H,d), 1/18 (12H,m).
On oxyde 2/0 g de l'alcool ci-dessus en utilisant 30 les conditions de Swern (0/7 ml de chlorure d'-oxalyle ; 61 ml de diméthylsulfoxyde ; 5,1 ml de triéthylamine)
dans du dichlorométhane pour obtenir 1/5 g de {-)-{3Z)~
3-fluoro-4-[trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropyl]-but-3-ène-2-one. RMN de 1H : 7,30 (lH,d), 7,10 (2H,d),
35 6,95 (lH/dd)/ 5/70 (lH/dd)/ 2/32 (3H/d)/ 2/10 (2H,m)/ 1/43 (2H/m).
60
10
15
20
25
30
On ajoute goutte à goutte 50 g de chlorure de chloracétyle (Aldrich)/ en agitant/ à 70 ml d'isobutylamine (Aldrich) dans 250 ml d'éther anhydre à 0°C. Lors-
traite de la manière habituelle pour obtenir le N-iso-butyl-2-chloracétamide. On chauffe 20 g de ce dernier pendant 3 heures à 120°C avec 23 g de phosphite de triéthyle. On soumet le mélange à une distillation sous vide pour obtenir 22/5 g de N-isobutyldiéthylphosphono-acétamide (Eb.. 140-142/5°C à 13/3 Pa).
On traite une solution de diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne sous azote/ préparée à partir de 2/3 ml de n-butyllithium et de 0/51 ml de diisopropylamine à -70°C avec 0/46 g de diéthyl-N-isobutyl-phosphonoacétanvide dans le tétrahydrofuranne anhydre. Au bout de 2 heures à 25°C/ on ajoute 0/5 g de la cétone ci-dessus. Au bout de 18 heures à 25°C/ on ajoute de l'eau et l'on traite le mélange de la manière usuelle. Par purification par chromatographie (silice/ éther/ hexane)/ on obtient 0/24 g du composé du titre.
On prépare le (±)-(2Z_/4E) N-( 2-méthylprop-2-ényl ) -
3-méthyl-4-fluoro-5-[trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropyl ] penta-2 /4-diénamide ' (composé 94 d'une manière analogue en utilisant la 2-méthylprop-2-énylamine à-, la place de l'isobutylamine.
Exemple 21
(-) - ( 2E / 4E ) N- ( 1 / 2-diméthylpropyl ) -5- [ trans-2-;( 3-chloro-
4-bromophényl)cyclopropyl3penta-2/4-diénamide (composé 71 ) Préparation par analogie avec l'Exemple 14- en utilisant de l'acide chlorhydrique et du chlorure cuivreux à la place de l'acide bromhydrique et du bromure cuivreux.
On prépare le (i)-( 2Ey4_E) N-isobutyl-3-méthyl-5-[trans-2-(3-chloro-4—bromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 72) d'une manière analogue en utilisant le 3-méthyl-4-phosphonocrotonate de triéthyle et 11isobutylamine à la place du 4-phosphonocrotonate de que le mélange atteint la température ambiante/, on le
61
triéthyle et de 1/2-diméthylpropylamine.
On prépare d'une manière analogue le (±)- ( 213/4E)-(1/2-diméthylpropyl)-5-[trans-2-(3-bromo-4-chlorophényl)-cyclopropyl]penta-2/4-diénamide (composé 73) et le 5 (-)-( 2IS/4IS) N-isobutyl-3-méthyl-(- [ trans-2- (3-bromo-4-
chlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 74) en partant de 4-chloro-3-nitrotoluène.
Exemple 22
(- )-( 2E/4E) N-isobutyl-3-méthyl-5-[ trans-2 - (-4-benzyl-20 phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 75)
On traite 12/5 g de zinc en .poudre (BDH) dans 15 ml d'eau à 25°C avec 1/25 g de chlorure mercurique (Aldrich). On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré et enlève l'excès d'eau par décantation. On ajoute 5 g d'acide 25 4-benzoylbenzoïque (Lancaster)/ puis 15 ml d'eau// 2 ml d'acide acétique cristallisable et 15 ml de toluène. On ajoute encore .20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Au bout de 7 heures de reflux/ on filtre le mélange et le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué. Par traite-20 ment de la manière usuelle/ on obtient 4 g d'acide 4-benzylbenzoïque.
On dissout 4 g de l'acide ci-dessus dans 50 ml d'éthanol et l'on traite avec 0/5 ml d'acide sulfurique concentré. Au bout de 3 heures de reflux/ on concentre 25 le mélange sous'vide et l'on traite le résidu de la manière usuelle pour obtenir 4 g de 4-benzylbenz.oate d'éthyle. RMN de "'"H : 8,00 (2H,àd), 7,28 (7H,mr)/ 4/39 (2H/q)/ 4/04 (2H,s)/ 1,40 (3H,t).
On traite 4 g de l'ester ci-dessus dans l'éther 30 anhydre sous azote à 0°C avec 0/9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Au bout de 1 heure à 0°C et 18 heures à 25°C, on ajoute de l'eau avec précaution et l'on traite le mélnge de la manière usuelle pour obtenir 2,52 g d'alcool 4-benzylbenzylique. RMN de "'"H : 7/21 (9H/m)/ 35 4/53 (2H/S-)/ 3/95 (2H,s)/ 2/10 (1H, large s).
On oxyde 2,52 g de l'alcool ci-dessus en utilisant
62
les conditions de Swern (1/2 ml de chlorure d'oxalyle ; 1/8 ml de diméthylsulfoxyde ; 8/8 ml de triéthylamine) dans du dichlorométhane pour obtenir 1/33 g de 4-benzyl-benzaldéhyde. RMN de 1H : 9/93 (lH/s)/ 7/78 (2H/d)/ 7/33 (2H/d)/ 7/20 (5H/s), 4/04 (2H,s).
On convertit l'aldéhyde ci-dessus en le composé du titre par analogie avec l'exemple 15.
On prépare le (-)-( 213 / 4iE ) N-( 1, 2-diméthylpropyl ) -5-trans-2-(4-benzylphényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 76) d'une manière analogue en utilisant du 4-phosphonocroto.nate de triéthyle et de la l/-2-diméthyl-propylamine.
Exemple 23
(±)-( 2Z /4E ) N-isobutyl-2-f luoro-3-méth,yl-5- [ trans-2- (-3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide(composé 77)
On chauffe ensemble à 140-145°C pendant 6 heures dans un récipient équipé d'une colonne de fractionnement 25 g de bromofluoracétate d'éthyle (Fluorochem) et 29 g de phosphite de triéthyle (Aldrich). Lorsque la .totalité du bromure d'éthyle a été chassée par distillation/ on distille le résidu pour obtenir 22 g de 2-fluoro^2-phosphoacétate de triéthyle (Eb. 98-108°C à 106/6 Pa). On ajoute goutte à goutte 20 g de ce dernier composé à de l'hydrure de sodium lavé à l'hexane (3,3 g d'une dispersion à 6^0 %*) dans 85 ml d'éther anhydre. Au bout de 3 heures à la température ambiante et 30 minutes au reflux/ on ajoute 6/1 ml d'acétone et l'on agite le mélange pendant 4 jours à la température ambiante sous azote. Après traitement classique/ on distille le produit brut pour obtenir 4 g de 2-fluoro-3-méthyl-but-2-énoate d'éthyle (Eb. 60-62°C à 2 kPa). (Réf. Machleidt et Wessendorf/ Ann. 674/ 1/ (1964)).
On chauffe ensemble au reflux dans 60 ml de tétra-chlorométhane sous éclairage par une lumière brillante 4 g (27/4 mmoles) de 2-fluoro-3-méthyl-but-2-énoate d'éthyle/ 5/36 g (30 mmoles) de N-bromosuccinimide
(Aldrich) et 30 mg de peroxyde de benzoyle. Au bout de 2 heures# on chasse le solvant et l'on reprend le résidu dans l'hexane, le filtre sur "Celite" et le concentre. Par distillation moléculaire/ on obtient 4 g d'un mélange de (E) et (_Z )-4-bromo-2-fluoro-3-méthylbut-2-énoates d'éthyle que l'on chauffe au reflux dans une colonne de Vigreux avec 3/82 g (23/07 mmoles) de phosphite de triéthyle à 140-150°C. Au bout de 2 heures/ on purifie le produit brut par distillation directe pour obtenir 3/5 g de 2-fluoro-3-méthyl—4-phosphonocrotonate de triéthyle (Eb. 160-170°C à 66/66 Pa).
On traite une solution de diisopropylamidure de lithium/ préparée à partir de 6/25 ml de n-butyl-lithium et 1/4 ml de diisopropylamine/ dans 10 ml de THF à —70°C sous azote avec 2/82 g du phosphonocrotonate ci-dessus. Après 2 heures à -70°C, on ajoute 2/15 g de (-) -trans-2- ( 3 , 4—dichlorophényl ) cycloprcpylméthanal. Au bout de 18 heures à 25°C/ on ajoute de l'eau et l'on traite le mélange de la manière usuelle. Par purification par chromatographie (silice/ éther/hexane)/ on obtient 2/4 g de (-)-(2E/4E)-2-fluoro-3-méthyl-5-[trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénoate d'éthyle. RMN de 1H : 7/23 (lH/d)/ 7,10 (lH,d), 6/83 (lH/-dd), 6,75 (lH/dd), 5,77 (lH,dd), 4,28 (2H,q), 2,27 (3H,d), 1/87 (2H,m), 1,33 (3H,t), 1,33 (12H,m).
On convertit l'ester ci-dessus en le composé du titre par analogie avec l'exemple 1.
On prépare le (i)-(2Z_,4E) N-(2-méthylprop-2-ényl)-2-fluoro-3-méthyl-5[trans-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl] penta-2 ,4-diénamide (composé 78) d'une manière analogue en utilsiant la 2-méthylprop-2-énylamine à la place de 1'isobutylamine.
Exemple 24
On prépare le (i) —( 2.E/4I5) N—(1, 2—diméthylpropyl )— 5-[ r-l-f luoro-£-'2-( 3 / 4 / 5-tr ichlorophénylcyclopropyl ] -penta-2/4-diénamide (composé 79) à partir de l'ester
64
(Z_)-3-(3/4 / 5-trichlorophényl )-2-fluoroprop-2-énoate d'éthyle par un procédé analogue à celui de l'Exemple 23. On prépare l'ester en traitant une suspension de 0/33 g d'hydrure de sodium dans 10 ml de tétrahydrofuranne 5 sous azote avec 1/83 g d'oxalate de diéthyle et.1/33 g de fluoracétate d'éthyle. Au bout de 4 heures de reflux/ on ajoute au mélange refroidi 2/62 g de 3/4,5-trichloro-benzaldéhyde (préparé comme dans l'Exemple 18). Au bout de 18 heures à 25°C/ on ajoute de l'eau et l'on traite le 10 mélange de la manière usuelle. Par purification-par chromatographie (silice/ hexane/éther)/ on en obtient 2/5 g. RMN de XH :• 7/63 (2fi,s), 6/77 (lH/d)/ 4/35 (2H/q)/ 1/38 (3H/t).
On prépare les composés suivants d'une manière 15 analogue en partant de l'aldéhyde/ du réactif de Wittig et de l'amine indiqués ci-dessous.
Composé Nom du Composé
K°
(±)-(2£,4E) îi-Isobutyl-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4,5-trichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)*(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[r-1-fluoro-ç-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E/Z.4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2 -(3,4-dibromophényl)cyclopropy1]penta-2,4-diénamide, mélange -à 5:4 d'isomères 2JS:2_Z.
(±)-(2S/Z.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dibromophényl)cyclopropyl]penta-2 ,4-diénamide , mélange à 1:1 d' isomères 2E:2_Z. •
(±)~(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dibromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2E/Z.4E) N-lsobutyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dichloro-phényl)cyclopropyl]-3-méthylpenta-2,4-diénamide, mélange à 4:1 d'isomères 2I5,4,E:2_Z,4E.
(±)-(2E/Z,4E) N (2,2-Diméthylpropyl)-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2 - (3 , ^ - dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide,
25
80
81
82
83
30
84
85
35
86
65
mélange à 2:1-des isomères 2E_,4IL : 2_Z ,4lï.
(±)-(2£/2s,4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-£-2-(3,4,5-trichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide. (±)-(2Z.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4,5-trichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4,-diénamide. (±)-(2E/Z.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3-chloro-4-bromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide,
mélange à 1:1 d'isomères 212,4IÏ:2£,4IS.
(±)-(2E/g,4E) N-(2-Méthylprop-2-ény1)-3-méthyl-5-[r-1-fluoro-ç-2 -(3-chloro-4-bromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide, mélange à 2:1 "d*isomères 2E',4E:2_Z:4]ï.
(±)-(2Z.4E) N-(2-Methylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2- (3-chloro-4-bromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide. (±)-(2Jï,4E) N-Isobutyl-2-fluoro-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3-chloro-4-bromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide. (±)-(2E/2.4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-2-fluoro-3-méthyl-5-[ r-l-fluoro -ç_- 2 - ( 3 -chloro -4 -bromophényl ) cyclopropyl ] penta -2,4-diénamide.
(±)-(2E/S.4E) N-(2-Méthylprop-2-é-nyl)-3-méthyl-5-[r-fluoro-ç-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide. (±)-(2E/£,4E) N-(2-Butyl)-2-fluoro-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2- (3,^--dichlorophényl) cyclopropyl] penta- 2 ,4-diénamide , mélange à 7:1 d'isomères 2_Z:2_E.
(+) - ( 2E/Z. . 4-E) N - ( 2 -Méthylprop - 2 - ény 1 ) - 2 - f luoro - 3 - méthyl - 5 -[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide, mélange à 6:1 d'isomères 2.Z,2I£.
(+)-(2E/2,4E) N-Isobutyl-2-fluoro-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2 -(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide, mélange à 3:1 d ' isomères- 2_Z: 2jï.
(±)-(2E/Z,4E) N-(2-Butyl)-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2 ,4-diénamide , ?.
mélange à 3:2 d'isomères 2jï,2_Z.
(±)-(2Z,4E) N-(2-Butyl)-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dichlorophenyl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
(±)-(2JE/Z,4E) N-(2-Butyl)-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dibromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide,
mélange à 5:1 d'isomères ' 2IÏ,ZZ_.
66
115 (±)-(2E/Z,4E) N-Isobutyl-l-fluoro-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2 - ( 3 , 4 - dibromophenyl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide,
mélange à'6:1 d'isomères' 2Z,2E.
116 (±)-(2E/Z,4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-2-fluoro-3-methyl-
5
5-[r-1-fluoro-ç-2-(3,4-dibromophény1)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide, mélange à 5:1 d'isomères 2ïZ:2E.
117 (±)-(2 E/Z,4E) N-(2-Butyl)-2-fluoro-3-méthyl-5-[r-1-f luoro-c-2-(3,4-dibromophényl)cyclopropyl]penta- 2,4 -diénamide, mélange à 5:1 d'isomères 2Z_:2E.
j 118 (±)-(2E,4E) N-Isobutyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-
dibromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
15
.Composé N°
Aldéhyde RCHO Réactif de.
où R =
Wittig
Aminé
20
25
30
35
SO
81
82
83
84
85
86
87
88
101
102
103
104
105 92
109
110
111
112
113
114
3,^, d-Ci ^ ,fh
3,4-Cl2Ph
3r4-Br2Ph
3,4-Br2Ph
3,4-Br2Ph
3,4-Cl2Ph
3,4-Cl2Ph
3,4,5-Cl3Ph
3,4,5-ClgPh
3-C1,4-BrPh
3-C1,4-BrPh
3-C1,4-BrPh
3-C1,4-BrBh
3-C1,4-BrPh
3,4-Cl2Ph
3,4-Cl2Ph
3,4-Cl2Ph
3,4-Cl2Ph
3,4-Cl2Ph
3,4-Cl2Ph
3,4-Br2Ph
/ A \
d) (2) (2)
(1)
(2) (2) (2) (2) (2) (2)
(2)
(3) (3)
(2)
(3) (3) (3) (2) (2) (2)
isobutylamine
1,2-diméthylpropylamine
2-méthylprop-2-énylamine isobutylamine
1,2-diméthylpropylamine isobutylamine
2,2-diméthylpropylamine
2-méthylprop-2 -énylamine isobutylamine isobutylamine
2 -mé thylprop-2 -énylamine
2-méthylprop- 2-énylamine isobutylamine
2-méthylprop- 2 -énylamine
2 -méthylprop-2 -ény1aminé
sec-butylamine
2-méthylprop-2-énylamine isobutylamine sec-butvlamine sec-butvlamine sec-butvlamine
67
! 117
118
115
116
3,4-Br2Ph 3,4-Br2Ph 3,4-Br2Ph 3,4-Cl2Ph
(3) sec-butvlamine
(1) isobutylamine
(3) isobutylamine
(3) 2-méthylprop-2-énylamine
5
Réactif de Wittig 3 = 2-fluoro-3-méthylphosphonocrotonate de triéthyle.
Exemple 25
(±)-(2E/4E) N—( 1,2—diméthylpropyl)—5—[r—1—chloro—c—2—(3/4— •j_o dichlorophényl )cyclopropyl]penta-2/4-diénamide (composé 89)
On traite 34/8 g de carboéthoxyméthylènetriphényl-phosphorane dans 100 ml de dichlorométhane sous azote à -70°C avec 10/1 g de triéthylamine/ puis avec une solution de 7 g de chlore dissout dans 100 ml de tétrachlorure de 25 carbone en l'espace de 60 minutes. On réchauffe la solution à 25°C et l'on ajoute de l'eau/ et l'on traite le mélange de la manière usuelle pour obtenir 18/9 ç de carboéthoxv-chlorométhylènetriphénylphosphorane après recristallisation dans un mélange acétone/hexane.
20 (Référence : Denney et. Ross, J. Org. Chem/ 1962/ 27_, 998).
triphénylphosphorane dans 100 ml de dichlorométhane sous azote à 25°C avec du 3,4-dichlorobenzaldéhyde. Au bout de 18 heures à 25°C/ l'élimination du solvant sous vide est 25 suivie de la trituration dans l'hexane et l'on concentre les liqueurs dans l'hexane sous vide. Par purification par chromatographie (silice ; éther/hexane)/ on obtient 6/3 g de 3-(3,4-dichlorophényl)-2-chloroprop-2-énoate d'éthyle.
On convertit l'ester ci-dessus en le composé du 30 titre par analogie avec l'exemple 24.
On prépare le (i)-(2jÇ,4E) N-isobutyl-3-méthyl-5-[r-l-chloro-c-2~(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide (composé 90) et le (i)-(2Z_,4_E)-N-isobutyl-3-méthyl-5- [r-l-chloro-_c-2- ( 3,4-dichlorophényl ) cyclo-35 propyl]penta-2,4-diénamide (composé 91) d'une manière analogue en utilisant le 4-phosphono-3-méthylcrotonate
On traite 8,74 g de carboéthoxychlorométhylène-
i i
68
de triéthyle et 11isobutylamine à la place du 4-phosphono-crotonate de triéthyle et de la 1/2-diméthylpropylamine. Exemple 26
(-)-(2E/4E) N-isobutyl-5-[trans-2-(3/4-dichlorophényl)-5 cyclopropyl]penta-2,4-diènethioamide (composé 106)
On traite 3 g de trans-2-(3/4-dichlorophényl)-cyclopropaneméthane-méthanol (préparé dans l'Exemple 18) avec 4/85 g de carboéthoxyméthylènetriphénylphosphorane dans 30 ml de dichlorométhane. Par concentration sous 10 vide et filtration/ puis concentration/ on obtient 1/8 g de (t)-3-[trans-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl3prop-2- • énoate d'éthyle.
Par traitement de 1/8 g de l'ester ci-dessus avec de l'hydrure de diisobutylaluminium (12/6 ml d'une 15 solution 1M dans l'hexane) dans 100 ml de dichlorométhane/
on obtient/ après traitement de la manière usuelle, 1/33 g de (-)-3—[trans-2-(3/4-dichlorophénylcyclopropyl1prop-2-ène-l-ol.
On oxyde 1/33 g de l'alcool ci-dessus selon 20 les conditions de Swern (0/7 ml de chlorure d'oxalyle/
1/15 ml de diméthylsulfoxyde ; 3/8 ml de triéthylamine) dans le dichlorométhane pour obtenir le (~)-3-[trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropyl]prop-2-ène-l-al que l'on utilise directement dans l'étape suivante. 25 On ajoute 62/5 ml (0/1 mole) de n-butyl-lithium
à -70°C à 15/2 g (0/1 mole) de méthanephosphonate de diéthyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes/ on ajoute 5/8 g (0/05 mole) d'isothiocyanate d'isobutyle dans ^0 ml de tétrahydrofuranne. On abandonne le 30 mélange durant 16 heures environ à la température ambiante puis on le verse sur de l'eau glacée et l'extrait à l'éther. On lave la solution d'éther avec de la saumure et l'on chasse les solvants pour obtenir le N-isobutyl-2-(diéthoxyphosphonyl)acétothioamide. 35 On ajoute 0/7 g de N-isobutyl-2-(diéthoxy-
phosphoryDacétothioamide dans 5 ml de tétrahydrofuranne
69
à -70°C à 5/4 mmoles de diisopropylamidure de lithium dans
15 ml de tétrahydrofuranne. On laisse la température du mélange atteindre -20°C et l'abaisse de nouveau à -40°C.
On ajoute le (-)-3-[trarvs-2-( 3 ,4-dichlorophényl ) cyclopropyl ] prop-2-énal préparé précédemment dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On abandonne le mélange durant
16 heures environ à la température ambiante et le traite de la manière usuelle. On purifie la matière brute par chromtographie sur colonne (silice : hexane:éther 7:3)
pour obtenir le compsoé du titre.
On prépare le (±)-(2j2/4ïD) N-(i/2-diméthylpropyl )—5-[trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2/4-diènethioamide (composé 107) d'une manière analogue en utilisant le Np(l/2-diméthylpropyl)-2-(diéthoxyphosphoryl)-acétothioamide à la place du N-isobutyl-2-(diéthoxy-phosphoryl)acétothioamide.
On prépare le (-) -( 2E^< 4_E) N—( 1 / 2-diméthylpropyl )-5-[£-2-(3/4-dichlorophényl)-r-I-fiuorocyclopropyl]-penta-2/4-diènethioamide (composé 108) d'une manière analogue en le (£-2-(3/4-dichlorophényl)-r-l-fIuorocyclopropyl )méthane-méthanol à la place du trans-2-(3/4-dichlorophényl)cyclopropylméthane-méthanol par analogie avec l'Exemple 24.
Composé Tableau 2 - Données de RMN de :
È1
1 7,40(2H,d), 7,20(lH,dd) , 6>95(2H,d), 6„27(lH,dd), 5.,75(lH,d), 5,70(lH,dd), 5,25(lH,d), 3,98(lH,m), 2,00(lH,m), l,74(2H,m), 1,35 (lH.rn), l,25(lH,m), l,ll(3H,d), 0,91(6H,dd).
2 7,48(2H,d), 7,19(1H,dd), 6,94(2H,d), 6,25(lH,dd), 5,75(lH,d), 5,71(lH,dd), 5,50(lH,m), 3,18(2H,dd), 2,02(lH,m), l,81(lH,m), l,70(lH,m), l,32(lH,m), l,23(lH,m), 0,94(6H,d).
3 7,68(lH,s), 7,50(2H,s), 7,20(lH,dd), 6,29(lH,dd), 5,77(lH,d), 5,73 (1H, dd) , 5 ,25 (1H, d) , 3,98(lH,m), 2,19(lH,m), l,86(lH,ni), 1,74(lH,m), l,44(lH,m), l;37(lH,m), l,13(3H,d), 0,93(6H,dd).
4 7,79(3H,m), 7,55(lH,d), 7,45(2H,m), 7,23(2H,m)> 6,27(lH,dd), 5,78(lH,dd), 5,74(lH,d), 5,24(lH,d), 3,98(lH,m), 2,21(lH,m), 1,87 (lH,m) , l>72(lH,m), l^KlH.m), l,28(lH,m), l,10(3H,d), 0,91(6H,dd).
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
70
7j82(3H,m), 7,58(lH,d), 7,46(2H,m), 7,26(2H,m), 6,30(lH,dd), 5,79(lH,dd), 5,75 ( 1H, d), 5,48(lH,m), 3,19(2H,d), 2,23(lH,m), 2,88(lH,m); l,56(lH,m), l,28(lH,m), 0,98(9H,s).
7,80(3H,m), 7,54(lH,d), 7,45(2H,n), 7,22(lH,m), 6,20(lH,d), 5,77(1H,dd), 5,60, 5,51(lH,s), 5,50(lH,m), 3,15(2H,dd), 2,31, l,97(3H,s), 2,22(lH,m), l,86(2H,m), l,47(lH,m), l,25(lH,m), 0,93(6H,dd) .
7,40(2H,d), 7,21(lH,dd), 6,96(lH,d), 6,27(lH,dd), 5,81(lH,d), 5,71(lH,dd), 5,47(lH,m), 3,17(lH,d), 2,02(lH,m), l,73(lH,m), 1,36(lH,m), l,24(lH,m), 0,93(9H,s).
7,41(2H,d), 6,98(2H,d), 6,18(lH,d), 5,68(lH,dd), 5,62, 5,50(1H,s), 5,50(lH,m), 3,16(2H,dd), 2,28, l,98(3H,s), 2,00(lH,m), l,79(2H,m) lJ27(2H,m), 0,94(6H,d).
7,69(lH,s), 7,51(2H,s), 6,20(lH,d), 5,68(lH,dd), 5,63, 5,50(lH,s), 5,50(lH,m), 3,15(2H,dd), 2,28, l,98(3H,s), 2,17(1H,m), l,82(2H,m), l,40(2H,m), 0,94(6H,d).
7,56(2H,d), 7,28(1»,dd), 7,17(2H,d), 6,27(lH,dd), 5,75(lH,d), 5,72(lH,dd), 5,28(lH,d), 3,97(lH,m), 2,08(lH,m), l,74(2H,m), 1,41(1H,m), 1,30(3H,m), l7ll(3H,d), 0,92(6H,d).
7,53(2H,d), 7,18(2H,d), 6,19(lH,d), 5,68(lH,dd), 5,61(lH,s), 5 ,51(1H,J? t) , 3 ,14(2H, t) , 2,28(3H,s), 2,08(lH,m), 2,83(2H,m), 1,40(lH,m), 1,31(H,m), 0,93(6H,d).
7,19(1H,dd), 7,02(2H,d), 6,83(2H,d), 6,21(lH,dd), 5,73(1H, dd), 5,71(1H,d), 5,20(1H,d), 3,98(lH,m), 3,79(3H,s), 2,01 (lH,m), l,69(2H,m), l,29(lH,m), l,15(lH,m), l,08(3H,d), 0,91(6H,d).
7,21(lH,dd), 7, 12(4H,m), 6,29(lH,dd), 5,77(lH,d), 5,73(1H, dd), 5,30(lH,d), 4,00(lH,m), 2,ll(lH,m), l,75(2H,m), 1,37 (lH,m), 1,26(lH,ra), l,10(2H,d), 0,91(6H,d).
7,14(3H,m), 6,79(1H,dd), 6,25(lH,dd), 5,75(lH,d), 5,75(1H, dd), 5,21(lH,d), 3,98(1H,m), 2,15(lH,m), l,72(2H,m),1,32 (lH,m), 1,21(lH,m), l,09(3H,d), 0,91(6H,d).
7,25(1H,s), 7,19(1H,d), 6,80(lH,dd), 6,17(lH,d), 5,69(1H, dd), 5,61(lH,s), 5,46(1H,t), 3,12(2H,t), 2,23(3H,s), 2,11 (lH,m), l,73(2H,m), l,28(lH,m), l,20(lH,m), 0,91(6H,d). 7,43(lH,t), 7,18(lH,dd), 6,78(2H,m), 6,23(lH,dd), 5,72(1H,
d), 5,70(1H,dd), 5,23(lH,d), 4,00(lH,m), 2,02(lH,m), 1,75 (2H,m), l,28(2H,m), l,12(3H,d), 0,91(6H,d).
7,41(lH,t), 6,79(2H,m), 6,18(lH,d), 5,63(lH,dd), 5,68(lH,s), 5,46(lH,m), 3 ,10(1H,t), 2,22(3H,s), 2,00(lH,m), l,75(2H,m), l,28(2H,m), 0,91(6H,d).
7.14-7,48(5H,m), 6,27(lH,dd), 5,75(lH,d), 5,71(lH,dd), 5,49 (lH.m), 3,14(2H,d), 2,10(lH,ra), l,80(lH,m), l,40(lH,m), 1,30(lH,m), 0,91(6H,dd).
7.15-7,5(5H,m), 6,28(lH,d), 5,77(lH,d), 5,73(lH,dd), 5;28 (1H,d), 3,99(lH,m), 2,12(lH,m), l,78(2H,m), l,41(lH,m), 1,28 lH,m), 1,11(3H,d), 0,92(6H,dd).
7,32-7,48(lH,m), 6,20(lH,d), 5,68(lH,dd), 5,62-5,50(lH,m), 5,50(lH,m), 3 ,16(2H, dd) , 2,28-l,96(3H, s), 2,10(lH,ni), 1,81 (2H,m), l,41(lH,m), l,28(lH,m), 0,95(6H,d).
7,24-7,60(4H,m), 6,22(lH,d), 5,21(lH,dd), 5,73-5,51<1H,s), 5,51 (lH.n), 4,8ô(2H,s), 3,88 (2H,d), 2,29-i,58(3H,s), 2I10(lH,a)> l,80(lH,rsï, l,75(3H,s), l,4p(lHfm), l,29(lH,ir.) . 7,34(1H,dd), 7,15(3H,m), 6,97(lH,dd), 6,28(lH,dd), 5,81(1H, dd), 5,7'6(lK,d), SjSOClK.m), 3,18(2H,dd), 2,33(lK,ni), l,78(lH,m), l,62(lH,m), l,36(lH,m), 1,22(lH,m), 0,93 (6H,d). 7,33(lH,dd), 7,14 (3H,m), 6,95(lH,dd), 6,27(lH,dd), 5,78 (IH.dd), 5,73(lH,d), 5,24(lH,d), 3,99(lH,m), 2,43(lH,m), l,68(2H,m) , lf37(lH-,xn), l,23(lH,m), l,10(3H,d), 0,92(6H,dd). 7,37 (IH.dd), 7,26(2H,m), 6,97 (IH.dd), 6,21(lH,d), 5,78 (IH.dd), 5,10-5,00(1H,s), 5,00(lH,m), 3,15(2H,dd), 2,32 (lH,m), 2,30-1,9-6(3H,s) , 1,81 (lH.m), l,71(lH,m), 1,28 (2H,m), 0,94 (6H,d).
7,31-6,24(1H,d), 7,47(lH,m), 7,16(2H,m), 6799(lH,m), 5,78 (1H, dd), 5,65,35 5,52(lH,s), 5,50(lH,m)f 4,85(2H,s), 3,87(2H,d), 2,35(lH,m), 2,30-1,97(3H,s), l,83<lH,m), 1,60 (lH.œ), 1?75(3H, s), l,35(lH,in)t l,25(lH,m).
7,13-7,32(3H,ra) , 7,07(2H,dd), 6,17(lH,d), 5,69(1H,dd), 5,59, 5,50(lH,s), 5,50(lH,m), 3,12(2H,dd), 2,27, l,94(3H,s), 2,02(lH,ni) , l,78(2H,m) , l,47(lH,m), l,20(lH,m), 0,91(6H,d). 7,12-7y36(4H,m), 7,06(2H,dd), 6,23(lH,d), 5,72(2H,d& dd), 5,25 (1H,d) , 3,98(lH,ni), 2,06(lH,m), l,75(2H,m), l,35(lH,m), l,22(lH,m), 1,11(3H,d), 0,91(6H,dd).
72
15
20
25
30
l
28 7,15(3H,ro), 7,02(lH,d), 6,95(lH,dd), 6,23(lH,dd), 5,72(1H, j d), 5,67(1H,dd), 5,21(lH,d), 3,98(lH,m), 2,01(lH,m), ; l773(2H,m), l,35(lH,m), l,22(lH,m), l,ll(3H,d), 0,92(6H,dd).
29 7,20(2H,m), 7,07(lH,d), 6,97(lH,dd), 6,17(lH,d), 5,65(1H, 5 dd), 5,58-5,46(lH,s), 5,46(lH,m), 3,16(2H,dd), 2,28, 1,93
(3H,s), 2,00(lH,m), l,75(2H,m), l,32(lH,m), l,24(lH,m), 0,92(6H,d).
30 7,32(lH,d), 7,26(lH,dd), 7,15(lH,d), 6,91(lH,dd), 6,25(1H, dd), 5,78(lH,d), 5,69(lH,dd). 5,47(lH,m) , 3,21(lH,dd),
10 2,00(lH,m), l,80(lH,m), l,70'(lH,m), l,38(lH,m), l,25(lH,m),
0,92(6H,d).
31 7,35(lH,d), 7,16(lH,d), 6,93(lH,dd), 6,17(lH,d), 5,66(1H, dd), 5,61(lH,s), 5,49(lH,m), 3,14(lH,dd), 2,28 l;94(3H,s), 1,98(lH,m) , l,82(lH,m), l,74(lH,m), l,73(lH,m), l,68(lH,m), 0,93(6H,d).
32 7,32(1H,g), 7,18(lK,dd), 7,15(lH,d), 6,92(lH,dd), 6,26(1K, dd), .5,85(lH,d), 5,6S<lH,dd), 5727(lH,dd), 3,98(lH,n»), 2,00(lH,m), 1;73(2H,m), l,37(lH,m), l,28(lH,m), l,13(3H,d), 0,91(6H,dd).
33 7,25(2H,d), 7,23(lH,dd), 7,02(2H,d), 6,24(lH,dd), 5,75 (1H,d), 5 ,71(1H,dd), 5,24(lH,d), 4,00(lH,m), 2,02(lH,m), 1,71(2H,ip), 1,34(111,m), l,26(lH,ni), l,ll(3H,d), 0,93(6H,dd).
34 7,25(2H,d), 7,01(2H,d), 6,15(lH,d), 5,66(lH,dd), 5,58, 5,50(1H,s), 5,50(lH.,m) , 3,13(2H,dd), 2,29, l,97(3H,s), 2,02(1H,m), 1,75(2H,m), l,28(2H,m), 0,92(6H,d).
35 7,30(lH,d), 7,30(lH,dd), 7,12(lH,d), 6,89(lH,dd), 6,16 (1H,d), 5,62(1H,dd), 5,57-5,47(1H,s), 5f47(lH,m), 4,83 (2H,s), 3 ,83(2H,d), 2,27-1,93(3H,s), l,97(lH,m), l,72(3H,s)l l,21(2H,m), l,72(lH,m).
36 7,31(lH,d), 7,14(lH,d), 6,89(lH,dd), 6,16(lH,d), 5,63(1H, dd), 5,59(2H,m), 3,17(2H,dd), 2,24(3H,s), l,95(2H,m), 1,70(1H, m), l,25(2H,ra), 0,98(lH,m), 0,52(2H,m), 0,21(2H,m).
37 7,30(1H,d), 7,15(lH,d), 6,92(lH,dd), 6,15(lH,d), 5,61(1H, dd) 5,60(lH,s), 5,43(lH,bt), 3,09(2H,d), 2,26(3H,s), 1,98 (lH,m), l,71(lH,m), l,25(2H,m), 0,91(9H,s).
38 7,29(1H,d), 7,12(lH,d), 7,12(lH,dd), 6,88(lH,dd), 6,20(1H,
35
73
39
5
40
10 41
42
15
43
20 44
45
25
46
dd), 5,70(lH,d), 5,66(lH,dd), 5,14(lH,s), 2,37(lH,h), 1,98 (lH.m), l,71(lH,m), l,29(6H,s), l,25(2H,d), 0,86(6H,d). 7,31(lH,d) , 7,19(lH,dd), 7.,ll(lH,d), 6,91(lH,dd), 6,23(1H, dd), 5,73(lH,d), 5,67(lH,dd), 5.,21(lH,d), 4,01(111,111), 2,01 (IH.in), 1,71(lH,m), l,48(2H,m), l,30(2H,m), l,13(3H,d), 0,91(3H,t).
7,31(211', d) , 7,20(2H,dd), 7,ll(lH,d), 6,88(lH,dd), 6,23 (lH,dd), 5,78(2H,d), 5,73(lH,m), 5,69(lH,dd), 3,35(2H,d), 3,19(3H,s), l,99(lH,m), l,69(lH,m), l,23(2H,m), l,13(6H,s). 7»29(1H,d), 7,21(lH,dd), 7,13(1H,d), 6,88(lH,dd), 6,22(1H, dd), 5,73(lH,d), 5,68(lH,dd), 5,60(lH,m), 3,94(4H,m), 3,48 (2H,d), 1,98(lH,m), l,73(lH,m), l,32(3H,s), l,28(2H,m). 7,29(lH,d), 7,21(1H,dd), 7,13(lH,d), 6,88(lH,dd), 6,10(1H, d), 6,05(lH,dd), 5,55(lH,m), 3,00(2H,d), l,98(lH,m), 1,73 (lH,m), 1728(2H,œ), 0,10(9H,s).
7,29(1H,d), 7,21(1E,dd), 7,13(lH,d), 6,88(lH,dd), 6,25(1H, dd), 5,76(lK,d), 5,70(lH,d), 5,54(lH,m), 3,18(2H,dd), 1,98 (lH,m), l,68(lH,m), l,28(2H,m)1 0,94(lH,m), 0,48(2H,m)1 0;20(2H,m).
7,19(1H,dd), 6,26(1H,dd), 5,88(lH,d), 5,76(lH,d), 5,63(1H, dd), 5,25(1H,d),3,99(lH,m), l,73(3H,m), l,13(3H,d), 1,13 (lH.m), 0,9(6H,dd), 0,90(lH,œ).
7,27(6H,m), 6,39(lH,dd), 5,89(lH,d), 5,86(lH,dd), 5,68 (1H,d), 3?96(lH,m), 2,76(lH,dd), 2,58(lH,ddd), l,72(lH,m), l,12(3H,d), 0,92(6H,dd).
7,46(2H,d), 7,18(1H,dd), 7,10(2H,d), 6,37(lH,dd), 5,89(1H, d), 5,82(1H,dd), 5,67(lH,d), 3}93(lH,m), 2,70(lH,dd), 2,52 (lH,m), l,72(lHm,), l,10(3H,d), 0,91(6H,dd).
7,46(2H,d), 7,12(2H,d), 6,30(lH,d), 5,80(2H,dd), 5,71(1H, s), 5 ,71(1H,bt), 3 ,14(1H,c), 2,70(lH,dd), 2,54(1H,ddd), 2,30(3H,s), l,80(lH,m), 0,93(6H,d).
7,30(5H,m), 6,17(lH,m), 5,97(lH,dd), 5,75(lH,dd), 5,31 (lH,m), 3,98(lH.rn), 2,27(1H,m), l,78(2H,m), l,20(2H,m), l,ll(3H,d), l,00(2H,m), 0,93(6H,dd).
7,40(4H,m), 6,09(lH,ddd), 5}87(lH,dd), 5,10(lH,d), 3,83 (lH,m), 2,55(lH,m), 2,15(lH,m), l,66(lH,m), l;47(lH,ra), l,27(lH,m), l,05(3H,d), 0,85(6H,dd).
74
50
5 51
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10
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15
5"
20 55
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25
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30
59
7,40(4H,m), 6,94(lH,dd), 6,26(lH,dd), 5,73(lH,d), 5,62 (lH.m), 5,23(1H,dd), 3,90(lH,m), 2,49(lH,dd), 1,97(1H, ddd), 1,66(1H,), 1,41(1H,ddd), l,17(lH,dd), l,04(3H,d), 0,86 (6H,dd).
7,40(4H,m), 6,95(lH,dd), 6,26(lH,dd), 6,03(lH,£t, 5,78(1H, d), 5,25(1H,dd) , 3/10(2H,m), 2,49(lH,dd), l,98(lH,m), 1,77 (lH,m) , 1 )42(lH,m), 1,19(111,110, 0,89(6H,d).
7,21(4H,ra), 7,21-6,93(1H,dd), 6 ,3-6,18(lH,dd), 5,92-5,10 (IH.dd), 5,71(1H,dd), 5,26(lH,m), 3,95(lH,m), l,73(2H,m), l,45(lH,m), 1,13(1H,m), l,08(3H,d), 0,90(lH,m), 0,89 (6H,dd).
7,40(4H,m), 7,25(lH,dd), 6,88(lH,dd), 5,94(lH,dd), 5,78 (1H,d), 5,30(lH,d), 4,00(lH,m), 2,16(lH,d), l,88(lH,dd), l,72(lH,m), 1,28(3H,s), l,ll(3H,d), 0,90,6H,dd), 0,89 (3H,s).
7,37(lH,d), 7,25(lH,a), 7,23(iH,dd), 7,03(lK,dd), 6,85(1H, dd), 5,94<lH,dd), 5,77(lH,c), 5,78(lH,d), 4,0(1H,=). 2,06 (1H,d), 1,89(1H,dd), l,75(lH,m), l,25(3H,s), l,12(3H,d), 0,92(6H,dd), 0,90(3H,s).
7,28(2H,d), 7,28(lH,dd), 7,10(2H,d), 6,14(lH,dd), 6,82(1H, d) , 6,79(lH,d), 5,37(lH,<6d), 4,00(lH,m), 2,24(lH,dd), 1,73 (lH,m), l,24(lH,m), l,ll(3H,d), 0,93(6H,dd), 0,91(3H,s). 7,34(lH,d), 7,15(1H,d), 6,94(lH,dd), 6,26(lH,dd), 5,26(1H, d), 5,72(1H,dd), 5,47(lH,ft), 2,18(2H,t), 2,03(lH,m), 1,81 (1H,m), l,74(lH,m), l,34(lH,m), l,27(lH,m), 0,93(6H,d). 7,34(1H,d), 7,15(lH,d), 6,94(lH,dd), 6,26(lH,dd), 5,26(2H, d), 5,72(lH,dd), 5,47(lH,^t), 2,18(2H,t), 2,03(lH,m),1,81 (lH,m), 1,74(1H,m),.1,34(1H,m), l,27(lH,m), 0,93(6H,d). 6 j91(2H,s), 6,21(1H,d), 5,60(lH,s), 5,58(lH,dd), 5,48(1H, |t), 3,11(2H,t), 2,23(3H,s), l,94(lH,m), l,83(lH,m), 1,80 (lH,m), l,40(2H,m), 0,90(6H,d).
7,50(1H,d), 7,33(lH,d), 7>19(lH,dd), 6,90(lH,dd), 6,26(1H, dd), 5,76(lH,d), 5,70(lH,dd), 5,22(1H,£d) , 4,00(lH,rn), 2,00 (lH.m), l>87(2H,m), l,30(2H,m), l,ll(3H,d), 0,93(6H,dd). 7,50(1H,d), 7,33(lH,d), 6,89(lH,dd), 6,18(lH,d), 5,64(1H, dd),5,60(lH,s.), 5,43 (1H, m) , 3,17(2H,t), 2,28(lH,s), 1,96 (lH.m), l,81(2H,m), l,29(2H,m), 0,94(6H,d).
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I "
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7,22(2H,s)., 6,29(lH,d) , 5,78(lH,d), 5,69(2H,dd), 5,24(1H, £d), 4,00(lH,m), l,95(lH,m), l,73(lH,m), l,29(2H,m), 1,12 (3H,d), 0,93(6H,dd).
7,06(2H,s), 6 ,15 ( 1H, d), 5,62(lH,dd), 5,60(lH,s), 5,46(lH,m), 3,ll(2H,t), 2,21(3H,s), l,93(lH,m), l,73(2H,m), l,28(2H,m), 0,92(6H,d).
7,40(2H,m), 7,20(lH,dd), 7>18(lH,d), 6,30(lH,dd), 5,78(1H, d), 5,71(lH,dd), 5,27(lH,id), 4,00(lH,ra), 2,10(lH,m), 1,75 (2H,m), l,32(2H,m), l,ll(3H,d), 0,93(6H,dd).
7,38(2H,m), 7,13(lH,dd), 6,13(lH,d), 5,61(lH,dd), 5,58 (lH,s), 5,50(lH,m), 3,09(2H, t) , 2,22(3H,s), 2,02(lH,m), 1,75(211,m) , l,30(2H,m), 0,90(6H,d).
7,47(2H,d), 7,43(1H,s), 7J20(lH,dd), 7,06(2H,d), 6,26(1H, dd), 5,74(lH,d), 5,72(lH,dd), 5,27(lH,d), 3,99(lH,m), 2,06 (lH.m), l,80(2H,m), l,42(lH,ia), l,29(lH,m), 1,11(3."^), 0,91(6H,dd).
7 j39(2E,d), 7,20(1H,dd), 7,03(2H,d), 6.26(lH,dd), 5,76(1H, d), 5,71(lH,dd), 5,27(lH,d), 3,99(lH,m), 3,08(lH,s), 2,07 (lHm, ) , l,78(2H,m), l,40(lH,m), I,29(iH,ni), l,ll(3H,d), 0,92(6H,dd).
7,15(1H, dd), 7 ,08(2H,s), 6,25(lH,dd), 5,72(lH,d), 5,63(1H, dd), 5,22(lH,d), 3,99(lH,ni), l,98(lH,o), l,70(2H,m), 1,30 (2H,m), l,12(3H,d), 0,90(6H,dd).
7,23-6,6(1H,d), 7,06(2H,s), 6,14(lH,dd), 5,58-5,20(1H,dd), 5,58(2H,m), 3,10(2H,2t), 2,23-2,01(3H, s) , l,95(lH,m), l,75(2H,m), l,28(2H,m), 0,91(6H,2d).
7,30(lH,.d), 7,14 ( 1H, d) , 6,94(lH,dd), 6,91(lH,dd), 6,01(1H, d), 5,36(1H,d), 4J76(lH,dd), 3,97(lH,n), 2,02(2H,m), 1,71 (lH.m), 1,37(lH,m), l,21(lH,m), l,10(3H,d), 0,91(6H,dd). 7,31(1H,d), 7,16<lH,d), 6,92(lH,d), 6,00(lH,d), 5,58(lH,m), 4,83(lH,dd), 3 ,13(2H,t), 2,23(3H,s), 2,04(2H,m), l,79(lH,m), l,33(lH,m) , l,08(lH,ni), 0,91(6H,d).
7,48(1H,d), 7,18(1H,dd), 7,10(lH,d), 6,82(lH,dd), 6,23(1H, dd), 5,72(lH,d), 5,67(lH,dd), 5,22(lH,d), 3,98(lH,m), 1,98 (lH.m), l,72(2H,m), l,28(2H,m), l,10(3H,d), 0,90(6H,dd). 7,43(1H,d), 7,13(lH,d), 6,82(lH,dd), 6,15(lH,d), 5,61(1H.
76
dd), 5,59(1H,s), 5,48(lH,m), 3,ll(2H,t), 2,23(3H,s), 1,97 (lH,m), l188(2H,m), l,25(2Hfm). 0,90(6H,d).
73 7,31(1H,d), 7,23(lH,d), 7,15(lH,dd), 6,92(lH,dd), 6,23(1H, dd), 5,71(lH,d), 5,63(1H,dd), 5,27(lH,d), 3,94(lH,m), 1,98 (lH,m), 1,70(2H,m), l,25(2H,m), 1,10(3H,d),0,89(6H,dd) .
74 7,31(2H,m), 6,92(lH,dd), 6,12(lH,d), 5,61(lH,dd), 5,60(1H, s), 5,49(lH,m), 3,12(2H,t), 2,25(3H,s), l,96(lH,m), 1,75 (2H,m), 1,30(lH,m), l,22(lH,m), 0,91(6H,d).
75 7,10(9H,m), 6,ll(lH,d), 6,63(lH,dd), 5,57(lH,s), 5,43(lH,m), 10 3,91(2H,s), 3,10(2H,t), 2,26(3H,s), l,99(lH,m), l,78(2H,ra),
l,30(lH,m), 1,17(lH,m), 0,90(6H,d).
76 7,10(10H,m), 6,20(lH,dd), 5,69(lH,dd), 5,65(lH,d), 5,19 (lH,m), 3,93(2H,s), 2,01(lH,m), l,71(2H,m), l,32(lH,m), l,19(lH,m), l,13(3H,d), 0,90(6H,dd).
15 '77 7,31(lK,d), 7,12(11-1^), 6,89(lK,dd), 6,63(lK,d), 6,32(1K,
m), 5,52(lH,dd), 3,14(2H,c), 2,24(3H,s), l,99(lH,m), 1,82 (2E,m), l,28(2H,m), 0,92(6H,d).
78 7,31(lH,d), 7,12(lH,d), 6,89(lH,dd), 6,67(lH,dd), 6,40(1H,
m), 5.66(lH,dd), 4.88(2H,s), 3,88(2H,d), 2.25(3H,s), 2Q ; 2,00(lH,m), 1,80(lH,m), l,57(3H,s), l,28(2H,m).
'79 7,21(2H,s), 7,21(lH,dd), 6,44(lH,dd), 5,85(lH,d), 5,81(1H,
dd), 5,27(2H,d), 3,96(lH,jn) , 2,24(1H,ddd) , l,73(2H,m), l,54(lH,m), l,09(3H,d), 0,89(6H,dd).
80 7,24(2H,s), 6,33(lH,d), 5,79(lH,dd), 5,70(lH,s), 5,49(1H,
25 m), 3,11(2H,t), 2,28(3H,s), 2,22(lH,m), l,79(lH,m), 1,70
(lH.m), 1,53(lH,m) ,0,'91(6H,d) .
81 7,35(lH,d), 7,30(1H,d), 7,23(lH,dd), 7,07(lH,dd)1 6,43(1H, dd), 5.83(1H,d), 5.81(lH,dd), 5.31(lH,d), 3.94(lH,m), 2.28 (lH.m), l,72(2H,m), l,53(lH,ddd), l,09(3H,d), 0,90(6H,dd).
82 7,80&6.35(1H,d), 7>53(2H,n), 7,02(lH,dd), 6,09(lH,dd), 5,85(lH,dd), 5,72&5,60(lH,s) , 5,60(lH,m), 4,81(2Hts), 3,85(2H,d) ,2,386=2,00(3H,s) , 2,30(lHfm), l,68(3H,s), l,65(lH,m), 1,59(111,111).
83 7,80&6,30(1H,d), 7,50(2H,m)I 7,00(lH,dd), 6,00(lH,dd), 5,80(2H,m), 5,70&5,60(1H,s), 3,05(2H,m), 2,24&l,90(3H,s),
30
35
2>23(1H,m), l,60(3H,m), 0,90(6H,d).
86
87
88
89
90
91
92
93
i
94
95
77
7>50(2H,m), 7,20(lH,dd), 7,00(lH,dd), 6,40(lH,dd), 5,85(lH,d), 5,83(lH,dd), 5 ,28(1H,m), 3,95(lH,m), 2725(lH,m), l,25(2H,m.), l755(lH,m), l,10(3H,d), 0,90(6H,dd). 7, 75&6,35(1H,d), 7,38(2H,m), 7,05(lH,dd), 5,80(lH,dd), 5,70&5,61(lH,s), 5,40(lH,m), 3,15(2H,m), 2,30&1,95(3H,s), 2,30(lH,m), 1,41-1,83(3H,m), 0,91(6H,d).
7,75&6,35(1H,d), 7,34(3H,m), 7,04(lH,dd), 6,08&5,81(1H,dd), 5,716c5,63(lH,s) , 5,44(lH,m), 3,13(2H,d), 2,28&1,96 ( 3H, s) , 2,28(lH,m), l,44-l,80(2H,m), 0,91(9H,s).
7,25(2H,s), 6,37(lH,d), 5,80(lH,dd), 5,74(lH,s), 5,54(lH,m), 4,85(2H,s), 3,88(2H,d), 2,32&1,98(3H,s), 2,24(lH,m), 1,75(3H,s), l,75(2H,m), l,55(lH,m).
7,82(lH,d), 7,27(2H,s), 6,09(lH,dd), 5,63(lH,s), 5,52(lH,m), 3 ,12 (2H, t) , 2 ,30(lH,m), l,98(3H,s), 1,80(111,111), l,65(2H,m), 0,93(6H,d).
7 j38(lH,d), 7,2E(lH,dd), 7,22(lH,d), 7,15(lH,dd), 6,51(1H,dd), 5 j84(2H,dd), 5,23(lH,d), 3,95(lH,m), 2,47(1H,dd), l,73(3H,m), l,09(3H,d), 0,89(6H,dd).
7,38(lH,d), 7,32(lH,d), 7,05(lH,dd), 6,40(lH,d), 5,S3(lH,d), 5,73(1H,s), 5,43(lH,m), 3,14(2H,t), 2,44(lH,dd), 2,27(3Hfs), 1,72(3H,m) , 0,91(6.H,d) .
7,89(lH,d), 7,35(2H,m), 7,07(lH,dd), 6,05(lH,d), 5,61(lH,s), 5,49(1H,m), 3,10(2H,t), 2,46(lH,dd), l,98(3H,s), l,81(2H,m), l,75(lH,m), 0,92(6H,d).
7,81&6 >35(1H,d),7,35(2H,m), 7,07(lH,dd), 6,11&5,81(1H,dd). 5,72&5,64(lH,s), 5,55(lH,m), 4,85(2H,s), 3,87(2H,m). 7,50(lH,m), 7,32(1H,d), 6,88(lH,dd), 6,17(lH,d) 5,64(lH,dd), 5 ,61(111, s) , 5,46(lH,m) , 4,82(2H,s), 3,88(2H,d),
2,25&2,04(3H,s), l,93(lH,m), l,73(3H,s), l,70(lH,m), l,25(2H,ra).
7,32(1H,d), 7,18(lH,d), 6,92(lH,dd), 6,03(lH,s), 5,61(lH,m), 4,98(111, dd), 4,84(1H,s), 3,86(lH,d), 2,22(3H,s), 2,00(2H,m), l,73(3H,s), 1,34(111,m), l,20(lH,m).
7,39(lH,d), 7,21(lH,dd), 7,18(lH,d), 6,97(lH,dd), 6,30(lH,dd), 5,84(1H,d), 5,20(lH,dd), 5,42(111,m), 3,21(2H,d), 2,03( 1H,m) , l,87(lH.,m), l,19(2H,m)f 0,98(9H,s).
7,30(lH,d), 7,13(lH,dd), 7,09(lH,d), 6,89<lH,dd), 6,20(lH,dd), 5,69(lH,d), 5,65(lH,dd), 5,28(111,0), 3,80(lH,m) ' l,90(2H,m), l,68(2H,m), l,25(10H,m).
7,30(lH,d), 7,13(1H,d), 6,89(lH,dd), 6,14(lH,d), 5,62(lH,dd), 5,57(1H,s), 5,20(lH,m), 3,98(lH,m), 2,24(3H,s), 1,97(lH,m), 1,71(lH,m), l,47(2H,dq), l,25(2H,m), l,ll(3H,d), 0,90(3H,t).
7,32(lH,d), 7,16(1H,d), 6,91(111,dd), 6,17(lH,d), 5,66(lH,dd), 5f65(lH,m), 5,58(lH,s), 3,98(4H,m), 3,48(2H,d), 2,28(3H,s), l,98(lH,m), l,73(lH,m), l,32(3H,s), l,25(2H,n). 8,13(lH,d) , 7,66(2H,m), 7,50(lH,d), 7,27(2H,m), 6.,16(lH,d), 5,72(lH,dd), 5,55(1H,s), 5,43(lH,m), 3,12(2H,t), 2,16&l,95(3H,s), 2,20(lH,m), l,84(2H,m), l,49(lH,m), l,30(lH,in) , 0,91(6H,d) .
8,13(lH,d), 7,66(2H,m), 7750(lH,d), 7,27(2H,m), 6,16(lH,d), 5}72(lH,dd), 5 ,58(1H,s), 5,45(lH,m), 4,82(2H,s), 3,82(2H,d), 2129&l,93(3H,s), 2,28(lHtm), l,85(2H,m), l,72(3H,s), l,50(lH,m), 1,25(lH,n).
7,70&6.35(1H,d), 7,5(lH,d), 7,38(lH,d), 6,99(lH,dd), 5,80&6,10(lH,dd), 5,73&5,64(lH,s), 5,52(lH,m), 3,15(lH,m), 2,31&2,01(3H,s) , 2,30<lHIm), l,4-l79(3H,m), 0,92(3H,d). 7,82&6,40(lH,d), 7,57(lH,d), 7,39(lH,d), 7,04(lH,dd), 6, 17&5,87(1H,dd), 5,74&5,67(lH,s), 5,57(lH,m), 4,88(2H,s), 3,89(2H,d), 2,35&2,01(3H,s), 2,30(lH,m), 1,48-1,84(2H,m), 1,60(3H,s).
7,81(lH,d), 7,50(lH,m), 7,31(lH,m), 6,99(lH,dd), 6,13(lH,dd), 5,67(1H,s), 5,60(lH,m), 5,38(lH,d), 4,88(2H,s), 3,99(2H,d), 2,28(lH,m), 2,00(3H,s), l,77(3H,s),
1,60-1,80(2H,m).
7,59(lH,d), 7,39(1H,d), 7,04(lH,dd), 6,89(lH,d), 6,41(lH,m), 5,85(IH.dd), 3,19(2H,t), 2,36(3H,d), 2,30(lH,m). 1,70-1,90(2H,m), l,60(lH,m), 0,98(6H,d).
7,54(lH,d), 7,38(lH,d), 7,00(lH,dd), 6,88(lH,d), 6,46(lH,m), 6,87(1H,dd), 4,89(2H,s), 3,91(2H,d), 2,39(3H,d), 2,35(lH,m), 1,50-1,90(2H,m), l,79(3H,s).
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
79
7,48(lH,dd), 7,34(1H,d), 7,08(lH,m), 6,29(1H,dd), 6,19(1H,d), 5,79(lH,dd), 2,03(2H,m), l,74(lH,m), ll29(2H,ni), 0,98(6H,d) 7,48(lH,dd), 7,35(1H,d), 6,93(1H,dd), 6,15(1H,d), 5,80(1H,dd), l,75(lH,m), l,30(2H,m),
6,30(1H,dd), 2,00(2H,m), 0,95(6H,2xd). 7,55(lH,dd), 6,97(lH,m),
6,93(1H,dd), 3,62(2H,t),
6,90(lH,m) 4,70(1H,m) l,20(3H,d)
7,45(1H,d), 7,38(1H,d), 7,ll(lH,dd) 6,50(lH,dd), 7,28(1H,d), 5,95(lH,dd) 4,78(lHfm), 2,32(lH,m), 1,98(lH,m), 1,86(1H,m), l,55(lH,m) l,20(lH,m), l,20(2H,d), 0,98(6H,2xd).
7,9&6,88(lH,d) , 7,39(2H,m), 7,12(lH,dd), 6,16(lH,m) 5,89(lH,dd), 4,03(lH,m), 2,38(lH,m), 2,336=1,97 (3H, d) 1,80(1H,ddd), l,60(4H,m), l,20(3H,d), 0,94(3H,t). 7,9&6,89(1H,d), 7,39(2H,m), 7,ll(lH,dd), 6,47(lH,n) 6,126=5,90(1H, dd), 4,90(2H,s), 4,93(2H,d), 2,32(lH,ni) 2,326=1,96(3H,d), l,78(3H,s), l,80(lH,ddd), l,60(2H,m).
7, 96=6,89(lH.d), 7;33(2H,m), 7,09(lH,dd),
> ,40(lH,in)
6,106=5,88(lH,dd), 3,2i(2H,c), 2,336=2,00(3H,d) , 2,32(lH,m) l,80(2H,m),l,56(lH,m), 0,94(6H,d).
7,806=6,36(lH,d), 7,38(2H,m)f 7,08(lH,dd), 6,09&5,82(1H,dd) 5,696:5,62(1H, s), 5,77(lH,d), 3,99(lH,m), 2,326=1,99 (3H, s) 1,73(1H,ddd), l,50(4H,m), l,17(3H,d), 0,93(3H,t).
7,80(1H,d), 7,35(2H,m), 7,09(lH,dd), 6,ll(lH,dd) 5,63(lH,s), 5,29(1H,d), 4,00(lH,m), 2,32(lH,m), 2,00(lH,s) l,40-l,80(5H,m), l,16(3H,d), 0,96(3H,t).
7,80&6, 38 (1H, d), 7,54(2H,m), 7,08(lH,dd), 6,116=5,83 (1H , dd) 5,69&5,62(1H,s), 5,29(2H,d), 4,02(lH,m), 2,29&2,00(3H,s) 2,30(lH,m), 1,80(1H,ddd), 1,42-1,72(4H,m), l,16(3H,d) 0,93(3H,t).
7,56(2H,m), 7,08(lH,dd), 6,88(lH,d), 6,40(lH,m)
6,12&5 ,88 (1H, dd) , 3,18(2H,t), 2, 336=2,00 (3H, d) , 2,31(lH,m) 1,85(2H,m), l,58(lH,m), 0,96(6H,d).
7,906=6,92(lH,d), 7,55(2H,m), 7,04(lH,dd), 6,46(lH,m), 6,096=5,89 (1H, dd), 4,89(2H,s), 3,93(2H,d), 2,346=2,00(3H, d) , 2,32(1H,m), 1,80(2H,m), l,77(3H,s), l,60(lH,m).
80
7,90&6,87(1H,d), 7153(2H,m), 7,06(lH,dd), 6,13(lH,m), 6,08&5,87(lH,dd), 4,01(lH,m), 2,34&l,99(3H,d), 2,32(lH,m), 1,80(111,ddd) , l,50-l,80(4H,m), l,18(3H,d), 0,93(3H,t). 7,39(2H,m), 7,32(lH,dd), 7,10(lH,dd), 6,46(lH,dd), 5,90(lH,d), 5,87(lH,d), 5,08(lH,m), 3,21(2H,t), 2,31(lH,m)1 l,80(2H,m), l,58(lH,m), 0,99(6H,d).
81
Compose CCM P.F. Spectre de Masse Stéréochimie Stéréochimie
N° Rf Rapport M + 1 Pic de de diène de cyclopropyle d'éluant* base E/E : E/Z
1
0,25
3 : 7
141,9-143,2
2
0,25
3 : 7
133,1-134,6
3
0,44
éther
153,0-155,5
4
0,39
éther
138,0-142,0
5
0,45
éther
6
0,46
éther
99,5-104,0
9 : 1
7
0,44
éther
8
0,47
éther
15 : 1
9
0,57
éther
107,0-110,0
9 : 1
10
0,4
éther
138,6-140*
352
352
100%
trans
11
0,46
éther
102-105*
352
352
20 : 1
tZZT 3-ZïS
12
0,38
éther
117-125*
314
314
100%
ClTSrLS
13
0,35
éther
93?102*
368
368
100%
trans
14
0,40
éther
142,5-144,5"
380
382
100%
trans
15
0,51
éther
-
380
382
19 : 1
trans
16
0,36
éther
148-149*
380
382
100%
trans
17
0,49
éther
108-110*
380 •
382
10 ; 1
trans
18
0,20
1 : 4
122,0-123,0
338
338
19
0,10
1:5
120,0-121,0
352
352
20
0,15
1 : 5
352
352
7 : 1
21
0,15
1 : 5
350
350
4 : 1
22
0,35
2 : 3
i26,0-127,0
304
304
23
0,40
2 : 3
128,0-129,0
318
318
24
0,40
2 : 3
318
318
3 : 1
25
0,40
2 : 3
316
316
2 : 1
26
0,40
2 : 3
10 : 1
27
0,40
2:3'
69,7-70,7
284
284
28
0,42
éther
102,5-103
29
0,52
éther
92,0-97,0
15 : 1
30
0,33
éther
131,0-133,0
31
0,52
éther
98,0-103,0
8 : 1
il
J
82
10
15
20
25
30
32
0,38
éther
108,0-113,0
33
0,40
éther
125,0-131,0
34
0,52
éther
9 : 1
35
0,49
éther
350
350
5 : 1
36
0,42
éther
350
350
8 : 1
37
0,50
èther
113-115°
19 : 1
38
0,57
éther
75,6°
100%
39
0,35
éther
76,8°
100%
40
0,16
éther
100%
41
0,16
éther
100%
42
0,41
éther
100%
43
0,25
éther
124-126°
100%EE
44
0,40
4 : 6
398
398
100%
45
' 0,35
4 : 6
398
398
11 : 1
46
0,30
4 : 6
366
366
100%
47
0,30
4 : 6
326
325
48
0,30
4 : 6
352
352
100%
49
0,25
4 : 6
338
338
100%
50
0,4
4 : 6
332
332
100%
51
0,38
4 : 6
32,5-35,1°
380
380
100%
52
0,50
4 : 6
49,2-51,5°
380
380
100%
53
0,50
4 : 6
| 44,9-46,5°
332
332
100%
54
0,45
1 : 1
125,8-128,5°
338
338
100%
55
0,40
4 : 6
122-126°
100%
56
0,2 9
4 : 6
128,2-130,1*
353
353
19:1
57
0,35
éther
142°
440
214
100%
58
0,47
éther
96-99°
440
114
19 : 1
59
0,53
éther
157-158°
430
430
100%
60
0,49
éther
130-133°
430
113
18 : 1
61
0,29
éther
141-142°
386
386
100%
62
0,47
éther
86-91°
386
214
9 : 1
63
0,35
4 : 6
43,5-47,8°
468
468
100%
64
0,4
4 : 6
152,5-154,3°
308
308
100%
65
0,41
éther
94°
386
388
100%
66
0,50
éther
116-119°
5 : 3
67
0,29
éther
148°
370
370
100%
68
0,44
éther
82-83,5°
370
370
19 : 1
trans crans trans trans trans trans trans trans trans trans trans cis/trans 1:1
cis cis/trans 6:1
cis/trans 4:1
cis/trans 2:3
trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans crans trans crans trans trans
35
M!
83
10
15
20
25
30
69
0,31
éther
123-125°
396
113
100%
trans
70
0,46
éther
114-116°
396
141
12 : 1
trans
71
0,35
éther
134-136°
396
183
100%
trans
72
0,44
éther
113-114°
396
398
19 : 1
trans
73
0,20
1 3
23 : 1
trans
74
0,20
1 : 4
104-106°
100%
trans
75
0,59
éther
370
370
100%
trans
76
0,50
éther
350
350
14 : 1
trans
77
0,24
é cher
179-180°
404
406
100%
trans
78
0,36
éther
120-122°
404
406
20 : 1
trans
79
0,25
éther
160-162°
370
370
100%
trans
80
0,40
1 : 1
456
458
5 : 4
trans
81
0,40
1 : 1
458
460
1 : 1
trans
82
0,29
1 : 1
143,4-145,2°
458
460
100%
trans
83
0,34
éther
370
370
4 : 1
trans
84
0,42
éther
384
384
2 : 1
trans
85
0,25
éther
156°
386
388
100%
trans
85 •
0,3S
éther
144°
3S6
3SS
>19 : 1
trans
87
0,44
éther
71"
386
338
<1 : 1?
trans
88
0,38
éther
353
36S
4 : 1
trans
89
0,36
éther
128°
404
402
6 : 1
trans
90
0,55
1 : 1
45,6-47,5°
<1 : 19
trans
91
0,50
1 : 1
438
440
9 : 2
trans
92
0,47
éther
368
368
100%
trans
93
0,38
écher
100%
crans
94
0,24
éther
162-164*
100%
trans
95
0,40
éther
106-107°
352
352
>19 : 1
trans
96
0,39
écher
114-116°
trans
97
0,50
1 : 1
410
412
5 : 1
trans
98
0,50
1 : 1
93-94°
412
414
9 : 1
trans
99
0,38
éther
414
416
1 : 1
trans
100
0,38
éther
412
414
2 : 1
trans
101
0,42
écher
1
412
414
<1 : 19
trans
102
0,55
écher
432
434
>19 : 1
Crans
103 '
0,48
écher
430
432
>19 : 1
trans
104
0,24
1:1
354
354
100%
trans
105
0.30
1 : 1
368
368
100%
Crans i
84
106
0,36
1 : 1
386
386
100%
trans
109
0,58
éther
388
388
1
: 7
trans
110
0,57
éther
386
386
1
: 6
trans
111
0,59
éther
388
388
1
: 3
trans
112
0,32
éther
370
370
3
: 2
trans
113
0,37
éther
370
370
<1
: 19
trans
114
0,50
1 : 1
112,2*C
458
460
5
: 1
trans
115
0,50
1 : 1
104,4-107°
C
476
478
1
: 6
trans
116
0,50
1 : 1
474
476
1
: 5
trans
117
0,50
1 : 1
476
478
1
: 5
trans
118
0,45
1 : 1
158,2-160,
3 ° C
356
356
100%
trans
15
acétate d'éthyle : hexane
20
25
30
35
85
Schéma 1. Préparation de composés..de formule 1.
~2 R4
QQ
3 '5 R R
(=X)OH
(ii)
10
15
20
R
QQ
C(=X)NHR
3 5
R R
2 R
QQ
Cj[=X)NHR
P(»0XpEt),
(iii)
(0Et)2(0)P
C(=X)NHR
(v)
R R
\
QQ
25 i .
1
(i) Procédé (a) Z*=0R, X=0
(ii) Procédé (a) Z^OH, X=0
(iii) Procédé (b) X=0,'S |(iv) Procédé (b) X=0,S
30 !(v) Procédé (b) X=0,S
QQ
PPh3 +
1.
r
'NHR
35
vf
86
Schéma 2. Préparation d'esters intermédiaires
10
13
20
25
30
co2R
R S(0)Ar acylation
QQ^CHO
(i) à (v) schématisent les procédés (i) à (v) décrits ci-dessus pour la préparation d'esters intermédiaires.
35
87
jSchéma 3 Préparation d'alcools et aldéhydes intermédiaires.
5 :
QCHO
2
X = H
X = Cl,F
10
Y
CH„
c02r
±3
-co2r c02r
Z7 = Me
\y
OH
x4=ci,f q
'<^2^
V
\i/
O'H
20
V
25
V
O Q
OH
0 Q
n/
\y
R2
30
35
11
10
88
DONNEES BIOLOGIQUES Les^exemples suivants illustrent, d'une manière non limitative/ l'activité pesticide des composés de formule (i) :
EXEMPLE A - ESSAIS PAR .PULVERISATION
On étudie l'activité des composés de l'invention en dissolvant les composés dans l'acétone (5 %), puis en diluant avec un mélange eau:"Synperonic" (94/5%:0/5%), pour obtenir une émulsion dans l'eau. On utilise ensuite la solution pour traiter les insectes suivants pour lesquels l'activité est observée aux taux de pulvérisation suivants :
Musca domestica
Vingt Musca femelles sont enfermées dans un -5 cylindre en carton dont les deux extrémités sont recouvertes de gajze. On pulvérise la solution contenant le composé sur les insectes ainsi enfermés et l'on évalue la mortalité au bout de 48 heures à 25°C.
Les composés suivants sont actifs à 1000 ppm ou moins :
1/ 2/ 3/ 5/ 6, 7, 8, 10/ 11/ 14/ 15/ 19/ 20, 21, 36, 37, 38, 39/ 40, 41/ 96/ 48/ 55/ 57, 65, 66/ 78.
Les composés suivants sont actifs à 200 ppm ou moins :
4, 9/ 13/ 16/ 17/ IdO/ 30, 31, 32, 33, 34, 35, 42, 95, 97, 56, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73/ 74/ 77, 93/ 94/ 79/ 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 92, 87.
Plutella xylostella
On pulvérise sur 8 larves de Plutella au 2ème stade de développement la solution contenant le composé. On évalue la mortalité au bout de 2 jours à 25°C.
Les composés suivants sont actifs à 1000 ppm ou moins :
12, 22/ 25, 26/ 45, 46/ 47/ 48/ 51, 52, 53, 54, 58, 65, 76.
Les composés suivants sont actifs à 200 ppm ou moins :
20
25
30
35
89
1, 2/ 3/ 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 23, 24/ 27/ 28/ 29/ 30, 31/ 32, 34, 36, 41, 42, 95, 44, 50, 57, 61, 66.
Les composés suivants sont actifs à 40 ppm
5 ou moins :
8, 10/ 16, 17/ 33, 35/ 37, 38, 39, 40, 97, 55, 56, 59, 60, 62, 63, 64, 67, 68/ 69/ 70/ 71/ 72, 73, 14, 77, 78, 93/ 79, 80, 81, 90, 92/ 87.
Tetranychus urticae 10 on pulvérise la solution contenant le composé
sur des disques découpés dans des feuilles de haricot vert infesté. On évalue la mortalité au bout de 2 jours à 25°C.
Les composés suivants sont actifs à 1000 ppm
15 ou moins :
8, 12/ 13, 16/ 17/ 18/ 21, 26, 28, 31, 33, 34, 37, 54, 56, 57/ 59, 60/ 61/ 63/ 67, 69, 70, 77, 78/ 93, 80, 82, 83/ 84/ 85/ 92, 87.
Spodoptera littoralis 20 on pulvérise la solution d'essai contenant le composé sur des feuilles non infestées que l'on laisse sécher. On infeste ensuite ces feuilles avec 10 larves récemment écloses. On évalue la mortalité au bout de 3 jours.
25 Les composés suivants sont actifs à 1000 ppm ou moins :
1, 5/ 6/ 7/ 13/ 14, 15/ 100, 18, 20, 21, 29., 34, 36, 37, 38/ 40, 41/ 42/ 95/ 44/ 46, 49, 50, 51, 53, 55, 63, 65, 66, 67, 91.
30 Les composés suivants sont actifs à 200 ppm ou moins :
3, 4, 8, 9, 10,11, 16, 17/ 19, 30, 31, 32, 33, 35, 39, ■96/ 97, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 64, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 78, 93/ 94, 70, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 35 90, 92, 87.
90
Myzus persicae
On place 10 Myzus adultes sur un disque découpé dans une feuille de chou de Chine. Vingt-quatre heures plus tard/ on pulvérise sur le disque une solution contenant le 5 composé. On évalue la mortalité au bout de 2 jours à 25°C.
Les composés suivants sont actifs à 1000 ppm ou moins :
8, 9/ 13/ 18/ 19/ 20/ 22/ 24, 30, 31, 34, 35, 95/ 44, 50, 59, 60, 61, 66/ 72/ 75, 77, 78, 93, 94, 82, 83, 84, 85/ 86, 10 92, 87.
Diabrotica undecimpunctata
On pulvérise sur des larves au 2ème stade de développement et sur leur nourriture se trouvant sur un papier-filtre la solution contenant le composé. On évalue 15 la mortalité au bout de 2 jours.
Les composés suivants sont actifs à 1000 ppm ou moins :
3/ 6, 9/11, 12/ 13/ 14, 17/ 28, 29/ 30/ 31, 32, 33, 35, 37, 39/ 95, 96, 97,. 44, 54, 55, 56/ 59, 61, 62, 6.3, 67, 20 69, 71, 72, 74/ 77, 78, 94, 80, 81, 82, 83, 86, 92.
Les composés suivants sont actifs à -200 ppm ou moins :
10, 16, 68, 73, 79, 84, 85, 89.
EXEMPLE B - ESSAIS D'APPLICATION TOPIQUE 25 Blatella germanica
On ef fectue une application topique -.de-X^S pl. d'une solution du composé dans la butanone (avec ou sans butylate de pipéronyle) à B. germanica mâle. On évalue la mortalité au bout de 6 jours.
30 Les composés suivants sont actifs à 10 pg ou moins (-+ butylate de pipéronyle)
10, 11, 13/ 15/ 16/ 17/ 30/ 35/ 36, 37, 39/ 40/ 41, 42, 55, 56, 57, 59, 60, 61, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71/ 72, 73, 74, 77, 78, 94, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86/ 92, 87. 35 Les composés suivants sont actifs à 10 ug ou moins :
1, 8, 9, 20, 21, 30, 32, 33, 34, 95.
91

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (i) :
    Q Q1 CR2 = CR3 CR4 = CR5C (=X) NHR1 5 ou un sel de celui-ci, formule dans laquelle Q est un système monocyclique aromatique ou bicyclique condensé dont au moins un cycle est aromatique et qui contient 9 ou 10 atomes dont l'un peut être de l'azote et le reste est du carbone, chaque système cyclique étant facultativement substitué, ou 10 bien Q est un groupe dihalogénovinyle ou un groupe R -C=C-
    g '
    où R est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1~C4 OU tE-i(alkYle en cl_c4)silyle : Q1 est un groupe 1,2-cyclopropyle facultativement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C^-C3, halogéno, halogénalkyle en Cn—C^, alcynvle ou cyano ; R2, r3 , et a»
    R sont identiques ou différents, l'un au moins étant de l'hydrogène et les autres étant indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alkyle en C-^-C,, et les groupes halogénalkyle en C]_~C4 ' X est l'oxygène ou le 20 soufre ; et R1 est choisi parmi l'hydrogène et les groupes hydrocarbyle en C^-Cg facultativement substitués par un ou plusieurs groupes dioxalanyle, halogéno, cyano, trifluoro-méthyle, trifluorométhylthio ou alcoxy en Cj_-Cg, caractérisé en ce qu'il comprend :
    25 a) la formation du fragment CR2=CR3CR4=CR^C(=X)NHR1 par une réaction du type de Wittig, ou b) lorsque X est l'oxygène, la réaction de l'acide ou dérivé d'acide correspondant QQ1CR2=CR3CR4=CR^C(=X)Z1 avec une aminé l^NR1, où Q, Q1, R2, R3, R4, R^ et R1 30 sont tels que définis précédemment et X eèt l'oxygène et Z1 est un groupe hydroxyle, alcoxy en halogé
    no ou ester phosphoro-imidate (-P(O) ( 0-aryle)>NH-aryle où "aryle" est un groupe aryle en C^-c.^),
    et ensuite, facultativement, la conversion d'un composé de
    35
    formule (I) en un autre composé de formule (I) par des techniques bien connues de l'homme de l'art.
    92
    10
    15
  2. 2. Procédé selon la revendication 1/ caractérisé en ce que Q est un groupe phényle, pyridyle, thiényle ou naphtyle, chacun étant facultativement substitué par un à quatre groupes choisis parmi les groupes hydrocarbyle en C.-C,., alcoxy en C,-C,- et méthylènedioxy qui sont chacun
    1 D X b facultativement substitués par un à trois atomes d'halogènes, ou parmi les groupes halogéno, cyano ou nitro, ou parmi les groupes halogéno, cyano et nitro, ou bien le
    7
    substituant est un groupe S(0) R dans lequel n est 0, 1 ou
    7 n
    2 et R est un groupe alkyle en facultativement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou R^ est un groupe amino facultativement substitué par un ou deux groupes alkyle en C,-Cfi, ou bien le substituant est un
    8 9 8 9
    groupe NR R où R et R sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les groupes alkyle en C1-CA ou un groupe
    COR10 où R10 est un groupe alkyle en C^-C^.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, carac-
    2 ' 3 ^ 5
    térisé en ce que R , R , R" et R sont choisis parmi l'hydrogène, le fluor et le groupe méthyle.
  4. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les positions 1 et 3
    du cycle cyclopropyle Q ne sont pas substituées et la position 2 n'est pas substituée ou est substituée par le fluor ou le chlore.
  5. 5. procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe isobutyle, 1,2-diméthylpropyle, 1,1,2-triméthylpropyle,
    2,2-diméthylpropyle, 2-méthylprop-2-ényle ou (2-méthyl-l,3-dioxanne-2-yl)méthyle.
  6. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'applique à la préparation d'un composé de formule (II)
    QaQlaCR2a = CR3aCR4a = CR5aC(=Xa)NHRla (il) ou d'un sel de celui-ci, formule dans laquelle Qa est un groupe phényle ou pyridyle facultativement substitué ou un système bicyclique condensé facultativement substitué dont
    20
    30
    35
    W
    93
    au moins un cycle est aromatique et qui contient 9 ou 10 atomes dont l'un peut être de l'azote et le reste du car-
    a ✓
    bone, ou bien Q est un groupe dihalogénovinyle ou un groupe R6a-C=C- où R^a est l'hydrogène ou un groupe alkyle 5 en ou trialkylsilyle ; Qla est un cycle 1,2-cyclo propyle facultativement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C2~C3/ hal°9®no et halogénalkyle en Ci-C3 ' R2&/ R^3/ R4a et R5a sont identiques ou différents, l'un au moins étant de l'hydrogène et 10 les autres étant indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les halogènes/ les groupes alkyle en et les groupes halogénalkyle en C]_~C4 ' Xa est l'oxygène ou le soufre ; et Rla est choisi parmi l'hydrogène et les groupes hydrocarbyle en C,-C.- facultativement substitués par un ou plu-1 b
    15 sieurs groupes dioxalanyle, halogéno, cyano; trifluorométhyle/ rrifluorométhylthio ou alcoxy en C-^-C,..
  7. 7. Procédé selon la revendication 1. caractérisé en ce qu'il s'applique à la préparation d'un composé choisi parmi :
    (±)-(2E.4E) N- (1,2-Dimethylpropyl)-5-f trans-2-(4-bromophényl)-cyclopropyl]penta-2,4-diénamide
    (±)-(2E/Z,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-(trans-2-(3,5-bistrifluoromé-thylphényl) cyclopropyl)-2,4-diénamide.
    (±)*(21.4E) N- (1,2-Diméthylpropyl) - 5-(trans-2-(3,5-bistrifluorométhylphényl) cyclopropyl)-2,4-diénamide.
    (±)-(2E,4E) N- (1,2-Diméthylpropyl)-5-(trans-2-(3,4-dichlorophényl) cyclopropyl) -2,4-diénamide.
    (±) -(2E.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5- (trans-2 - (3 ,4-dichlorophényl-cyclopropyl) -2,4-diénamide .
    (±)-(2E.4E) N- (1,2-Diméthylpropyl)-5-(trans-2-(4-chlorophényl)-cyclopropyl)-2,4-diénamide.
    (±)-(2E.4E) N- (1,2-Diméthylpropyl)-5-f trans-2-(3,4-dibromophényl) cyclopropyl] penta-2,4-diénamide .
    (±)-(2E,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-f trans-2-(3,4-dibromophényl)-cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
    20
    25
    30
    35
    94
    (±)-(2E,4E) N-Isobutyl-3-méthyl - 5 - méthyl - 5 - [trans-2 - (4-chloro-phényl) cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
    (±) - ( 2E, 4E) N - ( 2 -Méthylprop - 2 - ényl ) - 3 - mé thy 1 - 5 - [ trans-2-(3 ,4-
    dibromophenyl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
    (±)-(2E,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5- [trans-2-(3-trifluorométhyl-
    5
    4-chlorophényl)cyclopropy 1]penta - 2 ,4-diénamide.
    (±) " 2E, 4E) N- Isobutyl - 3 -méthyl - 5 - f trans-2 -(3,5 - dichloro -4 -'brnran -
    phényl) cyclopropyl] penta-2,4-die'namide.
    (±)-2E .4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-? trans- 2 -(3.4.5 -trichloro -2Q phényl)cyclopropyl}penta-2,4-diénamide.
    (±)-(2E,4Z) N-Isobutyl-3-méthyl-4-fluoro-5-f trans-2-(3.4-: dichlorophényl ) cyclopropyl ] penta - 2 ,4-diénamide.
    (+)- (2E,4E) N - (1,2-Diméthylpropyl) - 5- f trans-2 - (3- chloro-4-bromop-hény1) cyclop ropy1]penta-2,4-d i énami de.
    : (±)-(2EI4E) N-Isobutyl-3-méthy1-5-itrans-2-(3-cnloro-4-bromo-phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide .
    (i) - (2E, 4E) N - (1,2-Diméthyiprcpyl) - 5- r trar.s-2- (3-brono-4-chloro-phényl) cyclopropyl] penta-2,4-diénamide.
    (±)-(2E,4E) N-(I,2-Diméthylpropyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4,5-trichlorophényl)cyclopropyl]penta-2 ,4-diénamide.
    (±)-(2E,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[r-1-fluoro-ç-2-(3,4,5-trichlorophényl)cyclopropyl]penta-2 ,4-diénamide.
    (±)~(2Z.4E) N-Isobutyl-2-fluoro-3-méthyl-5-[trans-2-(3,4-dichlor ophényl ) cyclopropyl ] penta - 2 ,4 - diénamide.
    (±)-(2Z.4E) N-(2-Methylprop-2-ényl) -2-ényl) -2-fluoro-3-méthyl-
    5-(trans -2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide. (±)-(2E.4E) N-(sec-Butyl)-5-f trans-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl] penta-2 ,4-diénamide.
    (±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénami de.
    (±)■(2E/^,4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-[r-1-fluoro-ç-2-(3,4-dibromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide. (±)*(2E/Z,4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[r-1-fluoro-ç-2-(3,4-dibromo-phényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
    (±)*(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-dibromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
    20
    25
    30
    35
    95
    10
    15
    (±)-(2E/Z.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5-[r-l-fluoro-ç-2-(3,4-
    dichlorophényl^cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
    (±)-(2E,4E) N-(1,2-Diméthylpropyl)-5-[r-1- chloro-ç-2-(3,4-
    dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénami de.
    (±)"(2E,4Z) N -(2-Méthylprop- 2-ényl)- 3-méthyl-4-fluoro- 5 -
    f trans-2-(3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
    (±)-(2E.4E) N-Isobutyl-3-méthyl-5 -[r-1-chloro-2-ç-(3,4-dichlorophényl )cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
    (±)-(2E/Z,4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-[r-1- fluoro-2-ç-
    (3,4-dichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
    (±)-(2E/Z,4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-[r-1-fluoro-2-ç-
    (3,4-5-trichlorophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
    (±)"(2E,4E) N-(2-Méthylprop-2-ényl)-3-méthyl-5-f trans-2-(3,4-
    dibromophényl)cyclopropyl]penta-2,4-diénamide.
  8. 8. Procédé selon la revendicarion 1 comprenant l'opération (a)/ caractérisé en ce qu'il consiste à avoir un groupe aldéhyde ou cétone fixé à l'extrémité amide/thio-
    *»
    amide ou au fragment QQ"1" de la formule (I)/ puis à faire 20 réagir celui-ci avec l'ylide phosphoreux approprié.
  9. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé
    12 3 4
    en ce qu'il consiste à faire réagir QQ (CH =CR )COR avec Z2CHR5(C=X)NHR1 ou QQ1COR2 avec Z2CHR3CR4=C(=X)NHR1 ou
    QQ1(CR2CR3)CHR4Z2 avec R5C0.(C=X)NHR1, où Q, Q1, X et R1 à
    5 2
    25 R sont tels que définis à propos de la formule (I) et Z
    est un groupe (aryle^P/ (aryle) ^ )P(°) ou
    (alcoxy en C^-C4)2PC(0).
  10. 10. Composé intermédiaire chimique de formule qq1cr2=cr3cr4=cr5-(=x)z1, qq1(cr2=cr3)cor4, QQ1cor2 ou
    1.7 1 à 0 30 QQ (CR =CR )CR Z .
  11. 11. Composition insecticide ou acaricide/ caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications
    1 à 8 en mélange avec un support ou diluant. 35
  12. 12. Composition pesticide potentialisée/ carac térisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I)
    96
    tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, un potentialisateur pour le composé de formule (i) et un support ou diluant.
  13. 13. Mélange d'un composé de. formule (i) tel que 5 défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 et d'un autre composé pesticide.
  14. 14. Procédé pour lutter contre des nuisibles, caractérisé en ce qu'il comprend l'application aux nuisibles ou à un milieu susceptible d'une infestation par les nuisi-bles d'un composé tel 'que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou d'une composition ou d'un mélange selon l'une quelconque des revendications 11 à 13.
  15. 15. Composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou composition selon l'une quel-
    -5 conque des revendications 11 à 13, pour son utilisation dans un procédé chirurgical ou thérapeutique pratiqué sur le corps humain ou animal ou dans une méthode diagnostique pratiquée sur le corps humain ou animal.
    20
    30
    35
MC892076A 1988-11-16 1989-11-15 Procede de preparation de composes pesticides,compositions pesticides les contenant et leur utilisation contre des nuisibles MC2070A1 (fr)

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