[go: up one dir, main page]

NO171158B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater Download PDF

Info

Publication number
NO171158B
NO171158B NO884936A NO884936A NO171158B NO 171158 B NO171158 B NO 171158B NO 884936 A NO884936 A NO 884936A NO 884936 A NO884936 A NO 884936A NO 171158 B NO171158 B NO 171158B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
tetrahydro
hydrogen
group
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO884936A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884936L (no
NO171158C (no
NO884936D0 (no
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO884936D0 publication Critical patent/NO884936D0/no
Publication of NO884936L publication Critical patent/NO884936L/no
Publication of NO171158B publication Critical patent/NO171158B/no
Publication of NO171158C publication Critical patent/NO171158C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/16—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing rings with more than six ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/32—All rings being cycloaliphatic the ring system containing at least eleven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye benzocykloheptenderi-vater. Benzocykloheptenderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel I
hvor R<1> er hydroksy, lavere alkoksy, amino eller lavere alkylamino;
R<2> er hydrogen, alkyl eller halogen;
R3, R<4>, R5, R<6>, R<11> og R<12> uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl;
R<3> og R<5> sammen er en metylen- eller hydroksymetylengruppe; R<7>, R<8>, R<9> og R<10> er hydrogen eller lavere alkyl;
R<11> og R<12> sammen er en oksogruppe eller spiro-cyklo-lavere alkyl; og
én av restene R<13> og R1<4> er hydrogen og den andre lavere alkyl eller trifluormetyl,
samt fysiologisk aksepterbare salter av karboksylsyrer med formel I.
Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor minst en av restene R<3->R<12> er lavere alkyl; slike hvor R<11> og R<12> sammen er en oksogruppe; slike hvor R<11> er hydrogen og R<12> er hydroksy; og slike hvor R<3> og R<5> sammen er en metylengruppe. Av spesiell interesse er etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat. Betegnelsen "lavere" vedrører grupper med 1-6 C-atomer. Alkyl- og alkoksygrupper kan være rettkjedet eller forgrenet, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl hhv. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og sek.-butoksy. Alkyl- og alkoksygrupper R<2> inneholder fortrinnsvis inntil 10 C-atomer, såsom metyl, etyl, propyl, butyl, oktyl, nonyl, decyl hhv. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, oktyl-oksy, nonyloksy og decyloksy. Halogen omfatter fluor, klor, brom og jod.
Eksempler på fysiologisk aksepterbare salter av karboksylsyrer med formel I er alkalisalter, såsom Na- og K-salter, jordalkalimetallsalter såsom Ca-salter og substituerte og usubstituerte ammoniumsalter.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som trans- eller cis-isomerer eller cis/trans-isomerblandinger. Generelt er trans-forbindelsene med formel I foretrukket.
Forbindelsene med formel I og deres salter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel III
hvor A er en rest -CH(R<13>) P<+>(Q)3Y", og B er en rest
-CO(R1<4>)-; eller A er en rest -CO(R<13>)-, og B er en rest -CH2-PO (OAlk) 2; Q er aryl, Y" er anionet av en organisk eller uorganisk syre, Alk er en lavere alkylgruppe, og R1-R1<4> har den ovenfor angitte betydning, og hvor en som R<12 >eller R11 og R<12> nærværende hydroksy- hhv. oksogruppe forelig-ger i beskyttet form,
avspalter fra kondensasjonsproduktet en likeledes nærværende hydroksy- eller oksobeskyttelsesgruppe og forsåper om ønsket en estergruppe -COR<1> av den således erholdte forbindelse med formel I eller overfører den i en karboksaminogruppe eller en N-mono-alkylert karboksaminogruppe; og at man overfører en karboksylsyre med formel I til et fysiologisk aksepterbart salt.
Omsetningen av forbindelsene med formel II og III kan gjen-nomføres efter de kjente metoder fra Wittig- eller Horner-reaksjonen.
Ved Wittig-reaksjonen, dvs. ved anvendelse av en forbindelse med formel II med A = -CH(R13) P+(Q)3Y~ eller med formel III med B = -CHCRU) P+(Q)3Y" omsettes komponentene i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av en sterk base, såsom f.eks. butyllitium, natriumhydrid eller natriumsaltet av dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis imidlertid i nærvær av en likeledes med lavere alkyl substituert etylenoksyd såsom 1,2-butylenoksyd, eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i en eter, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen, i et temperaturområde som ligger mellom reaksjonsblandingens romtemperatur og kokepunkt.
Blant de uoganiske syreanioner Y" er klor- og bromionet eller hydrosulfationet foretrukket, blant de organiske syreanioner er tosyloksy-ionet foretrukket. Arylresten Q er fortrinnsvis en fenylrest eller en substituert fenylrest såsom p-tolyl.
Ved Horner-reaksjonen, dvs. ved anvendelse av en forbindelse med formel II med A = -CH (R13)-P (0) (OAlk) 2 eller med formel III med B = -CH(R<14>)-P(0) (0Alk)2, kondenseres komponentene ved hjelp av en base og fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. ved hjelp av natriumhydrid i benzen, toluen, dimetylformamid, DMSO, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, eller også ved hjelp av et alkoholat i en alkanol, f.eks. kalium-t-butylat i t-butanol eller natriummetylat i metanol, i et temperaturområde som ligger mellom 0° og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Alkoksyrestene OAlk er fortrinnsvis lavere alkoksyrester med 1-6 karbonatomer, såsom metoksy, etoksy eller propoksy.
En karboksylsyreester med formel I kan hydrolyseres til en karboksylsyre med forme I på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med alkalier, spesielt ved behandlinbg med vandig alkoholisk natronlut eller kalilut i et temperaturområde som ligger mellom reaksjonsblandingens romtemperatur og kokepunkt.
En karboksylsyre med formel I kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med tionylklorid, fortrinnsvis i pyri-din, eller fosfortriklorid i toluen eller oksalylklorid i dimetylformamid/benzen overføres i syrekloridet som ved omsetning med alkoholer i ester, kan omdannes med aminer til det tilsvarende amid. Amider kan også oppnås direkte fra karboksylsyreesterne med formel I f.eks. ved behandling med litiumamid. Litiumamidet reageres fordelaktig ved romtemperatur med den respektive ester. Karboksylsyreamidene med formel I kan på i og for seg kjent måte mono- eller di-alkyl-eres f.eks. ved behandling med alkylhalogenider i nærvær av en base, idet denne reaksjon ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R<11> og R<12> er en oksogruppe, foretas hensiktsmessig før avspaltning av oksobeskyttelsesgruppen.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i trans- eller cis-form. Ved fremstillingen dannes de for det meste i trans-formen. Eventuelt dannede cis-andeler kan på i og for seg kjent måte, ora ønsket, separeres eller isomeriseres f.eks. ved syrekatalyse eller fotokjemisk til trans-isomerene.
Utgangsforbindelsene med formel II og III kan, såfremt deres fremstilling ikke er kjent eller beskrevet, fremstilles analogt med kjente eller de i det følgende beskrevne metoder.
En forbindelse med formel IV
hvor R<2> og R<5->R<12> har den tidligere angitte betydning, og X er hydrogen eller brom, kan ved behandling med syrer såsom poly-fosforsyre eller ved overføring til syrekloridet og etterføl-gende behandling med en Friedel-Carfts-katalysator cykliseres til en forbindelse med formel V Oksogruppen i forbindelsen med formel V kan fjernes ved behandling med reduksjonsmidler, hvorved man oppnår en forbindelse som tilsvarer formel II, hvor A er hydrogen eller et bromatom. Bromforbindelsen kan efter overføring til en Grignard-forbindelse omdannes med et aldehyd R<13->CHO til den tilsvarende benzylalkohol med formel X
Forbindelsen med formel X kan derefter over det tilsvarende benzylhalogenid overføres i et fosfoniumsalt, dvs. en forbindelse med formel II hvor A er en rest -CH(R13) P+(Q)3Y". På den andre side kan forbindelsen med formel X oksyderes ved hjelp av oksydasjonsmidler såsom mangandioksyd til keton, dvs. en forbindelse med formel II med A = -CO (R13) . Fra forbindelser med formel V som inneholder reduksjonsproduktet med X=hydrogen, kan med et syreklorid R<13>C0C1 i en Friedel-Crafts-reaksjon omsettes til forbindelser med formel II, hvor A er en rest -CO (R<13>) .
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved at man omsetter glutarsyreanhydrid eller et tilsvarende substituert derivat derav efter Friedel-Crafts med benzen hhv. brombenzen eller en o-alkyl, o-alkoksy- eller o-halogenderivat derav til en forbindelse med formel VI
og erstatter oksogruppen i forbindelsen med formel VI med en substituent R<5> og/eller R<6>.
En forbindelse med formel VII
kan ved behandling med en Friedel-Crafts-katalysator såsom aluminiumklorid cykliseres til en forbindelse med formel VIII. Forbindelsene med formel VII kan ved Friedel-Crafts-reaksjon av forbindelser med formel IX
oppnås med forbindelser med formel R8-CH=C(R3,R4) .
De ovenfor skisserte og ytterligere fremstillingsmåter for forbindelsene med formel II skal beskrives nærmere i eksem-plene.
Forbindelsene med formel I er terapeutisk aktive. De har spesielt anti-seboréisk, anti-keratiniserende, antineoplas-tisk og anti-allergisk/anti-inflammatorisk aktivitet. Oppfinnelsen vedrører således også forbindelsene med formel I og saltene derav til bruk ved fremstillingen av farmasøytiske preparater med et slikt virkningsspektrum.
I den i Europ.J.Cancer 10, 731-7 (1974) beskrevne forsøks-anordning ved behandling av kjemisk induserte hovedpapillomer hos mus, ble f.eks. de i tabell I angitte aktiviteter under-søkt.
Forbindelsene med formel I kan anvendes ved topisk og systemisk terapi av benigne og maligne neoplasier, av premaligne lesjoner, samt dessuten ved systemisk og topisk profylakse av de angitte affeksjoner.
De er dessuten egnet til topisk og systemisk terapi av akne, psoriasis og andre dermatoser som er forbundet med forsterket eller patologisk forandret forhorning, samt betente og aller-gisk dermatologiske affeksjoner. Fremgangsmåteproduktene med formel I kan dessuten også anvendes ved bekjempelsen av slim-hinnesykdommer med betennelige eller degenerative hhv. meta-plastiske forandringer.
Midlene kan administreres enteralt, parenteralt eller topisk. Til enteral applikasjon egner seg f.eks. midler i form av
tabletter, kapsler, drageer, sirupper, suspensjoner, oppløs-ninger og suppositorier. Til parenteral applikasjon er midler i form av infusjons- eller injeksjonsoppløsninger egnet.
Doseringene som preparatene administreres i, kan variere efter anvendelsesart og anvendelsesmåte samt efter pasientens behov. Generelt kommer for en voksen person en daglig dose på ca. 0,5-50 mg/kg, fortrinnsvis 1-15 mg/kg i betraktning.
Preparatene kan også administreres i en eller flere doserin-ger. En foretrukket administrasjonsform er kapsler med et innhold på ca. 5-200 mg aktivstoff.
Preparatene kan inneholde inerte eller også farmakodynamisk aktive tilsetninger. Tabletter eller granulater kan f.eks. inneholde en rekke bindemidler, fyllstoffer, bærersubstanser eller fortynningsmidler. Flytende preparater kan foreligge f.eks. i form av en steril, med vann blandbar oppløsning. Kapslene kan ved siden av aktivstoffet inneholde i tillegg et fyllmateriale eller fortykningsmiddel. Dessuten kan det tilsettes smaksforbedrende tilsetninger, samt de vanlig som konserverings-, stabiliserings-, fukte- og emulgeringsmidler anvendte stoffer, dessuten også salter til forandring av det osmotiske trykk, puffer og andre tilsetninger.
De ovennevnte bærersubstanser og fortynningsmidler kan bestå av organiske eller uorganiske stoffer, f.eks. vann, gelatine, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabi-cum, polyalkylenglykoler o.l. Forutsetningen er at samtlige ved fremstillingen av preparatene anvendte hjelpestoffer er utoksiske.
Til topisk bruk anvendes aktivstoffene hensiktsmessig i form av salver, tinkturer, kremer, oppløsninger, lotioner, spray-er, suspensjoner o.l. Foretrukket er salver og kremer samt oppløsninger. Disse til topisk bruk bestemte preparater kan fremstilles ved at man tilsetter fremgangsmåteproduktene som aktiv bestanddel til ikke toksiske, inerte, for topisk behandling egnede faste eller flytende bærere som er vanlige i slike preparater.
For topisk bruk er hensiktsmessig ca. 0,5-5%ige, fortrinnsvis 0,3-2%ige oppløsninger, samt ca. 0,l-5%ige, fortrinnsvis ca. 0,3-2%ige salver eller kremer egnet.
Til preparatene kan eventuelt tilsettes et antioksydasjons-middel, f.eks. tokoferol, N-metyl-y-tocoferamin samt butylert hydroksyanisol eller butylert hydroksytoluen.
De etterfølgende eksempler forklarer oppfinnelsen ytterligere. Temperaturene er angitt i celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
A. Fremstilling av utgangsmaterialet:
a) Til 30 g p-bromhydrokanelsyre tilsettes 19,0 ml tionylklorid og oppvarmes 3 0 minutter ved tilbakeløp. Efter avkjø-ling fjernes den overskytende reagens ved avdampning (sist ved 0,5 torr), og det råe syreklorid oppløses i 300 ml svovelkarbon. Efter avkjøling til -10° tilsettes under argonatmosfære 3,5 ml tinntetraklorid. Derefter innføres 25 ml isobutylen og reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur. Efter ny avkjøling til 0° tilsettes 35 g aluminiumtriklorid. Reaksjonsblandingen røres natten over, helles på is, ekstraheres med dietyleter og ekstraktet vaskes med vann og fosfatpuffer (pH 7) og tørkes. Efter inndampning kromatograferes resten på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (9:1). Man oppnår 2-brom-5,6,8,9-tetrahy-dro-9,9-dimetyl-7-benzocykloheptenon i form av gulaktige krystaller, smp. 67-68° (fra heksan). b) 12,4 g av den oppnådde forbindelse oppløses i 60 ml dietylenglykol og blandes med 6,9 ml hydrazinhydrat og 8,9 g
kaliumhydroksyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 195° og hydrazonets minskning følges gasskromatografisk. Efter ca. 12 timer avkjøles reaksjonsblandingen, blandes med vann og ekstraheres med lavtkokende petroleter. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter(lavtkokende) oppnås 2-brom-6,7,8,9-tetrahydro-9,9-dimetyl-5H-benzocyklohepten som farveløs olje.
c) Denne oljen overføres med 675 mg Mg-spon under argon i 30 ml absolutt tetrahydrofuran i Grignard-reagensen. Efter
avkjøling til -10° tilsettes acetaldehyd i stort overskudd, reaksjonsblandingen hydrolyseres derefter med mettet ammo-niumkloridoppløsning, ekstraheres med dietyleter og ekstraktet vaskes med vann og tørkes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (9:1) oppnås 6,7,8,9-tetrahydro-a,9,9-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-me tanol som farveløs olje.
B. Wittig-reaksjon:
783 mg 6,7,8,9-tetrahydro-a,9,9-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol oppløses i 8 ml acetonitril, blandes med 1,77 g trifenylfosfinhydrobromid og røres i 24 timer ved 40°. Derefter avdampes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk og resten fordeles mellom heksan og etanol/ vann (8:2). Den tunge fase inndampes og avdampes to ganger med metylenklorid. Efter tørkning under forminsket trykk oppnår man 1,91 g fosfoniumsalt som videreforarbeides som råprodukt.
Fosfoniumsaltet oppvarmes med 910 mg 4-formylbenzoesyreetyl-ester i 5 ml butylenoksyd i 20 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling fordeles reaksjonsblandingen mellom etanol/vann (8:2) og heksan., den lette fase tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (97:3) oppnås 820 mg etyl p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-9,9-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 69-70° (fra heksan).
EKSEMPEL 2
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,5,5-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol (fremstilt analogt med eksempel IA fra 2-brom-5,6,8,9-tetrahydro-5,5-di-metyl-7-benzocykloheptenon) etyl-p-[(E)2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,5-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)-propenyl]benzoat, smp. 48-50°.
EKSEMPEL 3
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,5,9,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol (fremstilt fra 2-brom-5,6,8,9-tetrahydro-5,9,9-trimetyl7-benzocyklohep-tenon analogt med eksempel IA) etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-5,9,9-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 77-78°.
EKSEMPEL 4
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,5,5,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol (fremstilt fra 2-brom-5,6,8,9-tetrahydro-5,5,9-trimetyl7-benzocyklohep-tenon analogt med eksempel IA) etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-5,5,9-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 43-46°.
EKSEMPEL 5
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,5,5,9,9-pentametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol etyl-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,5,9,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]-benzoat, smp. 103-104°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
47,1 g brombenzen og 37,8 g foron røres i nærvær av 40 g aluminiumtriklorid i 600 ml svovelkarbon i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles derefter på is, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (9:1) og omkrystallisering fra heksan oppnår man 2-brom-5,6,8,9-tetrahydro-5,5,9,9-tetra-metyl-7H-benzocyklohepten-7-on, smp. 104-105°. Sistnevnte forbindelse kan analogt med eksempel IA, avsnitt b) omsettes ytterligere til 6,7,8,9-tetrahydro-a,5,5,9,9-pentametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol.
EKSEMPEL 6
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,7,7,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7,9-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 68-71°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 4,28 g 3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-5-on i 20 ml absolutt dietyleter tilsettes dråpevis ved romtemperatur langsomt 15 ml ca. 1,5M frisk laget metylmagnesiumjodidoppløsning i dietyleter. Reaksjonsblandingen røres i 30 minutter, hydrolyseres derefter med mettet ammoniumkloridoppløsning, ekstraheres med dietyleter og ekstraktet vaskes med vann og tørkes og inndampes. Man oppnår 4,8 g av en farveløs olje, som blandes med 80 ml 37% saltsyre og røres intensivt natten over. Derefter ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter filtrering over silikagel med lavtkokende petroleter oppnår man 3,82 g av en farveløs olje som ifølge gasskromatografisk analyse består av en 2:l-blanding av ekso- og endocyklisk olefin. 3,3 0 g av denne oljen blandes under argon i 10 ml absolutt tetrahydrofuran med 330 mg magnesiumspon, og Grignard-reagensen reageres ved -10° med et stort overskudd av acetaldehyd. Efter 15 minutter hydrolyseres reaksjonsblandingen med mettet ammoniumkloridopp-løsning, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (8:2) oppnår man 2,15 g sek. alkohol som farveløs olje (blanding av endo- og eksocyklisk olefin). Denne oljen hydreres i 20 ml absolutt etanol over 150 mg palladium-kull ved normaltrykk. Efter opptak av et ekvivalent hydrogen avfiltreres katalysatoren, reaksjonsblandingen inndampes og kromatograferes på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (8:2).
Man oppnår 1,17 g 6,7,8,9-tetrahydro-a,7,7,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol som 1:1-diastereomerblanding i form av en farveløs olje.
EKSEMPEL 7
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,7,7,9,9-pentametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol metylp-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7,9,9-tetrametyl-5H-benzocyklo-hepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 88-89°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 2 6,5 g tørket metoksymetyltrifenylfosfonium-klorid i 85 ml abs. tetrahydrofuran blandes ved 0° langsomt med 1,1 ekvivalent 1,55M n-butyllitium i heksan. Efter 3 0 minutter tilsettes 13,77 g 3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-5-on og reaksjonsblandingen røres uten avkjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen helles derefter på,is, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) inneholdende inntil 5 % etylacetat, oppnår man 12,2 g enoleter som farveløs olje. (E/Z-blanding).
Enoleteren oppløses i 820 ml eddiksyre, oppløsningen blandes med 80 ml 10% svovelsyre og oppvarmes natten over ved til-bakeløp. Derefter avdampes oppløsningsmiddelet for det meste, resten fordeles mellom vann og dietyleter, den eteriske oppløsning vaskes med 10 % natriumkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Man oppnår 11,4 g aldehyd i form av en farveløs olje.
Denne oljen oppløses i 70 ml abs. t-butanol og blandes under argonatomosfære ved 0° med 9,1 g kalium-t-butylat. Reaksjonsblandingen røres uten avkjøling en halv time og blandes derefter med 7,6 ml metyljodid. Efter 2 timers omrøring ved romtemperatur helles på is, ekstraheres med dietyleter, den eteriske ekstrakt vaskes med vann, tørkes og inndampes. Kromatografi på silikagel med heksan/etylacetat (99,5:0,5) gir 2,3 0 g 3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-5,7,7-trimetyl-5H-benzo-cyklohepten-5-karboksaldehyd som farveløs olje.
2,3 0 g av det erholdte aldehyd oppløses i 12 ml dietylenglykol og blandes med 0,8 0 ml hydrazinhydrat. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer til 100°, blandes derefter med 1,1 g kaliumhydroksyd og oppvarmes i 14 timer ved tilbakeløp (badtemperatur 180°) . Efter avkjøling helles reaksjonsblandingen på is, ekstraheres (lavtkokende) med petroleter,. ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter filtrering over silikagel med petroleter (lavtkokende) oppnår man 1,25 g av en farveløs olje som overføres under argonatmosfære i 12 ml abs. tetrahydrofuran med 140 mg magnesiumspon til Grignard-reagensen. Efter 1,5 timer tilsettes acetaldehyd ved -10° i stort overskudd til Grignard-reagensen og reaksjonsblandingen røres i 15 minutter ved romtemperatur. Derefter hydrolyseres reaksjonsblandingen med mettet ammo-niumkloridoppløsning, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på
silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (8:2) oppnår man 760 mg 6,7,8,9-tetrahydro-a,7,7,9,9-pentametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol som farveløs olje.
EKSEMPEL 8
A. Fremstilling av utgangsmaterialet:
a) 82 g 3,3-dimetyl-5-fenylvaleriansyre blandes med 57 ml tionylklorid og oppvarmes en halv time ved tilbakeløp. Derefter avdampes den overskytende reagens, sist 1,5 timer under høyvakuum. Til 79 g aluminiumtriklorid i 650 ml metylenklorid tilsettes under argonatmosfære i løpet av 3,5 timer det ovenfor fremstilte syreklorid oppløst i 300 ml metylenklorid.
Derefter røres i enda 10 minutter og reaksjonsblandingen helles på is. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende)/etylacetat (98:2) oppnår man 62 g 6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-5-on.
b) 34 g av den ovenfor erholdte forbindelse oppvarmes med 19,5 ml hydrazinhydrat og 22,4 g kaliumhydroksyd i 2 00 ml
dietylenglykol i 3 dager ved tilbakeløp (badtemperatur 180-190°) . Derefter avkjøles reaksjonsblandingen, fordeles mellom dietyleter og vann, den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) gir 22,2 g 6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten som farveløs olje som krystalliserer ved henstand.
c) 6,20 g av den ovenfor erholdte forbindelse blandes under argonatmosfære i 65 ml 1,2-dikloretan ved -10° med 2,9 ml
acetylklorid og derefter med 6,0 g aluminiumtriklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes, helles efter 3 0 minutter på is, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 8,40 g 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten som farveløs olje.
B. Horner-reaksjon:
77 0 mg natriumhydrid (50 % i mineralolje) blandes i 20 ml dimetylformamid ved romtemperatur under argonatmosfære med 5,3 0 g etyl-cc-(dietoksyfosf inyl) -p-toluat. Efter 2 timers omrøring tilsettes dråpevis 2,55 g 2-acetyl-6,7,8,9-tetra-hydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten som er løst i litt dimetylformamid. Efter 2 timer helles reaksjonsblandingen på is, ekstraheres med dietyleter, den eteriske ekstrakt vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende)/etylacetat (9:1) oppnår man 3,50 g etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 87-88° (fra heksan).
EKSEMPEL 9
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-5,6, 8,9-tetrahydrospiro[7H-benzocyklohepten-7,1•cyklopentan] (fremstilt analogt med eksempel 8A ut fra p-fenetyl-cyklopentan-eddiksyre) etyl-p-[(E)-2-[5,6,8,9-tetrahydrospiro[7H-benzo-cyklohepten-7,1<*->cyklopentan]-2-yl]propenyl]benzoat, smp. 88-89°.
EKSEMPEL 10
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-6,7, 8,9-tetrahydro-7-metyl-7-etyl-5H-benzocyklohepten (fremstilt analogt med eksempel 8A ut fra 3-metyl-3-etyl-5-fenylvaleri-ansyre) etyl-p-[(E)-2-(7-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-7-metyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl] benzoat, smp. 82-83°.
EKSEMPEL 11
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-6,7, 8,9-tetrahydro-7-metyl-5H-benzocyklohepten (framstilt analogt med eksempel 8A ut fra 3-metyl-5-fenylvaleriansyre) etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7-metyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)prope-nyl]benzoat, smp. 40-41°.
EKSEMPEL 12
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl6,7,8,9-tetra-hydro-7,7-etylendioksy-5H-benzocyklohepten og etterfølgende acetalspaltning etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7-okso-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 90-91°.
EKSEMPEL 13
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-5,6, 8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-7H-benzocyklohepten-7-on etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-7okso-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]-benzoat, smp. 79-80°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til 80 mmol kaliumhydrid (20% i mineralolje) i 80 ml abs. tetrahydrofuran tilsettes under argonatmosfære 2,2 0 g 5,6,-8,9-tetrahydro-7H-benzocyklohepten-7-on. Efter 15 minutter avkjøles til -10° og tilsettes dråpevis 4,67 ml metyljodid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 1,5 timer til 10° og hydrolyseres derefter forsiktig under iskjøling og argonatmosfære. Reaksjonsblandingen blandes med dietyleter, den organiske fase avspaltes, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Råpro-duktet renses ved kromatografi på silikagel. Først elueres med petroleter (lavtkokende), derefter med petroleter/etylacetat (97,5:2,5), idet 2,57 g 5,6,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-7H-benzocyklohepten-7-on oppnås som farveløs olje som krystalliserer ved henstand.
620 mg av de ovenfor fremstilte forbindelser blandes i 10 ml svovelkarbon under argonatmosfære ved 0° med 0,61 ml acetylklorid og 1,02 g aluminiumtriklorid. Derefter røres reaksjonsblandingen i 3 timer ved romtemperatur, helles på is,
ekstraheres med dietyleter og den eteriske oppløsning vaskes med 10 % natriumkarbonatoppløsning og vann, tørkes og inndampes. Efter kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende)/etylacetat (8:2) oppnår man 680 mg 2-acetyl-5,6,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-7H-benzocyklohepten-7-on.
EKSEMPEL 14
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-5,6,8,9-tetrahydrospiro[7H-benzocyklohepten-7,1<1>cyklopropan] etyl-p-[(E)-2-[5,6,8,9-tetrahydrospiro[7H-benzocyklohepten-7,1<1->cyklopropan]-2-yl]propenyl]benzoat, smp. 56-58°.
EKSEMPEL 15
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]-benzoat, smp. 53-54°.
EKSEMPEL 16
300 mg etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat blandes i 20 ml etanol med 2 ml 2,5M natriumhydroksydoppløsning. Man rører i 48 timer ved romtemperatur, fortynner med vann og ekstraherer med dietyleter. Den vandige fase surgjøres, ekstraheres med eter, den eterisk fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 2 00 mg p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-2-yl]benzosyre, smp. 198°.
Følgende forbindelser kan fremstilles på analog måte: p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. 192-193°. p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,5,9,9-tetrametyl-5H-benzocyk-lohepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. 221-222°.
EKSEMPEL 17
Analogt med eksempel 8Ac oppnår man fra 5,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten, derfra analogt med eksempel 8B etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat og derfra analogt med eksempel 16 p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-6,6,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]-benzosyre, smp. 232-235°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
2,57 g 5,6,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-7H-benzocyklo-hepten-7-on løses i 50 ml absolutt dietyleter og blandes forsiktig ved 0°C med 460 mg litiumaluminiumhydrid. Kjøle-badet fjernes og det røres i enda 2 timer ved romtemperatur. Derefter oppløses 1,2 g natriumhydroksyd i litt vann, tilsettes porsjonsvis, hvorefter reaksjonsblandingen røres inntil
det danner seg et filtrerbart bunnfall. Efter avfiltrering og inndampning av filtratet får man 6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-7-ol som råprodukt, som smel-ter efter omkrystallisering fra petroleter (lavtkokende) ved 66-68°.
1,52 g av ovenfor angitte alkohol oppløses under argonatmosfære i 7 ml dimetylsulfoksyd og oppløsningen blandes med 404 mg natriumhydrid (50% i mineralolje). Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer til 50°C, avkjøles derefter til 0°C og blandes med 1,18 ml svovelkarbon. Reaksjonsblandingen hen-står i 45 minutter ved romtemperatur, avkjøles derefter til 0°C og blandes dråpevis med 865 \ il metyljodid. Efter 45 minutter omrøring ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen på is, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med
vann og tørkes og inndampes. Kromatografi på silikagel med petroleter (lavtkokende) og etylacetat (99:1) gir S-metyl-O-(6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-7-yl)ditiokarbonat som gulaktig faststoff.
1,76 g av det foran angitte ditiokarbonat oppløses under argonatmosfære i 145 ml toluen. Det oppvarmes til kokepunk-tet og 50 ml toluen tilsettes dråpevis i løpet av én time, hvor 2,67 ml tributyltinnhydrid og 100 mg azaisobutyronitril er løst opp. Efter 3 0 minutter avkjøles reaksjonsblandingen, hoveddelen av toluenet avdampes og det således erholdte råprodukt kromatograferes på silikagel. Eluering med petroleter (lavtkokende) gir 6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8,-tetra-metyl-5H-benz ocyklohepten.
EKSEMPEL 18
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-6,7,8,9— tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-10-yl-acetat p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-10-acetoksy-5,9dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl] benzosyre-etylester og derfra analogt med eksempel 16 p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-10-hydroksy-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. 188-190°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
895 mg 6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyk-lohepten-10-ol (Chem. Comm. 1972. 1238) blandes under argonatmosfære i 12 ml dikloretan ved 0°C med 0,40 ml acetylklorid og 1,3 0 g aluminiumtriklorid. Reaksjonsblandingen røres en halv time, helles på is, ekstraheres med dietyleter, vaskes med vann og tørkes. Avdampning av oppløsningsmiddelet og kromatografering på silikagel (lavtkokende petroleter/etylacetat 9:1) gir 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-l0yl-acetat som farveløst fast stoff.
EKSEMPEL 19
Analogt med eksempel 8B oppnår man fra 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklo-hepten p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzo-cyklohepten-2-yl)propenyl]benzosyre-etylester og derfra analogt med eksempel 16 p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dime-tyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2yl)propenyl]benzosyre, smp. 195-200°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohep-ten-10-ol overføres med natriumhydrid og dimetylsulfoksyd til anionet og omsettes med svovelkarbon til et ditiokarbonat som metyleres med metyljodid. Behandlingen av den således erholdte forbindelse med tributyltinnhydrid i nærvær av azaisobutyronitril i toluen gir 6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dimetyl-5,9-metano-5H-benzocyklohepten som omsettes med acetylklorid efter Friedel-Crafts, slik som beskrevet i eksempel 8Ac.
EKSEMPEL 2 0
Analogt med eksempel IB (1. avsnitt) oppnås fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,3,7,7-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol det tilsvarende fosfoniumsalt. 5,30 g derav suspenderes i 35 ml tetrahydrofuran og deprotoneres ved 0° med 9,0 ml 1, 4M nBuLi (heksan). Efter 30 minutter tilsettes 2,30 g 4-formyl-benzosyremetylester og røres i enda 2 timer ved romtemperatur. Det helles på isvann, ekstraheres med Et20, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Kromatografi på silikagel (petroleter lavtkokende/AcOEt = 93/3), fulgt av krystallisasjon fra n-heksan, gir 560 mg metyl-p-[(E)-(6,7,8,9-tetrahydro-3,7,7-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzoat, smp. 59-60°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles fra o-bromtoluen og 3,9-dimetylglutarsyreanhydrid.
EKSEMPEL 21
Analogt med eksempel IB oppnår man fra 6,7,8,9-tetrahydro-a,9-dimetyl-5H-benzocyklohepten-2-metanol etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-9-metyl-5H-benzocyklohepten-2yl)propen-yl]benzoat, smp. 48-50°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles fra benzosuberon ved reak-sjonssekvensen a) bromering; b) addisjon av MeMgJ; c) deoksy-genering; d) metallering med Mg og addisjon på acetaldehyd.
EKSEMPEL 2 2
Analogt med eksempel 16 oppnår man fra den tilsvarende metyl-ester (eksempel 7) p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7,9,9-tetrametyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)-propenyl]benzosyre, smp. 182-183°.
EKSEMPEL 2 3
Analogt med eksempel 8B og eksempel 16 oppnår man fra 2-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-3-oktyl-5H-benzocyklo-hepten p-[(Z)-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-3-oktyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. 113-114°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles fra oktylbenzen og 3,3-dimetylglutarsyreanhydrid.
EKSEMPEL 24
Analogt med eksempel 8B og eksempel 16 oppnår man fra 2-acetyl-3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyklohepten p-[(Z)-2-(3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-7,7dimetyl-5H-benzocyklo-hepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. >270°. Utgangsmaterialet kan fremstilles fra brombenzen via følgende reaksjonssekvenser. a) acylering med 3,3-dimetylglutarsyre-anhydrid; 2) Wolf-Kishner-reduksjon; 3) intramolekulær Friedel-Crafts-acylering; 4) Wolf-Kishnerreduksjon; 5) Friedel - Crafts-acetylering.
EKSEMPEL 25
Analogt med eksempel 16 oppnås ved hydrolyse fra Z-anriket ester (moderlut fra eksempel 20) p-[(Z)-2-(6,7,8,9-tetra-hydro-3,7,7-trimetyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl]benzosyre, smp. 223-225°.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel I hvor R1 er hydroksy, lavere alkoksy, amino eller lavere alkylamino; R 2er hydrogen, alkyl eller halogen;
3 4 5 6 11 12 R , R , R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl; R 3 og R 5 sammen er en metylen- eller hydroksymetylengruppe;
7 8 9 10 R , R , R og R er hydrogen eller lavere alkyl;
11 12 R og R sammen er en oksogruppe eller spiro-cyklo-lavere alkyl; og
13 14 en av restene R og R er hydrogen og den andre lavere alkyl eller trifluormetyl, samt fysiologisk aksepterbare salter av karboksylsyren med formel I, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III 13 + hvor A er en rest -CH(R )P (Q),Y , og B er en rest 14 13 -CO (R )-; eller A er en rest -CO(R )-, og B er en rest -CH2-P0(OAlk)2; Q er aryl, Y er anionet av en organisk eller uorganisk syre, Alk er en lavere alkylgruppe, og R^-R<14> har den ovenfor angitte betydning, og hvor en som R<12 >11 12 eller R og R nærværende hydroksy- hhv. oksogruppe fore-ligger i beskyttet form, avspalter fra kondensasjonsproduktet en likeledes nærværende hydroksy- eller oksobeskyttelsesgruppe og forsåper om ønsket en estergruppe -COR1 av den således erholdte forbindelse med formel I eller overfører den i en karboksaminogruppe eller en N-mono-alkylert karboksaminogruppe; og at man overfører en karboksylsyre med formel I til et fysiologisk aksepterbart salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^" er hydroksy, lavere alkoksy, amino eller lavere alkylamino; R 2 er hydrogen, alkyl 3 4 5 11 12 eller halogen; R , R , R , R og R uavhengig av hverandre 3 5 er hydrogen eller lavere alkyl; R og R sammen er en metylen-7 8 9 10 11 gruppe; R , R , R og R er hydrogen eller lavere alkyl; R 12 - 13 14 og R sammen er en oksogruppe; og en av restene R og R er hydrogen og den andre lavere alkyl eller trifluormetyl, samt fysiologisk aksepterbare salter av karboksylsyrer med formel I, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, ved fremstilling av etyl-p-[(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimetyl-5H-benzocyk-lohepten-2-yl)propenyl]benzoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO884936A 1987-11-06 1988-11-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater NO171158C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH434687 1987-11-06
CH301888 1988-08-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884936D0 NO884936D0 (no) 1988-11-04
NO884936L NO884936L (no) 1989-05-08
NO171158B true NO171158B (no) 1992-10-26
NO171158C NO171158C (no) 1993-02-03

Family

ID=25691955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884936A NO171158C (no) 1987-11-06 1988-11-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4992574A (no)
EP (1) EP0315071B1 (no)
JP (1) JPH0678274B2 (no)
KR (1) KR890008072A (no)
AT (1) ATE108763T1 (no)
AU (1) AU614997B2 (no)
CA (1) CA1298309C (no)
CZ (1) CZ703288A3 (no)
DE (1) DE3850740D1 (no)
DK (1) DK618588A (no)
ES (1) ES2056871T3 (no)
FI (1) FI885021L (no)
HU (1) HU204251B (no)
IE (1) IE63436B1 (no)
IL (1) IL88239A (no)
MC (1) MC1990A1 (no)
NO (1) NO171158C (no)
NZ (1) NZ226769A (no)
PH (1) PH25523A (no)
PT (1) PT88944B (no)
YU (1) YU202888A (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
EP0084667B1 (de) * 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3202065A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3850740D1 (de) 1994-08-25
EP0315071A2 (de) 1989-05-10
MC1990A1 (fr) 1989-11-30
FI885021A7 (fi) 1989-05-07
EP0315071B1 (de) 1994-07-20
FI885021L (fi) 1989-05-07
FI885021A0 (fi) 1988-11-01
PH25523A (en) 1991-07-24
HU204251B (en) 1991-12-30
AU2372188A (en) 1989-05-11
JPH0678274B2 (ja) 1994-10-05
HUT48196A (en) 1989-05-29
IE883339L (en) 1989-05-06
ES2056871T3 (es) 1994-10-16
NO884936L (no) 1989-05-08
DK618588D0 (da) 1988-11-04
DK618588A (da) 1989-05-07
IL88239A (en) 1993-03-15
PT88944B (pt) 1993-01-29
IL88239A0 (en) 1989-06-30
JPH01157934A (ja) 1989-06-21
IE63436B1 (en) 1995-04-19
YU202888A (en) 1990-04-30
CZ703288A3 (en) 1993-08-11
EP0315071A3 (de) 1991-02-27
US4992574A (en) 1991-02-12
PT88944A (pt) 1988-12-01
KR890008072A (ko) 1989-07-08
AU614997B2 (en) 1991-09-19
ATE108763T1 (de) 1994-08-15
NO171158C (no) 1993-02-03
CA1298309C (en) 1992-03-31
NZ226769A (en) 1992-02-25
NO884936D0 (no) 1988-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171158B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater
US4326055A (en) Stilbene derivatives
US4193931A (en) Polyene compounds
US4539154A (en) Polyene compounds
HU180786B (en) Process for preparing stilbene derivatives
Kuehne et al. Reaction of Enamines with Nitro Olefins1
NO312586B1 (no) Nye forbindelser med retinoid antagonist eller retinoid invers agonist type biologisk aktivitet
House et al. Reactions involving electron transfer. 9. Reaction of lithium dimethylcuprate with alkyl aryl ketones
IE52312B1 (en) Tetrahydronaphthalene and indane compounds,their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
US4225527A (en) Polyene compounds
Ueno et al. 6, 11-Dihydro-11-oxodibenz [b, e] oxepinacetic acids with potent antiinflammatory activity
US4166131A (en) Indaneacetic acid derivatives
US4775691A (en) 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives
US4232039A (en) Phenyl- or cycloalkyl-benzo-oxacyclic compounds
IE55285B1 (en) Polyene compounds
US4273787A (en) 1-Alkyl,1-phenyl-butenes
US4335124A (en) 1-Alkyl, 1-phenyl-butenes
Novello et al. 2-Keto-4-(p-methoxyphenyl)-1-methyl-3-cyclohexenecarbonitrile and Related Compounds. Analogs of Doisynolic Acid1
KR810001395B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법
Bien et al. 263. Steric aspects of the intramolecular cyclisation of 2-aryl-cyclohexylacetic acids. Part II
CS201509B2 (en) Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds
PL48417B1 (no)