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MC1846A1 - Derives de pyrimidine - Google Patents

Derives de pyrimidine

Info

Publication number
MC1846A1
MC1846A1 MC871907A MC1907A MC1846A1 MC 1846 A1 MC1846 A1 MC 1846A1 MC 871907 A MC871907 A MC 871907A MC 1907 A MC1907 A MC 1907A MC 1846 A1 MC1846 A1 MC 1846A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
dideoxy
ethyluridine
ethyl
uridine
acetamido
Prior art date
Application number
MC871907A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilson Lambert Robert
Armstrong Martin Joseph
John Thomas Gareth
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868620070A external-priority patent/GB8620070D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1846A1 publication Critical patent/MC1846A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
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  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1
5 Dérivés de pyrimidine, procédé de préparation et médicaments les contenant.
10
La présente invention concerne des dérivés de la pyrimidine, un procédé pour leur préparation et des médicaments contenant ces dérivés.
Les dérivés de la pyrimidine fournis par la présente 15 invention, sont des composés répondant à la formule générale
20
25
R"
R4 —Y —C*
II
O
N-(CH2)m
I2
30 dans laquelle R1 est un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1 à C4 , halo (alkyle en C1 à C4 ) ou alcanoyle en C2 à
C4 '
R2 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy en C1 à C4 , alkylthio en C1 à C4 ou phényl-(alcoxy 35 en C1 à C4) ou, lorsque X est 0, R2 est aussi un groupe
2
alcyloxy,
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1 à C4 '
R4 est un groupe carbocyclique ou un groupe hétéro-5 cyclique,
R5 est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, m désigne 0, 1 ou 2,
X est O ou NH et Y est une liaison directe, -CH=CH-, -C=C- ou un groupe répondant à la formule 10 ~(Z)n-A- (a)
dans laquelle A est un groupe alkylène en C1 à C8 qui est substitué si on le désire par un ou deux groupes phényle, Z est O, S, SO ou S02 et n est égal à 0 ou 1,
sous réserve que R1 soit différent de 1'iode lorsque 15 R2 est un groupe hydroxy ou benzoyloxy, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un groupe phényle non substitué, R5 est un atome d'hydrogène, m est égal à 0, X est O, et Y est une liaison directe, et leurs tautomères.
Le terme "alkyle en C1 à C4" pris en seul ou en 20 combinaison, désigne un groupe alkyle à chaine linéaire ou ramifiée, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle ou t-butyle. Des exemples de groupes "halo-(alkyle en C1 à C4)" sont les groupes trifluorométhyle et 2-trichloréthyle. Des exemples de groupes "alkylthio en C1 25 à C4" sont les groupes méthylthio et éthylthio. Des exemples de groupes "alcoxy en C1 à C4" sont les groupes méthoxy et éthoxy. Des exemples de groupes "alcanoyl en C2 à C4" sont les groupes acétyle, propionyle et butyryle. Le groupe benzyloxy peut être cité comme exemple d'un groupe 30 phényl-(alcoxy en C1 à C4). Le groupe acyloxy peut être obtenu à partir d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique, des exemples de ces acides étant l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide 35 t-butylacétique, l'acide palmitique, l'acide cyclopentyl-
3
propionique, l'acide phénylacétique, l'acide benzoique et 1'acide 9-fluorènecarboxylique.
L'expression "groupe carbocyclique" comprend des groupes hydrocarbonés aromatiques monocyclique et poly-5 cycliques qui contiennent de préférence un maximum de 14 atomes de carbone dans la structure cyclique et qui peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy, alkyle en C1 à C4, alcoxy en C1 à C4, trifluorométhyle, phényle, (alkyle 10 en C1 à C4)phényle, halophényle, nitro, amino, acylamino, benzyloxy et O-phospha'te (par exemple les groupes phényle, 2-fluorophényle, 2-bromophényle, 2-chlorophényle, 4-bromo-phényle, 2,6-dichlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 3,5-di-chlorphényle, 4-tolyle, 2,3-diméthylphényle, 2,6-diméthyl-15 phényle, 2,3,5,6-tétraméthylphényle, 2-méthoxyphényle,
3,5-diméthoxyphényle, 2-trifluorométhylphényle, 3-trifluo-rométhylphényle, 3-trifluorométhylphényle, 4-trifluoro-méthylphényle, 2-nitrophényle, 3-nitrophényle, 4-nitro-phényle, 2-aminophényle, 2-acétamidophényle, 20 2-biphénylyle, 4-biphénylyle, 2-chloro-3-nitrophényle,
2-chloro-4-nitrophényle, 4-hydroxy-2,6-diméthylphényle,
3-chloro-4-biphénylyle, 1-naphtyle et 2-naphtyle) et des groupes cycloalkyle monocycliques et polycycliques qui contiennent de préférence un maximum de 13 atomes de
25 carbdne dans la structure cyclique et qui, lorsqu'ils sont monocycliques, peuvent porter un ou deux cycles benzéniques condensés (par exemple les groupes cyclo-pentyle, cyclohexyle, adamantyle, indanyle et fluorenyle).
L'expression "groupe hétérocyclique" comprend des 30 groupes hétérocycliques à 5 et 6 maillons, saturés,
partiellement insaturés et aromatiques, qui contiennent de l'oxygène, de l'azote ou du soufre, qui peuvent porter un cycle benzénique condensé et qui peuvent être substitués par un ou plusieurs des substituants mentionnés précédem-35 ment à propos du groupe carbocyclique R4. Des exemples de
4
ces groupes hétérocycliques sont les groupes 2-furyle, 2-thiényle, 3-thiényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 2-benzo-furanyle, 2,3-dihydro-2-benzofuranyle, 2-benzothiényle, 2-quinolyle et 2-benzopyranyle.
5 Des exemples de groupes "alkylène en C1 à C811 sont les groupes -CH.,-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH ( C2 Hs ) -, -CH2 CH2 CH2 - , -CH2 -CH ( CH3 ) - et -CH2 CH2 CH2 CH2 -.
On notera que, suivant la signification de A dans la formule I, les composés de l'invention peuvent être 10 présents sous forme de diastéréoisomères, et que ces diastéréoisomères font également partie de la présente invention.
Dans la formule I ci-dessus, R1 est principalement un groupe alkyle en C1 à C4, en particulier un groupe 15 éthyle ou propyle. R2 est de préférence un groupe hydroxy, R3 est de préférence un atome d'hydrogène. R4 est de préférence un groupe phényle substitué si on le désire par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1 à C4 , alcoxy en C1 à C4 , 20 trifluorométhyle, phényle et nitro. m est de préférence égal à zéro. X représente de préférence O. Y est de préférence un groupe répondant à la formule (a) ci-dessus.
Des composés particulièrement préférés fournis par la présente invention sont ceux dans lesquels R1 est un 25 groupe éthyle, R2 est un groupe hydroxy, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un groupe 2-bromophényle, 2,6-dichlorophényle ou 4-biphénylyle, m est égal à zéro, X représente O et Y est un groupe répondant à la formule (a) dans laquelle A est -CH2- ou -CH(CH3)- et n est égal à 30 zéro. D'autres composés particulièrement préférés fournis par la présente invention sont ceux dans lesquels R1 est un groupe éthyle ou propryle, R2 est un groupe hydroxy, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un groupe 2-biphénylyle, 2,4-dichlorophényle, 2,4,5-trichlorophényle, 4-chloro-2-35 nitrophényle ou 2,4-dichloro-5-méthoxyphényle, m est égal
à zéro, X représente 0 et Y est un groupe répondant à la formule (a) dans laquelle A est -CH(CH3)- ou -CH(phényle)-, Z représente O et n est égal à 1.
Des composés particulièrement préférés fournis par la présente invention sont :
la 51-[2-(2-bromophényl)acétamido]-2•,51-didésoxy-5-éthyluridine et la 51-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2',5'-di-désoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2',51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2-(4-biphénylyl)acétamido]-2',51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-(2-phényl-phénoxy)-propionamido]uridine,
le 1-[5-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2,5-didésoxy-2-fluoro-j3 -D-arabinofuranosyl] -5-éthyluracil la 51-[2(RS)-2,4,5-trichlorophénoxy)propionamido]-21,51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2(RS)-(4-chloro-2-nitrophénoxy)propionamido] 21,51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5 ' -[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-phényl-acétamido]-2',5'-désoxy-5-éthyluridine,
la 5'[2(RS)-(2,4-dichloro-5-méthoxyphénoxy)propionamido] -21,51-didésoxy-5-éthyluridine et la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-21, • 51-didésoxy-5-propyluridine.
Des exemples d'autres composés intéressants fournis par la présente invention sont :
la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-phénylacétamido)-uridine,
la 5'-(4-bromobenzamido)-5 *-désoxythymidine, la 5'-désoxy-5'-(4-nitrobenzamido)thymidine, la 5'-benzamido-5'-désoxythymidine, la 5'-désoxy-5'-(2-fluorobenzamido)thymidine,
6
la 5'-désoxy-5'-(2-nitrobenzamido)thymidine, la 5'-[2-bromophényl)acétamido]-5'-désoxythymidine, la 5'-désoxy-5'-[2-(4-nitrophényl)acétamido]-thymidine,
5 la 51-désoxy-51-(2-phénylacétamido)thymidine,
la 5'-désoxy-51-[2-(4-trifluorométhylphényl)acétamido ]thymidine,
la 5'-benzamido-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-fluorobenzamido)-10 uridine,
la 51-(2-bromobenzamido)-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(4-nitrobenzamido)-uridine,
15 la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-trifluorométhylbenz-
amido)uridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2,6-diméthyl-phényl)acétamido]uridine,
la 5'-[2(RS)-(2-bromophényl)propionamido]-21,5'-20 didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2-(2-chloro-3-nitrophényl)acétamido]-2',51 — didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2(RS)-(2,6-dichlorophényl)propionamido]-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine, 25 la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(3,5-diméthyl-
phényl)acétamido]uridine,
la 2',51-didésoxy-51-[2-(3,5-diméthoxyphényl)acétamido ]-5-éthyluridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2,3,5,6-tétra-3 q méthylphényl)-acétamido]uridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2-méthoxyphényl)-acétamido]uridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2-nitrophényl)]-acétamido-uridine, 35 la 5-bromo-51-[2-(2-bromophényl)acétamido]-2',5'-
1 *
7
didésoxyuridine,
la 3'-0-butyryl-5'-[2-(2-(2,6-dichlorophényl)acétamido] -2 ', 51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 21,51-didésoxy-51-[2-(2,6-dichlorophényl)acéta-5 mido]-31-0-(3,3-diméthylbutyryl)-5-éthyluridine,
la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-21,5'-didésoxy-5-éthyl-31-O-palmitoyluridine,
la 31-0-acétyl-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, 10 la 3'-0-benzyl-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-
2' ,5' -didésoxy-5-éthyl-uridine,.
la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2',5 ' -didésoxy-3'-0-éthyl-5-éthyluridine,
la 2 1,3 1,51-tridésoxy-51-[2-(2,6-dichlorophényl)-15 acétamido]-5-éthyluridine,
la 51-[2-(2-aminophényl)acétamido]-21,51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5 * — [2—(2-acétamidophény1)acétamido]-3'-0-acéty1-21,51-didésoxy-5-éthyluridine, 20 la 51-[2-(2-acétamidophényl)acétamido]-21,51-
didésoxy-5-éthyluridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(4-hydroxy-2,6-diméthyljphényl ) acétamido ] uridine,
la 5-(2-chloréthyl)-51 -[2-(2,6-dichlorophényl)acéta-25 mido]-2',51-didésoxyuridine,
la 51 -[2-(2-bromophényl)-N-méthylacétamido]-2',51 -didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[(2-(2,6-dichlorophényl)-N-méthylacétamido]-2',5'- didésoxy-5-éthyluridine, 30 la 5'-[2(RS)-(2-bromophényl)-N-méthylpropionamido]-
21,5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 31-O-acétyl-5'-[2-(2-bromophényl)-N-méthylacéta-mido]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-naphtalamido)-35 uridine,
8
la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-51 -(2-phénylbenzamido)-uridine,
la 2',51-didésoxy-5-éthyl-5'-(3-phénylpropionamido)-uridine,
la 2',5'-didésoxy-51-cinnamamido-5-éthyluridine, la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-51-(3-phényl-2-propyn-amido)uridine,
la 21,51-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(phénylsulfonyl)-propionamido]uridine,
la 5'-(2-bromocinnamamido)-21,5'-didésoxy-5-éthyl-uridine,
la 21,51-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2-thiényl)acétamido] uridine,
la 21,51-didésoxy-5-éthyl-51-[2-(3-thiényl)acéta-15 mido]uridine,
la 5'-(1-adamantylcarboxamido)-21,51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 21,51-didésoxy-5-éthyl-51-(2-pyridylcarboxamido)-uridine,
20 la 21,51-didésoxy-5-éthyl-5'-(3-pyridylcarboxamido)-
uridine,
la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-51 -[2-phénylsulfonyl)-acétamido]uridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(9-fluoroényl-2 5 carboxamido)uridine,
la 31-O-acétyl-21,51-didésoxy-5-éthyl-5'-(9-fluor-énylcarboxamido)uridine,
la 31-O-butyryl-21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(9-fluor-énylcarboxamido)uridine, 30 la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-31-O-(3,3-diméthyl-
butyryl)-5 * -(9-fluorénylcarboxamido)uridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51 -(9-fluorénylcarboxamido) -31-O-(hexadécanoyl)uridine,
la 21,51-didésoxy-5-éthyl-3'-O-(9-fluorényl-35 carbonyl)-51-(9-fluorétnylcarboxamido)uridine,
5
10
Ç|
1 *
la 2',51-didésoxy-5-éthyl-51-(2-phénylbutyramido)-uridine,
la 21,51-didésoxy-5-éthyl-5'-(3-phénylbutyramido)-uridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51 -(2,2-diphénylacéta-mido)uridine,
la 51-(2-cyclohexyl-2-phénylacétamido)-2',5-didésoxy-5-éthyluridine,
la 21,51-didésoxy-51-éthyl-51-(triphénylacétamido)-uridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51 -(2-méthyl-2-phényl-propionamido)uridine,
la 21,51-didésoxy-5-éthyl-51 -[2(RS)-phénylpropion-amido)]uridine,
la 5 ' - [2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51 -[2(RS)-(2,6-dichlorophénoxy)propionamido]-21, 5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2(RS)-(3,5-dichlorophénoxy)propionamido]-21, 5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2(RS)-(2-chlorophénoxy)propionamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2-(2,6-dichlorophénoxy)acétamido]-21,51 -didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2,4-dichlorophénoxy)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[4-(2,6-dichlorophénoxy)butyramido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[6-(2,6-dichlorophénoxy)hexanamido]-21,51 -didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[5-(2,6-dichlorophénoxy)valéramido]-2•,5 1 -didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2(RS)-(2-chloro-4-nitrophénoxy)propionamido]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2(RS)-(2-chloro-4-phénylphénoxy)propion-
10
airiido] -2 ', 51 -didésoxy-5-éthyluridine,
la 5-bromo-5'-[2-(2-bromophényl)acétamido]-21,5'-didésoxy-cytidine et la 5'-[2-(2-bromophényl)acétamido]-21,51-didésoxy-5-éthylcytidine.
Des exemples d'autres composés intéressants fournis par la présente invention sont :
la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-5'-désoxythymidine,
la 5-bromo-5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido] -2',5'-didésoxyuridine,
la 5-bromo-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2', 5'-didésoxyuridine,
la 51-benzamido-5-bromo-2',5'-didésoxyuridine, la 51-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 51-didésoxy-5-iodouridine,
la 5'-[2(RS)-(2,4,5-trichlorophénoxy)propionamido]-2',5'-didésoxy-5-iodouridine,
la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-21,5'-didésoxy-5-iodouridine,
la 3'-O-benzyl-5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-propionamido]-2',4'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 5'-didésoxy-3'-O-éthyl-5-éthyluridine,
la 51-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-N-méthylpropion-amido]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[(2(R)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2(S)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-21, 5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)butyramido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2(RS)-(4-acétamido-2-chlorophénoxy)propionamido] -2',51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2(RS)-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)propion-
11
amido]-21,5 '-didésoxy-5-éthyluridine,
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51 -[2(RS)-(2-méthylbi-phénylyloxy)propionamido]uridine,
la 51-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-51 -5 désoxythymidine,
la 51-[2-(2,4-dichlorophénoxy)-2-méthylpropion-amido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-51 -[2(RS)-phénoxypropion-amido]uridine,
10 la 21,51-didésoxy-5-éthyl-51 -[2(RS)-(2-fluoro-
phénoxy)propionamido]uridine,
la 21,51-didésoxy-5-éthyl-51-[2(RS)-(2-trifluoro-méthylphénoxy ) propionamido]uridine,
la 1-[5-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-15 2, 5-didésoxy-2-fluoro-j3 -D-arabinofuranosyl] thymine,
la 5'—[2(RS)-(2,4-dichlorophénylsulfinyl)propionamido] -2',51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2(RS)-(2,4-dichlorophénylsulfonyl)propionamido] -21,5'-didésoxy-5-éthyluridine, 20 la 5'-[2-(2,6-dichlorophénylacétamido)éthyl]-21,5'-
didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2-[2(RS)-(2,4,5-trichlorophénoxy)propionamido] éthyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-25 éthyl]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 51-[2(RS)-(2,6-dichlorobenzyl)propionamido]-21, 51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorobenzyl)propionamido]-21, 51-didésoxy-5-éthyluridine, 30 la 51-[5-chloro-2,3-dihydro-2(RS)-benzofuranyl-
carboxamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5-(6-chloro-2H-l-benzopyran-2-ylcarboxamido)-21, 51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 5'-[2-(4-benzyloxy-2,6-diméthylphényl)acétamido]-35 21,51-didésoxy-5-éthyluridine,
12
la 31-O-acétyl-51-[2-(4-benzyloxy-2,6-diméthylphényl) acétamido] -2 1,51-didésoxy-5-éthyluridine,
la 3'-O-acétyl-2', 5 •-didésoxy-5-éthyl-51-[2-(4-hydroxy-2,6-diméthylphényl)acétamido]uridine, 5 la 2'/5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2,6-diméthyl-4-
phosphatophényl)acétamido]uridine,
la- 5-(2-chloréthyl) -2 ',5 '-didésoxy-5 ' — [2—(2,4 — dichlorophénoxy)propionamido]uridine,
la 51-benzamido-5-(2-chloréthyl)-21,5'-didésoxy-t^q uridine,
la 5-(2-chloréthyl)-5'-[2-(2,4,5-trichlorophénoxy)-propionamido]-2 *,51-didésoxyuridine,
la 51-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2',51-didés-oxy-5-propyluridine,
la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 51-didésoxy-5-propyluridine et la 5-acétyl-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-21, 51-didésoxyuridine.
Conformément au procédé fourni par la présente 2Q invention, les composés répondant à la formule I ci-dessus et leurs tautomères sont préparés
(a) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale
25
X
30
11
35
%
13
dans laquelle R1 , R2 , R3 , R5 , m et X ont la signification précédemment indiquée,
ou un de ses tautomères dans lesquels tout groupe 4-amino éventuellement présent est protégé si on le 5 désire, avec un dérivé réactif d'un acide répondant à la formule générale
R4 -Y-COOH III
dans laquelle R4 et Y ont la signification précédemment indiquée, et en éliminant par coupure tout groupe protec-10 teur éventuellement présent dans le produit, ou
(b) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères dans lesquels X représente O et R2 est un groupe acyloxy, en acylant un composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères
15 dans lesquels X représente O et R2 est un groupe hydroxy ou
(c) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères dans lesquels X représente O et R2 est un groupe hydroxy, en désacylant un
20 composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères dans lesquels X représente O et R2 est un groupe acyloxy, ou
(d) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères dans lesquels Y
25 désigne un groupe répondant à la formule (a) dans laquelle Z est SO ou S02 et n est égal à 1, en oxydant'un composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères dans lesquels Y est un groupe répondant à la formule (a) dans laquelle Z représente S et n est égal à 1, et 30 (e) si on le désire, en modifiant fonctionnellement un substituant réactif présent dans R4.
Un groupe 4-amino présent dans une matière de départ utilisée dans le mode de réalisation (a) du procédé ci-dessus (c'est-à-dire dans un dérivé de la cytidine) 35 peut être protégé par un groupe protecteur aisément élimi-
i c
14
nable, en particulier un groupe acyle et en particulier un groupe benzoyle.
Le dérivé réactif d'un acide répondant à la formule III peut être n'importe quel dérivé réactif classique ; 5 par exemple, un halogènure d'acide, un anhydride d'acide ou un dérivé réactif formé en activant 1'acide avec du dicyclohexylcarbodiimide ou un réactif activateur similaire. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise comme dérivé réactif un halogènure d'acide, en particulier 10 un chlorure d'acide.
La réaction conforme au mode de réalisation (a) du procédé peut être effectuée d'une manière connue en soi. La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Lorsqu'on utilise un tel solvant, celui-ci peut adéquatement être un éther tel que 1'éther diéthylique, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, etc. La réaction est commodément effectuée en présence d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de 20 sodium ou l'hydroxyde de potassium) ou d'une base organique tertiaire (par exemple la pyridine). La réaction est commodément effectuée à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante.
Lorsqu'on utilise une matière de départ contenant un 25 groupe 4-amino protégé, le groupe protecteur est éliminé par coupure du produit de la réaction, d'une manière classique. Par exemple, on peut éliminer par coupure un groupe acyle tel que le groupe benzoyle par traitement par une solution d'ammoniac alcoolique, en particulier une 30 solution d'ammoniac méthanolique, aux environs de la température ambiante.
L'acylation conformément au mode de réalisation (b) du procédé, peut également être effectuée d'une manière connue en soi ; par exemple, en utilisant un dérivé 35 réactif approprié d'un acide tel qu'un halogènure d'acide
4
15
(par exemple un chlorure d'acide), un anhydride d'acide, etc. L'acylation est effectuée adéquatement en présence d'une base, qui est adéquatement une base organique tertiaire telle que la pyridine, la 4-diméthylamino-5 pyridine, etc., et à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante.
La désacylation conformément au mode de réalisation (c) du procédé peut de même être effectuée d'une manière connue en soi ; par exemple, en utilisant une solution 10 d'ammoniac alcoolique (par exemple une solution d'ammoniac méthanolique) aux environs de la température ambiante.
L'oxydation conformément au mode de réalisation (d) du procédé peut également être effectuée d'une manière connue en soi. Par exemple, l'oxydation peut être 15 effectuée en utilisant un peracide organique tel que l'acide peracétique, l'acide perbenzoique, l'acide m-chloroperbenzoique, l'acide perphtalique, etc. ; il est commode d'opérer dans un solvant approprié tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple le chloroforme) ou un 20 acide alcanoique (par exemple l'acide acétique) et à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante. Lorsqu'on utilise de l'acide peracétique pour l'oxydation, celui-ci peut être préparé commodément in situ à partir d'acide acétique glacial et de peroxyde 25 d'hydrogène. Lorsqu'on utilise un équivalent d'un peracide organique, on obtient un composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères dans lesquels Z représente -SO-, tandis que l'utilisation de deux équivalents de peracide organique conduit à un composé répondant à la formule I ou 30 à un de ses tautomères dans lesquels Z représente -S02~.
Conformément au mode de réalisation (e) du procédé, un substituant réactif présent dans R4 peut être modifié fonctionnellement. Ces modifications peuvent être effectuées conformément à des modes opératoires connus. 35 Par exemple, lorsque R4 contient un groupe nitro, celui-ci i »
16
peut être réduit par hydrogénation catalytique en un groupe amino. Ici encore, lorsque R4 contient un groupe amino, celui-ci peut être acylé en un groupe acylamino. En outre, lorsque R4 contient un groupe benzyloxy, celui-ci 5 peut être transformé en un groupe hydroxy par débenzylation en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Ici encore, lorsque R4 contient un groupe hydroxy, celui-ci peut être transformé en un groupe O-phosphate par traitement avec du chlorure de dibenzyl-10 phosphoryle suivi d'une débenzylation en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
Les matières de départ utilisées dans le procédé fourni par la présente invention sont des composés connus ou des analogues de composés connus qui peuvent être 15 préparés d'une manière similaire aux composés connus. En outre, certains des exemples ci-après contiennent une information détaillée concernant la préparation des matières de départ respectives.
Les composés répondant à la formule I et leurs 20 tautomères possèdent une activité antivirale et peuvent être utilisés dans la lutte contre les infections virales et la prévention de celles-ci, par exemple dans des infections virales comme l'herpes.
L'activité in vitro des composés répondant à la 25 formule I et de leurs tautomères dans l'inhibition de la thymidine kinase du virus de l'herpes type 2 (HSV-2) peut être démontrée au moyen du mode opératoire d'essai suivant :
Dans cet essai-, le mélange d'essai contient du Tris-30 HCl 50 mM, pH 8, du chlorure de magnésium 5 mM, de 1'ATP 5 mM, de la 3H-thymidine 0,3 yM (50 Ci/mmole), de l'extrait de thymidine kinase convenable diluée et diverses concentrations de composés répondant à la formule I ou de leurs tautomères dans un volume total de 35 100 ml. Les essais sont mis à incuber à 37°C pendant
17
30 min., et la réaction est terminée par immersion dans un bain d'eau bouillante pendant 2 min. Des parties aliquotes de 85 ^1 provenant de chaque essai sont alors essayées sur des disques de papier de DEAE-cellulose, et la 5 3H-thymidine non phosphorylée est éliminée par lavage dans du formiate d'ammonium 4 mM. La radio-activité restant liée aux disques est alors mesurée par spectrophotométrie de scintillation. Le degré d'inhibition à chaque concentration du composé répondant à la formule I ou de son 10 tautomère est exprimé en pourcentage de la réaction témoin (100 %) après soustraction d'une valeur à blanc mesurée qui représente la quantité de radio-activité liée au disque provenant d'une réaction contenant des enzymes inactivés par la chaleur. La CI50, c'est-à-dire la concen-15 tration du composé répondant à la formule I ou de son tautomère qui inhibe l'activité de l'enzyme de 50 %, est alors calculée. Les résultats obtenus avec des composés représentatifs répondant à la formule I sont rassemblés dans le tableau suivant.
20
Tableau
Composé répondant à la formule I
CI50 (jim)
A
0,02
25
D
B
C
0,003
0,0037
0,07
30
K
J
H
E
F
G
I
0,005
0,004
0,0013
0,0027
0,0047
0,0012
0,0035
35
18
Composé A : 51-[2-(2-Bromophényl)acétamido]-21,51-didésoxy-5-éthyluridine.
Composé B : 5'-[2-(2,6-Dichlorophényl)acétamido]-2', 51-didésoxy-5-éthyluridine.
5 Composé C : 5'-[2(RS)-(2,4-Dichlorophénoxy)propion amido] -2 ',5'-didésoxy-5-éthyluridine.
Composé D : 5'-[2-(4-Biphénylyl)acétamido]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine.
Composé E : 2',5'-Didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-(2-10 phénylphénoxy)propionamido]uridine.
Composé F : 1-[5-[2(RS)-(2,4-Dichlorophénoxy)-propionamido]-2,5-didésoxy-2-fluoro-p -D-arabinofuranosyl]-5-éthyluracile.
Composé G : 5'[2(RS)-(2,4,5-Trichlorophénoxy)-15 propionamido]-2',5 '-didésoxy-5-éthyluridine.
Composé H : 51-[2(RS)-(4-Chloro-2-nitrophénoxy)-propionamido]-2',51-didésoxy-5-éthyluridine.
Composé I : 51-[2(RS)-(2,4-Dichlorophénoxy)-2-phénylacétamido]-2',5'-désoxy-5-éthyluridine. 20 Composé J : 5'-[2(RS)-(2,4-Dichloro-5-méthoxy-
phénoxy)propionamido]-2•,51-didésoxy-5-éthyluridine.
Composé K : 5'-[2(RS)-(2,4-Dichlorophénoxy)propionamido ]-2',51-didésoxy-5-propyluridine.
Les composés répondant à la formule I et leurs 25 tautomères peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec une matière de support pharmaceutique compatible. Celle-ci peut être un support organique ou minéral convenant pour l'administration entérale (par 30 exemple orale) ou parentérale. Des exemples de ces supports■sont l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylèneglycols et la vaseline. Les préparations pharmaceutiques peuvent être amenées sous 35 une forme solide (par exemple sous forme de comprimés, de tï
19
dragées, de suppositoires, ou de capsules) ou sous une forme liquide (par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions), elles peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques ordinaires, par exemple à 5 une stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants, par exemple des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels pour faire varier la, pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement 10 intéressantes.
Les composés répondant à la formule I et leurs tautomères peuvent être administrés à des adultes à une dose quotidienne d'environ 1 mg à 1000 mg, de préférence d'environ 5 mg à 500 mg. La dose quotidienne peut être 15 administrée sous forme de dose unique ou sous forme de doses fractionnaires. L'intervalle de doses ci-dessus est donné uniquement à titre d'exemple, et on peut le faire varier vers le haut ou vers le bas en fonction de facteurs tels que le composé particulier administré, la voie 20 d'administration, la gravité de l'indication traitée et 1'état du malade.
Exemple 1
A) On ajoute une solution de 219 mg de chlorure de 4-bromobenzoyle dans 5 ml d'éther diéthylique à une
25 solution de 241 mg de 5'-amino-5*-désoxythymidine dans 4 ml d'une solution 0,25M d'hydroxyde de sodium, et on agite énergiquement le mélange pendant 10 min. On filtre le mélange et on lave le solide avec 10 ml d'eau et 4 ml d'éther diéthylique, et on le fait recristalliser dans de 30 l'éthanol, ce qui donne 195 mg de 5'-(4-bromobenzamido)-5'-désoxythymidine, fondant à 250,5-252°C.
B) D'une manière analogue, on obtient a) à partir du chlorure de 4-nitrobenzoyle et de la 5'-amino-5'-désoxythymidine : 35 la 5'-désoxy-5'-(4-nitrobenzamido)thymidine, F =
20
230°C ;
b) à partir du chlorure de benzoyle et de la 51-amino-5'-désoxythymidine :
la .51-benzamido-5•-désoxythymidine, F = 234- 2356 C ; 5 c) à partir du chlorure de fluorobenzoyle et de la
5'-amino-51-désoxythymidine :
la 5'-désoxy-5'-(2-fluorobenzamido)thymidine, F = 228-228,5°C ; et d) à partir du chlorure de 2-nitrobenzoyle et de la 10 5'-amino-51-désoxythymidine :
la 5'-désoxy-51-(2-nitrobenzamido)thymidine, F = 190-191°C.
Exemple 2
A) On ajoute 140 mg de chlorure de benzoyle à une !5 solution de 255 mg de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-
uridine dans 3 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,33M et on agite le mélange énergiquement pendant 5 min. On filtre le mélange et on lave le solide avec 5 ml d'eau et 5 ml d'éther diéthylique, et on le fait recristalliser 20 dans de l'éthanol, ce qui donne 140 mg de 5'-benzamido-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine fondant à 246-247"C.
B) D'une manière analogue, on obtient :
a) A partir du chlorure de 2-fluorobenzoyle et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
25 la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-fluorobenzamido)-
uridine, F = 216-216,5"C ;
b) à partir du chlorure de 2-bromobenzoyle et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine ;
la 5'-(2-bromobenzamido)-2',5'-didésoxy-5-éthyl-30 uridine, F = 237-238°C ;
c) à partir du chlorure de 4-nitrobenzoyle et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(4-nitrobenzamido)-uridine, F = 250-250,5°C ; et ot- d) à partir du chlorure de 2-trifluorométhylbenzoyle
21
et de la 51-amino-2',51-didésoxy-5-éthyluridine :
la 2 ', 5 '-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-trifluorométhylbenz-amido)uridine, F = 263-264°C.
Exemple 3
5 A) On ajoute une solution de 1,12 g de chlorure de
(2,6-dichlorophényl)acétyle dans 15 ml d'éther diéthylique à une solution de 1,275 g de 5'-amino-2*,5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 15 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,33M. On agite le mélange énergiquement pendant 10 min. 10 puis on le filtre. On lave le solide avec 150 ml d'eau, 2 0 ml d'éthanol et 40 ml d'éther diéthylique, puis on le fait recristalliser dans 2,5 1 d'éthanol, ce qui donne 1,53 g de 51-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc . 15 fondant à 296-197'C.
B) D'une manière analogue, on obtient :
a) A partir du chlorure de (2,6-diméthylphényl)-acétyle et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthylurifine : la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2,6-diméthyl-2o phényl)acétamido]uridine, F = 282°C ;
b à partir du chlorure de 2(RS)-(2-bromophényl)-propionyle et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine :
la 5'-[2(RS)-(2-bromophényl)propionamido]-2',5'-25 didésoxy-5-éthyluridine, F = 236-236,5°C ;
c) à partir du chlorure de 4-biphénylylacétyle et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
la 5'-[2-(4-biphénylyl)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 244°C ;
30 d) à partir du chlorure de (2-chloro-3-nitrophényl)-
acétyle et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine : la 5'-[2-(2-chloro-3-nitrophényl)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 240-241,5°C ;
e) à partir du chlorure de 2(RS)-(2;6-dichloro-25 phényl)propionyle et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-
S>
22
éthyluridine :
la 5•-[2(RS)-(2,6-dichlorophényl)propionamido]-21, 5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 193-194"C ;
f) à partir du chlorure de (3,5-diméthylphényl)-acétyle et de la 5'-amino-2', 5 '-didésoxy-5-éthyluridine :
la 2 1,51-didésoxy-5-éthyl-51-[2-(3,5-diméthyl-phényl)acétamido]uridine, F = 234-236°C ;
g) à partir du chlorure de (3,5-diméthoxyphényl)-acétyle et de la 51-amino-21,51-didésoxy-5-éthyluridine :
la 21,5l-didésoxy-5'-[2-(3,5-diméthoxyphényl)acét-amido]-5-éthyluridine, F = 219-220,5°C ;
h) à partir du chlorure de (2,3,5,6-tétraméthyl-phényl)acétyle et de la 51-amino-21,5'-didésoxy-5-éthyl-uridine :
la 2',51-didésoxy-5-éthyl-5[2—(2,3,5,6-tétra-méthylphényl)acétamido]uridine, F = 288°C ;
i) à partir du chlorure de (2-bromophényl)acétyle et de la 5'-amino-2*,5'-didésoxy-5-éthyluridine :
la 5'-[2-(2-bromophényl)acétamido]-21,51-didésoxy-5-éthyluridine, F = 247-248°C ;
j) à partir du chlorure de (2-méthoxyphényl)acétyle et de la 51-amino-21-didésoxy-5-éthyluridine :
la 21,51-didésoxy-5-éthyl-51-[2-(2-méthoxyphényl)-acétamido]uridine, F = 222-224°C ;
k) à partir du chlorure de (2-nitrophényl)acétyle et de la 5'-amino-21,51-didésoxy-5-éthyluridine la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2-nitrophényl)acétamido] uridine, F = 240-241°C ;
1) à partir du chlorure de phénylacétyle et de la 51-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-51-(2-phénylacétamido)-uridine, F = 218-219°C ; et m) à partir du chlorure de 2,6-dichlorophénylacétyle et de la 51-amino-5'-désoxythymidine :
la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-5'-désoxy-
23
thymidine, F = 276°C.
Exemple 4
A) On agite une suspension de 108 mg d'acide (2-bromophényl)acétique et de 1 ml de chlorure d'oxalyle
5 dans 2,5 ml de benzène et on ajoute une goutte de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 h, puis on le fait évaporer. On reprend le résidu dans 3 ml d'éther diéthylique et on y ajoute une solution de 153 mg de 5'-amino-5-bromo-21,5'-
10 didésoxyuridine dans 4,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,11M. On agite.le mélange énergiquement pendant 10 min. puis on le filtre. On fait recristalliser le solide dans de l'éthanol, ce qui donne 75 mg de 5-bromo-5'-[2-(2-bromophényl)acétamido]-2',5'-didésoxyuridine sous
15 la forme d'un solide blanc fondant à 222-223'C.
B) D'une manière analogue, on obtient :
a) A partir de l'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-propionique et de la 5 *-amino-5-bromo-2',5'-didésoxyuridine :
20 la 5-bromo-5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propion amido ] -2 ' ,5 '-didésoxyuridine, F = 171-172°C ;
b) à partir de l'acide 2,6-dichlorophénylacétique et de la 5'-amino-5-bromo-2',5'-didésoxyuridine :
la 5-bromo-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2',
25 5'-didésoxyuridine, F = 232-233°C ;
c) à partir de l'acide benzoique et de la 5'-amino-5-bromo-2',5'-didésoxyuridine :
la 5'-benzamido-5-bromo-2',5'-didésoxyuridine, F = 221-222 0 C ;
30 d) à partir de l'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-
propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-iodo-uridine :
la 51-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 5'-didésoxy-5-iodouridine, F = 205-207°C ;
35 e) à partir de l'acide 2(RS)-(2,4,5-trichloro-
9r
24
phénoxy)propionique et de la 51-amino-21,51-didésoxy-5-iodouridine :
la 5'-[2(RS)-(2,4,5-trichlorophénoxy)propionamido]-2',51-didésoxy-5-iodouridine, F = 214-215°C ; et 5 f) à partir de l'acide 2,6-dichlorophénylacétique et de la 51-amino-21,51-didésoxy-5-iodouridine :
la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2' ,5'-didésoxy-5-iodouridine, F = 225°C.
Exemple 5
10 ajoute 0,84 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1M à une solution de 256 mg de 5'-amino-5-bromo-2',5'-didésoxycytidine dans 3,3 ml d'eau. On ajoute une solution de chlorure de (2-bromophényl)acétyle (préparée à partir de 185 mg de l'acide) dans 5 ml de dichlorométhane, 15 on agite le mélange énergiquement pendant 10 min. puis on le filtre, on fait recristalliser le solide dans 30 ml d'éthanol, ce qui donne 44 mg de 5-bromo-5'-[2-bromophényl) acétamido]-2',5'-didésoxycytidine sous la forme d'un solide blanc fondant à 164-167°C. 2o La 5'-amino-5-bromo-21,5'-didésoxycytidine utilisée comme matière de départ est préparée comme suit :
On agite à 4°C pendant 24 h, une solution de 3,06 g de 5-bromo-2'-désoxycytidine et de 2,3 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 50 ml de pyridine. On ajoute 25 1/91 g supplémentaire de chlorure de p-toluènesulfonyle et on poursuit à l'agitation à 4°C pendant 22 h supplémentaires. On ajoute 20 ml de méthanol, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 0 min. puis on le fait évaporer. On soumet le produit brut à une chromatographie 30 éclaire sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/méthanol (9:1) pour l'élution, et l'on obtient 2,2 6 g de 5-bromo-2'-désoxy-5'-O-p-toluène-sulfonylcytidine sous la forme d'un solide blanc fondant à 1680C (décomposition).
oc On agite à 75°C pendant 2 heures une solution de
25
2,19 g du solide ci-dessus et de 354 mg d'azide de lithium dans 26 ml de diméthylformamide. On élimine le solvant par évaporation et .on triture le résidu avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 1,351 g de 5'-azido-5-bromo-2 ',5'-didésoxycytidine sous la forme d'un solide blanc fondant à 192-193°C (décomposition).
On agite à la température ambiante pendant 100 min., une solution de 1,3 0 g du solide ci-dessus et de 1,648 g de triphénylphosphine dans 50 ml de pyridine. On ajoute 5 ml de solution d'hydroxyde d'ammonium, on agite le mélange pendant 3 h supplémentaires, puis on le fait évaporer. On lave le résidu 4 fois avec 4 0 ml de toluène à chaque fois et 4 fois avec 40 ml d'éther diéthylique à chaque fois, puis on l'extrait 2 fois avec 125 ml d'eau à chaque fois.. On fait évaporer les extraits aqueux réunis, on dissout le résidu dans 25 ml d'éthanol et on dilue la solution avec 300 ml d'éther diéthylique, ce qui provoque la précipitation d'un solide blanc. Après repos à 0°C pendant une nuit, on recueille le solide par filtration, ce qui donne 0,53 g de 5'-amino-5-bromo-2',5'-didésoxycytidine sous la forme d'une poudre blanche qui se décompose au-dessus de 115"C.
Exemple 6
A) On conserve à la température ambiante pendant une nuit, un mélange de 400 mg de 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)-acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, 0,15 ml de chlorure de butyryle et 1 mg de 4-diméthylaminopyridine dans 50 ml de pyridine, puis on le fait évaporer. On soumet le résidu à une chromatographie éclaire sur une colonne de gel de silice en utilisant du dichlorométhane/ méthanol (24:1) pour l'élution, et l'on obtient 175 mg de
3'-0-butyryl-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]—2',5'— didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 130-132"C.
B) D'une manière analogue, on obtient :
26
a) à partir de la 5'-[2,6-dichlorophényl)acétamido]-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine et du chlorure de 3,3-di-méthylbutyryle :
la 21,51-didésoxy-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acét-5 amido]-31-0-(3,3-diméthylbutyryl)-5-éthyluridine, F = 77-79 °C ;
b) à partir de la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido] -2 1 , 5 1 -didésoxy-5-éthyluridine et du chlorure de palmitoyle :
10 la 5'-[(2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-21,5'-
didésoxy-5-éthyl-3'-O-palmitoyluridine, F = 150°C ; et c) à partir de la 51-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido] -2 1 , 5 1 -didésoxy-5-éthyluridine et du chlorure d1acétyle :
15 la 31-O-acétyl-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-
2 ', 5 '-didésoxy-5-éthyluridine, F = 193-194°C.
Exemple 7
A) On ajoute une solution de chlorure de
(2,6-dichlorophényl)acétyle (préparé à partir de 103 mg de 20 l'acide) dans 2 ml d'éther diéthylique à une solution de 173 mg de 5'-amino-3'-O-benzyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine dans 4,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,11M. On agite énergiquement le mélange pendant 10 min., puis on le filtre. On fait recristalliser le solide dans 25 de l'éthanol, ce qui donne 120 mg de 3'-0-benzyl-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 174-177'C.
B) D'une manière analogue, à partir de l'acide
30 2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionique et de la 5'-amino-3'-0-benzyl-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, on obtient la 3'-0-benzyl-5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 195-200"C.
La 5'-amino-3'-O-benzyl-2',5'-didésdxy-5-éthyl-35 uridine utilisée ci-dessus comme matière de départ est
9?
27
préparée comme suit :
On agite un mélange de 6,5 g de 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-trityluridine, 19 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé et 9,5 ml de chlorure de benzyle, dans un mélange de 60 ml de benzène et de 21 ml de dioxane et on le chauffe sous reflux pendant 4 h. Après refroidissement, on ajoute 65 ml d'eau et 20 ml d'acide acétique et on sépare les phases. On lave deux fois la phase organique avec 90 ml d'eau à chaque fois, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer, ce qui donne 4,5 g de 31-0-benzyl-2'-désoxy-5-éthyl-5'-O-trityluridine sous la forme d'un solide collant.
On agite une solution du produit ci-dessus dans un mélange de 32 ml d'acide acétique et de 8 ml d'eau et on le chauffe sous reflux pendant 10 min. On refroidit le mélange à 0°C et on le filtre. On triture le filtrat avec 100 ml d'eau, ce qui donne un solide collant. On soumet ce solide à une chromatographie éclaire sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution. On fait recristalliser le produit dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°C), ce qui donne 1,25 g de 3'-0-benzyl-2'-désoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide vitreux incolore.
On agite à la température ambiante pendant 2 0 heures un mélange de 1,2 g du produit ci-dessus, 929 'mg de triphénylphosphine, 1,131 g d'azide de sodium et 1,179 g de tétrabromure de carbone dans 14 ml de diméthyl-formamide. On ajoute 8 ml de méthanol, on agite le mélange pendant 30 min. puis on le fait évaporer. On met le résidu en suspension dans 80 ml d'eau et on l'extrait trois fois avec 60 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle réunis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les fait évaporer. On soumet le résidu à une chromatographie
28
éclaire sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d1éthyle/hexane (2:1) pour l'élution, et l'on obtient 1,20 g de 5'-azido-3'-0-benzyl-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'une gomme incolore. 5 On agite à la température ambiante pendant 100 min.
une solution de 1,40 g du produit ci-dessus et de 1,582 g de triphénylphosphine dans 48 ml de pyridine. On ajoute 5 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures 10 supplémentaires puis on le fait évaporer à sec. On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce gui donne un solide gris pâle. On met se solide en suspension dans 3 0 ml d'éther diéthylique, on agite la suspension pendant 1,5 heure puis 15 on la filtre, ce qui donne 0,45 g de 5'-amino-31-O-benzyl-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 95°C (décomposition).
Exemple 8
A) On ajoute une solution de chlorure de (2,6-di-20 chlorophényl)acétyle (préparée à partir de 103 mg de l'acide) dans 2 ml d'éther diéthylique à une solution de 140 mg de 51-amino-2',5'-didésoxy-3'-O-éthyl-5-éthyl-uridine dans 2,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,2M, on agite énergiquement le mélange pendant 10 min. 25 puis on le filtre. On lave le solide avec 5 ml d'eau et 50 ml d'éther diéthylique, puis on le fait recristalliser dans de l'acétone, ce qui donne 60 mg de 5'-[2,6-dichlorophényl) acétamido]-2',5'-didésoxy-3'-O-éthyl-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 249-250°C. 30 B) D'une manière analogue, à partir du chlorure de
2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionyle (préparé à partir de l'acide), et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-3'-O-éthyl-5-éthyluridine on obtient la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy) propionamido]-2',5'-didésoxy-3'-O-éthyl-5-éthyluridine, 35 F = 121-124"C.
29
La 51-amino-2', 5 '-didésoxy-3'-O-éthyl-5-éthyluridine utilisée ci-dessus comme matière de départ est préparée comme suit :
On agite un mélange de 6 g de 2'-désoxy-5-éthyl-5'-O-trityluridine, 1,347 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé et 1,95 ml d'iodure d'éthyle dans un mélange de 60 ml de benzène et 20 ml de dioxane, et on le chauffe sous reflux pendant 14 heures. On élimine les solvants par évaporation, on reprend le résidu dans 6 ml de méthanol et on verse la solution dans 250 ml d'eau. On extrait le mélange obtenu 4 fois avec 150 ml de chloroforme à chaque fois et on fait évaporer les extraits chloroformiques réunis, ce qui donne la 2'-désoxy-3'-0-éthyl-5-éthyl-5'-0-trityluridine que l'on utilise directement au stade suivant.
On agite une solution du produit ci-dessus dans un mélange de 52 ml d'acide acétique et 13 ml d'eau et on la chauffe sous reflux pendant 1 heure, puis on la fait évaporer à sec. On soumet le résidu à une chromatographie éclaire sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution, et on obtient 1,57 g de 2'-désoxy-3'-0-éthyl-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 157°C.
On agite à la température ambiante pendant 20 h, un mélange de 1,40 g de 2'-désoxy-3'-O-éthyl-5-éthyluridine, 1,3 g de triphénylphosphine, 1,59 g d'azide de sodium et 1,66 g de tétrabromure de carbone dans 19 ml de diméthyl-formamide. On ajoute 11 ml de méthanol, on agite le mélange pendant 30 min. puis on le fait évaporer. On met le résidu en suspension dans 110 ml d'eau et on l'extrait trois fois avec 70 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On fait évaporer les extraits dans l'acétate d'éthyle réuni et on soumet le résidu à une chromatographie éclaire sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane (2:1) pour élution, et l'on obtient 1,2 6 g
30
de 51-azido-21,5'-didésoxy-3'-O-éthyl-5-éthyluridine sous la forme d'une huile incolore.
On hydrogène une solution de 1,26 g de l'huile ci-dessus dans 100 ml de méthanol sur un palladium à 10 % 5 sur carbone comme catalyseur à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 4,5 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 10 780 mg de 5'-amino-2',5'-didésoxy-3'-O-éthyl-5-éthyl-uridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 122-123 0 C.
Exemple 9
On ajoute une solution de 210 mg de chlorure de (2-15 bromophényl)acétyle dans 3 ml d'éther diéthylique à une solution de 324 mg de 5'-amino-4-N-benzoyl-2',5'-didésoxy-5-éthylcytidine dans 4,9 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,18M et on agite énergiquement le mélange pendant 10 min. On recueille le solide par filtration, on le lave 20 avec 2 ml d'eau et 1 ml d'éther diéthylique et on le fait recristalliser dans 15 ml d'éthanol, ce qui donne 100 mg de 4-N-benzoyl-5'-[2-(2-bromophényl)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthylcytidine sous la forme d'un solide blanc que l'on soumet à un traitement ultérieur sans 25 purification.
On stocke à la température ambiante pendant une .nuit, une solution de 100 mg du solide ci-dessus dans 2 0 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac. On la fait évaporer à sec et on triture le résidu avec 20 ml d'éther 30 diéthylique, ce qui donne 52 mg de 5'-[2-(2-bromophényl)-acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthylcytidine sous la forme d'un solide blanc fondant à 236-237°C.
La 5'-amino-4-N-benzoyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-cytidine utilisée comme matière de départ est préparée 35 comme suit :
31
On agite une solution de 4,08 g de 2'-désoxy-5-éthylcytidine dans 200 ml d'éthanol et on la chauffe sous reflux. On ajoute 3,94 g d'anhydride benzoique et des portions supplémentaires, chacune de 3,94 g, d'anhydride 5 benzoique sont ajoutées au bout de 1, 2 et 4 h. On chauffe le mélange sous reflux pendant 1 h supplémentaire, après l'addition finale, puis on le fait évaporer à sec. On met le résidu en suspension dans 250 ml d'éther diéthylique et on le conserve à la température ambiante pendant une nuit. 10 On recueille le solide par filtration et on le lave avec 75 ml d'éther diéthylique, ce qui donne 4,5 g de 4-N-benzoyl-2'-désoxy-5-éthylcytidine sous la forme d'un solide blanc fondant à 172-174°C.
On agite à la température ambiante pendant 2 0 h, un 15 mélange de 1,436 g de N-benzoyl-2'-désoxy-5-éthylcytidine, 1,072 g de triphénylphosphine, 1,304 g d'azide de sodium et 1,360 g de tétrabromure de carbone dans 16 ml de diméthylformamide. On ajoute 8 ml de méthanol, on agite le mélange pendant 30 min. puis on le fait évaporer. On met 20 1® résidu en suspension dans 80 ml d'eau et on l'extrait trois fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle réuni avec de l'eau et on les fait évaporer. On soumet le résidu à une chromatographie éclaire sur une colonne de gel de silice 25 en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution, et l'on obtient 1 g de 5'-azido-4-N-benzoyl-2',5'-didésoxy-5-éthylcytidine sous la forme d'un solide cristallin blanc fondant à 125-126°C.
On hydrogène une solution de 500 mg du produit 30 ci-dessus dans 30 ml de méthanol sur du palladium à 10 % sur carbone comme catalyseur à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, pendant 4 h. On élimine le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat,
t ce qui donne la 5'-amino-4-N-benzoyl-2',5'-didésoxy-5-35 éthylcytidine sous la forme d'une gomme incolore.
32
Exemple 10
On ajoute une solution de chlorure de (2,6-dichloro-phényl)acétyle (préparée à partir de 146 mg de l'acide) dans 1 ml d'éther diéthylique à une solution de 170 mg de 5 5'-amino-2',3',5'-tridésoxy-5-éthyluridine dans 2,72 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,26M et on agite le mélange pendant 10 min. On filtre le mélange et on fait recristalliser le solide dans 2 0 ml d'éthanol, ce qui donne 150 mg de 2',3',5'-tridésoxy-5* -[2-(2,6-dichloro-10 phényl)acétamido]-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 237-238°C.
La 5'-amino-2',3',5'-tridésoxy-5-éthyluridine utilisée comme matière de départ est préparée comem suit :
On conserve à 0°C pendant une nuit une solution de 15 16,0 g de 2'-désoxy-5-éthyl-5'-O-trityluridine et de 6,8 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 140 ml de pyridine. On ajoute 3 g de glace, on conserve le mélange à 0°C pendant une heure puis on le verse dans 1500 ml de glace/eau. On recueille le solide obtenu par filtration, 20 on le lave avec 500 ml d'éther et on le sèche, ce qui donne 17,35 g de 2'-désoxy-5-éthyl-31-0-méthanesulfonyl-5'-O-trityluridine sous la forme d'un solide blanc que l'on utilise au stade suivant sans purification ultérieure.
25 On agite un mélange de 1,2 g du produit ci-dessus et de 681 mg d'iodure de sodium dans 10 ml de méthyléthyl-cétone et on le chauffe sous reflux pendant 7 h. On laisse refroidir le mélange puis on le filtre. On fait évaporer le filtrat, ce qui donne une gomme incolore que l'on 30 soumet à une chromatographie éclaire sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane (2:1) pour l'élution. On fait recristalliser le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 360 mg de 21,3'-didésoxy-5-éthyl-3'-iodo-5'-O-tri-35 tyluridine sous la forme de cristaux blancs fondant à
T ,* r*
1
33
93-98 ° C.
On agite une solution de 72 0 mg de 2',3'-didésoxy-5-éthyl-3'-iodo-5'-O-trityluridine dans un mélange de 16 ml d'acide acétique et de 4 ml d'eau et on chauffe sous 5 reflux pendant 1 h. On élimine le solvant par évaporation et on fait recristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 18 0 mg de 21,3'-didésoxy-5-éthyl-3'-iodouridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 161,5-163°C.
]_0 On hydrogène une solution de 2,50 g de 2 ',3 ' —
didésoxy-5-éthyl-3'-iodouridine dans un mélange de 90 ml d'ammoniac éthanolique et 17 ml d'eau sur du palladium à 5 % sur sulfate de baryum comme catalyseur, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique 15 pendant 3 h. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat. On extrait le résidu deux fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle chaud à chaque fois et on fait évaporer les extraits par l'acétate d'éthyle réuni. On chromatographie le résidu sur une colonne courte de gel de silice 20 en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution, et on fait recristalliser le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 1,17 g de 2',3'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 109-113°C.
25 On agite à la température ambiante pendant 20 h, un mélange de 350 mg de 2',3'-didésoxy-5-éthyluridine, 391 mg de triphénylphosphine, 475 mg d'azide de sodium et 496 mg de tétrabromure de carbone. On ajoute 3 ml de méthanol, on agite le mélange pendant 1 h, puis on le fait évaporer. On 30 met le résidu en suspension dans 3 0 ml d'eau et on l'extrait deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On lave les extraits par l'acétate d'éthyle réunis avec 20 ml d'eau puis on les fait évaporer. On soumet le résidu à une chromatographie éclaire sur une colonne de 35 gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour
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l'élution. On fait recristalliser le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce gui donne 200 mg de 5'-azido-2',3',51-tridésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc que l'on traite directement 5 sans purification ultérieure.
On hydrogène une solution de 190 mg du produit ci-dessus dans 25 ml de méthanol sur 100 mg de palladium à 10 % sur carbone comme catalyseur, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 4 h. On 10 élimine le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne 180 mg de 5'-amino-2',3',5'-tri-désoxy-5-éthyluridine sous la forme d'une gomme incolore.
Exemple 11
On hydrogène une solution de 0,2 g de 2',5'-di-15 désoxy-5-éthyl-5'-[2-(2-nitrophényl)acétamido]uridine dans 100 ml d'éthanol sur 0,1 g de palladium à 10 % sur carbone comme catalyseur, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit terminée. On filtre le mélange et on fait 20 évaporer le filtrat, ce qui donne une huile que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol pour donner 0,1 g de 5' — [2 —(2-aminophényl)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 195-196 ° C.
25 Exemple 12
On traite une solution de 0,2 g de 5'-[2-(2-amino-phényl)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 5 ml de pyridine sèche par 0,5 g d'anhydride acétique et on conserve le mélange à la température ambiante pendant 30 17 h. On fait ensuite évaporer le mélange, ce qui donne une huile que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne 0,13 g de 5'-[2-(2-acétamidophényl)acétamido] -3 '-0-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide de teinte chamois, fondant à 143-145°c. 35 Exemple 13
%
35
On traite une solution de 0,2 g de 5'-[2-(2-acét-amidophényl)acétamido]-31-O-acétyl-21,51-didésoxy-5-éthyl-uridine dans 2 0 ml de méthanol par 2 0 ml de méthanol saturé d'ammoniac. On laisse reposer le mélange à la 5 température ambiante pendant 17 h. Il se sépare un solide blanc que l'on recueille par filtration, qu'on lave deux fois avec 5 ml d'éthanol à chaque fois et deux fois avec 5 ml d'éther éthylique à chaque fois, puis que l'on sèche pour donner la 5'-[2-(2-acétamidophényl)acétamido]-2',5'-10 didésoxy-5-éthyluridine fondant à 266-267"C.
Exemple 14
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient :
a) A partir de la 5'-amino-5'-désoxythymidine et du 15 chlorure de (2-bromophényl)acétyle :
la 5'-[2-(2-bromophényl)acétamido]-5'-désoxythymidine, F = 232-233°C ;
b) à partir de la 5'-amino-5'-désoxythymidine et du chlorure de (4-nitrophényl)acétyle :
20 la 5'-désoxy-5'-[2-(4-nitrophényl)acétamido]thymi dine, F = 240-2410C ?
c) à partir de la 5'-amino-5'-désoxythymidine et du chlorure de phénylacétyle :
la 5'-désoxy-5'-(2-phénylacétamido)thymidine, F = 25 221-222°C ; et d) à partir de la 5 *-amino-5'-désoxythymidine et du chlorure de (4-trifluorométhylphényl)acétyle :
la 5'-désoxy-5'-[2-(4-trifluorométhylphényl)acétamido] -thymidine, F = 252-253"C.
30 Exemple 15
On traite 0,2 g d'acide (4-hydroxy-2,6-diméthylphényl) acétique dans 10 ml de benzène par 0,15 g de chlorure d'oxalyle et une goutte de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 2 h. On élimine le solvant par 35 évaporation, on refroidit le résidu à -20°C puis on le
36
dissout dans 6 ml de pyridine sèche. On ajoute 0,2 6 g de 5'-amino-21,51-didésoxy-5-éthyluridine et on agite le mélange à 0°C pendant 4 h, puis on le laisse reposer à 4°C pendant une nuit. On élimine le solvant par évaporation et 5 on fait réévaporer le résidu avec du toluène et de l'eau. On triture le résidu avec de l'eau à 0°C, on élimine par filtration le solide obtenu et on le sèche sous vide, ce qui donne 0,175 g de produit brut fondant à 232-238°C (décomposition). La recristallisation dans 6 ml de 10 méthanol donne 0,06 g de 2',51-didésoxy-5-éthyl-51-[2-(4-hydroxy-2,6-diméthylphényl)acétamido]uridine pure fondant à 240-243°C (décomposition).
Exemple 16
On dissout 0,32 g de chlorhydrate de 5•-amino-5-(2-15 chloroéthyl)-2',5'-didésoxyuridine dans un mélange de 5 ml d'eau et de 2,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1M. On agite le mélange énergiquement pendant 25 min. avec une solution benzénique de chlorure de (2,6-dichlorophényl)-acétyle (préparé à partir de 0,22 g de l'acide par 20 traitement avec du chlorure d'oxalyle). On sépare par filtration le solide obtenu et on le lave à l'eau, puis avec de 1'éther diéthylique, ce qui donne 0,29 g de produit brut fondant à 248-249°C (décomposition). On agite successivement 0,1 g de ce solide pendant 1 h à chaque 25 fois avec 1 ml d'eau, 2 ml d'éthanol et 2 ml de méthanol, ce qui donne 0,03 g de 5'-(2-chloréthyl)-5'-[2-(2,6-dichlorophényl) acétamido]-2',5'-didésoxyuridine fondant à 253-254°C (décomposition).
Le'chlorhydrate de 5'-amino-5-(2-chloréthyl)-2',5'-30 didésoxyuridine utilisé comme matière de départ est préparé de la manière suivante :
On dissout 1,4 g de 5-(2-chloréthyl)-2'-désoxy-uridine et 1,3 g de triphénylphosphine dans 20 ml de diméthylformamide et on les agite tout en' ajoutant 1,2 g 35 d'azide de lithium, ce qui donne une solution en 5 min. à
S *
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la température ambiante. On ajoute par portions successives 1,7 g de tétrabromure de carbone sur une durée de 5 min., ce gui donne une solution orangée trouble que l'on agite à la température ambiante pendant 17 h. On ajoute 5 5 ml de méthanol, ce gui donne une solution limpide. Au bout de 0,5 h, on élimine les solvants par évaporation sous le vide d'une pompe à huile, ce qui donne une gomme que l'on partage entre 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. On sépare par filtration le solide blanc qui se 10 forme, ce qui donne 0,74 g de produit brut fondant à
179-182°C (décomposition). On agite ce produit brut avec du méthanol puis on le sépare par filtration, ce qui donne 0,48 g de 5'-azido-2',5'-didésoxy-5-(2-chloréthyl)uridine pure fondant à 197-199°C (décomposition). 15 On dissout 0,16 g de 5'-azido-2',5'-didésoxy-5-(2-
chloréthyl)uridine dans 100 ml de méthanol et on ajoute 1,9 ml d'une solution 0,27M d'acide chlorhydrique dans du méthanol. On ajoute une bouillie de 25 ml de palladium à 5 % sur charbon comme catalyseur dans 10 ml d'éthanol, en 2o atmosphère d'azote et on hydrogène le mélange à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 2 h. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne un solide qui, après recristallisation dans un mélange de 15 ml de méthanol et 25 de 30 ml d'éther diéthylique, donne 0,13 g de chlorhydrate de 5'-amino-5-(2-chloréthyl)-2',5'-didésoxyuridine,
fondant à 229-230°C (décomposition).
Exemple 17
On agite 0,72 g de 2',51-didésoxy-5-éthyl-5'-méthyl-30 aminouridine dans 25 ml de pyridine sèche à 0°C et on les traite par une solution de chlorure de (2-bromophényl)-acétyle (préparée à partir de 0,65 g de l'acide par traitement avec du chlorure de thionyle dans du benzène sous reflux) dans 7 ml de benzène. On agite le mélange à 35 0°C pendant 0,5 h, puis on le conserve à 4°C pendant une
H
38
nuit. On élimine les solvants par évaporation et on fait évaporer à nouveau le résidu avec du toluène, ce gui donne une gomme gue 11 on triture ensuite avec de 11éther diéthyligue pour obtenir un solide. On reprend ce solide 5 dans 5 ml de chlorure de méthylène/méthanol (9:1) et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène/méthanol (9:1) pour l'élution.' On réunit les fractions contenant le produit et on les fait évaporer. On fait évaporer à nouveau le résidu 1Q avec de l'éthanol et on le recristallise dans du méthanol, ce gui donne 0,18 g de 5'-[2-(2-bromophényl)-N-méthylacétamido] -2 ', 5 ' -didésoxy-5-éthyluridine fondant à 182-185°C.
D'une manière analogue, à partir du 2(RS)-(2,4-di-chlorophénoxy)propionyle et de la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-15 5'-méthylaminouridine, on obtient le 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy) -N-méthylpropionamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine fondant à 167-177°C (décomposition).
La 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-méthylaminouridine utilisée ci-dessus comme matière de départ, est préparée 2q de la manière suivante :
On dissout 26 g de 2'-désoxy-5-éthyluridine dans 400 ml de pyridine sèche. On refroidit la solution à 0°C et on l'agite tout en ajoutant par portions successives 20 g de chlorure de p-toluènesulfonyle. On poursuit 25 l'agitation à 0°C pendant 1 h, puis on laisse reposer le mélange à 4°C pendant une nuit. On élimine le'solvant par évaporation et on fait évaporer à nouveau le résidu avec du toluène. On agite le résidu avec 200 ml de méthanol et on le laisse reposer dans un réfrigérateur pendant 2,5 h, 3Q ce gui donne un solide que l'on sépare par filtration, qu'on lave avec du méthanol et qu'on sèche sous vide pour obtenir 18 g d'un produit brut fondant à 183"C (décomposition) . La recristallisation dans 450 ml d'éthanol donne 13 g de 2'-désoxy-5-éthyl-5'-O-(p-toluènesulfonyl)uridine pure, fondant à 189-190°C (décomposition).
o 5
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On dissout 1,8 g du produit ci-dessus dans 10 ml de diméthylformamide sec et on ajoute 1,2 ml de N-benzyl-méthylamine. On agite le mélange sous azote et on le chauffe à 80°C pendant 5 heures. On élimine le solvant par 5 évaporation et on fait à nouveau évaporer le résidu avec du toluène. On triture le résidu avec de l1éther diéthylique et on le sépare par filtration, ce qui donne 2,6 g d'un solide fondant à 110-115°C. On reprend ce solide dans 10 ml de chlorure de méthylène/méthanol (9:1) 10 et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène/méthanol (9:1) pour l'élution. On réunit les fractions contenant le produit et on les fait évaporer. On triture le résidu avec de 1'éther diéthylique. Ce qui donne 1,2 g de la 2',5'-didésoxy-5-15 éthyl-5'-(N-méthyl-N-benzylamino)uridine fondant à 135-137"C,
On reprend 1,1 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(N-méthyl-N-benzylamino)uridine dans 75 ml d'éthanol et on ajoute 1 g de palladium à 5 % sur carbone comme catalyseur 20 dans 25 ml d'éthanol, sous atmosphère d'azote. On hydrogène le mélange à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne 0,84 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-méthylaminouridine 25 fondant à 145-147°C.
Exemple 18
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 17, on obtient :
a) A partir du chlorure de (2,6-dichlorophényl)-30 acétyle (préparé à partir de 0,29 g de l'acide par traitement par du chlorure d'oxalyle) et 0,35 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-méthylaminouridine, on obtient, après chromatographie et recristallisation dans un mélange de 8 ml d'éthanol et de 24 ml d'éther diéthylique, 0,19 g de 35 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)-N-méthylacétamido]-2',5'-di-
C
C
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désoxy-5-éthyluridine fondant à 209-210°C.
b) A partir du chlorure de 2(RS)-(2-bromophényl)-propionyle (préparé à partir de 0,32 g de l'acide par traitement avec du chlorure d'oxalyle) et 0,35 g de 2',5'— 5 didésoxy-5-éthyl-5'-méthylaminouridine, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène/méthanol (9:1) pour l'élution, 0,19 g de 5'-[2(RS)-(2-bromophényl)-N-méthylpropionamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine fondant à 80-90°C (décomposition). 10 Exemple 19
On dissout 0,05 g de 5'-[2-(2-bromophényl)-N-méthylacétamido] -2 ', 5 ' -didésoxy-5-éthyluridine dans 2 ml de pyridine sèche et on traite la solution par 0,12 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange à la température 15 ambiante pendant 5 h, puis on le fait évaporer. On fait évaporer à nouveau le résidu avec du toluène, ce qui donne un solide que l'on triture avec de 1'éther diéthylique et que l'on sépare par filtration. On obtient 0,03 g de 3'-O-acétyl-5'-[2-(2-bromophényl)-N-méthylacétamido]-2', 2o 5'-didésoxy-éthyluridine fondant à 170°C environ.
Exemple 20
A) On ajoute 1,2 ml d'une solution 1M d'hydroxyde de sodium à 0,255 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 5 ml d'eau, puis on ajoute 0,21 g de chlorure de
25 naphtaloyle. On agite énergiquement le mélange pendant 10 min., ce qui provoque la séparation d'un solide blanc. On recueille ce solide par filtration, on le lave trois fois avec 5 ml d'eau à chaque fois, puis on le sèche sous vide. La recristallisation dans de l'éthanol donne 0,2 g 20 de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-naphtalamido)uridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 242-244"C.
B) D'une manière analogue, on prépare :
a) A partir de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine et du chlorure de 2-phénylbenzoyle :
oc la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-phénylbenzamido)-
I
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uridine, F = 246-247"C ;
b) à partir de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine et du chlorure de 3-phénylpropionyle :
la 2•,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(3-phénylpropionamido) 5 uridine, F = 225-226°C ;
c) à partir de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine et du chlorure de 4-phénylbutyryle :
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(4-phénylbutyramido)-uridine, F = 215°C ;
]_0 d) à partir de la 5 '-amino-2 ', 5 *-didésoxy-5-éthyl-
uridine et du chlorure de cinnamoyle :
la 2',5'-didésoxy-51-cinnamamido-5-éthyluridine, F 252-254 ° C ;
e) à partir de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-15 uridine et du chlorure de phénylpropioloyle :
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(3-phényl-2-propyn-amido)uridine, F = 234-236°C ;
f) à partir de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine et du chlorure de 3-(phénylsulfonyl)propionyle :
la 2',51-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(phénylsulfonyl)-propionamido]uridine, F = 190-192°C ; et g) à partir de la 5'-amino-2',5 *-didésoxy-5-éthyl-uridine et du chlorure de 2-bromocinnamoyle :
la 5'-(2-bromocinnamamido)-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine, F = 202-204"C.
Exemple 21
A) On ajoute 5 g de chlorure d'oxalyle à un mélange de 5 g d'acide 2-thiophèneacétique et 1 g de diméthylformamide, dans 40 ml de benzène sec. Après avoir agité pendant 2 h, on élimine le benzène par évaporation et on purifie le chlorure de 2-thiophèneacétyle brut par distillation.
On ajoute 0,18 g de chlorure de 2-thiophèneacétyle une solution de 0,255 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 5 ml d'eau contenant 1,2 ml de solution
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d'hydroxyde de sodium 1M, et on agite énergiquement le mélange obtenu pendant 10 min. On recueille le solide blanc obtenu par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche à 50°C sous vide sur pentoxyde de phosphore et on le 5 fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne 0,2 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2-thiényl)acétamido]-uridine, fondant à 215-217'C.
B) D'une manière analogue, on obtient :
a) A partir de la 51-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-10 uridine et de l'acide 3-thiophèneacétique :
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(3-thiényl)acétamido] uridine, F = 220-222"C ; et b) à partir de la 5'-amino-2',51-didésoxy-5-éthyl-uridine et du chlorure de 1-adamantanecarbonyle :
15 la 5'-(1-adamantylcarboxamido)-2',5'-didésoxy-5-
éthyluridine, F = 160-162°C.
Exemple 22
A) On traite une solution de 0,255 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans un mélange de 5 ml 2o d'eau et 1,1 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1M par 0,14 g de chlorure de picolinoyle. On agite énergiquement le mélange réactionnel pendant 15 min. et on extrait la solution brun foncé obtenue deux fois avec 10 ml de n-butanol à chaque fois. On lave les extraits avec une 25 solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les fait évaporer, ce qui donne un solide de couleur chamois. On purifie le solide par chromatographie éclaire sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution. 30 On réunit les fractions contenant le produit et on les fait évaporer, ce qui donne un solide brun clair. La recristallisation dans de 1'éthanol/éther diéthylique donne 0,12 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-pyridyl-carboxamido)uridine sous la forme d'un solide blanc 35 fondant à 196-198'C.
43
10
B) D'une manière analogue, à partir de la 5'-amino-2',51-didésoxy-5-éthyluridine et du chlorure de nocoti-noyle, on obtient la 2',51)didésoxy-5-éthyl-5'-(3-pyridyl-carboxamido)uridine fondant à 223-225'C.
Exemple 23
On agite pendant une nuit, à la température ambiante, un mélange de 0,26 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, et de 1,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de pyridine sèche. On élimine le solvant par évaporation et on fait évaporer à nouveau le résidu trois fois avec du toluène et deux fois avec de 1'éther diéthylique. On triture le résidu avec de 1'éther diéthylique et on le laisse reposer à la température ambiante. On sépare par filtration le solide obtenu, on le lave avec de 1'éther diéthylique et on le sèche sous vide. On fait recristalliser le solide (0,66 g) dans 15 ml d'éthanol, ce qui donne 0,40 g d'un produit fondant à 213-217 °C.
Une recristallisation supplémentaire de 0,2 g de ce produit dans 15 ml d'éthanol donne 0,09 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(phénylsulfonyl)acétamido]uridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 218-219°C. Exemple 24
On agite 0,23 g d'acide 9-fluorènecarboxylique dans 10 ml de benzène à 25"C et on les traite par 0,15 g de chlorure d'oxalyle et une goutte de diméthylformamide. On laisse reposer le mélange pendant 1,5 h puis on le fait évaporer. On dissout le résidu dans 1,5 ml de benzène et on l'ajoute à une solution de 0,2 6 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 5 ml d'eau et 1,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1M. On agite énergiquement le mélange pendant 15 min., puis on le fait évaporer partiellement. On élimine par filtration le solide obtenu et on le lave successivement avec de l'eau, de l'éthanol 35 et de 1'éther diéthylique, ce qui donne 0,22 g de 2',5'-
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didésoxy-5-éthyl-5'-(9-fluoroénylcarboxamido)uridine fondant à 275-278°C (décomposition).
Exemple 25
On agite une bouillie de 0,45 g de 2',51-didésoxy-5 5'-(9-fluorénylcarboxamido)uridine dans 9 ml de pyridine sèche et on la traite par 0,6 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h, puis on le laisse reposer une nuit. On élimine le solvant par évaporation et on évapore à nouveau le résidu avec du 10 toluène. On triture le résidu avec de 1'éther diéthylique, ce qui donne 0,4 g de produit brut fondant à 240-255°C (décomposition). La recristallisation du produit brut dans un mélange de 10 ml de chloroforme et de 50 ml d'éther diéthylique donne 0,21 g de 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-15 éthyl-5'-(9-fluorénylcarboxamido)uridine pure fondant à 263-265°C (décomposition).
Exemple 2 6
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 25, on obtient :
20 A) A partir de 2,75 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-
(9-fluorénylcarboxamido)uridine et 1 ml de chlorure de butyryle, après chromatographie sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène/méthanol (19:1) pour l'élution, 0,98 g de 3'-O-butyryl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-25 5'-(9-fluorénylcarboxamido)uridine fondant à 208-210°C (décomposition).
B) A partir de 0,45 g de 2',5•-didésoxy-5-éthyl-5'-(9-fluoroénylcarboxamido)uridine et de 0,22 g de chlorure de tert-butylacétyle, après chromatographie sur gel de 30 silice en utilisant du chlorure de méthylène pour l'élution et trituration avec de 1'éther de pétrole (Eb. 40-60°C), 0,14 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-3'-O-(3,3-di-méthylbutyryl)-5'-(9-fluorénylcarboxamido)uridine fondant à 100-110°C (décomposition).
35 C) A partir de 0,45 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-
C
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(9-fluorénylcarboxamido)uridine et de 0,3 g de chlorure de palmitoyle, après recristallisation dans un mélange de 12 ml d'acétate d'éthyle et de 48 ml d'éther de pétrole (Eb. 40-60°C), 0,14 g de 2',51-didésoxy-5-éthyl-5'-(9-5 fluorénylcarboxamido)-3'-O-(hexadécanoyl)uridine fondant à 154-157°C (décomposition).
Exemple 27
On agite à 25"C une bouillie de 5,5 g d'acide 9-fluorènecarboxylique dans 100 ml de benzène, et on y 10 ajoute 3,6 g de chlorure d'oxalyle suivis de 0,1 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 1,5 heure puis on le fait évaporer, ce gui donne le chlorure d'acide sous la forme d'une gomme. On refroidit cette gomme à -15°C et on la traite par 90 ml de pyridine froide 15 (-10°C). On ajoute 3,3 g 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine et on agite le mélange à une température inférieure à 0°C pendant 2,5 heures, ce gui donne une solution jaune pâle qu'on laisse reposer à 46C pendant une nuit. On élimine le solvant par évaporation et on fait 2o évaporer à nouveau le résidu avec du toluène. On.triture le résidu avec 70 ml d'eau, ce qui donne une gomme qui, après trituration avec 70 ml d'éthanol, donne 3,4 g d'un produit presque pur fondant à 240-245°C (décomposition). La recristallisation dans un mélange de 110 ml de chlorure 25 de méthylène et de 110 ml d'éther diéthylique donne 2,3 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-3'-O-(9-fluorénylcarbonyl)-5'-(9-fluorénylcarboxamido)uridine pure fondant à 240-245°c (décomposition).
Exemple 28
30 A) On ajoute 1,25 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1M à 0,255 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine dans 5 ml d'eau, puis on ajoute au mélange 0,2 g de chlorure de 2-phénylbutyryle. On agite le mélange obtenu pendant 10 min., ce qui entraine le dépôt d'un 35 solide blanc. On recueille ce solide par filtration, on le
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lave trois fois avec 5 ml d'eau à chaque fois, on le sèche à 50°C sous vide sur pentoxyde de phosphore et on le fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne 0,28 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5-éthyl-5'-(2-phénylbutyramido)-5 uridine fondant à 235-236°C.
B) D'une manière analogue, on obtient :
a) A partir de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine et du chlorure de 3-phénylbutyryle :
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(3-phénylbutyramido)-■]_q uridine, F = 222-223 °C ;
b) à partir de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine et du chlorure de diphénylacétyle :
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51-(2,2-diphénylacét-amido)uridine, F = 208-210°C ; et 15 c) à partir de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-
uridine et du chlorure de cyclohexylphénylacétyle :
la 5'-(2-cyclohexyl-2-phénylacétamido)-2',51-di-désoxy-5-éthyluridine, F = 13 0-132"C.
Exemple 29
2Q On agite à 25°C une bouillie de 0,4 g d'acide triphénylacétique dans 10 ml de benzène et on la traite par 0,2 g de chlorure d'oxalyle et une goûte de diméthylformamide. Il se produit une effervescence sur une durée d'environ 3 0 min., après quoi on obtient une solution. On 25 laisse reposer cette solution à la température ambiante pendant 1,5 heure, puis on la fait évaporer, ce qui donne le chlorure de triphénylacétyle sous la forme d'une huile. On refroidit le chlorure d'acide à -10°C environ au moyen d'un bain glace/sel et on ajoute 10 ml de pyridine sèche 3q et 0,36 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine. On agite le mélange pendant environ 15 min., après quoi le chlorure d'acide se dissout et la température monte à 0°C. On agite alors la solution à 0°C pendant 4 h, puis on la fait évaporer. On fait évaporer à nouveau le résidu trois fois avec du toluène, et l'on obtient une gomme que l'on
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triture avec 20 ml d'eau, ce gui donne 0,66 g d'un solide fondant à 110-140°C. La recristallisation dans 12 ml d'éthanol élimine l'acide triphénylacétique résiduel et l'on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de 5 silice en utilisant du chlorure de méthylène/méthanol
(9:1) pour l'élution. La recristallisation dans un mélange de 5 ml de toluène, 10 ml de cyclohexane et 0,1 ml d'acétate d'éthyle donne 0,25 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(triphénylacétamido)uridine fondant aux environs de 10 110-1200C (décomposition).
Exemple 3 0
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 29, à partir de 0,66 g d'acide 2-phényliso-butyrique et de 0,89 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-15 uridine, on obtient, après chromatographie et trituration avec de 1'éther diéthylique, 0,23 g de 2',5'-didésoxy-5'-(2-méthyl-2-phénylpropionamido)uridine fondant à 156-158 ° C.
Exemple 31
20 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 29, mais en utilisant du chlorure de thionyle pour produire le chlorure d'acide, à partir de 0,55 ml d'acide 2(RS)-phénylpropionique et de 0,89 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, on obtient après recristal-25 lisation dans l'éthanol, 0,59 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-phénylpropionamido]uridine fondant à 237-239°C.
Exemple 32
On agite une suspension de 2,35 g d'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionique dans un mélange de 50 ml 30 de benzène, 20 ml de chlorure d'oxalyle et 0,1 ml de diméthylformamide à la température ambiante pendant 1,5 h. On fait évaporer le mélange à sec et on ajoute une solution du résidu dans 50 ml d'éther diéthylique à une solution de 0,55 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-35 uridine dans 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium
48
0,25M. On agite énergiquement le mélange pendant 10 min., puis on le filtre. On lave le solide avec 100 ml d'eau et avec 50 ml d'éther diéthylique et on le fait recristalliser dans 1 1 d'éthanol, ce qui donne 2,31 g de 5 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-21,51-di-désoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant 240-243°C.
B) D'une manière analogue, on obtient :
1) A partir de l'acide 2(RS)-(2,6-dichlorophénoxy)-10 propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-
uridine :
la 5'-[2(RS)-(2,6-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 206 °C ;
2) à partir de l'acide 2(RS)-(3,5-dichlorophénoxy)-15 propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-
uridine :
la 5'-[2(RS)-(3,5-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 224-226°C ;
3) à partir de l'acide 2(RS)-(2-chlorophénoxy)-20 propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-
uridine :
la 5'-[2(RS)-(2-chlorophénoxy)propionamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 204-206°C ;
4) à partir de l'acide 2-(2,6-dichlorophénoxy)acé-25 tique et de la 5'-amino-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine :
r la 5'-[2-(2,6-dichlorophénoxy)acétamido]-2',5'-di-désoxy-5-éthyluridine, F = 193,5-194°C ;
5) à partir de l'acide 2-(2,4-dichlorophénoxy)acétique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
30 la 5'-[2-(2,4-dichlorophénoxy)acétamido]-2',5'-di-
désoxy-5-éthyluridine, F = 191-193°C ;
6) à partir de l'acide 4-(2,6-dichlorophénoxy)-butanoique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine :
35 la 5'-[4-(2,6-dichlorophénoxy)butyramido]-2',5'-
1 v
49
didésoxy-5-éthyluridine, F = 218-22 0"C ;
7) à partir de l'acide 6-(2,6-dichlorophénoxy)-hexanoique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine :
la 5'-[6-(2,6-dichlorophénoxy)hexanamido]-2', 5 ' -didésoxy-5-éthyluridine, F = 219-221°C ;
8) à partir de l'acide 5-(2,6-dichlorophénoxy)-pentanoïque et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine :
la 5'-[5-(2,6-dichlorophénoxy)valéramido]-2',5 ' -didésoxy-5-éthyluridine, F = 215-217°C ;
9) à partir de l'acide 3-(2,6-dichlorophénoxy)-propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine :
la 5'-[3-(2/6-dichlorophénoxy)propionamido]-2' ,5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 217-218°C ;
10) à partir de l'acide [2(RS)-(2-chloro-4-nitro-phénoxy)]propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
la 5'-[2(RS)-(2-chloro-4-nitrophénoxy)propionamido]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 214-216°C ;
11) à partir de l'acide [2(RS)-(2-chloro-4-phényl-phénoxy)]propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
la 5'-[2(RS)-(2-chloro-4-phénylphénoxy)propionamido] -2 ', 5 ' -didésoxy-5-éthyluridine, F = 219-228°C ;
12) à partir de l'acide 2(R)-(2,4-dichlorophénoxy)-propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine :
la 5'-[2(R)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 230-231"C ;
13) à partir de l'acide 2(S)-(2,4-dichlorophénoxy)-propionique et de la 51-amino-2*,5'-didésoxy-5-éthyl-uridine :
la 5'-[2(S)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2',
50
51-didésoxy-5-éthyluridine, F = 260,5-261,5°C ;
14) à partir de l'acide 2(RS)-(2,4,5-trichloro-phénoxy)propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
5 la 5'-[2(RS)-(2,4,5-trichlorophénoxy)propionamido]-
2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 255-257°C ;
15) à partir de l'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-butyrique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine:
la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)butyramido]-2',5'— 1Q didésoxy-5-éthyluridine, F = 223-227°C ;
16) à partir de l'acide 2(RS)-(4-chloro-2-nitro-phénoxy)propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-uridine :
la 5'-[2(RS)-(4-chloro-2-nitrophénoxy)propionamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F -199-201°C ;
17) à partir de l'acide 2(RS)-(4-acétamido-2-chloro-phénoxy)propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
la 5'-[2(RS)-(4-acétamido-2-chlorophénoxy)propion-2Q amido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 234-236°C ;
18) à partir de l'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-phénylacétique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine :
la 5'—[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-phénylacét-25 amido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 120-125°C ;
19) à partir de l'acide 2(RS)-(2,4-dichloro-5-méthoxyphénoxy)propionique et de la 5'-amino-2',5'-di-désoxy-5-éthyluridine :
la 5'—[2(RS)-(2,4-dichloro-5-méthoxyphénoxy)propion-amido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 191-194°C.
20) à partir de l'acide 2(RS)-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy) propionique et de la 5'-amino-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine :
la 5'-[2(RS)-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)propio-35 amido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 215-221°C ;
51
21) à partir de l'acide 2(RS)-(2-méthylbiphényloxy)-propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine :
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-(2-méthylbi-5 phényloxy)propionamido]uridine, F = 216-217°C ;
22) à partir de l'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-propionique et de la 5'-amino-5'-désoxythymidine :
la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-5'-désoxythymidine, F = 208-210°C ;
10 23) à partir de l'acide 2-(2,4-dichlorophénoxy)-2-
méthylpropionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
la 5'-[2-(2,4-dichlorophénoxy)-2-méthylpropion-amido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 188-190°C ; 15 24) à .partir de l'acide 2(RS)-phénoxypropionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-phénoxypropion-amido]uridine, F = 214-216°C ;
25) à partir de l'acide 2(RS)-(2-fluorophénoxy)-20 propionique et de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyl-
uridine :
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-(2-fluorophénoxy) propionamido] uridine, F = 205-207°C ;
26) à partir de l'acide 2(RS)-(2-trifluorométhyl-
25 phénoxy)propionique et de la 5 *-amino-2',5'-didésoxy-5-
«•
éthyluridine :
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-(2-trifluoro-méthylphénoxy)propionamido]uridine, F = 221-225"C ; et
27) à partir de l'acide 2(RS)-(2-phénylphénoxy)-30 propionique et de la 5'-amino-21,5'-didésoxy-5-éthyl-
uridine :
la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-(2-phénylphénoxy) propionamido] uridine, F = 206-207°C.
L'acide 4-(2,6-dichlorophénoxy)butanoique dont il a 35 été question précédemment, est préparé comme suit :
9
52
On ajoute de petits morceaux de sodium (353 mg) à une solution agitée de 2,5 g de 2,6-dichlorophénol dans 10 ml d'éthanol et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On 5 ajoute 2,715 g de 4-bromobutyrate de méthyle et on agite le mélange et on le chauffe sous reflux pendant 4 h. Après refroidissement, on filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat à sec. On dissout le résidu dans 50 ml de dichlororméthane et on lave la solution avec une solution 10 à 10 % de carbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer, ce qui donne 3,62 g d'une huile incolore.
On dissout l'huile ci-dessus dans 2 0 ml d'éthanol et on traite la solution par une solution de 0,5 g 15 d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau. On agite le mélange et on le chauffe sous reflux pendant 3 h, puis on le fait évaporer à sec. On reprend le résidu dans 50 ml de solution de bicarbonate de sodium et on lave deux fois la solution obtenue avec 50 ml de dichlorométhane à chaque 2o fois, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'extrait avec 50 ml de dichlorométhane. On sèche l'extrait dans le dichlorométhane sur du sulfate de sodium anhydre et on le fait évaporer, ce qui donne 1,3 g d'acide 4-(2,6-dichlorophénoxy)butanoique sous la forme d'un 25 solide cristallin blanc fondant à 66-67°C.
D'une manière analogue,
à partir du 2,6-dichlorophénol et du 6-bromo-hexanoate de méthyle, on obtient l'acide 6-(2,6-dichlorophénoxy) hexanoique ; et 30 à partir du 2,6-dichlorophénol et du 5-bromopenta-
noate de méthyle, on obtient l'acide 5-(2,6-dichlorophénoxy ) pentanoique.
Exemple 3 3
D'une manière analogue à celle décrite dans 3 5 l'exemple 32, à partir de l'acide 2(RS)-(2,4-dichloro-
J *
53
phénoxy)propionique et du 1-(5-amino-2,5-didésoxy-2-fluoro-fl -D-arabinofuranosyl)-5-éthyluracile, on obtient le l-[5-[2(RS)- (2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2,5-di-désoxy-2-fluoro-j3 -D-arabinofuranosyl] -5-éthyluracile, F = 194-214 °C.
Le 1-(5-amino-2,5-didésoxy-2-fluoro-^ -D-arabinofuranosyl)-5-éthyluracile utilisé ci-dessus comme matière de départ est préparé comme suit :
On agite à la température ambiante sous azote un mélange de 0,4 g de 1-(2-désoxy-2-fluoro-i3 -D-arabinofuranosyl)-5-éthyluracile, 0,44 g de triphénylphosphine, 0,48 g d'azide de sodium et 6 ml de diméthylformamide sec, tout en ajoutant par portions successives 0,48 g de tétra-bromure de carbone. On agite le mélange à la température ambiante sous azote pendant 2 0 h, on ajoute 3 ml de méthanol, on agite le mélange pendant 0,5 h puis on le fait évaporer. On agite le résidu pendant 0,5 h avec 8 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,5M. On filtre la suspension obtenue et on lave l'oxyde de triphénylphosphine insoluble avec de l'eau. On acidifie le filtrat à pH 5 par addition d'acide chlorhydrique, puis on l'extrait trois fois avec 2 0 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les fait évaporer. On lave le solide résiduel sur un filtre avec 10 ml d'éther diéthylique/éther de pétrole (1:1),
puis on le sèche sous vide, ce qui donne 0,4 g de l-(5-azido-2,5-didésoxy-2-fluoro-j3 -D-arabinofuranosyl) -5-éthyl-uracile sous la forme d'un solide blanc fondant à 185-188"C.
On hydrogène une solution de 0,4 g de 1-(5-azido-2, 5-didésoxy-2-fluoro-i3 -D-arabinofuranosyl) -5-éthyluracile dans 2 0 ml d'éthanol à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, en présence de 0,1 g de palladium à 10 % sur carbone comme catalyseur, pendant 24 h. On élimine le catalyseur par filtration et on fait évaporer
54
le filtrat. On triture le résidu avec de 1'éther diéthylique et on élimine le solide par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et on le sèche sous vide, ce qui donne 0,3 g de 1-(5-amino-2,5-didésoxy-2-fluoro-{3 -5 D-arabinofuranosyl)-5-éthyluracile sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 34
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 32, à partir de l'acide 2(RS)-(2,4-dichloro-10 phénoxy)propionique et de la 1-(5-amino-2,5-didésoxy-2-fluoro-|3-D-arabinofuranosyl) thymine, on obtient la 1-[5-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2,5-di-désoxy-2-fluoro-p -D-arabinofuranosyl]thymidine, F =
147-155 ° C.
15 La 1-(5-amino-2,5-didésoxy-2-fluoro-j3-D-arabino-
furanosyl)thymine utilisée comme matière de départ est préparée à partir de la 1-(2-désoxy-2-fluoro-j3-D-arabinofuranosyl) thymine d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3 3 pour la préparation du 1-(5-amino-2,5-2o didésoxy-2-fluoro-p -D-arabinofuranosyl) -5-éthyluracile.
Exemple 35
On agite à la température ambiante pendant 2,5 h, une suspension de 3,0 g d'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophényl-thio)propionique dans un mélange de 50 ml de toluène, 5 ml 25 de chlorure d'oxalyle et 0,1 ml de diméthylformamide. On fait évaporer le mélange à sec et on ajoute une solution du résidu dans 2 0 ml d'éther diéthylique à une solution de 3,05 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 32 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,375M. On agite 30 énergiquement le mélange pendant 5 min., puis on le filtre. On lave le solide avec de l'eau et on le fait recristalliser dans 600 ml d'éthanol, ce qui donne 3,0 g de 5 '- [2 (RS) -(2,4-dichlorophénylthio).propionamido]-2 ', 5 '-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide jaune 35 pâle fondant à 218-220°C.
1 5
55
L'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophénylthio)propionique utilisé comme matière de départ est préparé comme suit :
On agite un mélange de 11,78 g de 2,4-dichlorothio-phénol et de 12,0 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml 5 d'acétone et on le chauffe au reflux. On ajoute peu à peu 11,77 g de 2-bromopropionate d'éthyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 22 h. Après refroidissement à la température ambiante, on filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat à sec. On reprend le résidu dans 10 400 ml d'éther diéthylique et on lave la solution avec
400 ml d'eau et 400 ml.d'une solution à 10 % de carbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer à sec. On chauffe sous reflux pendant 21 h une solution du résidu dans un mélange de 3 0 ml 15 d'éthanol et de 17 ml de solution d'hydroxyde de potassium à 10 %. On fait évaporer la solution à sec et on dissout le résidu dans 50 ml d'eau. On lave la solution deux fois avec 50 ml d'éther diéthylique à chaque fois puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on 20 l'extrait deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle à
chaque fois. On lave les extraits organiques réunis deux fois avec 200 ml d'eau à chaque fois, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on les fait évaporer à sec. On fait recristalliser le résidu dans de 1'éther 25 diéthylique, ce qui donne 4,08 g d'acide 2(RS)-(2,4-di-
s chlorophénylthio)propionique sous la forme d'un solide jaune fondant à 95-98"C.
Exemple 3 6
On refroidit à 0"C une suspension de 250 mg de 30 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénylthio)propionamido]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 10 ml d'acide acétique et on ajoute 60 mg de peroxyde d'hydrogène à 3 0 %. On agite le mélange à 0°C pendant 0,5 h, puis une nuit à la température ambiante. On ajoute un supplément de 60 mg de 35 peroxyde d'hydrogène à 30 % et on agite le mélange pendant
"1
56
24 h. On ajoute 3 0 mg supplémentaires de peroxyde d'hydrogène à 30 % et on agite le mélange pendant 4 h supplémentaires, puis on le fait évaporer à sec. On triture le résidu avec du méthanol, on élimine par filtration le 5 solide formé et on le fait recristalliser dans du méthanol, ce qui donne 90 mg de 5'-[2(RS)-(2,4-dichloro-phénylsulfinyl)propionamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 2 08-2 09°C. Exemple 37
10 On refroidit à 0°C une suspension de 250 mg de
5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénylthio)propionamido]—2',5'— didésoxy-5-éthyluridine dans 10 ml d'acide acétique et on ajoute 800 mg de peroxyde d'hydrogène à 3 0 %. On agite le mélange à 0°C pendant 0,5 h, puis à la température 15 ambiante pendant une nuit. On fait évaporer le mélange à sec et on fait recristalliser le résidu dans du méthanol, ce qui donne 140 mg de 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophényl-sulfonyl)propionamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 183-184"C. 20 Exemple 38
A) On agite à la température ambiante pendant 0,5 h, une suspension de 51 mg d'acide 2,6-dichlorophénylacétique dans un mélange de 10 ml de toluène, 100 mg de chlorure d'oxalyle et une goutte de diméthylformamide. On fait 25 évaporer le mélange à sec et on ajoute une solution du résidu dans 2 ml d'éther diéthylique à une solution de 70 mg de 5'-(2-aminoéthyl)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,1M. On agite énergiquement le mélange pendant 5 min. puis on le filtre. 30 On lave le solide successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de 1'éther diéthylique, puis on le sèche sur sulfate de sodium anhydre, ce qui donne 90 mg de 5'-[2-(2,6-dichlorophénylacétamido)éthyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 35 227-229 °C.
i ?
57
B) D'une manière analogue, on obtient :
a) A partir de la 5'-[2-(aminoéthyl)]-2',5'-di-désoxy-5-éthyluridine et le l'acide 2(RS)-(2,4,5-trichlorophénoxy) propionique :
5 la 51-[2-[2(RS)-(2,4,5-trichlorophénoxy)propion amido] éthyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 184-185°C ; et b) à partir de la 5'-[2-aminoéthyl)]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine et de l'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-
Iq propioninique :
la 5'-[2-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-éthyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 170-172"C.
La 5'-(2-aminoéthyl)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine utilisée ci-dessus comme matière de départ, est préparée 15 comme suit :
On ajoute 1,9 g d'acide dichloracétique à un mélange de 8,95 g de 3'-0-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine et de 18,6 g de dicyclohexylcarbociimide dans 75 ml de suifoxyde de diméthyle. On agite le mélange à la tempéra-2o ture ambiante pendant 24 h. On ajoute 1,2 ml de pyridine et 10,5 g de carbéthoxyméthylènetriphénylphosphorane et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 h supplémentaires. On élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 3 00 ml d'acétate d'éthyle. On lave 25 la solution avec 300 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la fait évaporer, ce qui donne une huile jaune. On soumet cette huile à une chromatographie éclaire sur une colonne de gel de silice en utilisant du méthanol à 5 %/dichlorométhane pour l'élution. On fait 30 recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne 7,3 g de trans-3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5'-(éthoxycarbonylméthy-lène) -5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 132-133°C.
On hydrogène une solution de 7,3 g de trans-3'-0-35 acétyl-21,5'-didésoxy-5'-(éthoxycarbonylméthylène)-5-
1 >
58
éthyluridine dans 150 ml d'éthanol sur 0,5 g de palladium à 10 % sur carbone comme catalyseur pendant 6 h. On élimine le catalyseur par filtration, et on fait évaporer le filtrat à sec. On fait recristalliser le résidu dans de 5 l'éthanol, ce qui donne 5,8 g de 3'-O-acétyl-2',5'-di-désoxy-5'-(éthoxycarbonylméthyl)-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 137-138"C.
On ajoute 0,4 g de borohydrure de lithium à une solution de 5,6 g de 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5'-10 (éthoxycarbonylméthyl)-5-éthyluridine dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h. On ajoute 0,2 g de borohydrure de lithium supplémentaire et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe 15 sous reflux pendant 1 h. On élimine le solvant par
évaporation sous vide et on dissout le résidu dans du méthanol. Après repos à la température ambiante pendant quelques minutes, on élimine le solvant par évaporation et on reprend le résidu dans 40 ml de pyridine. On ajoute 5 g 20 d'anhydride acétique et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On élimine la pyridine par évaporation et on partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer le solution aqueuse à sec et on soumet le résidu à une chromatographie éclaire 25 sur une colonne de gel de silice en utilisant du méthanol à 10 %/dichlorométhane pour l'élution, ce qui'donne 1,3 g de 5•-(2-acétoxyéthyl)-3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine sous la forme d'une huile incolore qui cristallise par repos.
30 On traite 0,10 g de 5'-(2-acétoxyéthyl)-3'-O-acétyl-
2',5'-didésoxy-5-éthyluridine par 5 ml d'une solution diluée de méthylate de sodium dans du méthanol. Après repos à la température ambiante pendant 2 h, on neutralise la solution par addition d'une résine échangeuse de oc cations polystyrène/divinylbenzène réticulée, contenant
•Vrr.-,
1
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des groupes acide sulfonique (forme H+) puis on la filtre. On fait évaporer le filtrat à sec, ce gui donne 0,045 g de 21,51-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-hydroxyéthyl)uridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 113-115"C. 5 On agite à la température ambiante pendant une nuit,
un mélange de 1,25 g de 2',5*-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-hydroxyéthyl)uridine, 1,18 g de triphénylphosphine, 1,49 g d'azide de sodium et 1,55 g de tétrabromure de carbone dans 3 0 ml de diméthylformamide. On fait évaporer le 10 mélange à sec et on partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On fait évaporer la solution dans l'acétate d'éthyle à sec et on soumet le résidu à une chromatographie éclaire sur une colonne de gel de silice en utilisant du méthanol à 1 %/dichlorométhane pour 15 l'élution, et l'on obtient 0,28 g de 5'-(2-azidoéthyl)-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'une huile incolore qui cristallise par repos.
On hydrogène une solution de 0,28 g de 5'-(2-azidoéthyl) -251-didésoxy-5-éthyluridine dans 50 ml d'éthanol 2o sur 50 mg de palladium à 10 % sur carbone comme catalyseur pendant 2 h. On élimine le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat à sec, ce qui donne 0,23 g de 5'-(2-aminoéthyl)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'une huile incolore qui cristallise par repos. 25 Exemple 39
On dissout 0,175 g d'acide 2(RS)-(2,6-dichloro-benzyl)propionique dans 5 ml de benzène sec contenant une goutte de diméthylformamide. On ajoute alors 9 6 mg de chlorure d'oxalyle. Au bout d'1 h, on élimine le solvant 30 par évaporation. On traite le résidu par une solution de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 5 ml d'une solution aqueuse contenant 3 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2M. On agite le mélange pendant 15 min. On sépare par filtration le précipité obtenu, on le sèche sur 35 sulfate de sodium anhydre et on le fait recristalliser
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dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, ce qui donne 0,11 g de 5'-[2(RS)-(2,6-dichlorobenzyl)propionamido] -2',5'-didésoxy-5-éthyluridine fondant à 194-197"C.
L'acide 2(RS)-(2,6-dichlorobenzyl)propionique 5 utilisé comme matière de départ est préparé comme suit :
On dissout 2,4 g de 2-phosphinopropionate de triéthyle et 1,75 g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde dans 15 ml de diméthylformamide sec. On ajoute par portions successives 0,29 g d'une dispersion à 80 % d'hydrure de sodium 10 dans de l'huile minérale et on agite le mélange pendant
2 h. On ajoute 100 ml d'eau et on extrait le mélange trois fois avec 40 ml de chlorure de méthylène à chaque fois. On lave les extraits par le chlorure de méthylène réunis deux fois avec 50 ml de solution de chlorure de sodium à chaque 15 fois et on fait éliminer le solvant par évaporation, ce qui donne 2,4 g de 2,6-dichloro-2-méthylcinnamate d'éthyle sous la forme d'une huile.
On dissout 0,26 g de 2,6-dichloro-2-méthylcinnamate dans 10 ml de méthanol, on traite la solution avec 0,96 g 20 de tournure de magnésium et on l'agite. On refroidit le mélange à -5eC à 0°C dans un bain glace-sel et on la maintient à cette température pendant 1 h. On maintient ensuite le mélange à la température ambiante pendant 4 h. On ajoute goutte à goutte 25 ml d'acide chlorhydrique 6M 25 sur une durée de 20 min., ce qui donne une solution limpide. On extrait la solution deux fois avec 15 ml d'éther diéthylique à chaque fois, on sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium anhydre et on les fait évaporer, ce qui donne 0.21 g d'une huile incolore qui, 30 selon la spectroscopie de RMN, est un mélange 2:1 de 2(RS)-(2,6-dichlorobenzyl)propionate de méthyle et d'éthyle.
On dissout 0,2 0 g du mélange ci-dessus dans un mélange de 5 ml de solution d'hydroxyde de potassium à 35 10 % et de 5 ml d'éthanol. On chauffe la solution sous
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reflux pendant 2 h.'On élimine l'éthanol par évaporation, on refroidit le résidu et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. L'extraction avec trois portions « de 10 ml d'acétate d'éthyle, le lavage avec une solution 5 de chlorure de sodium, le séchage sur sulfate de sodium anhydre et 1'évaporation du solvant donnent 0,18 g d'acide 2(RS)-(2,6-dichlorobenzyl)propionique sous la forme d'une huile.
Exemple 40
10 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 39, on obtient :
A) A partir de 0,21 g d'acide 2(RS)-(2,4-dichloro-benzyl)propionique et de 0,20 g de 5'-amino-2',5'-di-désoxy-5-éthyluridine :
0,35 g de 5'-[ (2 (RS) -(2,4-dichlorobenzyl)propionamido]-2', 5 '-didésoxy-5-éthyluridine, F = 243-245'C,
B) à partir de 0,20 g d'acide 5-chloro-2,3-dihydro-2(RS)-benzofuranecarboxylique et de 0,2 6 g de 5'-amino-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine :
2q 0,10 g de 5'-[5-chloro-2,3-dihydro-2(RS)-benzo-
furanylcarboxamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 204-206 ° C,
C) à partir de 0,10 g d'acide 6-chlorochromane-2-carboxylique et de 0,12 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-
25 éthyluridine :
2 0 mg de 5-(6-chloro-2H-l-benzopyran-2-ylcarbox-. amido)-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 171-176°c.
Exemple 41
D'une manière analogue à celle décrite dans 3Q l'exemple 15, on obtient à partir de 0,3 35 g de
2-(4-benzyloxy-2,6-diméthylphényl)acétique et de 0,28 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, après recristallisation dans un mélange de 2-méthoxyéthanol et d'eau, 0,33 g de 51-<2-(4-benzyloxy-2,6-diméthylphényl)acét-35 amido]-21,51-didésoxy-5-éthyluridine fondant à 259-260°C.
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L'acide 2-(4-benzyloxy-2,6-diméthylphényl)acétique utilisé comme matière de départ, est préparé comme suit : On traite 0,36 g d'acide 2-(4-hydroxy-2,6-diméthylphényl) acétique par 184 mg d'une dispersion à 60 % 5 d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et 0,72 g de bromure de benzyle dans 10 ml de diméthylformamide sec. On élimine le solvant par évaporation et on partage le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On fait évaporer la couche organique, ce qui donne 0,63 g de 10 produit brut fondant à 54-57°C. La recristallisation dans du méthanol aqueux donne 0,58 g de 2-(4-benzyloxy-2,6-diméthylphényl)acétate de benzyle pur fondant à 62-64"C.
On agite pendant une nuit 0,35 g de 2-(4-benzyloxy-2,6-diméthylphényl)acétate de benzyle avec un mélange de 15 7 ml de méthanol, 0,7 ml d'eau et 0,28 g d'hydroxyde de sodium solide. On fait évaporer la solution obtenue et on partage le résidu entre 50 ml de chlorure de méthylène et 25 ml d'acide chlorhydrique 2M. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et on la fait 20 évaporer. On fait recristalliser le résidu solide dans un mélange de 3 ml de méthanol et 3'ml d'eau, ce qui donne 0,21 g d'acide 2-(4-benzyloxy-2,6-diméthylphényl)acétique fondant àl49-150°C.
Exemple 42
25 On agite 0,25 g de 5'-[2-(4-benzyloxy-2,6-diméthyl phényl) acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'une boullie dans 5 ml de pyridine sèche avec 0,4 ml d'anhydride acétique pendant 72 h. On fait évaporer sous vide la solution obtenue et on fait évaporer à 30 nouveau le résidu trois fois avec du toluène. Après trituration avec de 1'éther diéthylique et filtration, on obtient 0,22 g d'un produit brut fondant à 188-191°C. La recristallisation dans un mélange de 4 ml de chlorure de méthylène et de 4 ml d'éther de pétrole donne 0,2 0 g de 3 ' -0-acétyl-5 ' -[2- (4-benzyloxy-2, 6-diméthylphényl) acét-
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amido]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine pure fondant à 194-196°C (déc.).
Exemple 43
On dissout 0,165 g de 3'-0-acétyl-5'-[2-(4-benzyl-5 oxy-2,6-diméthylphényl)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine dans 25 ml de méthanol. On ajoute une bouillie de 0,1 g de palladium à 5 % sur charbon comme catalyseur dans de l'éthanol. On hydrogène le mélange à la température ambiante et sous la ression atmosphérique pendant 2 h. On 10 sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne 0., 125 g d'un solide fondant à 234-237"C. La recristallisation dans un mélange de 100 ml d'acétone et 2 0 ml d'éther de pétrole donne 8 0 mg de 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(4-hydroxy-2,6-15 diméthylphényl)acétamido]uridine fondant à 240-241°C (déc.).
Exemple 44
On dissout 24 mg de 5'-[2-(4-benzyloxy-2,6-diméthyl-phényl)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 50 ml 20 de méthanol et on hydrogène la solution sur 15 mg de palladium à 5 % sur charbon comme catalyseur à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 72 h. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne 15 mg de 2',5'-didésoxy-25 5-éthyl-5'-[2-(4-hydroxy-2,6-diméthylphényl)acétamido]-uridine fondant à 221-225°C (décomposition).
Exemple 45
On dissout 95 mg de 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(4-hydroxy-2,6-diméthylphényl)acétamido]-30 uridine dans 5 ml de diméthylformamide sec tout en agitant magnétiquement à la température ambiante. On ajoute 69 mg d'une dispersion à 60 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et on agite le mélange pendant 1 h. On ajoute 68 mg de chlorure de dibenzylphosphoryle fraiche-35 ment préparé dans 2 ml de benzène sec et on agite le
1
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mélange à la température ambiante pendant 18 h. On verse le mélange dans 3 0 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait le produit par de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait, ce qui 5 donne une huile que l'on purifie par chromatographie
éclaire sur gel de silice en utilisant du méthanol à 5 %/ dichlorométhane pour l'élution. On élimine le solvant par évaporation, ce qui donne 65 mg d'un produit qui, après trituration avec de 1'éther de pétrole (point d'ébullition 10 60-80°C) .donne de la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2,6-diméthyl-4-(dibenzyloxyphosphinyloxy)phényl]-acétamido]uridine sous la forme d'un solide cristallin blanc.
On reprend le solide ci-dessus dans 10 ml d'une 15 solution saturée d'ammoniac dans du méthanol à la température ambiante et on le laisse reposer une nuit. On élimine le solvant par évaporation, ce qui donne la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-[2,6-diméthyl-4-(dibenzyloxyphosphinyloxy) phényl] acétamido] uridine sous la forme 20 d'un solide.
On met en suspension 60 mg du solide ci-dessus dans 10 ml d'éthanol. On ajoute 10 mg de palladium à 10 % sur charbon et on hydrogène le mélange à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 4 h. On 25 sépare par filtration le catalyseur et on le lave avec plusieurs portions d'éthanol chaud. On fait évaporer les filtrats réunis, ce qui donne 40 mg de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2,6-diméthyl-4-phosphatophényl)acétamido]-uridine fondant à 214-216"C.
30 Exemple 46
A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 16, on obtient à partir de 0,22 g de chlorhydrate de (RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionique et de 0,27 g de 5'-amino-5-(2-chloréthyl)-2',5'-didésoxy-35 uridine, après recristallisation dans un mélange de
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2-méthoxyéthanol et d'eau, 0,13 g de 5-(2-chloréthyl)-2', 5'-didésoxy-5'-[2-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-uridine fondant à 214-216°C.
B) A partir de 55 mg de chlorure de benzoyle et de 5 115 mg de chlorhydrate de 5'-amino-5-(2-chloréthyl)-2',5'-didésoxyuridine, on obtient, après recristallisation dans un mélange de 2-méthoxyéthanol et d'eau, 70 mg de 5'-benz-amido-5-(2-chloréthyl)-2',5'-didésoxyuridine fondant à 249-250°C (décomposition).
10 c) A partir de 104 mg de chlorhydrate de 2-(2,4,5-
trichlorophénoxy)propionique et de 115 mg de 5'-amino-5-(2-chloréthyl)-2',5'-didésoxyuridine, on obtient, après recristallisation dans un mélange de 2-méthoxyéthanol et d'eau, 95 mg de 5-(2-chloréthyl)-5-[2-(2,4,5-trichloro-15 phénoxy)propionamido]-2',51-didésoxyuridine fondant à 223-225°C.
D) A partir de 13 6 mg d'acide 2,6-dichlorophényl-acétique et de 0,16 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-n-propyluridine, on obtient, après recristallisation dans un mélange de 2-méthoxyéthanol et d'eau, 0,21 g de 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2 *,5'-didésoxy-5-propyl-uridine fondant à 297-298°C (décomposition).
La 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-n-propyluridine utilisée comme matière de départ, est préparée comme suit :
On agite 0,57 g de 2'-désoxy-5-n-propyluridine, 0,6 g de triphénylphosphine et 0,69 g d'azide de sodium dans 20 ml de diméthylformamide sec. On ajoute 0,77 g de tétrabromure de carbone sur une durée de 5 min. On agite 30 le mélange à la température ambiante pendant 72 h, on ajoute 20 ml de méthanol et on agite le mélange pendant 0,5 h supplémentaire. On fait évaporer le mélange et on agite le résidu avec 25 ml d'un mélange dichlorométhane/ méthanol (8:2). On sépare par filtration un solide 35 insoluble et on chromatographie le filtrat sur 200 g de
20
25
66
gel de silice dans le même mélange de solvant, ce qui donne 0,41 g de 5'-azido-2',5'-didésoxy-5-n-propyluridine fondant à 177-179°C (décomposition).
On hydrogène 0,38 g de 5'-azido-21,5'-didésoxy-5-n-5 propyluridine dans 100 ml d'éthanol et on hydrogène la solution en présence de 0,1 g de palladium sur charbon comme catalyseur pendant 2 h à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat, ce qui 10 donne la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-n-propyluridine sous la forme d'un solide que l'on utilise sans purification ultérieure.
Exemple 47
D'une manière analogue à celle décrite dans 15 l'exemple 46D, à partir de 155 mg d'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophéiioxy) propionique et de 0,16 g de 5'-amino-2', 5'-didésoxy-5-n-propyluridine, on obtient 0,20 g de 5-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2',5'-didésoxy -5-propyluridine, F = 232-243°C (décomposition). 20 Exemple 48
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 16, à partir de 0,23 g d'acide 2,6-dichloro-phénylacétique et de 0,31 g de chlorhydrate de 5-acétyl-51-amino-2',5'-didésoxyuridine, on obtient, après 25 recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole, 60 mg de 5-acétyl-5'-[2-(2,6-dichlorôphényl)acétamido] -2 1 , 5 ' -didésoxyuridine fondant à 210-212°C (déc.).
Le chlorhydrate de 5-acétyl-5'-amino-2',5'-didésoxyuridine utilisé comme matière de départ, est préparé comme 30 suit :
On fait réagir 1,2 6 g de 5-acétyl-2'-désoxyuridine, 1,35 g de triphénylphosphine, 1,52 g d'azide de sodium et 1,7 g de tétrabromure de carbone dans 40 ml de diméthylformamide comme il a été décrit dans l'exemple 54 et on 35 purifie le produit par chromatographie sur 400 g de gel de
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10
silice dans du dichlorométhane/méthanol (9:1), ce qui donne 0,80 g de 5-acétyl-5'-azido-2',5'-didésoxyuridine fondant à 159-162°C (décomposition).
On dissout 0,80 g de 5-acétyl-5'-azido-21,51-didésoxyuridine dans 100 ml de méthanol et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 0,27M dans du méthanol. On ajoute 0,1 g de palladium à 5 % sur charbon, sous la forme d'une bouillie dans de l'éthanol et on hydrogène le mélange pendant 3 h à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne 0,91 g de chlorhydrate de 5-acétyl-5'-amino-2',5'-didésoxyuridine hygro-scopique, fondant à 73-85°C (décomposition).
L'exemple suivant illustre une préparation pharma-ceutique contenant les composés répondant à la formule I :
Des comprimés peuvent contenir les ingrédients suivants :
Ingrédients Par comprimé
Composé répondant'à la formule I 100 mg
2Q Lactose 70 mg
Amidon de mais 70 mg
Polyvinylpyrrolidone 5 mg
Stéarate de magnésium 5 mer
Poids du comprimé 250 mg
25
a
J -;rvr" j y
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Claims (11)

  1. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de composés repondant à la formule générale
    X
    dans laquelle
    R1 est un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1 à C4 , halo-(alkyle en C1 à C4 ) ou alcanoyle en C2 à C4 , R* est un atome d'hydrogéné, un groupe hydroxy, alcoxy en Ct à C4 , alkylthio en C1 à C4 ou phényl (alcoxy en C1 à C4) ou, lorsque X est 0, R2 est également un groupe alcyloxy,
    R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en 0^ à C4 ,
    R4 est est un groupe carbocyclique ou un groupe hétérocyclique,
    R5 est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, m est égal à 0, 1 ou 2,
    X est O ou NH et Y est une liaison directe, -CH=CH-, -C==C- ou un groupe répondant à la formule
    (Z)n-A- (a)
    dans laquelle A est un groupe alkylène en C1 à C8 qui est substitué si on le désire par un ou deux groupes phényle, Z est 0, S, SO ou S02 et n est égal à 0 ou 1, sous
    69
    réserve que R1 soit différent de l'iode lorsque R2 est un groupe hydroxy ou benzoyloxy, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un groupe phényle non substitué, R5 est un atome de d'hydrogène, m est égal à 0, X est O et Y est une liaison directe,
    et de leurs tautomères, caractérisé en ce qu'il consiste :
    (a) à faire réagir un composé répondant à la formule générale
    X
    dans laquelle R1 , R2, R3, R5, m et X ont la signification précédemment indiquée, ou un de ses tautomères dans lesquels les groupes 4-amino éventuellement présents sont protégés si on le désire, avec un dérivé réactif d'un acide répondant à la formule générale
    R4-Y-C00H III
    dans laquelle R4 et Y ont la signification précédemment indiquée, et à éliminer par coupure le groupe protecteur éventuellement présent dans le produit, ou
    (b) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères, dans lesquels X représente 0 et R2 est un groupe acyloxy, à acyler un composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères,
    70
    dans lesquels X représente O et R2 est un groupe hydroxy, ou
    (c) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères danr- lesquels X
    5 représente O et R2 est un groupe hydroxy, à désacyler un composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères, dans lesquels X représente O et R2 est un groupe acyloxy, ou
    (d) pour la préparation d'un composé répondant à la 10 formule I ou d'un de ses tautomères, dans lesquels Y
    représente un groupe répondant à la formule (a) dans laquelle Z représente SO ou S02 et n est égal à 1, à oxyder un composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères dans lesquels Y est un groupe répondant à la formule (a) dans laquelle Z représente S et n est égal à 1 et
    (e) si on le désire, à modifier fonctionnellement un substituant réactif présent dans R4.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 20 est un atome de fluor, de chlore, de brome, un groupe alkyle en C1 à C4 ou halo-(alkyle en C, à C4 ) , R4 est un groupe carbocyclique ou un groupe hétérocyclique aromatique, R5 est un atome d'hydrogène et m est égal à 0.
  3. 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, dans 25 lequel R1 est un groupe alkyle en C) à C4 .
  4. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R2 est un groupe hydroxy.
  5. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène.
    2Q
  6. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications
    1 à 5, dans lequel R4 est un groupe phényle substitué si on le désire par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1 à C4, alcoxy en C1 à C4, trifluorométhyle, phényle et nitro.
  7. 7. Procédé selon la revendication 1 ou l'une
    71
    quelconque des revendications 3 à 6, dans lequel m est égal à 0.
  8. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel X représente O.
    5
  9. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications
    1 à 8, dans lequel Y est un groupe répondant à la formule (a) .
  10. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel R1 est un groupe éthyle, R2 est 10 un groupe hydroxy, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un groupe 2-bromophényle, 2,6-dichlorophényle ou 4-biphény-lyle, m est égal à 0, X représente 0 et Y est un groupe répondant à la formule (a) dans laquelle A est -CH2 ou -CH(CH3)- et n est égal à 0.
    15
  11. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendi cations 1 à 7, dans lequel R1 est un groupe éthyle ou propyle, R2 est un groupe hydroxy, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un groupe 2-biphényle, 2,4-dichloro-phényle, 2,4,5-trichlorophényle, 4-chloro-2-nitrophényle 20 ou 2,4-dichloro-5-méthoxyphényle, m est égal à 0, X
    représente O et Y est un groupe répondant à la formule (a), dans laquelle A est -CH(CH3)- ou -CH(phényle)-, Z représente O et n est égal à 1.
    12. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on 25 prépare un composé choisi parmi :
    la 5'-[2-(2-bromophényl)acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine et la 5 1 -r [2 - (2, 6-dichlorophényl) acétamido] -2 » , 5 ' -di-désoxy-5-éthyluridine,
    la 5 ' - [ 2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2' , 5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2-(4-biphénylyl)acétamido]-2',51-didésoxy-5-éthyluridine,
    35 la 2',5'-didésoxy-5-cthy1-51 -f2(RS)-( 2-rh^ny1-
    phénoxy)-propionamido]uridine,
    4
    72
    le l-[5-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2, 5-didésoxy-2-fluoro-]3 -D-arabinofuranosyl ] - 5-éthyluracile la 51-[2(RS)-2,4,5-trichlorophénoxy)propionamido]-
    r
    2',51-didésoxy-5-éthyluridine, 5 la 5'-[2(RS)-(4-chloro-2-nitrophénoxy)propionamido]- •
    2 ',5 ' -didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-phényl-acétamido]-2' , 5 1-désoxy-5-éthyluridine,
    la 5'[2(RS)-(2,4-dichloro-5-méthoxyphénoxy)propion-10 amido]-21,51-didésoxy-5-éthyluridine et la 5'-[2(RS)-(2, 4-dichlorophénoxy) prop i nnnnn do ] --2 ' 51-didésoxy-5-propyluridine.
    15
    20
    13. Procédé selon la revendication 7, danr? lequel on prépare un composé choisi parmi :
    la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-51 -(2-phénylacétamido]-uridine,
    la 21,51-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-phénylacétamido)- ' uridine,
    la 51 -(4-bromobenzamido)-51-désoxythymidine, la 5'-désoxy-5'-(4-nitrobenzamido)thymidine, la 5'-benzamido-5'-désoxythymidinor la 51-désoxy-51 -(2-fluorobenzamido)thymidine,
    la 5'-désoxy-5'-(2-nitrobenzamido)thymidinn, 25 la 5 1 -[2-bromophényl) acétamido] -5 ' -dcr.oxy thymidine,
    la 5'-désoxy-51-[2-(4-nitrophényl)acétamido]-thymidine,
    la 5'-désoxy-5'-(2-phénylacétamido)thymidine, la 5'-désoxy-5'-[2-(4-trifluorométhylphényl)acétamido] thymidine,
    la 51-benzamido-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, la 2 1 ,51-didésoxy-5-éthyl-51 -(2-fluorobenzamido)-uridine,
    la 5'-(2-bromobenzamido)-2',51-didésoxy-5-éthyl-uridine,
    la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51 -(4-nitrobenzamido)-
    30
    35
    73
    uridine,
    la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-trifluorcméthylbenz-amido) uridine,
    la 2 ',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2,6-diméthyl-ç. phényl) acétamido]uridine,
    la 5'-[2(RS)-(2-bromophényl)propionamido]-2',5 1 -didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5 ' -[2-(2-chloro-3-nitrophényl)acétam:ido]-2', 5 ' -didésoxy-5-éthyluridine, 10 51-[2(RS)-(2,6-dichlorophényl)propionamido]-2',
    51-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51 -[2-(3,5-diméthyl-phényl)acétamido]uridine,
    la 2 ' ,5'-didésoxy-5'-[2-(3,5-diméthoxyphényl)acéta-mido]-5-éthyluridine,
    la 2 ' ,51-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2,3,5,6-tétra-méthylphényl)-acétamido]uridine,
    la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51-[2-(2-méthoxyphényl)-acétamido]uridine,
    20 la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51 -[2-(2-nitrophényl)]-
    acétamido-uridine,
    la 5-bromo-5'-[2-(2-bromophényl)acétamido]-2',5 ' -didésoxyuridine,
    la 3'-O-butyryl-51 -[2-(2-(2,6-dichloreph^ny1)ncntn-25 mido]-2',51-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 2',51-didésoxy-51 -[2-(2,6-dichlorophényl)acéta-mido]-31-O-(3,3-diméthylbutyryl)-5-éthyluridine,
    la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-21,51 -didésoxy-5-éthyl-31-O-palmitoyluridine, 30 la 31-O-acétyl-51-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]- -
    2 1 , 5 ' -didésoxy-5-éthyluridine,
    la 3'-O-benzyl-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2 ' ,51-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5 ' -[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2',5'-35 didésoxy-3'-O-éthyl-5-éthyluridine,
    o.
    74
    10
    15
    20
    25
    30
    la 21,3',51-tridésoxy-51 -[2-(2,6-dichlorophényl)-acétamido]-5-éthyluridine,
    la 5'-[2-(2-aminophényl)acétamido]-2' , 5 '-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2-(2-âcétamidophényl)acétamido]-3'-O-acétyl-2',51-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2-(2-acétamidophényl)acétamido]-21,5 ' -didésoxy-5-éthyluridine,
    la 2 1, 5 '-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(4-hydroxy-2,6-diméthylphényl)acétamido]uridine,
    la 5-(2-chloréthyl)-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido] -2 ' ,5 ' -didésoxyuridine,
    la 51-[2-(2-bromophényl)-N-méthylacétamido]-21 , 5 1 -didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[(2-(2,6-dichlorophényl)-N-méthylacétamido]-2',5'- didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2(RS)-(2-bromophényl)-N-méthyIpropionamido]-2 1,5 '-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 3'-O-acétyl-5'-[2-(2-bromophényl)-N-méthylacéta-mido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 2',51-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-naphtalamido)-uridine,
    la 2 ',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-phénylbenzamido)-uridine,
    la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-51 -(3-phénylpropionamido)-uridine,
    la 21,51-didësoxy-5-ëthyl-51(4-phénylbutyramido)-uridine,
    la 21,5'-didésoxy-5'-cinnamamido-5-éthyluridine, la 2.', 5 1 -didésoxy-5-éthyl-5 1 - (3-phényl-2-propyn-amido)uridine,
    la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51 -[3-(phénylsulfonyl)-propionamido]uridine,
    la 5'-(2-bromocinnamamido)-2',51-didésoxy-5-éthyl-uridine,
    la 2',51-didésoxy-5-éthy1-5'-[2-(2-thiényl)acéta-mido]uridine,
    75
    la 2 1,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(3-thiényl)acéta-mido]uridine,
    la 5'-(1-adamantylcarboxamido)-21,51-didésoxy-5-éthyluridine,
    5 la 2 1 ,5 ' -didésoxy-5-éthyl-5'-(2-pyridylcarboxamido)-
    uridine,
    la 2 ' ,5'-didésoxy-5-éthyl-51 -(3-pyridylcarboxamido)-uridine,
    la 2 ' , 5 '-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-phénylsulfonyl)-1Q acétamido]uridine,
    la 2 1 , 5 '-didésoxy-5-éthyl-5'-(9-fluorocnyl-carboxamido)uridine,
    la 3'-O-acétyl-21,51-didésoxy-5-éthyl-51 -(9-fluor-énylcarboxamido)uridine, 15 la 3'-0-butyryl-21,51-didésoxy-5-éthyl-5'-(9-fluor-
    énylcarboxamido)uridine,
    la 2 1,51-didésoxy-5-éthyl-3'-0-(3,3-diméthyl-butyryl)-5'-(9-fluorénylcarboxamido)uridine,
    la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51 -(9-fluorénylcarboxa-20 mido)-3'-O-(hexadécanoyl)uridine,
    la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-3'-O-(9-fluor^nyl-carbonyl)-51 -(9-fluorétnylcarboxamido)uridine,
    la 2 ' ,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-phénylbutyrnmido)-uridine,
    25 la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51 -(3-phény1butyramido)-
    uridine,
    la 2 ',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2,2-diphénylacétamido) uridine,
    la 5'-(2-cyclohexyl-2-phénylacétamido)-2',5-30 didésoxy-5-éthyluridine,
    la 21,5'-didésoxy-5'-éthyl-5'-(triphénylacétamido)-uridine,
    la 2',51-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-méthyl-2-phényl-propionamido)uridine, 35 la 2 ' ,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-phénylpropion-
    76
    amido)]uridine,
    la 5 *'-[2 (RS) - (2 , 4-dichlorophénoxy) propionamido] -2 ' , 5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2(RS)-(2,6-dichlorophénoxy)propionamido]-21, 5 51-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2(RS)-(3,5-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2(RS)-(2-chlorophénoxy)propionamido]-2 • ,5 1 -didésoxy-5-éthyluridine, 10 la 5'-[2-(2,6-dichlorophénoxy)acétamido]-25'-
    didésoxy-5-éthyluridine,
    la 51 -[2,4-dichlorophénoxy)acétamido]-2',5 ' -didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[4-(2,6-dichlorophénoxy)butyramido]-21,51 -15 didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[6-(2,6-dichlorophénoxy)hexanamido]-21 , 5 ' -didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5't[5-(2,6-dichlorophénoxy)valéramido]-2',5 1 -didésoxy-5-éthyluridine, '
    20
    la 5'-[2(RS)-(2-chloro-4-nitrophénoxy)propionamido] 2 *,5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 51 -[2(RS)-(2-chloro-4-phénylphénoxy)propionamido] -2 ', 5 '-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5-bromo-5'-[2-(2-bromophényl)acétamido]-2',5 1 -25 didésoxy-cytidine et la 51 -[2-(2-bromophényl)acétamido]-2' , 5 '-didésoxy-5 éthylcytidine.
    14. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare un composé choisi parmi :
    30 la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-5•-désoxy thymidine, ;
    la 5-bromo-5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido] -2 ' ,5'-didésoxyuridine,
    la 5-bromo-5' -[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2 1 , 35 5'-didésoxyuridine,
    77
    la 51-benzamido-5-bromo-2',51-didésoxyuridine, la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2 1 5'-didésoxy-5-iodouridine,
    la 5'-[2(RS)-(2,4,5-trichlorophénoxy)propionamido] 5 2 1,5'-didésoxy-5-iodouridine,
    la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-2' , 5 1 -didésoxy-5-iodouridine,
    la 3'-0-benzyl-51 -[2(RS)-(2 , 4-dichlorophénoxy)-propionamido]-2',41-didésoxy-5-éthyluridine, 10 ia 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2 1
    5'-didésoxy-31-O-éthyl-5-éthyluridine,
    la 51 -[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-N-méthylpropion amido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[(2(R)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-21 15 51-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'—[2(S)—(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-21, 5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)butyramido]-2',5 didésoxy-5-éthyluridine, 20 la 5'-[2(RS)-(4-acétamido-2-chlorophénoxy)propion amido] -2 ',5•-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 51 -[2(RS)-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)propionamido] -2 ',51-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 2 1 , 5 1 -didésoxy-5-éthyl-5 1 - [ 2 (RS) -'(2-méthylbi-25 phénylyloxy)propionamido]uridine,
    la 51-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-5 1 désoxythymidine,
    la 5'-[2-(2,4-dichlorophénoxy)-2-méthylpropion-amido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    30 la 2 ', 5 ' -didésoxy-5-éthyl-5_' - [ 2 (RS) -phénoxypropion amido]uridine,
    la 2 ',51-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-(2-fluoro-phénoxy)propionamido]uridine,
    la 2•,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-(2-trifluoro-35 méthylphénoxy)propionamido]uridine,
    78
    la l-[5-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2 , 5-didésoxy-2-fluoro-f3 -D-arabinofuranosyl] thymine,
    la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophény1sulfinyl)propionamido] -2',5•-didésoxy-5-éthyluridine, 5 la 51-[2(RS)-(2,4-dichlorophénylsulfonyl)propion amido] -2 ',51-didésôxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2-(2,6-dichlorophénylacétamido)éthyl]-2 1 ,5 ' didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2-[2(RS)-(2,4, 5-trichlorophénoxy)propion-10 amido]éthyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido] éthyl]-2',5•-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5'-[2(RS)-(2,6-dichlorobenzyl)propionamido]-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine, 15 la 51-[2(RS)-(2,4-dichlorobenzyl)propionamido]-21,
    5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 51-[5-chloro-2,3-dihydro-2(RS)-benzofuranyl-carboxamido]-2',51-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 5-(6-chloro-2H-l-bënzopyran-2-ylcarboxamido)-21 20 5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 51 -[2-(4-benzyloxy-2,6-diméthylphényl)acétamido 21,5'-didésoxy-5-éthyluridine,
    la 31-O-acétyl-51 -[2-(4-benzyloxy-2,6-diméthylphényl) acétamido]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, 25 la 3'-O-acétyl-21,51-didésoxy-5-éthyl-51 -[2-(4-
    hydroxy-2,6-diméthylphényl)acétamido]uridine,
    la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-(2,6-diméthyl-4-phosphatophényl)acétamido]uridine,
    la 5-(2-chloréthyl)—2',5'-didésoxy-5'-[2-(2,4-30 dichlorophénoxy)propionamido]uridine,
    la 5'-benzamido-5-(2-chloréthyl)-21,51-didésoxyuridine,
    la 5-(2-chloréthyl)-5'-[2-(2,4,5-trichlorophénoxy) propionamido]-2',5'-didésoxyuridine, 35 la 5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-21,5'-didé
    79
    5
    10
    oxy-5-propyluridine,
    la 5'-[2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionamido]-2', 51-didésoxy-5-propyluridine et la 5-acétyl-5'-[2-(2,6-dichlorophényl)acétamido]-21, 5 ' -didésoxyuridine.
    15. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on effectue le mode de réalisation (a), (b), (c) et, si on le désire (e).
    16. Procédé de préparation d'un produit pharmaceutique, en particulier d'une composition antivirale, caractérisé par le fai-t qu'il consiste à amener un composé répondant à la formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, sous une forme galénique.
    17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament pour la lutte contre les infections virales ou leur prévention.
    original en p»g«s ajouté tsyê nul osé CURAU
    26 •>'», Boul. Princesse Charlotte
    MONTE-CARLO
    Ratr procuration <
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