DE3045375A1

DE3045375A1 - Neue substituierte pyrimidin-nukleoside mit antiviraler wirkung, verfahren zu deren herstellung und daraus zubereitete arzneiformen

Info

Publication number: DE3045375A1
Application number: DE19803045375
Authority: DE
Inventors: Klaus 7300 Esslingen Keppeler; Gebhard Dipl.-Chem. Dr. 7300 Esslingen Kiefer
Original assignee: Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik; Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik; Robugen GmbH
Priority date: 1980-12-02
Filing date: 1980-12-02
Publication date: 1982-07-01

Description

Neue substituierte Pyrimidin-Nukleoside mit antiviraler
Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und daraus zubereitete hrzneiformen.
Beispiele: Beispiel 1 2',3'-Didesoxy-5-ethyl-3'-chloruridin 66: 274,70 Fp: 195°C (Z) 1. 3'- Chlor - 5'- 0 - trityl - 2;3'- didesoxy - 5 - ethyluridin 2,58 g (5,17 mMol) des in 5'- Stellung durch eine Triphenylmethangruppe geschützten Pyridin-Nukleosides (Ausbeute 82,8%, Fp.: 182 - 185 °C) werden in einer Mischung aus 30 ml absolutem Dichlormethan und 5 ml absolutem Pyridin gelöst. Die Lösung von 1,0 ml (13,0 mMol) Thionylchlorid tropft man nun bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Minuten der klaren gelben Lösung des Nukleosides zu. Nach weiteren 15 Minuten rotiert man den Ansatz im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Ethanol auf. Die so erhaltene Lösung gibt man in ein Gemisch aus 200 ml Eiswasser und 60 ml Dichlormethan ein und trennt die Phasen im Scheidetrichter.
Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Restliches Pyridin wird durch zweimaliges abrotiren mit Ethanol entfernt.
Als Rohausbeute erhält man 2,4 g (93,8%) einer braunbeigen, pulvrigen Substanz. Reinigung durch Isopropanol liefert 1,6 g (62,5',-o') einer schwachbeigen Substanz, welche bei 1200C sintaft.
2. 2',3'-didesoxy-5-ethan-3'-chlorudin 7,0 g (13,5 # mMol) 3'- Chlor - 5'- 0 - trityl - 2,3'- didesoxy-- 5- ethyluridin und 200 ml 80%ige Essigsäure werden 10 minuten unter Rückfluß gehalten und nach dem Abkühlen auf 600 ml Eiswasser gegossen. Nach einstündigem Stehen im Kühlschrank wird das ausgefallene Triphenlycarbinol über eine Kieselgurschicht abgesaugt. Das klare Filtrat wird am Rotationsverdacpfer im Vakuum zur Sirupkonsistenz eingeengt. Der gelbe Sirup wird mit 50 ml 96%igem Ethanol geschüttelt und über Nacht stehen gelassen.
Die gelbe Farbe geht dabei in den Ethanol über. Der weiße Rückstand wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 2,2 g (59,1%) Fp.: 195°C (Z) DC: Chloroform/Isopropanol 9/1 rf: 0,5 (UV 254 nm) E e i s p i e 1 2: 5' - 0 - Pivaloyl - 1 - ß - D - arabinofuranosyl - 5- ethyluracil Ausgehend vom 5 - Ethyluridin (Fp.: 184-186 C), welches durch Umsetzung von silyliertem 5 - Ethyluracil mit 1 - Brom - 2,3,5 -tri - o - benzoyl -a,ß - ribofuranosid und anschließender Entblockierung der Hydroxylgruppen, zugänglich ist, erhält man durch bekannte Weise: 2,2'-Anhydro-1-ß-d-ribofuranosyl-5-ethyluridin (Ausbeute: 53%, Fp.: 204-205°C, DC: CHCl3/EtOH: 10/1 : v/v) (rf: 0,1) aus welchen man mittels 1n Schwefelsäure 1-ß-D-Arabinofuranosyl-5-ethyluracil (Ausbeute: 49,7%, Fp.: 188-189°C, DC CHCl3/Isopropanol : 7/3) herstellt. (rf: 0,85) 3 Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Pivalinsäurechlorid in einer Base, vorzugsweise Pyridin,gelangt man zu 5'-Pivaloyl-1-ß-D-arabinofuranosyl-5-ethyluracil (Ausbeute: 78,4%, Fp.: 256-258 OC, DC CHCl3/EtOH: 10/1 : v/v) rf: 0,45 (UV 254 nm) Beispiel 3 5-Ethyl-5'0- E(-ethylamino-)-carbamoyl-2'-dt60xyuridin MG: 327,33 Fp.: 223,5 - 224 oC Durch Umsetzung des entsprechenden Pyrimidin-Ilukleosides mit Ethylisocyanat in Acetonitril/Triethylamin erhält man nach vier Stunden bei 80 - 120 0 einen kräftigen Niederschlag, welcher abgesaugt und getrocknet wird.
Rohausbeute: 3,0 g (91,6%) Fp.: Sintert bei ca. 19008 und schmilzt bei 208 - 2720C Das Rohprodukt reinigt man über eine 35 x 2,5 cm lange Säule (Kieselgel 0,05 - 0,2 mm; 70 - 325 mesh ASTM der Firma Merck).
Als Elutionsmittel verwendet man eine Mischung aus 10 Teilen Chloroform und einem Teil Ethanol 96%ig.
Als Reinprodukt fallen 2,5 g (76,5%) einer farblosen, chromatographisch reinen, Substanz an.
Fp.: 223,5 -224 °C DC: Chloroform/Ethanol 10/1 v/v B e i s » i e 1 4: 1-(-2' -Desoxy-ß-D-ribofuranosyl-)-5-allyloxymethyluracil Stufel: 2,4-Bistrimethylsilyloxy-5-allyloxymethyluracil Eine Mischung aus 7,28 g (0,04 Mole) 5-Allyloxymethyluracil (Ausbeute: 89,4,s, Fp.: 206-207 OC, rf = 0,5 in EtOAc), 30 ml Hexamethyldisilazan und drei Spatelspitzen (NH4)2S04 wird nach dem Lösen des 5-Allyloxymethyluracils 13 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 140 bis 150 OC gehalten. Anschließend wird das überschüssige Hexamethyldisilazan (14 ml) im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der leicht rotbraune, viskose Destillationsrückstand wird ohne weitere Reinigung zur nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe 2: 1-[2'-Desoxy-3',5'-di-O-(-p-chlorbenzoyl)-a,ß,D-ribofuranosyl-]--5-allyloxymethyluracil 15,06 g (0,035 Mole) 2-Desoxy-3',5'-di-O-(-p-chlorbenzoyl-)-a,ß-D-ribofuranosylchlorid (Fp.: 120 °C) gelöst in 480 ml absolutem Dichlormethan werden zu dem DestillationsrücksSnd (theoretisch 13,06 g = 0,04 Mole) gegeben und 15 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Jetzt tropft man innerhalb von ca. 20 Minuten 9,0 ml einer SnCl4-Standart-Lösung (1 mMol SnCl4/ml) = 0,009 Mole) zu und rührt weitere vier Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß.
Anschließend hydrolisiert man den Ansatz mittels 25 ml Wassers durch zehnminütiges Rühren und saugt den Niederschlag über eine Kieselgurschicht ab. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase schüttelt man mit 140 ml NaHCO3-Lsg.
und mit 50 ml Wasser aus und trocknet über Natriumsulfat. Das Dichlormethan wird am Rotationsverdampfer im Vakuum bei einer Badtemperatur von ca. 30 °C abgezogen und der sirupöse Rückstand in heiße: toluol aufgenommen. Die Lösung wird über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Gemäß dünnschichtchromatographischer Untersuchung fällt das ß-Anomere als beiges Pulver an.
Ausbeute: 9,3 g (40,4% bezogen auf Gesamtausbeute) (80,8s bezogen auf ß-Anomerenausbeute) Fp.: 166-169 oC (roh) Umkristallisation aus 96%igem Ethanol liefert ein Produkt mit Fp.s 169-171 OC chromatographisch rein.
Dc: Chloroform/Ether 8/2 v/v rf: 0,45 Stufe 3: 1-(-2'-Desoxy-ß-D-ribofuranosyl-)-5-allyloxymethyluracil 5,75 g (0,01 Mole) des geschützten Nukleosides mischt man mit 50 ml absolutiertem Methanol und 1,8 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung (Riedel de Häen) und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und unter Feuchtigkeitsausschluß. Vom geringen unlöslichen Rückstand wird abfiltriett und am Rotationsverdampfer im Vakuum bei einer Badtemperatur von ca. 30 °C bis auf ein Volumen von ungefähr 5 1 eingeengt.
Die sirupöse Lösung versetzt man mit 30 ml Wasser und extrahiert den entstandenen p-Chlorbenzoe6äuremethylester durch dreimaliges ausschütteln mit Je 20 ml Dichlormethan.
Die gelbbraune wässrige Phase wird mit Aktivkohle (Darco G60) geklärt und am Rotationsverdampfer zur Trockene ein geengt. Als Rückstand erhält man eine glasige blaßgelbe Substanz mit rf 0,75 (Chloroform/lsopropanol 7/3 v/v) und einem Fp.: 140-150 OC (blasiges aufschäumen). Die Ausbeute beträgt 2,4 g (80,5%);

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Substituierte Pyrimidin-Nukleoside der allgemeinen Formel 1: worin R¹ = -CH2-O-R' wobei R' = -CH2-CH=CH2, t ' halogen -CH2«LCH=Cx

Halogen entsprechend F, Cl, Br, I, vorzugsweise ein Bromatom = -CH3 = -CH2-CH3 = eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen R2 = ein Wasserstoffatom, eine Hydrorylgruppe, R3 = ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, eine Hydroxylgruppe, R4 = eine Hydroxylgruppe, = -O-R'' wobei R'' = X = eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Cyclohexylgruppe, wobei Y a = O,S Hal = F, Cl, Br, I vorzugsweise ein Chloratom wobei R jeweils: -H, -Na, -NH4 bedeuten.
2. Verfahren zur Herstllung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man c) wenn für R¹ eine Allyloxymethylgruppe steht, ausgehend von dem bekannten 5-Hydroxymethyluracil, durch Umsetzung mit Allylalkohol Silylierung mittels Hexcmethylcisilazon und anschließenge Reaktion mit dem entspechenden Desoxyribofuranosylchlorids in Dichlormethan, Darauf folgende Entblockierung der Hydroxylgruppen.

b) wenn f£r R³ ein Chloratom steht1 ausgehend von den entsprechenden Pyrimidin - Nukleosiden, die Hydroxylcruppen in 5' - Stellung durch Umsetzung mit Triphenylchlormethan in einem basischen Lösungsmittel geschützt, die Hydroxylgruppe in der 3'-Stellung mittels Thionylchlorid in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Pyridin und Dichlormethan, chloriert und anschließend Entfernung der Schutzgruppe.

c) wenn für R4 -O-R steht, ausgehend von den entsprechenden Pyrimidin - Nukleosiden, durch Umsetzung mit Alkyl- oder Cycloalkylisocyanaten oder den entsprechenden Isothiocyanaten in einer Mischung aus Acetonitril und Triethalamin.

c) wenn für R4 -RH-Y-steht, durch Umsetzung des entsprechenden 5'-Aminopyrimidin - Nukleosides mit Halogenalkylisocyanaten, vorzugsweise Chloralkylisocyanaten in einem Lösungsmittelgemisch wie bereits unter c beschrieben, die unter Anspruch 1 enthaltenen Verbindungen erhält.

Bei den unter Anspruch 1 gekennzeichneten Verbindungen kann es sich um die α- alsauch die 0-Konfiguration, sowie um deren Gemisch handeln.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, caß man ols Lösungsmittel eine Ease, wie z. -. Pyridin, Triethylamin oder Dimethylformamid, oder eine Mischung einer dieser basen mit Acetonitril oder einem horooenkohlenwasserstoff, vorzugsweise Dichlormethan, einsetzt.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1, oder eine Kombination dieser Verbindungen, in einem pharmazeutisch üblichen verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Verbindung mit einem verträglichen Pharmazeutischen Formulierungsmittel.

Die Erfindung betrifft die durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstände.

Es ist bekannt, daß Nukleoside in der Medizin verwendet werden können und eine antivirale Wirksamkeit besitzen (W. H. Prusoff und D. C. Ward, Nucleoside Analogs with Antiviral Aktivity, Biochem. Pharmac. 25, 1233 61976).J. Descamps und E. DeClercq, J. Med. Chem. 22, 6, 647 (1979). E. DeClerq et al, Antimic.

Agents and Chemother. 13, 3, 545 (1978).N. K. Ayisi et al; Antimic. Agents and Chemother. 17, 4, 558 (1980). Beispielsweise seien das 5-Ethyl-2'- desoxyuridin (K. K. Gauri, G.

Malorny und W. Schiff, Chemotherapy 14, 129 (1969) und das 5-Jod-2'- desoxyuridin (H. E. Kaufman, E. L. Martola und C. Dohlman, Arch. Ophthalmol. 68, 235 (1962) genannt, die beide eine Wirkung gegen Viren entfalten.