MC1767A1 - Composes pesticides,procedes pour leur preparation et composition insecticide ou acaricide,composition pesticide synergisee et melange en contenant - Google Patents

Description

%

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques doués d'activité pesticide, des procédés' pour leur préparation, des compositions les contenant et leur, utilisation dans la lutte contre les nuisibles. Plus particulièrement, l'invention concerne une classe de hétéro-bicycloalcanes.

L'utilisation de certains 2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,2]octanes est décrite dans la demande de brevet européen N° 152 229. On a maintenant découvert que des dérivés de ces composés sont doués d'une activité pesticide intéressante .

Par conséquent, la présente invention fournit un composé de formule (I) :

R

dans laquelle R est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en <~2~C10' c^aGun ©tant éventuellement substitué par, ou à substitution méthyle par, un groupe cyano, halogéno, cyclo-

4

alkyle en C^-C^, alcoxy en C^, ou un groupe S(0)mR où

est un groupe alkyle en C^-C^ est m est 0, 1 ou 2, ou bien R est un groupe cycloalkyle en C3-C10, cycloalcényle en C4-C10 ou phényle, chacun étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1~C4, alkyle en C1~C3, alcynyle en C2"C4' halogéno, cyano ou un groupe S(0)mR^ comme défini ci-dessus ; R* et R"* sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe halogéno, alkyle en C1~C3» alcényle ou alcynyle en C2~C3, ces groupes alkyle, alcényle et alcynyle étant chacun éventuellement substitués par un groupe halogéno, cyano ou alcoxy en C2~C4» alkyl-carbalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe

S(0) R4 comme défini ci-dessus ou alcynyle substitué par1 m un groupe tri(alkyle en C^-C^)silyle, ou bien R est un' groupe COO-(alkyle en C^-C^), cyano, gem-diméthyle, gem-dicyano, gem-dihalogéno, gem-diéthiynyle, spiro-cyclopropyle, spiro-oxiranne ou spiro-oxétanne, spiro-oxiranne ou spiro-oxétanne substitué, oxo ou méthylène éventuellement substitué par un groupe cyano , halogéno ou trifluorométhyle > ou . bien R^" et R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle en C5-C7

éventuellement substitué par un groupe alkyle ou alcoxy en

2 /

C1~C3 ou alcényle en C2~C3 ' R est un 9rouPe phényle éventuellement substitué à d'autres positions que la position 4

du noyau phénylique et substitué à la position 4 par un

5 5

groupe'-(CsC) R où n est 1 ou 2, R est l'hydrogène, le

4 x 4 x brome, le chlore, l'iode, un groupe S(0) R où R est un

4 4

groupe trifluoromethyle ou un groupe R et m et R sont comme définis ci-dessus, un groupe aliphatique ou cyclo-aliphatique éventuellement substitué contenant jusqu'à 9 atomes de carbone, un groupe -CX-R où X est l'oxygène ou g

le soufre et R est un groupe hydrocarbyle ou hydrocarbyl-

oxy éventuellement substitué par un groupe fluoro ou amino

éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle en

5

C^-C^, ou bien R est un groupe cyano ou un groupe silyle substitué par trois groupes alkyle en Cj^-C^ ou deux groupes alkyle en C-^-C^ et un groupe phényle ; Y et Y^" sont identiques ou différents et sont choisis chacun entre l'oxygène et S(0) où m est 0, 1 ou 2 ; Z est CH7CH~, CH^CH^O, le

Ht •• n •* £* £* £*

soufre, CE^O, CH2S, CHR XNR où R x est l'hydrogène ou un groupe cyano, halogéno, C02R4 ou alkyle en C1-C3, alcényle en Cg-Cj ou alcynyle en C2~C3 dont chacun est éventuellement substitué par un groupe halogéno, cyano, alcoxy en C^-C4> alkylcarbalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe S(O) R4 où m et R4 sont comme définis ci-dessus y il»

et R est l'hydrogène, un groupe benzyle, alkyle en C,-C., 8 8

C(0)R où R est un groupe alkyle ou alcoxy en C-.-C, ou un g % q ± *±

groupe NHR où R est un groupe alkyle en C^-C^, aralkyle

en C7~Cg ou phényle éventuellement substitué par un halogène, ou bien Z est -CO-CH2~ ou -CH(OR10)CH2- où R10 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C4, acyle en C1-C4 ou carbamoyle en ;

à condition que si est l'hydrogène ou un groupe silyle substitué par trois groupes alkyle et Y et Y1 sont l'oxy-

1 *3

gène et Z est Cf^O, alors R et R soient de l'hydrogène.

Dans la définition de Z, le premier atome mentionné est adjacent à la position 4 du système bicyclique.

Avantageusement, R est un groupe propyle, butyle, pentyle, alcényle ou alcynyle en C2-C,-, cycloalkyle en C^-Cy ou phényle, chacun étant éventuellement substitué par du fluor, du chlore ou du brome. Le plus avantageusement, R est un groupe n-propyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, cyclopentyle ou cyclohexyle et de préférence R est un groupe n-propyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle ou cyclohexyle.

Avantageusement, R"*" est l'hydrogène ou un groupe cyano, méthyle ou éthyle, chacun étant éventuellement substitué par un groupe cyano, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo ou fluoro. Le plus avantageusement, R"'" est l'hydrogène ou un groupe méthyle, cyano, trifluorométhyle ou éthyle. De préférence R"*" est l'hydrogène ou un groupe méthyle, cyano ou trifluorométhyle.

Des substituants avantageux sur le groupe phényle

2

de R comprennent des groupes halogéno, cyano, azido, nitro, alkyle ou alcoxy en C^-C3» chacun étant éventuellement substitué par un groupe halogéno, alcényle ou alcynyle en C2~cs dont chacun est éventuellement substitué par un halogène. De préférence, le substituant halogéno est le fluor, le chlore ou le brome i II y a avantageusement jusqu'à deux substituants qui sont de préférence aux positions 3 et/ou 5, mais le fluor peut également être aux positions 2 et/ou 6.

3

Avantageusement, R est l'hydrogène ou un groupe

3

méthyle ou trifluorométhyle. Le plus avantageusement, R est l'hydrogène.

De préférence, n est 1. ,

5

Avantageusement, R est 11 hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle éventuellement substitué, cyano, tri-

6 % 6

(alkyle en C^-C^)silyle ou COR où R est un groupe alkyle ou alkoxy en C^-C^ ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle. Des substituants avantageux lorsque R^ est un groupe méthyle ou éthyle comprennent un

10v lOx groupe hydroxy, un groupe 0S02R où R est un groupe alkyle en C^-C^, phényle ou tolyle, alcoxy en C^-C^, acyloxy en C^-C^ éventuellement substitué par un groupe amino mono-ou di-substitué par des groupes alkyle en C1-C4 ou mono-

substitué par un groupe phényle éventuellement substitué

». N 4

par un a trois atomes d'halogenes, un groupe SCOR ou

S(0) R^ dans lequel m et R4 sont comme définis ci-dessus, 11 12 11

ou un groupe NR R où R est l'hydrogène ou un groupe

12

alkyle en C,-C4 et R est l'hydrogène, un groupe alkyle 13 * 13

en C,-C4 ou COR où R est un groupe alkyle ou alcoxy . 11 12

en G^-Cg, ou bien NR R est un hétérocycle penta- ou hexagonal. Le plus avantageusement, R~* est l'hydrogène, un groupe triméthylsilyle ou un groupe méthyle substitué ou éthyle substitué, les substituants étant des groupes hydroxy ou méthoxy.

Avantageusement, Z est -CH2S-, -CH20- ou -CH2CH2-. De préférence, Z est -CH2S- ou -CH20-.

Avantageusement, Y et Y"*" sont tous deux de l'oxygène.

Une classe des composés de formule (I) est formée par les composés répondant à la formule (IA) :

Ra

dans laquelle Ra est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en C2~C4' ^ont chacun est éventuellement substitué par'un groupe cyano, halogéno ou alcoxy en ou bien Ra est un groupe cycloalkyle en cycloalcényle en C^-C-^q ou phényle, dont chacun est éventuellement substitué par un groupe alcoxy en alkyle en alcynyle en C2~C4'

halogéno ou cyano ; R*a est l'hydrogène ou un groupe alkyle en ou alcényle ou alcynyle en dont chacun est

éventuellement subsitué par un groupe cyano, alcoxy en C-^-C^, alkylthio en ci~c4» alkylcarbalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou halogéno, ou bien R^a est un groupe cyano

13 â.

ou gem-diméthyle, ou encore R et R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle en

éventuellement substitué par un groupe alkyle en C, -C-. ou

2 3.

alcoxy ou alcényle en C2~C3 ' R est un 9rouPe phényle éventuellement substitué à d'autres positions que la position 4 du noyau phénylique et substitué à la position 4 par

5 a 5 a un groupe -C=C-R ou R est un groupe aliphatique en C,-Cq

6 a 6a

éventuellement substitué, un groupe -CO-R où R est un groupe hydrocarbyle ou hydrocarbyloxy en C^-Cg ou un groupe amino éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle

5a en , ou bien R est un groupe cyano ou un groupe si lyle substitué par trois groupes alkyle en C,-C. ou deux

3a groupes alkyle en C^-C4 et un groupe phényle ; et R est 1 ' hydrogène ou un groupe alkyle en C-^-Cg, alcényle ou alcynyle en C2~Cj, dont chacun est éventuellement substitué par un groupe cyano, alkylthio en C,-C., alcoxy en C,-C. ou a la halogéno ; Y et Y sont identiques ou différents et sont chacun choisis entre l'oxygène ou S(0)m où m est 0, 1 ou 2 ;

za est CH2CH2, CH2CH20, le soufre, CH20, CH2S ou CH2NR7a où

R^a est l'hydrogène ou un groupe benzyle, alkyle en C^-C., 8â * sa

C(0)R où R est un groupe alkyle ou alcoxy en C1~C4, ou bien Z est -CQ-CH2- ou -CH(OR10a)CH2- où R10a est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C4, acyle en C-^-C4 ou carba-moyle en

Avantageusement, Ra est un groupe propyle, butyle, pentyle, alcényle ou alcynyle en C2~C5' cycloalkyle en C'5-Cy ou phényle, chacun étant éventuellement substitué par du fluor, du chlore ou du brome. Le plus avantageusement, Ra est un groupe n-propyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, cyclopentyle ou cyclohexyle et de préférence, Ra est un groupe n-propyle, isobutyle, tert.-butyle ou cyclohexyle.

la

Avaritageusement, R est l'hydrogène ou un groupe cyano, méthyle ou éthyle dont chacun est éventuellement substitué par un groupe cyano, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo ou fluoro. Le plus avantageusement, R^a est l'hydrogène ou un groupe méthyle, trifluorométhyle ou éthyle. De * la préférence, R est l'hydrogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle.

Des substituants avantageux sur le groupe phényle

2a de R comprennent les groupes halogéno, cyano, azido, nitro,

alkyle ou alcoxy en C^-C^ dont chacun est éventuellement substitué par un halogène, ou alcényle ou alcynyle en C2~C3

dont chacun est éventuellement substitué par un halogène.

De préférence, les substituants halogéno sont le fluor, le chlore ou le brome. Il y a avantageusement jusqu'à deux substituants qui sont de préférence aux positions 3 et/ou 5.

3 a

Avantageusement, R est l'hydrogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle. Le plus avantageusement, R^a est l'hydrogène.

5a

Avantageusement, R est un groupe méthyle ou

éthyle éventuellement substitué ou un groupe cyano ou tri-

6a 6 a

(alkyle en C^-C^)silyle ou un groupe COR où R est un groupe alkyle ou alcoxy en C1~C4 ou amino éventuellement subsitué par un ou deux groupes alkyle en C,-C,. Lorsque

5a , ,

R est un groupe méthyle ou éthyle, des substituants avantageux comprennent - l'es. groupes hydroxy, alcoxy en C1-c4,

acylox^ en C,-C-, alkylthio en C-.-C- ou un groupe NRllaR12a lia où R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C4 et R^a est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1~C4 ou un groupe

i

COR^3 où R^a est comme défini ci-dessus, ou bien NR^^^R^^3

*

est un hétérocycle penta- ou hexagonal. Le plus avantageuse-

C 3

ment, R est un groupe méthyle ou éthyle substitué par un groupe hydroxy, méthoxy ou triméthylsilyle.

5 Avantageusement, Za est -CH2S-, -CH20- ou -CH2CH2-.

De préférence, Za est -CH^S- ou -CH„0-, 1'hétéroatome étant

2a adjacent à l'atome de carbone substitué par R

Avantageusement, Ya et Y"^a sont tous deux de l'oxygène .

10 Des composés préférés de la présente invention comprennent les suivants :

l-[3-nitro-4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-

octane l-(4-éthynylphényl)-4~n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 15 4-n-butyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-^-butyl-l-(4-éthynylphényI)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane l-(4-éthynylphényI)-4-n-pentyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-n-pentyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicycIq[2,2,2]octane l-(3-chloro-4-(2-triméthyIsilyléthynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6J7-trioxabicycIo[2,2,2]-

20 octane

. %

4-propyl-l-{4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane l-I4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-n-butyl-l-[4-(2-triméthyIsUyléthynyl)phényl]-2,6,7-triaxabicycIo[2,2,2]octane 4-_i_-butyl-l-[4-(2-triméthyIsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2I2]octane 25 l-[4-Û-éthoxyprop-l-ynyI)phényl]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicycio[2,2,2]octane 4-méthoxy-l-î4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]oct-l-yl)phényl]but-l-yne 4-i-butyl-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl-phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane N-[3-[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]oct-l-yl)phényl]prop-2-ynyl acétamide

30 4-(2,2-di-méthylpropyI)-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane

3-[4-(4-n-propyl-2,6,7-txioxabicyclo[2,2,2]oct-l-yl)phényl]prop-2-ynoate de méthyle l-(3-chloro-4-éthynylphényl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane l-(4-éthynyl-3-nitrophér>yl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicycIo[2,2,2]octane

4-t-butyl-l-(4-éthynyIphényl)-2,6,7-trioxabicycIo[2,2,2]octane

35 4-cyçlohexyl-l-(4-éthynylphényl)-2f6,7-trioxabicyclo[2,2,2îoctane

4-t«butyl-l-C4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane

s

4-cyclohexyI-l-[4-(2-triméthyIsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-éthyl-l-(4-éthynylphényI)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-^-butyl-l-[4-(2-triméthylsilyIéthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane l-[3-chloro-4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényI]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-

octane

4-cyclohexyl-l-[4-(3-methoxyprop-l-ynyl)phényl]2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-n-butyl-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2] octane l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phenyl]-4-n-pentyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-n-propyl-3-trifiuorométhyI-2,6,7-trioxabicyclo [2,2,21octane

3-cyano-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-octane

4-<2,2-dimethylpropyl)-l-[4-(3-méthoxyprop-l-yl)-phényI]-2,6,7-trioxabicyclo-

[2,2,2]octane

4-(2,2-diméthylpropyl)-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,2]octane

N-méthyl-carbamate de 3-[4-n-(4-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]oct-1-yl)phényl]prop-2-ynyle

3-{4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octyl)phényl]prop-2-yn-l-ol

Acétate de 3-C 4- ( 4-n-propyl-2,6,7-trioxabicycloC 2,2,2 ]oct-l-yl )phényl ]-prop-2-ynyle

4-n-propyl-l-t4-(prop-i.-ynyl)-pHényl]-2,6f7-trioxabicyclo[2,2f2]octane l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)-phényl]-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]

octane l-î4-(2-b-butyldiméthylsilyléthynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo-

r2t2,2]octane

Méthanesulfonate de 3-C 4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-oct-1-yl)phényl]prop-2-ynyle

N-méthyl-3-(4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)phényl]-prop-2-ynamide

N-méthyl-3-(4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo(2,2,2]oct-l-yl)phényl]-prop-2-ynthioamide

4-n-butyl-l-[4-C3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-3-triflL'orométhyl-2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,2]octane l-[4-(pent-l-ynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane l-(4-éthynylphényl)-4-phényl-2>6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-octane

10

4-phényl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynylphényl)]-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octane *

4ftn.-propyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynylp.hényl)]-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane l-(4-éthynylphényl ) -4-n,-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2»2,2]octane

5 Par l'expression "groupe hydrocarbyle", on entend un groupe alkyle, alcényle (y compris alkyle ou alcényle cyclique, et alkyle ou alcényle substitué par un groupe alkyle ou alcényle cyclique), alcynyle, aryle ou aralkyle. "Hydrocarbyloxy" désigne un groupe hydrocarbyle tel que 10 défini au cas ou il est lié à de l'oxygène.

Selon un autre aspect, la présente invention fournit un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I). Le procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) peut être tout procédé connu dans l'art pour 15 la préparation de composés analogues, par exemple :

(i) Un composé de formule (I) peut être préparé par la réaction du composé correspondant qui contient de l'iode

» 5 5

a la place de -C=C-R avec un composé de formule HC=R où

R est comme défini ci-dessus. Cette réaction est conduite 20 en présence d'un catalyseur au palladium approprié, bien connu des spécialistes pour ce type de réaction, par exemple le dichlorure de bis-triphénylphosphine-palladium, et d'une quantité catalytique d'un halogénure cuivreux, tel que 1 ' iodure cuivreux". La réaction est normalement conduite 25 en présence d'Un solvant basique tel que la diéthylamine ou la triéthylamine à une température non extrême, par exemple entre -50°C et 100°C, et commodément à la température ambiante. La matière de départ, c'est-à-dire l'iodophé.nylbi-cycloalcane, où Y et Y^ sont de l'oxygène et Z est CH^O, peu 30 être préparée par cyclisation d'un composé de formule (II) :

,0

(II)

tl

10

dans laquelle R, R1 et R3 sont comme définis ci-dessus et r2x est un groupe phényle substitué par de l'iode, en présence d'un catalyseur acide. L'éthérat de trifluorure de bore est un catalyseur particulièrement préféré pour cette cyclisation qui est normalement conduite dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure halogéné, commodément le dichlorométhane, au-dessous de la température ambiante, par exemple entre -100°C et 0°C et commodément entre -70°C et -50°C.

Les composés de formule (II) peuvent être préparés par réaction de composés de formules (III) et (IV) :

2x

(III) R -C(=0)L

(IV)

14 1 1 2x 3

dans lesquelles R est un groupe R et R, R , R et R

sont comme définis ci-dessus, et L est un groupe partant tel qu'halogéno. Cette réaction s'effectue commodément dans 15 un solvant inerte en présence d'une base à une température non extrême. Les hydrocarbures halogénés, tels que le dichlorométhane, sont des solvants particulièrement appropriés, la pyridine est une base préférée et la réaction est commodément conduite entre -50°C et 100°C, de préférence à 0*C. 20 Les composés de formule (III) peuvent quant à eux

être préparés à partir de composés de formule (V) :

(V)

1 3

dans laquelle R, R et R sont comme définis ci-dessus, Y et Y sont de l'oxygène et Z est CF^OH, par réaction avec du carbonate de diéthyle en présence d'une base forte,

\%r par exemple l'hydroxyde de potassium, dans un solvant po-

*

laire, tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, à une température élevée, par exemple entre 50°C et 100°C. C'est là

i un procédé préféré pour préparer des composés de formule (III) dans laquelle R1=R14 = CF3.

En variante, les composés de formule (III) peuvent être préparés par la réaction d'un réactif de Grignard de formule R^MgHal où R"*" est comme défini ci-dessus et Hal est un atome d'halogène.tel que le brome ou l'iode, avec un composé de formule (VI) :

H

3

dans laquelle R et R sont comme définis ci-dessus. Cette réaction est commodément conduite dans un solvant inerte, avantageusement un éther tel que l'éther de diéthyle, à une température non extrême, par exemple entre -50°C et 50°C, de préférence entre -10°C et 10°C. Les composés de formule {VI) peuvent être préparés par oxydation de composés de formule (III) dans laquelle R"*-4 est l'hydrogène, en utilisant du chlorure d'oxalyle et du diméthylsulfoxyde dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane, et ensuite une base telle que la tri-éthylamine, ou en utilisant du chlorochromate de pyridinium dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane.

Les composés de formule (III) dans laquelle R"'"4 est l'hydrogène peuvent être préparés à partir de composés de formulé (V) d'une manière analogue à celle de la préparation <ies composés de formule (III) dans. laquelle R"1;4 est un groupe trifluorométhyle.

Le triol de formule (V) peut être préparé de la façon suivante :

(i) dans certains cas où il peut être commode,.de

* 13

préparer des dérivés du triol où R , R sont de l'hydrogène et l'un des groupes hydroxy est protégé, par réduction d'un ester de formule (VII) :

r

15

dans laquelle R est un groupe protecteur d'hydroxy tel

16

qu'un groupe benzyle et R est un groupe alkyle en Ci-C4» Cette réduction est avantageusement effectuée par un hydrure complexe tel que 1'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant inerte, commodément un éther. Le composé de formule (VII) peut être préparé à partir du composé correspondant de formule RCHtCO^R"''® ) „ par réaction avec un composé

15

de formule XCf^OR , où X est un groupe partant tel qu'un halogène, en présence d'une base forte telle que 1'hydrure de sodium . ;

(ii) lorsqu'on veut préparer un composé de formule

3

laquelle R est 1'3 composé de formule (VIII) :

2

(I) dans laquelle R est l'hydrogène, par réduction d'un r

r1V'

<

R1

0 (VIII)

16

co2r

1 16

dans laquelle. R, R et R sont comme définis ci-dessus. Cette réduction est avantageusement effectuée au moyen d'un hydrure complexe tel que 1'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant inerte tel qu'un éther, par exemple 1'éther de diéthyle.

Lorsque R et R^" sont liés pour former un carbo-cycle, le composé de formule (VIII) est commodément préparé

par la réaction d'un composé de formule (IX)

n o

avec un composé de formule hal-C09R16, formules dans les-1 16

quelles R, R et R sont comme définis ci-dessus et hal est un halogène, par exemple le chlore. Cette réaction est

5 commodément effectuée en présence d'un réactif de Grignard,

par exemple le bromure d'éthyl-magnésium, dans un solvant inerte tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofuranne.

D'autres composés de formule (VIII) sont commodément pré-

16

parés par la réaction d'un composé de formule RCH(C09R )7

1 1 16

10 avec un composé de formule hal-CO-R , où R, R , R et hal sont comme définis ci-dessus, ou l'anhydride trifluoracé-

tique. Cette réaction est commodément effectuée en présence d'une base forte, telle qu'un hydrure métallique, dans un solvant non polaire, par-exemple un hydrocarbure aromatique

15 tel que le benzène ou le toluène.

Les composés qui contiennent de l'iode à la place

5

de -C5C-R peuvent également être préparés à partir des composés bromés correspondants. Cette réaction s'effectue par la réaction du composé bromé avec un composé du type alkyl-20 lithium, par exemple le n-butyl-lithium, dans un solvant inerte tel qu'un éther, commodément 1'éther de diéthyle, à une température non extrême, par exemple entre -80°C et 20°C et commodément entre -70°C et 0°C, en donnant l'intermédiaire correspondant contenant du lithium que l'on fait 25 ensuite réagir avec de l'iode dans un solvant inerte tel qu'un éther, commodément 1'éther de diéthyle. La séquence réactionnelle est commodément conduite in situ, l'organo-lithium intermédiaire n'étant pas isolé.

Le composé bromé peut être préparé par cyclisa-

2 x

30 tion d'un composé de formule (II) dans laquelle R est un

R1 (IX)

groupe phényle substitué par le brome, dans les conditions précédemment décrites pour le composé iodé correspondant. En variante,, on peut le préparer par la réaction d'un com-

1 *3

posé analogue à celui de formule (V) et où R, R , R , Y, 5 Y* et Z sont comme définis à propos de la formule (I), avec un orthocarboxylate de formule R2x c(OR17), dans laquelle

2x 17

R est un groupe phényle substitué par le brome et R est un groupe alkyle en phényle ou aralkyle en Cj-Cq.

Avantageusement, R^"7 est un groupe méthyle ou éthyle, de 10 préférence méthyle. La réaction est normalement conduite en présence d'un acide tel qu'un acide minéral, commodément l'acide chlorhydrique, ou un acide sulfonique tel qu'un acide toluène-suifonique, ou en présence d'une trialkylamine telle que la triéthylamine, à une température élevée, par exemple 15 entre 50'®C et 200°C, commodément entre 120°C et 170°C. La réaction peut être commodément conduite en l'absence de solvant, mais un solvant approprié peut être ajouté au besoin. La préparation de tels bicyclo-octanes à substitution bromo-phénylique est décrite dans la demande de brevet européen 20 publiée N° 152 229 et dans les demandes contemporaines de la Demanderesse, [N:40 934 (P5/6/15) et N:41116 (P7/12)].

(ii) Les composés de formule (I) dans laquelle R^ est l'hydrogène peuvent également être préparés par déshydro-

bromation du composé 1,2-bromoéthylé correspondant, c'est-

* 2

25 a-dire un composé dans lequel R est remplacé par un groupe

(1,2-bromoéthyl)phényle. Cette réaction est commodément conduite en présence de sodamide dans l'ammoniac liquide.

La réaction peut être conduite dans un solvant inerte tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, à une tempé-

30 rature non extrême, par exemple entre -20°C et 50°C, et commodément à la température ambiante.

(iii) Il est souvent commode de préparer des composés de formule (I) par transformation mutuelle en partant d'autres composés de formule (I), par exemple :

35 (i) lorsqu'on désire préparer un composé de for-

mule (I) dans laquelle R est autre que l'hydrogèn^ par m

16

5 %

la réaction du composé correspondant où R est l'hydrogène

5 ?"

avec un composé de formule halR où hal est un halogène et

R est autre chose que l'hydrogène. Cette réaction est particulièrement avantageuse pour la préparation des composés

5 6

où R est un groupe alkyle en C,-C. ou un groupe COR où

6

R est un groupe alcoxy en C^-Cg. La réaction est' normalement effectuée en présence d'une base forte telle qu'un alkyl-lithium, commodément le butyl-lithium, dans un solvant inerte tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofu-

[

ranne, à une température non extrême, par exemple entre -50°C et 50°C et commodément entre -10°C et 30 °C. La matière de départ, c'est-à-dire 1'alkylphényl-bicycloalcane non substitué, peut être préparée comme décrit ci-dessus.

(ii) lorsqu'on désire préparer un composé de for-mule (I) dans laquelle R est l'hydrogène, par désilylation d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe tri(alkyle en C^-C^)silyle. Cette réaction peut être effectuée par des procédés bien connus des spécialistes, par .exemple par réaction avec le tétrabutyl-ammonium dans un éther, tel que le tétrahydrofuranne, à une température non extrême, par exemple entre 0°C et 70°C et commodément à la température ambiante.

Les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour combattre des arthropodes tels que des insectes et des acariens nuisibles. Ainsi, la présente invention fournit un procédé pour combattre les arthropodes qui consiste à administrer à l'arthropode ou à son milieu une quantité, efficace contre les arthropodes, d'un composé de formule (I). La présente invention fournit également un procédé pour .réprimer et/ou supprimer les infestations d'arthropodes sur les animaux (y compris les êtres humains) qui consiste à administrer à l'animal une quantité efficace d'un composé de formule (X). La présente invention propose en outre l'emploi des composés de formule (I) en médecine humaine et vétérinaire dans le but de combattre les arthropodes nuisibles.

\r

Les composés de formule (I) peuvent être utilisés à ces fins par application des composés eux-mêmes ou sous forme diluée d'une manière connue, par exemple sous forme de bain, produit à pulvériser, vernis, mousse, poudre pour poudrage, poudre, suspension aqueuse, pâte, gel, shampooing, graisse, solide combustible, tampon diffuseur, bobine combustible, appât, poudre mouillable, granulés, aérosol, concentré émulsionnable, suspensions dans l'huile, solutions dans l'huile, paquet comprimé, article imprégné ou formulation à verser. Les concentrés de bain ne sont pas appliqués tels quels, mais ils sont dilués avec de l'eau et les animaux sont plongés dans un bain de trempage contenant le produit de bain. Les produits à pulvériser peuvent être appliqués à la main ou au moyen d'un couloir ou d'une voûte de pulvérisation. L'animal, la plante ou la surface en traitement peut être saturé du produit à pulvériser par une application en grand volume, ou bien être superficiellement revêtu du produit à pulvériser par une application en volume faible ou extrêmement faible. Les suspensions aqueuses peuvent être appliquées de la même manière que les produits à pulvériser ou de bain. Les poudres pour poudrage peuvent être distribuées au moyen d'un applicateur de poudre ou, dans le cas d'animaux, incorporées dans des sacs perforés fixés aux arbres ou à des barres de frottement. Les pâtes, shampooings et graisses peuvent être appliqués manuellement ou étendus sur la surface d'une matière inerte contre laquelle les animaux se frottent en transférant la matière à leur peau. Les formulations à verser sont distribuées sur le dos des animaux sous forme d'une unité de liquide de petit volume, de telle façon que le liquide soit retenu en totalité ou en majeure partie sur les animaux.

Les composés de formule (I) peuvent être formulés soit en formulations prêtes à l'emploi à utiliser sur des animaux, des plantes ou des surfaces, soit en formulations devant être diluées avant l'application, ces deux types de formulations comprenant un composé de formule (I) en mélange

4*

intime avec un ou plusieurs supports ou diluants. Les sup-ports peuvent être liquides, solides ou gazeux, ou se composer de mélanges de telles substances, et le composé de formule (I) peut être présent à une concentration de 0,025 à 99 % en poids par volume, selon que la formulation doit ou non être encore diluée.

Les poudres pour poudrage, poudres et granulés comprennent le composé de formule (I) en mélange intime avec un support solide inerte réduit en poudre, par exemple des argiles appropriées, du kaolin, du talc, du mica, de la craie, du gypse, des supports végétaux, de l'amidon et des terres de diatomées.

Les produits à pulvériser d'un composé de formule (I) peuvent consister en une solution dans un solvant organique (par exemple ceux énumérés ci-après) ou une émul-sion dans l'eau (produit de bain ou produit à pulvériser), préparée sur place à partir d'un concentré émulsionnable (autrement connu en tant qu'huile miscible à l'eau) qui peut également être utilisé à des fins de trempage par bain. Le concentré comprend de préférence un mélange de l'ingrédient actif, avec ou sans solvant organique, et d'un ou plusieurs émulsionneurs. Des solvants peuvent être présents dans de larges limites, mais de préférence en une quantité de 0 à 90 % en poids par volume de la composition et ils peuvent être choisis parmi le kérosène, des cétones, des alcools, le xylène, des naphtas aromatiques et autres solvants connus en technique préparatoire. La concentration des émulsionnants peut varier dans de larges limites, mais elle se situe de préférence dans l'intervalle de 0,5 à 25 % en poids par volume et les émulsionnants sont avantageusement des agents tensio-actifs non ioniques comprenant des esters polyoxyalkyléniques d'alkyl-phénols, et des dérivés polyoxyéthyléniques d'anhydrides d'hexitol et des agents tensio-actifs anioniques comprenant le laurylsulfate de sodium, des éther-sulfates d'alcools gras, les sels de sodium et de calcium d'alkylaryl-sulfonates £t d'alkylsul-fosuccinates.

*3

Les poudres mouillables comprennent un support solide inerte, un ou plusieurs agents tensio-actifs, et 4 éventuëllement des stabilisants et/ou des anti-oxydants.

Les concentrés émulsionnables comprennent des 5 agents émulsionnants et fréquemment un solvant organique tel que le kérosène, des cétones, des alcools, des xylènes, un naphta aromatique et autres solvants connus en pratique.

Les poudres mouillables et les concentrés émulsionnables contiennent normalement 5 à 95 % en poids de 10 l'ingrédient actif, et ils sont dilués, par exemple, avec de l'eau, avant emploi.

Les vernis comprennent une solution de l'ingrédient actif dans un solvant organique, ainsi qu'une résine et éventuellement un plastifiant.

15 Les bains de trempage peuvent être préparés non seulement à partir de concentrés émulsionnables, mais également à partir de poudres mouillables, de produits de bain à base de savon et de suspensions aqueuses comprenant un composé de formule (I) en mélange intime avec un agent 20 dispersant et un ou plusieurs agents tensio-actifs.

Les suspensions aqueuses d'un composé de formule (I) peuvent comprendre une suspension dans l'eau ainsi que des agents suspendants, stabilisants ou autres. Les suspensions ou solutions peuvent être appliquées telles quelles, 25 ou sous forme diluée d'une manière connue.

Les graisses (ou pommades) peuvent être préparées à partir d'huiles végétales, d'esters synthétiques d'acides gras ou de graisse de laine, en association avec une base inerte telle que la paraffine molle. Un composé de formule 30 (I) est de préférence distribué uniformément dans tout le mélange en solution ou en suspension. Les graisses peuvent également être préparées à partir de concentrés émulsionnables par dilution avec une base de pommade.

Les pâtes et shampooings sont également des pré-35 parations semi-solides dans lesquelles un composé de formule (I) peut être présent sous forme d'une dispersion uni-

Ci

10

forme dans une base appropriée telle que la paraffine molle

«

ou liquide, ou bien elles peuvent être préparées sur base non graisseuse avec de la glycérine, du mucilage ou un savon approprié* Etant donné que les graisses, shampooings et pâtes sont habituellement appliquées sans autre dilution, ils doivent contenir le pourcentage approprié du composé de formule (X), comme il convient pour le traitement.

Les produits à pulvériser en aérosol peuvent être préparés sous forme d'une solution simple de l'ingrédient actif dans le propulseur d'aérosol et un, co-solvant tels que des alcanes halogènes et les solvants indiqués ci-dessus, respectivement. Les formulations à verser peuvent être préparées sous forme de solution ou suspension d'un composé de formule (I) dans un milieu liquide. Un hôte avien ou mammifère peut également être protégé contre une infestation par des ectoparasites acariens au moyen d'un article en matière plastique convenablement moulé et conformé, imprégné d'un composé de formule (I). De tels articles comprennent des colliers, timbres, bandes, feuilles et bandelettes imprégnés, convenablement attachés aux parties appropriées du corps. La matière plastique est avantageusement le chlorure de poly-vinyle (PVC).

La concentration du composé de formule (I) à appliquer à un animal varie selon le composé choisi, 1'intervalle entre les traitements, la nature de la formulation et 1'infestation envisagée, mais en général, la formulation appliquée doit contenir 0,001 à 20,0 % en poids par volume, et de préférence 0,01 à 10 %, du composé. La quantité de composé déposée sur un animal varie selon le procédé d'application, la taille de l'animal, la concentration du composé dans la formulation appliquée, le facteur de dilution de la formulation et la nature de la formulation, mais en général elle se situe dans l'intervalle de 0,0001 % à 0,5%, excepté pour les formulations à verser qui sont généralement déposées à une concentration située dans 11 intervalle de 0,1 à 20 %, et de préférence de 0,1 à 10 %.

2#

Les composés de formule (I) sont également utiles if dans la protection et le traitement d'espèces végétales, auquel cas on applique une quantité insecticide ou acari-cide efficace' de l'ingrédient actif. Le taux d'application varie selon le composé choisi, la nature de la formulation, le mode d'application, l'espèce végétale, la densité de plantation et.1'infestation envisagée et d'autres facteurs, mais en général, un taux d'application approprié pour des plantes d'agriculture se situe dans l'intervalle de 0,001 à 3 kg/ha, et de préférence entre 0,01 et 1 kg/ha. Des formulations typiques pour l'emploi en agriculture contiennent entre 0,0001 % et 50 % d'un composé de formule (I) et avantageusement entre 0,1 et 15 % en poids d'un composé de formule ( I ).

Des plantes cultivées particulières comprennent le coton, le blé, le maïs, le riz, le sorgho, le soja, la vigne, les tomates, les pommes de terre, les arbres fruitiers et le sapin.

Les poudres pour poudrage, graisses, pâtes et produits pour aérosol sont habituellement appliqués d'une façon erratique comme décrit ci-dessus et l'on peut utiliser des concentrations de 0,001 à 20 % en poids par volume d'un composé de formule (I) dans la formulation appliquée.

On a constaté que les composés de formule (I) sont doués d'activité contre la mouche domestique commune (Musca domestica). De plus, certains composés de formule (I) sont actifs contre d'autres arthropodes nuisibles comprenant Tetranychus urticae. Plutella xylostella, Culex spp. et Blattella germanica. Les composés de formule (I) sont donc utiles dans la lutte contre des arthropodes, par exemple des insectes et des acariens, dans n'importe quel milieu où ceux-ci constituent des nuisibles, par exemple en agriculture, en élevage, dans l'hygiène publique et dans des situations domestiques.

Les insectes nuisibles comprennent des éléments des ordres suivants : Coléoptères (par exemple Anobium,

22.

Tribolium, Sitophilus, Diabrotica, Anthonomus ou Anthrenus spp.), Lépidoptères (par exemple Ephestia, Plutella, Chiio, Heliothis, Spodoptera ou Tineola spp. ), Diptères_Jpar exemple Musca, Aedes, Culex, Glossina, Stomoxys, Haematobia, Tabanus. Hydrotaea. Lucilia, Chrysomia, Callitroqa, Derma-tobia, Hypoderma. Liriomyza et Melophagus spp.), Phthirap-tères (Malophages, par exemple Damalina spp. et Anoploures par exemple Linoqnathus et Haematopinus spp.), Hémiptères (par exemple Aphis, Bemisia, Aleurodes, Nilopavata, Nephro-tetix ou Cimex spp.), Orthoptères (par exemple Schistocerca ou Acheta spp.), Dictyoptères (par exemple Blattella, Peri-planeta ou Blatta spp.), Hyménoptères (par exemple Sole-nopsis ou Monomorium spp.), Isoptères (par exemple Reticu-litermes spp.), Siphonaptères (par exemple Ctenocaphalides ou Pulex spp.), Thysanoures (par exemple Lepisma spp.), Dermaptères (par exemple Forficula spp.) et Pscoptères (par exemple Peripsocus spp.).

Les acariens nuisibles comprennent les tiques, par exemple des éléments des genres Boophilus, Rhipice-phalus, Amblyomma. Hyalomma, Ixodes, Haemaphysalis, Dermo-centor et Anacentor. et des acariens et acariens de la gale tels que Tetranychus. Psoroptes, Notoednes, Psorergates, Chorioptes et Demodex spp.

Les composés de l'invention peuvent être associés avec un ou plusieurs autres ingrédients actifs (par exemple des pyréthroxdes, des carbamates et des organophosphates) et/ou avec des substances attractives et autres. De plus, on a constaté que l'activité des composés de l'invention peut être accrue, par l'addition d'un agent de synergie ou potentialisateur, par exemple : un des agents de synergie de la classe des inhibiteurs d'oxydase, tel que le butylate de pipéronyle ou le 2-propynylphénylphosphonate de propyle ; un second composé de l'invention ; ou un composé pesticide pyréthroïde. Lorsque la formule de l'invention contient un agent de synergie inhibiteur d'oxydase, le rapport de l'agent de synergie au composé de formule (I) se situe dans l'intervalle de 25:1 à 1;25, par exemple à environ 10:1.

Des stabilisants destinés à empêcher toute dégradation chimique pouvant apparaître avec les composés de" l'invention comprennent, par exemple, des anti-oxydants (tels que des tocophérols, le butylhydroxyanisole et le butylhydroxytoluène) et des fixateurs (tels que l'épichlor-hydrine) et des bases organiques ou minérales, par exemple des trialkylamines telles que la triéthylamine, qui agissent comme stabilisants basiques et fixateurs.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent des aspects préférés de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

4-éthyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl3-2,6.7-trioxa-bicycloE2,2,2]octane

(i) On chauffe au reflux modéré (bain d'huile à 110-

120°C), sous un courant d'azote pendant 30 minutes, un mélange de 13,4 g de 2-éthyl-2-hydroxyméthyl-propane-l,3-diol Cpréparé par un procédé analogue à celui employé pour le

2-n-propane-2-hydroxyméthyl-propane-l,3-diol (Exemple 3(i))] , 12,3 ml de carbonate de diéthyle, 0,1 g d'hydroxyde de potassium et 1 mld'éthanol anhydre. Au bout de ce temps, on chasse l'éthanol formé par distillation à la pression atmosphérique (bain d'huile 130-140°, température de tête d'appareil de distillation <76°). On réduit la pression à 2,67 kPa et ajuste la température du bain d'huile à 230°. Le 3-éthyl-

3-hydroxyméthyloxétanne distille sous forme d'un liquide incolore (9,1 g, température de tête, 150°).

Chromatogràphie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 100° produit un pic. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit ; "*"H (millionièmes sur base TMS dans CDCljf nombre entier, nombre de pics, J"Hz) : 4,40, 4H, s ; 3,70, 2H, m ; 1,7, 2H, q, 8 ; 0,9, 3H, t, 8.

(ii) On ajoute une solution de 11,5 g de chlorure de

4-iodobenzoyle' dans 50 ml d'éther anhydre à une solution sous agitation de 5 g de 3-éthyl-3-hydroxyméthyloxétanne et 3,5 ml de pyridine dans 100 ml d*éther à 0°C. On laisse

3Jf le mélange résultant se réchauffer jusqu'à la température

"f ambiante et l'agite pendant 24 heures. Au bout de ce temps, on lave le mélange avec de 1'eau et de la saumure. On déshydrate les extraits organiques sur sulfate de magnésium anhydre, puis les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur silice (pré-éluée avec 1 % de triéthylamine dans l'hexane) et éluée avec 5 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane. On obtient 8,1 g de 3-éthyl-3-(4-iodobenzoyloxyméthyl)oxétanne sous forme d'une huile incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : "*"H (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,60, 4H, s ; 4,60-4,35, 6H, m ; 1,8, 2H, q, 8 ; 0,95, 3H, q, 8.

(iii) On ajoute 0,44 ml d'éthérat de trifluorure de bore à une solution sous agitation de 4,9 g de 3-éthyl-3-(4-iodo-benzoyloxyméthyl)oxétanne dans 30 ml de dichlorométhane anhydre à 70° sous azote. On laisse le mélange résultant se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis l'agite pendant 20 heures. Au bout de ce temps, on ajoute 2 ml de triéthylamine. On lave le mélange réactionnel avec de l'eau et on déshydrate la phase organique sur carbonate de potassium anhydre, puis l'évaporé sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur alumine, en éluant avec de l'hexane à 40 % dans du dichlorométhane saturé d'ammoniac. On obtient 2,9 g de 4-éthyl-l-(4-iodophényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-octane sous forme d'un solide blanc.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 230° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : "^H (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,60, 2H, d, 8 ; 7,30 2H, d, 8 ; 4,05, 6H, s ; 1,5-0,7, 5H, m.

(iv) On ajoute 60 mg de dichlorure de bis-triphényl-phosphine-palladium et 10 mg d'iodure cuivreux à une solution sous agitation de 1,5 g de 4-éthyl-l-(4-iodophényl)-

*4

2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2loctane et 0,92 ml de triméthyl-

«

silylacétylène dans 40 ml de diéthylamine anhydre , sous azote. On agite _le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 heures. Au bout de ce temps, on chasse le solvant 5 sous vide et extrait le résidu à 1'éther de diéthyle. On lave la solution éthérée avec de l'eau, la déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et l'évaporé sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur alumine, en éluant avec du dichlorométhane à 30 % dans l'hexane sa-10 turé d'ammoniac. Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 1,2 g de 4-éthyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)-phényl3-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane sous forme d'un solide d'un blanc cassé.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 230° 15 produit un pic.

En appliquant la méthodologie décrite ci-dessus et en partant des iodures d'aryles appropriés et de tri-méthylsilylacétylène, on prépare les composés suivants :

4-éthy4-l-{4-(2-triméthylsiIyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane

20 4-n-propyl-lv[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl] -2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2] octane 4-n-butyI-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,Z,2]octane 4-t-butyl-l-{4-(2-trirnéthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-J>butyl~l-[?-(2-triméthylsiiyléthynyl)phdnyl]-2J6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-i_-butyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2J2]octane 25 4-n-penty{-l-[4-(2-triméthyIsiIyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane l-C3-chloro-4-(2-triméthyIsiIyIéthynyl)phényl]-4-n-propyI-2,6,7-trioxabicyclo{2,2,2]-octane l-C3-nitra-4-(2-triméthyisUyléthynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicycIo[2,2,2i-octane

30 4-phényi-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-cyclohexyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl-2 >6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane

L'acide 3-chloro-4-iodobenzoïque et l'acide 3-nitro-4-iodobenzoïque utilisés comme matières de départ 35 sont préparés par la méthode de Hodgson et Beard (J. Chem. Soc.. 1927, 20).

I •

2i

Exemple 2

3-[4-(4-éthyl-2.6.7-trioxabicyclo[2,2,2 joct-l-yl)phénylj-prop-2-ynoate d'éthyle

(i) On ajoute 3,3 ml d'une solution 1M de fluorure

5 de tétrabutyl-ammonium dans le tétrahydrofuranne à une solution sous agitation de 0,87 g de 4-éthyl-l-[4-(2-triméthyl-silyléthynyl)phényl3-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, puis évapore le solvant 10 sous vide. On reprend le résidu dans 1'éther et le lave avec de l'eau et de la saumure. On déshydrate la solution éthérée sur sulfate de magnésium anhydre et l'évaporé sous vide. Une recristallisation dans l'hexane donne 0,66 g de

4-éthyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-15 octane sous forme d'un solide d'un blanc cassé.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 230° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : ^"H (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, 20 nombre entier, nombre de pics) : 7,50, 4H, m ; 4,1, 6H, s ; 3,1, 1H, s ; 1,6-0,7, 5H, m.

(ii) On ajoute 0,67 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-

lithium dans l'hexane à une solution sous agitation de 200 mg de 4-éthyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,23-25 octane dans 5 ml de tétrahydrofuranne à 0°C sous azote. On maintient la solution à 0°C pendant 10 minutes, puis on y ajoute 0,1 ml de chloroformiate d'éthyle sans solvant. On laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante en l'espace de 1,5 heure. On arrête la réaction 30 avec 1 ml d'eau et on chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 1'éther et le lave avec de l'eau et de la saumure. On déshydrate la solution éthérée sur sulfate de magnésium anhydre, puis l'évaporé sous vide. On extrait le résidu à l'hexane bouillant pour obtenir 6 7 mg 35 de 3-C4-(4-éthyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2 3oct-l-yl)phényl]-prop-2-ynoate d'éthyle sous forme d'un solide cristallin d'un blanc cassé par refroidissement.

i

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : QV-17 à 230°

i prpduit un pic.

En appliquant la méthodologie.décrite en (i) ci-dessus et en partant des analogues appropriés de triméthyl-5 silyléthynyle préparés à l'Exemple 1, on prépare les composés suivants :

4-éthyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane l-(4-éthynylphényl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-n-butyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 10 4-j>-butyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane l-(4-éthynylphényI)-4-n-pentyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2loctane 4-{2,2-di-méthyIpropyI)-l-(4-éthynyIphényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane l-(3-chIoro-4-éthynylphényl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicycIo[2,2,2]octane l-(4-éthynyl-3-nitrophényl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 15 4-phényl-l-{4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane 4-t-butyl-l-(3-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicycio[2,2,2]octane 4-t-butyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo(2,2)2]octane

En appliquant la méthodologie décrite en (ii) ci-dessus et en partant de l-(4-éthynylphényl)-4-n-propyl-20 2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane et de chloroformiate de méthyle, on prépare le 3-[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo-£2,2,2]oct-l-yl)phényl3prop-2-ynoate de méthyle.

Les résultats de RMN de ces produits sont fournis par le tableau sauf en, ce qui concerne le 4-t_-butyl-25 l-(3-éthynylphényl)-2 » 6 » 7-trioxabicyclo[2,2,2]octane qui donne le spectre RMN suivant : 1H (millionièmes sur base de TMS dans CDC1^» nombre entier» nombre de pics) :

7,75-7,20,4H,m; 4,15,6H,s; 3,0,lH,s;0,90,9H,s.

Exemple 3

30 1-t4-(3-méthoxvprop-l-vnvl)phényl]-4-propyl-2.6.7-trioxa-bicycloÇ2 r 2,2Joctane

(i) A un mélange sous agitation de 172 g de n-valé-

raldéhyde et 2 litres d'eau, on ajoute 112 g d'hydroxyde de calcium solide et 1,4 litre d'une solution aqueuse à 35 40 % de formaldéhyde. On maintient la température de réaction en dessous de 40° et l'addition prend environ 45 mi-

f

1-%

nutes. On maintient ensuite le mélange à 60° pendant 5 heu-res. On filtre le mélange réactionnel à travers du kiesel-

i guhr et on évapore les filtrats sous vide. On traite le résidu .avec 2..litres de méthanol chaud et on filtre le

5 mélange à travers du kieselguhr. On évapore les filtrats sous vide. On obtient 458 g d'un produit huileux visqueux

On agite à la température ambiante une solution du produit brut et de 200 ml d ' acide acétique. En l'espace èe 4 heures, on ajoute 1,2 litre d1 anhydride acétique. La température s'élève à 65°. On continue l'agitation pendant 12 heures. En l'espace de 3 heures, on ajoute le mélange réactionnel à 3 litres d'eau froide sous agitation. On poursuit l'agitation pendant 3 heures. On extrait le mélange aqueux à 1'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, puis avec de la saumure. On déshydrate les extraits sur sulfate de magnésium anhydre, puis les évapore sous vide.

Une distillation donne 238 g de triacétate de 2-n-propyl-2-hydroxyméthyl-propane-l,3-diol sous forme d'une huile incolore (Eb. 120-140°, 0,2 kPa).

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : "^H (millionièmes sur base TMS dans CDC1,, nombre entier, nombre de pics) : 4,00, 6H, s ; 2,10, 9H, s ; 1,40, 4H, m ; 1,00, 3H, m.

On ajoute 0,5 g de sodium à une solution sous agitation de 238 g du triacétate ci-dessus dans 2,5 litres de méthanol. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 72 heures. On évapore le mélange sous vide.

On obtient 87 g de 2-n-propyl-2-hydroxyméthyl-propane-1,3-diol sous forme de cristaux incolores (P.F. 93°). Référence : W.E. Conrad, L.A. Levasseur, R.F. Murphy, N.L. Hare et H.E. Conrad, J. Org. Chem.. 1962, 2_7, 2227.

D'une manière analogue à celle décrite pour la synthèse de 2-n-propyl-2-hydroxyméthyl-propane-l,3-diol, on prépare le 2-n-butyl-2-hydroxyméthyl-propane-l,3-diol et le 2-n-pentyl-2-hydroxyméthyl-propane-l,3-diol à partir de n-hexanal et de n-heptanal, respectivement.

D'une manière analogue à celle de la synthèse du 2-(2,2-diméthylpropyl) - 2 - hydroxyméthyl-propane-1 , 3 -diol (Exemple 5), on prépare le 2-cyclohexyl-2-hydroxyméthyl-propane-1,3-diol et le 2-isobutyl-2-hydroxyméthylpropane-1,3-diol à partir de cyclohexylmalonate de diéthyle et de isobutylmalonate de diéthyle, respectivement./O

Î0

On prépare le 2-tert.-butyl-2-hydroxyméthyl-propane-1,3-diol comme dans : Agric. Biol. Chem.. Y. Ozoe et M-. Eto, 1982, 46, 411-8.

(ii). On prépare le 1-(4-iodophényl)-4-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[!2,2,2]octane à partir de 2-n-propyl-2-hydroxy-méthyl-propane-1,3-diol et de chlorure de 4-iodobenzoyle en appliquant la méthode décrite dans l'Exemple 1, étapes (i) - (iii).

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 230° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : "'"H (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,65, 2H, d, 8 ; 7,30, 2H, d, 8 ; 4,1, 6H, s ; 1,5-0,8, 7H, m.

(iii) On ajoute 15 ml de dichlorure de bis-triphényl-phosphine-palladium et 5 mg d'iodure cuivreux à une solution sous agitation de 0,25 g de l-(4-iodophényl)-4-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane et de 0,09 ml d1éther de méthyle et de propargyle dans 5 ml de diéthylamine anhydre, sous azote.

On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 20 heures. Au bout de ce temps, on chasse le solvant sous vide et extrait le résidu à 1'éther de diéthyle. On lave la solution éthérée avec de l'eau, la déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et l'évaporé sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur alumine, en éluant avec du dichlorométhane à 30 % dans l'hexane saturé d'ammoniac. Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 67 mg de l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)-phényl]-4-propyl-2,6,7-trioxabicycloC2,2,2]octane sous forme d'un solide d'un blanc cassé.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-17 à 240° produit un pic.

D'une manière analogue, on prépare les composés suivants à partir de 1-(4-iodophényl)-4-propyl-2,6,7-tri-oxabicyclof2,2,2]octane et des composants acétyléniques

31

respectifs (qui sont indiqués entre parenthèses) :

4-propyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane. (Triméthylsilylacétylène).

3-[4-(4-propyl-2,6,7-trioxabicycloC 2,2,2 3octyl)-5 phényl]prop-2-yne-l-ol. (Alcool proparqylique).

l-[4-(2-phényléthynyl)phényl]-4-propyl-2,6,7-tri-oxabicyclot 2,2,2 joctane. (Phénylacétylène).

1,l-diméthyl-3-[4-(4-propyl-2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,23oct-l-yl)phényl]prop-2-yne-l-ol. (1,1-diméthylprop-10 2-yne-l-ol).

4-[4-(4-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octyl) -phényl]but-3-yne-l-ol. (But-3-yne-l-ol).

l-[4-(2-tert.-butyléthynyl)phényl]-4-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2Joctane. (3,3-diméthylbut-l-yne). 15 D'une manière analogue, on prépare les composés suivants à partir du 1-(4-iodophényl )-^-substitue)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane approprié et des composants acé-tyléniques respectifs (qui sont indiqués entre parenthèses) :

4-tert.-butyl-l-C 4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl3-20 2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2 3octane. (Ether de méthyle et de propargyle).

l-[3-chloro-4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl3-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2 3octane. (Ether de méthyle et de propargyle). 25 4-cyclohexyl-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl3-

2,6,7-trioxabicyclo[2,2,23octane. (Ether de méthyle et de propargyle).

1—C4-(3-éthoxyprop-l-ynyl)phényl3-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicycloC2,2,23octane. (Ether d'éthyle et de propargyle). 30 4-méthoxy-l-C4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo-

[2,2,23oct-l-yl)phényl3but-l-yne. (4-méthoxybut-l-yne).

4-isobutyle-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl3-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2 3octane. (Ether de méthyle et de propargyle).

35 N-[3-[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2 3oct-

1-yl)phénylJprop-2-ynyl3acétamide. (N-prop-2-ynyl-acétamide, Chem. Abs.. 54:3178h)

a

3%.

4-n-butyl-l-C 4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2loctane. (Ether de méthyle et d'é propargyle).

l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-n-pentyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane. (Ether de méthyle et de propargyle).

l-[4-(pent-1-ynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6,7-tri-oxabicyclot 2,2,2]octane. (Pent-l-yne).

Exemple 4

1-C 4—(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-n-propyl-3-trifluoro-méthyl-2,6.7-trioxabicyclo[2.2,2 Hoctane

(i) On ajoute 8,0 g d*hydrure de sodium (disper sion à 60 % dans l'huile) à une solution sous agitation de 40 g de n-propylmalonate de diéthyle dans 200 ml de benzène anhydre. On maintient le mélange à 60°, sous agitation, pendant 1 heure. On refroidit le mélange et on ajoute 28 ml d'anhydride trifluoracétique avec précaution. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute de l'eau et extrait le mélange aqueux à 1'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide.

Une distillation donne 35 g de 2-n-propyl-2-tri-fluoracétylmalonate de diéthyle, une huile incolore (Eb. 73°, 26,7 Pa).

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 130° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 4,30, 4H, q, 8 ; 2,00, 2H, m ; 1,50-0,70, 11H, m.

(ii) On agite 5,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther de diéthyle anhydre à 0°C sous un courant d'azote. On ajoute 25,0 g de 2-n-propyl-2-trifluoracétyl-malonate de diéthyle dans 50 ml d'éther de diéthyle anhydre et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On chauffe ensuite le mélange au reflux, sous

agitation, pendant 4 heures. On refroidit le mélange et on ajoute avec précaution une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium et de 20 g d■hydrogéno-phosphate de potassium dans 150 ml d'eau. On retire le solide par filtration et le sèche à l'air. On évapore les filtrats à siccité sous vide. On rassemble et extrait tous les solides avec du chloroforme chaud pendant 48 heures (extraction au soxhlet). On évapore les extraits sous vide.

On obtient 11,0 g de 3,3-di-(hydroxyméthyl)-l,l,l-trifluorhexane-2-ol sous forme d'une huile visqueuse jaune que l'on utilise sans autre purification.

Spectre infrarouge (IR) (film liquide) : 3340 (intense et large), 1155(s), 1100(s), 1040(m), 1020(m).

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN)

1

est comme suit : H (millionièmes sur base TMS dans CDClg, nombre entier, nombre de pics) : 4,20, 1H, m ; 4,00-3,10, 7H, m ; 1,30, 4H, m ; 0,90, 3H, m.

(iii) On chauffe doucement au reflux (bain d'huile à 110°),- un mélange de 2,8 g de 3,3-di-(hydroxyméthyl)-l,l,l-trifluorhexane-2-ol, 1,6 ml de carbonate de diéthyle, 0,1g d'hydroxyde de potassium et 4,0 ml d'éthanol anhydre, sous un courant d'azote pendant 30 minutes. On chasse ensuite l'éthanol par distillation. Une distillation donne 1,7 g de 3-(l-hydroxy-2,2,2-trifluoréthyl)-3-n-propyloxétanne, une huile incolore (Eb. 112°, 2,67-3,33 kPa).

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 120° produit un pic.

Spectre infrarouge (IR) (film liquide) : 3450 (s, large), 1300(s), 1170(s), 1130(s), 1045(s).

(iv) On ajoute une solution de 2,1 g de chlorure de 4-iodobenzoyle dans 25 ml de dichlorométhane à une solution sous agitation de 1,55 g de 3-(l-hydroxy-2,2,2-trifluoro-éthyl)-3-n-propyl-oxétanne et 1,0 ml de pyridine dans le dichlorométhane anhydre, à 0°. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante. On verse le mélange dans l'eau et extrait le mélange aqueux

if

<

à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec

«

de l'eau, les deshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur silice, en éluant avec 1 % de triéthylamine dans l'hexane.

On obtient 2,4 g de 3-[1-(4-iodobenzoyloxy)-2,2,2-trifluoréthyl]-3-n-propyloxétanne sous forme d'une huile incolore.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 200°C produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics) : 7,70, 4H, m ; 4,80-4,20, 5H, m ; 2,20-0,80, 7H, m.

(v) On ajoute 0,54 ml d'éthérat de trifluorure de bore

à une solution sous agitation de 2,3 g de 3-[l-(4-iodoben-zoyloxy)-2,2,2-^-trifluoréthyl]-3-n-propyloxétanne dans 50 ml de dichlorométhane anhydre à -70°. On laisse le mélange se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante, puis l'agite pendant 12 heures. On ajoute 1,0 ml de triéthylamine et on verse le mélange dans l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On purifie le résidu par . chromatographie sur colonne sur alumine en éluant avec un mélange à 1:4 dichlorométhane:hexane saturé d'ammoniac.

On Obtient 0»53 g de 1-(4-iodophényl)-4-n-propyl-3-trifluorométhyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane sous forme d'un solide incolore.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 220° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN)

est comme suit : H (millionièmes sur base TMS dans CDCl.,

3 '

nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,70, 2H, d, 8 ; 7,30, 2H. d. 8 : 4.80-3.80. 5H. m : 1.40. 4H. m : 1.00. 3H. m.

JS

\

(vi) On prépare le l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-

4-n-propyl-3-trifluorométhyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-octane à partir du l-(4-iodophényl)^4^n-propyl-3-trifluorométhyl-2, 6, 7-trioxabicyclo[ 2,2,2 joctane et de l'éther de méthyle et de propargyle en appliquant la méthodologie décrite dans 1'Exemple 3.

On prépare le 4-n-butyl-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl )phényl]-3-trifluorométhyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-octane à partir du n-butyl-malonate de diéthyle d'une manière analogue à celle de la synthèse du 1-C4-(3-méthoxyprop-l-ynyl) phényl ]-4-n-propyl-3-trif luorométhyl-2 ,6,7-trioxabicycloE 2,2,2 joctane.

Exemple 5

4-(2,2-diméthylpropyl)-l-[4-(3-méthoxyprop-l-yl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane

(i) On ajoute 18,8 g de 2,2-diméthylpropylmalonate de diéthyle (Brandstrom, Acta. Chem. Scand., 1958, 1_3, 615) à une suspension sous agitation de 4,0 g d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile) dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 0° sous azote. On chauffe le mélange au reflux, sous agitation, pendant 1 heure. On refroidit le mélange et on ajoute goutte à goutte 13,3 g d'éther de benzyle et de chlorométhyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures et le verse dans de l'eau froide. On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau et les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant sous vide.

On obtient 28,8 g de 2-benzyloxyméthyl-2-(2,2-diméthylpropyl)malonate de diéthyle sous forme d'une huile que l'on utilise sans autre purification.

(ii) On ajoute lentement 15 g de 2-benzyloxyméthyl-2-(2,2-diméthylpropyl)malonate de diéthyle dans 50 ml d'éther de diéthyle anhydre à une suspension sous agitation de 7,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther de diéthyle, à 0° sous azote. On agite le mélange à la tempé-

ys rature ambiante pendant 12 heures. On ajoute avec précaution 25 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de * sodium. On filtre le mélange et lave le solide avec de l'éther de diéthyle. On déshydrate les filtrats sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur silice, en éluant avec un mélange à 1:4 acétate d'éthyle:hexane. On obtient 5,5 g de 2-benzyloxyméthyl-2-(2,2-diméthylpropyl)propane-1,3-diol sous forme d'une huile incolore.

(iii) On ajoute 5,5 g de 2-benzyloxyméthyl-2-(2,2-diméthylpropyl )propane-l, 3-diol dans 50 ml d'éther de diéthyle anhydre à 200 ml d'ammoniac liquide à -70°. On ajoute 2,5 g de sodium à la solution sous agitation. On poursuit l'agitation à -70° pendant 1 heure. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à -30° et on ajoute avec précaution 15 g de chlorure d'ammonium solide. On chasse l'ammoniac du mélange réactionnel sous un courant d'azote. On ajoute 25 ml de méthanol au mélange sous agitation pour détruire le sodium résiduel. On ajoute 400 ml de dichlorométhane et filtre le mélange. On évapore les filtrats sous vide. On obtient 3,5g de 2-(2,2-diméthylpropyl)-2-hydroxyméthylpropane-l,3-diol sous forme d'un solide incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDClg, nombre entier, nombre de pics) : 4,20, 3H, large, échangé avec D2O ; 3,80, 6H, s ; 1,40, 2H, s ; 1,20, 9H, s.

(iv) On ajoute 1,5 g de 4-bromo-orthobenzoate de tri-méthyle (McElvain et Venerable, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 1661) à 1,0 g de 2-(2,2-diméthylpropyl)-2-hydroxyméthylpropane-l ,3-diol. On ajoute une goutte d'acide chlorhydrique concentré et on maintient le mélange à 140° pendant 1 heure sous un courant d'azote. On chasse les composants volatils sous vide (133 Pa) à 140°.

On purifie le résidu par chromatographie sur alumine (Alumina Woelm TSC) en éluant avec un mélange à 1:20 dichlorométhane:hexane saturé d'ammoniac. On obtient 0,70 g

de 1-(4-bromophényl)-4-(2,2-diméthylpropyl)-2,6,7-trioxa-bicycloC2,2,2loctane sous forme d'un solide incolore.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-lOl à 250° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : ^"H (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics) : 7,50, 4H, s ; 4,20, 6H, s ; 1,20, 2H, s ; 1,00, 9H, s.

Spectre de Masse (SM), Ionisation Chimique : M + 1 341 343

(v) On ajoute 5,0 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-

lithium dans l'hexane à une solution sous agitation de 0,5 g de 1- {4-bromophényl)-4-(2,2-diméthylpropyl)-2,6,7-trioxa-bicyclo[2,2,2 3octane dans 50 ml d'éther de diéthyle à -70° sous un courant d'azote. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante et on suit l'évolution de la réaction par analyse chromato-graphique gaz-liquide. Une fois que toute la matière de départ a disparu, on ajoute 1,0 g d'iode dans 50 ml d'éther de diéthyle anhydre au mélange réactionnel sous agitation. Au bout de 10 minutes, on ajoute une solution aqueuse de 3 g de thiosulfate de sodium dans 40 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur alumine, en éluant avec un mélange dichlorométhane à 5 %:hexane, saturé d'ammoniac.

1

On obtient le 4-(2,2-diméthylpropyl)-l-(4-iodo-phényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane sous forme d'un solide incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics) : 7,70, 2H, d, 7 ; 7,35, 2H, d, 7 • 4,20, 6H, s ; 1,30, 2H, s ; 1,00, 9H, s.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique :

M + 1 389

3?

(vi) En appliquant la méthodologie décrite dans l'Exemple 3, on prépare le 4-(2,2-diméthylpropyl)-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl )phényl1-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane à partir du 4-(2,2-diméthylpropyl)-1-(4-iodophényl)-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octane et de l'éther de méthyle et de propargyle.

(vii) En appliquant la méthodologie décrite dans l'Exemple 1, on prépare le 4-(2,2-diméthylpropyl)-l-[4-(2-triméthyl-silyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane à partir du 4-(2,2-diméthylpropyl)-l-(4-iodophényl)-2,6,7-trioxa-bicyçlo[2,2,2]octane et du triméthylsilylacétylène.

Exemple 6

N-méthyl-carbamate de 3-|"4-x4-n-propyl-2 > 6 > 7-trioxabicyclo-[2,2,2]oct-l-yl)phényl]prop-2-ynyle

On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 0,5 g de 3-[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-octyl}phényl3prop-2-yne-l-ol, 0,2 g d'isocyanate de méthyle et 0,1 g de triéthylamine dans 50 ml de benzène anhydre. On refroidit la solution et l'évaporé sous vide.

On purifie le résidu par chromatographie sur alumine, en éluant avec un mélange à 1:5 dichlorométhane:hexane, saturé d'ammoniac.

On obtient 0,25 g de N-méthyl-carbamate de 3-[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]oct-l-yl)phényljprop-2-ynyle sous forme d'un solide incolore (P.F. 136,2°).

Exemple 7

Acétate de 3-C4-(4-n-propyl-2,6.7-trioxabicyclo[2,2,2]oct-1-yl)phényl]prop-2-ynyle

On ajoute 0,33 ml de chlorure d'acétyle à une solution sous agitation de 1,1 g de 3-[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octyl)phényl]prop-2-yne-l-ol et 0,8 ml de triéthylamine dans l'éther de diéthyle anhydre, à 0° sous azote. On agite le mélange pendant 12 heures à la température ambiante et le verse dans l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide.

39

On purifie le résidu par chromatographie sur alumine, en éluant avec un mélange à 3:2 dichlorométhane:hexane, saturé d'ammoniac.

On obtient 0,90 g d'acétate de 3-[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicycloC2,2,2]oct-l-yl)phényl]prop-2-ynyle sous forme de cristaux incolores (P.F. 98,0°).

On prépare le r£,N-diméthyl-3-[4-(4-n.-propyl-2,6» 7-trioxabicyclo[2,2>2]oct-l-yl)phényl]-prop-2-ynamide et le <NiN-diméthyl-3-[4-(4-n--propyl-2,6,7-trioxabicyclo-[2 »2»2]oct-l-yl)phényl]-prop-2-ynthioamide en utilisant la même méthodologie à partir de l-(4-éthynylphényl )-4-n_-propyl-2»6>7-trioxabicyclo[2>2,2]octane et de chlorure de diméthylcarbamoyle et de chlorure de diméthylthio-carbamoyle> respectivement..

Exemple 8

4-n-propyl-l-[4-(prop-1-ynyl)phényl]-2.6.7-trioxabicyclo-[2.2,2]octane

On ajoute 0,79 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution sous agitation de 0,25 g de 1-(4-éthynylphényl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-octane dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0° sous azote. On agite le mélange réactionnel à 0° pendant 10 minutes. On ajoute 90 jil d'iodure de méthyle et. on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures. On chasse le solvant sous vide.

On ajoute de l'eau et extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide.

On obtient 0,20 g de 4-n-propyl-l-[4-(prop-l-ynyl)-phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane sous forme de cristaux incolores (recristallisés dans un mélange dichlorométhane: hexane) .

4e

Exemple 9 ,

3-cyano-l-Ç 4- ( 3-méthoxyprop-l-ynyl ) phényl ]-4-n-propy 1-2,6;,7-trioxabicycloÇ 2,2,2]octane

(i) - - On chauffe au reflux modéré (bain d'huile à 110-120°) un mélange de 24,6 g de 2-n-propyl-2-hydroxyméthyl-propane-1,3-diol, 20, 1 ml de carbonate de diéthyle, 0,3 g d"hydroxyde de potassium et 2 ml d'éthanol anhydre, sous un courant d'azote pendant 30 minutes. Au bout de ce temps, on chasse l'éthanol formé par distillation à la pression atmosphérique (bain d'huile à 130-140°, température de tête d'appareil de distillation, 76°). On réduit la pression à

2,67 kPa et ajuste la température du bain d'huile à 230°. Le 3-hydroxyméthyl-3-n-propyl-oxétanne distille sous forme d'un liquide incolore (16,7 g, température de tête, 120-126°).

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 120° 5 produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : ^"H (millionièmes sur base TMS dans CDClg, nombre entier, nombre de pics) : 4,35, 4H, s ; 3,60, 2H, m ; 1,8-0,7, 7H, m.

10 (ii) On ajoute une solution de 12 ml de diméthylsul-

foxyde dans 4,0 ml de dichlorométhane anhydre à une solution sous agitation de 7,4 ml de chlorure d'oxalyle dans 25 ml de dichlorométhane à -70° sous azote. Après la fin de l'addition, on agite le mélange résultant pendant 5 autres mi-15 nutes à -70° avant d'ajouter, goutte à goutte, en l'espace de 1.0 minutes, une solution de 10,0 g de 3-hydroxyméthyl-3-n-propyloxétanne dans 25 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange sous agitation pendant 30 autres minutes, puis on ajoute 54 ml de triéthylamine sans solvant en l'espace 20 d'environ 30 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en l'espace de 3heures, puis on le verse dans l'eau. On sépare la phase organique et on extrait encore la phase aqueuse avec du dichlorométhane neuf. On lave les extraits organiques ras-25 semblés avec de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure. On déshydrate la phase, organique résultante sur sulfate de magnésium anhydre et l'évaporé sous vide pour obtenir 10,5 g de 3-formyl-3-n-propyloxétanne sous forme d'une huile jaune. 30 Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 120°

produit un pic.

Spectre infrarouge (IR) (film liquide) : 1730 cm-1 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit, ; ^"H (millionièmes sur base TMS dans CDCl3, 35 nombre entier, nombre de pics, JHz) : 9,0, 1H, s ; 4,90, 2H, d, 6 ; 4,60, 2H, d, 6 ; 2,30-1,0, 7H, m.

(f

(iii) A une solution sous agitation de 3,0 g de 3-formyl-

■f

3-n-propyl-oxétanne et 6,2 g de chlorure de 4-iodobenzoyle dans 75 ml d'éther de diéthyle, sous azote, on ajoute une solution de 1,6 g de cyanure de sodium dans 2,0 ml d'eau. On agite le mélange pendant une nuit. On verse le mélange dans 50 ml d'eau et on extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On déshydrate la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre, puis l'évaporé sous vide. On chromatographie le résidu sur silice pré-traitée avec de la triéthylamine et en éluant avec un mélange à 1:3 hexanechloroforme.

On obtient 6,5 g de 4-iodobenzoate de 3-(a-cyano-hydroxyméthyl)-3-n-propyl-oxétanne sous forme d'un solide incolore (P.F. 90°).

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,90, 2H, d, 7 ; 7,80, 2H, d, 7 ; 5,70, 1H, s ; 4,65, 4H, m ; 1,95, 2H, m ; 1,50, 2H, m ; 1,00, 3H, t, 6.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique :

M + 1 386

(

(iv) En appliquant la méthodologie décrite à l'étape (iii) de l'Exemple 1, on prépare le 3-cyano-l-(4-iodophényl)• 4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2Joctane (cristaux incolores, P.F. 129°) à partir du 4-iodobenzoate de 3-(et-cyano-hydroxyméthyl)-3-n-propyl-oxétanne.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,75, 2H, d, 7 ; 7,35, 2H, d, 7 ; 4,95, 1H, d, 2 ; 4,40, 1H, m ; 4,15, 3H, m ; 1,60-1,40, 4H, m ; 1,00, 3H, t, 6.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique :

M + 1 386

(v) En appliquant la méthodologie décrite dans l'Exemple 3, on prépare le 3-cyano-l-C4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)-phényl]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane à partir

te du 3-cyano-l-(4-iodophényl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,2]octane. '

Exemple 10

l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicycloE 2,2,2]octane

(i) On ajoute 20,0 g de n-propyl-malonate de diéthyle à une suspension sous agitation de 4,8 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile) dans 200 ml de toluène anhydre, sous azote. On agite le mélange à 80° pendant 1 heure. On refroidit le mélange et on ajoute 16,0 g de thioéther de benzyle et de chlorométhyle (J.L. Wood et V. du Vigneaud,

J, Biol. Chem., 1939, 131, 267) dans 50 ml de toluène anhydre et on agite lé mélange à 80° pendant 2 heures. On refroidit le mélange et le verse dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux dans l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate s.ur sulfaté de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On obtient 30,0 g de 2-benzylthio-méthyl-2-n-propyl-malonate de diéthyle sous forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification.

(ii) On ajoute 30,0 g de 2-benzylthiométhyl-2-n-propyl-malonate de diéthyle dans 60 ml d'éther de diéthyle anhydre

à une suspension sous agitation de 7,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 400 ml d'éther de diéthyle anhydre, à 0°, sous azote. On agite le mélange à la température' ambiante pendant 3 heures, puis on le chauffe au reflux sous agitation pendant 3 heures supplémentaires. On refroidit le mélange et y ajoute très précautionneusement 25 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On filtre le mélange et lave le solide avec de l'éther. On déshydrate les filtrats sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On obtient 20 g de 2-benzylthiométhyl-2-n-propyl-propane-1,3-diol sous forme d'un solide incolore que l'on utilise sans autre purification.

(iii) On ajoute 7,0 g de 2-benzylthiométhyl-2-n-propyl-propane-1,3-diol dans 150 ml d'éther de diéthyle anhydre à 150 ml d'ammoniac liquide à -70°. On ajoute 1,8 g de sodium

hk

à la solution sous agitation. On poursuit l'agitation à -70° pendant une heure. On laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à ;-30° on ajoute avec précaution 10 g de chlorure d'ammonium solide.

On chasse l'ammoniac du mélange réactionnel sous un courant d'azote. On lave le résidu avec du dichlorométhane anhydre et évapore les filtrats sous vide. On obtient 3,2 g de 2,2-di-hydroxyméthyl-pentane-l-thiol sous forme d'une huile malodorante que l'on utilise sans autre purification.

(iv) En employant une méthode analogue à celle décrite à l'étape (iv) de l'Exemple 5, on fait réagir ensemble le 2,2—di-hydroxyméthyl-pentane-l-thiol et le 4-bromo-ortho-benzoate de triméthyle pour obtenir le 1-(4-bromophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane (solide incolore).

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 200° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : "'"H (millionièmes sur base TMS dans CDClg, nombre entier, nombre de pics) : 7,50, 4H, s ; 4,20, 4H, m ; 3,20, 2H, m ; 1,40, 4H, m ; 1,00, 3H, m.

Spectre infrarouge (IR) (pâte au Nujol) : 1080(s), 1040(s), 1020(m).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1 329, 331

(v) On ajoute 16 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution sous agitation de 1,7g de l-(4-bromophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-

[2,2,2]octane dans 150 ml d'éther de diéthyle anhydre, à -70°, sous azote. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante et on suit l'évolution de la réaction par analyse CGL. Une fois que toute la matière de départ a disparu, on ajoute 6,6 g d'iode dans 50 ml d'éther de diéthyle anhydre, et l'on ajoute immédiatement après une solution aqueuse de 10 g de

ké

thiosulfate de sodium dans 70 ml d'eau. On extrait le mélangé à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau et la déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant sous vide.

On purifie le résidu par chromatographie sur alumine (Alumina Woelm TSC) en éluant avec un mélange à 1:10 dichlorométhane:hexane, saturé d'ammoniac.

On obtient 0,8 g de 1-(4-iodophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2Joctane sous forme de cristaux incolores (P.F. 128-132°).

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : ^"H (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,70, 2H, d, 7 ; 7,40, 2H, d, 7 ; 4,15, 4H, m ; 3,10, 2H, m ; 1,30, 4H, m ; 0,95, 3H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique :

M + 1 377

(vi) On agite un mélange de 0,20 g de l-(4-iodophényl)-

4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane, 67jul d'éther de méthyle et de propargyle, 50 mg de chlorure de bis(tri-phénylphosphine)-palladium(II) et 25 g d'iodure cuivreux-dans 10 ml de triéthylamine anhydre, à la température ambiante sous azote pendant 24 heures.

On chasse le solvant sous vide. On extrait le résidu à l'éther de diéthyle et on lave les extraits éthérés avec de l'eau. On déshydrate les extraits sur sulfate de magnésium anhydre et chasse le solvant sous vide.

On purifie le résidu par chromatographie sur alumine (Alumina Woelm TSC) en éluant avec un mélange à 1:5 dichlorométhane:hexane, saturé d'ammoniac.

On obtient 20 mg de l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)-phénylJ-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane sous forme d'un solide incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : 1H (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, JHz^: 7,60, 2H, d, 6 ; 7,45,

¥

2H, d, 6 ; 4,30, 2H, s ; 4,20, 4H, m ; 3,50, 3H, s ; 3,10, 2H, m ; 1,30, 4H, m ; 0,95, 3H, m.

Spectre de masse (SM)., ionisation chimique :

M + 1 319

En utilisant la méthodologie indiquée ci-dessusj on prépare le 4-n-propyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)-phényl]-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane à partir de

1 -( 4-iodophényl ) -4-n,-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-

[2>2»2}oGtane et de triméthylsilylacétylène èt en utilisant la diéthylaminé à la place de la triéthylamine comme solvant.

On obtient le 4-n>-propyl-l-[4-(2-triméthylsilyl-éthynyl)phényl]-2»6-dioxa-7-thiabicyclo[2 »2,2]octane sous forme d'un solide cristallin incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit ï (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, JHz) ; 7,50, 4H, m ; 4,20, 4H, m ; 3,15, 2H, m ; 1,35, 4H, m ; 1,05, 3H, m ; 0,40, 9H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1 347 i

On prépare le l-(4-éthynylphényl)-4-n,-propyl-

2 »6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane à partir de 4-_n-propyl-l-[4-C2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane en utilisant la méthodologie indiquée dans l'étape (i) de 1*Exemple 2.

On obtient le l-(4-éthynylphényl)-4-n>-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane sous forme d'un solide incolore.

Le•spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDClg, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,50, 4H, m; 4,20, 4H, m ; 3,20, 3H, m ; 1,30, 4H, m ; 1,00, 3H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique :

M + 1 275

tf

Exemple 11

4-t-butyl-l-(4-4-éthynylphéayl)-2,6 f 7-trioxabicyclo[2,2 t2 ]-octane

Ci) - —A—une solution de 5~g (34 ffimolës) "d'acide p-vinyl-

5 benzoïque dans 50 ml de chloroforme à 0°C on ajoute 35 mmoles de Br2 dans le chloroforme, sous agitation. On laisse reposer le mélange pendant une nuit, puis l'évaporé à siccité, ce qui laisse 10,4 g (99 %) d'acide 4-(1,2-dibrométhyl)benzoïque brut. On le met en suspension dans 100 ml de benzène anhydre, 10 on ajoute 8,3 g de chlorure de thionyle et on chauffe suffisamment le mélange pour le porter au reflux pendant 3 heures. On évapore la solution à siccité pour obtenir le chlorure d'acide sous forme d'un solide.

(ii) A une solution sous agitation de 2,16 g (15 mmoles)

15 de 3-tert.-butyl-3-hydroxyméthyloxétanne dans 30 ml de dichlorométhane contenant 1,5 ml de pyridine, on ajoute, à 0° sous atmosphère d'azote, une solution de 5 g (16 mmoles) de chlorure de 4-(l,2-dibrométhyl)benzoyle venant de l'étape ci-dessus. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la 20 température ambiante et l'agite pendant une nuit. On lave la solution résultante avec de l'eau, la déshydrate sur sulfate de sodium et l'évaporé jusqu'à ce qu'il reste 6,5 g de l'ester d'ôxétanne. Le produit est caractérisé par RMN (300 MHz, CDC13) î .6 1,05, 9H, s ; 3,95-4,1, 2H, m ; 4,45, 25 2H, s ; 4,6, 4H, d de d ; 5,15, 1H, d de d ; 7,5, 2H, d ; 8,1, 2H, d.

A une solution sous agitation de 6,5 g (15 mmoles) de l'ester d'ôxétanne dans 35 ml de dichlorométhane anhydre sous atmosphère d'azote à -70°, on ajoute 1 ml d'éthérat de 30 triijluorure de bore. On laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante et l'agite pendant une nuit. On étouffe le mélange réactionnel avec de la triéthylamine

anhydre et l'évaporé à siccité. On partage le résidu entre de l'eau et du dichlorométhane et on sépare la phase organique, la déshydrate sur K^CO^ et l'évaporé jusqu'à ce qu'il reste du 4-tert.-butyl-l-[4-(l,2-dibrométhyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane brut. Ce composé est caractérisé par RMN (300 MHz, CDC13) : 6 0,9, 9H, s ; 3,9-4,05, 2H, m ;

4,15, 6H, s ; 5,1, 1H, d de d ; 7,35, 2H, d ; 7,6, 2H, d.

!

On ajoute de petits morceaux de sodium à de l'ammoniac liquide jusqu'à ce qu'une couleur bleue persiste. On ajoute 100 mg de nitrate ferrique et on agite la solution One fois que la solution est devenue incolore, on ajoute 6 g de sodium en petits morceaux. Au bout d'environ 30 à 35 minutes après l'addition, la couleur bleue a disparu et on ajoute à la solution une solution du dibrométhylphényl-bicyclo-octane ci-dessus dans le tétrahydrofuranne. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant une nuit et on partage le résidu entre de l'éther et de 1'eau-et-glace. On sépare la phase organique, la déshydrate sur l^COg et l'évaporé jusqu'à ce qu'il reste du 4-tert.-butyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-bicyclo[2,2,2]octane brut. On le purifie par chromatographie sur alumine (rendue basique avec ) en éluant avec un mélange à 1:4 dichlorométhane:hexane, et par recristallisation dans 1'hexane:dichlorométhane.

En employant la technique décrite ci-dessus, on prépare (i) le 4-cyclohexyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octane et (ii) le 4-n-propyl-l-(4-éthynyl-phényl)-2,6,7*-trioxabicyclo[2,2,2]octane à partir des oxé-tannes respectifs.

• Ainsi, on fait réagir le 3-cyclohexyl-3-hydroxy-méthyloxétanne et le 3-n-propyl-3-hydroxyméthyloxétanne avec le chlorure de 4-(l,2-dibrométhyl)benzoyle par la méthode de l'Exemple 11. Les produits résultants sont caractérisés par RMN (300 MHz, CDCI3).

On fait réagir les esters d'ôxétanne ainsi produits avec l'éthérat de trifluorure de bore comme décrit ci-dessus pour obtenir (i) le 4-cyclohexyl-(4-(l,2-dibromo-

I

43

éthyl)phényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane et (ii) lé 4-n-propyl-l-(4-(1,2-dibrométhyl)phényl)-2,6,7-trioxabi-5 cyclo[2,2,2]octane. Les produits sont caractérisés par RMN (30CT MHz, CDC13) : (i) 6 0,9-1,3 et 1,5-1,9, 11H, m ; 3,9-4,1, 2H, m ; 4,1, 6H, s ; 5,1, 1H, d de d ; 7,35, 2H, d ; 7,6, 2H, d ; (ii) 6 0,9, 3H, t ; 1,15-1,35, 4H, m ; 3,9-4,1, 2H, m ; 4,1, 6H, s ; 5,1, 1H, d de d ; 7,35, 2H, d, aromatique ; 7,6, 2H, d.

On a déshydrobromé les composés bicycliques di-brométhylphényliques comme décrit ci-dessus pour obtenir les 1-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicycloC 2,2,2]octanes désirés.

Exemple 12

1-C 4- ( 2-tert.. -butyldiméthylsilyléthynyl ) phényl ] -4-n-propy1-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane

On ajoute 0,79 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution sous agitation de 0,25 g de 1-(4-éthynylphényl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-octane dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 0 °, sous azote. On agite le mélange réactionnel à 0° pendant 10 minutes. On ajoute 0,23 g de chlorure de tert.-butyldiméthyl-silyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On évapore le mélange réactionnel sous vide. On ajoute de l'eau et extrait le mélange à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur alumine (Alumina Woelm TSC), en éluant avec un mélange à 2:3 dichlorométhane:hexane, saturé d'ammoniac. On obtient 0,32 g de l-[4-(2-tert.-butyldiméthylsilyléthynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane sous forme de cristaux jaune pâle.

En utilisant la méthodologie ci-dessus, on prépare le l-[4-(2-méthylthioéthynyl)phényl]-4-n-propy1-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane à partir de l-(4-éthynyl-phényl )-4-_n-propyl-2 ,6, 7-trioxabicyclo[2 ,2,2]octane et de méthanethiosulfonate de s-méthyle (Fluka A.G.).

et

0

Exemple 13 4

N-méthyl-3-C 4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicycloÇ 2,2,2]oct-l-yl)phényl]prop-2-ynamide

On ajoute 1,6 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution sous agitation de 0,5 g de 1-(4-éthynylphényl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,2]octane dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 0°, sous azote. On agite le mélange à 0° pendant 10 minutes et on ajoute 0,17 ml d'isocyanate de méthyle. Au bout de 1 heure on évapore le mélange sous vide. On ajoute de l'eau et extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide.

On purifie le résidu par chromatographie sur alumine (Alumina Woelm TSC) en éluant avec un mélange à 1:4 dichlorométhane:hexane, saturé d'ammoniac.

On obtient 0,095 g de N-méthyl-3~[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicycloC 2,2,2]oct-l-yl)phényl]prop-2-ynamide sous forme de cristaux incolores.

On prépare le N-méthyl-3[4-(4-n-propyl-2,6,7-tri-oxabicycloC2,2,2 3oct-l-yl)phényl]prop-2-yne-thionamide à partir du 1-(4-éthynylphényl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo C2,2,2joctane et d'isothiocyanaté" de méthyle, d'une manière analogue à celle de la synthèse du N-méthyl-3-C4-(4-n-propy1 2,6,7-trioxabicycloC 2,2,2]oct-l-yl)phényl]prop-2-ynamide. Exemple 14

Méthanesulfonate de 3-[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,2]oct-l-yl)phényl]prop-2-ynyle

On ajoute 0,19 ml de chlorure de méthanesulfonyle à une solution sous agitation de 0,6 g de 3-[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]oct-l-yl)phényl]prop-2-yne-l-ol dans 0,34 roi de pyridine anhydre et 20 ml de dichlorométhane anhydre,, à 0°, sous azote. On agite le mélange pendant 1 heure à 0°, On verse le mélange dans l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés r

st avec de l'eau» les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide.

On purifie le_ résidu _p.ar chromatographie- sur—

alumine (Alumina Woelm TSC) en éluant avec un mélange à 1:1 dichlorométhane:hexane> saturé d'ammoniac.

On obtient 0»18 g de méthanesulfonate de 3-[4-(4-n-propyl-2 » 6 > 7-trioxabicyclo[2 » 2,2]oct-1-yl)-phényl]prop-2-ynyle sous forme de cristaux incolores. Exemple 15

1-f4-(3-éthylthioprop-l-vnyl)phényl1-4-n-propyl-2,6 » 7-. trioxabicyclof 2,2,2"loctane

A une solution de 0>053 ml d'éthanethiol dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0°> sous azote» on ajoute 0,45 ml de ji-butyl-lithium (solution 1,6M dans l'hexane). On agite la solution pendant 10 minutes et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,25 g de méthane sulfonate de 3-[4-(4-n.-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2] oct-l-yl)phényl]prop-2-ynyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Au bout de 2 heures» on évapore le mélange sous vide. On ajoute de l'eau et l'on extrait le mélange aqueux avec de l'éther de diéthyle. On lave à l'eau les extraits éthérés, les sèche sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide.

On purifie le. résidu par chromatographie sur alumine (Alumià Woelm TSC), en éluant avec un mélange à 1:1 dichlorométhane:hexane, saturé d'ammoniac.

On obtient le l-[4-(3-éthylthioprop-1-ynyl)-phényl J-4-n.-propyi-2,6, 7-trioxabicyclo[2 » 2 »2]octane sous forme d'un solide cireux d'un blanc sale (0,21 g). Exemple 16

1-f 4-(3-éthylsuifinylprop-1-ynyl)phényl1-4-n-propy1-2,6, 7-trioxabicyclor2 »2 ,2"loctane

On agite à la température ambiante pendant 30 minutes une solution de 0,20 g de l-[4-(3-éthylthioprop-1-ynyl )phényl]-4-ji-propy 1-2 , 6 , 7-trioxabicyclo[2 ,2,2]-octane et 0,16 g d'acide 3-chloroperoxybenzoïque dans ri

53-

i

25 ml de dichlorométhane. On lave la solution successi-vement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-

. _ carbonate de s.odijjm.».—de_JLLeau.j et enfin de la saumure.

On déshydrate la solution dans le dichlorométhane sur 5 sulfate de magnésium anhydre puis l'évaporé sous vide.

On purifie le résidu par chromatographie sur alumine (Alumina Woelm TSC) en éluant avec un mélange à 1:1 dichlorométhane:hexane, saturé d'ammoniac.

On obtient 0,08 g de l-[4-(3-éthylsulfinyl-10 prop-1 -ynyl)phényl]-4-n.-propy 1-2 ,6 , 7-trioxabicyclo-[2,2,2]octàne sous forme d'un solide d'un blanc sale.

On prépare le l-[4-(2-méthylsulfinyléthynyl)-phénylJ-4-n-propy1-2,6, 7-trioxabicyclo£2,2 ,2]octane par le procédé ci-dessus à partir jde l-[4-(2-méthylthioéthy-15 nyl)phényl]-4-n.-propy1-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane.

Les divers spectres et spectres de résonance magnétique nucléaire de divers composés de l'invention sont indiqués sur les Tableaux ci-dessous.

Numéro . du ot composé

R

R

R

1

Et

C02Et

H

H

2

nPr

CH2OMe

H

H

3

nPr ch2oh

H

H

4

nPr

Phényl e

H

H

5

nPr

• t-butyle

H

H

6

nPr c(ch3)2qh h

H

7

nPr ch2ch2oh h

H

8

nPr

Si(CH3)3

H

H

9

nPr

ÇUBuMe2

H

H

10

n-Pr

CONHMe

H

h ka

P-F. Spectre de Masse Exempl

Ionisation chimique M + 1

Solide

317

2

Solide

303

3

Solide

289

3

Solide

335

3

Solide

315

3

Solide

317

3

Solide

303

3

Solide

331

1

140 •

373

12

206 *

316

13

11

Jt-Bu

Si(Me)3

H

12

t.-Bu

CH2OMe

H

13

Et

Si(Me)j

H

14

n-Pr

Si(Me)3

H

15

n-Pr n-Pr

H

16

n-Pr

CH2OMe

H

17

n-Pr

SiMe3

H

18

c.hexyle

« CH2OMe

H

19

n-Pr

C02Me

H

20

c.hexyle

SiMe3

H

21

n-Pr

CH2OEt

H

22

n-Pr ch2ch2-

H

OMe

23

UBu

SiMe3

H

24

M3u

CH2OMe

H

25

n-Pr ch2nh-

H

COMe

H

345

H

161-3•

317

H

solide

317

Cl solide

365

H

solide

301

Cl solide

337

no2

solide

376

H

171*

343

H

176*

317

H .

225 4

371

H

solide

317

H

solide

317

H

149,0 •

345

H

103,5 •

317

H

solide

330

26

n-Bu

SiMe,

*■» .

3

27

n-Bu

CH2OMe

28

n-Pent.

SiMe3

29

n-Pent.

CH2ÛMe

30

n-Pr

CH2OAc

31

2,2-di-

CH2OMe

Méthyl-

propyle

32

2,2-di-

. SiMe3

Methyl-.

propyle

33

n-Pr

Me

34

n-Pr ch2oco

NHMe

35

n-Pr

CH2OMe

36

n-Pr

CH2OMe

37

Et

H

38

n-Pr

H

39

n-Bu

H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

CF3 H

CN H

H H

H H

H H

128,6* 345 1

104,8 • 317 3

166,3 • 359 1

120,7 331 3

98* 330(M+Ion. El. ) 7

solide 331 5

solide 359

solide 273 8

136,2 346 6

solide 371 4

85 • 328 9

solide 245 1+2

solide 259 1+2

90 • 273 1+2

*\

40

irBu

H

H

41

n-Pent.

H

H

42

2,2-di-

H

H

-méthyl

-propyl e

43

n-Pr

H

H

44

n-Pr «

H

H

45

n-P.r

CSNHMe

H

46

n-Pr ch2oso2-

H

Me

47

n-Bu

CH2OMe

CF

I

i

H

122,5 *

273

1+2

H

91,5 *

287

1+Z

H

solide

287

1+2

Cl solide

293

1+2

CM

O

z solide

304

1+2

H

solide

332

13

Se décompose par chauffage

H solide 367 14

H

solide

385

4

40

t-Bu

SÎMêj

H

H

49

Ph

H

H

H

50

Ph

SiMBj

H

H

51

C.hex

H

H

H

52

J>Bu

H

H

H

53

n-Pr

CONMe2

H

H

54

n-Pr

CSNMe2

H

H

55

n-Pr

CH2SEt

H

H

56

n-Pr

'CH2SOEt

H

H

57

n-Pr

SMe

H

H

58

n-Pr

SOMe

H

H

345 1

196-197• 293 1+2

220-222• 1

190-192 * 299 -11

167-168 272 11

sçlide 3jQ 7 cxreux

155 • 346 7

solide 333 . 15

solide 16

solide 305 12

solide 321 16

Ut

T

ME

1

2

3

4

5

6

7

Q

12

13

14

9

10

- «aàae *

SPECTRE DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE (1H EFFECTUE' DANS CDC13 ET EXPRIME

EN MILLIONIEMES SUR BASE DE TMS, NOMBRE DE PROTONS NOMBRE DE PICS,

J„ (LE CAS ECHEANT)

hz i i

7,60, 4H, sj 4,3, 2H, q, 7,- 4,1, 6H, s; 1,75, 3H, t, 7; 1,6-0,7, 5H, m.

7,5, 4H, m; 4,35, 2H, s; 4,1, 6H, s; 3,5, 3H, s; 1,5-0,8, 7H, m.

7,55, 2H, d, 8; 7,35, 2H, d, 8; 4,45, 2H, ! sj 4,1, 6H, s; 1,4-0,8, 7H, m.

7,7-7,1, 9H, m; 4,1, 6H, s; 1,4-0,8, 7H, m

7,55, 2H, d, 8; 7,35, 2H, d, 8; 4,1, 6H, s; 1,4, 9H, sj 1,4-0,8, 7H, m.

7,45, 2H, d, 8; 7,20, 2H, d, 8; 4,1, 6H, s; 1,65, 6H, s; 1,4-0,8, 7H, m.

7,55, 2H, d, 8; 7,35, 2H, d, 8} 4,1, 6H, s; 3,8, 2H, m; 2,7, 2H, t, 4; 1,7, IH, t, 4; 1,35-1,15, 4H, m-, 0,95, 3H, i t, 5 O* 7,40, 4H, m; 4,1, 6H, sj 1,4-0,8, 7H, m; 0,3, 9H, s.

7,60, 2H, d, 7j 7,45, 2H, d, 7; 4,80, 2H, s; 4,20, 6H, s; 3,45, 3H, s; 0,90, 9H, s.

7,50, 4H, mj 4,10, 6H, sj 1,60-0,80, 5H, m; 0,30, 9H, s.

7,80, IH, m; 7,50, 2H, m; 4,20, 6H, s; 1,50-0,80, 7H, m; 0,30, 9H, s.

7,50,4H,m; 4,10,6H,s; 1,60-0,80, 16H,m; 0,20,6H, s.

7,60,2H,d,6; 7,50,2H,d,6; 5,90,lH,s(large); 4,10,6H,s} 2,90,3H,d,6; l,25,4H,mj 0,95,3H,t.

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

7,55, 2H, d, 7; 7,35, 2H, d, 7j 4,10, 6H, s; 2,35, 2H, t, 7} 1,60-0,80, 12H, m.

7,70, IH, m; 7,50, 2M, m; 4,40, 2H, s; 4,20, 6H, s; 3,50, 3H, s; 1,50-0,90, 7H, m.

8,30, IH, mj 7,70, 2M, m; 4,20, 6H, s; 1,50-0,80, 7H, m; 0,25, 9H, s.

7,45, 4H, m; 4,40, 2H, s; 4,20, 6H, s; 3,45, 3H, s; 2,00-0,80, 11H, m.

7,65, 2H, d, 7; 7,45, 2H, d, 7; 4,10, 6H, s; 3,80, 3H, s; 1,25, 4H, m; 0,95, 3H, t, 7.

7,55, 2H, d, 71.7,45, 2H, d, 7; 4,10, 6H, s; 1,90-0,90, 11H, m; 0,25, 9H, s.

7,50, 4H, m; 4,40, 2H, s; 4,10, 6H, s; 3,65, 2H, q, 6; 1,50-0,90, 10H, m.

7,40, 4H, m; 4,10, 6H,,s; 3,60, 2H, t, 6; 3,40, 3H, s; 2,65, 2H, t, 6; 1,40-0,80, 7H, m.

7,55, 2H, d, 7; 7,45, 2H, d, 7; 4,10, 6H, s; 1,70, IH, m; 1,15, 2H, d, 7; 0,95, 6H, d, 7.

7,50, 4H, m; 4,40, 2H, s; 4,20, 6H, s; 3,60, 3H, s; 1,80, IH, mj 1,15, 2H, d, 7; 1,05, 6H, d, 7.

7,50, 2H, d, 7; 7,30, 2H, d, 7; 6,10, IH,large ; 4,20, 2H, d, 6; 4,10, 6H, s; 2,00, 3H, s; 1,40-0,80, 7H, m.

7,55, 2H, d, 7; 7,45, 2H, d, 7; 4,15, 6H, s; 1,30, 6H, m; 0,95, 3H, t, 6; 0,30, 9H, s.

7,55, 2H, d, 7; 7,45, 2H, d, 7; 4,30, 2H, sj 4,10, 6H, s; 3,50, 3H, s; 1,30, 6H, mj 0,95, 3H, t, 6.

7,55, 2H, d, 7; 7,45, 2H, d, 7; 4,|p, 6H, s; 1,25, 8H, m; 0,90, 3H, t, 6; 0,25, 9H, s.

7,55, 2H, d, 7; 7,45, 2H, d, 7; 4,30, 2H, s; 4,10, 6H, s; 3,45, 3H, s; 1,25, 8H, m; 0,90, 3H, t, 6.

7,40, 4H, m; 4,85, 2H, s; 4,05, 6H, s; 2,10, 3H, s; 1,40-0,80, 7H, m.

31 7,55, 2H, d, 7; 7,45, 2H, d, 7; 4,30, 2H, s-, 4,20, 6H, s; 3,45, 3H, s; 1,25, 2H, s; 1,00, 9H, s.

32 7,55, 2H, d, 7; 7,45, 2H, d, 7s 4,20, 6H, s; 1,25, 2H, sj 1,00, 9H, s; 0,25, 9H, s. j

33 7,55, 2H, d, 7; 7,40, 2H, d, 7; 4,10, 6H, s,- 2,05, 3H, s; 1,25, 4H, m,- 0,95, 3H, m. |

34 7,65, 4H, m; 5,10, 2H, s; 4,15j 6H, s; 2,95, 3H, d, 6; 1,60-0,80, 7H, m. !

35 7,60, 2H, d, 7; 7,40, 2H, d, 7; 4,50, IH, m; 4,40, IH, m; 4,35, 2H, s; 4,10, 3H, m; 3,45, 3H, s; 1,60-1,20 4H, mj 0,95, 3H, t, 6.

36 7,50, 4H, m; 5,00, IH, d, 2; 4,50-4,00, 6H, m; 3,50, 3H, s; 1,60-0,90, 7H, m.

37 7,50, 4H, m; 4,10, 6H, sj 3,05, IH, s; 1,60-0,80, 5H, m.

38 7,50, 4Hf mj 4,10, 6H, s; 3,05, IH, s; 1,40-0,80, 7H, m.

39 7,60, 2H, d, 7; 7,40, 2H, d; 4,10, 6H, s; 3,05, IH, s; 1,30, 6H, m; 0,90, 3H, t, 7.

40 7,60, 2H, d, 7; 7,45, 2H, d, 7; 4,10,'6H, s; 3,10, IH, s; 1,70, IH, m; 1,15, 2H, d, 6; 0,95, 6H, d, 6.

41 7,60, 2H, d, 7; 7,45, 2H, d, 7; 4,10, 6H, sj 3,10, IH, s; 1,30, 8H, m; 0,95, 3H, t, 6. 2

42 7,55, 2H, d, 7; 7,40, 2H, d, 7; 4,20, 6H, s; 3,10, IH, s; 1,25, 2H, s; 1,00, 9H, s.

43 7,70, IH, m; 7,50, 2H, m; 4,20, 6H, s; 3,40, IH, s; 1,25, 4H, m; 0,95, 3H, t, 6.

44 8,30, IH, s; 7,80, IH, d, 7; 7,65, IH, d, 7; 4,10, 6H, s-, 3,55, IH, s;l,30, 4H, m; 0,95, 3H, m.

45 7,60, 2H, d, 6,7.50, 2H, d, 6; 4,15, 6H, s; 3,25, 3H, d, 6; 1,25, 4H, m; 0,95, 3H, t, 6.

46 7,60, 2H, d, 6; 7,50, 2H, d, 6; 5,10, 2H, s; 4,10, 6H, sj 3,15, 3H, s; 1,15, 4H, mj 0,95, 3H, m.

47 7,60, 2H, d, 6; 7,45, 2H, d, 6; 4,50, IH, m; 4,35, 3H, m; 4,10, 3H, m; 3,45, 3H, s; 1,30, 6H, m; 0,90, 3H, m.

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ACTIVITE BIOLOGIQUE

A. Activité léthale contre la mouche domestique

L'activité de composés de l'invention contre Musca domestica (race WRL) femelle non anesthésiée a été 5 démontrée par application topique à l'insecte d'essai d'une solution dans la butanone du composé en essai.

L'activité du composé en essai a également été appréciée en application topique conjointement à du butylate de pipéronyle comme agent de synergie (6 pg de buty-10 late de pipéronyle (BP) par insecte). La mortalité a été déterminée au bout de 24 et 48 heures.

Les composés suivants étaient actifs à moins de 30 p.g/mouche : 1, 2, 3, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27.

15 Les composés suivants étaient actifs à moins de

1 jug/mouche : 8, 11.

Activité léthale contre Blattella germanica

Blattella qermanica (race WRL) mâle anesthésié a été démon-20 trée par application topique à l'insecte d'essai d'une en application topique conjointement à du butylate de pipéronyle comme agent de synergie (10 jug de butylate de pipé-25 ronyle par insecte). La mortalité a été déterminée au bout de 24 et 48 heures.

Les composés suivants étaient actifs à moins de 50 jug/insecte : 1, 7, 8, 11, 13, 17, 20.

Les composés suivants étaient actifs à moinis de 30 5 jug/insecte : 2, 3, 15, 16, 19, 21.

C. Activité léthale contre Sitophilus qranarius

L'activité des composés de l'invention contre S. qranarius adultes a été démontrée par addition à du grain du composé en solution acétonique, le grain ayant 35 été par la suite infesté par les insectes. La mortalité a

L'activité de composés de l'invention contre solution dans la butanone du composé en essai.

L'activité du composé en essai a été appréciée

été déterminée au bout de 6 jours.

*5

Les composés suivants faisaient preuve d'activité en solution acétonique à moins de 200 millionièmes : 8, 11,

15, 20, 21, 22, 23, 26.

Les composés suivants faisaient preuve d'activité en solution acétonique à moins de 50 millionièmes : 2, 14,

16, 19, 27.

D. Activité léthale contre Culex quinquefasciatus

L'activité des composés de l'invention contre Culex adultes femelles a été démontrée par pulvérisation directe de 0,5 ml de composé dans un mélange OPD/chlorure de méthylène. La mortalité a été déterminée au bout de 24 heures.

Les composés suivants étaient actifs à moins de 1, 0 % : 1, 14, 19, 21, 23, 26, 27.

E* Toxicité pour les mammifères

Par administration orale à des souris (Charles River CDU le composé 2 présentait, une DL^q d'environ 20 mg/kg.

Par administration orale à des souris (Charles River CDl), le composé 4 présentait une DL^q supérieure à 200 mg/kg.

FORMULATIONS

1. Concentré émulsionnable

Composé de formule (I)

Ethylan KEO Xylène

Hydroxyanisole butylé

2. Poudre mouiilable

Composé de formule (I)

Attapulgite

Isopropylbenzènesulfonate de sodium Sel sodique d'acide naphtalène-

sulfonique condensé Hydroxytoluène butylé

10,00

20,00

67,50

2.50 100,00

25,0 69,50 0,50

2,50 2,50 100,00

3. Poudre pour poudrage

Composé de formule (I) 0,50

Hydroxyanisole butylé _ _ 0,10

Talc 99,40

100,00

4- Appât

Composé de formule (I) 40,25

Sucre glace 59,65

Hydroxytoluène.butylé 0,10

100,00

5, Vernis

Composé de formule (I) 2,5

Résine 5/0

Hydroxyanisole butylé 0,5 White spirit à forte teneur en produits aromatiques 92,0

100,00

6. Aérosol

Composé de formule (I) 0,30

Hydroxyanisole butylé 0,10

1,1,1-trichloréthane 4,00

Kérosène inodore 15,60

Mélange à 50:50 de Arcton 11/12 80,00

100,00

• Pulvérisation

Composé de formule (I) o,l

Hydroxyanisole butylé o,l

Xylène 10,0

Kérosène inodore 89,8

100,00

. Pulvérisation potentialisée

Composé de formule (I) o,l

Butylate de pipéronyle 0,5

Hydroxyanisole butylé 0,1

Xylène 10,1

Kérosène inodore 89,2

100,00

«r

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) :

   dans laquelle R est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en C2~C10' c^acun étant éventuellement substitué par, ou à 5 substitution méthyle par, un groupe cyano, halogéno, cyclo-alkyle en C3-C4, alcoxy en ^-C^j ou un groupe S(0)mR4 où R^ est un groupe alkyle en C1~C4 et m est 0, 1 ou 2, ou bien R est un groupe cycloalkyle en C^-C-^q, cycloalcényle en C^-C^q ou phényle, chacun étant éventuellement substitué 10 par un groupe alcoxy en C1-C4, alkyle en C^-Cg, alcynyle en Cg-C^, halogéno, cyano ou un groupe S(0)mR4 comme défini ci-dessus ; R^" et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe halogéno, alkyle en alcényle ou alcynyle en C2-C3, chaque groupe 15 alkyle, alcényle ou alcynyle étant éventuellement substitué par un groupe halogéno, cyano ou alcoxy en C^-C^, alkyl- . carbalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe S(0)mR^ comme défini ci-dessus ou alcynyle substitué par un groupe tri (alkyl en C^-C^ )silyle, ou bien R^" est un groupe 20 COO-(alkyle en C^-C^), cyano, gem-diméthyle, gem-dicyano, gem-dihalogéno, gem-diéthynyle, spirocyclopropyle, spiro-oxiranne ou oxétanne, spiro-oxiranne ou oxétanne substitué, oxo ou méthylène éventuellement substitué par un groupe cyano, halogéno ou -CF3) ou bien R1 et R et 25 les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle en C^-Cy éventuellement substitué par un groupe alkyle ou alcoxy en C^-C^ ou alcényle en C2-C3; R^ est un groupe phényle éventuellement substitué à d'autres positions

   6è

   que la position 4 du noyau phénylique et substitué à la

   1 5 5 '

   position 4 par un groupe -(CsC)nR où n est 1 ou 2 et R

   est l'hydrogène, le brome, le chlore, l'iode, un groupe

   SiO) R où R est un groupe trifluorométhyle ou un groupe 4 ^ ^

   R et m et R sont comme définis ci-dessus, un groupe ali-phatique ou cycloaliphatique éventuellement substitué con-tenant jusqu'à 9 atomes de carbone, un groupe -CX-R où x

   C

   est l'oxygène ou le soufre et R est un groupe hydrocarbyle ou hydrocarbyloxy en C^-Cg éventuellement substitué par du fluor ou un groupe amino éventuellement substitué par un ou

   5

   deux groupes alkyle en C1~C4, ou bien R est un groupe cyano ou un groupe silyle substitué par trois groupes alkyle en C-^-C4 ou deux groupes alkyle en ci~C4 et un groupe phényle ;

   Y et Y"*" sont identiques ou différents et sont chacun choisis entre l'oxygène et S(0) où m est 0, 1 ou 2 ; Z est CH^CH-,

   ni — m 1 £* £»

   CH2CH20, le soufre, CH20, CH2S, CHR NR où R est l'hydrogène ou un groupe cyano, halogéno, C02R4, alkyle en alcényle ou alcynyle en C2-C3 dont chacun est éventuellement substitué par un groupe halogéno, cyano, alcoxy en C^, alkylcarbalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe S(0) R4 où m et R4 sont comme définis ci-dessus, et lit

   R est l'hydrogène ou un groupe benzyle, alkyle en C,-C., 8 \ 8

   C(0)R où R est un groupe alkyle ou alcoxy en C,-C. ou un

   9x9 -l 4

   groupe NHR .où R est un groupe alkyle en C-^-C4, aralkyle en Cy-Cg ou phényle éventuellement substitué par un halogène, ou bien Z est—CO-CH2- ou -CH(OR10)CH2- où R10 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1~C4, acyle en C^-C4 ou carbamoyle en C^-C3, 1'atome mentionné en premier lieu dans la définition de Z étant adjacent à la position 4 du système bicyclique ; à condition que si R5 est l'hydrogène ou un groupe silyle substitué par trois groupes alkyle et

   1 1 ^

   Y et Y sont l'oxygène et Z est CH20, alors R et R soient de 1'hydrogène.

   2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe n-propyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle ou cyclohexyle.

   \r

   ef-

   3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R"*" est l'hydrogène ou un groupe méthyle, trifluorométhyle ou cyano^

   4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R^ est l'hydrogène ou un groupe triméthylsilyle, méthyle substitué ou éthyle substitué, les substituants comprenant au moins un groupe hydroxy ou méthoxy.

   5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que n est 1 et le

   2

   groupe phényle R est de plus substitué aux positions 3 et/ou 5 par un groupe halogéno, cyano, azido, nitro, alkyle ou alcoxy en C^-Cg dont chacun est éventuellement substitué par un halogène, ou alcényle ou alcynyle en C2-Cg dont chacun est éventuellement substitué par un halogène.

   6. Composé selon l'une quelconque des revendica-tions précédentes, caractérisé en ce que R est l'hydrogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle.

   7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y est 0, Y1 est O et Z est CH20 ou CH2S.

   8. Composé de formule (IA) : f dans laquelle R est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en Cg-C^, chacun étant éventuellement substitué par un groupe a

   cyano, halogéno ou alcoxy en C^-C4, ou bien R est un groupe cycloalkyle en cycloalcényle en c4_ci0 ou Phényle,

   chacun étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en alkyle en Ci-C3# alcynyle en C2~C4, halogéno ou

   6g

   1 3

   cyano ; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en ,

   alcényle ou alcynyle en C2~C3' chacun étant éventuellement substitué par un groupe cyanoalcoxy; _en ,_.alkylthio en alkylcarbalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de

   5 carbone ou halogéno, ou bien R"*"a est un groupe cyano, gem-

   1 a a diméthyle, ou encore R et R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle en C5-C7 éventuellement substitué par un groupe alkyle en C,-C- ou al-

   2a coxy ou alcényle en C2-Cg ' R est un 9rouPe phényle éven-

   10 tuellement substitué à d'autres positions que la position 4

   du noyau phénylique et substitué à la position 4 par un 5a 5a groupe -C=C~R où R est un groupe aliphatique en C.,-Cq

   * 6a 6a

   éventuellement substitué, un groupe -CO-R où R est un groupe hydrocarbyle ou hydrocarbyloxy en C^-Cg ou un groupe

   15 amino éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle

   5a en ou bien R est un groupe cyano ou un groupe si lyle substitué par trois groupes alkyle en ou deux groupes alkyle en C^-C4 et un groupe phényle ; R^a est l'hydrogène ou un groupe alkyle en ci_c3# alcényle ou alcy-20 nyle en Cg-C^, chacun étant éventuellement substitué par un groupe cyano, alkylthio en C,-c4, alcoxy en C,-CA ou

   * a la t; .

   halogéno ; Y et Y sont identiques ou différents et sont chacun choisis entre l'oxygène et S(o) où m est 0, 1 ou 2 ;

   a ""7a

   Z est CH2CH2, CH2CH20, le soufre, CH20, CH2S ou CH2NR

   25 où R^a est llhydrogène ou un groupe benzyle, alkyle en

   Q ^ D a »

   C(0)R où R est un groupe alkyle ou alcoxy en C1""C4* OU bien Z est -C0-CH2- OU -CH(OR10a)CH2- où R10a est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj_-C4, acyle en C1"*C4 ou carbamoyle en C^-Cg. 30 9. l-[3-nitro-4-(2-triméthylsilyléthynyl)-

   phenyl]-4-n-propy1-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane; 1-(4-ethynylphényl)-4-n-propy1-2,6,7-tr ioxabicyclo-[2,2,2loctane;

   4-n-butyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-tr ioxabicyclo-35 [2,2,2]octane;

   4-jL-butyl-l- (4-éthynylphényl)-2,6, 7-tr ioxabicyclo-[2,2,21octane;

   <0

   H

   1-(4-éthynylphényl)-4-n-penty1-2,6,7-trioxabicyclo-

   — [2,2,23 octane;

   4-n-pentyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   5 1-[3-chloro-4-(2-tr iméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   4-propyl-1-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   1-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-propyl-2,6,7-10 trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   4-n-butyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2,6,7-tr ioxabicyclo-[2,2,2]octane;

   4-jL-butyl-l- [4- < 2-tr iméthylsilyléthynyl ) phényl ] -2,6,7-tr ioxabicyclo-[2,2,2]oc tane ; 15 1-[4-(3-éthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   4-méfehoxy-l-[4-(4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-oct-l-yl)phényl]but-l-yne;

   4-i-butyl-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl-phényl]-2,6,7-20 trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   N-[3-{4-(4-£-propyl-2,6,7-tr ioxabicyclo[2,2,2]oct-l-y1)-phénylJprop-2-ynyl]acétamide;

   4-(2,2-diméthylpropyl)-1-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   25 3-[4- ( 4-n^-propyl-2,6, 7-trioxabicyclo[ 2,2,2 ]oct-l-yl ) -phényl ]prop-2-rynoate de méthyle ; 1- (3-chloro-4-:éthynylphényl) - 4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   1-(4-éthynyl-3-nitrophényl)-4-n-propy1-2,6,7-30 trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   4-(t-butyl-1-(4-éthynylphényl)-2,6,7-tr ioxabicyclo-[2,2,2]octane;

   4-cyclohexy1-1—(4—éthyny1phényl)-2,6,7-trioxabiçyclo-

   [2,2,2]octane;

   4-t-butyl-l- [4-1- (3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl] -2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,2]octane; 5 1-[3-chloro-4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-n-propy 1-2, 6, 7-tr ioxabicyclo [2, 2 ,2] octane ; 4-cyclohexyl-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane; 4-n-butyl-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-10 2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   1-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-n-pentyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   1-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-n-propyl-3-trifluorométhyl-2,6,7-tr ioxabicyclo[2,2,2]octane ; 15 3-cyano-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-4-n-propyl -2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   4-(2,2-diméthylpropyl)-l-[4-(3-méthoxyprop-l-yl)phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   4 - ( 2, 2<-d imé thylpr opyl ) -1 - [ 4 - ( 2-1 r imé thy 1 s i ly 1 é thyny 1 ) -20 phényl]2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane; —

   N-méthyl-carbamate de ,3-rC 4-.(.4-ri-propyl-2,6, 7-trioxabicyclo-[2,2,2]oct-l-yl)phényl]prop-2-ynyle ;

   3-[4-(4-n-propy1-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octyl)phényl]-

   prop-2-yn-l-ol;

   25 Acétate de 3 —C4— ( 4-n_-propyl-2,6, 7-trioxabicyclo[ 2,2,2 ]-oct-l-yl)phényl]prop-2-ynyle ;

   4-n-propyl-l-[4-(prop-1-ynyl)-phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   1-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)-phényl]-4-n-propy1-2,6-dioxa-7 30 -thiabicyclo[2,2,2]octane;

   1-[4-(2-t-butyldiméthylsilyléthynyl)phényl]-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   71

   N-méthyl-3-[4-(4-n-propy1-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-oct-l-yl)phényl]prop-2-ynamide;

   N-méthyl-3-[4-(4-n-propy1-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-oct-l-yl)phényl]prop-2-ynthioamide; 4-n-butyl-l-[4-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]-3-tr ifluorométhyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane; 4-jt-butyl-l-[4- (2-tr iméthylsilyléthynyl) phényl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   4-cyclohexyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynyl)phényl]-2, 6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octane;

   1- [4- (pent-1-ynyl) phényl] -4-^n-propyl-2, 6,7-tr ioxabicyclo [2f 2,2] octane;

   4-ethyl-l-(4-éthynylphényl)-2,6,7-trioxabicyclo-[2,2, 2]octane ;

   1-(4-éthynylphényl)-4-phényl-2» 6 » 7-trioxabicyclo-[2|2,2]octane ;

   4-phényl-l-[4-(2-triméthylsilyléthynylphényl)]—2 »6 * 7— trioxabicyclo[2,2,2]octane ;

   4-n-propyl-l-[4-(2-triméthylsilyléthyny1phényl)]-2 » 6-dioxa-7-thiabicyclo[2>2,2]octane ;

   l-(4-éthynylphényl )-4-n>-propyl-2 »6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2 >2]octane.

   10. Procédé pour la préparation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, -caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un compose ce de formule CH=C-R où R est comme défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, avec un composé de formule :

   (IB)

   tN

   G?

   72-

   dans laquelle R, R , R , Y, Y et Z sont comme définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 et R2x est un groupe comme défini pour.R —dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, excepté que le substituant à la position 4 du noyau phénylique est l'iode.

   11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'est préparé un composé dans lequel Y et Y1 sont O et Z est CH2O et en ce que le composé de formule (IB) est préparé par cyclisation d'un composé de formule (II) :

   10

   15

   (II)

   20

   25

   1 2x 3

   dans laquelle R, R , R et R sont comme définis dans la revendication 10.

   12» Procédé pour la préparation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 5

   dans lequel R est H et n est 1, caractérisé en ce qu'il comprend la déshydrobromation d'un composé de formule :

   R

   (IC)

   30 dans laquelle R, R

   R , Y, Y et Z sont comme définis dans

   2y l'une quelconque des revendications 1 à 9 et R est un

   2

   groupe comme défini pour R dans l'une quelconque des reven-

   çf

   73

   dications 1 à 9, excepté que le substituant à la position 4 du noyau phénylique est un groupe 1,2-dibromoéthyle. '

   13. Composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12.

   14. Composition insecticide ou acaricide, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 en mélange avec un support ou diluant.

   15. Composition pesticide synergisée, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I), tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, un agent de synergie pour le composé de formule (I) et un support ou diluant.

   16. Mélange d'un composé de formule (I) tel que défini dans 1'une quelconque des revendications 1 à 9 et d'un autre composé pesticide.

   17. Procédé pour combattre des nuisibles, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer à un nuisible ou à

   un milieu susceptible d'être infesté par un nuisible, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou 13, ou une composition ou un mélange selon l'une quelconque des revendications 14 à 17.