MC1194A1

MC1194A1 - Benzylpyrimidines et procede pour leur preparation

Info

Publication number: MC1194A1
Application number: MC781301A
Authority: MC
Inventors: I Kompis; A Wick
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-05-05
Filing date: 1978-05-02
Publication date: 1979-02-23
Also published as: IT1096292B; DK143447B; DK143447C; IL54598A0; US4254286A; DK195678A; ES469450A1; FI781350A7; PT67994B; FR2389611B1; NO781587L; PT67994A; SE7805186L; JPS53137978A; GB1583817A; IT7823093A0; FR2389611A1; CA1084498A; DE2819212A1; ATA320578A

Description

1

La présente invention concerne de nouvelles benzylpyri-midines, plus précisément des 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines substituées de formule générale

10

R

"1 2 '

dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alkyle à 1-6 c, représente . un groupe alkyle à 1-3 c et R^ représente le groupe méthylène ou un groupe alkylidène 15 .^ 2-4 c' leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables et un procédé pour leur préparation.

1 2

Les groupes alkyle a 1-6 c que représentent R et R

peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et ce sont par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-

20- butyle, sec.-butyle', tert.-butyle, etc. Les groupes alkylidène

à 2-4 c sont les groupes éthylidène, propylidène, isopropyli-

dène, butylidène, isobutylidène et sec.-butylidène.

Des composés de formule (i) préférés sont, d'une part, 12'

ceux dans lesquels R et R représentent chacun un groupe alkyle 25 à l~3_ c.,-. en particulier un groupe méthyle ou éthyle, et, d'autre part, ceux dans lesquels R^ représente un groupe alkyle à 1-3 c et R^ représente le groupe méthylène ou le groupe éthylidène.

Des exemples de composés de formule (l) suivant l'inven-50 tion sont :

- la 2,4-diamino-5-(4-isopropényl-3»5-diméthoxybenzyl)~ pyrimidim

- la 2,4-diamino-5-(3-éthoxy~4-isopropényl-5-méthoxybenzyl)~ pyrimidine,

- la 2,4-diamino-5-(3 > 5-diéthoxy-4-isopropénylbenzyl)-pyrimidine,

2

10

15

- la 2,4-diamino-5-£3,5-diméthoxy-4-/2-(2-butényl)./-benzylJ-pyrimidine,

- la 2,4--diamino-5--j3*5-diéthoxy-4-i/*2-(2--butényl}7-benzyl? -pyrimidine,

- la 2,4-diamino-5-^3»5-<iiniéthoxy-4-^3-(2-pentényl)y-benzy3l-pyrimidine et

- la 2,4-diamino-5- £3»5-diéthoxy-4-£3-(2-pentényl).7-benzylJ-pyrimidine.

Le procédé suivant l'invention pour la préparation des benzylpyrimidines de formule (i) précitée et de leurs sels est caractérisé par le fait que a) on déshydrate, le cas échéant avec élimination simultanée des groupes protecteurs de groupe amino, un composé de formule

II

f?20

H5 UN

A O ,5

dans laquelle R , R et H ont les significations précitées, R"^ représente un groupe alkyle à 1-4 c et R représente de l'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe amino, ou que b) on fait réagir avec de la guanidine ou un sel de

20 guanidine un composé de formule

R O

III

¥l20

Il dans laquelle les groupes R à R ont les significations précitées et Z représente un groupe de l'une des deux formules

S

3

- CH2 - CH (CN) - CH (0R7)2 et - CH2 - C ( = CHY ) CN dans lesquelles chaque groupe R7 représente un groupe alkyle â-1-4 c ou les deux groupes R7 représentent ensemble un groupe alki lène à 1-4 C et Y représente un groupe sortant, ou que c) dans un composé de formule

10

15

IV

p "5 4

dans laquelle R , R et R ont les significations précitées, on éthérifie le groupe hydroxy en un groupe alcoxy à 1-6 c ou que d) d'un composé de formule

20

25

30

35

VIII

dans laquelle X représente du chlore ou du brome et r'', R2, R^ et R^" ont les significations précités, on élimine par réduction le substituant X,

et que, si on le désire, on transforme un composé de formule (i) ainsi obtenu en un sel d'addition acide.

Suivant la variante a) du procédé suivant l'invention, on déshydrate un composé de formule II. Cette déshydratation peut être effectuée de manière connue en soi, c'est-à-dire suivant des méthodes connues pour*1*élimination d'eau d'alcools secondaires ou tertiaires (voir par exemple Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", vol. 1-5t john Yfiley & Sons, Inc., N.Y. 1967-1975). On l'effectue de préférence en présence de déshydratants acides tels que des acides minéraux ou organiques (par exemple, HC1, HBr, acide p-toluènesulfonique), avantageusement h

4

en solution hydroalcoolique, à pH inférieur à 5, le mélange de réaction étant maintenu à une température comprise entre la température ambiante et sa température de reflux. Toutefois, on peut également opérer en suspension en utilisant un solvant orga-5 nique tel que du tétrahydrofuranne, du dioxanne, du diméthylsul-foxyde, etc. On peut néanmoins réaliser également la déshydratation de manière purement thermique, c'est-à-dire par chauffage dans un solvant approprié, à environ 100°C jusqu'à la température de reflux du mélange.

10 Dans les conditions d'une déshydratation acide, les groupes protecteurs de groupe amino qui sont éventuellement présents dans un composé de formule II, par exemple des groupes acyle (tels que formyle, acétyle, trifluoracétyle), alcoxycar-bonyle (tels que tert.-butoxycarbonyle) ou aralcoxycarbonyle 15 (tels que benzyloxycarbonyle) sont éliminés avec formation d.e groupes amino.

Suivant la variante b) du procédé suivant l'invention, on fait réagir un composé de formule III avec de la guanidine ou un sel de guanidine. La réaction peut être effectuée de ma-20 nière connue en. soi, par exemple dans un solvant organique tel qu'un alcanol (méthanol, éthanol), du diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde ou de la N-méthylpyrazolone, à une température comprise entre 25 et 200°C, de préférence entre 50 et 170°C. Comme sels de guanidine, on peut utiliser par exemple le carbo-25 nate ou le chlorhydrate. Des exemples représentatifs des groupes labiles représentés par le symbole Y dans la formule III sont par exemple des groupes alcoxy, tels que des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, etc., des groupes alkylthio, des groupes amino, des groupes amino substitués par des restes aliphatiques, aro-30 matiques ou hétérocycliques, tels que des groupes alkylamino,

benzylamino, arylamino (par exemple anilino substitué ou naphtyl-amino), dialkylamino, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino ou morpholino. On préfère particulièrement le reste anilino dont le noyau phényle peut être éventuellement substitué une ou plu-35 sieurs fois par des atomes d'halogène ou des groupes alky-le ou alcoxy.

5

Les composés de formule III servant de matières premières peuvent être préparés selon le schéma de réactions suivant

10

CHO VI

15

20

FPo cho v r2o

25

1. nc—ch2—ch2or7

2. hor7

+ h2c

• cn /

\

ch2v

30

r2o

35

chy r20

III-l

III-2

6

Par analogie avec la manière décrite ci-dessus en variante a), on déshydrate un composé de formulé VI (décrit par exemple dans le brevet belge n° 818 131) en un composé de formule V que l'on transforme ensuite, par analogie avec les méthodes 5 décrites dans ce brevet belge n° 818 131» soit, par condensation avec un bêta-alcoxy-propionitrile et addition subséquente d'un

7

alcanol R OH, en un composé de formule III-1, soit, par condensation catalysée par une base avec un propionitrile substitué de formule Y - CH^ - Cï^ - CN dans un solvant aprotique polaire, 10 en un composé de formule III-2.

Les composés intermédiaires de formule V sont des composés nouveaux et forment également l'objet de la présente invention.

Par réaction d'un benzaldéhyde substitué de formule V .15 avec le dinitrile malonique, on obtient un composé de formule

R10. "

20

VII

R20

que, par réduction à la température ambiante par un hydrure métallique complexe, par exemple par du borohydrure de sodium, on peut aisément transformer en un composé de formule III-2 25 dans laquelle Y représente un groupe amino.

Suivant la variante c) du procédé suivant l'invention, on éthérifie le groupe hydroxy d'un composé de formule IV. Ceci s'effectue de manière connue en soi, par réaction avec un agent

1 1

d'alkylation de formule R X dans laquelle R a la signification

30 . précitée et X représente par exemple du chlore, du brome ou de l'iode. Cette variante du procédé convient particulièrement pour la préparation de composés de formule I précitée dans la-

a O

quelle R est différent de R . Les composés de départ peuvent être obtenus de manière connue en soi. On peut par exemple les 35 préparer très simplement et avec de forts rendements par démé-thylation partielle de composés 3,5-diméthoxybenzyliques de formule I avec un excès d'éthanethiolate de sodium dans du diméthyl-f ormarnide.

7

L'élimination d'un atome de chlore ou de brome d'un composé de formule VIII, suivant la variante d) du procédé suivant l'invention, peut être réalisée par traitement par un réducteur, de manière connue en soi.: Un réducteur approprié est par exemple le zinc, de préférence sous forme d'amalgame, en solution acétique.

La préparation des composés de formule VIII peut être effectuée d'une manière connue en soi, par exemple suivant l'une des méthodes indiquées dans le schéma de réactions suivant :

8

Schéma de réaction

CHO

10

15

'CN

h2c

\

C00C2HC

ch2ci

R2 d ho

20

h2n

NH--

CH —C

cn cooc2h5

R2Q'

r2o cooc2h5

+ Guanidin

25

30

35

VIII

M

9

Pour la préparation des sels d'addition acide des composés de formule I, en particulier de sels utilisables dans des compositions pharmaceutiques, c'est-à-dire de sels physiologique-ment acceptables, on'peut recourir aux acides minéraux et organi-5 ques couramment utilisés à cet effet, tels que les acides chlor-hydrique, sulfurique, phosphorique, formique, acétique, oxalique, tartrique, maléique, benzoîque, succinique, fumarique, lévulique, salicylique, citrique, isocitrique, adipique, lactique, alpha-cétoglutarique, malique, malonique, glycérique, mévalonique, glu-10 curonique, neuraminique, glutarique, aspartique, gluconique, man-délique, ascorbique, lactobionique, glucoheptonique, glutamique, nicotinique, panthoténique, folique, adénylique, géranylique, cy-tidylique et inosique.

15 activité antibactérienne. Ils inhibent l'acide dihydrofolique-ré-ductase bactérienne (DHFR) et potentialisent en outre l'action de sulfamides et d'autres inhibiteurs de l'acide dihydrofolique-syn-thétase. Des exemples de sulfamides que potentialisent les composés suivant l'invention sont la sulfadiazine, la sulfadiméthoxine 20 la sulfadoxine, le suifaméthoxazole, le suifisoxazole, le sulfa-moxole, le 3-sulfanilamido~4,5-diméthyl-isoxazole, le suifalêne, la sulfamérazine, la 5-méthoxy-sulfadiazine, la sulfaméthazine et la 6-méthoxy-4-sulfanilamido-pyrimidine. Qualitativement, les composés de formule I sont comparables à des benzylpyrimidines 25 de structure analogue, par exemple à la 2,4-diamino-5-(3,4,5-tri-méthoxybenzyl)-pyrimidine, d'une efficacité bien reconnue, ou à la 2,4-diamino-5-(3,5-diméthoxy-4-méthyl-benzyl)-pyrimidine. Par contre, quantitativement, les composés suivant l'invention se distinguent des composés connus par des concentrations 50% plus fai-30 bles pour l'inhibition de la DHFR bactérienne, par exemple dans le cas d'Escherichia çoli, et par des valeurs de Q beaucoup plus élevées (50% d'inhibition de la DHFR chez le rat/50% d'inhibition de la DHFR avec E. coli)» qui constituent une mesure de la sélectivité de l'inhibition de la DHFR bactérienne. 35 On indique dans le tableau suivant ces valeurs pour trois exemples de composés suivant l'invention.

Les composés de formule I sont doués d'une intéressante

10

50% d'inhibition de la

DHFR (mole/1) x lû"8

10

Composé

R1

' R2

R5

E. coli rat/E. coli

1

oc2h5

chx

-C

\H2

oc2h5

0,22

160 000

15

2

och-r

3

/CH3

-c.

v och, 3

0,34

440 000

20

3

och, 3

-C.

Nïï2

oc2h5

0,32

>100 000

Les composés suivant l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques à libération directe 25 ou retardée de la substance active, en mélange avec un support inerte, organique ou minéral, approprié à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, ce support pouvant être par exemple de l'eau, de la gélatine, de la gomme arabique, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, des 30 huiles végétales, des polyalkylèneglycols, de la vaseline, etc.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre présentées sous forme solide, par exemple en comprimés, en dragées, en suppositoires, en capsules, sous forme semi-Solide, par exemple en onguents, ou sous forme liquide, par exemple en so-35 lutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant., elles sont stérilisées et/ou contiennent d'autres adjuvants, tels que des conservateurs, des stabilisants, des mouillants ou des émulsion-nants, des produits pour l'amélioration du goût, des sels pour la

11

modification de la pression osmotique ou des tampons. La préparation de ces compositions pharmaceutiques peut se faire de toute manière usuelle, à la portée du technicien.

En ce qui concerne les compositions permettant l'admi-5 nistration des composés suivant l'invention en association avec des sulfamides, le rapport en poids des deux composants peut varier en dedans de larges limites. Il peut être compris entre 1:40 et 10:1 et, de préférence, entre 1:5 et 5:1. Un comprimé peut contenir par exemple 80 a 400 mg d'un composé de formule 10 I et 400 à 80 mg d'un sulfamide. Dans le cas de compositions contenant un composé de formule I comme seule substance active, on peut considérer, comme valeur d'orientation pour une dose unitaire, 100 à 1 000 mg, cette dose pouvant, suivant les besoins, être administrée une ou plusieurs fois par jour.

15 Exemple 1

On chauffe à reflux pendant une heure, en agitant, une suspension de 31,8 g d'alcool 4- /"(2,4-diamino-5-pyrimidyl)-mé-thyl/-2,6-diméthoxy-alpha,alpha-diméthylbenzylique dans 600 ml de méthanol et 60 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on 20 évapore à sec sous pression réduite. On met le produit restant en suspension dans 300 ml d'eau et, après addition d'ammoniaque à 25%» en refroidissant par de la glace, jusqu'à un pH d'environ 10, on continue d'agiter pendant encore une heure. On essore le produit solide restant, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité 25 et l'on sèche. On recueille ainsi 27,6 g (92%) de 2,4-diamino-5-(4-isopropényl)-(3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidiné. F = 228-229°C (après recristallisation dans du méthanol).

Exemple 2

On chauffe à reflux pendant une heure une solution de 30 5»0 mg d'alcool 4- /"(4-acétylamino-2-amino-5-pyrimidyl)-méthyl/-2,6-diméthoxy-alpha,alpha-diméthylbenzylique dans 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement du mélange de réaction, on amène à pH 10 par addition d'ammoniaque concentrée et l'on extrait à trois reprises avec, chaque fois, 2 ml d'acé-35 tate d'éthyle. On sèche l'extrait et on l'évaporé à sec. Après recristallisation du produit restant dans du méthanol, on recueille 3,2 mg de 2,4-diamino-5-(4-isopropényl-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine. F = 228-229°C.

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Exemple 3

On chauffe à reflux pendant 18 heures, en agitant, une suspension de 280,7 mg de carbonate de guanidine, 162 mg de méthy late de sodium et 273 mg du nitrile de l'acide 4-isopropényl-5 3,5-diméthoxy-alpha-(méthoxyméthylène)-dihydrocinnamique, puis on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite, on délaye et agite pendant 30 minutes avec de l'eau le produit restant et l'on essore le produit brut, solide. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient 180 mg (60%) de 2,4-diamino-10 5-(4-isopropényl-3,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine. F = 228-229°C.

On prépare de la manière suivante le nitrile de départ :

A une solution de 22,4 g de 4-(2-hydroxy-2-propyl)-3,5-diméthoxybenzaldéhyde dans 150 ml de benzène, on ajoute 10 ml de méthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique 2N. Sous atmosphère 15 d'azote, on chauffe le mélange à reflux pendant deux heures, puis on évapore à sec sous pression réduite et l'on fait recristalliser dans du n-heptane le produit restant. On obtient 15 g de 4-isopropényl-3,5-diméthoxy-benzaldéhyde, fondant à 97-98°C.

On chauffe à reflux pendant 24 heures une solution de 20 1 g de 4-isopropényl-3,5-diméthoxy-benzaldéhyde, 0,375 g de bêta-méthoxy-propionitrile et 0,1 g de méthylate de sodium dans 5 ml de méthanol. On élimine alors le solvant, on dissout le produit restant dans 10 ml de benzène et 5 ml d'eau, on sépare la phase benzénique, on la lave à plusieurs reprises avec de l'eau, on 25 sèche et l'on concentre. On obtient 0,92 g de nitrile de l'acide 4-isopropényl-3,5-diméthoxy-alpha-(méthoxyméthylène)-dihydrocin-namique qui présente, après purification chromatographique sur gel de silice avec de l'éther, un point de fusion d'environ 40°C. Exemple 4

30 Dans une solution de 0,73 g de sodium métal dans 25 ml d'éthanol, on introduit 2,85g de carbonate de guanidine et 3»5g de nitrile de l'acide 4-isopropényl-3,5-diméthoxy-alpha-(anilino-méthylène)-dihydrocinnamique et, en agitant, on chauffe la suspension à reflux pendant 18 heures. On évapore alors le solvant 35 sous pression réduite, on délaye le produit restant avec 50 ml d'eau et l'on essore. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient 2,9 g (83%) de 2,4-diamino-5-(4-isopropényl-3,5-di-méthoxy-benzyl)-pyrimidine fondant à 228-229°C.

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On prépare de la manière suivante le nitrile de départ: A une solution, chauffée à 60°C, de 10,3 g de 4-isopro-pényl-3,5-diméthoxy-benzaldéhyde et de 7,7 g de bêta-morpholino-propionitrile dans 8 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, on ajoute 5 0,54 g de méthylate de sodium. Tandis que la température s'élève jusqu'à 70°C, on continue d'agiter pendant 15 minutes, puis on refroidit à 15°C, on dilue par 10 ml d'isopropanol et, en refroidissant avec un mélange d'eau et de glace, on ajoute goutte à goutte un total de 40 ml d'eau. On agite pendant deux heures à 10 0°-5°C la suspension résultante, on filtre et on lave le produit restant avec un mélange froid d'isopropanol et d'eau (1:4, en volumes). Après séchage et recristallisation dans du méthanol, on obtient 13,3 g de nitrile de l'acide 4-isopropényl-3,5-dimé-thoxyalpha-(morpholinométhylène)-dihydrocinnamique fondant à 15 124-125°C,

En agitant, on chauffe pendant une heure à reflux une suspension de 2,4 g d'aniline, 2,2 ml d'acide chlorhydrique concentré et 8,5 g du nitrile de l'acide 4-isopropényl-3,5-dimé-thoxy-alpha-(morpholinométhylène)-dihydrocinnamique dans 30 ml 20 d'isopropanol. Après refroidissement, on essore et l'on sèche les cristaux de nitrile de l'acide 4-isopropényl-3,5-diméthoxy-alpha- (anilinométhylène)-dihydrocinnamique. Après recristallisation dans du méthanol, ce nitrile fond à 188-191°C (rendement: 83%).

25. Exemple 5

On chauffe pendant trois heures à 160°C, en agitant, une suspension de 164 mg de nitrile de l'acide 4-isopropényl-3,5-diméthoxy-alpha-(morpholinométhylène)-dihydrocinnamique et de 0,17-g de carbonate de guanidine dans 0,25 ml de diméthylsulfoxy-30 de. Après refroidissement, on ajoute 1,5 ml d'eau glacée, on agite pendant une heure, on essore le produit brut, solide, on le lave avec un peu d'eau et d'acétone et on le sèche. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient la 2,4-diamino-5-(4-isopropényl-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine pure, fondant à 35 228-229°C.

Exemple 6

Dans une solution d'éthylate de sodium fraîchement préparée à partir de 1 g de sodium et de 50 ml d'éthanol, on intro-

S

14

duit 5,5 g de nitrile de l'acide 3,5-diéthoxy-4-isopropényl-al-pha-(anilinométhylène)-dihydrocinnamique et 8,1 g de carbonate de guanidine. On chauffe le mélange à reflux pendant 60 heures, puis on élimine le solvant par évaporation, on met en suspension 5 dans de l'eau glacée le produit restant, on essore et l'on fait recristalliser le produit brut dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient ainsi 4,5 g de 2,4-diamino-5-(3»5-diéthoxy-4-isopropénylbenzyl)-pyrimidine fondant à 197-198°C.

10 On obtient de la manière suivante le nitrile de départ:

On chauffe à reflux pendant deux heures une solution de 24 g de 2,6-diéthoxy-4-formylbenzoate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol, 13,2 g d'orthoformiate d'éthyle et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on concentre sous pression réduite. On 15 dissout dans 500 ml d'éther le produit restant, huileux, et l'on introduit goutte à goutte cette solution dans une solution de Grignard ayant été préparée à partir de 6,5 g de magnésium, 42,6g d'iodure de méthyle et 240 ml d'éther. On chauffe à reflux pendant trois heures le mélange de réaction, puis on le refroidit 20 à la température ambiante et l'on y ajoute 30 ml d'eau et 30 ml de soude caustique 3N. On sépare la phase éthérée, on lave avec 30 ml de soude caustique 3N et l'on épuise les phases aqueuses par extraction avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on concentre à 150 ml, on ajoute 60 ml d'une solution normale 25 d'acide chlorhydrique et l'on secoue pendant 15 minutes à la température ambiante. Le traitement de la phase éthérée fournit 21 g de 3,5-diéthoxy-4-isopropényl-benzaldéhyde fondant à 60°C.

On chauffe à 60°C une solution de 11 g de ce 3,5-dié-thoxy-4-isopropényl-benzaldéhyde et de 7 g de bêta-morpholino-30 propionitrile dans 100 ml de diméthylformamide. Après addition de 1,1 g de méthylate de sodium, on agite pendant 30 minutes, on élimine le solvant par distillation, on essore le produit restant et on le lave à deux reprises avec, chaque fois, 100 ml d'éther. On obtient 12,5 g de nitrile de l'acide 3,5-diéthoxy-4-35 isopropényl-alpha-(morpholinométhylène)-dihydrocinnamique, fondant à 75-80°C après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole.

Dans un mélange, refroidi par de la glace et constitué

15

par 3,6 ml d'aniline et 2,25 ml d'acide acétique, on introduit une solution de 12 g de nitrile de l'acide 3,5-diéthoxy-4-iso-propényl-alpha-(morpholinométhylène)-dihydrocinnamique dans 20ml d'isopropanol. On chauffe pendant 90 minutes à 80°C, on ajoute 5 40 ml d'eau, on refroidit à 10°C et l'on essore. Après lavage du produit cristallin restant avec de l'eau et de l'éther, on obtient 9,5 g du nitrile de l'acide 3,5-diéthoxy-4-isopropényl-alpha-(anilinométhylène)-dihydrocinnamique, fondant à 176-178°C. Exemple 7

10 On agite pendant deux heures à la température ambiante un mélange constitué par 9,4 g de 2,4-diamino-5-(3-hydroxy-4-iso-propényl-5-méthoxybenzyl)-pyrimidine, 65,6 ml de solution normale de soude caustique, 130 ml d'éthanol aqueux à 50% et 11,12 g de sulfate d'éthyle. On chasse alors l'éthanol par évaporation, on 15 dilue avec 50 ml d'eau le produit restant, on alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée et l'on essore le produit brut. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient 5,5 g de 2,4-dia-mino-5-(3-éthoxy-4-isopropényl-5-méthoxybenzyl)-pyrimidine, fondant à 197-199°C.

20 On prépare de la manière suivante la pyrimidine de dé

part :

Dans une suspension de 10,4 g d'hydrure de sodium (à 50%) dans 130 ml de diméthylformamide, on introduit goutte à goutte, en agitant et sous atmosphère d'azote, une solution de 25 16,1 ml d'éthylmercaptan dans 130 ml de diméthylformamide. Une fois terminé le dégagement gazeux, on agite pendant encore 15 minutes à la température ambiante, on ajoute une solution de 13 g de 2,4-diamino-5-(4-isopropényl-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine dans 260 ml de diméthylformamide, on agite le mélange de 30 réaction pendant six heures à 120°C, on élimine le solvant par

évaporation sous vide poussé, on dissout dans de l'eau le produit solide restant, on filtre et l'on acidifie le filtrat à pH 4 avec une solution normale d'acide chlorhydrique. On amène ensuite la solution acide, par addition d'ammoniaque, à pH 8 et l'on iso-35 le le produit brut, solide (rendement : 98%). Par recristallisation dans du méthanol, on obtient la 2,4-diamino-5-(3-hydroxy-4-isopropényl~5-niéthoxybenzyl)-pyrimidine pure, fondant à 218-219°C.

16

Exemple 8

On chauffe à reflux pendant trois heures, en agitant, une suspension de 4 g d'alcool 4- [{2,4-diamino-5-pyrimidyl)-méthyl/-2,6-diméthoxy-alpha,alpha-diéthylbenzylique dans 72 ml 5 d'éthanol et 7,2 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on évapore à sec sous pression réduite. On met en suspension dans 100 ml d'eau le produit restant, on alcalinise la suspension avec de l'ammoniaque (pH d'environ 10) et l'on continue d'agiter pendant encore deux heures. On délaye encore une fois le produit 10 cristallin avec 50 ml d'eau, on essore et l'on fait recristalliser dans de l'éthanol. On obtient 3,1 g (78%) de 2,4-diamino-5-[*3,5-diméthoxy-4-/3-(2-pentényl)7 benzylj-pyrimidine fondant à 197-199°C.

Exemple 9

15 On chauffe à reflux pendant deux heures une solution de

2 g d'alcool 4-/"(2î4-diamino-5-pyrimidyI)-méthylJ7-2,6-diéthoxy-alpha, alpha-diméthylbeniylique dans 40 ml de méthanol et 4 ml d'acide chlorhydrique concentré. On élimine alors le solvant par distillation, on met en suspension dans l'eau le produit restant 20 et, après addition d'ammoniaque à 25% jusqu'à un pH d'anviron 10, on agite la suspension pendant environ une heure. On essore les cristaux restants, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et l'on sèche. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 1,9 g de 2,4-diamino-5-(3,5-diéthoxy-4-isopropénylbenzyl)-25 pyrimidine. F = 196-198°C.

Exemple 10

Dans une solution de 0,9 g de 2,4-diamino-5-(4-isopropé-nyl-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine dans 100 ml de méthanol, on introduit 3»3 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique. 30 On concentre la solution à 25 ml et, après refroidissement, on essore les cristaux et on les sèche. Le chlorhydrate de 2,4-dia-mino-5-(4-isopropényl-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine ainsi obtenu fond au-dessus de 300°C.

Exemple 11

35 Dans 250 ml d'eau, on dissout 4,5 g de 2,4-diamino-5-

(4-isopropényl-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine et 1,9 g d'acide lactique à 72,5%. On filtre la solution, on concentre à la moitié, on refroidit et l'on essore les cristaux de lactate de 2,4-

17

diamino-5-(4-isopropényl-3,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine, fondant à 287-290°C en se décomposant.

Exemple 12

D'un mélange de 0,8 g de nitrile de l'acide alpha-(ami-5 no-méthylène)-3,5-diméthoxy-4-isopropényl-hydrocinnamique, de

0,56 g de carbonate de guanidine, de 170 mg d'hydroxyde de potassium, de 1,5 ml d'eau et de 10 ml d'alcool iso-amylique, on élimine, par distillation sous pression réduite, environ 2 ml de solvant. On chauffe à reflux à 135°C, pendant 24 heures et en 10 agitant, le mélange restant. Après évaporation à sec, on délaye le produit restant, d'abord avec de l'éther, puis avec de l'eau, on essore et l'on fait recristalliser dans du méthanol. On obtient 0,11 g de 2,4-diamino-5-(3,5-diméthoxy-4-isopropénylbenzyl)-pyrimidine, fondant à 226-229°C.

15 On prépare de la manière suivante le nitrile de départ:

Sous atmosphère d'azote et en agitant, on chauffe pendant 90 minutes à 120°C un mélange de 10,3 g de 3,5-diméthoxy-4-iso-propénylbenzaldéhyde, de 6,7 g de dinitrile malonique et de deux gouttes de pipéridine, puis on refroidit et l'on fait recristalli-20 ser dans du méthanol. On obtient, en un rendement de 80%, le nitrile de l'acide alpha-cyano-3,5-diméthoxy-4-isopropénylcinnami-que. F = 129-131°C.

Dans une suspension de 2,5 g de ce nitrile de l'acide alpha-cyano-3,5-diméthoxy-4-isopropénylcinnamique dans 75 ml d'é-25 thanol et 2 gouttes d'une solution normale de soude caustique, on introduit par portions successives, en agitént et à la température ambiante, 200 mg de borohydrure de sodium. Après quatre heures d'agitation, on évapore à sec la solution, on met en suspension dans de l'eau le produit restant et l'on extrait 30 avec de l'éther. On sèche l'extrait et on l'évaporé à sec. Par chromatographie du produit brut (2,6g) sur colonne garnie de gel de silice, on obtient, avec un mélange benzène/méthanol (9:1 en volumes), le nitrile de l'acide alpha-(aminométhylène)-3,5-di-méthoxy-4~isopropényl-hydrocinnamique. Après recristallisation 35 dans de l'éther, ce composé fond à 122-125°C.

Exemple 13

En agitant, on fait bouillir à reflux jusqu'au lendemain un mélange de 167,7 mg de 2.,6-diamino~4-chloro-5-(3,5-diméthoxy-

18

4-isopropénylbenzyl)-pyrimidine, de 1,6 ml d'acide acétique cris-tallisable, de 10 mg de chlorure mercurique, de 0,2 ml d'eau et de 150 mg de poudre de zinc. On filtre la solution encore bouillante, on lave avec 0,5 ml d'acide acétique cristallisable le 5 zinc n'ayant pas réagi, on dilue le filtrat avec 2 ml d'eau, on alcalinise, tout en refroidissant, avec de l'ammoniaque concentrée et l'on extrait à trois reprises avec, chaque fois, 5ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on sèche, on concentre et l'on fait recristalliser dans du méthanol le produit 10 restant. On obtient 148 mg (73/0 de 2,4-diamino-5-(3,5-diméthoxy-4-isopropénylbenzyl)-pyrimidine. F = 226-229°C.

pendant 90 minutes, un mélange constitué par 10,3 g de 3,5-dimé-15 thoxy-4-isopropénylbenzaldéhyde, 6,7 g de cyanacétate d'éthyle et 2 gouttes de pipéridine, puis on refroidit et l'on fait recristalliser dans du n-heptane. On obtient 12,8 g (85%) d'alpha-cyano-3 ,5-diméthoxy-4-isopropénylcinnamate d'éthyle, composé fondant à 100-102°C.

20 Dans une suspension de 4,3 g de cet alpha-cyano-3,5-di-

méthoxy-4-isopropénylcinnamate d'éthyle dans 80 ml d'éthanol et 2 gouttes de solution normale de NaOH, on introduit en agitant 0,14 g de borohydrure de sodium, ce qui provoque la formation d'une solution. Au bout de 30 minutes, on élimine l'éthanol par 25 évaporation à 40°C sous le vide d'une trompe à.eau, on reprend le produit restant par de l'éther, on lave la solution avec de l'eau et l'on filtre sur gel de silice. On obtient 3,4 g (79,1%) d'alpha-cyano^3,5-diméthoxy-4-isopropényl)-hydrocinnamate d'éthyle fondant à 55°C.

30 Dans une solution de 0,55 g de sodium dans 40 ml d'étha nol absolu, on introduit 2,3 g de chlorhydrate de guanidine. Au bout de 30 minutes, on filtre la suspension et l'on ajoute au filtrat 3,5 g d'alpha-cyano-3,5-diméthoxy-4-isopropényl-hydrocinnamat d'éthyle. On fait bouillir à reflux pendant 18 heures le mélange 35 de réaction, on évapore à sec, on triture à plusieurs reprises avec de l'éther, puis avec de l'eau, le produit restant et l'on essore. On obtient 1,6 g (44%) de 2,6-diamino-5-(3,5-diméthoxy-4-isopropénylbenzyl)-4-pyrimidinol. F = 256-258°C.

On obtient comme suit la pyrimidine de départ : On chauffe à 120°C, dans un ballon ouvert, en agitant et

19

A une suspension de 0,8 g de 2,6-diamino-5-(3,5-dimé-thoxy-4-isopropénylbenzyl)-4-pyrimidinol dans 6,5 g d'oxychlo-rure de phosphore, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 0,65 g de diméthylaniline. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 5 quatre heures. On élimine alors, par distillation sous pression réduite, environ la moitié de 1'oxychlorure de phosphore. On ajoute au produit restant environ 10 g de glace. On laisse la suspension reposer pendant deux jours à la température ambiante, puis on la règle à pH 10 avec de l'ammoniaque concentrée et, 10 deux heures plus tard, on essore le précipité. Par entraînement à la vapeur d'eau, on débarrasse celui-ci de la diméthylaniline. Après refroidissement de la suspension aqueuse, on chromatogra-phie sur gel de silice, avec un mélange benzène/méthanol (9î1 en volumes), la 2,6-diamino-4-chloro-5-(3j5-diméthoxy-4-iso-15 propénylbenzyl)-pyrimidine brute ainsi obtenue et, après évaporation du solvant, on la fait recristalliser dans du méthanol. Rendement : 0,27 g (32?6). Point de fusion : 199-200°C.

Exemple 14

On prépare des comprimés contenant chacun : 20 - 2,4-diamino-5-(3»5-diméthoxy-4-isopropénylbenzyl)-

pyrimidine 80,00 mg

- amidon prégélatinisé 12,50 mg

- carboxyméthylamidon sodique 12,50 mg

- lactose en poudre 131»25 mg 25 - amidon de maïs t 12,50 mg

- stéarate de magnésium ' 1,25 mg

250,00 mg

A cet effet, on granule le mélange humecté d'un peu 30 d'eau, on sèche et l'on comprime.

Exemple 15

Solution injectable contenant, par ml :

- 2,4-diamino-5-(3,5-diméthoxy-4-isopropénylbenzyl)-pyrimidine 20,0 mg

35 - Glycofurol^ (éther polyéthoxyglycolique de l'alcool tétrahydrofurfurylique 0,3 ml

- acide lactique ad pH 4,0 q.s.

- eau q.s.p. 1,0 ml

On stérilise cette solution pendant 20 minutes à 120°Co

20

Claims

REVENDICATIONS

1 - Procédé pour la préparation de benzylpyrimidines de formule générale

R'O

10

15

20

1 2

dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alkyle 3

a 1-6 c, R représente - un groupe alkyle

à -J.-3 c . et R représente le groupe méthylène ou un groupe alkylidène et de leurs sels d'addition acide phy-

siologiquement acceptables, caractérisé par le fait que a) on déshydrate, le cas échéant avec élimination simultanée des groupes protecteurs de groupe amino, un composé de formule

(II)

25

R20

II

F^HN

12 3 ,

30 dans laquelle R , R et R ont les significations precitees,

R représente un groupe alkyle à 1-4 c et R représente de l'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe amino, ou que b) on fait réagir avec de la guanidine ou un sel de guanidine un composé de formule

21

1 4

dans laquelle-les groupes R à R ont les significations 10 précitées et Z représente un groupe de l'une des deux formules

-CH2 - CH (CN) - CH (0R7)2 et - CH2 - C ( = CHY) CN

dans lesquelles chaque groupe R7 représente un. groupe alkyle ^ 7 *;a.1-4 c ou les deux groupes R représentent ensemble un 15 groupe alkylène à 1-4 c et Y représente un groupe labile, ou que c) dans un composé de formule;20;25;IV;2 3 4;dans laquelle R , R et R ont les significations précitées,;on etherifie le groupe hydroxy en un groupe alcoxy à 1-6 c ou que;30 d) d'un composé de formule;HO;VIII;35;22;dans laquelle X-représente du chlore ou du brome et R1. R2 3 4;R et R ont les significations précitées, on élimine par réduction le substituant X,;et que, si on le désire, on transforme un composé de formule (I) ainsi obtenu en un sel d'addition acide.;2 - Procédé pour la préparation de benzylpyrimidines de formule générale;1 2;dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alkyle à 1-6 C, R^ représente -1_ _ un groupe alkyle;^..1-3 c . et R^ représente le groupe méthylène ou un groupe alkylidène -à 2-4 c et de leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables, caractérisé par le fait que a) on déshydrate, le cas échéant avec élimination simultanée des groupes protecteurs de groupe amino, un composé de formule dans laquelle R*', R2 et R^ ont les significations précitées,

5 6

R représente un groupe alkyle à 1-4 c et R représente de l'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe amino, ou que b) on fait réagir avec de la guanidine ou un sel de

23

guanidine un composé de formule

R20

Mi

10

15

20

25

A A

dans laquelle les groupes R à R ont les significations précitées et Z représente un groupe de l'une des deux formules

- CH2 - CH (CN) - CH -{0R7)2 et - CH2 - C ( « CHY ) CN dans lesquelles chaque groupe R7 représente un groupe alkyle à 1-4 c ' _ ou les deux groupes R représentent ensemble un groupe alkylène à 1-4 c ' et Y représente un groupe sortant, ou que c) dans un composé de formule

HO

nh2 IV

2 3 4

dans laquelle R , R et R ont les significations précitées,

•30 on -ëthérifie ILe groupe hydroxy en un groupe alcoxy a 1-6 c,

et que, si on "le désire, on transforme un composé

de formule (1) ainsi obtenu en un sel d'addition acide.

24

3 - Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques, caractérisé par le fait que l'on mélange une benzylpyrimidine de formule X suivant la revendication 1 ou un sel d'addition acide, physiologiquement acceptable, de 5 celle-ci, en tant que constituant actif, avec un support inerte, solide ou liquide, non toxique, usuel dans de telles compositions, approprié à l'administration thérapeutique, et que l'on met le mélange ainsi obtenu sous une forme galénique appropriée.

10 4 - Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques, caractérisé par le fait que l'on mélange une benzylpyrimidine de formule I suivant la revendication 1 ou un sel d'addition acide, physiologiquement acceptable, de celle-ci et un sulfamide doué d'activité antibactérienne,

15 en tant que constituants actifs, avec un support inerte, solide ou liquide, non toxique, usuel dans de telles compositions, approprié à l'administration thérapeutique, et que l'on met le mélange ainsi obtenu sous une forme galénique appropriée.

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Conseil en Propriété Industrie 26 bu Boul. Princesse Charlotte

MONTE-CARLO

Charlotte