SK484188A3

SK484188A3 - DERIVATIVES OF BENZOPYRANE, INTERMEDIATE PRODUCTS FOR PRODUCINGì THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS ON THEIR BASE

Info

Publication number: SK484188A3
Application number: SK4841-88A
Authority: SK
Inventors: Michael R Attwood; Philip S Jones; Sally Redshaw
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-07-06
Filing date: 1988-07-04
Publication date: 1998-05-06
Also published as: MX12168A; NO883007D0; IE62258B1; HU202513B; HUT50152A; IE882043L; EP0298452B1; PH27153A; IL86923A; ES2056859T3; NO883007L; AU1855688A; NZ225163A; CZ484188A3; DZ1227A1; YU46918B; JPS6438087A; NO170727C; SK279037B6; PT87913B

Description

Deriváty benzopyránu, medziprodukty pre ich výrobu a farmaceutické prostriedky na ich báze

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov benzopyránu, medziproduktov pre ich výrobu a farmaceutických prostriedkov na báze týchto derivátov.

Podstata vynálezu ného

Predmetom vynálezu sú deriváty vzorca I benzopyránu všeobec-

kde

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoylskupinu alebo karbamoylovú skupinu;

R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;

R⁴ a R⁵ predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka alebo R⁴ predstavuje hydroxyskupinu a R⁵ predstavuje vodík alebo R⁴ a R⁵ predstavujú spoločne väzbu uhlíkuhlík; a

R⁶ predstavuje šesťčlennú monocyklickú N-heteroarylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami dusíka alebo bicyklickú N-heteroarylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho chinolylskupinu alebo izochinolylskupinu, nesúcu hydroxyskupinu alebo N-oxidovú skupinu v polohe 2, pričom hore uvedená monocyklická alebo bicyklická heteroarylskupina prípadne obsahuje jeden alebo viaceré prídavné substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, aminoskupinu, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenylskupinu, alkylfenylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;

a farmaceutický použitelné adičné soli derivátov vzorca I, ktoré majú bázický charakter, s kyselinami.

Hore uvedené deriváty benzofuránu sú nové zlúčeniny vykazujúce cenné farmakologické vlastnosti.

Alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka samotnou alebo v kombinácii sa rozumie alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje 1 až 7, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina apod.

Alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka a to samotnou alebo v kombinácii sa rozumie alkylová skupina tak, ako je definovaná hore, ktorá je viazaná cez atóm kyslíka. Ako príklady alkoxyskupín s 1 až 7 atómami uhlíka je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu apod. Ako príklady alkoxyxarbonylových skupín s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti je možné uviesť metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu apod.

Alkanoylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka sa rozumie primárna alebo sekundárna alkanoylová skupina s až 7 atómami uhlíka, ako je acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, izobutyrylová skupina apod.

Prípadne substituovanou benzoylovou skupinou, ako je napríklad nitrobenzoylová skupina, sa rozumie napríklad p-nitrobenzoylová skupina, zatial čo halogénbenzoylovou skupinou sa rozumie napríklad o-, m- alebo p-jódbenzoylová skupina.

Šesťčlennou N-heteroarylovou skupinou s 1 alebo 2 atómami dusíka, chinolylovou skupinou alebo izochinolylovou zľ skupinou vo význame symbolu R sa rozumejú skupiny, ktoré obsahujú navyše v polohe 2 N-oxidoskupinu a ktoré navyše prípadne obsahujú jeden alebo niekolko ďalších prídavných substituentov zvolených zo súboru, ktorý je tvorený atómom

C halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti. Ako príklady N-heteroarylových skupín je možné menovať: 2-pyridyl-N-oxidovú skupinu,. 3-chlór-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 4-chlór-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-chlór-2pyridyl-N-oxidovú skupinu, 6-chlór-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-amino-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 6-amino-2-pyridylN-oxidovú skupinu, 5-hydroxy-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-benzyloxy-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-fenyl-2-pyridylN-oxidovú skupinu, 5-(4-metylfenyl)-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 3-metyl-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 4-metyl-2-pyridylN-oxidovú skupinu, 5-metyl-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 6metyl-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 4-metoxy-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-metoxykarbonyl-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu,

2-pyrazinyl-l-oxidovú skupinu, 2-pyrimidinyl-l-oxidovú skupinu, 6-pyrimidinyl-l-oxidovú skupinu, 2-chinolyl-l-oxidovú skupinu apod.

V prípade, že substituenty R² a R³ vo všeobecnom vzorci I majú rôzne významy, môžu uvedené zlúčeniny existovať: v racemickej alebo opticky aktívnej forme. Ďalej potom môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I existovať, v racemickej alebo opticky aktívnej forme v prípade, že R⁴ a R⁵ znamená každý atóm vodíka alebo v prípade; že R⁴ a R⁵ znamená každý atóm vodíka alebo v prípade, že R⁴ znamená hydroxyskupinu

Ί a R⁵ znamená atóm vodíka. V prípade, že R² a R³ majú rozdielne významy a buď R⁴ a R⁵ znamenajú obidva atómy vodíka alebo R⁴ znamená hydroxyskupinu a R⁵ znamená atóm vodíka, potom môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I existovať v rôznych diastereomérnych formách. V zlúčeninách všeobecného vzorca I v ktorom R⁴ znamená hydroxyskupinu a R⁵ znamená atóm vodíka, sa môže vyskytovať cis/trans izoméria. Predkladaný vynález zahŕňa spôsob výroby všetkých týchto možných foriem.

Osobitnú podskupinu zlúčenín všeobecného vzorca I predstavujú zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo karbamoylovú skupinu, R² a R³znamenajú obidva atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a R⁴ s R⁵ znamená každý atóm vodíka alebo znamenajú spoločne väzbu uhlík-uhlík.

V zlúčeninách pripravovaných postupom podlá tohto vynálezu znamená R¹ výhodne nitroskupinu, kyanoskupinu alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, najmä nitroskupinu, kyanoskupinu alebo acetylovú skupinu. R² a R³ znamenajú výhodne alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, najmä metylovú skupinu. R⁴ a R⁵ znamená každý atóm vodíka alebo R⁴ a R⁵ znamenajú spoločne väzbu uhlík-uhlík. R⁶ znamená výhodne 2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až atómami uhlíka v alkoxylovej časti.

Z hore uvedených zlúčenín je nutné potom osobitne uviesí. tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená nitroskupinu, kyanoskupinu alebo acetylovú skupinu, R²a R³ znamenajú každý metylovú skupinu, R⁴ a R⁵ znamenajú každý atóm vodíka alebo R⁴ a R⁵ znamenajú spoločne väzbu uhlík-uhlík a R⁶ znamená 2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, pričom táto skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s l až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.

Osobitne výhodne sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:

2- (3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid,

2- (6-äcetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid,

2- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid a

2- ( 6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) 5-fenylpyridín-N-oxid.

Ďalšími výhodnými zlúčeninami vyrábanými pódia vynálezu sú:

2- (6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) 3- metylpyridín-N-oxid,

2- ( 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyrán-4-yl)3- metylpyridín-N-oxid,

2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,

2- (3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl )pyridín-Hoxid,

2- ( 2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl )pyridín-N-oxid,

2- (6-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid,

2- [ 6- (metoxykarbonyl) -2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl ] pyridín-N-oxid,

2- [ 3,4-dihydro-6- (metoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl ] pyridín-N-oxid,

2- (6-karbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid,

2- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyrimidín-l-oxid,

2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)chinolín-l-oxid

2- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-28H-l-benzopyrán-4-yl) chinolín-l-oxid.

Ako príklady dalších zaujímavých zlúčenín vzorca I je možné uviesť:

2- ( 6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,

2-(2,2,6-trimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,

2-[6-(trifluórmetyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid,

2- [ 6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán4-yl]pyridín-N-oxid,

2- (6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid,

2- [ 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-nitrobenzoyl)-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid, ,

2- [ 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-j ódbenzoyl)-2H-l-benzopyrán

4-yl]pyridín-N-oxid,

2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(3-jódbenzoyl)-2H-l-benzopyrán

4-yl]pyridín-N-oxid,

2-[ 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6- (4-jódbenzoyl) -2H-l-benzopyrán4-yl]pyridín-N-oxid,

2-(6-kyán-2-etyl-2-metyl-2H-l-benzopyrän-4-yl )pyridín-N-oxid,

2-(6-acetyl-2-metyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,

2-chlór-6- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán4-yl)pyridín-N-oxid,

4-chlór-2- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán4-yl)pyridín-N-oxid,

2- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) -4metoxypyridín-N-oxid,

2-amino-6- (6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridínN-oxid ,

2-amino-6- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán4-yl)pyridín-N-oxid,

2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) -6metylpyridín-N-oxid,

2- (6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) -4-metylpyridínN-oxid,

2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) -4metylpyridín-N-oxid,

2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5(metoxykarbonyl)pyridín-N-oxid,

5-amino-2- ( 6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl )pyridínN-oxid,

5-amiňo-2- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán4- yl)pyridín-N-oxid,

2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-hydroxypyridín-N-oxid,

5- chlór-2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl )pyridínN-oxid,

5-chlór-2- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán4-y1)pyridín-N-oxid,

2- (6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-fenylpyridínN-oxid,

2-(6-acetyl-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid,

2- (6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) -5-metylpyridínN-oxid,

2- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) -5metylpyridín-N-oxid,

2- (6-bróm-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid, ¹

2- (6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) -5- (4-metylf enyl) pyridín-H-oxid,

2- (6-acetyl-2-metyl-2-f enyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridínN-oxid,

5- benzyloxy-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,

2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5hydroxypyridín-N-oxid, rac-trans-2-(6-kyán-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, rac-cis-2-(6-kyán-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,

6- (6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyrimidín-l-oxid,

2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyrazín-l-oxid, (-)-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid a (+)-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid.

Postupom podía predkladaného vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický použitelné adičné soli tých zlúčenín, ktoré majú bázický charakter, s kyselinami pripravujú tak, že sa

a) oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca III (III)

v ktorom

R^J

R²,

R³,

R⁴ a

R⁰ majú hore uvedený význam a

R⁶¹ znamená šesťčlennú N-heteroarylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami dusíka, chinolylovú skupinu alebo izochinolylovú skupinu, pričom každá z uvedených skupín obsahuje atóm dusíka v polohe 2 a navyše obsahuje aspoň jeden ďalší prídavný substituent zvolený zo súboru, ktorý je tvorený atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxy skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

b) získaná zmes diastreoizomérnych racemátov sa prípadne rozdelí ná diastereoizomérne racemáty alebo na opticky čisté diastereoizoméry,

c) získané racemáty sa prípadne rozštiepia na optické antipódy a/alebo

14a

d) získaná zmes cis/trans izomérov sa prípadne rozdelí na cis- a trans-izoméry a

e) získaná bázická zlúčenina vzorca I sa prípadne premení na farmaceutický použitelnú adičnú sol s kyselinou.

Na oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca III podlá variantu a) postupu podlá vynálezu, je možné používať známe postupy. Tak napríklad je možné zlúčeninu vzorca III oxidovať pôsobením peroxidu vodíka, organickej perkyseliny, ako peroctovej kyseliny, perbenzoovej kyseliny, m-chlórperbenzoovej kyseliny, perftalovej kyseliny apod. ako tiež pôsobením peresteru, metajodistanu sodného, peroxoboritanu sodného v octovej kyseline apod. Oxidácia sa účelne vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogénovanom uhlovodíku (napríklad v chloroforme, dichlórmetáne, dichlóretáne apod.). Ked’ sa ako oxidačné činidlo použije peroxid vodíka, môže sa oxidácia uskutočňovať tiež v kyseline octovej apod. Obyčajne sa oxidácia robí pri teplote medzi asi 0°C a asi 3°C, výhodne asi pri teplote miestnosti.

Rozdelenie zmesi diastereoizomérnych racemátov podlá variantu b) postupu podlá vynálezu, rozštiepenie racemátu podlá variantu c) postupu podlá vynálezu a rozdelenie zmesi cis/trans podlá variantu d) postupu podlá vynálezu sa môže vykonávať podlá metód, ktoré sú známe. Tak napríklad pri použití chromatografickej metódy použitím vhodného rozpúšťadlového systému, pričom v prípade rozštiepenia racemátu musí byt chromatografické prostredie chirálne (napríklad β-cyklodextrín viazaný na silikagél). Kyslé racemáty je možné rozštiepiť pri použití chirálnej bázy (napríklad chinínu) a bázické racemáty je možné rozštiepiť pri použití chirálnej kyseliny (napríklad gáforsulfónovej kyseliny). Ďalší postup delenia diastereoizomérov a izomérov cis/trans zahŕňa kryštalizáciu z vhodného rozpúšťadlového systému.

Podlá variantu e) postupu podlá vynálezu sa bázická zlúčenina vzorca I (tzn. taká zlúčenina vzorca I,

G v ktorom R znamená skupinu, ktorá bola definovaná hore) premení na farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou. Toto premenenie sa môže vykonávať reakciou bázickej zlúčeniny vzorca I s anorganickou kyselinou, ako halogenovodíkovou kyselinou (napríklad chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou alebo jodovodíkovou kyselinou), sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, dusičnou kyselinou apod. alebo organickou kyselinou, ako octovou kyselinou, maleínovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vínnou kyselinou, citrónovou kyselinou, salicylovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou, p-toluénsulfónovou kyselinou apod.

Východiskové látky všeobecného vzorca III, ktoré sú uvedené hore, sú nové zlúčeniny.

Východiskové látky všeobecného vzorca III, v ktorých R⁴ a r5 znamenajú obidva atómy vodíka alebo R⁴ a R⁵ znamená spoločne väzbu uhlík-uhlík, je možné pripravovať podľa dalej uvedenej reakčnej schémy I, v ktorej R², R³ a R⁶¹ majú už *7 hore uvedené významy, R znamena alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a R¹⁰ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.

Reakčná schéma I

CHIb)

V ďalšej časti sa bližšie opisujú reakcie uvedené v reakčnej schéme I.

Zlúčenina všeobecného vzorca VII, ktorá je známou zlúčeninou alebo analógom známej zlúčeniny, sa uvádza v reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca

X - C(R²)(R³) - C ξ ch, v ktorom

X znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo hydroxyskupinu a

R² a R³ majú hore uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.

Táto reakcia sa môže vykonávať známym spôsobom. Tak napríklad, keď X znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, môže sa reakcia vykonávať v zmesi inertného organického rozpúšťadla, ako halogénovaného alifatického uhľovodíka (napríklad dichlórmetánu apod.) a vody v prítomnosti bázy, ako hydroxidu alkalického kovu (napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného) a katalyzátoru fázového prenosu, ako benzyltrimetylamóniumhydroxidu, obyčajne pri teplote blízkej teplote miestnosti. V inom prípade, napríklad kedy X znamená hydroxyskupinu, môže sa reakcia vykonávať v inertnom organickém rozpúšťadle, ako v halogénovanom alifatickom uhľo19 vodíku (napríklad v dichlórmetáne) v prítomnosti kondenzačného činidla ako zmesi dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu, obyčajne pri teplotách blízkych izbovej teplote.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa potom uvádza v reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca v ktorom

R⁶¹ má hore uvedený význam a

X¹ znamená atóm brómu alebo jódu, v prítomnosti jodidu meďného, triarylfosfinu (napríklad trifenylfosfinu) a chloridu paladnatého, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IX.

Táto reakcia sa vykonáva obyčajne v prítomnosti di(nižší alkyl)amínu, ako dietylamínu alebo tri(nižší alkyl) amínu, ako trietylamínu a pri teplote blízkej teplote miestnosti. Za určitých podmienok môže byt účelné alebo dokonca nutné vykonávať túto reakciu pod atmosférou inertného plynu (napríklad pod atmosférou dusíka). Prívlastkom nižší sa označujú skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka.

Zlúčenina všeobecného vzorca IX sa potom premení na zlúčeninu všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, zahrievaním, obyčajne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogénovanom aromatickom uhťovodíku (na20 príklad chlórbenzéne, 1,2-dichlórbenzéne apod.) a výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.

Zlúčenina všeobecného vzorca Hla v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, sa môže rovnako pripraviť najskôr reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII, ktorá je známou zlúčeninou alebo analógom známych zlúčenín, so zlúčeninou všeobecného vzorca (R²)(R³)C = CH-MgX, v ktorom

R², R³ a X majú hore uvedený význam.

Za obyčajne používaných podmienok Grignardovej reakcie sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XIII.

Nižšia alkoxyskupina vo význame symbolu R⁷ takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, sa potom premení na hydroxyskupinu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XIV. Táto premena sa môže vykonávať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII s nižším alkántiolátom alkalického kovu (napríklad s metántiolátom sodným), účelne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid a pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote približne 100’C). Táto premena sa však môže vykonávať tiež pri použití iných činidiel, ako jodidu lítneho, tri(nižší alkyl)silylhalogenidu (napríklad trimetylsilyljodidu), bromidu boritého apod.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca XIV sa potom premení na zlúčeninu všeobecného vzorca Hla zahrievaním, obyčajne vo vysoko vriacom alifatickom étere, ako dietylénglykoldimetylétere apod.

Získaná zlúčenina všeobecného vzorca Illa, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹ znamená atóm halogénu, nitroskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou alebo atómom halogénu, alebo znamená terc.alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, podlá známych metód. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, sa môže chlórovať alebo brómovat pôsobením elementárneho chlóru alebo brómu, obyčajne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogénovanom uhlovodíku (napríklad dichlórmetáne, chloroformu, tetrachlórmetáne apod.) a v prítomnosti bázy (napríklad terciárneho amínu, ako trietylamínu alebo pyridínu). Okrem toho sa napríklad zlúčenina

Ί všeobecného vzorca Hla, v ktorom R znamená atóm vodíka, môže nitrovať reakciou s nitróniumtetrafluóroborátom, účelne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v acetonitrile.

V inom prípade sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka môže alkanoylovat zavedením alkanoylovej skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka alebo benzoylovať reakciou so zodpovedajúcim alkanoylhalogenidom, ako š acetylchlóridom, alebo benzoylhalogenidom, ako benzoylchloridom, v prítomnosti katalyzátoru, ako chloridu hlinitého apod. Ďalej sa môže napríklad zlúčenina všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹ znamená terc.alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, reakciou s terc.alkanoylhalogenidom (napríklad pivaloylchloridom) v prítomnosti katalyzátoru, ako chloridu hlinitého apod. Zlúčenina všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹ znamená kyanoskupinu, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹ znamená karboxyskupinu, známym spôsobom, napríklad zahrievaním s vodným roztokom hydroxidu alkalického kovu, ako s vodným roztokom hydroxidu sodného, a výsledná zlúčenina všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹znamená karboxyskupinu, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca Hla, v ktorom R^A znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karbamoylovú skupinu, podlá známych metód; napríklad premenením na zodpovedajúci halogenid karboxylovej kyseliny (napríklad chlorid) pri použití zodpovedajúceho halogenačného činidla (napríklad tionylchloridu) a reakciou halogenidu s vhodným alkanolom s l až 7 atómami uhlíka alebo amoniakom.

Zlúčenina všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu alebo alkylovú skupinu, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca Illb, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátoru na báze ušlachtilého kovu (napríklad paládiového alebo platinového katalyzátoru) známym spôsobom; tak napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v nižšom alkanole (napríklad metanole, etanole) apod. pri teplote blízkej izbovej teplote a za atmosférického tlaku.

Zlúčenina všeobecného vzorca Illb, v ktorom R¹znamená atóm vodíka, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca Illb, v ktorom R³· znamená atóm halogénu, nitroskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou alebo atómom halogénu, alebo znamená terc.alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, analogickým spôsobom ako bol spôsob opísaný hore v súvislosti s premenením zlúčeniny všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, na zlúčeninu všeobecného vzorca Hla, v ktorom R³ znamená atóm halogénu, nitroskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou alebo atómom halogénu, alebo znamená terc.alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka. Ďalej potom sa môže zlúčenina všeobecného vzorca Illb, v ktorom R³· znamená kyano skupinu, premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca Illb, v ktorom R¹ znamená karboxyskupinu, a potom sa uvedená zlúčenina môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca Illb, v ktorom R¹ znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 . atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karbamoylovú skupinu, podobným spôsobom ako bol spôsob opísaný hore v súvislosti so zodpovedajúcimi zlúčeninami všeobecného vzorca Hla. Zlúčenina všeobecného vzorca Illb, v ktorom R¹ znamená karbamoylovú skupinu, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená kyanoskupinu, známym spôsobom, napríklad dehydratáciou pri použití oxychloridu fosforečného .

Určité substituenty prítomné na hore uvedenej N-heteroarylovej skupine vo význame symbolu R^³· v zlúčeninách všeobecných vzorcov Hla a Illb je možné funkčne modifikovať za vzniku iných substituentov, tzn. je možné uskutočniť vzájomnú premenu substituentov. Tak napríklad N-heteroarylovú skupinu substituovanú benzyloxykarbonylovou skupinou je možné debenzylovať za vzniku N-heteroarylovej skupiny substituovanej karboxyskupinou (napríklad zahrievaním s paládiom na aktívnom uhlí a mravčou kyselinou) a potom je možné uvedenú skupinu esterifikovať diazoalkánom za vzniku N-heteroarylovej skupiny substituovanej alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti. Ďalej je možné N-heteroarylovú skupinu substituovanú nitroskupinou v zlúčenine všeobecného vzorca Hla redukovať na N-heteroarylovú skupinu substituovanú aminoskupinou pri použití redukčného systému, ako zmesi práškového železa a octovej kyseliny, pričom dvojná väzba v polohe 3,4 molekuly zostáva nedotknutá. Pravdaže, ked* sa katalytický hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca Hla, v ktorom R⁶¹znamená N-heteroarylovú skupinu substituovanú nitroskupinou, potom sa nielen N-heteroarylová skupina substituovaná nitroskupinou premení na N-heteroarylovú skupinu substituovanú aminoskupinou, avšak tiež dvojná väzba v polohe 3,4molekuly sa redukuje na jednoduchú väzbu. Ďalšie funkčné modifikácie, ktoré je možné vykonávať, zahŕňajú premenu N-heteroarylovej skupiny substituovanej aminoskupinou na N-heteroarylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou alebo chlórom a premenu N-heteroarylovej skupiny substituovanej aminoskupinou na N-heteroarylovú skupinu substituovanú jódom, ako tiež premenu nakoniec uvedenej skupiny na Nheteroarylovú skupinu substituovanú (nižší alkyl)fenylovou skupinou; tieto funkčné modifikácie je možné uskutočňovať známymi metódami.

Ďalšia metóda prípravy východiskových látok všeobecného vzorca III, v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú obidva atómy vodíka a R⁶¹ znamená N-heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje atóm dusíka v polohe 2 a atóm chlóru v orto- alebo para-polohe k tomuto atómu dusíka, spočíva v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú obidva atómy vodíka a R⁶ znamená N-heteroarylovú skupinu nesúcu N-oxidoskupinu v polohe 2, s oxychloridom fosforečným pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote okolo 80°C). Získanou zmes hore uvedených o-chlór- a p-chlór-derivátov je možné rozdeliť chromatograficky na individuálne zložky.

Ďalšia metóda prípravy východiskových látok všeobecného vzorca III, v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú spoločne väzbu uhlík-uhlík, spočíva v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R a R znamenajú obidva atómy vodíka a R⁶ znamená N-heteroarylovú skupinu nesúcu N-oxidoskupinu v polohe 2, s anhydridom nižšej alkánovej kyseliny, najmä s acetanhydridom, pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote asi 120“C).

Východiskové látky všeobecného vzorca III, v ktorom R⁴ znamená hydroxyskupinu a R⁵ znamená atóm vodíka, je možné pripraviť najskôr premenením zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú spoločne väzbu uhlík-uhlík, na zodpovedajúce 3,4-epoxidy známym spôsobom. Tak napríklad sa môže táto epoxidácia vykonávať v inertnom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako v alkanole s 1 až 7 atómami uhlíka (napríklad v metanole), acetonitrile alebo v ich zmesi pri použití peroxidu vodíka v prítomnosti vol26 framanu alkalického kovu (napríklad volframanu sodného) pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote okolo 50°C). Potom sa 3,4-epoxid premení na požadovanú východiskovú látku, v ktorej R⁴ znamená hydroxyskupinu a R⁵ znamená atóm vodíka, katalytickou hydrogenáciou známym spôsobom. Tak sa napríklad pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v nižšom alkanole (napríklad v etanole) a v prítomnosti katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu, ako napríklad platinového alebo paládiového katalyzátoru, ktorý môže byť nanesený na vhodnom nosiči (napríklad paládia na uhlí). Katalytická hydrogenácia sa účelne uskutočňuje pri teplote okolo teploty miestnosti a za atmosférického tlaku.

Rovnako ako v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v závislosti od významov symbolov R² a R³ a R⁴ a R⁵, môžu byt východiskové látky všeobecného vzorca III prítomné vo forme optických izomérov, racemátov, diastereoizomérov a cis/trans-izomérov. Rozdelenie zmesi diastereoizomérnych racemátov, rozštiepenie racemátov a rozdelenie zmesi izomérov cis/trans sa môže vykonávať rovnakým spôsobom aký bol opísaný hore v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I. Osobitný postup pre rozštiepenie hore uvedenej zlúčeniny zodpovedajúcej všeobecnému vzorci Illb v ktorom však R¹znamená karboxyskupinu, spočíva v reakcii tejto zlúčeniny s príslušnou chirálnou bázou, ako s chinínom, ďalej potom v rozdelení opticky aktívnych solí frakčnou kryštalizáciou a uvoľnením opticky aktívnej zlúčeniny zo soli pôsobením príslušnej kyseliny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich hore uvedené soli majú aktivačný účinok na draslíkový kanál a môžu sa používať ako liečivá, najmä pri liečbe alebo pri prevencii hypertenzie, zlyhania srdca, angíny pektoris, periférnych a cerebrálnych vaskulárnych ochorení a ochorení hladkého svalstva (napríklad gastrointestinálneho traktu, respiračného traktu, traktu maternici a močových ciest, ako je peptický vred, dráždivá časť hrubého čreva, divertikulárne ochorenie, reverzibilný uzáver dýchacích ciest, astma, pred časný pôrod a inkontinencia). Ďalej sa môžu uvedené zlúčeniny rovnako používať pri liečbe straty vlasov.

Aktivačný účinok na draslíkový kanál, ktorý majú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, je možné demonštrovať ďalej opísaným pokusom:

Pečeňové portálne žily sa vyberú z potkanov (Sprague-Dawley) a suspendujú sa v orgánovom kúpeli pri počiatočnom napätí 0,5 g pre izometrický záznam kontrakcie. Žily sa inkubujú v Krebsovom roztoku (obsahujúcom 118 mM chloridu sodného, 25 mM hydrogenuhličitanu sodného, 105 mM D-glukózy, 4,7 mM chloridu draselného, 0,4 mM síranu horečnatého, 1,2 mM dihydrogenfosforečnanu draselného a 2,5 mM chloridu vápenatého, do ktorého sa zavádza plyn obsahujúci % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého, a ktorý sa udržuje pri i

teplote 37°C. Po inkubácii počas 0,5 hodiny až 1 hodiny sa pridá ďalších 20 mmol chloridu draselného a po ďalšej 0,25 hodine až 0,5 hodine sa pridáva v zvyšujúcich sa koncentrá28 ciách testovaná látka. Účinnosť testovanej látky sa vyjadruje ako hodnota IC^q, čo je koncentrácia testovanej látky, ktorá má za následok 50% zníženie kontrakcie vyvolaných chloridom draselným.

Tabulka

zlúčenina	IC_5Q (μιηοΐ)
A	0,16 ± 0,02
B	0,038 ± 0,002
C	0,014 + 0,001
D	0,56 ± 0,07
E	0,015 ± 0,0005
F	0,28 ± 0,03
G	0,019 ± 0,0012

Zlúčenina A: 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid

Zlúčenina B: 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid

Zlúčenina C: 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid

Zlúčenina D: 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid

Zlúčenina E: 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5fenylpyridín-N-oxid

Zlúčenina F: rac-trans-2-(6-kyán-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid

Zlúčenina G: 2-(6-kyán-2-etyl-2-metyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich hore uvedené soli sa môžu používať ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky sa môžu aplikovať perorálne, napríklad vo forme tabliet, potahovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Tieto prípravky sa môžu aplikovať rovnako rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.

Na prípravu farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeniny vzorca I a ich hore uvedené soli sa uvedené zlúčeniny spracovávajú s farmaceutický inertnými anorganickými alebo organickými pomocnými látkami. Vhodnými pomocnými látkami, ktoré je možné používat pre tablety, potahované tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly, sú napríklad laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, stearová kyselina alebo jej soli apod. Vhodnými pomocnými látkami pre mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyoly apod. Ako príklady vhodných pomocných látok na prípravu roztokov a sirupov je možné uviesť vodu, polyoly, sacharózu, inertný cukor, glukózu apod. Pre injekčné roztoky je možné ako vhodné pomocné látky používať napríklad vodu, alkoholy, polyoly, glycerín, rastlinné oleje apod. Na prípravu čapíkov sa používajú rastlinné alebo stužované oleje, vosky, tuky, polopevné alebo kvapalné polyoly apod.

Farmaceutické prípravky môžu rovnako obsahovať konzervačné prostriedky, pomocné rozpúšťadlá, stabilizátory, namáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, aromatizačné prostriedky, soli na zmenu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, poťahovacie prostriedky alebo antioxidačné prostriedky. Tieto prípravky môžu rovnako obsahovať ďalšie terapeuticky cenné látky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich hore uvedené soli je možné v súhlase s tým používať pri liečbe alebo prevencii chorôb, najmä pri liečbe alebo prevencii hypertenzie, zlyhania srdca, angíny pektoris, periférnych a cerebrálnych vaskulárnych ochorení a ochorení hladkého svalstva. Dávka zlúčenín vzorca I a ich hore uvedených solí sa môže pohybovať v širokých medziach a je nutno ju prispôsobiť v každom jednotlivom prípade individuálnym požiadavkám. Všeobecne, v prípade perorálnej aplikácie dospelým jedincom, robí denná dávka od asi 0,1 mg do asi 10 mg, najmä od asi 0,2 mg do asi 5 mg, aj keď tiež uvedenú hornú medzu je možné, pokiaí sa to ukáže ako nezbytné, prekročiť. Denná dávka sa môže podávať ako jednotlivá dávka alebo sa môže rozdeliť do viacerých čiastkových dávok.

Nasledujúce príklady vynález bližšie ilustrujú, avšak jeho rozsah v žiadnom smere neobmedzujú.

P r í k 1 a d 1

130 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H1-benzopyránu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 93 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Chromatografia na tenkej vrstve vykonaná po dvoch hodinách ukazuje, že je dosial prítomný východiskový materiál, a preto sa pridá ďalšia m-chlórperbenzoová kyselina na úplné dokončenie reakcie. Reakčná zmes sa premyje postupne roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Získa sa 105 mg 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2Hl-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu vo forme oleja.

NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform): δ

8,36 - 8,30 (1H, m), 7,21 - 7,04 (4H, m),

6,89 - 6,76 (3H, m), 5,36 - 5,25 (1H, m),

2,46 (1H, dd, 14 Hz, 6,5 Hz), 1,75 (1H, široký t, 14 Hz), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s).

Hmotové spektrum (EI): 255 (M⁺), 238 (M⁺-OH).

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom.

(A) 43,84 g l-bróm-2-metylprop-l-énu v 150 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká za zahrievania k varu pod spätným chladičom k 9,8 g horčíka v 50 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine sa zmes nechá ochladit na teplotu miestnosti a potom sa k nej pomaly pridá 47,7 g 2-metoxyfenyl-2-pyridylketónu v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 6 a potom pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 36,6 g l-(2-metoxyfenyl)-3-metyl1- (2-pyridyl)-2-buten-l-olu vo forme oleja.

(B) 36,6 g 1-(2-metoxyfenyl)-3-metyl-l-(2-pyridyl)2- buten-l-olu sa zahrieva na teplotu 70°C v 200 ml dimetylformamidu s 28,6 g metántiolátu sodného. Po 10 hodinách sa zmes nechá ochladit na teplotu miestnosti a ochladená zmes sa vyleje do zriedeného roztoku chlorovodíkovej kyseliny a vykoná sa extrakcia etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 28,5 g 1-(2-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-(2pyridyl)-2-buten-l-olu vo forme oleja.

(C) 4,42 g (l-(2-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-(2-pyridyl)2-buten-l-olu sa rozpustí v 70 ml dietylénglylkoldimetyléteru a získaný roztok sa zahrieva 2 hodiny na teplotu 150’C. Reakčná zmes sa nechá ochladit na teplotu miestnosti, roz57 púštadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 2,4 g 2,2dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 80 až 82°C.

(D) 6,95 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 100 ml etanolu a roztok sa pri teplote miestnosti pretrepáva s 10% paládiom na uhlí pod atmosférou vodíka. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa prekryštalizuje z n-hexánu. Získa sa 5,07 g 3,4-dihydro-2,2dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 99 až 101’C.

Príklad 2

245 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-4-(2pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 149 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti a potom sa pridá dfalšia m-chlórperbenzoová kyselina až do stavu, kedy už nie je možné chromatografiou na tenkej vrstve preukázať prítomnosť východiskovej látky. Zmes sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etanolu a dichlórmetánu s obsahom 4 %, (objem/objem) etanolu ako elučného činidla. Výsledná pena sa trituruje s n-hexánom, pričom sa získa 80 mg 2-(3,4dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyrán-4-yl )pyridínN-oxidu s teplotou topenia 116 až 119°C.

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

1,32 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1benzopyránu sa rozpustí v 20 ml acetonitrilu a k získanému roztoku sa pri teplote miestnosti získa 0,73 g nitróniumtetrafluórborátu. Po 1 hodine sa zmes vyleje do vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, pričom sa získa produkt vo forme oleja. Tento olej sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Vo forme oleja sa získa 245 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-4(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu.

Príklad 3

261 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí pri teplote miestnosti v 20 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 250 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa nechá 3 dni pri teplote miestnosti a potom sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromátografuje na silikagéli pri použití chloroformu i

obsahujúceho 2 až 5 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Výsledná pena sa trituruje s metylcyklohexánom a získaná pevná látka sa prekryštalizuje z terc.butylmetyléteru, pričom sa získa 20 mg 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 132 až 133’C.

6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

1,56 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán4-yl)pyridínu sa rozpustí v 20 ml nitrometánu pri teplote miestnosti. K získanému roztoku sa pridá 1,67 g chloridu hlinitého a 1,11 g acetylchloridu a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 50“C. Potom sa pridá zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 a potom zmesi etylecetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Zvyšok sa trituruje s n-hexánom, pričom sa získa pevná látka, ktorá po prekryštalizovaní z terc.butylmetyléteru poskytne 261 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 102 až

105°C.

Príklad 4

101 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-( 3-metyl2-pyridyl )-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 91 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Po 1 hodine sa reakčná zmes postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa za vzniku oleja. Získaný olej sa trituruje s terc.butylmetyléterom, za vzniku pevného produktu, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi etylacatátu a terc.butylmetyléteru poskytne 28 mg 2-(6-acetyl3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) -3-metylpyridín-N-oxidu s teplotou topenia 154 až 156“C.

6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4- (3-metyl-2pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

(A) 35,5 8 o-brómanizolu sa prikvapká k 5,71 g horčíkových triesok prekrytých vrstvou 5C ml tetrahydrofuránu za zahrievania k varu pod spätným chladičom. 15 minút po dokončení prídavku o-brómanizolu sa bez ďalšieho zahrievania prikvapká 14,93 g 2-kyán-3-metylpyridínu v 150 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine, kedy sa reakčná zmes ponechá pri teplote miestnosti, sa k reakčnej zmesi pridá zriedená chlorovodíková kyselina a etylacetát a potom sa prídavkom zriedeného roztoku hydroxidu sodného upraví hodnota pH na 14. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom, organický extrakt sa vysuší síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšok sa chro61 matografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:3a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa

9,81 g g 2-metoxyfenyl-3-metyl-2-pyridylketónu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 98 až 100°C.

(B) 9,23 g l-bróm-2-metylprop-l-énu sa prikvapká k 2,5 g horčíkových hoblín prekrytých tetrahydrofuránom za zahrievania. Potom sa za zahrievania k varu pod spätným chladičom pridá 7,76 g 2-metoxyfenyl-3-metyl-2-pyridylketónu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti, k ochladenej reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 5,75 g l-(2-metoxyfenyl)-3-metyl-l-(3-metyl-2pyridyl)-2-buten-l-olu vo forme oleja.

(C) 7,13 g l-(2-metoxyfenyl)-3-metyl-l-(3-metyl-2pyridyl)-2-buten-l-olu sa rozpustí v 100 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 5,29 g nátriummetántiolátu. Po 2 hodinách miešania pri teplote

120°C sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a potom sa odparí. K odparku sa pridá voda a etylacetát, organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí.sa. Zvyšok sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 4,53 g l-(2—hydroxyfenyl)-4-metyl-l-(3-metyl-2pyridyl)-2-buten-l-olu vo forme oleja.

(D) 4,5 g 1-(2-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-(3-metyl-2pyridyl)-2-buten-l-olu sa rozpustí v 50 ml dietylénglykoldimetyléteru a roztok s^a zahrieva 1 hodinu k varu pod spätným chladičom. Zmes sa nechá vychladnút na teplotu miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:4a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 2,97 g 2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)2H-l-benzopyránu vo forme oleja.

(E) 2,97 g 2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-lbenzopyránu sa rozpustí v 50 ml etanolu a získaný roztok sa za pretrepávania hydrogenuje pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka v prítomnosti 10% paládia na aktívnom uhlí a v prítomnosti 0,5 ml octovej kyseliny. Po 24 hodinách sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa chromatograf uje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 1,4 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-lbenzopyránu spoločne so zmesovými frakciami obsahujúcimi túto zlúčeninu a východiskovú látku. Zmesové frakcie sa spracujú hore opísaným postupom, pričom sa získa 675 mg

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-( 3-metyl-2-pyridyl) -2H-l-benzopyránu, ktorý sa prekryštalizuje z terc.butylmetyléteru a potom má teplotu topenia 100 až 102°C.

(F) 712 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa suspenduje v 10 ml nitrometánu pri teplote miestnosti. K získanej suspenzii sa pridá 750 mg chloridu hlinitého a potom 500 mg acetylchloridu. Po 1 ho63 dine pri teplote miestnosti sa pridá zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:3a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Výsledný olej sa trituruje s n-hexánom za vzniku pevnej látky, ktorá po prekryštalizovaní z cyklohexánu poskytne 165 mg 6-acetyl3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 87 až 88°C.

Príklad 5

248 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2pyridyl)-6-nitro-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 222 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa reakčný roztok postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a potom sa odparí. Výsledná pevná látka sa trituruje s dietyléterom, zmes sa prefiltruje a pevný podiel sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa 133 mg 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyrán4-yl)-3-metylpyridín-N-oxid s teplotou topenia 218 až 220°C.

I . ’

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-6nitro-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

685 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa pri teplote miestnosti rozpustí v 20 ml acetonitrilu a k získanému roztoku sa pridá 360 mg nitrónium-tetrafluoroborátu. Po 30 minútach sa rozpúšťadlo odstráni odparením a k zvyšku sa pridá etylacetát a voda. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 374 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2pyridyl)-5-nitro-2H-l-benzopyránu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 164 až 165°C po prekryštalizovaní z terc.butylmetyléteru.

Príklad 6

406 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 524 mg 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 15 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 17 hodín pri teplote miestnosti a potom sa reakčný roztok premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 240 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridínN-oxidu s teplotou topenia 187 až 189’C po prekryštalizovaní z etylacetátu.

2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

(A) 53 mg jodidu meďného, 293 mg trifenylfosf inu a mg chloridu paladnatého sa rozpustí v 320 ml dietylamínu.

K získanému roztoku sa pridá 10,4 g 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu a 11,5 g 2-jódpyridínu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dní pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá voda a etylacetát a organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:3a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 12,98 g 4[ 1, l-dimetyl-3-( 2-pyridyl)-2-propinyloxy ]benzonitrilu vo forme oleja.

12,98 g 4-[l,l-dimetyl-3-(2-pyridyl)-2-propinyloxy]benzonitrilu sa rozpustí v 50 ml 1,2-dichlórbenzénu a reakčná zmes sa zahrieva 5 hodín k varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:2, zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:1a samotného etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 6,5 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6karbonitrilu, ktorý má po prekryštalizovaní z cyklohexánu teplotu topenia 106 až 108°C.

(B) 280 mg 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-lt , benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu sa zahrieva pri teplote 120°C v 3 ml acetanhydridu 24 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok po odparení sa prekryštalizuje z cyklohexánu, pričom sa získa 181 mg 2,2-dimetyl4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.

Príklad 7

406 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 528 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl4-(2-pridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 15 ml dichlórmetánu. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok kryštalizuje z terc. butylmetyléteru a prekryštalizuje sa z toluénu. Získa sa 360 mg 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 156 až 160’C.

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

2,96 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán6-karbonitrilu sa rozpustí v 100 ml etanolu a k získanému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 100 mg 10% paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa pretrepáva pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka 2 hodiny. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa chromatograf uje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 2,44 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 114 až 115’C.

Príklad 8

1,61 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 2,0 g m-chlórperbenzoovej kyseliny. Po 1 hodine sa zmes premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného « a vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití ’ zmesi etylacetátu, etanolu a mravčej kyseliny v pomere : 4 : 1 ako elučného činidla. Reakčný produkt sa získa vo forme oleja, ktorý stuhne trituráciou s dietyléterom. Prekryštalizovaním z toluénu sa získa 0,034 g 2-(2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl )pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 148 až 150’C.

Príklad 9

330 mg 6-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyrií dyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 280 mg » m-chlórperbenzoovej kyseliny. Po 3 dňoch miešania reakčnej zmesi pri teplote miestnosti sa zmes premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, potom roztokom hydrogenuhličitanu sodného a konečne vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etanolu s 4 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Získa sa 250 mg 2-(6-bróm3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl )pyridín-Noxidu vo forme peny.

NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform): δ

8,35 - 8,30 (1H, m), 7,26 - 7,15 (3H, m), 7,13 - 7,05 (1H, m), 6,95 (1H, široký s), 6,75 (1H, d, 9 Hz), 5,28 (1H, široký s), 2,42 (1H, dvojitý d, 13 Hz, 6 Hz), 1,7 (1H, široký s), 1,42 (3H, s), 1,37 (3H, s).

Hmotové spektrum (El): 335 333

318

316 (M⁺[Br⁸¹]), (M⁺[Br⁷⁹]), (M⁺[Br⁸¹]-OH), (M⁺[Br⁷⁹]-OH).

6-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H1-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

0,5 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1benzopyránu sa pri teplote miestnosti rozpustí v 10 ml tetrachlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 0,25 ml pyridínu a 0,12 ml brómu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, potom 1 hodinu pri teplote 35°C a konečne 1 hodinu pri teplote 65’C. Po ochladení sa zmes premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodné premývacie roztoky sa extrahujú dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu s obsahom 2 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje z terc.butylmetyléteru. Získa sa 230 mg 6-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl)4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 134 až

136°C.

Príklad 10

402 mg metylesteru 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-lbenzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa rozpustí pri teplote miestnosti v 15 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 330 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a zmes sa premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu s 10 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje z terc.butylmetyléteru. Získa sa 65 mg 2-[6-(metoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzo pyrán-4-yl]pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 155 až 157°C.

Metylester 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

(A) 2,2 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán6-karbonitrilu sa suspenduje v 40 ml 0,5M roztoku hydroxidu sodného a suspenzia sa zahrieva 18 hodín k varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa okyslí na pH 6 citrónovou kyselinou, pričom vykryštalizuje pevná látka. Táto pevná látka sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a prekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa 1,27 g 2,2dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 238 až 240’C.

(B) 0,65 g 2,2-dimetyl-4-( 2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán6-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml tionylchloridu a získaný roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí, k zvyšku sa pridá 5 ml metanolu a zmes sa opäť odparí. Zvyšok po odparení sa rozdelí medzi dietyléter a vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získaný produkt sa prekryštalizuje z cyklohexánu, pričom sa získa 345 mg metylesteru 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 94 až 95°C.

Príklad 11

313 mg metylesteru 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4(2-pyridyl )-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa pri teplote miestnosti rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 283 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu obsahujúcej na začiatku 2 % (objem/objem) metanolu a nakoniec 5 % (objem/objem) metanolu ako. elučného činidla. Získa sa 250 mg 2- [ 3,4-dihydro-6- (metoxykarbonyl) -2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán 4-ylJpyridín-N-oxidu vo forme oleja, ktorý trituráciou s dietyléterom stuhne. Po prekryštalizovaní z toluénu má produkt teplotu topenia 128 až 130°C.

Metylester 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)2H-l-benzopyrán-6-karbonylovej kyseliny, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom.

(A) 2,44 g 3,4—dihydro-2,2-dimetyl—4—(2—pyridyl)—2Hl-benzopyrán-6-karbonitrilu sa suspenduje v 100 ml 0,37 M roztoku hydroxidu sodného a suspenzia sa zahrieva cez noc k varu pod spätným chladičom. Výsledný roztok sa extrahuje etylacetátom a vodná fáza sa okyslí citrónovou kyselinou. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou a dietyléterom. Tak sa získa 1,6 g 3, 4-dihydro-2,2-dimetyl4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 207 až 208“C.

(B) 0,8 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2Hl-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa mieša pri teplote miestnosti v 10 ml tionylchloridu. Reakcia sa sleduje chromatograficky na tenkej vrstve silikagélu pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a mravčej kyseliny v pomere 40 : 4 : 1. Po dokončení reakcie sa zmes odparí, k odparku sa pridá toluén, zmes sa opäť odparí, k odparku sa pridá metanol a zmes sa opäť odparí. Odparok sa rozdelí medzi dietyléter a. roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : l ako elučného činidla. Získa sa 430 mg metylesteru 3,4-dihydro-2, 2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny, ktorý po prekryštalizovaní z cyklohexánu má teplotu topenia 113 až 115’C.

Príklad 12

564 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2Hl-benzopyrán-6-karboxamidu sa pri teplote miestnosti rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa, pridá 540 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Pevný odparok sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, pričom sa získa 164 mg 2-(6-karbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2Hl-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 248 až 250°C.

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxamid, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom.

803 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2Hl-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml tionylchloridu a roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí, odparok sa rozpustí v toluéne a získaný roztok sa opäť odparí. K zvyšku po odparení sa pridá 0,88 g amoniaku a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa 400 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-( 2-pyridyl )-2H-l-benzopyrán-6-karboxamidu s teplotou topenia 225 až 227“C.

Príklad 13

Analogickým spôsobom ako je opísaný v prvom odseku príkladu 9 sa z 6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl) 2H-l-benzopyránu získa vo forme peny 2-(6-chlór-3,4-dihydro2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid.

NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform): δ

8,36 - 3,30 (IH, m), 7,26 - 7,18 (2H, m),

7,14 - 7,05 (2H, m), 6,84 - 6,75 (2H, m),

5,29 (IH, široký s), 2,42 (IH, dvojitý d,

12,5 HZ, 6 Hz), 1,76 (IH, Široký s), 1,44 (3H, S), 1,39 (3H, S).

Hmotové spektrum (EI): 289 (M⁺ [Cl³⁵]),

272 (M⁺ [C³⁵]-OH).

6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1benzopyránu sa rozpustí pri teplote miestnosti v 20 ml tetrachlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 0 25 ml pyridínu a 10 ml 0,42M roztoku chlóru v tetrachlórmetáne.

Po 30 minútach sa zmes premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu s obsahom 1 % (objem/objem) metanolu a potom pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu s obsahom 2 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Získaný produkt sa prekryštalizuje z terc.butyImetyléteru, pričom sa získa 200 mg 6-chlór3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4- (2-pyridyl) -2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 124 až 125°C.

Príklad 14

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 9 sa z 4-(2-pyridyl)-2,2,6-trimetyl-2H-lbenzopyránu získa 2-(2,2,6-trimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 189 až 191’C (po prekryštalizovaní z etylacetátu).

4-(2-pyridyl)-2,2,6-trimetyl-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2-bróm-4metylanizolu a 2-kyánpyridínu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 4 v odsekoch (A) až (D).

Príklad 15

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 6 sa z 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-6-(trifluór metyl)-2H-l-benzopyránu získa 2-[6-(trifluórmetyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid, ktorý po prekryštalizovaní z cyklohexánu má teplotu topenia 149 až 152’C.

2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl )-6-trifluórmetyl-2H-lbenzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nAsledujúcim spôsobom.

- 75 (A) 1,62 g 4-(trifluórmetyl)fenolu, 1,53 g 2-chlór-2metyl-3-butínu a 10 g uhličitanu draselného sa zahrieva v 50 ml acetónu k varu pod spätným chladičom. Po 18, 42 a 66 hodinách sa pridajú ďalšie dávky 1,53 g 2-chlór-2-metyl-3butínu. 72 hodín po poslednom pridaní sa zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa premyje vodným roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru obsahujúcich 5 g (objem/objem) etylacetátu ako elučného činidla. VO forme žltého oleja sa získa 1,8 g

4-(1,l-dimetyl-2-propinyloxy)trifluórmetylbenzénu.

(B) 4-(1,l-dimetyl-2-propinyloxy)trifluórmetylbenzén sa premení na 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-6-trifluórmetyl-2H1-benzopyrán analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 6 (A).

Príklad 16

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 3 sa z 6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu získa 2-[6-(terc.butyl)

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid vo forme bielej pevnej látky, ktorá má po prekryštalizovaní z cyklohexánu teplotu topenia 128 až'130'C.

6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 3, avšak pri použití pivaloylchloridu miesto acetylchloridu.

Príklad 17 mg 6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2pyridyl)-2H-l-benzopyránu a 52 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa mieša v 15 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti až sa podlá chromatografie na tenkej vrstve dá preukázať, že reakcia je ukončená. Zmes sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a hydrogénuhličitanu sodného, potom sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu s obsahom 10 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Po triturácii s dietyléterom sa získa 20 mg 2-(6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 134 až 136°C.

6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl) 2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

264 mg chloridu hlinitého sa pridá k ladom ochladenému roztoku 237 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)2H-l-benzopyránu v 6 ml nitrómetánu. Zmes sa mieša 5 minút, potom sa pridá 349 mg benzoylchloridu a v miešaní sa pokračuje pri teplote 0°C počas 30 minút a pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom a premyje sa roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 3 akó elučného činidla. Získa sa 94 mg 6-benzoyl

3,4-dihydro-2, 2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu.

Príklad 18

134 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-nitrobenzoyl)4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 15 ml dichlór* metánu a k získanému roztoku sa pridá 72 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Zvyšok sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, pričom sa získa 50 mg 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4nitrobenzoyl)-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 209 až 211°C.

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-nitrobenzoyl)-4(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

j

200 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl—4-(2-pyridyl)-2H1-benzopyránu sa rozpustí v 10 ml nitrometánu a získaný roztok sa ochladí na 0°C pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá 240 mg jemne rozpráškovaného chloridu hlinitého, zmes sa mieša 5 minút pri teplote 0°C a potom sa pridá 388 mg

4-nitrobenzoylchloridu. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá 120 mg chloridu hlinitého a zmes sa mieša 45 minút pri teplote 100’C. Po zriedení dietyléterom a po premytí roztokom hydroxidu sodného sa organická fáza vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok vykryštalizuje a trituruje sa s dietyléterom. Získa sa 150 mg 3,4-dihydro-2,2dimetyl-6-(4-nitrobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu.

Príklad 19

207 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-jódbenzoyl-4(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa mieša v 15 ml dichlórmetánu s 76 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny počas 3 hodín. Zmes sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu s obsahom 13 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Po pre kryštalizovaní z dietyléteru sa získa 15 mg 2-[3,4-dihydro2,2-dimetyl-6-(2-jódbenzoyl)-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridínN-oxidu s teplotou topenia 114 až 120’C.

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-jódbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom.

' ' '

250 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1benzopyránu sa rozpustí v 10 ml nitrametánu a získaný roztok sa ochladí na ladovom kúpeli pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá 280 mg jemne rozpráškovaného chloridu hlinitého a potom sa po 5 minútach pridá 700 mg 2-jódbenzoylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 30 minút a 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedi dietyléterom a premyje sa roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomeru 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 230 mg 3,4dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-jódbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-1benzopyránu.

Príklad 20

Analogickým postupom ako je postup opísaný v prvom odseku príkladu 19 sa z 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(3-jódbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu získa 2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(3-jódbenzoyl)-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid s teplotou topenia 128 až 130°C (zo zmesi cyklohexánu a etylacetátu).

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(3-jódbenzoyl)-4-(2pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 19 pri použití 3-jódbenzoyl chloridu miesto 2-jódbenzoylchloridu.

Príklad, 21

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 19 sa z 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-jódbenzoyl )-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu získa 2-[3,4-di80 hydro-2,2-dimetyl-6-(4-jódbenzoyl)-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid s teplotou topenia 171 až 173°C (z etylacetátu) .

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-jódbenzoyl)-4-(2pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 19 pri použití 4-jódbenzoyl chloridu miesto 2-jódbenzoylchloridu.

Príklad 22

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 6, sa z 2-etyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-2H-lbenzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-2-etyl-2-metyl2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 129 až 131“C (zo zmesi etylacetátu a petroléteru).

2-etyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje ďalej opísaným spôsobom.

(A) 14,47 g 2-chlór-2-metylpent-l-inu sa pridá k zmesi

11,9 g 4-kyánfenolu, 6,0 g hydroxidu sodného, 15 ml 40% metanolického roztoku benzyltrimetylamóniumhydroxidu v 85 ml vody a 85 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 4 dní. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 2M roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 9 ako elučného činidla. Získa sa

10,1 g 4-(l-etyl-l-metyl-2-propinyloxy)benzonitrilu.

(B) 4-(l-etyl-l-metyl-2-propinyloxy)benzonitril sa premení na 2-etyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-2H-benzopyrán-6karbonitril analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 6.

Príklad 23

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 4 sa z 6-acetyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-2H-lbenzopyránu získa 2-(6-acetyl-2-metyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid s teplotou topenia 170 až 172°C (z toluénu).

6-acetyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 1-bróm-2-metylprop-l-énu a 2-metoxyfenyl-2-pyridylketónu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 1 odsek (A) až (D).

Príklad 24

152 mg 4-(6-chlór-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu a 136 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa zahrieva v 15 ml chloroformu k varu pod spätným chladičom. Po 10 hodinách sa pridá 80 mg a po 20 hodinách sa pridá 50 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Po hodinách sa zmes nechá ochladit na teplotu miestnosti a potom sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Po triturácii s n-hexánom sa nechá pevná látka prekryštalizovat z acetonitriiu. Takto sa získa 33 mg 2-chlór-6-(6-kyán-3,4dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 195 až 196°C.

4-(6-chlór-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

g 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu sa rozpustí v 15 ml oxychloridu fosforečného. Získaný roztok sa zahrieva 2 hodiny na teplotu 80°C a cez noc sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Oxychlorid fosforečný sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie roztokom hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátom Vodná fáza sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom a spojené etylacetátové roztoky sa vysušia síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 sa získa 271 mg 4-(6chlór-2-pyridyl) -3,, 4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6karbonitrilu a elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 sa získa 170 mg 4-(4-chlór-2-pyridyl)-3,4dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu.

Príklad 25 mg 4-(4-chlór-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 70 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 dni, potom sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu s obsahom 1 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Po triturácii s dietyléterom sa pevná látka prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru. Získa sa 20 mg 4-chlór-2(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridínN-oxidu s teplotou topenia 173 až 174“C.

Príklad 26

406 mg m-chlórperbenzoové kyseliny sa pridá k roztoku 554 mg 4-(6-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 3 hodín. Potom sa zmes premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získaná pevná látka ša tŕituruje s dichlórmetánom a prekryštalizuje sa z izopropylalkoholu. Takto sa získa 130 mg 2-amino-6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridínN-oxid s teplotou topenia 241 až 242°C.

4-(6-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 4-(1,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu a

2-amino-6-jódpyridínu analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 6 (A).

Príklad 27

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z 4-(6-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-amino-6-(6kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridínN-oxid s teplotou topenia 210 až 212°C (z izopropylalkoholu).

4-(6-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2Hl-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 4-(6-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 7.

Príklad 28

406 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pridá k roztoku 552 mg 2,2-dimetyl-4-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-lbenzopyrán-6-karbonitrilu v 20 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa postupne premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 4 ako elučného činidla.

Po prekryštalizovaní z etylacetátu sa získa 140 mg 2-(685 kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) -4-metylpyridín-Noxidu s teplotou topenia 199 až 201°C.

2,2-dimetyl-4- (4-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2-jód-4-metylpyridínu a 4-(1,1dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu analogickým spôsobom ako je opísaný v príklade 6, odsek (A).

Príklad 29

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7, sa z 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(4-metyl2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl) -4-metylpyridín N-oxid s teplotou topenia 156 až 159^eC (z dietyléteru).

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4- (4-metyl-2-pyridyl)-2H-1benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2,2-dimetyl-4-(4-metyl-2-pyridyl)2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príklade 7.

Príklad 30 g 2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu a 0,62 g m-chlórperbenzoovej kyseliny sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odpa86 rí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu s obsahom 20 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Po prekryštalizovaní z etylacetátu sa získa 280 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-metylpyridín-N-oxidu s teplotou topenia 151 až 154°C.

2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2-jód-5-metylpyridínu a 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 6 (A).

Príklad 31

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-3,4dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-metylpyridín-Noxid s teplotou topenia 151 až 153°C (z etylacetátu a cyklohexánu) .

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-pyridyl)-2H-1benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-pyridyl)-2Hl-benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 7.

Príklad 32

237 mg metylesteru 6-(6-kyán-3,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 180 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Výsledný olej sa trituruje s dietyléterom a získaná pevná látka sa prekryštalizuje z terc.butylmetyléteru. Týmto spôsobom sa získa 60 mg 2-(6-kyán-3,4-dihydro2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-(metoxykarbonyl )pyridínN-oxidu s teplotou topenia 135 až 137’C.

Metylester 6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

(A) 11 g 2-jódpyridín-5-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 300 ml dichlórmetánu a k získanej suspenzii sa pridá 4,8 g benzylalkoholu, 10 g dicyklohexylkarbodiimidu a 100 mg 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a po dvoch hodinách sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:9a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 6 ako elučného činidla. Takto sa získa 12,2 g benzylesteru 2-jódpyridín-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa bez ďalšieho čistenia používa pre ďalšiu reakciu.

(B) 12,2 g benzylesteru 2-jódpyridín-5-karboxylovej kyseliny a 5,64 g 4-(1,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu sa mieša spolu s 32 mg jodidu meďného, 162 mg trifenylfosfínu a 180 mg chloridu paladnatého v 280 ml dietylamínu pri teplote miestnosti počas 7 dní pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom a vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Takto sa získa 9,04 g benzylesteru 2-[3-(4-kyánfenoxy) -3-metyl-l-butin-l-yl ]pyridín-5-karboxylove j kyseliny, ktorý sa bez ďalšieho čistenia používa pre nasledujúcu reakciu.

(C) 9 g benzylesteru 2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-lbutin-l-yl ]pyridín-5-karboxylove j kyseliny sa rozpustí v 300 ml 1,2-dichlórbenzénu a získaný roztok sa prikvapká v priebehu 5 hodín k 100 ml 1,2-dichlórbenzénu zahrievaných k varu pod spätným chladičom. Po ďalších 2 hodinách sa nechá zmes ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:9, ďalej v pomeru 1 : 6 a konečne v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa

5,5 g benzylesteru 6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny, ktorý sa pre ďalšiu reakciu používa bez ďalšieho čistenia.

(D) 5,06 g benzylesteru 6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny sa zahrieva na teplotu 100’C spolu s 7,8 ml tributylamínu, 244 mg 10% paládia na uhlí a 0,9 ml kyseliny mravčej. Po 12 hodinách sa pridá dalších 7,8 ml tributylamínu a 10 ml kyseliny mravčej. Po 24 hodinách sa pridajú dalšie 2 ml tributylamínu a 3 ml kyseliny mravčej . Po 26 hodinách sa pridá dalších 170 mg 10% paládia na uhlí, 2 ml tributylamínu a 3 ml kyseliny mravčej. Po 28 hodinách sa reakčná zmes odparí a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:2a etylacetátu ako elučného činidla. Takto sa získa 1,4 mg 6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny, ktorá sa používa bez dalšieho čistenia.

(E) 1,4 g 6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)3-pyridínkarboxylovej kyseliny sa rozpustí v 200 ml etylacetátu a získaný roztok sa hydrogenuje za pretrepávania pod atmosférou vodíka cez noc v prítomnosti 103 mg 10% paládia na uhlí. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Takto sa získa 680 mg 6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny, ktorá sa používa bez dalšieho čistenia.

(F) K 300 mg 6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny v 10 ml metanolu sa pridáva éterický roztok diazometánu až do vzniku trvalého žltého zafarbenia. Žltá farba zmizne po prikväpkaní octovej kyseliny a potom sa zmes odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Po prekryštalizovaní odparku z terc.butylmetyléteru sa získa

270 mg metylesteru 6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny s teplotou topenia 131 až 133’C.

Príklad 33 g 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 1 g m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalších 0,5 g m-chlórperbenzoovej kyseliny. Rekčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití najskôr zmesi metanolu a etylacetátu obsahujúcej 10 % (objem/objem) metanolu a potom zmesi metanolu a etylacetátu obsahujúcej 20 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Produkt, tzn. 5-amino-2-(6-kyán-2,2dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín, sa premení na hydrochlorid, ktorý sa nechá prekryštalizovať z izopropylalkoholu. Získa sa 238 mg hydrochloridu 5-amino-2-(6-kyán-2,2-dimetyl2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 235 až 237°C.

4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

(A) 2,2-dimetyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán6-karbonitril sa pripravuje z 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)91 benzonitrilu a 2-jód-5-nitropyridínu analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 6 (A).

(B) 1,91 g 2,2-dimetyl-4-(5-nitro-2—pyridyl)-2H-1benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 25 ml octovej kyseliny a 25 ml vody a k získanému roztoku sa pridá 1,3 g práškového železa. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 100°C a potom sa vyleje do 2M roztoku hydroxidu sodného a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa prefiltruje a filtrát sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Po triturácii s dietyléterom sa získa 4-(5amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia. Výťažok je 600 mg.

Príklad 34

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z 4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 5-amino2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 218 až 220’C (z acetonitrilu).

4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2Hl-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako i východisková látka, sa pripravuje z 2,2-dimetyl-4-(5-nitró-2pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 7.

Príklad 35

400 mg 4-(5-hydroxy-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyráh-6-karbonitrilu a 350 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa mieša cez noc v 100 ml dichlórmetánu. Zmes sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu obsahujúcej 10 % (objem/objem) metanolu. Získa sa 30 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-hydroxypyridín-N-oxidu s teplotou topenia 260 až 262°C (z etanolu).

4-(5-hydroxy-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim postupom:

1,62 g 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-6-karbonitrilu sa suspenduje v 12 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny a k získanej suspenzii sa pridá 30 g ladu a 18 ml N-metylpyrolidónu. Zmes sa ochladí na -5°C a potom sa k nej prikvapká 0,44 g dusitanu sodného v 5 ml vody za udržovania teploty pod 0°C. Po dokončení prídavku sa zmes nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa. zahrieva 1 hodinu ná teplotu; 40°C. Zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa odparí. Zvyšok sa vyberie dietyléterom a vodou a oddelená organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:1a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 270 mg 4-(5-chlór-2-pyridyl)-2,2-dimetyl2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu a 254 mg 4-(5-hydroxy-2pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu.

Príklad 36

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 35 sa z 4-(5-chlór-2-pyridyl)-2,2-dimetyl2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 5-chlór-2-(6-kyán-2,2dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid vo forme oleja.

NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform): δ δ 8,30 (1H, široký s), 7,35 (1H, dvojitý d,

Hz, 2 Hz), 7,29 (1H, dvojitý d, 9 Hz,

Hz), 7,22 (1H, d, 10 Hz), 6,87 (1H, d,

Hz), 6,83 (1H, d, 10 Hz), 5,82 (1H, s),

1,47 (6H, s).

Hmotové spektrum (EI): 3,12 (H⁺[C1³⁵]).

Príklad 37

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 35 sa z 4-(5-chlór-2-pyridyl)-3,4-dihydro2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 5-chlór-2(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín N-oxid s teplotou topenia 159 až 161°C (z etanolu).

4-(5-chlór-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje katalytickou hydrogenáciou 2,2-dimetyl94

4-( 5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 7. Získaný 4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril sa potom podrobuje postupu, ktorý je opísaný v poslednom odseku príkladu 35.

Príklad 38

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 6, sa z 2,2-dimetyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-2,2-dimetyl2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-fenylpyridín-N-oxid s teplotou topenia 173 až 175°C (z etylacetátu).

2,2-dimetyl-4- (5-fenyl-2-pyridyl) -ZH-l-benzopyrán6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

(A) 15,98 g 2-chlór-5-fenylpyridínu sa rozpustí v 150 ml 55% vodného roztoku kyseliny jodovodíkovej a získaný roztok sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Ochladením sa vylúči pevná látka, ktorá sa odfiltruje a potom sa premyje vodou. Pevná látka sa rozdelí medzi dietyléter a 2M roztok hydroxidu sodného a organická fáza sa vysuší síranom sodným 2 odparí sa. Získa sa 15,87 g 2-jód-5-fenylpyridínu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.

(B) Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 6, v odsekoch (A) a (B), sa z 2-jód-5-fenylpyridínu a 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu získa 2,2-dimetyl-4- (5-f enyl-2-pyridyl) -2H-l-benzopyrán-6-karbonitril.

Príklad 39

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(5-fenyl-2pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-3,4dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-fenylpyridín-Noxid s teplotou topenia 174 až 176°C (z etylacetátu).

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2Hl-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje katalytickou hydrogenáciou 2,2dimetyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 7.

Príklad 40

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 3 sa z 6-acetyl-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)2H-l-benzopyránu získa 2-(6-acetyl-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 165 až 167°C (z dietyléteru).

6-acetyl-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z

2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu analogickým' spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 3.

Príklad 41

Analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 6, sa z 6-bróm-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)96

2H-l-benzopyránu získa 2-(6-bróm-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 146 až 148°C (z etylacetátu) .

6-bróm-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom;

(A) 69,2 g p-brómfenolu a 33,6 g 2-metylbut-3-in-2-olu sa rozpustí v 600 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 75 ml dietylazodikarboxylátu. Potom sa po častiach pridá 126 g trifenylfosfínu a zmes sa mieša cez noc. Zmes sa premyje zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a 2M roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 10 ako elučného činidla. Vo forme oleje sa získa 14,4 g 4-(1,l-dimetyl-2propinyloxy)brómbenzénu s teplotou varu 96 až 106°C/133 Pa.

(B) Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 6 (A) sa z 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)brómbenzénu a 2-jódpyridínu získa 6-bróm-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán.

P r í k 1 a d 42

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 6 sa z 4-[5-(4-metylfenyl)-2-pyridyl]-2,2dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-2,2dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-(4-metylfenyl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 173 až 175°C (rozklad) (z etylacetátu).

4- [ 5-(4-metylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom;

(A) 9,5 g 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 150 ml octovej kyseliny a 100 ml vody. 3,16 g dusitanu sodného v 10 ml vody sa potom pridáva takou rýchlosťou, aby teplota reakčnej zmesi bola udržovaná pod 5°C. Po 15 minútach sa pridá 23 g jodidu draselného v 20 ml vody a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa potom vyleje do 1 litra 2% roztoku hydroxidu sodného a vykoná sa extrakcia etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 4,78 g 4-(5-jód-2-pyridyl)-2,2-dimetyl2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.

(B) 440 mg 4-(5-jód-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu, 386 mg p-tolyltrimetylcínu, 144 mg chloridu lítneho a 16 mg bis(trifenylfosfín)paládiumdichloridu v 4 ml dimetylformamidu sa zahrieva 2 hodiny na teplotu 100°C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 10% vodný roztok amoniaku a etylacetát, fázy sa rozdelia a vodná fáza sa opäť extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa

268 mg 4-[5-(4-metylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.

Príklad 43

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 4 sa z 6-acetyl-2-metyl-2-fenyl-4-(2-pyridyl )-2H-l-benzopyránu získa 2-(6-acetyl-2-metyl-2-fenyl-2Hl-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 192 až 194°C (z acetonitrilu).

6-acetyl-2-metyl-2-fenyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2-metoxyfenyl-2-pyridylketónu a l-bróm-2-fenyl-lpropénu analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 4, v odsekoch (B) až (D) a (F).

Príklad 44

Analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7, sa z (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa (-)-2(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 142 až 144C (z dietyléteru),: [alsgg²⁰ ~ “7θ/8 (c = 0,997 v etanole).

(-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

(A) 36,15 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny a 41,39 g chinínu sa rozpustí v 650 ml etylacetátu a roztok sa nechá vykryštalizovať. 16,5 g pevnej látky sa odfiltruje a rozpustí sa v 250 ml etylacetátu a 150 ml 2M roztoku kyseliny octovej . Spojené vodné fázy sa premyjú etylacetátom a organická fáza sa premyje 25 ml 2% roztoku (hmotnosť/objem) kyseliny citrónovej. Organické fázy sa spoja, premyjú sa vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Získa sa 7,2 g (-)-3,4-dihydro2,2-dimetyl-4- (2-pyridyl) -2H-l-benzopyrán-6-karboxylove j kyseliny.

(B) 7,2 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa zahrieva na teplotu 70°C v 3 0 ml tionylchloridu počas 1 hodiny a zmes sa potom odparí. Zvyšok sa rozpustí v toluéne a roztok sa odparí, aby sa odstránili posledné zvyšky tionylchloridu. Odparok sa potom rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a k tomuto roztoku sa za miešania pridá 50 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. V miešaní sa pokračuje ešte 15 minút. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Získa sa 7,1 g (-)-3,4-dihydro2,2-dimetyl-4- (2-pyridyl) -2H-l-benzopyrán-6-karboxamidu ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.

(C) 7,19 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)2H-l-benzopyrán-6-karboxamidu sa zahrieva pri teplote 80°C v 25 ml oxychloridu fosforečného počas 30 minút. Zmes sa potom chladí a odparí sa. Odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a 2M roztoku uhličitanu sodného. Organická fáza sa

100 oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Získa sa

6,65 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-lbenzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.

Príklad 45

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl ) -2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa (+)-2-(6-kyán3.4- dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 143 až 144°C (z dietyléteru).

[otlssg²⁰ “ +78,8° (c = 1,001 v etanole).

(+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2-1benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z matečného lúhu za štiepenia chinínom, ktoré sa opisuje v príklade 44, odsek (A). Volná kyselina sa pripravuje analogickým spôsobom. 4,01 g tejto kyseliny sa rozpustí v 90 ml acetónu a k získanému roztoku sa pridá 2,42 g (S)-(-)-l-(l-naftyl)etylamínu. Vykryštalizuje pevná látka, ktorá sa odfiltruje a prekryštalizuje sa z dioxánu. Kryštály sa rozpustia v etylacetáte a 2% (hmotnosť/objem) kyseline citrónovej. Oddelená vodná fáza sa opäť extrahuje etylacetátom, organické fázy sa spoja, premyjú sa yodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sá. Získa sa 1,41 g (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán6-karboxylovej kyseliny. Táto kyselina sa premení na (+)3.4- dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6karbonitril analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 44, odsek (B) a (C).

101

Príklad 46

2,24 g 5-benzyloxy-2-[ 3-(4-kyánf enoxy )-3-metyl-lbutenyl)pyridín-N-oxidu v 45 ml toluénu sa zahrieva počas 12 hodín na teplotu 80°C. Rozpúštadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dietyléteru a metanolu v pomere 97,5 : 2,5 ako elučného činidla. Získa sa 0,45 g 5-benzyloxy-2-(6-kyán-3,4-dihydro2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 224°C.

5-benzyloxy-2- [ 3- (4-kyánf enoxy) -3-metyl-l-butenyl ] pyridín-N-oxid, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

(A) 23,8 g 4-kyánfenolu v 150 ml dimetylformamidu sa prikvapká k miešanej suspenzii 6 g 80% hydridu sodného v 100 ml dimetylformamidu a zmes sa potom mieša ešte ďalšiu hodinu. Potom sa k zmesi prikvapká 39 g etylesteru brómizomaslovej kyseliny a zmes sa zahrieva 76 hodín na 100“C. Rozpúštadlo sa odstráni odparením a zvyšok po odparení sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa postupne premyje 2M roztokom hydroxidu sodného a roztokom chloridu sodného a potom sa odparí. Získa sa 9,4 g etylesteru 2-(4-kyánfenoxy)2-metylpropiónovej kyseliny vo forme bezfarbej viskóznej kvapaliny s teplotou varu 115 až 117°C/6,7 Pa. ' (B) 5 ml 1,2M roztoku butyllítia v n-hexáne sa pridá k roztoku 0,6 g diizopropylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu za miešania pri teplote -78°C a pod atmosférou dusíka. Získaný

102 roztok sa mieša dalších 15 minút a potom sa k nemu pridá 1,07 g 5-benzyloxy-2-metylpyridín-N-oxidu v 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa potom nechá zahriat na teplotu 20°C, mieša sa počas 30 minút a potom sa ochladí na -78°C. Pridá sa 1,16 g etylesteru 2-(4-kyánfenoxy)-2-metylpropiónovej kyseliny a zmes sa potom nechá zahriat na 20°C a pri tejto teplote sa mieša 16 hodín. Zmes sa zriedi 50 ml etlylacetátu a premyje sa postupne vodou a roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 94 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 0,46 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-2-oxobutyl]pyridín-N-oxidu vo forme svetle žltej pevnej látky s teplotou topenia 134 až 136 °C (z dietyléteru ).

(C) 0,46 g nátriumbórhydridu sa pridá k miešanému roztoku 4,53 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-2-oxobutyl]pyridín-N-oxidu v 60 ml etanolu. Po 2 hodinách sa roztok zriedi 200 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa odparí, pričom sa získa 3,67 g 5-benzyloxy2-[3-(4-kyánfenoxy)-2-hydroxy-3-metylbutyl]pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 125°C po prekryštalizovaní z etanolu.

(D) 0,7 g metánsulfonylchloridu sa pridá k miešanému

I roztoku 2,3 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-2-hydroxy-3metylbutyl)pyridín-N-oxidu a 1 ml 2,6-lutidínu v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 4,5 hodiny a potom sa k nej pridá další 1 ml 2,6-lutidínu a 0,7 g metánsulfonylchloridu. Po 2,5 hodine sa pridá další 1 ml 2,6-lutidínu a 0,7 g metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša 16 hodín. Zmes

103 sa potom zriedi 50 ml dichlórmetánu a postupne sa premyje 2M roztokom chlorovodíkovej kyseliny, vodou a 10% roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dietyléteru a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 0, 89 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl2-(metylsulfonyloxy)butyl]pyridín-N-oxidu vo forme krémovitej pevnej látky, ktorá po prekryštalizovani z etylacetátu má teplotu topenia 142’C.

(E) 1,69 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-2(metylsulfonyloxy)butyl]pyridín-N-oxidu sa pridá k roztoku 0,14 g 80% hydridu sodného v 15 ml izopropylalkoholu a roztok sa mieša pri teplote 20°C 16 hodí. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok chloridu sodného. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a potom sa odparí, pričom sa získa 1, 64 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-l-butenyl]pyridínN-oxidu vo forme svetlej krémovej pevnej látky s teplotou topenia 125°C (po prekryštalizovani z etylacetátu).

Príklad 47

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z rac.-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa rac.-trans-2-(6-kyán-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2Hl-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 222 až 224’C (z acetonitrilu).

104

Rac.-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

(A) 3 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6karbonitrilu a 420 mg volframanu sodného sa zahrieva v 30 ml metanolu a 30 ml acetonitrilu pri teplote 50’C a potom sa pridá 12 ml 30% (hmotnost/objem) roztoku peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa zahrieva cez noc a potom sa odparí. Zvyšok po odparení sa vyberie dichlórmetánom a vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 3 a v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 440 mg la,7b-dihydro-2,2-dimetyl7b- (2-pyridyl) -2H-oxireno[ c ] [ 1 ]benzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.

(B) 646 mg la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-7b-(2-pyridyl)2H-oxireno[c][1]benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 100 ml etanolu a k získanému roztoku sa pridá 100 mg 10% paládia na uhlí. Zmes sa pretrepáva cez noc pod atmosférou vodíka a a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšný olej sa dvakrát chromatografuje na silikagéli, pričom sa elúcia vykonáva najskôr pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:3a potom pri použití zmesi meí ' tanolu a dichlórmetánu, ktorá obsahuje 1 až 2 % (objem/ objem) metanolu. Získa sa 66 mg rac.-cis-3,4-dihydro-3hydroxy-2,2-dimetyl-4- (2-pyridyl) -2H-l-benzopyrán-6karbonitrilu s teplotou topenia 186 až 188°C (z aceto105 nitrilu) a 340 mg rac.-trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2,2dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 175 až 176°C (z terc.butylmetyléteru).

Príklad 48

Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z rac.-cis-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa rac.-cis-2-(6-kyán-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 215 až 216°C (z acetonitrilu).

Príklad 49

242 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyrimidinyl)2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 450 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Zmes sa mieša cez noc a potom sa premyje roztokom hydrogénsiričitanu sodného a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a kyseliny mravčej v pomere 40 : 40 : 1 ako elučného činidla. Produkt sa získa vo forme oleja, ktorý sa rozpustí v dietylétere a a získaný' roztok sa premyje roztokom hýdrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Výsledný olej kryštalizuje z terc.butylmetyléteru, pričom sa získa 25 mg 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyrimidín-l-oxidu s teplotou topenia 98 až 100°C.

106

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-1benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

(A) 0,63 g 4-(1,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu, 0,75 g 2-jódpyrimidínu, 18 mg trifenylfosfínu, 12 mg chloridu paladnatého a 3,5 mg jodidu meďného sa mieša cez noc v 20 ml trietylamínu pod atmosférou dusíka. Zmes sa odparí do sucha a k odparku sa pridá etylacetát a voda. Organická fáza sa oddelí a vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru. v pomere 1:3a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Takto sa získa 580 mg 4-[l,l-dimetyl-3-(2-pyrimidinyl)-2-propinyloxy]benzonitrilu vo forme oleja.

(B) 580 mg 4-[l,l-dimetyl-3-(2-pyrimidinyl)-2-propinyloxyjbenzonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom 3 hodiny v 20 ml dichlórbenzénu. Získaný roztok sa nechá ochladiť a potom sa odparí do sucha. Odparok sa chromatograf uje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:2a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Takto sa získa 361 mg 2,2-dimetyl-4-( 2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyrán6-karbonitrilu, ktorý po prekryštalizovaní ž terc.butylmetyléteru má teplotu topenia 108 až 109,5°C.

(C) 1,0 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 100 ml etanolu, k získa107 nému roztoku sa pridá 10% paládium na uhlí ako katalyzátor a zmes sa pretrepáva pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : l ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje z cyklohexánu, pričom sa získa 0,5 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyrimidinyl)2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 109 až lll’C.

Príklad 50

450 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 624 mg 2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti a potom sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 4 : 1 ako elučného činidla a potom sa chromatografuje na silikagéli druhýkrát pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 9 ako elučného činidla. Získaný produkt sa prekryštalizuje z toluénu, pričom sa získa 45 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)chinolín-loxidu s teplotou topenia 177’C.

2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

108 (A) 5,1 g 2-jódchinolínu sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 18 mg chloridu paladnatého, 52 mg trifenylfosfínu a 38 mg jodidu meďného v 100 ml dietylamínu. Potom sa pridá 3,7 g 4-(1,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu. Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok po odparení sa rozpustí v etylacetáte a vo vode. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla.

Získa sa 5,8 g 4-[l,l-dimetyl-3-( 2-chinolyl )-2-propinyloxy]benzonitrilu vo forme žltej pryžovej látky.

(B) 5,8 g 4-[l,l-dimetyl-3-(2-chinolyl)-2-propinyloxy]benzonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom 2 hodiny v 50 ml dichlórbenzénu. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa odparí do sucha. Zvyšok po odparení sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, pričom sa získa 2,1 g 2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 102 až 104°C.

Príklad 51

203 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 314, mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 10 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Odparok sa prekryštalizuje z dietyléteru, pričom

109 sa získa 230 mg 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl)chinolín-l-oxidu s teplotou topenia 183 až 185°C.

3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl) -2H-1benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

624 mg 2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyrán6-karbonitrilu sa pretrepáva pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka v 25 ml etanolu s 50 mg 10% paládia na uhlí. Po 4 hodinách sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí Odparok sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, pričom sa získa 410 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 174 až 176°C.

Príklad 52

260 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pridá k roz toku 400 mg 4-(3-izochinolyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán6-karbonitrilu v 5 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa zmes premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromátografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu obsahujúcich 5 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Získa sa 69 mg 3-(6-kyán-2,2-dimetyl-2Hl-benzopyrán-4-yl)izochinolín-2-oxidu s teplotou topenia 229 až 230°C (z izopropylalkoholu).

110

4-(3-izochinolyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

(A) 4,16 g 3-brómizochinolínu, 5,55 g 4-(l,l-dimetyl2-propinyloxy)benzonitrilu, 45 mg chloridu paladnatého,

130 mg trifenylfosfínu a 95 mg jodidu meďného sa mieša v 150 ml trietylamínu pod atmosférou dusíka pri teplote miest nosti. Po 5 dňoch sa zmes odparí a zvyšok sa vyberie zmesou etylacetátu a vody. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 810 mg 4-[3-(3-izochinolyl)-l,ldimetyl-2-propinyloxy]benzonitrilu vo forme oleja.

(B) 0,8 g 4-[3-(3-izochinolyl)-l,l-dimetyl-2-propinyloxy]benzonitrilu sa zahrieva v 40 ml 1,2-dichlórbenzénu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodín. Po ochladení sa zmes odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 510 mg 4-(3-izochinolyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6karbonitrilu s teplotou topenia 143 až 145°C (z izopropylalkoholu).

i

P r í k 1 a d 53

793 mg 4-(5-jód-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 612 mg m-chlórperbenzoovej kyse111 liny. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalších 200 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny Po ďalších 2 hodinách sa zmes premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom tiosíranu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Takto sa získa 30 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-jódpyridínN-oxidu vo forme oleja.

NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform): δ

8,53 (1H, d, 2Hz), 7,56 (1H, dvojitý d, 8 Hz,

Hz), 7,35 (1H, dvojitý d, 8,5 Hz, 2 Hz),

6,98 (1H, d, 8 Hz), 6,87 (1H, d, 2 Hz),

6,81 (1H, d, 8,5 Hz), 5,81 (1H, s), 1,49 (6H, s).

Hmotové spektrum (El): 404 (M⁺).

Príklad 54

352 mg 4-[5-(3-metylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimetyl2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 243 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zmes sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:1a samotného etyl112 acetátu ako elučného činidla. Takto sa získa pena, ktorá sa trituruje s dietyléterom, pričom sa získa pevná látka. Táto pevná látka sa odfiltruje a prekryštalizuje sa z metylterc.butyléteru. Získa sa 93 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-4-yl)-5-(3-metylfenyl)pyridín-l-oxidu s teplotou topenia 163 až 165°C.

4-[5-(3-metylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 4-(5-jód-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2Hl-benzopyrán-6-karbonitrilu a m-tolyltrimetylcínu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 42, odsek (B).

Nasledujúce príklady ilustrujú typické farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú zlúčeniny získané postupom podía predkladaného vynálezu:

Príklad A

Tablety obsahujúce ďalej uvedené zložky je možné pripraviť obvyklým spôsobom:

zložky	na 1 tabletu
zlúčenina vzorca I ^!	5 mg ,
laktóza	125 mg
kukuričný škrob	65 mg
mastenec	4 mg
horečnatá soí kyseliny stearovej	1 mg

celková hmotnosť tablety

200 mg

113

Príklad B

Kapsuly obsahujúce dalej uvedené zložky je možné pripraviť obvyklým spôsobom:

zložky	na 1 kapsulu
zlúčenina vzorca I	10 mg
laktóza	165 mg
kukuričný škrob	20 mg
* mastenec	5 mg

celková hmotnosť kapsuly 200 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty benzopyránu všeobecného vzorca I kde (D r1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoylskupinu alebo karbamoylovú skupinu;

O f

R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až

7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu;

r3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;

R⁴ a R^ predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka,alebo R^ c predstavuje hydroxyskupinu a R predstavuje vodík, 4 5 alebo R a R' predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhlík; a

R^ predstavuje šesťčlánkovú monocyklickú N-heteroa'ryl'ovú skupinu s 1 alebo 2 atómami dusíka alebo bicyklickú N-heteroarylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho chinolylskupinu alebo izochinolylskupinu,

124 nesúcu hydroxyskupinu alebo K-oxidovú skupinu v po lohe 2, pričom vyššie uvedená monocyklická alebo bicyklická heteroarylskupina prípadne obsahuje jeden alebo viac prídavných substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, aminoskupinu, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenylskupinu, alkyl fenylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxykarbonyl skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;

a farmaceutický použitelné adičné soli derivátov vzorca I, ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami.
2. Deriváty benzopyránu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atóma mi uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atóma2 2 mi uhlíka alebo karbamoylovú skupinu, R a R predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a R* a R² predstavuje vždy atóm vodíka, alebo spoloč ne predstavujú vSzbu uhlík-uhlík.

i
3. Deriváty benzopyránu pódia nároku 1 alebo 2 vše obecného vzorca I, kde R^ predstavuje nitroskupinu, kyano^skupinu alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
4. Deriváty benzopyránu podía nároku 3 všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu alebo acetylovú skupinu.
5. Deriváty benzopyránu podía ktoréhokoívek z náro125 „ ? 3 .

kov 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde R a R predstavuje vždy alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
6. Deriváty benzopyránu podía nároku 5 všeobecného

2 3.

vzorca I, kde R a R predstavuje vždy metylovú skupinu.
7. Deriváty benzopyránu podía ktoréhokoívek z náro

4 5 kov 1 až 6 všeobecného vzorca I, kde R a R predstavuje , 4 5 vždy atóm vodíka, alebo R a R predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhiík.
8. Deriváty benzopyránu podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 7 všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje N-heteroarylovú skupinu obsahujúcu v polohe 2 N-oxidovú skupinu.
9. Deriváty benzopyránu podía nároku 8 všeobecného vzorca I, kde R predstavuje 2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej Časti, alkylovou skupinpu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.
10. Deriváty benzopyránu podía ktoréhokoívek z náro kov 1 až 9, kde R¹, predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu 2 3 alebo acetylovú skupinu, R a R predstavuje vždy metylovú skupinu, R^ a R^ predstavuje vždy atóm vodíka, alebo R^ a

5 é

R predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhlík a R predstavuje

2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinou .s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.

126
11. Derivát benzopyránu podlá nároku 1, ktorým je

2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid.
12. Derivát benzopyránu podlá nároku 1, ktorým je 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid.
13. Derivát benzopyránu podlá nároku 1, ktorým je 2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid.
14. Derivát benzopyránu podlá nároku 1, ktorým je 2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5fenylpyridín-N-oxid.
15. Derivát benzopyránu podlá nároku 2 zvolený zo súboru zahŕňajúceho

2- (6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)3- metylpyridín-N-oxid,

2- (3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-t-benzopyrán-4-yl)3- metylpyridín-N-oxid,

2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,

2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid

2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-metyltio-2H-l-benzopyrárt-4-yl)pyridín-N-oxid,

2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-metylsulfonyl-2H-l-benzopyrán4- yl)pyridín-N-oxid,

2-(2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,

127

2-(6-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2K-l-benzopyran-4-yl)pyridín-N-oxid,

2-f6-( metoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-4-ylj pyridín-N-oxid,

2-[3,4-dihydro-6-(metoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-2H-l -benzopyran-4-yl3 pyridín-N-oxid,

2-(6-karbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridín-N-oxid,

2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzoypran-4-yl)pyrimidín- 1 -oxid,

2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1-benzoypran-4-yl)chinolín-1 -oxid,

2- (6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopy’ran-4-yl)chinolín-1-oxid a

4-(2-hydroxyí’enyl) -2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril.
16. Derivát benzopyránu podía nároku 1 zvolený zo súboru zahŕňajúceho í

2-(6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridín-N-oxid,

2-(2,2,6-trimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridín-N-oxid,

2-[6-(trifluórmetyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-ylJ pyridín-N-oxid,

2-[6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran4-ylJ pyridín-N-oxid,

128 2“(ó-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl) pyridín-N-oxid,

2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6- (4-nitrobenzoyl) -2H-1 -benzopyran-4-yl] pyridín-N-oxid,

2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-f2-jódbenzoyl)-2H-1 -benzopyran . 4-yl] pyridín-N-oxid, • 2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(3-jódbenzoyl) -2H-1 -benzopyran·

4-yl] pyridín-N-oxid,

2- [3 j 4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-jódbenzoyl)-2H-1 -benzopyran· 4-yl] pyridín-N-oxid, . 2-(6-kyano-2-etyl-2-metyl-2H-1 -benzopyran-4-yl)pyridín-Noxid,

2-(6-acetyl-2-metyl-2H-1 -benzopyran-4-yl) pyridín-N-oxid, í2-chlór-6-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran- 4-yl)pyridín-N-oxid,

4-chlór-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran4-yl) pyridín-N-oxid,

2-amino-6-( 6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-ýl) pyridín-N-oxid,

2-amino-6- (6-kyano-3,4-dihydro-2,2-diaietyl-2H-1 -benzopyran4-yl)pyridín-N-oxid,

2- (6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl) -4-metylpyridínN-oxid,

129 2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-4metylpyridín-N-oxid,

2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl)-5(metoxykarbonyl)pyridín-N-oxid,

5-amino-2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl) pyridín N-oxid,

5-amino-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran4- y 1) pyridín-N-oxid,

2- (6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl) -5-hydroxypyridín-N-oxid,

5- chlór-2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl)pyridín N-oxid,

5-chlór-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran4-yl) pyridín-N-oxid,

2- (6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl)-5-í*enylpyridín N-oxid,

2-(6-acetyl-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridín-N-oxid

2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-4-yl) -5-metylpýridín· N-oxid,

2- (6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl) -5 metylpyridín-N-oxid,

2-(6-bróm-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl) pyridín-N-oxid,

- 130 2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl)-5-(4-metylfenyl) pyridín-N-oxid,

2-(6-acetyl-2-metyl-2-fenyl-2H-1 -benzopyra'n-4-yl)pyridín-Noxid ,

5- benzyloxy-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl)pyridín-N-oxid, rac.-trans-2-(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2H1 -benzopyran-4-yl)pyridín-N-oxid, rac. -cis-2-(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-ditnetyl-2H-1 benzopyran-4-yl)pyridín-N-oxid,

6- (6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl)-pyrimidín-1-oxid,

4-(6-acetyl-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-4-yl)-3-pyridinol,

4-(2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-3-pyridinol, (-)-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyridín-N-oxid a (+)-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-4-yl)pyŕidín-N-oxid. ·
17· Zlúčenina všeobecného vzorca II

- 131 kde

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylo vú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoyl skupinu alebo karbamoylovú skupinu;

R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu;

•j

R^J predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;

R^ a R^ predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka, alebo R^ predstavuje hydroxyskupinu ,a R^ predstavuje vodík.

4 5 ‘ alebo R a R predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhlík; a

R predstavuje N-heteroarylovú skupinu nesúcu v polohe

2 alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;

ako medziprodukt na výrobu derivátov benzopýránu všeobecného vzorca I podía nároku 1.
18. Zlúčenina všeobecného vzorca III l

.2 (III)

132 kde r! predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoylskupinu alebo karbamoylovú skupinu;

E predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu;

predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;

R^ a predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka, alebo R^ predstavuje hydroxyskupinu ,a R predstavuje vodík,

4 5. * alebo R^ a R⁷ predstavujú spoločne vfizbu uhlík-uhlík; a

R^¹ predstavuje N-heteroarylovú skupinu obsahujúcu v polohe 2 atóm dusíka;

ako medziprodukt na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca I podlá nároku 1. í
19· Zlúčenina všeobecného vzorca IV

- 133 kde

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylo vú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoyl skupinu alebo karbamoylovú skupinu;

O X

R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 az 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu;

Ip predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;

R^ a R^ predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka, alebo R^ predstavuje hydroxyskupinu .a R^ predstavuje vodík, R^ predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhN-heteroarylovú skupinu obsahujúcu v pouhlíka a nesúcu v polohe 3 N-oxidovú alebo R a lík; a predstavuje lohe 2 atóm skupinu, ako medziprodukt na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca I podía nároku 1.

134 kde

R^ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylo vú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoyl skupinu alebo karbamoylovú skupinu;

R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu;

R^J predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;

co

R^OJ predstavuje N-heteroarylovú skupinu nesúcu v polohe 2 N-oxidovú skupinu, ako medziprodukt na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca I podía nároku 1.
21. Derivát benzopyránu podía ktoréhokolvek z nároX.

kov 1 až 16 alebo farmaceutický použitelné adičná sol takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na použitie ako terapeuticky účinná látka. |,
22. Derivát benzopyránu podía ktoréhokolvek z nárokov 1 až 16 alebo farmaceutický použitelná adičná sol takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na použitie ako liečivo na liečenie alebo prevenciu hypertenzie, etážového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulárneho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva.

- 135
23. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo pre venciu hypertenzie, stázového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulárneho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát benzopyránu podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 16 alebo farmaceutický použiteínú adičnú soí takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou a terapeutic ♦ ky inertný excipient.

*
24· Derivát benzopyránu podía ktoréhokoívek z nárokov

1 až 16 alebo farmaceutický použitelné .adičné soli takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na výrobu lieči va na liečenie alebo prevenciu hypertenzie, stázového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulárneho ochorenia a ochorenia hladkého, svalstva.
25· Derivát benzopyránu Dodía nároku 1 všeobecného 16 vzorca I, kde R a R majú význam uvedený v nároku 1, pričom však nepredstavuje trifluórmetylskupinu, benzoylskupinu, o g, nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R nepredstavuje fenylskupinu a R^ nepredstavuje hydroxyskupinu^ a farmace« uticky použitelné adičné soli derivátov vzorca I, ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami.
26. Zlúčeniny podía nároku 17 všeobecného vzorca II. kde r\ až R^ a majú význam uvedený v nároku 17, pričom však R^ nepredstavuje trifluórmetylskupinu, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R nepredstavuje fenylskupinu a R^ nepredstavuje hydroxyskupinu, a farmaceutický použitelné adičné soli derivátov vzorca I, ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami ako medziprodukty na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca I podía nároku 25.

- 136
27. Zlúčeniny podía nároku 18 všeobecného vzorca

1 A fi 1 *

III, kde R až R⁷ a R° majú význam uvedený vjnároku. 18, pričom však r1 nepredstavuje trifluórmetylskupinu, benzoylsku2 pinu, nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R nepredstavuje fenylskupinu a R^ nepredstavuje hydroxyskupinu, a farmaceutický použiteíné adičné soli derivátov vzorca I, ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami ako medziprodukty na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca I podía nároku 25·
28. Zlúčeniny podía nároku 19 všeobecného vzorca IV,

1 A ⁱ kde R až R⁷ a R^a majú význam uvedený v nároku 19, pričom však nepredstavuje trifluórmetylskupinu, benzoylskupinu, o nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R nepredstavuje fenylskupinu a R^ nepredstavuje hydroxyskupinu, a farmaceutický použiteíné adičné soli derivátov vzorca I, ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami ako medziprodukty na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca I podía nároku 25.
29· Zlúčeniny podía nároku 20 všeobecného vzorca V, kde R až R^J a R ^J majú význam uvedený v nároku 20, pričom však R^ nepredstavuje trifluórmetylskupinu, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R nepredstavuje fenylskupinu a R^ nepredstavuje hydroxyskupinu, a farmaceutický použiteíné adičné soli derivátov vzorca I, ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami ako medziprodukty na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca I podía nároku 25.
30. Derivát benzopyránu podía ktoréhokolvek z nárokov 2 až 16a 25 alebo farmaceutický použiteíná adičná soí takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na použitie ako terapeuticky účinná látka.

137
31. Derivát benzopyránu podlá ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 16 a 25 alebo farmaceutický použiteľná adičná soľ takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na použitie ako liečivo na liečenie' alebo prevenciu hypertenzie, stázového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulárneho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva.
32. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu hypertenzie, stázového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulárneho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 16 a 25 alebo farmaceutický použiteľnú adičnú soľ takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou a terapeuticky inertný excipient.
33. Derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 16 a 25 alebo farmaceutický použiteľné adičné soli takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu hypertenzie, stázového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulárneho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva/