MC1953A1 - Derives de la benzopyrane - Google Patents

Description

La présente invention concerne des dérivés de ben-zopyrane, un procédé pour leur préparation et les médicaments contenant lesdits dérivés.

Les dérivés de benzopyrane fournis par 11inven-

où R représente un hydrogène, halogène, trifluoromé-thyle, nitro, cyano, alcoyle inférieur, alcoxycarbony-le inférieur, alcoyle inférieur thio, alcoyle inférieur sulfonyle, alcanoyle inférieur, aroyle, carba-10 moyle, mono(alcoyle inférieur)carbamoyle ou dKalcoyle

2

inférieur)carbamoyle, R représente un hydrogène, al-

3

coyle inférieur ou phényle, R représente un hydrogène

4 5

ou un alcoyle inférieur, R et R représentent chacun

4 5

un hydrogène ou R représente un hydroxy et R représen-

15 te un hydrogène ou et R~* représentent ensemble une

Ç.

liaison carbone-carbone et R représente un groupe ary-le ou N-hétéroaryle portant un groupe hydroxy en position 2 ou, dans le cas d'un groupe N-hétéroaryle, éga-

5 tion sont les composés de formule générale

6 „5

I

2

lement un groupe N-oxyde en position 2,

et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés de formule I qui sont basiques.

Ces dérivés de benzopyrane sont nouveaux et possè-5 dent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.

Les objets de l'invention sont : les composés de formule I ci-dessus et leurs sels mentionnés ci-dessus en tant que tels, un procédé et des intermédiaires pour leur préparation, les médicaments qui contiennent 10 les composés de formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus, l'application des composés de formule I et de leurs sels mentionnés ci-dessus pour combattre ou prévenir les maladies, en particulier pour combattre ou prévenir l'hypertension, les déficiences cardiaques par con-15 gestion, l'angine de poitrine, les maladies vasculaires périphériques et cérébrales et les désordres de la musculature lisse, et l'utilisation des composés de formule I et de leurs sels mentionnés ci-dessus dans la préparation d'un médicament pour combattre ou prévenir l'hypertension, 20 les défaillances cardiaques par congestion, l'angine de poitrine, les maladies vasculaires périphériques et cérébrales et les désordres de la musculature lisse.

Telle qu'utilisée dans la présente description, l'expression "alcoyle inférieur" seul ou en combinaison, 25 désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, etc. Méthylthio, éthylthio, etc, sont des exemples de grou-30 pes alcoyles inférieurs thio et méthylsulfonyle, éthyl-sulfonyle, etc, sont des exemples de groupes alcoyles sulfonyles inférieurs. Le terme "alcoxy inférieur" seul ou en combinaison, désigne un groupe alcoyle inférieur tel que défini ci-dessus qui est lié par 1'intermédiai-

3

re d'un atome d'oxygène. Comme exemples de groupes alco-xy inférieurs, on peut citer méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, etc, et comme exemples de groupes alcoxycarbonyle inférieurs on peut citer méthoxycarbonyle, 5 éthoxycarbonyle, etc. Le terme "alcanoyle inférieur" désigne un groupe alcanoyle primaire ou secondaire contenant jusqu'à 7 atomes de carbone comme acétyle, propio-nyle, butyryle, isobutyryle, etc. Le terme "aroyle" désigne le groupe benzoyle ou un groupe benzoyle substitué, 10 par exemple un groupe nitrobenzoyle comme p-nitrobenzoyle ou un groupe halobenzoyle comme o-, m- ou p-iodobenzoyle. Méthylcarbamoyle, éthylcarbamoyle, etc, sont des exemples de groupes mono(alcoyle inférieur)carbamoyle et diméthyl-carbamoyle, diéthylcarbamoyle, etc, sont des exemples de 15 groupes di(alcoyle inférieur)carbamoyle.

g

Le groupe aryle dénoté par R peut être un groupe aryle monocyclique ou bicyclique qui, outre le groupe hydroxy en position 2, peut éventuellement contenir un ou plusieurs substituants additionnels choisis parmi halogè-20 ne, cyano et alcoyle inférieur. Comme exemples de tels groupes aryle on peut citer 2-hydroxyphényle, 4-chloro-2-hydroxyphényle, 2-hydroxy-6-méthylphényle, 4-cyano-2-hydroxyphényle, 2-hydroxynaphtyle, etc. Le groupe N-hété-roaryle dénoté par R peut être un groupe N-hétéroaryle 25 monocyclique ou bicyclique qui contient un ou plusieurs atomes d'azote et qui, outre le groupe hydroxy ou N-oxyde en position 2, peut éventuellement contenir un ou plusieurs substituants additionnels choisis parmi halogène, amino, hydroxy, benzyloxy, phényle, (alcoyle inférieur)-30 phényle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et alcoxycarbonyle inférieur. Comme exemples de tels groupes hété-roaryles, on peut citer 2-hydroxy-3-pyridyle, 2-hydroxy-4-méthyl-3-pyridyle, 3-hydroxy-4-pyridyle, 2-pyridyl N-

c

oxyde, 3-chloro-2-pyridyl N-oxyde, 4-chloro-2-pyridyl N-oxyde, 5-chloro-2-pyridyl N-oxyde, 6-chloro-2-pyridyl N-oxyde, 5-amino-2-pyridyl N-oxyde, 6-amino-2-pyridyl N-oxyde 5-hydroxy-2-pyridyl N-oxyde, 5-benzyloxy-2-pyridyl N-oxyde, 5-phényl-2-pyridyl N-oxyde, 5-(4-méthylphényl)-2-pyridyl N-oxyde, 3-méthyl-2-pyridyl N-oxyde, 4-méthyl-2-pyridyl N-oxyde, 5-méthyl-2-pyridyl N-oxyde, 6-méthyl-2-pyridyl N-oxyde, 4-méthoxy-2-pyridyl N-oxyde, 5-métho-xycarbonyl-2-pyridyl N-oxyde, 2-pyrazinyl 1-oxyde, 2-py-rimidinyl 1-oxyde, 6-pyrimidinyl 1-oxyde, 2-quinoléyl 1-oxyde etc.

2 3

On appréciera que, lorsque R et R dans la formule I ont des significations différentes, les composés peuvent exister sous forme racémique ou optiquement active. En outre, les composés de formule I peuvent exister

4

sous forme racémique ou optiquement active lorsque R et

5 4

R représentent chacun un hydrogène ou lorsque R repré-

5 2

sente un hydroxy et R un hydrogène. Ainsi, lorsque R et

3 4

R ont des significations différentes et que soit R et

5 4

R représentent chacun un hydrogène, soit R représente

5

un hydroxy et R représente un hydrogène, les composés de formule I peuvent exister sous différentes formes diastéréomériques. En outre, une isomérie cis/trans peut

4

exister dans ces composés de formule I dans lesquels R

5

représente un hydroxy et R représente un hydrogène.

6 >■

Lorsque R dans la formule I représente un groupe N-hété-

roaryle portant un groupe hydroxy en position 2, les composés peuvent exister sous forme tautomère. L'invention comprend dans sa portée toutes ces formes possibles.

Un sous-groupe particulier de composés de formule I comprend ceux où R représente un hydrogène, halogène,

nitro, cyano, alcoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alcoyle inférieur thio, alcoylesulfonyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle, mono(alcoyle inférieur)carbamoyle ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle,

2 3

R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle 4 5'

inférieur et R et R représentent chacun un hydrogène ou représentent ensemble une liaison carbone-carbone.

Dans les composés fournis par l'invention, de préférence R"'" représente un nitro, cyano, ou alcanoyle in-

2

férieur, en particulier nitro, cyano ou acétyle. R et

R"^ représentent chacun de préférence un alcoyle inférieur,

✓ 4 5

en particulier un methyle. De préférence R et R repré-

s 4 5

sentent chacun un hydrogéné ou R et R représentent en-

g semble une liaison carbone-carbone. R représente de préférence un groupe N-hétéroaryle portant un groupe N-oxyde en position 2, en particulier un groupe 2-pyridyl N-oxyde qui est éventuellement substitué par un halogène, amino, hydroxy, benzyloxy, phényl, (alcoyle inférieur-phényle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoxy-carbonyle inférieur.

D'après ce qui précède, on appréciera que les composés de formule I particulièrement appréciés sont ceux

1 2 3

où R représente un nitro, cyano ou acétyle, R et R

4 5

représentent chacun un méthyle, R et R représentent

4 5

chacun un hydrogène ou R et R représentent ensemble une g

liaison carbone-carbone et R représente un groupe 2-pyridyl N-oxyde qui est éventuellement substitué par un halogène, amino, hydroxy, benzyloxy, phényle,(alcoyle inférieur ) -phényle , alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur.

Les composés de formule I particulièrement préférés sont :

2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-nitro-2H-l-benzopyran -4-yl) pyridine N-oxyde,

2-(6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran -4--yl)pyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran -4--yl)pyridine N-oxyde et

2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran -4-

6

-yl)-5-phénylpyridine N-oxyde.

D'autres composés préférés de formule I sont : 2-(6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4--yl)-3-méthylpyridine N-oxyde, 5 2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4--yl)-3-méthylpyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine 10 N-oxyde,

2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

2- (3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-méthylthio-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

15 2-(3,4-dihydro-2 > 2-diméthyl-6-méthylsulfonyl-2H-l-benzo-pyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

2-(2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde, 2-(6-bromo-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4--yl)pyridine N-oxyde, 20 2-[6-(méthoxycarbonyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4--yl]pyridine N-oxyde,

2- [3,4-dihydro-6-(méthoxycarbonyl)-2,2-diméthyl-2H-l--benzopyran-4-yl]pyridine N-oxyde,

2-(6-carbamoyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-25 4-yl)pyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4--yl)pyrimidine 1-oxyde,

2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)quinoléine 1-oxyde,

30 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4--yl)quinoléine 1-oxyde,

4-(2-hydroxyphényl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitrile,

4-(5-cyano-2-hydroxyphényl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-35 6-carbonitrile et

1

7

3-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4--y1)-2(1H)-pyridone.

Comme autres exemples de composés intéressants de formule I, on peut citer : 5 2-(6-chloro-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-

4-yl)pyridine N-oxyde,

2-(2,2,6-triméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde, 2- [6- (trifiiorométhyl) -2 , 2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4--yl]pyridine N-oxyde, 10 2-[6-(t-butyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridine. N-oxyde,

2-(6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

2- [3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(4-nitrobenzoyl)-2H-1-15 benzopyran-4-yl]pyridine N-oxyde,

2- [3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(2-iodobenzoyl)-2H-1-benzopyran-4-yl]pyridine N-oxyde,

2 [3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(3-iodobenzoyl)-2H-1-benzopyran-4-yl]pyridine N-oxyde, 20 2- [3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(4-iodobenzoyl)-2H-1-benzopyran-4-yl"|pyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-2-éthyl-2-méthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-pyridine N-oxyde,

2-(6-acétyl-2-méthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-25 oxyde,

2-chloro-6-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzo-pyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

4-chloro-2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzo-pyran-4-yl)pyridine N-oxyde, 30 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4--yl)-4-méthoxypyridine N-oxyde,

2-amino-6-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-pyridine N-oxyde,

2-amino-6-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-35 4-yl)pyridine N-oxyde,

C

8

2- ( 6-cyano-3 , 4-dihydro-2, 2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-6-méthylpyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-4-méthylpyri-dine N-oxyde,

5 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-4-méthylpyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-(méthoxycarbonyl)pyridine N-oxyde, 5-amino-2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-10 pyridine N-oxyde,

5-amino-2- ( 6-cyano-3 , 4-dihydro-2 , 2-diméthyl-2H-l-benzopyran-

4-y1)pyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-hydroxy-pyridine N-oxyde, 15 5-chloro-2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-pyridine N-oxyde,

5-chloro-2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzo-pyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-phényl-pyridine N-oxyde, 2 0 2-(6-acétyl-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-méthyl-pyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-25 yl)-5-méthylpyridine N-oxyde,

2-(6-bromo-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)— 5 —(4 — méthylphényl)pyridine N-oxyde, 30 2-(6-acétyl-2-méthyl-2-phényl-2H-l-benzopyran-4-yl)-pyridine N-oxyde,

5-benzyloxy-2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

9

2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-hydroxypyrine N-oxyde,

rac-trans-2-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde, 5 rac-cis-2-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

6-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyrimidine 1-oxyde,

2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-10 yl)pyrazine 1-oxyde,

4-(6-acétyl-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinol, 4-(2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinol, (-)-2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde et 15 (+)-2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde.

Selon le procédé fourni par l'invention, on prépare les composés de formule I et les sels d'addition d'acides pharmaceutiguement acceptables de ces composés 20 qui sont basiques r

(a) pour préparer un composé de formule I où R représente un groupe aryle ou N-hétéroaryle portant un groupe hydroxy en position 2, en transformant le groupe alcoxy inférieur dans un composé de formule générale

^234 c

25 où R , R , R ,R et R ont la signification donnée plus haut et R^® représente un groupe aryle ou N-hétéroaryle portant un groupe alcoxy inférieur en position 2,

en un groupe hydroxy, ou

(b) pour la préparation d'un composé de formule I où

10

6 ' *

R représente un groupe N-hétéroaryle portant un groupe

N-oxyde en position 2, en oxydant un composé de formule générale

III

10

où R1, R2

4 5

R", R et R ont la signification donnée 61

plus haut et R représente un groupe N-hétaroaryle ayant un atome d'azote en position 2,

ou

£

(c) pour la préparation d'un composé de formule I où R représente un groupe N-hétaroaryle portant un groupe hydroxy en position 2 et ayant un atome d'azote en position 3, en faisant réagir un composé de formule générale

IV

15

20

où R"1", R^, R^, R^ et R^ ont la signification donnée 62

plus haut et R représente un groupe N-hétéroaryle ayant un atome de carbone en.position 2 et portant un groupe N-oxyde en position 3,

avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur et en hy-drolysant le produit obtenu, ou

(d) pour la préparation d'un composé de formule I où

45 g

R et R représentent chacun un hydrogène et R représente un groupe N-hétéroaryle portant un groupe N-oxyde en position 2, en eyclisant un composé de formule géné-

9

11

raie

V

12 3

où R , R et R ont la signification donnée plus haut 6 3

et R représente un groupe N-hétéroaryle portant un groupe N-oxyde en position 2,

5 ou

(e) pour la préparation d'un composé de formule I où R^ représente un alcoyle inférieur sulfonyle, en oxydant un composé de formule I où R représente un alcoyle inférieur thio, ou 10 (f) pour la préparation d'un composé de formule I où R"'" représente un alcanoyle inférieur ou un aroyle en traitant de façon appropriée par un alcanoyle inférieur ou un aroyle un composé de formule I où R représente un hydrogène, ou

15 (g) pour la préparation d'un composé de formule I où

g

R représente un groupe 2-pyridyl-N-oxyde portant un groupe alcoxy inférieur en position o ou p du groupe N-oxyde, en faisant réagir un composé de formule I où R représente un groupe 2-pyridyl-N-oxyde portant un atome 20 d'halogène en position o ou p du groupe N-oxyde avec un alcoxyde inférieur de métal alcalin à une température élevée, ou h) pour la préparation d'un composé de formule I où R^ et R^ représentent chacun un hydrogène et R® représente 25 un groupe N-hétéroaryle hydroxy-substitué portant un groupe N-oxyde en position 2, en hydrogénant de façon catalytique un composé de formule I où R^ et R^ représentent chacun un hydrogène et R6 représente un groupe a

12

N-hétéroaryle substitué par un benzyloxy portant un groupe N-oxyde en position 2, ou

4

i) pour la préparation d'un composé de formule I où R et R~* représentent ensemble une liaison carbone-carbone

C

5 et R représente un groupe 3-hydroxy-4-pyridyl, en faisant réagir une 3-CN,N-di(alcoyle inférieur)carbamoyloxy]-pyridine avec un composé de formule générale :

0

12 3

où R , R et R ont la signification donnée plus haut, en présence d'un composé d'alcoyle de métal alcalin, 10 et/ou j) si on le désire, en séparant un mélange de racémates diastéréoisomériques obtenus en les racémates diastéréo-isomériques ou diastéréoisomères optiquement purs, et/

ou

15 k) si on le désire, en dédoublant un racémate obtenu en les antipodes optiques, et/ou

1) si on le désire, en séparant un mélange cis/trans obtenu en les isomères cis et trans, et m) si on le désire, en transformant un composé basique 20 de formule I obtenu en un sel d'addition d'acides phar-maceutiquement acceptable.

La transformation d'un groupe alcoxy inférieur, de préférence méthoxy, dans un composé de formule II en un groupe hydroxy, selon le mode de réalisation (a) du 25 procédé peut s'effectuer de façon connue. Un procédé

commode comprend le traitement d'un composé de formule II avec un alcanethiolate inférieur de métal alcalin (p.

o

13

ex. méthanethiolate de sodium), commodément dans un solvant organique inerte comme le diméthylformamide et à une température élevée (p. ex. environ 100°C). Cependant, la transformation peut également s'effectuer en utili-5 sant d'autres réactifs, comme 11iodure de lithium, un halogénure de tri(alcoyle inférieur)silyle (p. ex. iodure de triméthylsilyle), le tribromure de bore,etc.

On peut utiliser des procédés connus pour l'oxydation d'un composé de formule III selon le mode de réa-10 lisation (b) du procédé. Par exemple, on peut oxyder un composé de formule III par traitement avec du peroxyde d'hydrogène, un peracide organique comme l'acide pera-cétique, l'acide perbenzoique, l'acide m-chloroperben-zoique, l'acide perphtalique, etc, un perester, le métaper-15 iodate de sodium, le perborate de sodium dans l'acide acétique, etc. L'oxydation est conduite commodément dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halo-géné (p. ex. chloroforme, dichlorométhane, dichloroétha-ne, etc.). Lorsqu'on utilise du peroxyde d'hydrogène 2 0 comme agent oxydant, on peut également conduire l'oxydation dans l'acide acétique, etc. L'oxydation est commodément conduite à une température comprise entre environ 0°C et environ 30°C, de préférence aux environs de la température ambiante.

25 On peut conduire le mode de réalisation (c) du pro cédé, à savoir la réaction d'un composé de formule IV avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur et l'hydrolyse subséquente du produit résultant, selon des procédés connus. Par exemple, on peut faire réagir un 30 composé de formule IV avec l'anhydride, de préférence un anhydride acétique, à une température élevée, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. On peut alors hydrolyser le produit obtenu, un composé

r correspondant à la formule I où R représente un groupe 35 N-hétéroaryle portant un groupe alcanoyloxy inférieur

C

14

en position 2 et ayant un atome d'azote en position 3, par traitement avec un acide ou une base de façon connue. On peut conduire l'hydrolyse acide en utilisant un acide minéral aqueux (p. ex. l'acide chlorhydrique, 5 l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc) ou un acide organique (p. ex. l'acide p-toluènesulfonique, etc), commodément dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc, contenant de l'eau et aux environs de la température ambiante. L'hy-10 drolyse basique peut être conduite en utilisant un hydro-xyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou un alcoxyde inférieur de métal alcalin (p. ex. méthoxyde de sodium, éthoxyde de sodium, etc), commodément dans un solvant organique inerte comme un alcanol inférieur 15 (p. ex. méthanol, éthanol, etc) aux environs de la température ambiante.

La cyclisation d'un composé de formule V selon le mode de réalisation (d) du procédé peut être commodément conduite par traitement avec un acide, commodément un 2 0 acide inorganique comme l'acide sulfurique, et de façon expédiente dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halogène (p. ex. dichlorométhane, chloroforme, dichloroéthane, etc). Ce traitement est commodément conduit aux alentours de la température ambiante. 25 La cyclisation s'effectue facilement, et dans certaines circonstances, il peut être souhaitable ou nécessaire de la conduire in situ.

L'oxydation d'un composé de formule I où R1 représente un alcoyle inférieur thio selon le mode de réali-30 sation (e) du procédé peut être conduite selon des procédés connus. Par exemple, on peut conduire l'oxydation par traitement avec du peroxyde d'hydrogène, un pera-cide organique comme l'acide peracétique, l'acide per-benzoïque, l'acide m-chloroperbenzoïque, l'acide perphta-lique, etc, un perester, le métaperiodate de sodium, le perborate de sodium dans l'acide acétique, etc. L1oxydarî

15

tion est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halogène (p. ex. chloroforme, dichlorométhane, dichloroéthane, etc). Lorsqu'on utilise du peroxyde d'hydrogène comme agent oxydant, on peut également conduire l'oxydation dans l'acide acétique etc. L'oxydation est commodément conduite à une température comprise entre 0°C et environ 30°C, de préférence aux environs de la température ambiante.

Le traitement par un alcanoyle inférieur ou un aroy le selon le mode de réalisation (f) peut être conduit dans les conditions bien connues d'une réaction de Friedel-Crafts. Ainsi, par exemple, on peut faire réagir le composé de formule i où R"*" représente un hydrogène avec un halogénure d'alcanoyle inférieur approprié (p. ex. chlorure d'acétyle) ou halogénure d'aroyle (p. ex. chlorure de benzoyle, chlorure de 2-iodobenzoyle, chlorure de 4-nitrobenzoy]£, etc) en présence d'un catalyseur acide de Lewis (p. ex. chlorure d'aluminium, etc), commodément dans un solvant organique inerte (p. ex. nitro-méthane). Commodément, la réaction est conduite à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante, bien qu'on puisse la conduire à une température plus élevée si cela est nécessaire.

Le remplacement d'un atome d'halogène par un groupe alcoxy inférieur selon le mode de réalisation (g) du procédé peut s'effectuer de façon connue. La réaction du composé respectif de formule I, de préférence un composé où l'atome d'halogène est un atome de chlore, avec un alcoxyde inférieur de métal alcalin (p. ex. méthoxy-de de sodium, éhtoxyde de sodium, etc) est commodément conduite dans un solvant organique inerte, de préférence l'alcanol inférieur correspondant à l'alcoxyde inférieur de métal alcalin qui est utilisé. La réaction est de préférence conduite à la température de reflux du mélan

16

ge réactionnel et sous une atmosphère inerte (p. ex.

azote ) .

L'hydrogénation catalytique selon le mode de réalisation (h) du procédé peut être conduite de façon con-5 nue. l'hydrogénation catalytique est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un alcanol inférieur (p. ex. méthanol) en utilisant un catalyseur en métal noble comme un catalyseur de palladium ou de pla tine qui peut être porté sur un support approprié (p. ex. 10 palladium sur charbon). L'hydrogénation catalytique est conduite de façon expédiente aux environs de la température ambiante et à la pression atmosphérique.

La réaction selon le mode de réalisation (i) du procédé est commodément conduite en commençant par trai-15 ter une 3-[N,N-di(alcoyle inférieur)carbamoyloxyl-pyridine, en particulier 3-(N,N-diéthylcarbamoyloxy)-pyridine, avec un composé alcoyle de métal alcalin, en parti culier N-butyllithium, puis en ajoutant un composé de formule VI. La réaction est commodément conduite dans 20 un solvant organique inerte ou un mélange de solvant comme un hydrocarbure aliphatique (p. ex. hexane) ou un éther cyclique (p. ex. tétrahydrofuranne) ou un de leurs mélanges. La réaction est commodément conduite à une tem pérature comprise entre environ -7 8°C et la température 25 ambiante.

La séparation d'un mélange de racémates diastéréo-mériques selon le mode de réalisation (j) du procédé, le dédoublement d'un racémate selon le mode de réalisation (k) du procédé et la séparation d'un mélange cis/ 30 trans selon le mode de réalisation (1) du procédé peuvent s'effectuer selon des procédés connus ; par exemple, par chromatographie en utilisant un système de solvant approprié, ce qui fait que dans le cas du dédoublement d'un racémate le milieu chromatographique doit être chi-35 ral (p. ex. de la B-cyclodextrine liée à de la silice).

17

En outre, on peut dédoubler un racémate acide en utilisant une base chirale (p. ex. la quinine) et on peut dédoubler un racémate basique en utilisant un acide chi-ral (p. ex. l'acide camphosulfonique). Un autre procé-5 dé pour la séparation des diastéréoisomères et des isomères cis/trans fait intervenir la cristallisation à partir d'un système de solvant approprié.

Selon le mode de réalisation (m) du procédé, on transforme un composé basique de formule I (à savoir un

C

10 composé où R représente un groupe N-hétéroaryle portant au moins un substituant amino) en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable. Ceci peut s'effectuer en traitant un composé basique de formule I avec un acide inorganique comme un acide halohydrique 15 (p. ex. acide chlorhydrique, acide bromhydrique ou acide iodhydrique), l'acide sulfurique, l'acide phosphori-que, l'acide nitrique, etc, ou un acide organique comme l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique; l'acide salicylique, 20 l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.

Les produits de départ de formules II, II et IV ci-

dessous sont nouveaux et forment également des objets de l'invention. Les produits de départ de formules II, 4 5

25 III et IV où R et R représentent chacun un hydrogène 45,

ou R et R représentent une liaison carbone-carbone peuvent être préparés selon le schéma réactionnel I ci-2 3 62

dessous, où R , R et R ont la signification donnée

7

plus haut, R représente un groupe alcoxy inférieur,

30 R représente un hydrogène, halogène, trifluorométhyle,

nitro, cyano, alcoyle inférieur, alcoyle inférieur thio,

fi A

ou alcoyle inférieur sulfonyle et R représente un groupe aryle ou N-hétéroaryle portant un groupe alcoxy inférieur en position 2, un groupe N-hétéroaryle ayant un

18

atome d'azote en position 2, ou un groupe N-hétéroaryle ayant un atome de carbone en position 2 et un atome d'azote en position 3. On appréciera que, dans ce sché-

64

mé réactionnel, les composés de formules X et XI où R

représente un groupe aryle ou N-hétéroaryle portant un groupe alcoxy inférieur en position 2 correspondent

4 5

aux produits de départ de formule II où R et R repré-

45,

sentent chacun un hydrogène ou R et R représentent ensemble une liaison carbone-carbone et que les compo-

64

ses de formules X et XI où R représente un groupe N-hétéroaryle ayant un atome d'azote en position 2 correspondent aux produits de départ de formule III où

4 5 4 5

R et R représentent chacun un hydrogène ou R et R

représentent ensemble une liaison carbone-carbone.

19

25

20

En ce qui concerne le schéma réactionnel I, on fait réagir un composé de formule VII, qui est un composé connu ou un analogue de composé connu, avec un composé de formule générale X-C(R2)(R^)-C=CH, où X représente 5 un chlore, un brome ou un hydroxy, pour donner un composé de foimule VIII. Cette réaction peut être conduite de façon connue. Par exemple, lorsque X représente un chlore ou un brome, la réaction peut être conduite dans un mélange d'un solvant organique inerte comme un hydro-10 carbure aliphatique halogéné (p. ex. dichlorométhane,

etc) et l'eau en présence d'une base comme un hydroxyde de métal alcalin (p. ex. hydroxyde de sodium ou hydroxyde de potassium) et un catalyseur de transfert de phase comme 1'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, commodé-15 ment aux environs de la température ambiante. Là encore, par exemple, lorsque X représente un hydroxy, la réaction peut être conduite dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aliphatique halogéné (p. ex. dichlorométhane) en présence d'un agent de condensation 20 comme le diéthylazodicarboxylate/tréphénylphosphine, commodément aux environs de la température ambiante.

On fait ensuite réagir un composé de formule VIII avec un composé de formule générale X"^-R^,où R^ a la signification donnée plus haut et X"*" représente un bro-25 me ou un iode, en présence d'iodure de cuivre (I), une triarylphosphine (p. ex. triphénylphosphine) et le chlorure de palladium (II) pour donner un composé de formule IX. La réaction est commodément conduite en présence d'une di(alcoyle inférieur)aminé comme la diéthylami-30 ne ou une tri(alcoyle inférieur)aminé comme la triéthyl-amine et aux environs de la température ambiante. Dans certaines circonstances, il peut être souhaitable ou même nécessaire de conduire cette réaction sous une atmosphère de gaz inerte (p. ex. d'azote).

35

21

On transforme alors un composé de formule IX en un composé de formule X où R^" représente un hydrogène, halogène, trifluorométhyle, nitro, cyano, alcoyle inférieur, alcoyle inférieur thio ou alcoyle inférieur sulfonyle en chauffant, commodément dans un solvant organique iner-ter comme un hydrocarbure aromatique halogéné (p. ex. chlorobenzène, 1,2-dichlorobenzène, etc) et de préférence à la température de reflux du mélange.

On peut également préparer un composé de formule X où R"*" représente un hydrogène, halogène, trif luorométhyle, nitro, cyano, alcoyle inférieur, alcoyle inférieur thio ou alcoyle inférieur sulfonyle en commençant par faire réagir un composé de formule XII, qui est un composé connu ou un analogue de composé connu, avec un composé de formule générale (R2)(R^)C=CH-MgX, où R2, R^ et X ont la signification donnée plus haut, dans les conditions classiquement utilisées d'une réaction de Grignard pour donner un composé de formule XIII.

7

On transforme alors le groupe alcoxy inférieur R en un composé'de formule XIII obtenu en un groupe hydroxy pour donner un composé de formule XIV. On peut effectuer cette transformation en traitant un composé de formule XIII avec un alcanethiolate inférieur de métal alcalin (p. ex. méthanethiolate de sodium), commodément dans un solvant organique inerte comme le diméthylfor-mamide et à une température élevée (p. ex. environ 100°C). Cependant, la transformation peut également être conduite en utilisant d'autres réactifs comme 1'iodure de lithium, un halogénure de tri(alcoyle ifnérieur)

silyle (p. ex. iodure de triméthylsilyle), le tribromu-

✓ 64

re de bore, etc. On appréciera que lorsque R dans le composé de formule XIII représente un groupe aryle ou N-hétéroaryle portant un groupe alcoxy inférieur en position 2, ce groupe peut être partiellement transformé en un groupe hydroxy pendant cette transformation.

22

On transforme alors un composé de formule XIV ainsi obtenu en un composé de formule X par chauffage, commodément dans un éther aliphatique à haut point d'ébul-lition comme le diméthyléther de diéthylèneglycol, etc. 5 On peut transformer un composé de formule X obte nu où R représente un hydrogène en un composé de formule X où R"*" représente un halogène, nitro, alcanoyle inférieur, aroyle ou alcoyle inférieur tertiaire selon des procédés connus. Ainsi, on peut chlorer ou bromer 10 un composé de formule X où R"*" représente un hydrogène par traitement avec du chlore ou du brome élémentaire commodément dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halogéné (p. ex. dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc) et en présence 15 d'une base (p. ex. une aminé tertiaire comme triéthyl-amine ou pyridine). Là encore, par exemple, on peut nitrer un composé de formule X où R représente un hydrogène par traitement avec du tétrafluoroborate de nitronium, commodément dans un solvant organique inerte 2 0 comme 1'acétonitrile. Cependant, là encore, par exemple, on peut traiter un composé de formule X où R^" représente un hydrogène avec un alcanoyle inférieur ou un aroyle en procédant avec un halogénure d'alcanoyle inférieur comme le chlorure d'acétyle ou un halogénure d'aroyle 25 comme le chlorure de benzoyle en présence d'un catalyseur comme le chlorure d'aluminium, etc. En outre, par exemple, on peut transformer un composé de formule I où R"*" représente un hydrogène en un composé de formule I où R représente un alcoyle inférieur tertiaire par 30 réaction avec un halogénure d'alcanoyle tertiaire (p. ex. chlorure de pivaloyle) en présence d'un catalyseur comme le chlorure d'aluminium, etc. On peut transformer un composé de formule X où R"*" représente un cyano en un composé de formule X où R"'" représente un carboxy de

23

façon connue, par exemple en chauffant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin comme une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, et on peut transformer le composé de formule X résultant où R ^ représente un 5 carboxy en un composé de formule X où R"^ représente un alcoxycarbonyle inférieur, carbamoyle, mono-alocyle inférieur ) carbamoyle ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle selon des procédés connus ; par exemple, par transformation en 1'halogénure de l'acide carboxylique cor-10 respondant (p. ex. chlorure) en utilisant un agent halo-génant approprié (p. ex. chlorure de thionyle) et en faisant réagir 1'halogénure avec, respectivement, un alcanol inférieur approprié ou l'ammoniaque, une al-coylamine inférieure (p. ex. méthylamine, éthylamine, 15 etc) ou une di(alcoyle inférieur)-aminé (p. ex. diméthy-lamine, diéthylamine, etc).

On peut transformer un composé de formule X où R1 représente un hydrogène, halogène, trifluorométhyle, cyano, alcoyle inférieur, alcoyle inférieur thio ou alcoy-20 le inférieur sulfonyle en un composé de formule XI où

R"*" représente un hydrogène, halogène, trif luorométhyle, cyano, alcoyle inférieur, alcoyle inférieur thio ou alcoyle inférieur sulfonyle par hydrogénation en présence d'un catalyseur de métal noble (p. ex. un catalyseur 25 de palladium ou de platine) d'une façon connue ; par exemple, dans un solvant organique inerte comme un alcanol inférieur (p. ex. méthanol, éthanol) etc, aux environs de la température ambiante et à la pression atmosphérique.

30 On peut transformer un composé de formule XI où R1

représente un hydrogène en un composé de formule XI où R1 représente un halogène, nitro, alcanoyle inférieur, aroyle ou alcoyle inférieur tertiaire de manière analogue à ce qui a été dit plus haut en liaison avec la trans

24

formation d'un composé de formule X où R"*" représente un hydrogène en un composé de formule X où R"'" représente un halogène, nitro, alcanoyle inférieur, aroyle ou alcoyle inférieur tertiaire. En outre, on peut transformer un composé de formule XI où R1représente un cyano en un composé de formule XI où R"*" représente un carboxy et on peut transformer ce dernier composé en un composé de formule XI où R"*" représente un alcoxycarbonyle inférieur, carbamoyle, mono(alcoyle inféreiur)carbamoyle ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle, comme il est dit plus haut en liaison avec les composés de formule X correspondants. On peut transformer un composé de formule XI où R"1" représente un carbamoyle en un composé de formule I où R^" représente un cyano de façon connue ; par exemple, par déshydratation en utilisant de 1'oxychloru-re de phosphore.

Certains substituants présents sur un groupe

64

N-hétéroaryle mentionné ci-dessus dénoté par R dans les composés de formules X et XI peuvent être fonction-nellement modifiés pour donner d'autres substituants, à savoir on peut procéder à une interconversion de substituants. Par exemple, on peut débenzyler un groupe N-hétéroaryle benzyloxycarbonyle-substitué pour donner un groupe N-hétéroaryle carboxy-substitué (p. ex. en chauffant avec du palladium sur charbon de bois et de l'acide formique) et on peut estérifier ce dernier avec un diazoalcane pour donner un groupe N-hétéroaryle alcoxy inférieur carbonyle-substitué. En outre, on peut réduire un groupe N-hétéroaryle nitro-substitué dans un composé de formule X en un groupe N-hétéroaryle amino-substitué en utilisant un système réducteur comme de la poudre de fer/acide acétique, par lequel la double liaison en position 3,4 de la molécule n'est pas affectée.

Naturellement, lorsqu'on hydrogène de façon catalyti-

6 4

que un composé de formule X où R représente un grou

25

pe N-hétéroaryle nitro-substitué, non seulement le groupe N-hétéroaryle nitro-substitué est transformé en un groupe N-hétéroaryle amino-substitué, mais également la double liaison en position 3,4 de la molécule est réduite en une liaison simple. D'autres modifications fonctionnelles qui peuvent être effectuées comprennent la transformation d'un groupe N-hétéroaryle amino-substitué en un groupe N-hétéroaryle hydroxy-substitué ou chloro-substitué et la transformation d'un groupe N-hétéroaryle amino-substitué en un groupe N-hétéroaryle iodo-substi-tué et la transformation de ce dernier en un groupe N-hétéroaryle(alcoyle inférieur)phényle-substitué ; ce qui fait que ces modifications fonctionnelles peuvent être effectuées selon des procédés connus.

Lorsqu'un produit de départ de formule IV est né-

64

cessaire, on oxyde un composé de formule X ou XI où R représente un groupe N-hétéroaryle ayant un atome de carbone en position 2 et un atome d'azote en position 3. Cette oxydation peut s'effectuer selon des procédés connus. Par exemple, on oxyder un composé de formule X ou XI par traitement avec du peroxyde d'hydrogène, un pera-cide organique, comme l'acide peracétique, l'acide per-benzoïque, l'acide m-chloroperbenzoique, l'acide perphta-lique, etc, un perester, le métaperiodate de sodium, le perborate de sodium dans l'acide acétique, etc. L'oxydation est efffectuée de manière expédiente dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halogéné (p. ex. chloroforme, dichlorométhane, dichloroéthane, etc). Lorsqu'on utilise du peroxyde d'hydrogène comme agent oxydant, l'oxydation peut également être effectuée dans l'acide acétique, etc. Il est commode d'effectuer l'oxydation à une température comprise entre environ 0°C et environ 30°C, de préférence aux environs de la température ambiante.

26

Un autre procédé pour la préparation de produits

4 5

de départ de formule III où R et R représentent cha-

çr i cun un hydrogène et R représente un groupe N-hétéro-aryle ayant 1 atome d'azote en position 2 et un atome de chlore en position o ou p par rapport audit atome d'azote comprend le traitement d'un composé de formule où R4 et R^ représentent chacun un hydrogène et R^ représente un groupe N-hétéroaryle portant un groupe N-oxy de en position 2 avec de 1'oxychlorure de phosphore à une température élevée (p. ex. environ 80°C). Le traitement donne un mélange des composés o-chloro et p-chloro mentionnés ci-dessus et ce mélange peut être séparé en les composés individuels par chromatographie.

Un autre procédé encore pour la préparation de

4 5'

produits de départ de formule II ou R et R représentent ensemble une liaison carbone-carbone comprend le

4 5'

traitement d'un composé de formule I où R et R repré-

g sentent chacun un hydrogène et R représente un groupe N-hétéroaryle portant un groupe N-oxyde en position 2 avec un ahydride d'alcanoyle inférieur, en particulier l'anhydride acétique à une température élevée (p. ex. environ 120°C).

On peut préparer les produits de départ de formule

4 5

II, III et IV où R représente un hydroxy et R représente un hydrogène en commençant par transformer un com-

4 5

posé de formule II, III ou IV où R et R représentent ensemble une liaison carbone-carbone en le 3,4-époxyde correspondant de façon connue. Par exemple, cet époxyda-tion peut être conduite dans un solvant ou mélange de solvant organique inerte comme un alcanol inférieur (p. ex. méthanol), 1'acétonitrile ou un de leurs mélanges en utilisant du peroxyde d'hydrogène en présence d'un tungstate de métal alcalin (p. ex. le tungstate de sodium) à une température élevée (p. ex. environ 50°C). Ensuite, on transforme le 3,4-époxyde en le produit de

27

4 5

départ désiré où R représente un hydroxy et R représente un hydrogène par hydrogénation catalytique de façon connue ; par exemple, dans un solvant organique inerte comme un alcanol inférieur (p. ex. éthanol) et en pré-5 sence d'un catalyseur en métal noble comme un catalyseur de platine ou de palladium qui peut être porté sur un support approprié (p. ex. le palladium sur charbon). L'hydrogénation catalytique est commodément conduite aux environs de la température ambiante et à la pression 10 atmosphérique.

Comme dans le cas des composés de formule I, selon

2 3 4 5

les significations de R et R et de R et R dans les produits de départ de formules II, III et IV, ces produits de départ peuvent être présents sous forme d'iso-15 mères optiques, racémates, diastéréoisomères et isomères cis/trans. La séparation d'un mélange de racémates diasté-réomériques, le dédoublement d'un racémate et la séparation d'un mélange cis/trans peuvent s'effectuer, comme il est dit plus haut en liaison avec les composés 20 de formule I. Un procédé particulier pour le dédoublement d'un composé racémate de formule I ci-dessus, où R"*" représente un carboxy comprend le traitement d'un tel composé avec une base chirale appropriée, comme la quinine, la séparation des sels optiquement actifs par cris-25 tallisation fractionnée et la libération du cpmposé optiquement actif d'avec le sel par traitement avec un acide approprié.

Les produits de départ de formule V ci-dessus sont nouveaux et forment également un objet de l'invention.

30 On peut les préparer selon le schéma réactionne] II

1 2 3 6 3

ci-dessous où R , R ; R et R ont la signification

✓ 8 ,

donnée plus haut, R représente un alcoyle inférieur 9

et R représente un alcoyle inférieur sulfonyle ou un arylsulfonyle.

Cv

28

29

En ce qui concerne le schéma réactionnel II, on transforme un composé de formule XV, qui est un composé connu ou un analogue de composé connu, en un composé de formule XVI par réaction avec un N-oxyde N-hétérocycli-5 que portant un groupe méthyle en position 2 (p. ex. le N-oxyde de 2-picoline) en présence d'une base forte, de préférence un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium ou un di(alcoyle inférieur)amide de métal alcalin. comme le diéthylamide de lithium. Cette réaction 10 est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un éther cyclique (p. ex. tétrahydrofuranne) à la température de reflux du mélange réactionnel ou à environ -78°C aux environs de la température ambiante lorsque l'on utilise un di(alcoyle inférieur)amide comme base 15 forte.

On réduit alors un composé de formule XVI de façon connue pour donner un composé de formule XVII. Par exemple, la réduction peut être commodément conduite en utilisant un hydrure métallique complexe comme un boro-20 hydrure de métal alcalin (p. ex. borohydrure de sodium) dans un solvant organique inerte approprié (p. ex. un alcool comme l'éthanol), commodément aux environs de la température ambiante.

On peut conduire la transformation ultérieure d'un 25 composé de formule XVII en un composé de formule XVIII selon des procédés connus ; par exemple par réaction avec un halogénure d'alcane inférieur sulfonyle (p. ex. chlorure de méthanesulfonyle, etc) ou un halogénure de sulfonyle aromatique ( p. ex. chlorure de benzène-30 sulfonyle, chlorure de p-toluènesulfonyle, etc) dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent liant d'acide comme une aminé tertiaire (p. ex. triéthylami-ne, pyridine, etc). On peut utiliser un excès d'une telle aminé et il peut simultanément servir de solvant.

30

Commodément, cette réaction est conduite aux environs de la température ambiante.

Dans les étapes suivants, on remplace le groupe

Q

OR dans un composé de formule XVIII par un atome d'iode de façon connue pour donner un composé de formule XIX. On peut conduire cette étape, par exemple, par traitement avec un iodure de métal alcalin, comme 1'iodure de sodium dans l'acétone à une température élevée, commodément à la température de reflux du mélange réactionnel.

On élimine alors l'atome d'iode dans un composé de formule XIX et on soumet le produit à une transposition de Claisen pour donner un produit de départ désiré de formule V. On conduit l'élimination et la transposition en une étape en chauffant un composé de formule XIX avec un aminé tertiaire appropriée (p. ex. diisopropyl-éthylamine, etc), commodément à la température de reflux, dans un solvant organique inerte, comme un alcanol inférieur (p. ex. méthanol, éthanol, etc).

Une autre voie à partir d'un composé de formule XVIII comprend l'élimination de ce composé du grou-9

pe OR par traitement avec un base forte comme un hydrure de métal alcalin (p. ex. hydrure de sodium), commodément dans un solvant organique comme un alcanol inférieur (p. ex. isopropanol) et aux environs de la température ambiante, pour donner un composé de formule XX.

On soumet alors un composé résultant de formule XX à une transposition de Claisen pour donner un produit de départ de formule V approprié. Ceci est effectué commodément en chauffant un solvant organique à haut point d'ébullition comme un hydrocarbure aromatique halogéné (p. ex. chlorobenzène, 1,2-dichlorobenzène, etc).

Les produits de départ utilisés dans le mode de réalisation (i) du procédé, à savoir les 3- [N,N-di(al-

31

coyle inférieur)carbamoyloxy]-pyridines et les composés de formule VI, sont des composés connus ou des analogues de composés connus qui peuvent être préparés de manière analogue aux composés connus.

5 Les composés de formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus possèdent une activité prononcée d'activation des vannes à potassium et peuvent être utilisés comme médicaments, en particulier pour combattre ou prévenir l'hypertension, les déficiences cardiaques par conges-10 tion, l'angine de poitrine, les maladies vasculaires périphériques et cérébrales et les désordres de la musculature lisse (p. ex. des appareils gastro-intestinal, respiratoire, utérin et urinaire comme dans les ulcères gastriques, le syndrome intestinal irritable, la ma-15 ladie diverticulaire, l'obstruction réversible des voies aériennes, l'asthme, l'accouchement prématuré et 1'incontinence). En outre, on peut également les utiliser pour reconstituer les pertes de cheveux.

L'activité d'activation des vannes de potassium 20 des composés de l'invention peut être mise en évidence dans le test décrit ci-dessous :

On enlève la veine portale hépatique de rats Sprague-Dawley mâles et on la met en suspension dans des bains d'organes sous une tension initiale de 0,5 g 25 pour l'enregistrement isométrique de la tension. On fait incuber les veines dans une solution de Krebs (constituée de 118mM de chlorure de sodium, 25 mM de carbonate acide de sodium, 10,5 mM de D-glucose, 4,7 mM de chlorure de potassium, 0,4 mM de sulfate de magnésium, 1,2 mM 30 de phosphate diacide de potassium et 2,5 mM de chlorure de calcium) que l'on gaze avec 95% d'oxygène et 5% de dioxyde de carbone et que l'on maintient à 37°C. Après incubation pendant % heure à 1 heure, on ajoute encore 20 mmoles de chlorure de potassium suivies au bout d'un

C

32

quart d'heure à h heure par des concentrations croissantes de la substance expérimentale. L'activité de la substance expérimentale est exprimée sous la forme de la valeur de CI^Q, qui est la concentration de substance expéri-5 mentale produisant une réduction demi-maximale des contractions provoquées par le chlorure de potassium.

TABLEAU

Composé CI50

A

0,16

± 0,02

B

0,038

± 0,002

C

0,014

± 0,001

D

0,56

± 0,07

E

0,015

± 0,0005

F

0,28

± 0,03

G

0, 019

± 0,0012

H

3,1

± 0,8

20 Composé A : 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-

benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde.

Composé B : 2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde.

Composé C : 2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-nitro-2H-l-25 benzopyran-4-yl )pyridine N-oxyde.,

Composé D : 2-(6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde.

Composé E : 2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-phénylpyridine N-oxyde.

30 Composé F : rac-trans-2-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-

2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde.

Composé G : 2-(6-cyano-2-éthyl-2-méthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde.

O

33

Composé H : 4-(5-cyano-2-hydroxyphényl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitrile.

Les composés de formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés comme médicaments, par 5 exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées oralement, par exemple sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions ou suspensions. Cependant 10 on peut également les administrer par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires, ou parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables.

Pour la préparation de préparations pharmaceutiques on peut traiter les composés de formule I et leurs 15 sels mentionnés ci-dessus avec des excipients inorganiques ou organiques pharmaceutiquement inertes. Les excipients appropriés que l'on peut utiliser pour les comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure sont par exemple le lactose, l'amidon de 20 maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Les excipients appropriés pour les capsules de gélatine molle sont, par exemple, les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semi-solides et liquides, etc. L'eau, les polyols, le saccha-25 rose, le sucre inverti, le glucose, etc, sont des exemples d'excipients appropirés pour la préparation de solutions et de sirops. Les excipients pour solutions injectables appropriés sont par exemple l'eau , les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales, 30 etc. Les huiles naturelles ou durcies, les cires, matières grasses, polyols semi-liquides ou liquides, etc,

sont des exemples d'excipients appropriés pour suppositoires .

Les préparations pharmaceutiques peuvent également

34

contenir des agents de conservation, des agents de so-lubilisation, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des agents adoucissants, des agents colorants, des agents de sapidité, 5 un sel pour faire varier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enrobage ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

Selon l'invention, on peut utiliser des composés 10 de formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus pour combattre ou prévenir les maladies, en particulier pour combattre ou prévenir l'hypertension, les déficiences cardiaques par congestion, l'angine de poitrine, les maladies vasculaires périphériques et cérébrales et les 15 désordres de la musculature lisse. La posologie des composés de formule I et de leurs sels mentionnés ci-dessus peut varier dans de larges limites et doit être naturellement ajustée aux nécessités individuelles dans chaque cas particulier. En général, dans le cas d'une

2 0 administration à des adultes, une posologie quotidienne d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, de préférence d'environ 0,2 mg à environ 5 mg doit être appropriée, bien que la limite supérieure mentionnée puisse être dépassée lorsque celle-ci se révèle expédiente. La posologie 25 quotidienne peut être administrée sous la foçme d'une seule dose ou en doses fractionnées.

Les exemples suivants précisent l'invention : EXEMPLE 1

On dissout 130 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-

3 0 (2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 10 ml de dichloromé

thane à la température ambiante et on ajoute 93 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. Au bout de 2 heures, la chromatographie en mince indique qu'une certaine quantité de produit de départ est toujours présente, après

•s

35

quoi on ajoute encore de l'acide m-chloroperbenzoique jusqu'à ce que la réaction soit complète. On lave le mélange successivement avec une solution de bisulfite de sodium, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, 5 on sèche sur sulfate .de sodium et on fait évaporer pour donner 105 mg de 2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzo-pyran-4-yl)pyridine N-oxyde sous la forme d'une huile. RMN (300 MHz, CDC13 ) : 8,36-8,30 (1H, m) 7,21-7,04 (4H, m), 6,89-6,76 (3H, m), 5,36-5,25 (1H, m), 2,46 (1H, 10 dd, 14HZ, 6,5Hz), 1,75 (1H, large t, 14Hz), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s). SM (El) : 255 (M+, 238 (M+-OH).

On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ comme suit :

15 (A) On ajoute goutte à goutte 43,84 g de l-bromo-2-

méthylprop-2-ène dans 150 ml de tétrahydrofuranne à 9,8 g de magnésium dans 50 ml de tétrahydrofuranne tout en chauffant au reflux. Au bout d'une heure on laisse le mélange se refroidir à la température ambiante, après 20 quoi on ajoute lentement 47,7 g de 2-méthyxophényl-2-pyridyl-cétone dans 200 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on ajoute 200 ml de chlorure d'ammonium saturé et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On sèche 25 l'extrait organique sur sulfate de sodium et pn fait

évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:6) suivi par de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:4) pour 1'élution pour donner 36,6 g de 1-(2-méthoxy-30 phényl)-3-méthyl-l-(2-pyridyl)-2-butén-l-ol sous la forme d'une huile.

(B) On chauffe 36,6 g de 1-(2-méthoxyphényl)-3-méthyl-1-(2-pyridyl)-2-butén-l-ol à 70°C dans 200 ml de diméthylformamide avec 28,6 g de méthanethiolate de 35 sodium. Au bout de 10 heures, on laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on le verse dans de

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l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le r

résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate 5 d'éthyle pour l'élution pour donner 28,5 g de 1-(2-hydroxyphényl )-3-méthyl-l-(2-pyridyl)-2-butén-l-ol sous la for me d'une huile.

(C) On dissout 4,42 g de 1-(2-hydroxyphényl)-3-méthyl-l-(pyridyl)-2-butén-l-ol dans 70 ml de diméthyl-10 éther de diéthylèneglycol et on chauffe à 150°C pendant 2 heures. On laisse le mélange se refroidir à la température ambiante, on enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution de chlorure de sodium. On sèche la phase 15 organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer.

On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:4) pour l'élution pour donner 2,4 g de 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl) 2H-l-benzopyrane de Pf 80-82°C.

20 (D) On dissout 6,95 g de 2,2-diméthyl-4-(2-pyri dyl )-2H-l-benzopyrane dans 100 ml d'éthanol et on agite à la température ambiante avec du palladium sur charbon de bois à 10% sous une atmosphère d'hydrogène. Lorsque le volume requis d'hydrogène a été absorbé, on sé-25 pare le catalyseur par filtration, on fait évaporer le filtrat et on recristallise le résidu à partir du n-hexane pour donner 5,07 g de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)—2H-l-benzopyranede Pf 99-102°C.

EXEMPLE 2

30 On dissout 245 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-

nitro-4-(2-pyridyl)-2H-1- benzopyrane dans 5 ml de dichlorométhane à la température ambiante et on ajoute 149 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 jours, on ajoute

37

encore de l'acide m-chloroperbenzolque jusqu'à ce qu'on ne puisse plus détecter de produit de départ par chromatographie en couche mince. On lave le mélange successivement avec une solution de bisulfite de sodium, 5 une solution de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de 1'éthanol/dichlorométhane à 4% (v/v) pour l'élution et on triture la mousse ré-10 sultante avec du n-hexane pour donner 80 mg de 2 —(3,4 — dihydro-2,2-diméthyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl)pyri-dine N-oxyde de Pf 116-119°C.

On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de 15 départ comme suit :

On dissout 1,32 g de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,73 g de tétrafluoroborate de nitronium à la température ambiante. Au bout d'une heure, on verse 20 le mélange dans l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner une huile. On chromatographie cette huile sur gel de silice en utilisant de 25 l'acétate d1éthyle/éther de pétrole (1:4) pour l'élution. On obtient 245 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranesous la forme d'une huile.

EXEMPLE 3

On dissout 261 mg de 6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-30 diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 20 ml de dichlorométhane à la température ambiante et on ajoute 250 mg d'acide m-chloroperbenzoique. Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 jours, on lave le mélange successivemnt avec une solution de bisulfite

Ci

38

de sodium, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/chloroforme à 2%-5% (v/v) pour 5 l'élution. Un triture la mousse résultante avec du méthyl-cyclohexane et on recristallise le solide obtenu à partir du t-butyl-méthyl-éther pour donner 20 mg de 2 —(6 — acétyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridine N-oxyde de Pf 132-133°C.

10 On prépare le 6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-

4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ comme suit :

On dissout 1,56 g de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine dans 2 0 ml de nitrométhane 15 à la température ambiante. On ajoute 1,67 g de chlorure d'aluminium et 1,11 g de chlorure d'acétyle et on agite le mélange à 50°C pendant 1 heure. On ajoute une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique 20 avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) puis de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1) pour l'élution. On triture 25 le résidu avec du n-hexane pour donner un solide qui,

après recristallisation à partir du t-butyl-méthyl-éther donne 261 mg de 6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane de Pf 102-105°C.

EXEMPLE 4

30 On dissout 101 mg de 6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-di-

méthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 5 ml de dichlorométhane à la température ambiante et on ajoute 91 mg d'acide m-chloroperbenzoique. Au bout d'une heure, on lave le mélange successivement avec une solu-35 tion de bisulfite de sodium, une solution de bicarbonate

C

39

de sodium et de l'eau. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner un huile. On triture cette huile avec du t-butyl-méthyl-éther pour donner un solide qui, après recristallisation 5 à partir de l'acétate d'éthyle/t-butyl-méthyl-éther donne 28 mg de 2-(6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-méthylpyridine N-oxyde de Pf 154-156°C.

On prépare le 6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane utilisé comme pro-10 duit de départ comme suit :

(A) On ajoute goutte à goutte 35,5 g de o-bromo-anisol à 5,71 g de tournures de magnésium recouvertes de 50 ml de tétrahydrofuranne tout en chauffant pour maintenir le reflux. 15 minutes après la fin de l'addi-

15 tion, on ajoute goutte à goutte 14,93 g de 2-cyano-3-

méthylpyridine dans 150 ml de tétrahydrofuranne sans plus chauffer. Au bout d'une heure à la température ambiante, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué et de l'acétate d'éthyle suivis par une solution diluée d'hydroxy-20 de de sodium à pH 14. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium et l'on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/étehr de pétrole (1:3) puis de l'acétate d'éthy-25 le/éther de pétrole (1:2) pour l'élution. On obtient

9,81 g de 2-méthoxyphényl-3-méthyl-2-pyridyl-cétone sous la forme d'un solide de Pf 98-100°C.

(B) On ajoute goutte 9,23 g de l-bromo-2-méthylprop-1-ène à 2,5 g de tournures de magnésium recouvertes de

3 0 à la température ambiante tout en chauffant. On ajoute

7,7 6 g de 2-méthoxyphényl-3-méthyl-2-pyridyl-cétone tout en chauffant au reflux. Au bout de 4 heures, on laisse refroidir le mélange à la température ambiante. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium et on

1

40

extrait le mélange résultant avec du diéthyléther. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétro-5 le (1:4) pour l'élution. On obtient 5,75 g de 1-(2-méthoxy-phényl)-3-méthyl-l-(3-méthyl-2-pyridyl)-2-butén-l-ol sous la forme d'une huile.

(C) On dissout 7,13 g de 1-(2-méthoxyphényl)-3-méthyl-1-(3-méthyl-2-pyridyl)-2-butén-l-ol dans 100 ml

10 de diméthylformamide à la température ambiante et on ajoute 5,29 g de méthanethiolate de sodium. Après avoir agité à 120°C pendant 2 heures, on laisse le mélange refroidir à la température ambiante puis on faiit évaporer. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, et on 15 sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:4) pour l'élution. On obtient 4,53 g de l-(3-hydroxyphényl)-4-méthyl-l-(3-méthy1-2-pyridyl)-2-butén-20 l-ol sous la forme d'une huile.

(D) On dissout 4,5 g de 1-(2-hydroxyphényl)-3-méthyl-1-(3-méthyl-2-pyridyl)-2-butén-l-ol dans 50 ml de dimé-thyléther de diéthylèneglycol et on chauffe au reflux pendant 1 heure. On laisse refroidir le mélange à la tem-

25 pérature ambiante puis on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:4) puis de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) pour l'élution pour donner 2,97 g de 2,2-diméthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-2H-1-3 0 benzopyrane sous la forme d'une huile.

(E) On dissout 2,9*7 g de 2,2-diméthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 5 0 ml d'éthanol et on agite à la température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène avec du palladium à 10% sur charbon de bois en

<

41

présence de 0,5 ml d'acide acétique. Au bout de 24 heures on sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de 5 pétrole (1:4) pour l'élution. On obtient 1,4 g de 3,4-

dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopy-rane avec des fractions mélangées contenant ce composé et le produit de départ. On effectue le procédé décrit ci-dessus sur les fractions mélangées pour donner 10 675 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane qui recristallise à partir du t-butyl-méthyl-éther et qui fond à 100-102°C.

(F) On met en suspension 712 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 15 10 ml de nitrométhane à la température ambiante. On ajoute 750 mg de chlorure d'aluminium puis 500 mg de chlorure d'acétyle. Au bout d'une heure à la température ambiante, on ajoute une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthy-2 0 le. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:3) puis de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1) pour l'élution. On triture l'huile résultante 25 avec du n-hexane pour donner un solide qui, après recristallisation à partir du cyclohexane, donne 165 mg de 6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane de Pf 87-88°C.

EXEMPLE 5

30 On dissout 248 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-

(3-méthyl-2-pyridyl)-6-nitro-2H-l-benzopyrane dans 2 0 ml de dichlorométhane à la température ambiante et on ajoute 222 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. Après agité à la température ambiante pendant la nuit, on lave la 35 solution successivement avec une solution de bisulfite

42

de sodium, une solution de bicabonate de sodium et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On triture le solide résultant avec du diéthyléther, on sépare par filtration et on recristallise à partir de 1'acétonitrile pour donner 133 mg de 2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-méthyl-pyridine-N-oxyde de Pf 218-220°C.

On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-6-nitro-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ comme suit :

On dissout 685 mg de 2,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 20 ml d'acétonitrile à la température ambiante et on ajoute 360 mg de tétrafluoroborate de nitronium. Au bout de 3 0 minutes on enlève le solvant par évaporation et on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d1éthyle/éther de pétrole (1:4) pour l'élution. On obtient 374 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-méthyl-2-pyridyl)-6-nitro-2H-l-benzopyrane sous la forme, d'un solide de Pf 164-165°C après recristallisation à partir du t-butyl-méthyl-éther.

EXEMPLE 6

On ajoute 406 mg d'acide m-chloroperbenzoique à une solution de 524 mg de 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-carbonitrile dans 15 ml de dichlorométhane à la température ambiante. Après avoir agité à la température ambiante pendant 17 heures, on lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle (1:4)

pour l'élution. On obtient 240 mg de 2-(6-cyano-2,2-

43

diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine-N-oxyde de Pf 187-189°C après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle.

On prépare le 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-5 benzopyran-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ selon le procédé (A) ou (B) ci-dessous :

(A) On dissout 53 mg d'iodure de cuivre (I),

2 93 mg de triphénylphosphine et 9 9 mg de chlorure de palladium (II) dans 320 ml de diéthylamine. On ajoute

10 10,4 g de 4-( 1,1-diméthy.l-2-propynyloxy)benzonitrile et 11,5 g de 2-iodopyridine et on agite le mélange à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant

3 jours. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de

15 sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/ éther de pétrol (1:3) puis de l'acétate d'éthyle/ éther de pétrole (1:2) pour l'élution pour donner 12,98 g de 4- [1,l-diméthyl-3-(2-pyridyl)-2-propynyloxy]benzonitrile 2 0 sous la forme d'une huile.

On dissout 12,98 g de 4-[1,l-diméthyl-3-(2-pyridyl)-2-propynyloxy]benzonitrile dans 50 ml de 1,2-dichloro-benzène et on chauffe au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on fait évaporer le mélange. On chro-25 matographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2), de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1) et de l'acétate d'éthyle pour l'élution. On obtient 6,5 g de 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-carbonitrile de Pf 106-108°C 30 après recristallisation avec le cyclohexane.

(B) On chauffe 280 mg de 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine-N-oxyde à 120°C dans 3ml d'anhydride acétique pendant 24 heures. Après refroidissement, on fait évaporer le mélange et

44

on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On recristallise le résidu à partir de cyclohexane pour donner 181 mg de 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyrane-6-carbonitrile que l'on utilise sans autre purification.

EXEMPLE 7

On ajoute 406 mg d'acide m-chloroperbenzoique à une solution de 528 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 15 ml de dichlorométhane à la température ambiante. Au bout de 2 heures à la température ambiante, on lave le mélange avec une solution de bicarbonate de sodium, et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On cristallise le résidu à partir du t-butyl-méthyl-éther et on le recristallise à partir du toluène pour donner 360 mg de 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine-N-oxyde de Pf 158-160°C.

On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl ) -2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

On dissout 2,96 g de 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 100 ml d'éthanol et on l'ajoute à la température ambiante à lOOmg de palladium à 10% sur charbon de bois. On agite le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures. On enlève alors le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) pour l'élution. On obtient 2,44 g de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de Pf 114-115°C.

45

EXEMPLE 8

On absorbe 0/47 g de 2-[1-(2-hydroxy-5-méthylthio-phényl)-3-méthyl-2-butényl] pyridine-N-oxyde dans 10 ml de dichlorométhane et on agite avec 5 gouttes d'acide 5 sulfurique pendant 1 heures à 20°C. On dilue le mélange avec 20 ml de dichlorométhane et on lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. On fait évaporer la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthyléther/méthanol(19 :1) 10 pour l'élution pour donner 0,44 g de 2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-méthylthio-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine-N-oxyde sous la forme d'une huile jaune pâle.

Analyse pour C^H^gN02S :

Calculé C : 67,7 H : 6,35 N : 4,65

15 Trouvé C : 67,8 H : 6,4 N : 4,6%

On prépare le 2-[1-(2-hydroxy-5-méthylthiophényl)-3-méthyl-2-butény1]pyridine-N-oxyde utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On ajoute goutte à goutte 6,54 g de 2-picoli-20 ne-N-oxyde à une suspension agitée de 1,8 g d'hydrure de sodium à 80% (p/p) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange à 20°C pendant % heure puis au reflux pendant % heure. On ajoute alors 15,2 g d'éthyl-2-méthyl-2-(4-méthylthiophénoxy)propionate et on chauffe 25 le mélange au reflux pendant encore 18 heures. On enlève alors le solvant par évaporation et on absorbe le résidu dans l'eau, on ajuste le pH à 5 en utilisant de l'acide chlorhydrique 2M et extrait la solution avec du dichlorométhane. On fait évaporer la phase organique et 30 on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthyléther/méthanol (85:15) pour l'élution pour donner 10,1 g de 2-'[3-méthyl-3-L4-(méthylthiophé-noxy]-2-oxybutyl] pyridine-N-oxyde sous la forme d'un sirop jaune.

46

Analyse pour

Calculé

Trouvé

C17H19N03S : C: 64,3 ; H:6,0 ; N:4,4

C:64,1 ; H:6,0 ; N:4,3%

10

15

20

25

(B) On ajoute 0,76 g de borohydrure de sodium à une solution agitée de 6,34 g de 2-[3-méthyl-3-[4-(méthylthio)-phénoxy]-2-oxobutyl] pyridine-N-oxyde dans 50 ml d'éthanol. On agite le mélange à 20°C pendant une heure, on ajoute 50 ml d'eau et on enlève l'éthanol par évaporation. On extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on fait évaporer l'extrait organique pour donner 5,65 g de 2-[2-hydroxy-3-méthyl-3-(4-méthylthiophénoxy)butyl]pyridine-N-oxyde sous la forme d'un solide blanc de Pf 98-100°C (à partir du diéthyl-éther).

(C) On ajoute goutte à goutte à 20°C 1,25 mg de chlorure de méthanesulfonyle à une solution agitée de 2,73 g de 2-[2-hydroxy-3-méthyl-3-(4-méthylthiophénoxy) butyljpyridine-N-oxyde dans 10 ml de pyridine et on agite le mélange à 20°C pendant 16 heures. On ajoute alors encore 1,25 g de chlorure de méthanesulfonyle et on continue d'agiter pendant 3 heures. On verse alors le mélange dans de l'acide chlorhydrique 2M et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On enlève le solvant par évaporation et on cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle pour donner 0,95 g de sel de l'acide 2 — L2 — méthanesulfonyloxy-3-méthyl-3-(4-méthylthiophénoxy) butyl]pyridine-N-oxyde méthanesulfonique sous la forme d'un solide blanc de Pf 126-128°C.

(D) On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 3,3 5 g de sel de l'acide 2-[2-méthanesulfony-loxy-3-méthyl-3-(4-méthylthiophénoxy)butyl]pyridine N-oxyde méthanesulfonique et 2,25 g d'iodure de sodium dans 50 ml d'acétone. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat. On répartit le résidu entre l'eau

C

47

et le dichlorométhane et on fait évaporer la phase organique. On absorbe le résidu dans 5 0 ml d'acétone et on chauffe au reflux pendant 2 heures avec 2,25 g d'iodure de sodium. On fait alors évaporer le mélange réaction-5 nel refroidi et on répartit le résidu entre l'eau et le dichlorométhane. On fait évaporer la phase organique et on cristallise le résidu à partir du dichlorométhane/ acétate d'éthyle pour donner 1,8 g de 2-[2-iodo-3-méthyl--3-(4-méthylthiophénoxy)butyl]pyridine N-oxyde sous la 10 forme d'un solide jaune pâle de Pf 191-193°C.

(E) On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 0,86 g de 2-[2-iodo-3-méthyl-3-(4-méthylthiophénoxy )butyl]pyridine N-oxyde et 2 ml de diisopropylé-thylamine dans 10 ml d'éthanol. On enlève alors le sol-15 vant par évaporation et on répartit le résidu entre l'acide chlorhydrique 2M et le dichlorométhane. On fait évaporer la phase organique et on recristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane pour donner 0,47 g de 2-[l~(2-hydroxy-5-méthylthiophényl)-3-20 méthyl-2-butényl]pyridine N-oxyde sous la forme d'un solide blanc cassé.

EXEMPLE 9

On agite à 20°C pendant 16 heures une solution de 0,45 g de 2-(3-dihydro-2,2-diméthyl-6-méthylthio-2H-25 l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde et 0,645 g d'acide m-chloroperbenzoique dans 10 ml de dichlorométhane. On dilue alors le mélange avec 2 0 ml de dichlorométhane. On lave la solution résultante avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et une solution de chlorure 30 de sodium puis on fait évaporer. On cirstallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle pour donner 0,446 g de 2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-méthylsulfonyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde sous la forme d'un solide blanc de Pf 213-214°C.

48

EXEMPLE 10

On dissout 1,61 g de 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 10 ml de dichlorométhane à la température ambiante et on ajoute 2,0 g d'acide m-chlo-roperbenzoïque. Au bout d'une heure on lave le mélange avec une solution de bisulfite de sodium, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d1éthyle/éthanol/acide formique (40:4:1) pour l'élution. On obtient le produit sous la forme d'une huile qui se solidifie lorsqu'on la triture avec du diéthyléther. La recristallisation à partir du toluène donne 0,034 g de 2-(2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 148-150°C.

EXEMPLE 11

On dissout 330 mg de 6-bromo-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 10 ml de dichlorométhane à la température ambiante et on ajoute 280 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 jours on lave le mélange avec une solution de bisulfite de sodium, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et enfin avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthy le à 4% (v/v). pour l'élution pour donner 250 mg de 2-(6-bromo-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine-N-oxyde sous forme de mousse. RMN (300 MHz,

CDC13 : 8,35-8,30 (lH.m), 7,26-7,15 (3H, m), 7,13-7,05 (1H, m), 6,95 (1H, large s), 6,75 (1H, d, 9Hz), 5,28 (1H, large s), 2,42 (lH(dd, 13 Hz, 6 Hz), 1,7 (1H, large s), 1,42 (3H, s), 1,37 (3H,s). yg

SM (El) : 335 (M+[Br81], 333 H+[Br 1), 318 (M+[Br81]-OH) 316 (M+[Br79]-OH.

On prépare le 6-bromo-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-C2-pyridyl)-2H-1-benzopyrane utilisé comme produit de

49

départ comme suit :

On dissout 0,5 g de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(1-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 10 ml de tétrachlorure de carbone à la température ambiante et on ajoute 5 0,25 ml de pyridine et 0,12 ml de brome. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis à 35°C pendant une heure et enfin à 65°C pendant une heure. Après refroidissement on lave le mélange avec une solution de bicarbonate de sodium, on extrait les 10 eaux de lavage aqueuses avec du dichlorométhane et on lave à l'eau les phases organiques réunies, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/dichlorométhane à 2% (v/v) pour l'élution. On 15 recristallise le produit à partir du t-butyl-méthyl-éther pour donner 230 mg de 6-bromo-3,4-dihydro-2,2-diméthyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane de Pf 134-136°C.

EXEMPLE 12

On dissout 402 mg de méthyl 2,2-diméthyl-4-(2-py-20 ridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylate dans 15 ml de dichlorométhane à la température ambiante et on ajoute 330 mg d'acide m-chloroperbonzoique. Après avoir agité à la température ambiante pendant la nuit, on lave le mélange avec une solution de bisulfite de sodium et une 25 solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle à 10% (v/v) pour l'élution. On recristallise le produit à partir du t-butyl-méthyl-éther pour donner 30 65 mg de 2-[6-(méthoxycarbonyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzo-pyran-4-yl]-pyridine-N-oxyde de Pf 155-157°C.

On prépare le méthyl-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylate utilisé comme produit de départ comme suit :

50

(A) On met en suspension 2,2 g de 2,2-diméthyl-

4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 40 ml de solution 0,5M d1hydroxyde de sodium et on chauffe au reflux pendant 18 heures. On laisse le mélange se refroidir à la température ambiante et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à pH 6 avec de l'acide citrique, après quoi un solide se cristallise. On sépare ce solide par filtration, on le lave avec du diéthyléther et on le recristallise à partir de l'éthanol pour donner 1,27 g d'acide 2,2-di-méthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylique de Pf 238-240°C.

(B) On dissout 0,65 g d'acide 2,2-diméthyl-4-

(2-pyridyl)-2H-benzopyrane-6-carboxylique dans 10 ml de chlorure de thionyle et on agite à la température ambiante pendant une heure. On fait évaporer le mélange, on ajoute 5 ml de méthanol et on fait à nouveau évaporer le mélange. On répartit le résidu entre le diéthyléther et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait éva'porer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1) pour l'élution. On recristallise le produit à partir du cyclohexane pour donner 345 mg de méthyl-2, 2-diméthyl-4- ( 2-pyridyl ) -2H-l-benzopyrane-6-rcarboxyla-te de Pf 94-95°C.

EXEMPLE 13

On dissout 313 mg de méthyl 3,4-dihydro-2,2-dimé-thyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylate dans 10 ml de dichlorométhane à la température ambiante et on ajoute 283 mg d'acide m-chloroperbenzolque. Après avoir agité à la température ambiante pendant 2 heures on lave le mélange avec une solution de bisulfite de sodium et une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase

51

organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant initialement du méthanol/acétate d'éthyle à 2% (v/v) et enfin du méthanol/acétate d'éthyle à 5% (v/v) pour 5 l'élution. On obtient 250 mg de 2-[3,4-dihydro-6-(méthoxy-carbonyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridine N-oxyde sous forme d'une huile qui se solidifie lorsqu'on la triture avec du diéthyléther. Après recristallisation à partir du toluène, le produit fond à 128-130°C. 10 On prépare le méthyl 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-

(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylate utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On met en suspension 2,44 g de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile

15 dans 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,37M et on chauffe au reflux pendant la nuit. On extrait la solution résultante avec de l'acétate d'éthyle et on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide citrique. On sépare par filtration le solide précipité et on le lave à l'eau 20 et avec du diéthyléther. On obtient 1,6 g d'acide 2,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylique de Pf 207-208°C.

(B) On agite à la température ambiante 0,8 g d'acide 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopy-

25 rane-6-carboxylique dans 10 ml de chlorure de thionyle. On fait suivre la réaction par une chromatographie en couche mince sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éthanol/acide formique (40:4:1) pour l'élution. Après la fin de la réaction, on fait évaporer le mélan-30 ge, on ajoute du toluène, on fait évaporer le mélange, on ajoute du méthanol et on fait à nouveau évaporer le mélange. On répartit le résidu entre le diéthyléther et une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer.

c

52

On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1) pour l'élution pour donner 430 mg de méthyl 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylate 5 qui, après recristallisation à partir du cyclohexane,

fond à 113-115°C.

EXEMPLE 14

On dissout 564 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxamide dans 20 ml de 10 dichlorométhane à la température ambiante et on ajoute 540 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. Après avoir agité à la température ambiante pendant la nuit, on lave le mélange avec une solution de bisulfite de sodium, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche 15 la phase organique sur sulfate de sodium et on fait

évaporer pour donner un solide que l'on recristallise à partir de 1'isopropanol pour donner 164 mg de 2-(6-carbamoyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridine-N-oxyde de Pf 248-250°C.

20 On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)

2H-l-benzopyrane-6-carboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :

On dissout 803 mg d'acide 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylique dans 10 ml 25 de chlorure de thionyle, et on agite à la .température ambiante pendant une heure, on fait évaporer le mélange, on dissout le résidu dans le toluène et on fait à nouveau évaporer la solution. On traite le résidu avec de l'ammoniaque à 0,88 et on répartit le mélange entre 30 l'acétate d'éthyle et une solution de bicarbonate de sodium. On lave la phase organique avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer, on recristallise le résidu à partir de l'éthanol pour donner 400 mg de

53

3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxamide de Pf 225-227°C.

EXEMPLE 15

De manière analogue à ce qui est décrit au premier 5 paragraphe de l'exemple 11, à partir du 6-chloro-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane on obtient le 2-(6-chloro-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2G-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde sous forme de mousse. RMN (300 MHz, CDC13) : ô 8,36-8,30 (1H, m), 7,26-7,18 10 (2H, m), 7,14-7,05 (2H, m), 6,84-6,75 (2H, m), 5,29 (1H, large s), 2,42 (1H, dd, 12,5Hz, 6Hz), 1,76 (1H, large s), 1,44 (3H, s), 1,39 (3H, s). SM (El) : 289 (M+ [Cl35]), 272 (M+ [Cl35]-OH.

On prépare le 6-chloro-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-15 (2-pyridyl)- 2H-1- benzopyrane utilisé comme produit de départ comme suit :

On dissout 1 g de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 20 ml de tétrachlorure de carbone à la température ambiante et on ajoute 0,25 ml 20 de pyridine et 10 ml d'une solution 0,42M de chlore dans de tétrachlorure de carbone. Au bout de 3 0 minutes, on lave le mélange avec une solution de bicarbonate de sodium, on sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie 25 le résidu sur gel de silice en utilisant du ,méthanol/ dichlorométhane à 1% (v/v) puis du méthanol/dichloro-méthane à 2% (v/v) pour l'élution. On recristallise le produit à partir du t-butyl-méthyl-éther pour donner 200 mg de 6-chloro-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-30 2H-l-benzopyrane de Pf 124-125°C.

EXEMPLE 16

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 11, à partir du 4-(2-pyridyl-2,2,6-triméthyl-2H-l-benzopyrane on obtient le 2—(2,2,6— 35 triméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de

54

de Pf 189-191°C après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle.

On prépare le 4-(2-pyridyl)-2,2,6-triméthyl-2H-l-bnezopyrane utilisé comme produit de départ à partir du 5 2-bromo-4-méthylanisol et de la 2-cyanopyridine de manière analogue à ce ce qui est décrit dans l'exemple 4 (A)-(D).

EXEMPLE 17

De manière analogue à ce qui est décrit au premier 10 paragraphe de l'exemple 6, à partir du 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-6-(trifluorométhyl)-2H-2-benzopyrane on obtient le 2-[6-(trifulorométhyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzo-pyran-4-yl]pyridine N-oxyde de Pf 149-152°C après recristallisation à partir du cyclohexane;

15 On prépare le 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-6-trifluo-

rométhyl-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On chauffe au reflux 1,62 g de 4-(trifluorométhyl ) phénol , 1,53 g de 2-chloro-2-méthyl-3-butyne et

20 10 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétone. Au bout de 18, 42 et 66 heures, on ajoute des quantités supplémentaires de 1,53 g de 2-chloro-2-méthyl-3-butyne. 72 heures après l'addition, on laisse le mélange se refroidir à la température ambiante et on le répartit en-25 tre le diéthyléther et l'eau. On lave la phase organique avec un solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyl/éther de pétrole à 5% (v/v) pour l'élu-30 tion. On obtient 1,8 g de 4-(1,l-diméthyl-2-propynoloxy) trifluorométhylbenzène sous la forme d'une huile jaune.

(B) On transforme le 4-(1,l-diméthyl-2-propynyloxy) trifluorométhylbenzène en 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-6-trifluorométhyl-2H-l-benzopyrane de manière analogue à

1

55

ce qui est décrit dans l'exemple 6 (A).

EXEMPLE 18

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 3, à partir du 6-(t-butyl)-5 3,4- (dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane on obtient le 2-(6-(t-butyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridine N-oxyde sous la forme d'un solide blanc de Pf 128-130°C après recristallisation à partir du cycJohexane.

10 On prépare le 6-(t-butyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-

4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ de manière analogue à ce qui est d'crit au dernier paragraphe de l'exemple 3, mais en utilisant du chlorure de pivaloyle à la place du chlorure d'acétyle. 15 EXEMPLE 19

On agite 94 mg de 6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane et 52 mg d'acide m-chloro-per-benzoique dans 15 ml de dichlorométhane à la température ambiante jusqu'à ce que la chromatographie en 20 couche mince indique que la réaction est complète. On lave le mélange successivement avec une solution de bisulfite de sodium et une solution de bicarbonate de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de sili-2 5 ce en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle à 10% (v/v) pour l'élution. Après trituration avec du diéthyléther on obtient 20 mg de 2-(6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 134-136°C.

On prépare le 6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-30 (2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ comme suit :

On ajoute 264 mg de chlorure d'aluminium à une solution refroidie avec de la glace de 237 mg de 2,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl-2H-l-benzopyrane dans

56

6 ml de nitromethane. On agite le mélange pendant 5 minutes, on ajoute 349 mg de chlorure de benzoyle et on continue d'agiter à 0°C pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 16 heures. On dilue le mélange 5 réactionnel avec du diéthyléther et on le lave avec une solution d'hydroxyde de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (2:3) pour 10 l'élution pour donner 94 mg de 6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane.

EXEMPLE 2 0

On dissout 134 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(4-nitrobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 15 15 ml de dichlorométhane et on ajoute 72 mg d'acide m-

chloroperbenzoïque. On agite le mélange à la température ambiante pendant la nuit, après avoir lavé successivement avec une solution de bisulfite de sodium et une solution de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique 20 sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyl/méthanol (4:1) pour l'élution. On recristallise le résidu à partir de 1'isopropanol pour donner 50 mg de 2-[3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(4-nitro-25 benzoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl]-pyridine-N-oxyde de Pf 209-211°C.

On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(4-nitrobenzoyl )-4-(2-pyridyl)-2H-l-bênzopyrane utilisé comme produit de départ comme suit :

30 On dissout 200 mg. de 3,4-dihydro,2,2-diméthyl-4-

(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 10 ml de nitrométhane et on refroidit la solution à 0°C sous une atmosphère d'azote. On ajoute 240 mg de chlorure d'aluminium en poudre fine et, après avoir agité à 0°C pendant 5 minu

57

tes, on ajoute 388 mg de chlorure de 4-nitrobenzoyle. Au bout de 16 heures à la température ambiante on ajoute 120 mg de chlorure d'aluminium et on agite le mélange à 100°C pendant 45 minutes; Après dilution avec du diéthyl-5 éther et lavage avec une solution d'hydroxyde de sodium on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On cristallise le résidu et on le triture avec du diéthyléther pour donner 150 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(4-nitrobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-10 2H-l-benzopyrane.

EXEMPLE 21

On agite 207 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(2-iodobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 15 ml de dichlorométhane avec 76 mg d'acide m-chloroperben-15 zoique pendant 3 heures. On lave le mélange successivement avec une solution de bisulfite de sodium et une solution de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en uti-20 lisant du méthanol/acétate d'éthyle à 13% (v/v) pour l'élution pour donner, après recristallisation à partir du diéthyléther 15 mg de 2-[3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(2-iodobenzoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl] pyridine-N-oxyde de Pf 114-120°C.

25 On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(2-iodo benzoyl )-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ comme suit :

On dissout 250 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane dans 10 ml de nitrométhane 30 et on refroidit dans u nbain glacé sous une atmosphère d'azote. On ajoute 280 mg de chlorure d'aluminium en poudre fine suivi, au bout de 5 minutes par 700 mg de chlorure de 2-iodobenzoyle. Après avoir agité à 0°C pendant 3 0 minutes et à la température ambiante pendant 35 l heure, on dilue le mélange avec du diéthyléther et on

58

le lave avec une solution d'hydroxyde de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétro-5 le (1:2) pour l'élution pour donner 230 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(2-iodobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane.

EXEMPLE 22

De manière analogue à ce qui est décrit au premier 10 paragraphe de l'exemple 21, à partir du 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(3-iodobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyra-ne on obtient le 3-[3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(3-iodo-benzoyl)-2H-l-benzopyran-4-ylJpyridine N-oxyde de Pf 128-130°C. (à partir du cyclohexane/acétate d'éthyle). 15 On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(3-iodo benzoyl ) -4- ( 2-pyridyl ) -2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ de manière analogue à ce qui est décrit au dernier paragraphe de l'exemple 21 en utilisant du chlorure de 3-iodobenzoyleà partir du 2-iodobenzoyle. 20 EXEMPLE 23

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 21, à partir du 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(4-iodobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane on obtient le 2-[3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(4-iodoben-25 zoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl] pyridine-N-oxyde de Pf 171-173°C. (à partir de l'acétate d'éthyle).

On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-(4-iodobenzoyl )-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyraneutilisé comme produit de départ de manière analogue à ce qui est décrit 30 au dernier paragraphe de l'exemple 21 utilisant du chlorure de 4-iodobenzoyle à partir du chlorure de 2-iodobenzoyl .

EXEMPLE 2 4

De manière analogue à ce qui est décrit dans le

1

59

premier paragraphe de l'exemple 6, à partir du 2-éthyl-2-méthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile on obtient le 2-(6-cyano-2-éthyl-2-méthyl-2H-l-benzopy~ ran-4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 129-131°C. (à partir de 5 l'acétate d'éthyle/éther de pétrole).

On prépare le 2-éthyl-2-méthyl-4-(2-pyridyl)-2H-

1-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On ajoute 17,47 g de 2-chloro-2-méthylpent-l-yne à 10 un mélange de 11,9 g de 4-cyanophénol, 6,0 g d'hydroxyde de sodium, 15 ml d'une solution méthanolique à 40% d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium dans 8 5 ml d'eau et 85 ml de dichlorométhane et on agite pendant

4 jours. On sépare la phase organique, on la lave avec 15 une solution 2M d'hydroxyde de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:9) pour l'élution pour donner 10,1 g de 4-(l-éthyl-l-méthyl-2-propynyloxy) 20 benzonitrile.

(B) On transforme le 4-(l-éthyl-l-méthyl-2-propynyloyx) benzonitrile en 2-éthyl-2-méthyl-4-(2-pyridyl)-2H-benzo-pyrane-6-carbonitrile de manière analogue à ce qui est dé crit dans l'exemple 6 (A).

25 EXEMPLE 25

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 4, à partir du 6-acétyl

2-méthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane on obtient le 2-(6-acétyl-2-méthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-

30 oxyde de Pf 170-172°C. (à partir du toluène).

On prépare le 6-acétyl-2-méthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ à partir du l-bromo-2-méthylprop-l-ène et de la 2-méthoxy-phényl-2-pyridyl-cétone de manière analogue à ce qui est

60

décrit dans l'exemple 1 (A)-(D).

EXEMPLE 2 6

On chauffe au reflux 15 2 mg de 4-(6-chloro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile et 136 mg d'acide m-chloroperbenzoïque dans 15 ml de chloroforme. Au bout de 10 heures et 20 heures on ajoute, respectivement, 80 mg et 50 mg d'acide m-chloro-perbenzoique. Au bout de 30 heures, on laisse le mélange se refroidir à la température ambiante, on le lave successivement avec une solution de bisulfite de sodium et une solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour lélution pour donner, après trituration avec du n-hexane, un solide que l'on recristallise à partir de 1'acétonitrile. On obtient 33 m de 2-chlo-ro-6-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 195-196°C.

On prépare le 4-(6-chloro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

On dissout 1 g de 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-~ 4-yl)pyridine N-oxyde dans 15 ml d'oxy-chlorure de phosphore, on chauffe à 80°C pendant 2 heures et on laisse refroidir à la température ambiante pendant la nuit, on enlève 1'oxychlorure de phosphore sous vide et on absorbe le résidu dans une solution de bicarbonate de sodium et d'acétate d'éthyle. On extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on sèche les solutions combinées d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromati-graphie le * résidu sur gel de silice. L'élution avec de l'acétate d ' éthylç/éther de pétrole (1:4) donne 271 mg de 4-(6-chloro-3-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-

61

benzopyran-6-carbonitrile et l'élution avec de l'acétate d1éthyle/éther de pétrole (1:2) donne 170 mg de 4-(4~chlo-ro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane~ 6-carbonitrile.

EXEMPLE 27

On dissout 79 mg de 4-(4-chloro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 70 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. On agite le mélange à la température ambiante pédant 3 jours, puis on lave successivement avec une solution de bisulfite de sodium, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résiud sur gel de silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle à 1% (v/v) pour l'élution pour donner après trituration avec du diéthyléther, un solide que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole. On obtient 20 mg de 4-chloro-2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridine N-oxyde de Pf.173-174°C.

EXEMPLE 28

On dissout 250 mg de 4-chloro-2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde dans 6 ml de méthanol et on ajoute cela à une solution de méthoxyde de sodium préparée avec 0,5 g de sodium métallique dans 50 ml de méthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures sous une atmosphère d'azote puis on le laisse se refroidir à la température ambiante. On fait évaporer la solution et on absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle à 20% (v/v) pour l'élution pour donner un solide que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle. On obtient

62

65 mg de 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzo-pyran-4-yl)-4-méthoxy-pyridine-N-oxyde de Pf 196-198°C.

EXEMPLE 2 9

On ajoute 4 06 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à 5 une solution de 554 mg de ^-(ô-amino-Z-pyridylJ-Z.Z-diméthyî-

2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 10 ml de dichlorométhane et on agite le mélange pendant 3 heures. On lave alors le mélange avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait éva-10 porer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle (1:4) pour l'élution pour donner un solide que l'on triture avec du dichlorométhane et qu'on recristallise à partir de l'iso-propanol. On obtient 130 mg de 2-amino-6-(6-cyano-2,2-15 diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 241-242°C.

On prépare le 4-(6-amino-2-pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ à partir du 4-(1,l-diméthyl-2-propynyloxy) 20 benzonitrile et de la 2-amino-6-iodopyridine de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 6 (A).

EXEMPLE 3 0

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 7, à partir du 4-(6-amino-25 2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-

carbonitrile on obtient le 2-amino-6-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 210-212°C (à partir de 1'isopropanol).

On prépare le 4-(6-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-30 diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ à partir du 4-(6-amino-2-pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de manière analogue à ce qui est décrit au dernier paragraphe de 1'exemple 7.

1

63

EXEMPLE 31

On agite 350 mg de 2-Cl-(5-cyano-2-hydroxyphényl)-3-méthyl-2-butényl]-6-méthylpyridine N-oxyde dans 15 ml de dichlorométhane avec 100 ni d'acide sulfurique concentré pendant 1 heure. On ajoute encore 100 yl d'acide 5 sulfurique concentré et on continue d'agiter pendant

30 minutes. On lave le mélange avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle (1:9) pour l'élution pour donner une 10 huile qui cristallise à partir du diéthyléther. On obtient 0,26 g de 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-6-méthylpyridine N-oxyde de Pf 165-167°C.

On prépare le 2-[1-(5-cyano-2-hydroxyphényl)-3-15 méthyl-2-butényl]-6-méthylpyridine N-oxyde utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On ajoute 3,69 g de 2,6-lutidine N-oxyde dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec à -78°C sous une atmosphère d'azote à une solution agitée de diisopropylamide 20 de lithium (préparé à partir de 3,03 g de diisopropyla-mine et 18,75 ml d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans la n-hexane) dans 75 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on ajoute 6,99 g d'éthyl 2-méthyl-2-(4-cyanophénoxy)-propionate dans 15 ml 25 de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante puis on l'agite pendant.1 heure avant de l'abosrber dans l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le rési-30 du sur gel de silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle (1:4) pour l'élution pour donner, après recristallisation à partir de 1'isopropanol, 7,9 g de 2 — L3 — (4-cyanophénoxy)-3-méthyl-2-oxobuty11-6-méthylpyridine N-oxyde de Pf 127-129°C.

c

64

(B) On traite 7,3 g de 2-[3-(4-cyanophénoxy)-3-méthyl-2-oxobutyl]-6-méthylpyridine N-oxyde dans 160 ml d'éthanol avec 0,96 g de borohydrure de sodium et on agite le mélange pendant 30 minutes. On enlève le solvant

5 par évaporation et on absorbe le résidu dans l'eau et le dichlorométhane. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On cristallise le résidu à partir du diéthyléther pour donner 7,1 g de 2-[3-(4-cyano-péhnoxy)-2-hydroxy-3-méthyl-10 butyl]-6-méthylpyridine N-oxyde de Pf 89-92°C.

(C) On ajoute 573 mg de chlorure de méthanesul-fonyle à une solution agitée de 1,56 g de 2-[3-(4-cyanophénoxy ) -2-hydroxy-3-méthylbutyl] -6-méthylpyridine N-oxyde dans 3 ml de triéthylamine et 25 ml de dichloromé-

15 thane à la température ambiante. Au bout d'une heure,

on ajoute encore 573 mg de chlorure de méthanesulfonyle et on agite le mélange jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique que la réaction est complète. On lave le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué 20 et une solution 2M d'hydroxyde de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner 1,8 g de 2-13-(4-cyanophénoxy)-2-méthanesulfonyloxy-3-méthyl-butyl]-6-méthylpyridine N-oxyde.

(D) On ajoute 1,7 g de 2-[3-(4-cyanophénoxy)-2-25 méthanesulfonyloxy-3-méthylbutyl]-6-méthympyridine N-

oxyde à une solution de 200 mg d'hydrure de sodium à 80% dans 25 ml d'isopropanol et on agite le mélange pendant 30 minutes. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et le dichloro-30 méthane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle à 10% (v/v) pour l'élution. On obtient 960 mg de 2- [3- ( 4-cyanophénoxy ) -3-méthyl-l-butényl].-6-méthyl-

*

65

pyridine N-oxyde sous forme d'une gomme incolore. (E) On chauffe 850 mg de 2-[3-(4-cyanophénoxy)-3-méthyl-1-butényl]-6-méthylpyridine N-oxyde dans 10 ml de 1,2-dichlorobenzène à 150°C pendant 1 heure. On enlève le 5 solvant par évaporation pour donner un solide que l'on triture avec du diéthyléther puis qu'on enlève par fil-tration. On obtient 600 mg de 2-[1-(5-cyano-2-hydroxy-phényl)-3-méthyl-2-butényl]-6-méthylpyridine N-oxyde que l'on utilise sans autre purification. Un échantillon 10 recristallisé à partir de 1'isopropanol fond à 214-215 °C.

EXEMPLE 32

On ajoute 406 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution de 552 mg de 2,2-diméthyl-4-(4-méthyl-2-15 pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 20 ml de dichlorométhane et on agite le mélange pendant 1 heure. On lave ensuite le' mélange avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chroftiatographie le résidu sur gel de 20 silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle (1:4)

pour l'élution. Après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle, on obtient 140 mg de 2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-4-méthylpyridine N-oxyde de Pf 199-201°C.

25 On prépare le 2,2-diméthyl-4-(4-méthyl-2-pyridyl)-

2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ à partir du 2-iodo-4-méthylpyridine et de 4-(1,l-diméthyl-2-propynyloxy)benzonitrile de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 6 (A). 30 EXEMPLE 33

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 7, à partir du 3,4-dihy-dro-2,2-diméthyl-4-(4-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyra-ne-6-carbonitrile on obtient le 2-(6-cyano-3,4-dihydro-

66

2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-4-méthylpyridine N-oxyde de Pf 156-159°C (à partir du diéthyléther).

On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(4-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme 5 produit de départ à -partir du 2,2-diméthyl-4-(4-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de manière analogue à ce qui est décrit au dernier paragraphe de 11 exemple 7.

EXEMPLE 34

10 On dissout 1 g de 2,2-diméthyl-4-(5-méthyl-2-py-

ridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile et 0,62 g d'acide m-chloroperbenzoique dans 30 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On lave le mélange avec une solution de bicar-15 bonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle à 20% (v/v) pour l'élution, pour donner, après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle 280 mg de 2 —(6 — 20 cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-méthylpyri-dine N-oxyde de Pf 151-154°C.

On prépare le 2,2-diméthyl-4-(5-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ à partir du 2-iodo:-5-méthylpyridine et du 4-(1,1-25 diméthyl-2-propynyloxy)benzonitrile de manière analogue a ce qui est décrit dans l'exemple 6(A).

EXEMPLE 35

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 7 à partir du 3,4-dihydro-2,2-30 diméthyl-4-(5-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-car-bonitrile on obtient le 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-di-méthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-méthylpyridine N-oxyde de Pf 151-153°C (à partir de l'acétate d'éthyle et du cy-clohexane).

1

67

On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(5-mé-thy1-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ à partir du 2,2-diméthyl-4-(5-méthyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de 5 manière analogue à ce qui est décrit au dernier paragraphe de l'exemple 7.

EXEMPLE 36

On dissout 237 mg de méthyl 6-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinecarboxyla-10 te dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 180 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. On agite le mélange à la température ambiante pendant la nuit puis on lave successivement avec une solution de bisulfite de sodium, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau. On 15 sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On triture l'huile résultante avec du diéthyléther pour donner un solide que l'on recristallise à partir du t-butyl-méthyl-éther. On obtient 60 mg de 2-(6-cyano-3,4-dihy-dro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-méthoxycarbo-20 nyl)pyridine N-oxyde de Pf 135-137°C.

On prépare le méthyl -6-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimé-thyl-,2H-l-benzopyran-4-yl ) -3-pyridinecarboxylate utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On met en suspension 11 g d'acide 2-iodopyridine-5-25 carboxylique dans 300 ml de dichlorométhane , et on ajoute 4,8 g d'alcool benzylique, 10 g de dicyclohexyl-carbodiimide et 100 mg de 4-diméthylaminopyridine. On agite le mélange.à la température ambiante et, au bout de 2 heures on filtre. On fait évaporer le filtrat et on 30 chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant tout d'abord de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:9) puis de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:6) pour l'élution. On obtient 12,2 g de benzyl 2-iodopyridine-5-carboxylate que l'on utilise sans autre purification.

68

(B) On agite 12,2 g de benzyl-2-iodopyridine-5-carboxy-late et 5,64 g de 4-(1,l-diméthyl-2-propynyloxy)benzonitrile avec 32 mg d1iodure de cuivre (I), 162 mg de tri-phénylphosphine et 180 mg de chlorure de palladium (II) 5 dans 280 ml de diéthylamine à la température ambiante pendant 7 jours sous une atmosphère d'azote. On fait évaporer le mélange et on absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyl et l'eau. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On 10 chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyl/éther de pétrole (1:4) pour l'élution. On obtient 9,04 g de benzyl-2-[3-(4-cyanophénoxy)-3-méthyl-l-butyn-l-yl]pyridine-5-carboxylate que l'on utilise sans autre purification.

15 (C) On dissout 9 g de benzyl-2-[3-(4-cyanophénoxy)-3-méthyl-l-butyn-l-yl"J pyridine-5-carboxylate dans 300 ml de 1,2-dichlorobenzène et on ajoute la solution goutte à goutte pendant une période de 5 heures à 100 ml de 1,2-dichlorobenzène chauffé au reflux. Au bout d'encore 20 2 heurees, on laisse le mélange refroidir à la température ambiante puis on le fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:9), (1:6) et (1:4) pour l'élution. On obtient 5,5 g de benzyl 6-(6-cyano-2,2-25 diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridine-carboxylate que l'on utilise sans autre purification.

(D) On chauffe à 100°C1 5,06 g de benzyl-6-(6-cyano-2 , 2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl ) -3-pyridinecarbox,ylate avecc 7,8 ml de tributylamine, 244 mg de palladium à 30 10% sur charbon de bois et 0,9 ml d'acide formique. Au bout de 12 heures on ajoute encore 7,8 ml de tributylamine et 10 ml d'acide formique. Au bout de 24 heures on ajoute encore 2 ml de tributylamine et 3 ml d'acide formique. Au bout de 2 6 heures on ajoute encore 170 mg

69

de palladium à 10% sur charbon de bois, 2 ml de tributylamine et 3 ml d'acide formique. Au bout de 28 heures on fait évaporer le mélange et on filtre. On fait évaporer le filtrat et on chromatographie le résidu obte-5 nu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) et de l'acétate d'éthyle pour l'élution. On obtient 1,4 g d'acide 6-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinecarboxylique que l'on utilise sans autre purification.

"LQ (E) On dissout 1,4 g d'acide 6-( 6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinecarboxylique dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on agite sous une atmosphère d'hydrogène pendant la nuit avec 103 mg de palladium à 10% sur charbon de bois. On filtre le mélange et on ■^5 fait évaporer le filtrat. On obtient 680 mg d'acide

6-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinecarboxylique que l'on utilise sans autre purification.

(F) On traite 300 mg d'acide 6-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-20 diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinecarboxylique dans 10 ml de méthanol avec une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce que la couleur jaune persiste. On se débarasse de la couleur jaune en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique puis on fait évaporer le mé-25 lange, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner, après recristallisation à partir du t-butyl-méthyl-éther 270 mg de méthyl-6-(6-cyano-3,4-30 dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridine-carboxylate de Pf 131-133°C.

EXEMPLE 37

On dissout 1 g de 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimé-thyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 15 ml de dichlorométhane et on ajoute 1 g d'acide m-chloroper-benzoïque. Après avoir agité à la température ambiante

Oft

70

pendant 1 heure, on ajoute encore 0,5 g d'acide m-chlo-roperbenzoique. Après avoir agité à la température ambiante pendant la nuit on lave le mélange successivement avec une solution de bisulfite de sodium, une so-5 lution de bicarbonate de sodium et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant tout d'abord du méthanol/acétate d'éthyle à 10% (v/v) puis du méthanol/acétate d'éthyle à 20% (v/V) pour l'élution. 10 On transforme le produit, la 5-amino-2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-pyridine en le sel de chlorhydrate que l'on recristallise à partir de l'iso-propanol. On obtient 238 mg de chlorhydrate de 5-amino-2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine 15 N-oxyde de Pf 235-237°C.

On prépare le 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On prépare le 2,2-diméthyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-20 l-benzopyrane-6-carbonitrile à partir de la 4-(l,l-di-

méthyl-2-propynyloxy)benzonitrile et de la 2-iodo-5-nitropyridine de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 6(A).

(B) On dissout 1,91 g de 2,2-diméthyl-4-(5-nitro-2-25 pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans- 25 ml d'acide acétique et on ajoute 25 ml d'eau et 1,3 g de poudre de fer. Après avoir agité à 100°C pendant 1 heure, on verse le mélange dans une solution d'hydroxyde de sodium 2M et on extrait le mélange résultant avec de l'a-30 cétate d'éthyle. On filtre la phase organique et on sèche le filtrat sur sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner, après trituration avec du diéthyléther, 600 mg de 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-ben-zopyrane-6-carbonitrile que l'on utilise sans autre purification .

L

71

EXEMPLE 38

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 7, à partir du 4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-6-5 carbonitrile on obtient le 5-amino-2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 218-220°C(à partir de 1'acétonitrile).

On prépare le 4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé 10 comme produit de départ à partir du 2,2-diméthyl-4-(5-

nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de manière analogue à ce qui est décrit au dernier paragraphe de 1'exemple 7.

EXEMPLE 3 9

15 On agite pendant la nuit 400 mg de 4-(5-hydroxy-2-

pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile et 350 mg d'acide m-chloroperbenzoïque dans 100 ml de dichlorométhane. On lave le mélange successivement avec une solution debisulfite de sodium, une solution de 20 bicarbonate de sodium et de l'eau, et sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/ acétate d'éthyle à 10% (v/v) pour l'élution. On obtient 30 mg de 2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-25 5-hydroxypyridine N-oxyde de Pf 260-262°C (à partir de 1'éthanol).

On prépare le 4-(5-hydroxy-2-pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

30 On met en suspension 1,62 g de 4-(5-amino-2-pyridyl)-

2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 12 ml d'acide chlorhydrique concentré, 30 g de glace et 18 ml de N-méthylpyrrolidone. On refroidit le mélange à -5°C et on ajoute goutte à goutte 0,44 g de nitrite de so-

C

72

dium dans 5 ml d'eau tout en maintenant la température en-dessous de 0°C. Après la fin de l'addition, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante puis on le chauffe à 40°C pendant 1 heure. On extrait 5 le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on fait évo-porer l'extrait. On abosrbe le résidu dans le diéthyléther et l'eau et on lave la phase organique séparée avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de 10 de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1) et de l'acétate d'éthyle pour l'élution pour donner 270 mg de 4-(5-chloro-2-pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile et 254 mg de 4-(5-hydro-xy-2-pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitri-15 le.

EXEMPLE 4 0

De manière analogue à ce qui est d"crit au premier paragraphe de l'exemple 39, à partir du 4-(5-chloro-2-pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile 20 on obtient le 5-chloro-2-( 6-cyaruo-2 , 2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde sous la forme d'une huile. RMN (300 MHz, CDC13) : 6 8,30 (1H, large s), 7,35 (1H, dd,10 Hz, 2Hz), 7,29 (1H, dd, 9Hz, 2Hz), 7,22 (1H, d, 10 Hz), 6,87 (1H, d, 2Hz), 6,83 (1H, d, 10Hz), 25 5,82 (1H, s) 1,47 (6H, s), SM (El) : 3,12 (H+ [Cl35]).

EXEMPLE 41

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 39, à partir du 4-(5-chloro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-6-30 carbonitrile on obtient le 5-chloro-2-(6-cyano-3,4-di-

hydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 159-161°C (à partir de l'éthanol).

On prépare le 4-(5-chloro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2, 2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme 3 5 produit de départ en hydrogénant de façon catalytique

<

73

le 2,2-diméthyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de manière analogue à ce qui est décrit au dernier paragraphe de l'exemple 7 et en soumettant le 4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-5 benzopyrane-6-carbonitrile résultant au procédé décrit au dernier paragraphe de l'exemple 39.

EXEMPLE 42

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 6, à partir du 2,2-diméthyl 10 4-(5-phényl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile on obtient le 2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-phénylpyridine N-oxyde de Pf 173-175°C (à partir de l'acétate d'éthyle).

On prépare le 2,2-diméthyl-4-(5-phényl-2-pyridyl)-15 2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On dissout 15,98 g de 2-chloro-5-phénylpyridine dans 150 ml d'acide iodhydrique aqueux à 55% et on chauf fe la solution au reflux pendant 2 heures. Après re-20 froidissement, un solide se précipite et on le sépare par filtration et on le lave à l'eau. On répartit le solide entrele diéthyléther et une solution 2M d'hydroxyde de sodium et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner 15,87 g 25 de 2-iodo-5-phénylpyridine que l'on utilise sans autre purification.

(B) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 6 (A) et (B), à partir de la 2-iodo-5-phé-nylpyridine et du 4-(l,l-diméthyl-2-propynyloxy)benzo-30 nitrile on obtient le 2,2-diméthyl-4-(5-phényl-2-pyridyl) ■ 2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile.

EXEMPLE 43

De manière analogue à ce qui a été décrit au premier paragraphe de l'exemple 7, à partir du 3,4-dihydro-35 2,2-diméthyl-4-(5-phényl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-

74

carbonitrile on obtient le 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-phénylpyridine N-oxy-de de Pf 174-176°C (à partir de l'acétate d'éthyle).

On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(5-phé-5 nyl-2-pyridyl)-2H-l-b'enzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ en hydrogénant catalytiquement le 2,2-diméthyl-4-(5-phényl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane, 6-carbonitrile de manière analogue à ce qui est décrit au dernier paragraphe de 1'exemple 7. 10 EXEMPLE 44

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 3, à partir du 6-acétyl-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane on obtient le 2-(6-acétyl-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine 15 N-oxyde de Pf 165-167°C (à partir du diéthyléther).

On prépare le 6-acétyl-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ à partir du 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane de manière analogue à ce qui est décrit au dernier para-20 graphe de l'exemple 3.

EXEMPLE 4 5

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 6, à partir du 6-bromo-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyrane on obtient le 2-(6-bromo-2,2-diméthyl-2 5 2H-1-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 146-148°C (à partir de l'acétate d'éthyle).

On prépare le 6-bromo-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyrane utilisé comme produit de départ comme suit: (A) On dissout 69/2 g de p-bromophénol et 33,6 g de 30 2-méthylbut-3-yn-2-ol dans 600 ml de dichlorométhane et on ajoute 75 ml de diéthyle-azodicarboxylate. On ajoute en plusieurs fois 126 g de triphénylphosphine et on agite le mélange pendant la nuit. On lave le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution 2M

l

d'hydroxyde de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:10) pour l'élution. On obtient une huile que l'on distille pour donner 14,4 g de 4-(1,1-diméthyl-2-propynyloxy)bromobenzène de Peb 96-106°C/l mmHg. (B) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 6 (A), à partir du 4-(1,l-diméthyl-2-propynyloxy) bromobenzène et de la 2-iodopyridine on obtient le 6-bromo-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane.

EXEMPLE 4 6

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 6, à partir du 4-[5-(4-méthyl-phényl)-2-pyridyl]-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-6-carbo-nitrile on obtient le 2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzo-pyran-4-yl)-5-(4-méthylphényl)pyridine N-oxyde de Pf 173-175°C (décomposition) (à partir de l'acétate d'éthyle).

On prépare le 4-[5-(4-méthylphényl)-2-pyridyl]-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On dissout 9,5 g de 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 150 ml d'acide acétique et 100 ml d'eau. On ajoute 3,16 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau à une vitesse permettant de maintenir la température en-dessous de 30°C. Au bout de 15 minutes on ajoute 23 g d'iodure de potassium dans 20 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On verse alors le mélange dans 1 litre de solution 2M d'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:4) pour l'élution pour donner 4,78 g de 4-(5-iodo-2-

76

pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile qu'on utilise sans autre purification.

(B) On chauffe à 100°C pendant 2 heures 440 mg de 4-(5-iodo-2-pyridyl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile, 386 mg de p-tolyltriméthylétain, 144 mg de chlorure de lithium et 16 mg de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium dans 4 ml de diméthyl-formamide. Après refroidissement à la température ambian te, on ajoute de l'ammoniaque à 10% et de l'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on réextrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétro le (1:4) pour l'élution pour donner 268 mg de 4-[5-(4-méthylphényl)-2-pyridyl] -2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile qu'on utilise sans autre purification.

EXEMPLE 47

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 4, à partir du 6-acé-tyl-2-méthyl-2-phényl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane on obtient le 2-(6-acétyl-2-méthyl-2-phényl-2H-l-benzopyran 4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 192-194°C (à partir de l'acé tonitrile).

On prépare le 6-acétyl-2-méthyl-2-phényl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane utilisé comme produit de départ à partir du 2-méthoxyphényl-2-pyridyl-cétone et du l-bromo-2-phényl-l-propène de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 4 (B)-(D) et (F).

EXEMPLE 4 8

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 7, à partir du (-)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile on obtient le (-)-2-(6-cyano-3,4-dihydro-

77

2 , 2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de Pf 142-144°C (à partir du diéthyléther) : [ et j ^ g g= -76,8° (c = 0,997 dans l'éthanol).

On prépare le (-)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-5 pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On dissout 36,15 g d'acide 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylique et 41,39 g de quinine dans 650 ml d'acétate d'éthyle et on laisse 10 se cristalliser. On sépare par filtration 16,5 g de solides et on les dissout dans 250 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'acide acétique 2M. On lave la phase organique avec de l'acide acétique 2M. On lave les phases aqueuses réunies avec de l'acétate d'éthyle et on lave la phase 15 organique avec 25 ml de solution d'acide citrique à 2% (p/v). On combine les phases organiques, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner 7,2 g d'acide (-)-3,4-dihydro-2,2-di-méthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylique. 20 (B) On chauffe 7,2 g d'acide (-)-3,4-dihydro-2,2-dimé-thyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxylique à 70°C dans 30 ml de chlorure de thionyle pendant une heure puis on fait évaporer le mélange. On dissout le résidu dans le toluène et on fait évaporer la solution 25 afin d'enlever -les traces de chlorure de thionyle. On dissout le résidu dans 100 ml de dichlorométhane et on ajoute 50 ml d'ammoniaque concentré tout en agitant. On continue alors d'agiter pendant 15 minutes. On sépare la phase organique, on lave à l'eau, on sèche sur 30 sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner 7,1 g de (-)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-ben-zopyrane-6-carboxamide que l'on utilise sans autre purification.

(C) On chauffe 7,19 g de (-)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-35 (2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carboxamide à 80°C dans

78

25 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 30 minutes. On refroidit alors le mélange et on fait évaporer. On dissout le résiud dans le dichlorométhane et une solution 2M de carbonate de sodium. On sépare la phase or-5 ganique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait

évaporer pour donner 6,65 g de (-)-3,4-dihydro-2,2-di-méthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile que l'on utilise sans autre purification.

EXEMPLE 4 9

10 De manière analogue à ce qui est décrit au pre mier paragraphe de l'exemple 7, à partir du (+)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile on obtient le (+)-2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde de 15 Pf 143-144°C (à partir du diéthyléther) : ^539"'- +78,8° (c = 1,001 dans l'éthanol).

On prépare le (+)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ à partir des liqueurs mères provenant 20 de la solution de quinine décrite dans l'exemple 48(A).

On prépare l'acide libre de manière analogue. On dissout 4,01 g de cet acide dans 90 ml d'acétone et on ajoute 2,42 g de (S)-(-)-1-(1-naphtyl)éthylamine. Un solide cristallise et on le sépare par filtration puis on le 25 recristallise à partir du dioxanne. On dissout les cristaux dans l'acétate d'éthyle et l'acide citrique à 2% (p/v). On réextrait la phase aqueuse séparée avec de l'acétate d'éthyle, on combine les phases organiques, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on 30 fait évaporer pour donner 1,41 g d'acide (+)-3,4-dihy-dro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbo-xylique. On transforme cet acide en (+)-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzpyrane-6-carbonitri-le de manière analogue à ce qui est décrit dans 1'exem-

pie 48(B) et (C).

EXEMPLE 50

On chauffe 2,24 g de 5-benzyloxy-2-[3-(4-cyanophénoxy )-3-méthyl-l-butényl]pyridine-N-oxyde dans 4 5 ml de toluène à 80°C pendant lé heures. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthyléther/méthanol (97,5:2,5) pour l'élution pour donner 0,45 g de 5-ben-zyloxy-2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzo-pyran-4-yl)pyridine-N-oxyde sous la forme d'un solide blanc d'un Pf de 224°C.

On prépare le 5-benzyloxy-2-[3-(4-cyanophénoxy)-3-méthyl-l-butényl]pyridine N-oxyde utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On ajoute goutte à goutte 23,8 g de 4-cyanophénol dans 150 ml de diméthylformamide à une suspension agitée de 6 g d'hydrure de sodium à 80% dans 10 0 ml de diméthylformamide puis on agite le mélange pendant encore 1 heure. On ajoute goutte à goutte 39 g de bromo-isobutyrate d'éthyle en chauffant à 100°C pendant 76 heures. On enlève les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le diéthyléther et l'eau. On lave la phase organique successivement avec une solution 2M d'hydroxyde de sodium et une solution de chlorure de sodium puis on fait évaporer pour donner 9,4 g d'éthyl

2-(4-cyanophénoxy)-2-méthylpropionate sous la forme d'un liquide visqueux incolore de Peb 115-117°C/0,05 mmHg.

(B) On ajoute 5 ml d'une solution 1,2M de butyllithium dans le n-hexane à une solution de 0,6 g de diisopropy-lamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne tout en agitant à -78°C sous une atmosphère d'azote. On agite la solution pendant encore 15 minutes puis on ajoute 1,07 g de 5-benzyloxy-2-méthylpyridine-N-oxyde dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange se réchauffer

à 20°C, on agite pendant 30 minutes puis on refroidit

80

à -78°C. On ajoute 1,16 g d'éthyl 2-(4-cyanophénoxy)-2-méthylpropionate puis on laisse le mélange se réchauffer à 20°C et on l'agite pendant 16 heures. On dilue le mélange avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave 5 successivement avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium. On fait évaporer la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhan/méthanol (94:4) pour l'élution pour donner 0,46 g de 5-benzyloxy-2-[3-(4-cyanophénoxy)-3-10 méthyl-2-oxobutyl'jpyridine-N-oxyde sous la forme d'un solide jaune pâle de Pf 134-136°C (à partir du diéthyléther ) .

(C) On ajoute 0,46 g de borohydrure de sodium à une solution agitée de 4,53 g de 5-benzyloxy-2-[3-(4-cyano-

15 phénoxy)-3-méthyl-2-oxobutyl]pyridine N-oxyde dans 60 ml d'éthanol. Au bout de 2 heures, on dilue la solution avec 200 ml d'eau et on l'extrait avec du diéthyléther. On fait évaporer la phase organique pour donner 3,6 7 g de 5-benzyloxy-2-[3-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-méthyl-20 butyl]pyridine N-oxyde de Pf 125°C après recristallisation à partir de l'éthanol.

(D) On ajoute 0,7 g de chlorure de méthanesulfonyle à une solution agitée de 2,3 g de 5-benzyloxy-2-[3-(4-cyano-phénoxy)-2-hydroxy-3-méthylbutyl] pyridine-N-oxyde et

25 1 ml de 2,6-lutidine dans 10 ml de dichlorométhane.

On agite le mélange pendant 4,5 heures puis on ajoute encore 1 ml de 2,6-lutidine et 0,7 g de chlorure de mé-tnanesulfonyle. Au bout de 2,5 heures on ajoute encore 1 ml de 2,6-lutidine et 0,7 g de chlorure de méthanesul-30 fonyle et on agite le mélange pendant 16 heures. On Dilue alors le mélange avec 50 ml de dichlorométhane et on lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 2M, de l'eau et une solution à 10% de bicarbonate de sodium. On fait évaporer la solution organique et on

ù

81

chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthyléther/méthanol (9:1) pour l'élution pour donner 0,89 g de 5-benzyloxy-2-[3-(4-cyanophénoxy)-3-méthyl-2-(méthylsulfonyloxy)butyl]pyridine-N-oxyde sous 5 la forme d'un solide crème de Pf 142°C après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle.

(E) On ajoute 1,69 g de 5-benzyloxy-2-[3-(4-cyanophénoxy )-3-méthyl-2-(méthylsulfonyloxy)butyl] pyridine-N-oxyde à une solution de 0,14 g d'hydrure de sodium à 80% 10 dans 15 ml d'isopropanol et on agite la solution à 20°C pendant 16 heures. On enlève alors le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution de chlorure de sodium. On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium 15 puis on fait évaporer pour donner 1,64 g de 5-benzyloxy-2- [3-(4-cyanophénoxy)-3-méthyl-l-butényl]pyridine,N-oxyde sous la forme d'un solide crème pâle de Pf 125°C après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle.

EXEMPLE 51

20 On hydrogène 0,21 g de 5-benzyloxy-2-(6-cyano-3,4-

dihydro-2,2- (diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine-N-oxyde dans 90 ml de méthanol sur palladium à 10% sur charbon à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 30 minutes. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le -filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (19:1) pour l'élution pour donner 0,05 g de 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-hydroxypyridine-N-oxyde sous la 30 forme d'un solide blanc cassé de Pf 224°C (à partir de 1'acétate d'éthyle).

EXEMPLE 52

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 7, à partir du rac-

trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile on obtient le rac-trans-2-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l-ben-zopyran-4-yl)-pyridine-N-oxyde de Pf 222-224°C (à partir 5 de 1' acétonitrile).

On prépare le rac-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On chauffe 3 g de 2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-10 benzopyrane-6-carbonitrile et 420 mg de tungstate de sodium dans 30 ml de méthanol et 30 ml d1acétonitrile à 50°C et on ajoute 12 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% (p/v). Après avoir chauffé pendant la nuit, on fait évaporer le mélange et on absorbe le dichlorométhane et l'eau. 15 On sépare la phase organique, on sèche suu sulfate de sodium et on faitévaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/ éther de pétrole (1:3 et 1:2) pour l'élution pour donner 440 mg de la,7b-dihydro-2,2-diméthyl-7b-(2-pyridyl)-20 2H-oxirénofc][1]benzopyrane-6-carbonitrile que l'on utilise sans autre purification.

(B) On dissout 646 mg de la,7b-dihydro-2,2-diméthyl-7b-(2-pyridyl)-2H-oxiréno[c] [1] benzopyrane-6-carbonitri-le dans 100 ml d'éthanol et on ajoute 100 mg de palla-

25 dium à 10% sur charbon de bois. On agite le mélange sous une atmosphère d'hydrogène pendant la nuit puis on filtre. On fait évaporer le filtrat et on chromatographie l'huile résultante deux fois sur gel de silice, l'élution étant conduite initialement en utilisant de l'acé-30 tate d'éthyle/éther de pétrole (1:3) puis du méthanol/ dichlorométhane à 1% à 2% (v/v). On obtient 66 mg de rac-cis-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de Pf 186-188°C (à partir de 1'éacétonitrile et 340 mg de rac-trans-3,4-dihydro-3-35 hydroxy-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-

o

83

carbonitrile de Pf 175-176°C à partir du t-butyl-méthyl-éther ) .

EXEMPLE 53

De manière analogue à ce qui est décrit dans le 5 premier paragraphe de l'exemple 7, à partir du rac-cis-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyrane-6-carbonitrile on obtient le rac-cis-(6-cya-no-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-pyridine N-oxyde de Pf 215-216°C (à partir de l'acé-10 tonitrile).

EXEMPLE 54

On dissout 242 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 5 ml de dichlorométhane à la température ambiante et on 15 ajoute 450 mg d'acide m-chloroperbenzoique. Après avoir agité pendant la nuit, on lave le mélange avec une solution de bisulfite de sodium et une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et onfait évaporer. On chromatographie 20 le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éthanol/acide formique (40:4:1) pour l'élution. On obtient le produit sous la forme d'une huile que l'on dissout dans le diéthyléther et qu'on lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase orga-25 nique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On cristallise l'huile résultante à partir du t-butyl-méthyl-éther pour donner 25 mg de 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diémthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyrimidine-l-oxyde de Pf 98-100°C.

30 On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-pyri-

midyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produitde départ comme suit :

(A) On agite pendant la nuit 0,63 g de 4-(1,1-diméthyl-2-propynyloxy)benzonitrile, 0,75 g de 2-iodopyrimidine,

C

84

18 mg de triphénylphosphine, 12 mg de chlorure de palladium (II) et 3,5 mg d'iodure de cuivre (I) dans 20 ml de triéthylamine sous azote. On fait évapore le mélange jusqu'à siccité puis on ajoute de l'acétate d'éthyle et 5 de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:3) puis de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1) pour l'élution. On obtient 580 mg de4-[l,l-10 diméthyl-3-(2-pyrimidinyl)-2-propynyloxy]benzonitrile sous la forme d'une huile.

(B) On chauffe au reflux 580 mg de 4-[l,l-diméthyl-3-(2-pyrimidinyl)-2-propynyloxy]benzonitrile pendant 3 heures dans 20 ml de dichlorobenzène. On laisse la so-

15 lution se refroidir puis on la fait évaporer juqu'à

siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) puis de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1) pour l'élution. On obtient 361 mg de 2,2-diméthyl-4-20 (2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile qui fond à 108-109,5°C après recristallisation à partir du tert-butyl-méthyl-éther.

(C) On dissout 1,0 g de 2,2-diméthyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 100 ml d'éthanol

25 on l'ajoute à du palladium à 10% sur charbon de bois et on agite sous une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante. Au bout de 2 heures, on sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en uti-30 liant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1) pour l'élution. On recristallise le produit à partir du cyclohexane pour donner 0,5 g de 3,4-dihydro-2,2-dimé-thyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de Pf 109-111°C.

85

EXEMPLE 55

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 8, à partir de 0,22 g de 6-[5-cyano-2-hydroxy-a-(2-méthylpropényl)benzyl]pyrimidine-1-oxyde on obtient 0,01 g de 6-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyrimidine-l-oxyde sous la forme d'un solide blanc cassé (à partir de l'acétate d1éthyle/n-hexane) .

Analyse pour C16H15N3°2 :

Calculé C : 68,31 ; H : 5,37 ; N : 14,94

Trouvé C : 68,01 ; H : 5,35 ; N : 14,71

On prépare le 6-r5-cyano-2-hydroxy-a-(2-méthylpropényl )-benzyl]pyrimidine-l-oxyde utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On ajoute 10 ml d'une solution 1,2M de butyllithium dans le n-hexane à une solution de 1,68 ml de diisopro-pylamine dans 50 ml de tétrahydrofuranne tout en agitant à -78°C sous une atmosphère d'azote. On agite la solution pendant encore 15 minutes et on ajoute alors une solution de 4-méthylpyrimidine dans 2 0 ml de tétrahydrofuranne. On laisse la solution se réchauffer à 20°C et on agite pendant 2 heures. On refroidit alors la solution à -78°C, on ajoute 2,33 g d'éthyl 2-(4-cyanophénoxy)-2-méthylpropionate dans 3 0 ml de trétra-hydrofuranne et on laisse le mélange se réchauffer à 20°C et on agite pendant 16 heures. On répartit alors le mélange entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium et on faitévaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice et untilisation de l'acétate d'éthyle pour 1 'élution pour donner 0,69 g de 4-C2-hydroxy-l,1-diméthyl-3-(4-pyrimidinyl)-2-propényloxy]benzonitrile sous la forme d'un solide jaune de Pf 116-117°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane).

86

(B) On ajoute 0,013 mg de borohydrure de sodium à une solution de 0,098 mg de 4-[2-hydroxy-l,l-diméthyl-3-(4-pyrimidinyl)-2-propényloxyJbenzonitrile dans 3 ml d'éthanol et on agite la solution à 20°C pendant 16 heures.

On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyl et l'eau. On fait évaporer la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution. On obtient 0,07 3 g de 4-[2-hydroxy-l,1-diméthyl-3-4-pyrimidinyl)propoxy] benzonitrile sous la forme d'un solide blanc de Pf 96-98°C.

(C) On ajoute 3,77 g d'acide m-chloroperbenzoique à une solution de 4,78 g de 4-[2-hydroxy-l,l-diméthyl-3-(4-pyrimidinyl)propoxy]benzonitrile dans 75 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à 20°C pendant 16 heures. On ajoute encore 0,38 g d'acide m-chloroperbenzoïque et on agite le mélange à 20°C pendant 24 heures. On lave alors le mélange successivement avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium. On fait évaporer la solution organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthyléther/méthanol (9:1) pour l'élution pour donner 0,98 g de 6-[3-(4-cyanophénoxy ) -2-hydroxy-3-méthylbutylj -pyrimidine-l-oxyde sous la forme d'un solide blanc de Pf 105-107,5°C (à partir de l'acétate d'éthyle).

(D) On ajoute 0,23 g de chlorure de méthanesulfonyle à une solution de 0,59 g de 6-[3-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-méthylbutyl] pyrimidine-l-oxyde et 0,2 g de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane. On agite le mélange à 20°C pendant 2 heures puis on ajoute encore 0,46 g de chlorure de méthanesulfonyle et 0,4 g de triéthylamine. Au bout de 2 heures, on ajoute encore 0,6 g de triéthylamine et on agite le mélange pendant 1,5 heures. On lave alors le mélange avec de l'eau

87

et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution pour donner 0,25 g de (E)-6-[3-(4-cyanophénoxy) 3-méthyl-l-butényl]pyrimidine-l-oxyde sous la forme d'un 5 solide jaune pâle de Pf 101-102°C.

(E) On chauffe au reflux pendant 16 heures 0,24 g de ( E ) -6- [3 - ( 4-cyanophénoxy ) -3-méthy 1-1 -butényl'J pyrimidine--oxyde dans 30 ml de toluène. On enlève alors le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur 10 gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution. On obtient 0,08 g de 6-[5-cyano-2-hydroxy-a-(2-méthyl-propényl)benzyl]pyrimidine-l-oxyde sous la forme d'un solide blanc de Pf 190-192°C (à partir de l'acétate d'éthyle).

15 EXEMPLE 56

De manière analogue à ce qui est décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 8, à partir de 0,3 5 g de 6-[5-cyano-2-hydroxy-a-(2-méthylpropényl)benzyl]py-razine-l-oxyde on obtient 0,02 g de 2-(6-cyano-3,4-dihy-20 dro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyrazine-l-oxyde sous la forme d'un solide blanc de Pf 166-168°C (à partir du diéthyléther).

On prépare le 6-[5-cyano-2-hydroxy-a-(2-méthyl-propényl) -benzyl] pyrazine-l-oxyde utilisé comme produit 25 de départ comme suit :

(A) On ajoute 10 ml d'une solution 1,2M de butyllithium dans le n-hexane à une solution de 1,68 ml de diisopro-pylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne tout en agitant à -78°C sous une atmosphère d'azote. On agite la solu-30 tion pendant encore 15 minutes puis on ajoute 0,94 g de 2-méthylpyrazine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse la solution se réchauffer à 20°C et on agite pendant une heure. On refroidit alors la solution à -78°C, on ajoute 2,33 g d'éthyl 2-(4-cyanophénoxy)-2-méthylpro-35 pionate dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on laisse

88

le mélange se réchauffer à 20°C. On traite le mélange avec 20 ml d'eau et on enlève le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle pour l'élution pour donner 1,3 7 g 5 de 4-L 1,l-diméthyl-2-oxo-3-(2(pyrazinyl)propoxy]benzonitrile.

(B) On ajoute 0,107 g de borohydrure de sodium à une suspension agitée de 0,79 g de 4-[1,l-diméthyl-2-oxo-3-(2-pyrazinyl)propoxy"J benzonitrile dans 2 0 ml d'éthanol.

10 On agite le mélange à 20°C pendant 1,5 heures puis on le dilue avec de l'eau. On extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium et on fait évaporer pour donner 0,5 g de 4-[2-hydroxy-l,l-diméthyl-3-15 (2-pyrazinyl)propoxy]benzonitrile sous la forme d'un solide blanc de Pf 94-95°C (à partir du diéthyléther).

(C) On ajoute 0,18 g d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution agitée de 0,28 g de 4-[2-hydroxy-l,l-diméthyl-3- ( 2-pyrizinyl )propoxy] benzonitrile dans 10 ml de

20 dichlorométhane. Au bout de 16 heures on ajoute encore 36 mg d'acide m-chloroperbenzoïque et on agite le mélange pendant 24 heures. On enlève alors les solvants pa évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthylzther/méthanol (95:5) 25 pour l'élution pour donner 0,09 g de 2-[3-(4-cyanophénoxy )-2-hydroxy-3-méthylbutyl] -pyrazine-l-oxyde sous la forme d'un solide blanc de Pf 103-104°C (à partir du diéthyléther).

(D) On ajoute 0,32 g de chlorure de méthanesulfonyle

30 à une solution agitée de 0,84 g de 2-f3-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-méthylbutyl] pyrazine-l-oxyde dans 5 ml de pyridine. On agite le mélange à 2 0°C pendant 5 heures et on ajoute encore 0,32 g de chlorure de méthanesulfo-nyle. On agite le mélange à 20°C pendant 70 heures puis 35 on le verse dans de l'acide chlorhydrique 2M. On extrait

89

la solution avec du dichlorométhane et on lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium et on fait évaporer. On triture le résidu avec du n-hexane pour donner 0,95 g de 2-[2-(4-cyanophénoxy)-2-méthyl-3-5 (méthylsulfonyl)propyl]-pyrazine-l-oxyde sous la forme d'un solide blanc de Pf 146-147°C.

(E) On ajoute 0,89 g de 2-[2-(4-cyanophénoxy)-2-méthyl-3-(méthylsulfonyl)propyl]pyrazine-l-oxyde à une solution de 71 mg d'hydruiede sodium à 80% dans 5 ml d'isopro-10 panol et on agite le mélange à 20°C pendant 16 heures. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique avec une solution de chlorure de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu 15 sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/

n-hexane (4:1) pour l'élution pour donner 0,5 g de (E)-2-[2-(4-cyanophénoxy)-2-méthyl-l-butényl]pyrazine-l-oxyde sous la forme d'un solide blanc de Pf 107-109°C. (P) On chauffe au reflux pendant 16 heures 0,47 g de 20 (E)-2-[2-(4-cyanophénoxy)-2-méthyl-l-butényl]pyrazine-l-oxyde dans 10 ml de toluène. On filtre alors le mélange refroidi pour donner 0,4 g de 6-[5-cyano-2-hydroxy-a-(2-méthylpropényl)benzyl]pyrazine-l-oxyde sous la forme d'un solide jaune brun pâle de Pf 212-213°C. 25 EXEMPLE 57

On ajoute 450 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à la température ambiante à une solution de 624 mg de 2,2-diméthyl-4-(2-quinoléyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbo-nitrile dans 20 ml de dichlorométhane. Après avoir agi-30 té à la température ambiante pendant 6 heures, on lave le mélange avec une solution de bicarbonate de sodium et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther

90

de pétrole (4:1) pour l'élution puis on chromatographie sur gel de silice une seconde fois en utilisant du méthanol/acétate d'éthyle. (1:9) pour l'élution. On recristallise le produit à partir du toluène pour donner 4 5 mg 5 de 2-(6-cyano-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)quinoléi-ne-l-oxyde de Pf 177°C.

On prépare le 2,2-diméthyl-4-(2-quinoléyl)-2H-1-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

10 (A) On ajoute 5,1 g de 2-iodoquinoléine à la température ambiante à une solution 18 mg de chlorure de palladium (II) 52 mg de triphénylphosphine et 38 mg d'iodure de cuivre (I) dans 100 ml de diéthylamine. On ajoute 3,7 g de 4-( 1,l-diméthyl-2-propynyloxy)benzo-15 nitrile. Après avoir agité à la température ambiante pendant 18 heures, on fait évaporer le mélange et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer . On chromatographie le résidu sur gel de silice 20 en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) pour l'élution pour donner 5,8 g de 4-[1,l-diméthyl-3-(2-quinoléyl)-2-propynyloxy]benzonitrile sousla forme d'une gomme jaune.

(B) On chauffe au reflux pendant 2 heures 5,8 g de 25 4-[1,l-diméthyl-3-(2-quinoléyl)-2-propynyloxy] benzonitrile dans 50 ml de dichlorobenzène. On laisse le mélange se refroidir à la température ambiante puis on le fait évaporer jusqu'à siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/ 30 éther de pétrole (1:3) pour l'élution. On recristallise le produit à partir de 1'isopropanol pour donner 2,1 g de 2,2-diméthyl-4-(2-quinoléyl)-2H-l-benzopyrane-6-car-bonitrile de Pf 102-104°C.

91

EXEMPLE 58

On ajoute 203 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à la température ambiante à une solution de 314 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-quinoléyl)-2H-l-benzopyrane-5 6-carbonitrile dans 10 ml de dichlorométhane. Après avoir agité pendant 2 heures, on lave le mélange avec une solution de bisulfite de sodium et une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On recristalli-10 se le résidu à partir du diéthyléther pour donner 230 mg de 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-quinoléine-l-oxyde de Pf 183-185°C.

On prépare le 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(2-quino-léyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme 15 produit de départ comme suit :

On agite 624 mg de 2,2-diméthyl-4-(2-quinoléyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile à la température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène dans 2 5 ml d'éthanol avec 50 mg de palladium à 10% sur charbon de bois. Au bout de 20 4 heures, on filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat' . On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) pour l'élution. On recristallise le produit à partir de 1'isopropanol pour donner 410 mg de 3,4-dihy-25 dro-2,2-diméthyl-4-(2-quinoléyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de Pf 174-176°C.

EXEMPLE 5 9

On chauffe au reflux 1,02 g de 4-(2-méthoxyphényl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile et 736 mg 30 de méthanethiolate de sodium dans 10 ml de diméthylfor-mamide sous une atmosphère d'azote pendant 1,5 heure puis on verse dans un mélange de diéthyléther et d'eau. On sépare la phase organique; on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le rési

92

du sur gel de silice en utilisant de 1'éther de pétrole/ acétate d'éthyle (3:1) pour l'élution. On recristallise le solide résultant à partir du diéthyléther/éther de pétrole pour donner 210 mg de 4-(2-hydroxyphényl)-2,2-5 diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de Pf 139-140°C.

On prépare le 4-(2-méthoxyphényl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On ajoute 2,34 g de 2-iodoanisol à la température 10 ambiante à une solution de 9 mg de chlorure de palladium

(II), 26 mg de triphénylphosphine et 19 mg d'iodure de cuivre (I) dans 2 5 ml de diéthylamine. On traite ce mélange avec 1,85 g de 4-(1,l-diméthyl-2-propynyloxy) benzonitrile et on agite le mélange résultant pendant 15 48 heures. On fait évaporer le mélange et on dissout le résiud dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/ 20 éther de pétrole (1:4) pour l'élution pour donner 0,99 g de 4-[1,l-diméthyl-3-(2-méthoxyphényl)-2-propynyloxy] benzonitrile sous la forme d'une huile.

(B) On dissout 0,99 g de 4-[1,l-diméthyl-3-(2-méthoxyphényl ) -2-propynyloxy] benzonitrile dans 10 ml de 1,2-

25 dichlorobenzène et on chauffe au reflux pendant 1,5 heure. Après refroidissement, on fait évaporer la solution et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:4) pour l'élution. Après recristallisation à partir de 30 1'éther de pétrole (Peb 60-80°C) on obtient 480 mg de 4-(2-méthoxyphényl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de Pf 109-111°C.

EXEMPLE 60

On chauffe 1,58 g de 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-

93

2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile et 1,05 g de méthanethiolate de sodium à 100°C pendant 20 minutes dans 15 ml de diméthylformamide. On laisse le mélange refroidir à la température ambiante puis on le verse dans de l'eau et du diéthyléther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2M et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique trois fois avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (2:3) pour l'élution. Après recristallisation du produit à partir du toluène, on obtient 1,1 g de 4-(5-cyano-2-hydroxyphényl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de Pf 213-215°C.

On prépare le 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On ajoute 5,18 g de 3-iodo-4-méthoxybenzonitrile à la température ambiante à une solution de 18 mg de chlorure de palladium (XI), 52 mg de triphénylphosphine et 38 mg d'iodure de cuivre (I) dans 100 ml de diéthyl-amine. On ajoute 3,7 g de 4-(1,l-diméthyl-2-propynylo-xy)benzonitrile et on agite le mélange sous une atmosphère d'azote pendant 2 jours. On fait évaporer le mélange et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:2) pour l'élution pour donner 4,8 g de 3-[3-(4-cyanophénoxy)-3-méthyl-l-butyn-l-yloxy]-4-méthoxybenzonitrile sous la forme d'un solide que l'on utilise sans autre purification.

(B) On chauffe au reflux 4,8 g de 3-[3-(4-cyanophénoxy)-3-méthyl-l-butyn-l-yloxy]-4-méthoxybenzonitrile pendant

94

2,5 heures dans 50 ml de 1,2-dichlorobenzène et on laisse refroidir à la température ambiante On fait évaporer le mélange et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pé-5 trole (1:2) pour l'élution. On recristallise le produit à partir de 11isopropanol pour donner 3,8 g de 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de Pf 137-139°C.

EXEMPLE 61

10 On dissout 400 mg de 3-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-

diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine-N-oxyde dans 10 ml d'anhydride acétique et on chauffe au reflux pendant 8 heures. Après enlèvement du solvant par évaporation on dissout le résidu dans l'éthanol et on ajoute 15 mg 15 d'hydrure de sodium à 80% (p/p). Après avoir agité pendant 30 minutes, on fait évaporer le mélange et on dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait avec de l'acétate d'éthy-20 le, puis on la rend basique avec une solution de bicarbonate de sodium et l'on réextrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du métha-25 nol/acétate d'éthyle à 8% (v/v) pour l'élution pour donner 310 mg de 3-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-2(1H)-pyridone de Pf 196-197°C après recristallisation à partir du t-butyl-méthyl-éther.

On prépare le 3-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-30 2H-l-benzopyran-4-yl) pyridine -N-oxyde utilisé comme produit de départ comme suit :

(A) On ajoute 10,25 g de 3-iodopyridine à la température ambiante à une solution de 4 4 mg de chlorure de palladium (II), 131 mg de triphénylphosphine et 95 mg

95

d1iodure de cuivre (I) dans 200 mg de diéthylamine. On ajoute alors 9,25 g de 4-(1,l-diméthyl-2-propynyloxy) benzonitrile et on agite le mélange pendant 3 jours. On fait évaporer le mélange et on répartit le résidu 5 entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (11:9)

pour l'élution pour donner 11,8 g de 4-[1,l-diméthyl-3-10 (3-pyridyl)-2-propynyloxy]benzonitrile sous la forme d'une huile.

(B) On chauffe au reflux 11,8 g de 4-[1,l-diméthyl-3-(3-pyridyl)-2-propynyloxyjbenzonitrile dans 75 ml de

1,2-dichlorobenzène pendant 3,5 heures. On laisse le 15 mélange réactionnel refroidir à la température ambiante puis on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de 1' acétate d'éthyle. pour l'élution. Après recristallisation à partir du cyclo-hexane, on obtient 6,7 g de 2,2-diméthyl-4-(3-pyridyl)-20 2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile de Pf 98-99°C.

(C) On dissout 2,1 g de 2,2-diméthyl-4-(3-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on agite à la température ambiantesous une atmosphère d'hydrogène avec 50 mg de palladium à 10% sur char-

25 bon de bois pendant un total de 30 heures avec plusieurs changements de catalyseur. On filtre le mélange et on faitévaporer le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution. On obtient 910 mg de 2,4-dihydro-2,2-30 diméthyl-4-(3-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile sous la forme d'une huile.

(D) On ajoute 610 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution de 792 mg de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-pyridyl)-2H-l-benzopyrane-6-carbonitrile dans 15 ml de

35 dichlorométhane. Après avoir agité à la température am

96

biante pendant une heure on lave le mélange avec une solution de bisulfite de sodium et une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On cristallise 5 le résidu à partir du t-butyl-méthyl-éther pour donner 710 mg de 3-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine-N-oxyde sous la forme d'un solide de Pf 134-137°C.

EXEMPLE 6 2

10 On ajoute 0,95 g de chlorure d'aluminium à 0°C

à 0,6 g de 4-(2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinol dans 50 ml de nitrométhane. On agite le mélange pendant 5 minutes puis on ajoute 0,51 ml de chlorure d'acétyle à 0°C. Après avoir agité à 0°C pendant en-15 core 15 minutes et à 20°C pendant 15 minutes, on enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On sèchè la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On dissout le 20 résidu dans l'éthanol et on le traite avec 0,1 g d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale. Après avoir agité pendant 2 0 minutes on enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase 25 aqueuse avec de l'acide acétique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique et on fait évaporer pour donner 2 70 mg d'une huile. On dissout cette huile dans l'acide chlorhydrique éthanolique et on fait évaporer la solution. On recristallise le rési-30 du à partir de 1'isopropanol pour donner le chlorhydrate de 4-(6-acétyl-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinol de Pf 229-231°C. (décomposition).

EXEMPLE 63

On ajoute 0,66 g de N,N,N',N'-tétraméthyléthylène-

°ï

97

diamine à 30 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange vers -78°C. On ajoute 2,3 ml d'une solution 2,5M den-butyllithium dans le n-hexane, on agit le mélange à 678°C pendant 10 minutes puis on ajoute 1 g de 3-(N,N-5 diéthylcarbamoyloxy)pyridine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Au bout d'encore 50 minutes à -78°C on ajoute goutte à goutte 1 g de 2,2-diméthylchromanone dans 5 ml de tétrahydrofuranne en agitant et on maintient le mélange à -78°C pendant 1 heure puis on le laisse refroidir 10 à la température ambiante. On enlève le solvant par

évaporation et on agite le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acé-15 tone/étherde pétrole (1:1) pour l'élution pour donner

60 mg de 4-(2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinol de Pf 228-230°C après recristallisation à partir de 1 ' isopropanol.

Les exemples suivants présentent des préparations 2 0 pharmaceutiques typiques contenant les composés fournis par l'invention :

EXEMPLE A

On peut préparer des comprimés contenant les ingrédients suivants de façon classique :

25 Ingrédient Par cpmprimé

Composé de formule I 5 mg lactose 125 mg amidon de maïs 65 mg talc 4 mg

30 stéarate de magnésium 1 mg

Poids d'un comprimé 200 mg

98

EXEMPLE B

On peut préparer des capsules contenant les ingrédients suivants de façon classique :

Ingrédient Par capsule

Composé de formule I 10 mg lactose 165 mg amidon de maïs 2 0 mg talc 5 mg

Poids d'une capsule pleine 200 mg

10

15

20

25

30

99

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale où R représente un hydrogène, halogène, trifluoromé-thyle, nitro, cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur carbonyle, alcoyle inférieur thio, alcoyle inférieur sulfonyle, alcanoyle inférieur , aroyle, carbamoyle, mono (alcoyle inférieur)carbamoyle ou di(alcoyle inférieur) carbamoyle, R^ représente un hydrogène, phényle ou alcoyle inférieur, R3 représente un hydrogène, ou un

   45,.

   alcoyle inférieur, R et R représentent chacun un hy-

   4 5

   drogène ou R représente un hydroxy et R représente un

   4 5

   hydrogène ou R §t R représentent ens.emble une liai-

   C

   son carbone-carbone et R représente un groupe aryle ou N-hétéroaryle portant un groupe hydroxy en position 2 ou, dans le cas d'un groupe N-hétéroaryle, également un groupe N-oxyde en position 2,

   et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés de formule I qui sont basiques, procédé dans lequel

   (a) pour préparer un composé de formule I où R représente un groupe aryle ou N-hétéroaryle portant un groupe hydroxy en position 2, on transforme le groupe alcoxy inférieur dans un composé de formule générale

   II

   où R , R-

   R'

   R'

   et R. ont la signification donnée 6 0

   dans la revendication 1 et R' représente un groupe aryle ou N-hétéroaryle portant un groupe alcoxy inférieur en position 2,

   en un groupe hydroxy, ou

   &

   100

   r 6

   (b) pour préparer un composé de formule I où R représente un groupe N-hétéroaryle portant un groupe N-oxyde en position 2, on oxyde un composé de formule générale

   III

   10

   R2,

   4 5

   R et R ont la signification donnee dans ou R , R , R

   fi 1

   la revendication 1 et R représente un groupe N-hétéroaryle ayant un atome d'azote en position 2.

   ou g

   (c) pour préparer un composé de formule I où R repré-15 sente un groupe N-hétéroaryle portant un groupe hydroxy en position 2 et ayant un atome d'azote en position 3, on fait réagir un composé de formule générale

   5

   4

   20

   IV

   où R1, R^, R3, R4 et R5 ont la signification donnée 25 dans la revendication 1 et R^2 représente un groupe N-hétéroaryle ayant un atome de carbone en position 2

   et portant un groupe N-oxyde en position 3,

   avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur et on hydrolyse le produit obtenu, ou

   30 (d) pour préparer un composé de formule I où R4 et R5

   ✓ fi représent chacun un hydrogène et R représente un groupe

   N-hétéroaryle portant un groupe N-oxyde en position 2,

   101

   on cyclise un composé de formule générale

   12 3

   où R , R et R ont la signification donnée dans la

   6 3

   revendication 1 et R représente un groupe N-hétéroaryle portant un groupe N-oxyde en position 2,

   ou

   (e) pour préparer un composé de formule I où R1 représente un alcoyle inférieur sulfonyle, on oxyde un composé de formule I où R1 représente un alcoyle inférieur thio, ou

   (f) pour préparer un composé de formule I où R1 représente un alcanoyle inférieur ou un aroyle on traite de manière appropriée avec un alcanoyle inférieur ou un aroyle un composé de formule I où R1 représente un hydrogène, ou g

   (g) pour préparer un composé de formule I où R représente un groupe 2-pyridyl-N-oxyde portant un groupe alcoxy inférieur en position o ou p par rapport au groupe N-oxyde on fait réagir un composé de formule I £

   où R représente un groupe 2-pyridyl-N-oxyde portant un atome d'halogène en position o ou p par rapport au groupe N-oxyde avec un alcoxyde inférieur de métal alcalin à une température élevée; ou

   4 5

   (h) pour préparer un composé de formule I ou R et R

   g représentent chacun un hydrogène et R représente un groupe N-hétéroaryle substitué par un hydroxy et portant un groupe N-oxyde en position 2, on hydrogène de façon

   4 5

   catalytique un composé de formule I ou R et R représen-

   6 ✓

   tent chacun un hydrogène et R représente un groupe N-hétéroaryle substitué par u-n benzyloxy et portant un groupe N-oxyde en position 2,ou,

   (i) pour préparer un composé de formule I où R4 et R5 représentent ensemble une liaison carbone-carbone et

   102

   représente un groupe 3-hydroxy-4-pyridyle, on fait réagir une 3-[N,N-di(alcoyle'inférieur)carbamoyloxyj-pyri-dine avec un composé . de formule générale

   O

   12 3

   où R , R et R ont la signification donnée dans la revendication 1,

   10 en présence d'un composé d'alcoyle de métal alcalin, et/ou

   (j) si on le désire, on sépare un mélange de racémates diastéréoisomériques obtenus en les racémates diastéréo-isomériques ou les diastéréoisomères optiquement purs et/ou

   (k) si on le désire, on dédouble un racémate obtenu en les antipodes optiques, et/ou

   (1) si on le désire, on sépare un mélange cis/trans 20 obtenu en les isomères cis et trans, et

   (m) si on le désire, on transforme un composé basique de formule I obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable.

   25

   30

   103

   2. Procédé selon la revendication 1, où R1. représente un hydrogène, halogène, nitro, cyano, alcoyle inférieur,

   alcoxy inférieur carbonyle, alcoyle inférieur thio,

   alcoyle inférieur sulfonyle, alcanoyle inférieur, car-

   5 bamoyle, mono(alcoyle inférieur)carbamoyle, ou di-al-

   2 3

   coyle inférieur)cabamoyle, R et R représentent cha-

   4 5

   cun un hydrogène ou un alcoyle inférieur et R et R représentent chacun un hydrogène ou représentent ensemble une liaison carbone-carbone.

   10 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, où R1 représente un nitro, cyano ou alcanoyle inférieur .

   4. Procédé selon la revendicaiton 3, où R représente un nitro, cyano, ou acétyle.

   15 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications

   2 3

   1 à 4, où R et R représentent chacun un alcoyle inférieur .

   2 3

   6. Procédé selon la revendication 5, où R et R représentent chacun un méthyle.

   20 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications

   1 à 6, où R4 et R5 représentent chacun un hydrogène, 4 5

   ou R et R représentent ensemble une liaison carbone-carbone .

   8. Procédé selon l'une quelconque des revendications

   C

   25 1 à 7, où R représente un groupe N-hétéroaryle portant un groupe N-oxyde en position 2.

   g

   9. Procédé selon la revendication 8, où R représente un groupàe 2-pyridyl-N-oxyde qui est éventuellement substitué par un halogène, amino, hydroxy, benzyloxy, phé-

   30 nyle, (alcoyle inférieur)-phényle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoxy inférieur carbonyle.

   10. Procédé selon l'une quelconque des revendications

   1 à 9, où R1 représente un nitro, cyano ou acétyle,

   2 3 4 5

   R et R représentent'chacun un méthyle, R et R re-

   6

   35 présentent enèettible une liaison carbone-carbone et R re

   104

   présente un groupe 2-pyridyl-N-oxyde qui est éventuellement substitué par un halogène, amino, hydroxy, benzyloxy, phényle, (alcoyle inférieur)-phényle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur carbonyle.

   5 11. Procédé selon la revendication 2, où l'on prépare le

   2-(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

   12. Procédé selon la revendication 2, où l'on prépare le 10 2-(6-acétyl-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-

   yl)pyridine N-oxyde,

   13. Procédé selon la revendication 2, où l'on prépare le 2- ( 6-cyano-3 ,4-dihydro,.2 ,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

   15 14. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare le 2-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridine N-oxyde,

   15. Procédé de préparation d'un médicament,en particulier destiné à être utilisé pour combattre ou prévenir l'hyper-

   20 tension, les défaillances cardiaques par congestion, l'angine de poitrine, les maladies vasculaires périphériques et cérébrales et les désordres de la musculature lisse,

   procédé dans lequel on amène un composé de formule I exposé dans la revendication 1 ou un sel d'addition 25 d'acides pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé qui est basique sous une forme posologique galénique.

   16. Application d'un composé de formule I exposée dans la revendication 1 ou d'un sel d'addition d'acides d'un

   30 tel composé qui est basique à la préparation d'un médicament pour combattre ou prévenir l'hypertension, les défaillances cardiaques par congestion, l'angine de poitrine, les maladies vasculaires périphériques et cérébrales et les désordres de la musculature lisse. 35 17. L'invention telle que décrite ci-dessus.

   105

   18 . Composé de formule générale où R"*" représente un hydrogène, halogène, trif luorométhyle, nitro, cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur carbonyle, alcoyle inférieur thio, alcoyle inférieur 10 sulfonyle, alcanol inférieur, aroyle, carbamoyle,

   mono(alcoyle inférieur)-carbamoyle ou di(alcoyle inférieur ) -carbamoyle 2

   R représente un hydrogène , alcoyle inférieur ou phé-3

   nyle, R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur,

   15 R4 et R5 représentent chacun un hydrogène ou R4 repré-

   5 4

   sente un hydroxy et R représente un hydrogène ou R et

   5

   R représentent ensemble un liaison carbone-carbone et R^ représente un groupe aryle ou N-hétéroaryle portant un groupe alcoxy inférieur en position 2. 20 19. Composé de formule générale où R1 représente un hydrogène, halogène, trifluorométhyle, nitro,cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur 30 carbonyle, alcoyle inférieur thio, alcoyle inférieur sulfonyle, alcanoyle inférieur, aroyle, carbamoyle,

   mono-alcoyle inférieur )-carbamoyle ou di ( alcoyle infé-

   2

   rxeur ) -carbamoyle, 1 représente un hydrogène, alcoyle

   < 3

   inférieur ©u phényle, R représente un hydrogène ou

   ^ 5

   un alcoyle inférieur, R et R rep-résentent chacun un hydrogène ou R représente un hydroxy et R? représente

   % 4 Si un hydrogène, ©u- R et- r eprêsent enfe ensemble une

   106 61

   liaison carbone-carbone et R représente un groupe N-hétéroaryie ayant un atome d'azote en position 2. 20. Composé de formule générale où R1 représente un hydrogène, halogène, trifluoro-5 méthyle, nitro, cyano- alcoyle inférieur ,alcoxy inférieur carbonyle, alcoyle inférieur thio, alcoyle inférieur sulfonyle, alcanoyle inférieur, aroyle, carbamoyle, mono(alcoyle inférieur)-carbamoyle ou di(alcoyle

   2

   inférieur )-carbamoyle, R représente un hydrogène, al-

   3

   10 coyle inférieur ou phényle, R représente un hydrogène

   4 5

   ou un alcoyle inférieur, R et R représentent chacun

   4 5

   un hydrogène ou R represente un hydroxy et R représente un hydrogène ou R et R représentent ensemble

   6 2

   une liaison carbone-carbone et R représente un grou-15 pe N-hétéroaryle ayant un atome de carbone en position 2 et portant un groupe N-oxyde en position 3.

   2j. Composé de formule générale où R1 représente un hydrogène, halogène, trifluorométhyle, nitro, cyano, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur 20 carbonyle, alcoyle inférieur thio, alcoyle inférieur sulfonyle, alcanoyle inférieur, aroyle, carbamoyle,

   mono(alcoyle inférieur)-carbamoyle ou di(alcoyle inférieur

   2 *

   carbamoyle,. et R représente- ro* hydrogène, alcoyle in-

   * , 3

   ferieur ou phényle, R représente un hydrogène ou un

   * 63

   25 alcoyle inférieur et R représente un- groupe N-hétéroaryle portant ua groupe N-oxyde en position 2.