MC1845A1 - Derives de pyrimidine - Google Patents
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Description
1
La présente invention concerne des dérivés de pyrimi-dine, un procédé pour leur préparation et les médicaments contenant Iesdits dérivés.
Ces dérivés de pyrimidine ont la formule générale où A est un alcoylène en C1 à C8, R1 est un halogène, un alcoyle en C1 à CU ou un halo-(alcoyle en C1 à C4), R2 est un hydrogène, hydroxy ou acyloxy, R3 est un hydrogène ou un alcoyle en C1 à
C4, R4 est un aryle ou un aryloxy et X est 0 ou IMH »
et leurs tautomères.
Telle qu'utilisée ici, l'expression "alcoyle en C1 à C*»" désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou t-butyle. "Halo-(alcoyle en C1 à C4)" désigne un groupe alcoyle tel que défini ci-dessus portant un ou plusieurs atomes d'halogène; p. ex. trifluorométhyle ou 2-chloroéthyle. "Alcoylène en C1 à C8" désigne un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée, tel que -, CH2 •
-CH2 CH2 CH2 -, -CH ^ -CH(CH3 )- ou -Ch^ CH? CH2 CH2 Le groupe acyloxy peut être dérivé d'un acide aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique, les exemples de ces acides étant les acides formique, acétique, propionique, butyrique, cyclopentylpro-pionique, phénylacétique et benzoïque. Les groupes acyloxy préférés sont des groupes alcanoyloxy en C1 à C4. "Aryle" désigne un phényle non substitué ou un. groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis entre halogène, hydroxy, alcoyle en C1 à C4, alcoxy en C1 à C4, trifluorométhyle, nitro et phényle. Comme exemples de tels groupes phényle substitués on peut citer 2-bromophényle, 4-chlorophényle, 2,3-dichlorophényle, 2,6-dichlorophényle, 2-méthyl-phényle et 2,6-diméthylphényle. "Aryloxy" désigne un groupe aryle tel que défini ci-dessus qui est lié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Comme exemples de groupes aryloxy on peut citer phénoxy, 4-chlorbphénoxy, 2,4-dichlorophénoxy et 2,6-dichlorophénoxy. "Halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Selon la signification de A dans la formule I, les composés de formule I et leurs tautomères peuvent être présents sous forme de diastéréoisomères. L'invention comprend dans sa portée non seulement les diastéréoisomères individuels, mais aussi leurs mélanges.
Dans la formule I ci-dessus A est de préférence un alcoylène en C1 à C4, en particulier -CHZ -, -CH 2 CH2 -, -CH(CH3 )- ou
-CH2 -CHCCH ^ )-. R1 est de préférence un alcoyle en C1 à C4, en particulier éthyle. R2 est de préférence un hydroxy. R3 est de préférence un hydrogène ou un méthyle. RU est de préférence un dihalophényle, en particulier 2,3- ou 2,6-dichlorophényle. X est de préférence 0.
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux où A est -CH2 -, -CH2 CH? -, -CH(CH3 )- ou -CH ? -CH(CH3)-, R1 est un éthyle, R2 est un hydroxy, R3 est un hydrogène ou un méthyle, RU est un 2,3- ou 2,6-dichlorophényle et X est □.
Les composés particulièrement préférés sont les suivants: 5'-(2,6-dichlorobenzylamino)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, 5'-^2-(2,6-dichlorophényl)éthylamino7-2\5'-didésoxy-5-éthyluridine et 5'-(2,3-dichlorobenzylamino)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine.
Comme exemples d'autres composés intéressants fournis par l'invention on peut citer:
5'-(4-chlorobenzylamino)-5'-désoxythymidine, 5'-(2-bromobenzylamino)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, 5'-Z2-(2-bromophényl)éthylaming7-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-Z?-(2,6-diméthylphényl)éthylamino7uridine,
5'-(4-chlorobenzylamino)-2',5'-didésaxy-5-éthyluridine,
2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-ZJ(R)-phényléthylamino7uridine,
2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-ZJ(S)-phényléthylamino7uridine,
2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(N-méthylbenzylamino)uridine,
2',5'Tdidésoxy-5-éthyl-5'-(phényléthylamino)uridine,
2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-Z2-(2-méthylphényl)éthylamino7uridine,
2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(N-méthylphényléthylamino)uridine,
5'-ZJ(S)-benzyléthylamind7-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,
B'-benzylamino^'.S'-didésoxy-S-éthyluridine,
2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-méthylbenzylamino)uridine et
5'-benzylamino-5'-désoxythymidine.
La z'.S'-didésoxy-S-éthyl-S'-^RSMZ.A-dichlorophénoxy)-
propylamino7uridine est un exemple d'autre composé intéressant fourni par l'invention.
Selon le procédé fourni par l'invention, les composés de formule I ci-dessus et leurs tautomères se préparent a) en faisant réagir un composé de formule
X
B
où R1, R2 et X ont la signification ci-dessus et R5 est un alcoyle en C1 à CU ou un aryle,
ou un de ses tautomères avec un composé de formule générale
R 3 -NH-A-R U III
où A, R3 et R4 ont la signification ci-dessus, à une température élevée, ou b) pour la préparation d'un composé de formule I où X est 0 ou un de ses tautomères, en introduisant le groupe R4-A- dans un composé de formule
5
O
H
R'
r
1 K 7
s
IV
R
2
10
où R1, R2 et R3 ont la signification ci-dessus, ou un de ses tautomères par alcoylation réductrice.
La réaction selon le mode de réalisation a) du procédé est commodément conduite en présence d'un solvant organique inerte comme le diméthylformamide (DMF), l'acétonitrile ou le diméthyl-sulfoxyde (DMSO). Le DMF est le solvant préféré et dans ce cas il est commode de chauffer le mélange réactionnel à une température d'environ 80°C. Autre solution, on peut utiliser un excès d'aminé de formule III et ceci peut servir de solvant. Le groupe R5 dans la formule II est de préférence aryle, en particulier p-tolyle.
. •' L'alcoylation réductrice selon le mode de réalisation b) du procédé peut être conduite de façon en soi connue. Ainsi, on fait réagir un composé de formule IV ou un de ses tautomères avec un aldéhyde ou une cétone approprié(e) puis on hydrogène de façon catalytique in situ la base de Schiff résultante pour donner le composé de formule I désiré ou son tautomère. L'alcoylation réductrice est commodément conduite dans un solvant organique inerte, de façon expédiente un alcanol, p. ex. le méthanol ou l'é-
thanol. L'hydrogénation catalytique peut être conduite dans des conditions classiques, p. ex. en utilisant un catalyseur en métal noble, comme un catalyseur au palladium ou au platine, qui peut être porté par une matière support inerte. Le palladium sur charbon (Pd/C) est le catalyseur préféré. Commodément, l'hydrogénation catalytique est conduite aux environs de la température ambiante et à la pression atmosphérique. Autre solution, on peut faire réagir un composé de formule IV ou un de ses tautomères avec un aldéhyde ou une cétone approprié(e) en présence de cyanoborohydrure de sodium dans un solvant approprié, p. ex. un alcanol aqueux comme le méthanol aqueux, commodément à la température ambiante.
Les produits de départ utilisés dans le procédé ci-dessus sont des composés connus ou des analogues de composés connus qui peuvent être préparés de manière analogue à des composés connus, p. ex. comme il est dit ci-dessous dans les exemples.
Les composés de formule I et leurs tautomères possèdent une activité antivirale et peuvent être utilisés pour combattre ou prévenir les infections virales, p. ex. les infections virales de l'herpes simplex.
L'activité in vitro des composés de formule I et de leurs tautomères dans l'inhibition de la thymidine kinase du virus de l'herpes simplex type 2 (HSV-2) peut être mise en évidence au moyen du prodédé expérimental suivant:
Dans cette expérience, le mélange de dosage contient 50 mM de Tris-HCl, pH 8, 5 mM de chlorure de magnésium, 5 mM d'ATP, 0,3 yM de 3 H-thymidirie (50 Ci/mMole), un extrait de thymidine kinase dilué de façon appropriée et diverses concentrations de composés de formule I ou de tautomères dans un volume total de 100 yl. On fait incuber les dosages à 37°C pendant 30 minutes et on met fin à la réaction en la plongeant dans un bain d'eau bouillante pendant 2 minutes. On sèche alors des fractions de 85 jjI de chaque dosage
7
sur des disques de papier cellulosique et on enlève la 3 H-thymidine non phosphorylée par lavage dans du formiate d'ammonium 4 mM. □n mesure alors la radioactivité restant liée aux disques par spec-trophotométrie à scintillations. Le degré d'inhibition à chaque 5 concentration de composé de formule I est exprimé en pourcentage de la réaction témoin (100%) après soustraction d'une valeur à blanc mesurée qui représente la quantité de radioactivité liée au disque à partir d'une réaction contenant des enzymes inactivées à la chaleur. On calcule alors la valeur de , à savoir la concen-
10 tration de composé de formule I ou de son tautomère qui inhibe l'activité de l'enzyme de 50%. Les résultats obtenus avec des composés représentatifs de formule I sont rassemblés dans le tableau suivant:
TABLEAU
Composé de l'exemple N° CI^ (jjM)
15 3b 0,09
4b 0,06
4c 0,08
Les composés de formule I et leurs tautomères peuvent être utilisés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques 20 qui les contiennent en association avec un support pharmaceutique compatible. Il peut s'agir d'un support organique ou inorganique approprié à l'administration entérale, p. ex. orale, ou parentérale. Comme exemples de tels supports on peut citer l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, 25 le talc, les huiles végétales, les polyalcoylène-glycols et la vaseline.
Les préparations pharmaceutiques peuvent être faites sous forme solide, p. ex. sous forme de comprimés, dragées, suppositoires ou capsules, ou sous forme liquide, p. ex. sous forme de solutions,
8
suspensions ou émulsions; on peut les soumettre à des opérations pharmaceutiques standard, p. ex. stérilisation, et/ou elles peuvent contenir des adjuvants, p. ex. des agents de conservation, de stabilisation, de mouillage ou d'émulsification, des sels pour faire varier 5 la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.
Les composés de formule I et leurs tautomères peuvent être administrés à des adultes en une dose quotidienne allant d'environ 1 à 1000 mg, de préférence d'environ 5 à 500 mg. La dose quotidienne 10 peut être administrée en une seule fois ou en doses fractionnées.
L'intervalle posologique ci-dessus est donné à titre d'exemple seulement et on peut le faire varier vers le haut ou vers le bas selon des facteurs comme le composé particulier administré, le mode d'administration, la gravité de l'indication traitée et l'état du 15 malade.
EXEMPLE 1
On agite à 80°C pendant 2 heures une solution de 396 mg de 5'-Q-(p-toluènesulfonyl)-thymidine et 1,5 ml de 4-chlorobenzylamine dans 2 ml de DMF. On enlève le solvant par évaporation et on triture 20 le résidu avec du diéthyléther. On recristallise le solide résultant à partir de l'éthanol pour donner 56 mg de 5'-(4-chlorobenzylamino)-5'-désoxythymidine, Pf 179-180°C.
EXEMPLE 2
On dissout 2,5 g de 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyl)-25 uridine dans 15 ml de DMF et on les ajoute à de la 2-bromobenzyl-amine. On chauffe le mélange à 80°C sous azote pendant 5 heures. On enlève le solvant par évaporation et on fait à nouveau évaporer le résidu avec du toluène pour donner une huile. On absorbe ceci dans 20 ml d'eau/méthanol (1:3) et on conserve dans un réfrigérateur
pendant 1 h 1/2. Un solide se cristallise et on le sépare par filtration t
et on le lave avec de l'eau/mêthanol (1:3) pour donner 0,99 g de 5'-(2-bromobenzylamino)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, Pf 144-146°C.
Le produit de départ, 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluène-sulfonyl)uridine, se prépare comme suit:
On dissout 26 g de 2'-désoxy-5-éthyluridine dans 400 ml de pyridine. On refroidit la solution à 0°C et on agite tout en agitant en plusieurs fois 20 g de chlorure de p-toluènesulfonyle. On continue d'agiter à 0°C pendant 1 heure puis on conserve le mélange à 4°C pendant la nuit. On enlève le solvant par évaporation et on fait à nouveau évaporer le résidu avec du toluène. On agite le résidu avec 200 ml de méthanol et on laisse reposer dans un réfrigérateur pendant 2 h 1/2 pour donner un solide que l'on sépare par filtration, qu'on lave avec du méthanol et qu'on sèche pour donner 18 g de produit. La recristallisation à partir de 450 ml d'éthanol donne 13 g de 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyl)uridine, Pf 189-190°C (décomposition).
EXEMPLE 3
De manière analogue à l'exemple 1 on obtient:
a) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyl)uridine et de la 2-bromophényléthylamine:
la 5' -Zj?-(2-bromophényl)éthylaminq7-2' ,5' -didésoxy-5-é thyl-uridine, Pf 109-111°C;
b) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyl)uridine et de la 2,6-dichlorophényléthylamine:
la 5'-Z2-(2,6-dichlorophényl)êthylaminQ7-2',5'-didésaxy-5-
éthyluridine, Pf 127-128°C; et c) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyl)uridine et de la 2,6-diméthylphényléthylamine:
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-Z2-(2,6-diméthylphényl)éthylamino7-
10
uridine, Pf 73-76°C.
EXEMPLE A
De manière analogue à l'exemple 2, on obtient a) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyl)uridine et de la p-chlorobenzylamine:
la 5'-(4-chlorobenzylamino)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, Pf 154-156°C;
b) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyl)uridine et de la 2,3-dichlorobenzylamine:
la 5'-(2,3-dichlorobenzylamino)-2',5'-didésoxy-5-âthyluridine, Pf 158-160°C;
c) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyl)uridine et de la 2,6-dichlorobenzylamine:
la 5'-(2,6-dichlorobenzylamino)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, Pf 208-210°C;
d) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyl)uridine et de la 1(R)-phényléthylamine:
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-/1(R)-phényléthylamino/uridine, Pf 153°C, Z&7 2° = + 27,1° (c = 0,25% dans le DMSO);
e) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyl)uridine et de la 1(S)-phényIéthylamine:
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-/1(S)-phényléthylamino/uridine, Pf 136°C, = - 19,5° (c = 0,25% dans le DMSO);
f) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-toluènesulfonyI)uridine et de la IVl-benzylméthylamine:
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(N-méthylbenzylamino)uridine,
Pf 135-137°C;
g) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-0-(p-tolluènesulfonyl)uridinee et de la phényléthylamine:
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(phényléthylamino)uridine, Pf 123-125°C:
11
h) à partir de la 2'-désaxy-5-éthyl-5'-0-(P-toluènesulfonyl)uridine et de la 2-(2-méthylphényl)élhylamine:
la 2' ,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-/2-(2-méthylphényl)éthylamino/-uridine, Pf 117°C;
5 i) à partir de la 2,-désoxy-5-éthyl-5'-D-(p-toluènesulfonyl)uridine et de la N-méthyl-2-phényléthylamine:
la 2\5,-didésoxy-5-éthyl-5'-(N-méthylphényléthylamino)uridine, Pf 110°C; et j) à partir de la 2,-désoxy-5-éthyl-5,-0-(p-toluènesulfonyl)uridine
10 et de la d-amphétamine:
la 5'-/1(S)-benzyléthylamino)-2',5'-didêsoxy-5-éthyluridine,
?fl
Pf 150°C; Zc= + 23,4° (c = 0,25% dans le DMSO).
EXEMPLE 5
On fait réagir une solution de 0,51 g de S'-amino^'.S'-didésoxy-15 5-éthyl-uridine dans 15 ml d'éthanol sous azote avec 0,21 ml de benzaldéhyde. On ajoute alors une bouillie de 75 mg de catalyseur au Pd à 5%/C dans 5 ml d'éthanol et on hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 4 h 1/2. On sépare le catalyseur par filtration. On fait évaporer 20 . le filtrat pour donner une mousse que l'on triture avec du diéthyl-éther, et l'on obtient ainsi 0,57 g d'un solide. On absorbe ce solide dans le chlorure de méthylène/méthanol (9:1) et on chromatographie sur gel de silice, en éluant avec du chlorure de méthylène/méthanol. On combine les fractions contenant le produit et on fait évaporer. 25 On triture le résidu avec du diéthyléther et on sépare par filtration pour donner 0,45 g de S'-benzylamino^'.S'-didésoxy-S-éthyluridine, Pf 121-124°C.
Q-
12
EXEMPLE 6
De manière analogue à l'exemple 5, on obtient a) à partir de la 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine et du o-tolualdéhyde:
la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-méthylbenzylamino)uridine,
Pf 157-158°C et b) à partir de la 5'-amino-5'-désoxythymidine et du benzaldéhyde:
la 5'-benzylamino-5'-désoxythymidine, Pf 133-135°C.
EXEMPLE 7
A une solution, refroidie dans de la glace, de 0,45 g de 5'-amino-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 28 ml de méthanol et 9 ml d'eau on ajoute 0,17 g de cyanoborohydrure de sodium puis 0,5 g de 2-(2,4-dichlorophénoxy)propionaldéhyde. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante puis on agite à la température ambiante pendant 3 jours. On concentre la solution pour enlever le méthanol, on dilue avec 20 ml d'eau et on extrait trois fois avec 15 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol/chlorure de méthylène (1:12) pour l'élution. On obtient 0,26 g de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-/2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propylaming7uridine, Pf 51 -61 °C.
Le 2-(2,4-dichlorophénoxy)propionaldéhyde utilisé comme produit de départ se prépare comme suit:
On agite sous azote 43 ml d'une solution 1 M de borane dans le tétrahydrofuranne (THF) et on refroidit dans de la glace tout en y versant goutte à goutte une solution de 6,8 g d'acide 2-(2,4-dichlorophénoxy)propionique dans 40 ml de THF. On chauffe le mélange à ébullition au reflux pendant 1 heure puis on refroidit à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte 22 ml d'une solution
13
saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol et on chauffe la solution à ébullition au reflux pendant 1 heure. On fait évaporer le mélange et on traite le résidu avec 22 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Après avoir fait chauffer 5 au reflux pendant 1 heure on fait évaporer le mélange et on répartit le résidu entre 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 ml de chlorure de méthylène. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de sodium et 10 on fait évaporer pour donner 6,4 g de 2-(2,4-dichlorophénoxy)propanol sous la forme d'une huile jaune.
On ajoute 4,68 g de DMSO sous azote à une solution agitée de 3,81 g de chlorure d'oxalyle dans 75 ml de chlorure de méthylène entre -60°C et -50°C. Au bout de 2 minutes on ajoute une solution 15 de 6,4 g de 2-(2,4-dichlorophénoxy)propanol dans 40 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à -60°C pendant encore 15 minutes puis on le traite avec 13,7 g de triéthylamine. Au bout d'encore 5 minutes à -60°C on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante. On ajoute 150 ml d'eau et on sépare les couches. On extrait 20 la couche aqueuse avec 150 ml de chlorure de méthylène et on lave les extraits organiques réunis successivement avec une solution de chlorure de sodium, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On purifie le résidu 25 par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:4) pour l'élution. On obtient 1,4 g de 2-(2,4-dichlorophénoxy)propionaldéhyde, Pf 87-88°C.
L'exemple suivant présente une préparation pharmaceutique contenant un composé de formule I:
14
On peut préparer de façon classique des e
les ingrédients suivants:
Ingrédient Composé de formule I Lactose
Amidon de maïs Polyvinylpyrrolidone Stéarate de magnésium comprimés contenant
Far comprimé 100 mg 70 mg 70 mg 5 mg 5 mg
Poids d'un comprimé 250 mg
15
Claims (14)
1. Procédé de préparation de composés de formule générale où A est un alcoylène en C1 à C8, R1 est un halogène, un alcoyle en C1 à C4 ou un halo-(alcoyle en C1 à CU), RZ est un hydrogène, hydroxy ou acyloxy, R3 est un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C4, R4 est un aryle ou un aryloxy et X est O ou NH,
et de leurs tautomères, dans lequel on procède
16
a) en faisant réagir un composé de formule
R5—S02—O
Ù'
id
HN O'
II
R2
où R1, R2 et X ont la signification donnée dans la revendication 1
et R5 est un alcoyle en C1 à C4 ou un aryle,
ou un de ses tautomères avec un composé de formule générale
R 3 -NH-A-R 4 III
où A, R3 et R4 ont la signification donnée dans la revendication 1, à une température élevée, ou b) pour la préparation d'un composé de formule I où X est 0 ou un de ses tautomères, en introduisant le groupe R4-A- dans un composé de formule
17
IV
où R1, R2 et R3 ont la signification donnée dans la revendication 1, ou un de ses tautomères par alcoylation réductrice.
2. Procédé selon la revendication 1 où R4 est un aryle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 où A est un alcoylène 5 en C1 à C4.
4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3 où RI est un alcoyle en C1 à C4.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 où R2 est un hydroxy.
10 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 où R3 est un hydrogène ou un méthyle.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 où R4 est un dihalophényle.
18
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 où X est O.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 où
A est -CH2 -, -CH 2 CH 2 -, -CHCCh^ )- ou -CH 2 -CH(CH3 )-, R1 est 5 éthyle, R2 est un hydroxy, R3 est un hydrogène ou un méthyle, RU est un 2,3- ou 2,6-dichlorophényle et X est □.
10. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare un composé choisi parmi les suivants:
5'-(2,6-dichlorobenzylamino)-2,,5,-didésoxy-5-éthyluridinef 10 S'-ZZ-fë.ô-dichlorophénylJéthylaminQ?^' ,5' -didésoxy-5-éthyluridine et 5'-(2,3-dichlorobenzylamino)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine.
11. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on prépare un composé choisi parmi les suivants:
5'-(4-chlorobenzylamino)-5'-désoxy thymidine,
15 5,-(2-bromobenzylamino)-2,,5,-didésoxy-5-éthyluridinet
5,-Z2-C2-bromophényl)éthylamino7-2',5'-didêsoxy-5-éthyluridine, 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-/2-(2,6-diméthylphényl)éthylaminq7uridine, 5'-(4-chlorobenzylamino)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-Z1(R)-phényléthylaminQ7uridine, 20 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-ZÎ(S)-phényléthylaminq7uridine, Z'.S'-didésoxy-S-éthyl-S'-CN-méthylbenzylaminoJuridine, 2' ,5' Tdidésoxy-5-éthyl-5' -(phényléthylamino)uridine, 2,,5,-didésoxy-5-éthyl-5'-Z2-(2-méthylphênyl)éthylaming7uridine, 2\5,-didésoxy-5-éthyl-5'-(N-méthyIphényIéthyIamino)uridine, 25 5'-ZÎ(S)-benzyléthylamino7-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, 5?-benzylaminor2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, 2,,5,-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-méthylbenzylamino)uridine et S'-benzylamino-S'-désoxy thymidine.
I
5
12. Procédé selon la revendication 1 de préparation de 2',5'-didés-oxy-5-éthyl-5'-Z2(RS)-(2,A-dichlorophénoxy)propylamino7uridine.
13. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, en particulier anti virale, procédé dans lequel on met un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 sous une forme galénique.
14. Application d'un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 dans la préparation d'un médicament pour combattre ou prévenir les infections virales.
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