MC1792A1 - Naphtothiazepinones - Google Patents

Description

-1-

La présente invention concerne des naphto-[1,2-b]-1,4-thiazépinones de formule générale :

dans laquelle R^ est un radical phényle substitué par 10 1 à 5 radicaux alcoxy inférieurs ou 1 à 3 atomes d'halogène, est \in radical hydroxy, alcoxy inférieur, alca-noyloxy inférieur, cycloalkylcarbonyloxy inférieur,

0 0

I! 11

-0-C0-(alkyle en C^-C^) ou -0-C(CH2)m-0-(alkyle en C^-C^),

15 et R^_ représentent chacun .indépendamment un radical alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur, ou bien conjointement ils définissent un noyau de pipéridine ou pyr-rolidine, n est un nombre de 2 à ^ et i est 1 ou 2, et leurs sels d'addition avec des acides pharnaceutiquement 20 acceptables. Ces composés sont actifs comme agents de blocage du canal calcium et conviennent donc pour le traitement de l'ischémie et comme agents d'abaissement de la tension artérielle.

L'expression "alkyle inférieur" désigne un ra-25 dical alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes c

-2-

de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc. En variante, on désigne le nombre d'atomes de carbone dans le radical alkyle par "alkyle en ce qui indique un groupe alkyle à chaîne droite ou rami-5 fiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone. L'expression "alcoxy inférieur" désigne un radical alcoxy inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc. Le terme "halogène" désigne les quatre halo-10 gènes : brome, chlore, fluor et iode. L'expression "alca-noyloxy inférieur" désigne un groupe alcanoyloxy à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 5 atomes de carbone, par exemple acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isopropionyloxy, etc. L'expression "cycloalkyle inférieur" désigne un ra-15 dical cycloalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclo-hexyle. L'expression "phényl-alkyle inférieur" désigne un radical alkyle inférieur substitué par un phényle, par exemple phénylméthyle, phényléthyle, phénylpropyle, 20 phénylbutyle, etc.

Dans les formules indiquées, un trait plein ( ) indique un substituant au-dessus du plan du noyau contenant du soufre et de l'azote et une ligne en pointillé («' ■•) désigne un substituant qui est au-

25 dessous du plan du noyau contenant du soufre et de l'azote .

Les composés de formule I contiennent deux centres asymétriques dans les positions 2 et 3. En conséquence, les composés de formule I peuvent être des sté-30 réoisomères, c'est-à-dire des isomères cis ou trans.

Dans le présent mémoire, "cis" désigne un composé dans lequel les substituants et R2 sont tous deux du même côté du plan du noyau contenant du soufre et de l'azote. Le terme "(+)-cis" désigne un énantiomère ayant 35 une configuration absolue analogue à celle de (2S,3S)-3-

I*

-5-

10

15

(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4~méthoxyphényl)-5-[2-(dimé-thylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4~thiazépin-4-(5H)-one, qui est un composé (+)-cis de l'invention.

Un composé de formule générale

5

la dans laquelle R^, R^, R^, R^_ et n sont comme ci-dessus , est un composé (+)-cis de l'invention.

Un comnosé de formule générale

Ib

20 ^CH2lnHss dans laquelle R^ , R2, R^, R^ et n sont tels que ci-dessus, est un énantiomère d'un composé de formule la et un composé (-)—cis de l'invention.

25 Les composés préférés de l'invention sont les composés cis.

On préfère particulièrement les composés (+)-

cis.

Dans le présent mémoire le terme "trans" dé-30 signe un composé de formule I dans lequel les substituants Ryj et Rg sont sur les côtés opposés du plan du noyau contenant le soufre et l'azote.

ïïn composé de formule générale :

C

15

u

J!, 4

dans laquelle , Rg, R^> R^ et n sont comine décrits ci-dessus,

10 est un composé trans de l'invention.

Un composé de formule générale

Id dans laquelle R^ , H sont comme ci-dessus,

20 est un énantioraère d'un composé de formule le et un autre composé trans de l'invention.

Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R^ est un 4-alcoxyphényle inférieur et R£ est un radical hydroxy, alcoxy inférieur, cycloalkyl-25 carbonyloxy inférieur,

0 tl

-0-C(CH2ym-0-(alkyle en C^-C^) ou

0 11

-0-C-0~(alkyle en C^-C^).

30 Comme il a été stipulé plus haut, parmi ceux-

ci, on préfère les composés cis et tout particulièrement les composés (+)-cis.

D'autres composés particulièrement préférés de formule I sont ceux dans lesquels R^ est un 4-alcoxy-35 phényle inférieur, R2 est un alcanoyloxy inférieur, n

s

-5-

est 2 ou 3 et R^ et R^ représentent chacun indépendamment un radical alkyle inférieur. Parmi ceux-ci, comme il a été signalé, on préfère les composés cis et surtout les composés (+)-cis.

5 On préfère encore plus parmi les composés de formule I ceux dans lesquels R^ est un radical 4-éthoxy-phényle ou, mieux encore, 4-méthoxyphényle, R£ est un radical propionyloxy ou, mieux encore, acétyloxy, n est 2 et Rj et R^ représentent chacun un radical éthyle ou, 10 mieux encore, méthyle. Parmi ceux-ci, comme précédemment signalé, on préfère les composés cis- et surtout (+)-cis.

Comme exemples de composés de formule I, on peut citer les suivants :

( + )-cis-2, 3-dihydro-3-méthoxy-5-l. 2-(diméthylamino)-15 éthyl]-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one;

(+)-cis-2,3-dihydro-3-[4-(méthoxyacétyl)oxy]-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)~one; 20 (+)-cis-3-[(éthoxycarbonyl)oxy]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxy-phényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one;

(+)-cis-3-[(cyclopropylcarbonyl)oxy]-2,3-dihydro-5-[2-(d imé thy1amino)é thy1]-2-(4-mé t hoxyphé ny1)napht o[1,2-b]-25 1,4-thiazépin-4(5H)-one;

(+)-cis-5-[2-(diéthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto[1,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one; (+)-cis-3-(acétyloxy)-5-[2-(diéthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-30 4(5H)-one;

( + )-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-[ 3-(d.iméthylamino)-propyl]-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one;

(+)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-5-[3-(diméthylamino)-35 propyl]-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-

t

1

-6-

4(5H)-one;

(-)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-L2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one;

5 (-)-c is-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one ;

( + )-trans-2 ^-dihydro^-hydroxy-^-^-méthoxyphény^^-^-Cdiméthylamino^thyllnaphtOLl ,2-b]-1,4-thiazépin-10 4(5H)-one;

(+)-trans-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one;

(+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4 -méthoxyphényl)-5-[2-15 [méthyl(phénylméthyl)amino]éthyl]naphto[l ,2-b]-1,4-thia-zépin-4(5H)-one et

(+)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[méthyl(phénylméthyl]amino]éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thia zépin-4(5H)-one.

20 Les composés préférés de formule I sont :

(+)-cis-5-[2-(diméthylamino)éthylJ-2, 3--dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto[1 ,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one ; (+)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[1,2-b]-1,4-thiazépin-25 4(5H)-one et

(+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphény1)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one.

Le composé particulièrement préféré de formule

30 I est la :

(+)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one.

Selon la présente invention, on peut préparer 35 les composés de formule I et leurs sels d'addition avec

£

-7-

des acides pharmaceutiquement acceptables par un procédé qui consiste :

a) à faire réagir un composé de formule générale :

10

n

15

dans laquelle 3^ est comme ci-dessus, avec un composé de formule générale z(ch2)nn

iii dans laquelle R^, R^ et n sont tels que ci-dessus et Z est un atome ji'halogène,

20 et, éventuellement,

(b) à séparer un racémate d'un composé de formule générale :

25

oc?

(CH2)nN

°/R3 \

le

30 dans laquelle Rxj, R^, R^ et n sont comme ci-dessus, en ses énantiomères optiquement actifs,

et/ou

(c) à faire réagir un sel de métal alcalin d'un composé de formule le avec un agent d'alkylation infé-35 rieur, ou

1

-s-

(d) à faire réagir un composé de formule le avec un anhydride d'acide alcanoxque inférieur, un halogénure d'alcanoyle inférieur, un (alkyl en C^-c^ )-halo-f ormiate , un halogénure d1 (alcoxy en C1_3)-acétyle ou de propionyle

5 ou un halogénure d'acide cycloalkylcarboxyliaue inférieur,

et/ou

(e) à convertir un composé de formule I ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutique-

10 ment acceptable.

On peut convertir un composé de formule II ci-dessus en un composé de formule générale :

20 dans laquelle Rxj , R^, R^ et n sont tels que décrits plus haut, par réaction avec un composé de formule générale:

X(CH2)„<"3 «I

25 a4

dans laquelle R^, R^ et n sont tels que ci-dessus et Z est un atome d'halogène, de préférence de chlore.

'On effectue la réaction en faisant réagir un sel de métal alcalin d'un composé de formule II, tel JO qu'un sel de sodium ou, de préférence, de potassium,

avec un halogénure d'amino-alkyle de formule III, de préférence, le chlorure, au sein d'un solvant organique polaire tel que l'acétate de méthyle ou, de préférence, l'acétate d'éthyle à une température d'environ 4-0 à 80°G 35 ou à la température de reflux du solvant utilisé qui est c

_o_

J

de 77°C dans le cas de l'acétate d'éthyle, pendant une durée d'environ 1 à 17 heures. On effectue la réaction en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium dans l'acétone ou, de préférence, le carbonate de 5 potassium dans l'acétone ou dans un acétate d'alkyle inférieur. La séparation du composé de formule le peut se faire par des moyens classiques tels que la cristallisation.

Avant les conversions d'un composé de formule 10 le en autres composés de formule I qui seront décrits plus loin, on peut séparer un composé de formule le qu'on obtient sous forme d'un racémate en ses énantiomères optiquement actifs. La séparation d'un composé particulier de formule le, c'est-à-dire la (+)-cis-2,3-dihydro-3-15 hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one est indiquée sur le schéma de formule I. La séparation d'autres composés de formule le peut exiger, par exemple, d'autres agents de séparation classiques.

-10-

Schéma de formule I

10

15

20

25

v

I

XX

_/

och,

■OH

le'

ch2ch2n(ch3)2

w

OCH,

CH2CH2N(CHj)2

(-)

le"

acide d-tartrique

(♦)B.C.S-(RJR)3fcM-f iv i

(♦)B.("bixfc) vi

! acide ^ 1-tartrique

{♦jb. £«-{*,«) dt4r vu

V/

/0ch3

{♦)

ch2ch2m(ch3)2

le"

dans lequel [S-(R,R)]tar est un acide d-tartrique, 30 [S-(H,R)]tar est un acide 1-tartrique et (+)B et (-)B sont respectivement les énantiomères (+) et (-) du composé de formule le', c'est-à-dire (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4—méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éth;7l] -naphto[l,2-b]-1,4~thiazépin-4(5H)-one.

K

-11-

Dans le cadre du Schéma de formule I ci-dessus, on traite un racémate de formule le' dans un alcanol inférieur tel que le méthanol avec une solution méthano-lique chaude d'un agent séparateur tel que l'acide d-5 tartrique qu'on appelle également acide S-(R,R)-2,3-dihydroxybutanedioïque et on laisse se cristalliser la solution résultante à une température à peu près ambiante. Les cristaux consistent en un sel de l'agent séparateur et le (-)-énantiomère du composé de formule Ier. 10 Ce sel répond à la formule V dans le schéma I. Le sel soluble est celui de 1'énantiomère (+) du composé de formule le' et l'agent séparateur. C'est la solution de formule IV dans le Schéma I ci-dessus.

On concentre la solution ci-dessus de formule 15 IV et on traite dans l'eau avec une base telle que l'hydroxyde de sodium ou, mieux encore, l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait avec un solvant organique tel que le chlorure de méthylène et on concentre pour obtenir le (+)-énantiomère brut de formule (VI) du Sché-20 ma I. On peut encore purifier le (+)-é'nantiomère brut de formule VI) en le dissolvant dans une solution chaude d'un alcanol inférieur tel que le méthanol et en traitant la solution résultante avec un agent séparateur tel que l'acide 1-tartrique qu'on appelle également 25 acide R-(R,R)-2,3-dihydroxy-butanedioïque, dans le méthanol. Un sel de cet agent séparateur et du (+^énantiomère de formule VII est ainsi obtenu. Le sel qu'on vient de mentionner peut être mis en suspension dans l'eau et traité par une base telle que l'hydroxyde d'ammonium 30 concentré, et on peut extraire la suspension résultante avec des solvants organiques tels que le chlorure de méthylène. Le (+)-énantiomère de formule le" peut être iso-lé de la solution par évaporation du solvant et on peut l'utiliser dans les réactions décrites ci-dessus 35 pour les composés de formule le.

*v

-12-

On peut traiter le sel de formule V dans l'eau avec une base telle que l'hydroxyde de sodium ou, mieux encore, l'hydroxyde d'ammonium concentré, puis on extrait la suspension aqueuse avec un solvant organique 5 tel que le chlorure de méthylène et on concentre pour obtenir le (-)-énantiomère de formule le"'. On peut utiliser également ce (-)-énantiomère dans les réactions décrites plus haut pour les composés de formule le.

On peut obtenir un composé de formule I dans 10 lequel R0 est un radical alcoxy inférieur en faisant

" u réagir un sel de métal alcalin d'un composé de formule le tel que le sel de sodium (qu'on prépare en faisant réagir un composé de formule le avec un hydrure de métal alcalin tel que 1'hydrure de sodium) avec un agent 15 alkylant inférieur tel que le sulfate de dialkyle en particulier le sulfate de diméthyle, au sein d'un solvant aromatique tel que le toluène ou, mieux encore, le benzène, aux alentours de la température de reflux pendant une durée d'environ 10 minutes à 2 heures. On peut iso-20 1er le composé résultant de formule I par des moyens classiques comme la cristallisation.

On peut acyler un composé de formule le par réaction avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur tel que l'anhydride propionique , l'anhydride acétique 25 ou un halogénure d'alcanoyle inférieur par exemple le bromure d'acétyle, de propionyle ou de butyryle, facultativement en présence d'une base telle que la pyridine, la triéthylamine ou la diméthylaniline à une température comprise entre la température ambiante et environ 115°C. 30 En variante, on peut obtenir un composé de formule I dans lequel R^ est

0

j!

-0-C-0-(alkyle en C^-G^) par réaction d'un composé de formule le avec un alkyl-halo-formiate en 0^_^, tel que

35 le chloroformiate d'éthyle, dans un solvant basique tel

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10

que la pyridine, à une température d'environ celle d'un "bain de glace. On peut isoler le composé résultant de formule I par des moyens classiques tels que la cristallisation.

On peut préparer un composé de formule I dans lequel Rg est

0 il

-0-C(0H2)m-0-(alkyle en C^-0^)

avec un halogénure d1alcoxyacétyle ou propionyle en tel que le chlorure de méthoxyacétyle dans un solvant basique tel que la pyridine à une température voisine de celle d'un bain de glace. On peut isoler le composé résultant de formule I par des moyens classiques tels que la cristallisation.

15 On peut obtenir un composé de formule I dans lequel R2 est un groupe cycloalkyl-carbonyloxy en faisant réagir un composé de formule le avec un halogénure d'acide cjrcloalkylcarboxylique tel que le chlorure d'acide cyclopropane-carboxylique, au sein d'un solvant 20 basique tel que la pyridine, à une température voisine de celle d'un bain de glace pendant environ 1 à 17 heures. On peut isoler le composé résultant de formule I par des moyens classiques tels qu'une extraction.

On peut convertir un composé de formule I 25 dans lequel R2 est autre q'hydroxy en un sel correspondant d'addition avec un acide par traitement avec un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide tartrique, l'acide ma-lique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide ma-30 léique ou l'acide fumarique et un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle, l'acétone, le méthanol ou l'éthanol. En variante, on peut convertir un composé de formule I dans lequel R^ est autre qu'hydroxy en un sel correspondant d'addition avec un acide par trai-35 tement avec un acide minéral tel que l'acide sulfurique,

-14-

10

15

l'acide bromhydrique ou, mieux encore, l'acide chlorhy-drique sauf dans les cas où le substituant R2 serait clivé par un tel traitement.On peut convertir un compose résultant de formule I dans lequel est un radical hydroxy en sel correspondant d'addition avec un acide par traitement avec un acide organique comme décrit plus haut ou un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle.

On peut préparer les composés de formule II" comme décrit dans le Schéma de Formule II ci-après et dans lequel R*j est tel que décrit plus haut, R^ est un radical alkyle inférieur et l'astérisque * est un atome de carbone asymétrique.

c0,r

2 5

20

viii ix

25

ii

xi

Dans la description qui va suivre des réac-JO tions du Schéma de Formule II, les termes "érythro" et "thréo" désignent les configurations relatives des substituants hydroxy et R^ dans les positions 2 et 3 des composés de formules X et XI. Plus précisément, le terme "érythro" désigne des composés dans lesquels les substi-35 tuants hydroxy et R,j apparaissent sur le même côté de la

-15-

liaison entre les positions 2 et 3 dans une Formule de Projection de Fischer. Le terne "thréo" désigne des composés de formules a et XI dans lesquels les substituants hydroxy et 5.^ apparaissent sur les côtés opposés de la liaison entre les positions 2 et 3 dans la Formule de Projection de Fischer. On décrit ci-dessous une Formule de Projection de Fischer d'un conposé érythro de formule XI.

10

oh co2h

15

dans laquelle R^ est tel que ci-dessus.

On décrit ci-dessous une Formule de Projection de Fischer d'un composé thréo de formule XI

20

■l i

2 h

OH

dans laquelle R^ est tel que ci-dessus. 25 Dans la description de la réaction qui suit,

on obtient les composéz érythro de formules XI et X sous forme de racémates et on les soumet aux autres réactions sous forme de racémates. On obtient les composés thréo des formules X et XI sous forme de racémates et on les 30 soumet aux autres réactions sous forme de racémates.

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Dans le cadre du Schéma de formule II, 011 fait réagir un 2-amino-naphtylène-1-thiol de formule VIII avec un composé de formule générale :

ix dans laquelle ILj et R^ sont tels que ci-dessus, 10 ce qui donne un composé de formule générale :

15

x co2R5

dans laquelle Rx|, R^ et les astérisques sont tels que ci-dessus.

20 On effectue la réaction sans solvant et en présence d'un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène, 1'éthylbenzène ou 1'acétonitrile, en présence d'une proportion catalytique du carbonate de potassium basique, à une température comprise entre 25 environ 80 et 140°C pendant environ 1 à 20 heures en atmosphère d'argon ou, mieux encore, en atmosphère d'azote. Le rapport molaire des réactifs n'est pas critique. De préférence, on utilise les réactifs dans un rapport molaire 1:1.

30 Quand on effectue la réaction dans un solvant organique non polaire, de préférence le toluène, on obtient un mélange de composés érythro et thréo de formule X—On peut séparer un tel mélange par traitement avec un acide minéral anhydre tel que l'acide chlorhydrique an-35 hydre, au sein d'un solvant organique polaire tel que

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l1acétate d'éthyle pour obtenir un chlorhydrate d'un composé érythro. On peut traiter le chlorhydrate d'un composé érythro avec une base telle que 1'hydroxyde de potassium ou, mieux encore, l'hydroxyde de sodium pour 5 obtenir un composé érythro.

Quand on effectue la réaction dans l'acéto-nitrile en présence d'une proportion catalytique du carbonate de potassium basique, on obtient un composé thréo de formule X. On peut isoler un composé thréo de 10 formule X par chromatographie du mélange de réaction, suivie d'une recristallisation.

Comme décrit plus haut, on peut obtenir le composé de formule X soit sous forme d'un mélange de composés érythro et thréo soit sous forme d'un composé 15 thréo selon les conditions de réaction mises en oeuvre. Au stade suivant, on utilise le composé érythro de formule X.

On peut hydrolyser un composé érythro de formule X en un composé érythro de formule XI par des pro-20 cédés classiques d'hydrolyse, comme, par exemple, le traitement par un acide minéral tel que l'acide chlorhy-drique ou sulfurique ou par traitement avec une base alcaline telle que l'hydroxyde de potassium ou, mieux encore, 1'hydroxyde de sodium. On effectue la réaction 25 dans un solvant organique polaire tel qu'un alcanol comme le propanol ou, mieux encore, l'éthanol, sous reflux, pendant une période d'environ 10 minutes à 1 heure. On peut effectuer la séparation du produit par des moyens classiques tels qu'une cristallisation. 30 On peut cycliser un composé érythro de formule

XI en racémate de formule générale :

»

-18-

dans laquelle R,j est comme ci-dessus,

par réaction en présence d'une proportion catalytique d'un acide tel que l'acide p-toluènesulfonique, au sein d'un solvant aromatique tel que le benzène, le xylène, 5 ou, mieux encore, le toluène, sous reflux pendant environ 12 à 72 heures. Onpeut effectuer la séparation du composé de formule II' par des moyens classiques tels que la recristallisation.

On peut cycliser le thréo-racémate de formule 10 X en racémate de formule générale :

h dans laquelle Rxj est comme ci-dessus,

en chauffant sous reflux dans un acide minéral aqueux tel que l'acide sulfurique aqueux. On peut effectuer la 20 séparation d'un composé de formule II" par des moyens classiques tels qu'une recristallisation.

Dans .les réactions décrites plus haut, la formule II indique soit un cis-racémate de formule II' soit un trcns-racémate de formule II".

25 Si l'on utilise un composé de formule II' dans les réactions ci-dessus, on obtient un composé cis de formule I selon l'invention.

Si l'on utilise un composé de formule II" dans les réactions ci-dessus, on obtient un composé trans de 30 formule I selon l'invention.

On peut préparer comme suit le composé de formule VIII, c'est-à-dire un 2-amino-naphtalène-1-thiol. A une solution d'une base telle que l'hydroxyde de potassium ou, mieux encore, l'hydroxyde de sodium et d'un 35 alkylène-gljrcol tel que 1 'éthylène-glycol, on ajoute le

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2-amino-benzo[g]benzothiazole, qui est un composé connu et qu'on peut préparer par des procédés connus. On chauffe le mélange au reflux sous une atmosphère inerte telle que l'azote pendant environ 10 à 25 heures, on di-5 lue avec de l'eau et on neutralise avec l'acide acétique. On extrait la suspension aqueuse avec de l'éther et on élimine le solvant. On obtient le composé de formule VIII, c'est-à-dire le 2-amino-naphtalène-1-thiol à partir du résidu par des moyens classiques. 10 Les composés de formule IX sont des composés connus ou bien on peut les préparer par des procédés connus. Les exemples de composés de formule IX sont : le trans-3-(p-méthoxyphényl)glycidate et le trans-3-(p-éthoxyphényl)glycidate. 15 les composés de formule 3 son" des composés connus ou bien on peut les préparer par des procédés 1 connus. Comme exemples de .composés de formule III, on peut citer les suivants :

chlorure de 2-diméthylaninoéthyle,

20 bromure de 2-diméthylaminoéthyle,

chlorure de 2-diéthylaninoéthyle,

chlorure de 2-dipropylaminoéthyle et chlorure de 3-diméthylaminopropyle.

Les composés de formule I, y compris leurs 25 sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, sont des antagonistes du calcium, plus particulièrement des agents de blocage des canaux du calcium et sont donc utiles comme agents de traitement de l'ischémie et d1 abaissement de la tension artérielle. 30 En outre, dans certains cas, les composés de formule I font preuve d'une activité antagoniste à la calmoduline dans le test de ATPase décrit plus bas, cette activité étant également bénéfique. Leurs activités pharnacolo-giquement utiles sont démontrées chez les animaux à sang 35 chaud par les procédés normalisés décrits plus loin.

CH

-20-

Abaissement de la tension artérielle chez les rats spontanément hypertendus

On utilise dans chaque test six rats mâles SH. On enregistre les poids corporels. On mesure six enre-5 gistrements. de contrôle pré-médicamenteux de la tension artérielle systolique (mmHg) sur les queues des rats qu'on anesthésie et qu'on enpêche de bouger danr des étuis. Au préalable, on chauffe les rats pendant 5 à 10 minutes à 32-34°C. On mesure la tension artérielle sys-10 tolique à l'aide d'un brassard d'occlusion.

On administre les composés par voie orale aux rats dans une composition qui comprend 5 c/° du composé, le complément étant de la gomme d'acacia. On mesure la tension artérielle des rats pendant plusieurs heures 15 après l'administration par voie orale.

La mesure de la capacité d'un composé de réduire la tension artérielle est une mesure de son aptitude comme agent anti-hypertenseur.

L'activité des composés de l'invention dans 20 ce test est donnée dans le Tableau 1 qui va suivre. 'Pitrage de l'iléon d'un cobaye - contraction tonique On assomme et on saigne des cobayes pesant de 300 à 400 g. On ouvre l'abdomen et on enlève soigneusement 10 à 15 cm de l'iléon terminal, on nettoie et 25 on place dans une solution de Tyrode ayant la composition suivante : NaCl (8 g/1), KC1 (0,2 g/1), MgClg (0,2 g/1), CaCl> (0,2 g/1), NaH2P04 (0,05 g/1),

NaHCO^ (1,0 g/1) et glucose (1 g/1). On maintient la solution à 37°0 et on gazéifie avec 95 % de 02 et 5 % 30 de C02. On place des portions dé l'iléon sur une baguette de verre, on pratique une incision peu profonde sur la longueur de l'attache mésentérique en sectionnant tout Juste la couche longitudinale extérieure des muscles. On sépare le muscle longitudinal du muscle circulaire 35 sousjacent par dissection douce (Rang, H.P Annals of

»

-21-

N.Y Academy of Science Vol 144, page 756, 1964). Les tissus sont fixés par un bout à un porte-tissus, l'autre extrémité étant reliée par un fil à un transducteur de force et suspendue dans un bain de muscles contenant 5 une solution de ïyrode maintenue à 37°C et gazéifiée avec 95 % de 0^ et 5 % de CC^. On applique une tension initiale de 500 mg et on laisse les tissus s'équilibrer pendant 60 minutes avant le début de l'étude. Pendant cette période, on lave les tissus toutes les 16 minutes. 10 On attaque chaque préparation, à des intervalles de

16 minutes avec KC1 en une quantité suffisante pour obtenir une concentration en K+ dans le bain de 80 mllE pendant 2 minutes, puis on lave avec de la solution fraîche. On maintient pendant toute l'étude l'intervalle 15 de 16 minutes entre les attaques par K . Lors de la stabilisation des réponses à l'attaque par K+, on introduit le composé testé (antagoniste potentiel à l'entrée du calcium) dans le bain 2 minutes avant et pendant l'exposition de 2 minutes à K+, après quoi,t on libère le bain 2C et on lave avec de la solution fraîche. On administre des doses croissantes (Jusqu'à 10"^ M) de l'antagoniste potentiel à mesure que l'étude progresse.

La mesure de la capacité du composé à empêcher la contraction tonique des muscles est une mesure de son 25 activité comme agent de blocage des voies de calcium. La ci^q est la concentration à laquelle un composé empêche de 50 % la contraction tonique du muscle.

L'activité des composés de l'invention dans ce test est indiquée dans le Tableau II qui va suivre.. 50 Activité antagoniste à la calmoduline (CaH) (Test ATPase) On détermine l'activité antagoniste à la calmoduline (CaH) à partir de l'inhibition de l'activité Ca^+-I'Ig^+-ATPase activée par CaH comme suit :

Préparation des membranes d'érythrocytes déficients en 55 Cari

tti

-22-

On prépare des membranes d1érythrocytes à partir de rats selon Luthra et al. Biochem. Biophys. Àcta. 418:480, 1976. On lave les érythrocytes tassés, à trois reprises avec tris-HCl 0,172 M, pH 7,6. On en-5 lève soigneusement le caillot blanc. On provoque l'hémolyse des érythrocytes par addition de 280 ml d'eau distillée à 20 ml d'une suspension à 50 % des érythrocytes dans le tris-HCl de 0,172 M, à pH 7,6. Après cen-trifugation à 27.000 x g pendant 30 minutes, on obtient 10 des membranes d'érythrocytes sous forme d'une pastille. On lave la pastille à trois reprises avec un tampon tris-HCl à 20 mli, pH 7,6 contenant 1 mM dans l'éthylène glycol d'acide bis(éther tp -aminoéthylique) N,N,N',N'-tétra-acétique (EGTa) et pour le lavage suivant on omet 15 l'EGTA. On obtient des spectres presque blancs, c'est-à dire des membranes d'érythrocytes qu'on lave une fois avec un tampon d'histidine-imidazole 18 mTÎ-18 mPI, à pH 7,1, puis on met en suspension la pastille résultante des membranes d'érythrocytes déficients en CaM dans le 2C même tampon pour obtenir une concentration finale en protéines d'environ 2 mg/ml.

Titrage Ca^-Kp^4-ATPase

Le titrage ATPase qu'on utilise est essentiel lement le même que celui décrit par Gopinath et 25 Vincenzi, Biochem. Biophys. Res. Commun 77:^203, 1977» Le mélange de réaction en un volume d'incubation final de 1,0 ml contient 2 mM de ATP, 18 mli-18 mM de tampon histidine-imidazole à pH 7,^, 0,1 mli de EGTA, 3 mM de MgC^, 80 mi'l de NaCl, 15 mM de KC1, 0,1 mM d'ouabaine, 30 CaM, 200^ug de protéines de spectres d'érythrocytes et le composé à tester. CaCl^ (0,2 mM) est présent dans tous les tubes sauf ceux servant à la détermination

/»N

de Mg -ATPase. On débute la réaction par addition de ATP et on l'effectue à 37°C pendant 30 minutes. On dé-35 termine le phosphate minéral libéré. On détermine les

Si

25

-23-

protéines par le procédé de Lowry et al., J. Biol. Chem. 193:265, 195^»

Les membranes d1érythrocytes déficients en CaM

p, |

donnent un Ca , -Mg -ATPase qui est stimulé par CaM au-5 dessus de l'activité de base.

2+ p ^

L'activité spécifique de Ca -Mg -ATPase de base est d'environ 10 nmoles de phosphate minéral/mg de protéine/min et dans le cas de l'enzyme activée au maximum de 40 à 50 nmoles de phosphate minéral/mg pro-10 téine/min. On règle la concentration en CaM à 2 unités (les unités de CaM sont telles que décrites par Sigma Chemical Company) dans les tests suivants. On calcule l'activité du composé testé comme % d'inhibition de l'activité stimulée par CaM. On établit les courbes de 15 réponse aux concentrations à partir du % inhibition en fonction dé la concentration du composé testé et la CI^q, qu'on détermine graphiquement est la concentration du composé testé qui provoque une inhibition de 50 %.

L'activité des composés de l'invention dans 20 cet essai est donnée dans le Tableau II qui va suivre.

Tableau I

Tension artérielle systolique (TAS) chez le rat SH

~ ' TAS Durée m"P0S (AmmHg) (heures)

A -67+7 19

B -63+9 24

Dans ce tableau, la dose est de 50 mg/kg p.o.

Dans ce tableau, les composés sont les suivants : 30 A : (+)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphé-nyl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one; B : (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazé-35 pin-4(5H)-one.

-24-

10

Tableau II (Titrage d'iléon d'un cobaye -

Contraction tonique) (Test ATPase)

Composé ^50 ^50

A

1,3

X

10-6

5,4

B

1,1

X

10~6

0

00

A

C

5,2

X

10~7

17,2

D

2,3

X

10"*7

6,5

E

5,6

X

10~5

17,8

F

10"^

9,9

G

6,3

X

>80

H

4,6

X

10~5

52

15 Jans ce Tableau, les composés A et B sont comme précédemment définis et les autres composés sont comme suit :

C : (+)-cis-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-3-' hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thia-20 zépin-4(5H)-one;

D : ( + )-cis-3-(acétyloxy)-5-[2-(diméthylamino)éthyl~j-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one; E : (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-inéthoxyphényl)-25 5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[1,2-b]-1,4-thiazé-

pin-4(5H)-one; F : (-)-cis-3-(acét:rloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphé-nyl^-5-[2-(diméthylanino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one;

30 G : ( + )-trans-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-néthoxyphén2/l)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazé-pin-4(5H)-one; H : (+)-trans-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxy-phényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-35 thiazépin-4(5H)-one.

-25-

On peut incorporer les composés de formule I et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables comme décrit, dans des produits pharmaceutiques à dosages normalisés. Les composés de formule I con-5 viennent pour l'application par voie orale ou parentérale en combinaison avec les véhicules pharmaceutiques usuels, par exemple les véhicules inertes organiques ou minéraux tels que l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, 10 les gommes, les polyalkylène-glycols, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent être employées sous une forme solide, par exemple en comprimés ou gélules, ou une forme liquide par exemple en solutions, suspensions ou émulsions. On peut ajouter des adjuvants pharmaceuti-15 ques et notamment des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou énulsifiants, des sels pour changer la pression osmotique ou pour agir comme tampons. Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement actives. 2C L'invention concerne également un procédé pour provoquer une activité antagoniste au calcium chez un animal à sang chaud Justifiable d'un tel traitement, qui consiste à administrer une proportion efficace d'un composé de formule I. L'invention concerne encore un procé-25 dé d'abaissement de la tension artérielle ou de traitement d'ischémie en produisant une protection du myocarde pendant l'ischémie, qui consiste à administrer une quantité efficace d'un composé de formule I ou de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables 30 à un animal à sang chaud Justifiable d'un tel traitement. Un spécialiste pourra déterminer le dosage Journalier par voie orale et celui-ci est comparable à celui du diltiazem. On peut également déterminer le dosage intraveineux, ce qui à la portée d'un spécialiste et celui-ci 35 est comparable à celui du diltiazem. Il va cependant de

-26-

soi que les dosages peuvent varier d'une personne à une autre et ainsi les précisions ci-dessus ne limitent nullement la portée de la présente invention.

Les exemples suivants servent à illustrer 11 invention.

Exemple 1 2-aminobenzo[glbenzothiazole

A 160 ml de chlorure de thionyle, on ajoute par doses successives 64,0 g de N-(2-naphtylN-3-thio-10 urée pendant qu'on maintient la température de la réaction entre 30 et 40°C (température interne). Une fois l'addition terminée, on ajoute un supplément de 80 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange à 50-55°C pendant 4 heures. On le refroidit à la température 15 ambiante et on dilue avec 400 ml d'acétate d'éthyle et on filtre. On alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré le filtrat dans 400 ml d'eau. On agite la suspension aqueuse avec 300 ml d'acétate d'éthyle, puis on sépare le produit par filtration et on sèche pour obte-20 nir 54,1 g (85 °/°) de 2-amino[g]benzothiazole, P.F. 258-260°C.

Exemple 2 2-aminonaphtalène-1-thiol A une solution de 30,0 g d'hydroxyde de so-25 dium dans 30 ml d'eau et 140 ml d'éthylène-glycol, on ajoute 18,0 g de 2-aminobenzo[gjbenzothiazole. On chauffe le mélange sous reflux dans une atmosphère d'azote pendant 20 heures et on dilue avec 80 ml d'eau. Après refroidissement, on filtre le mélange, puis on refroidit 30 le filtrat dans un bain de glace et on neutralise avec l'acide acétique. On extrait la suspension aqueuse avec 3 x 200 ml d'éther et on sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium. L'enlèvement du solvant donne le produit auquel on ajoute 3 x 150 ml d'heptane 35 et on élimine le solvant sous pression réduite, ce

t

-27-

stade éliminant les traces d'acide acétique; la production du 2-anino-naphtalène-1-thiol est de 15,4- S (97 %), P.F. 108-110°C. On recristallise un échantillon de ce composé dans l'éthanol, P.F. 109-110°C. Ce composé est sensible à l'air et donc on l'utilise immédiatement au stade suivant du schéma de synthèse.

Exemple 5

Ester méthylique d'acide (+)érythro- et thréo-j. (2-amino-1-nantit alényl)thio1 -2-hydrox.y-3-(4—méthoxyphényl)propa-

10 noîque bous azote, on agite et on chauffe au reflux pendant 17 heures un mélange de 15,0 g de 2-amino-naphtalène-1-thiol et 17,S g de trans-3-(p-méthoxyphé-nyl)-glycidate dans 150 ml de toluène. On élimine le 15 solvant sous pression réduite pour obtenir 35,0 g (97 %) du composé du titre (le rapport érythro/thréo de cette huile est de 8:1 comme on le détermine par spectrométrie RîîN). Le mélange des composés du titre, lors du traitement avec de l'acide chlorhydrique anhydre dans l'acé-20 tate d'éthyle donne 31,7 g de chlorhydrate du composé du titre, P.F. 172-174°C. On recristallise un échantillon dans un mélange de méthanol et d'éther, P.F. 183-195°C (déc).

Calculé : C, 60,07 H 5.,28 N, 3,34 %

25 Trouvé : C, 59,87 H 5,35 N, 3,33 %

Le chlorhydrate (8,3 g), lors du traitement avec l'hydroxyde de sodium dilué et extraction de la suspension aqueuse avec l'acétate d'éthyle, donne après l'enlèvement du solvant, 7,5 g (99 %) d'ester méthylique 30 d'acide (+) érythro-[(2-amino-1-naphtalényl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)propanoïque. On cristallise un échantillon de ce composé dans l'éther, P.F. 109-

iio°c.

«6|

e h

-28-

Exemple 4

Ester méthylique d'acide (-)érythro-[" (2-amino-1 -naphta-lényl)-thio]-2-hydroxy-5-(4-méthoxyphényl)propanoïque' Sous azote, on agite et on chauffe d'abord 5 a 140°C pendant une heure, puis à 165°C pendant 6 heures un mélange de 14,1 g de 2-amino-naphtalène-1-thiol et 16,6 g de trans-3-(p-méthoxyphénylglycidate). Après refroidissement, on dissout le mélange dans l'acétoni-trile/acétate d'éthyle et lors du traitement avec de 10 l'acide chlorhydrique anhydre, on obtient 22,6 g (67 %) de chlorhydrate du composé du titre, P.F 170-172°C. Exemple 5

Ester méthylique d'acide ( + )-thréo-[ (2-amino-1-naphta-lényl)thio"l -2-h.7,rdroxy-3-(4-méthoxyphényl)propanoïQue

15 bous azote, on agite au reflux pendant

2 heures un mélange de 5,3 S de 2-amino-naphtalêne-1-thiol, 6,2 g de trans-3-(p-niéthox;yphényl)glycidate et

0.6 g de carbonate de potassium dans 80 ml d'acétoni-trile. Après refroidissement à la température ambiante,

20 on filtre le mélange et on concentre le filtrat à un volume d'environ 20 ml. On sépare les cristaux par fil-tration pour obtenir 1,4 g de 2H-naphto-[1,2-b]-1,4-thiazin-3-(4H)-one, P.F. 211-212°C. On concentre les liqueurs-mères après l'enlèvement de 1,4 g du composé 25 ci-dessus sous presèion réduite pour obtenir 11,0 g d'un mélange du composé du titre, de 2H-naphto-[1,2-b]-1,4-thiazin-3(4H)-one et de p-méthoxybenzaldéhyde. On chromatographie sur colonne le mélange en utilisant 120 g de gel de silice. On élue la colonne avec des 30 portions de 75 ml de chlorure de méthylène.

On recueille les six premières portions et on élimine le solvant sous pression réduite et on obtient

1,-1 g d'une huile dont le spectre RMN est identicme à celui de p-méthoxybenzaldéhyde.

35 Un supplément d'élution de la colonne avec le

-29-

même solvant (fractions 7 à 19) donne 1,0 g de 2H-naphto[l,2-b]-1,4-thiazin-3-(4H)-one. On recristallise un échantillon de ce composé dans l'éthanol, P.P. 211-212°C. On obtient le composé du titre à partir de la 5 colonne par une nouvelle élution avec du chlorure de méthylène. On combine les fractions 20 à 35 de chlorure de méthylène et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir 1,2 g du composé du titre qu'on traite avec de l'acide chlorhydrique anhydre dans l'acé-10 tate d'éthyle pour bbtenir 1,1 g (85 %) du chlorhydrate du composé du titre, P.F. 139-140°C. Le chlorhydrate (1,1 g) lors du traitement avec l'hydroxyde de sodium dilué et extraction de la suspension aqueuse d'acétate d'éthyle, donne, après l'évacuation du solvant, 1,0 g 15 du composé du titre. On recristallise un échantillon de ce composé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, P.F. 32-34°C.

Calculé : C, 65,78; H, 5,52; N, 3,65 %

Trouvé : C, 65,71; H, 5,54; N, 3,57 %

20 Exemple 6

Acide (-)-érythro-[(2-amino-1-naphtalényl)thio1-2-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)propanoïque

On chauffe sous reflux pendant 30 minutes un mélange de 22,0 g de l'ester méthylique du composé du 25 titre et 36 ml d'hydroxyde de sodium normal dans 150 ml d'éthanol. Après enlèvement d'environ 100 ml d'éthanol, on dilue le mélange avec 60 ml d'eau et on extrait avec 100 ml d'éther. On refroidit la solution aqueuse, on acidifie avec de l'acide acétique et on extrait avec 30 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions combinées d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne 19,0 g du composé du titre qui, après recristallisation dans l'acétoni-35 trile, donne 17,1 S (81 %) du composé du titre pur,

-30-

P.F. 171-173°C.

Calculé : C, 65,03; H, 5,19; N, 3,79 %

Trouvé : C, 64,83; H, 5,35; N, 3,76 %.

Exemple 7

5 (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naph-to-[l ,2-b"j-1 ,4-thiazépin-4(5H)-one

On chauffe un mélange de 2,0 g d'acide (-)-érythro-[(2-anino-1-naphtalényl)thio]-2-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)propanoïque et quelques cristaux d'acide 10 p-toluènesulfonique dans 150 ml de toluène sous reflux pendant 72 heures. L'enlèvement du solvant donne 1,7 g (89 G/o) du composé du titre, P.F. 208-210°C. On recristallise un échantillon dans l'acétate d'éthyle, P.F. 209-210°C.

15 Calculé : C, 68,37; H, 4,88; N, 3,99 %

Trouvé : C, 68,36; H, 4,96; N, 4,40 %.

Exemple 8

(-)-trans-2,3-d ihydro-5-hydroxy-2-(4-mé t hoxyphényl)-naohto[l ,2-b"]-1,4-thiazépin-4(5H)-one

20 On chauffe sous reflux pendant 1,5 heure un mélange de 2,0 g d'ester méthylique d'acide (-)-thréo-[ (2-ar.ino-1-naphtalényl)-thio] -2-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl )propanoïque et 200 ml d'acide sulfurique aqueux à 20 %. Après refroidissement, on sépare les cristaux 25 par filtration et la recristallisation dans l'acétoni-trile donne 0,9 g (47 %) de (-)-trans-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l ,2-"b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one, P.F. 232-234°.

Calculé : C, 68,37; H, 4,88; N, 3,99 %

30 Trouvé : C, §8,09; H, 4,86; N, 4,06 %.

Exemple 9

(-)-cis-5-[2-(diméthylamino)éthyl"l -2,3-d ihydro-3-hydro-xy-2-(4-méthoxyphényl)naphtoi~ 1 ,2-b]-1 ,4-thiazépin-4(5H)-

one

35 ' On agite et on chauffe sous reflux pendant

-31-

3 heures un mélange de 1,4- g de (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto-[l.2-b]-1,4-thiazépin-

4-(5H)-one, 0,6 g de carbonate de potassium en poudre et 0,5 g de chlorure de 2-diméthyl-amino-éthyle dans 30 ml

5 d'acétate d'éthyle, puis on ajoute à deux reprises un supplément de 0,150 g de chlorure de 2-diméthylamino-éthyle à des intervalles de 2 heures. On chauffe le mélange sous reflux pendant un total de 12 heures puis on refroidit à température ambiante et on filtre. On dilue 10 le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec

40 ml de saumure et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'enlèvement du solvant donne 1,7 g du produit qui, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle/éther, donne 1,3g (81 %) de (i)-cis-5-[2-(diméthylanino)-éthyl]-15 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphén3^l)naphto[l,2-b]-1 ,4-thiazépin;-4(5H)-one , P.F. 148-149°.

Calculé : C, 68,23; H, 6,20; N, 6,63 %

Trouvé : C, 68,03; H, 6,11; N, 6,54 %.

La base ci-dessus (1,3 g) lors du traitement 20 avec de l'acide chlorhydrique anhydre dans l'acétate d'éthyle donne le chlorhydrate qui, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle donne 1,3 g (83 /'<>) de chlorhydrate du composé du titre, P.F. 267-268°C.

25 Calculé : C, 62,80; H, 5,71; N, 6,10 %

Trouvé : C, 62,76; H, 5,88; N, 6,04 %.

Exemple 10

(-)-c is-3-(acé tyloxy )-2,3-d ihydro -2- ( 4-mé t hoxy-phé ny 1 ) -

5-1 2-(diméthylamino)éthyllnaphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-

30 4(5H)-one

On chauffe à 100°C pendant 17 heures un mélange de 1,1 g de chlorhydrate de (^)-cis-5-[2-(dimé-thylamino)éthyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxy-phényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one et 20 ml 35 d'anhydride d'acide acétique. On élimine l'excès de

C

-32-

réactif sous pression réduite et on partage le résidu entre l'hydroxyde de sodium dilué- et l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on éli-5 mine le solvant pour obtenir 1,1g (99 %) du composé du titre. On cristallise un échantillon dans l'éther, P.F. 122-124°C.

Calculé : C, 67,22 ; H, 6,08; N : 6,03 %

Trouvé : C, 67,30; H, 6,19; N, o,04 % 10 Cette base (1,1 g) lors du traitement avec l'acide chlorhydricue anhydre dans l'acétate d'éthyle donne 1,0 g de chlorhydrate du composé du titre. On recristallise un échantillon dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, P.F. 238-239°C.

15 Calculé : C, 62,33; H, 5,83; N, 5,59 %

Trouvé : C, 62,14; H, 5,84; N, 5,56 %.

Exemple 11

(-)-trans-2,3-dihydro-5-hydrox7,r-2-( 4-méthoxyphényl )-5-L2-(diméthylamino)éthyl]naphto[1,2-bl-1,4-thiazénin-

4(5H)-one

On agite et on chauffe un mélange de 2,2 g de (-)-trans-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-naphto[. 1 ,2-b]-1 ,4-thiazépin-4(5H)-one . 1,0 g de carbonate de potassium en poudre et 0,8 g de chlorure de 2-25 diméthylaminoéthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle, sous reflux pendant 2 heures, puis on ajoute trois fois un supplément de 0,2 g de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle à intervalles de deux heures. On chauffe le mélange sous reflux pendant 12 heures au total et on élimine le sol-30 vant sous pression réduite. On partage le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène dans l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'enlèvement du solvant sous pression réduite donne 2,5 g du produit qui, après cristal-35 lisation dans l'acétate d'éthyle, donne 2,0 g (76 %) de:

C

-?o-

(+)-trans-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylanino)éthylJnaphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one, P.F. 160-161°.

Calculé : C, 68,23; H, 6,20; N, 6,63 %

5 Trouvé : C, 68,01; H, 6,41; N, 6,76 %.

La base ci-dessus (2,0 g), lors du traitement avec HCl anhydre dans l'acétate d'éthyle, donne 2,0 g (92 /à) de chlorhydrate du composé du titre, P.F. 1^4-195°C. On recristallise un échantillon dans l'acétone, 10 P.F. 194-195°C.

Calculé : C, 62,80; H, 5,7^; N, 6,10 %

Trouvé : C, 62,69; H, 5,39; N, 6,28 %.

Exemple 12

ç+ )-trans^3-(acét7^1oxy)-2,5-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-15 5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[1,2-b -1,4-thiazépin-

4(5H)-one

On chauffe à 100°C pendant 17 heures un mélange de 1,1 g de chlorhydrate de (i)-trans-5-[2-(diméthyl-amino)éthyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl) 20 naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one et 20 ml d'anhydride d'acide acétique. On élimine l'excès de réactif sous pression réduite et on partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et le NaOH dilué. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche sur du 25 sulfate de magnésium. L'élimination du solvant donne 1,0 g (91 %) du composé du titre. On cristallise un échantillon dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, P.F. 122-123CC.

Calculé : C, 67,22; H, 6,08; N, 6,03 %

30 Trouvé : C, 67,07; H, 6,21; N, 5,98

On traite cette base (1,0 g) avec du HCl anhydre dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,7 g (65 %) de chlorhydrate du composé du titre, P.F. 156-157°C.

-34-

Galculé : G, 62,33; H, 5,83; N, 5,59 % Trouvé : C, 62,19; H, 6,06; N, 5,60 °/s. Exemple 13

S-(R,R)1-2,3-dihydroxybutanedioate de (-)-cis-2,3-5 dihydro-3-hydroxy-2-(4-mé th o xyphény1)-5-[2-(dimé t hy 1 -

• \ ' ! V . _ -r "7 _ i_ _l _ f y* O il ' • f. / rrr \

amino)éthyl!naphto[l,2-b1-1,4-thiazépin-4(5H)-one

On combine une solution chaude de 11,9 g de (-)-c is-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-mé thoxyphé nyl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[1,2-b]-1,4-thiazépin-4-10 (5H)-one dans 600 ml de méthanol avec une solution chaude de 4,23 g d'acide d-tartrique d'ans 200 ml de méthanol. On laisse cristalliser la solution limpide à température ambiante pendant 17 heures. On sépare les cristaux par filtration et on sèche pour obtenir 8,5 g 15 du produit, P.F. 195-197°C (déc.). La recristallisation dans 650 ml de méthanol donne 5,9 g (72 %) du produit du titre semi-hydraté, P.F. 202-204°G (déc). [u,]p5 - 16,92° Ce 0,56 %; MeOH).

Calculé : C, 57,81; H, 5,72; N, 4,81 %

20 Trouvé : C, 57,64; H, 5,50; N, 4,85 %•

Exemple 14

(-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l ,2-b]-1 ,4-thiazépin-

4(5H)-one

25 On décompose avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré 5,9 g du [S-(R,R)]-2,3-dihydroxy-butanedioate semihydraté du composé du titre. On extrait la suspension résultante avec 3 x 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les solutions combinées de chlorure de

30 méthylène avec 50 ml d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant donne 4,2 g (98 c/c) du composé du titre. On recristallise un échantillon dans l'acétate d'éthyle, P.F. 170-171°C. [u]fp -42,09° (c 0,64 % : MeOH).

35 Le spectre RI IN à 100 MHz du composé du titre

&

-35-

dans CDClj en présence du réactif de déplacement donnant une capacité rotatoire Eu(TFC)^ indique que l'échantillon est pur sur le plan énantiomère.

Calculé : C, 68,23; H, 6,20; N, 6,65 %.

5 Trouvé : C, 68,09; H, 6,21; N, 6,64%.

La base ci-dessus (4,5 g), lors du traitement avec HCl anhydre dans l'acétate d'éthyle donne le chlorhydrate, qui après recristallisation dans un mélange de méthanol ou d'éthanol, donne 4,3 g (90 %) du chlorhy-10 drate du composé du titre. P.F. 259-261°C, [u]jp-20,45° (c 0,518 %; KeOH).

Calculé : C, 62,80; H, 5,71; N, 6,10 %

Trouvé : C, 62,68; H, 5,9^; N, 6,20 %.

Exemple 15

15 [.R-(R,R)~l-2,5-dihydroxybutanedioate de (+)-cis-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl) -5-i 2-(diméthyl-amino)éthyl"]naphtori ,2-b~]-1,4-thiazépin-4''5H)-one

On concentre à siccité les liqueurs-mères combinées qu'on obtient dans l'exemple 13- On décompose 20 le résidu dans 50 ml d'eau avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait la suspension résultante avec 3 x 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés avec 50 ml d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'enlèvement du solvant donne 25 7?6 g de (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxy-phényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one brute. On dissout la base (7,6 g) dans 380 ml de méthanol chaud et on combine avec une solution chaude de 2,7 g d'acide 1-tartrique dans 30 100 ml de méthanol. On laisse la solution se cristalliser à température ambiante pendant 6 heures. On recueille les cristaux par filtration et on sèche pour obtenir 7,5 g du produit, P.F. 201-203° (déc). La recristallisation dans 700 ml de méthanol donne 6,7 g du composé 35 du titre semihydraté, P.F. 202-204°C (déc).

&

*

-36-

0]§5 + 19,43° (c 0,45 %; lieOH).

Calculé : C, 57,81; Hr 5,72; N, 4,81 %

Trouvé : C, 57,69; H, 5,86; N, 4,88 ?<?.

Exemple 16

5 (+)-c i s-2,3-d ihydro-3-hydroxy-2-(4-mét hoxyphény1)-5-i.2-(diméthylamino)éthyl |na-phto[1 ,2-b 1-1 ,4-thiazénin-

4(5H)-one

On décompose 6,7 g de [R-(R,3)]-2,3-dihydroxy butanedioate semihydraté du composé du titre dans 50 ml 10 d'eau avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait la suspension résultante avec 3 x 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les solutions combinées de chlorure de méthylène avec 50 ml d'eau et on sèche sur SO^Iig. L'enlèvement; du solvant donne 4,8 g (98 %) du 15 composé du titre. On recristallise un échantillon dans l'acétate d'éthyle, P.?. 1?0-172CC.

[u.]ïp + 39,98° (c 0,48 %; IleÛH).

Calculé : C, 68,23; H, 6,20; N, 6,63 c/°

Trouvé : C, 68,04; H, 6,20; N, 6,74 %. -0 La base ci-dessus (5,0 g),' quand on la traite avec du HCl anhydre dans l'acétate d'éthyle, donne un produit qui, après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éthanol, donne 4,2 g (78 %) de chlorny drate du composé du titre. P.P. 2bO-262°C,

25 + 18,52° (c 0,54 %; île OH).

Calculé ; C, 62,80; H, 5,93; N, 6,10 %

Trouvé : C, 62,60; H, 6,16; IT, 6,11 %.

Exemple 17

(-)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-30 5-L2-(dinéthylamino)éthyl1naphto[l,2-bl-1,4-thiazépin-

4(5H)-one

On agite à 100°C pendant 17 heures un mélange de 3,0 g de chlorhydrate de (-)-cis-2,3-dihydro-3-hy-droxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthylJ-35 naphto[l ,2-b]-1,4-thia zép in-4 •. 5H)-one et 5 ml d'acide

37-

acétique. On élimine l'excès du réactif sous pression réduite et on ajoute de l'eau glacée au résidu. On alcalinise la suspension obtenue avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait avec du chlorure de 5 méthylène. On lave les extraits combinés avec de l'eau (10 ml) et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'enlèvement du solvant sous pression réduite donne 2,5 g (83 %) de (-)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-métho-xyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-10 thiazépin-4(5H)-one sous forme d'une substance amorphe, [u]fp -10,1° (c 0,57 %; HeOH).

Calculé : C, 67,22; H, 6,08; N, 6,03 %

Trouvé : C, 66,87; H, 6,20; N, 6,00 %.

Cette base (2,5 g), lors du traitement avec 15 du HCl anhydre dans l'acétate d'éthyle, donne le chlorhydrate, qui après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, donne 2,4 g de chlorhydrate du composé du titre. P.F. 228-230°C. -2,42° (c 0,57%;

MeOH).

20 Calculé : C, 62,33; H, 5,83; N, 5,59 %

Trouvé : C, 62,20; H, 6,05; N, 5,57 %•

Exemple 18

(+)-cis-5-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-542-(diméthylamino)éthyllna-phto[l ,2-b [-1 ,4-thiazépin-

25 4(5H)-one

On agite un mélange de 3,6 g de chlorhydrate de (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméth3/lamino)éthyl]naphtoi_1 ,2-b]-1 ,4-thiazépin-4(5H)-one et 6 ml d'anhydride d'acide acétique à 100°C 30 pendant 7 heures. On élimine le réactif en excès sous pression réduite et on ajoute de l'eau glacée au résidu. On alcalinise la suspension résultante avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les solutions combinées de 35 chlorure de méthylène avec 15 ml d'eau et on sèche sur

-38-

du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne 3,6 g (98 %) de (+)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(dimé-thylarri.no )éthyl]-naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one 5 sous forme d'un composé amorphe, +11,02° (c 0,56%;

MeCH).

Calculé ; C, 67,22; H, 6,02; N, 6,03 %

Trouvé : C, 66,96; H, 6,20; N, 5,96 %.

Cette "base (3,6 g), lors du traitement avec du 10 HCl anhydre dans l'acétate d'éthyle, donne le chlorhydrate, qui, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'acétone, donne 3,3 g (87 %) de chlorhydrate du composé du titre. P.F. 229-23l°C; + 4,72°

(c 0,52 %; MeOH).

15 Calculé : C, 62,33; H, 5,83; N, 5,59

0/ /O

Trouvé : C,--62,25; H, 5,92; N, 5,50 %.

Exemple 19

(-)-cis-5-f(Ethoxycarbonyl)oxyl-2,3-dihydro-2-(4-métho-xyphén7fl)-5-L2-(diméthylamino)éthyl"]naphto[l ,2-b~]-1,4-

20 thiazépin-4(5H)-one

A une solution de 0,8 g de (+)-cis-2,3-dihydro -3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)-éthyl]naphto-[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one dans 10 ml de pyridine (qu'on sèche sur de l'hydroxyde de potas-25 sium) dans un bain de glace.On ajoute 0,4 g de chloro-formiate d'éthyle goutte à goutte, puis on conserve dans un congélateur pendant une nuit. On concentre le mélange sous pression réduite et on partage le résidu entre l'éther et NaOH dilué. On lave la solution éthé-30 rée avec de la saumure, puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant pour obtenir 0,9 g (97 %) du composé du titre. On cristallise un échantillon dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, P.F. 168-169°C.

c

Il

-39-

Calculé : C, 65,57; H, 6,11; N, 5,67 %

Trouvé : C, 65,41; H, 6,31; N, 5,53 %.

On traite cette "base (0,9 g) avec du HCl anhydre dans l'acétone et on obtient 0,93 g (96 %) 5 de chlorhydrate du composé du titre, P.P. 138-140°C. Calculé : C, 61,07; H, 5,90; N, 5,28 %

Trouvé : C, 61,00; H, 6,16; N, 5,33 %•

Exemple 20

(-)-cis-2,3-dihydro-3-m.éthoxy-5-[ 2-(diméthylamino)éthyl] -10 2-(4-méthoxyphényl)naphto[ 1 ,2-b~]-1,4-thiazépin-4(5H)-one

A une solution de 1,6 g de (+)-cis-2,3-dihydro-3-hyd roxy-2-(4-mé thoxyphényl)-5-[2-(dimét hy1amino)é thy1]-naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one dans 30 ml de benzène, on ajoute 0,21 g d'hydrure de sodium (dispersion 15 à 50 % dans l'huile minérale) et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute 0,6 g de sulfate de diméthyle goutte à goutte à ce mélange et on agite à température ambiante pendant 17 heures. On verse le mélange de réaction dans l'eau 20 glacée et on extrait la suspension aqueuse avec

3 x 75 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions combinées avec 50 ml de saumure puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir 0,9 g d'un résidu. Lors de la 25 cristallisation dans l'éther, ce résidu donne 0,2 g de thiazépine de départ n'ayant pas réagi. Après enlèvement de la thiazépine, on concentre la liqueur-mère à siccité et le résidu qu'on traite avec HCl anhydre dans l'acétone donne le chlorhydrate qui, après recristallisation 30 dans l'acétone, donne 0,35 g (23 %) de chlorhydrate de

(+)-cis-2,3-dihydro-3-méthoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one, P.F. 242-243°C.

Calculé : C, 63,48; H, 6,18; N, 5,92 %

35 Trouvé : C, 63,29; H, 6,01; N, 5,89%.

-40-

On traite ce chlorhydrate (0,35 g) dans l'eau avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait la suspension aqueuse avec de l'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec de la saumure et on sèche 5 sur du sulfate de magnésium. L'enlèvement du solvant donne 0,25 g (78 %) du composé du titre. On cristallise un échantillon dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. P.F. 118-120°C.

Calculé : C, 68,79; H, 6,47; N, 6,42 %

10 Trouvé : C, 68,89; H, 6,55; N, 6,32 %.

Exemple 21

(db)-cis-2,3-Dihydro-3-r (4-(méthoxyacétyl)oxy1 -2-(4-méthoxyphényl)-5-C 2-( dimé thylamino )éthyl~!naphto[ 1 ,2-b"|-

1,4-thia zép in-4( 5H)-one 15 A line solution de 2,0 g de ( + )-cis-2,3-di-

hydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(dimé thylamino) éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one dans 25 ml de pyridine (qu'on sèche sur l'hydroxyde de potassium), on ajoute goutte à goutte à une température de bain de 20 glace, 0,9 g de chlorure de méthoxyacétyle et on conserve le mélange à cette température pendant une nuit. On le concentre sous pression réduite et on partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'hydroxyde d'ammonium dilué. On lave les solutions combinées d'a-25 cétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'enlèvement du solvant donne 2,3 g (48 %) de (+)-cos-2,3-dihydro-3-[(4-méthoxyacé-tyl)oxy]-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]~ naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one sous forme d'un 30 composé amorphe

Calculé : C, 65,57; H, 6,11; N, 5,66 #

Trouvé : C, 65,56; H, 6,13; N, 5,56 %.

La base ci-dessus (2,3 g), lors du traitement avec HCl anhydre dans l'acétone, donne le chlorhydrate, 35 qui après recristallisation dans l'acétone donne 2,3 g c

-41-

de chlorhydrate de (+)-cos-2,3-dihydro-3-[(4-méthoxy-ac é tyl)oxy]-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)-éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one, P.F. 241-242°C.

Calculé : ,C, 61,06; H, 5,88; N, 5,27 %

Trouvé : C, 60,88; H, 5,92; N, 5,24 %.

Exemple 22

(-)-cis-3-i~ (cyclopropylcarbonyl )oxy] -2,3-dihydro -5-[ 2-

(diméthylamino)éthyl~l-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l ,2-b]-

10 1,4-thiazépin-4(5H)-one ■

À une solution de 2,0 g de (+)-cis-2,3-dihydro 3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl] naphto-[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one dans 25 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte à la température d'un 15 bain de glace 0,9 g de chlorure d'acide cyclopropane-carboxylique et on conserve la solution à cette température pendant 17 heures. On concentre le mélange et on alcalinise le résidu dans l'eau avec de l'hydroxyde d'am monium concentré. On extrait la suspension aqueuse avec 20 3 x 60 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions combinées d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'enlèvement du solvant donne 2,3 S (100 %) de (+)-cis-3-[(cyclopropylcar-bonyl)oxy]-2,3-dihydro-5-[2-(diméthylamino)éthylJ-2-(4-25 méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one sous forme d'un composé amorphe.

Calculé : C, 68,55; H, 6,16; N, 5,71 %

Trouvé : C, 68,31; H, 6,22; N, 5,63 %.

Cette base (2,3 g), lors du traitement avec 30 HCl anhydre dans l'acétone, donne 1,7 g (85 %) de chlorhydrate du composé du titre, P.F. 186-187°C.

Calculé : C, 63,81; H, 5,93; N, 5,31 %

Trouvé : C, 64,01; H, 6,14; Li,5,58 %•

-42-

Sxemple 25

(-)-cis-5-[. 2-(diéthylamino )éthvl 1.-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto[1 ,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one

On agite et on chauffe sous reflux pendant 5 2 heures un mélange de 4,4 g de (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one, 2,0 g de carbonate de potassium et "1,8 g de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans 100 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute un supplément de 0,5 g de chlo-10 rure de diéthylaminoéthyle à quatre reprises à des intervalles de 2 heures. On chauffe le mélange sous reflux pendant 12 heures au total puis on refroidit à la température ambiante et on ajoute au mélange de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la phase orga-15 nique, on lave avec de la saumure et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'enlèvement du solvant donne le produit qui après cristallisation dans l'éther donne 4,9 g (87 %) de (+)-cis-5-L2-(diéthylamino)éthylJ-2,5-dihydro-5-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-20 thiazépin-4(5H)-one, P.P. 124-125°C.

Calculé : C, 69,31; H, 6,71; N, 6,22 %

Trouvé : C, 69,55; H, 6,58; N, 6,16 %.

Cette base (4,9 g), lors du traitement avec HCl anhydre dans l'acétone, donne 4,5 g (86 %) du chlor-25 hydrate du composé du titre, P.P. 211-212°C.

Calculé : C, 64,12; H, 6,42; N, 5,75 %

Trouvé : C, 65,91; H, 6,49; N, 5,52 %.

Exemple 24

(-;-cis-5-(Àcétyloxy)-5-l 2-(diéthylamino)éthyl]-2,3-

50 dihydro-2-(4-méthoxyphényl)naphto[ 1,2-b"]-1 ,4-thiazépin-

4(5H)-one

On agite et on chauffe à 100°C pendant 17 heures un mélange de 2,5 g de chlorhydrate de (i)-cis-2,5-dihydro-5-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-i 2-(diéthyl-55 amino)éthyl]naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one et i

-43-

25 ml d'anhydride d'acide acétique. On élimine le réactif en excès sous pression réduite et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour donner 2,5 g (93 %) de chlorhydrate du composé du titre, P.F. 211-5 212°C.

Calculé : C : 63,56; H, 6,29; N : 5,29 %

Trouvé : C : 63,32; H, 6,41; N : 5,30 %.

On traite un échantillon de ce chlorhydrate dans l'eau avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et 10 on extrait la suspension aqueuse avec de l'éther. On lave les solutions éthérées avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on élimine le solvant et on obtient une base qui, après cristallisation dans l'éther, donne (+)-cis-3-(acétyloxy)-5-[2-(diéthylamino)-15 éthyl]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-naphto[l,2-b]-1,4-thiazépiii-4(5H)-one, P.F. 148-149°.

Calculé : C, 68,2?; H, 6,55; N, 5,69 %

Trouvé : C, 68,43; H, 6,59; N, 5,68 %.

Exemple 25

20 (-)-cis-2,5-dihydro-3-hydroxy-5-[3-(diméthylamino)-

propyll-2-(4-méthoxyphényl)naphto[ 1,2-b~]-1,4-thiazépin-

4(5H)-one

1 On agite et on chauffe sous reflux pendant

2 heures un mélange de 1,7 g de (-)-cis-2,3-dihydro-3-25 hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4-(5H)-one, 0,75 g de carbonate de potassium et 0,7 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 30 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute un supplément de 0,2 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyle à quatre reprises à in-30 tervalles de deux heures. On chauffe le mélange sous reflux pendant un total de 12 heures, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la phase organique , on lave avec de la saumure et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'enlèvement du solvant donne 35 2,1 g (100 °/o) du composé du titre. On cristallise un o

-44-

échantillon dans l'éther. P.P. 123-124°C.

Calculé : C, 68,78; H, 6,46; N, 6,42 %

Trouvé : C, 68,92; H, 6,44; N, 6,4J %.

Lors du. traitement avec HCl anhydre dans l'a-3 cétone, cette base (2,1 g) donne 1,3 g (59 %) de chlorhydrate du composé du titre. On recristallise un échantillon dans 1'acétonitrile, P.P. 234-235°C.

Calculé : C, 63,4-8; H, 6,18; N, 5,92 %

Trouvé : C, 63,68; H, 6,30; N, 6,30 %.

10 Exemple 26

(-)-cis-3-(Acétyloxy)-2,3-dihydro-5-[3-(diméthylamino)-propyl]-2-(4-méthoxyphényl >iaphtoj"1,2-b]-1,4-thiazépin-

4(5H)-one

On agite et on chauffe à 100°C pendant 17 heu-15 res un mélange de 2,6 g de chlorhydrate de (-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-[3-(diméthylamino)propyl]-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l ,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one et 25 ml d'anhydride d'acide acétique. On élimine le réactif en excès sous pression réduite et on dissout le ré-20 sidu dans l'eau. On alcalinise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait avec 3 x 75 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions combinées d'acétate avec 50 ml de saumure et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant donne 25 2,2 g (84 %) du composé du titre. On cristallise un échantillon de ce composé dans l'éther, P.P. 98-99°C. Calculé : C, 67,76; H, 6,32; N, 5,85 %

Trouvé : C, 67,58; H, 6,58; N, 5,68 %.

Au traitement par de l'acide chlorhydriqus 30 anhydre dans l'acétone, cette base (2,2 g) donne un chlorhydrate qui, après recristallisation dans l'acétone, donne 1,2 g de chlorhydrate du composé du titre, P.P. 135-137°C.

Calculé : C, 62,96; H, 6,07; N, 5,4-4 %

35 Trouvé : C, 62,76; H, 6,26; N, 5,50 %.

o i

p

-45-

Exemple 27

(-)-c is-2,5-Dihydro -3-hydroxy-2- ( 4-méthoxyphényl )-5-r2-["méthyl(phénylméthyl)aminoléthyl]naphto[ 1,2-b]-1,4-

thiazépin-4(5H)-one 5 Oel agite et on chauffe sous reflux pendant

2 heures un mélange de 2,8 g de (i)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto[l,2-b]-1,4-thiazé-pin-4(5H)-one, 1,0 g de poudre de carbonate de potassium, 1,3 g de poudre d'iodure de potassium et 1,5 g 10 de chlorure de ^ -(N-benzyl-N-méthylamino)éthyle dans 75 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute un supplément de 1,5 g de chlorure de ^-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle par portions de 0,5 g à des intervalles de 2, 3 et 10 heures. On chauffe le mélange au reflux pendant 15 un total de 17 heures, puis on refroidit à la température ambiante et on dilue avec de l'eau. On extrait la suspension aqueuse avec 2 x 150 ml dTacétate d'éthyle. On sèche les solutions combinées d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, on filtre et on élimine 20 le solvant pour obtenir 5,9 g du produit qu'on chroma-tographie sur colonne en utilisant 80 g de gel de silice. On élue la colonne avec des portions de 30 ml d'acétate d'éthyle. On combine les fractions 5 à 9 et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir 25 1,25 g (32 °/û) de (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[méthyl(phé nylméthyl)amino]é thyl]-naphto[1,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one sous forme d'un composé amorphe.

Calculé : C, 72,27; H, 6,07; N, 5,62 %

30 Trouvé : C, 72,33; H, 6,32; N, 5,65 %.

Exemple 28

(-)-cis-3-(Acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-

5-f 2-rméthyl(phénylméthyl)]amino]éthyllnaphto[~1,2-b

1,4-thiazépin-4(5H)-one 35 A une solution de 1,5 g de (+)-cis-2,3-

(î

-46-

dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)naphto-5-[2-[méthyl(phénylpéthyl)amino]-éthyl]-[1,2-b]-1 ,4-thiazé-pin-4(5H)-one dans 25 ml de pyridine on ajoute goutte à goutte à la température de bain de glace 0,5 g de 5 chlorure d'acétyle et on maintient la solution à cette température pendant 2 heures. On concentre le mélange et on alcalinise le résidu dans l'eau avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait la suspension aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On lave les solu— 10 tions combinées d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche. L'enlèvement du solvant donne 1,5 g (92 %) de (-)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl) -naphto-5-[2-[méthyl-(phénylméthyl)amino]éthyl]-[1,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one brute sous forme d'un composé 15 amorphe. Lors du traitement avec HCl anhydre dans l'acétone, cette base (1,5 g) donne 1,1 g (69 %) du chlorhydrate du composé du titre. P.F. 228-229°C.

Calculé : C, 66,71; H, 5,78; N, 4,86 %

Trouvé : C, 66,30; H, 5,71; N, 4,83 %.

20 Exemple 29 - Comprimés

Composé Ingrédient mg/comprimé

1. chlorhydrate de (+)-cis-3-

(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthyl-25 amino)éthyl]-naphto[1,2-b]-

1,4-thiazépin-4(5H)-one

100

200

2.

Lactose

100

200

3.

Polyvinylpyrrolidone (PVP)

10

20

4.

Amidon modifié

10

20

5.

Stéarate de magnésium

3

223 mg

6

446

1) Mélanger les composés 1, 2 et 4 et granuler avec la ~PVP dans de l'eau ou de l'alcool.

35 2) Sécher le produit de granulation à 45°C.

-47-

3) Broyer le produit de granulation séché dans un broyeur approprié.

4) Ajouter le composé 5 et mélanger pendant 3 minutes; comprimer à l'aide d'une presse appropriée.

5 Exemple 50 - Gélules

Composé Ingrédient mg/p;é Iule

1. chlorhydrate de (+)-cis-3-(acétyloxy)-2,3-dihydro-2-( 4-mé th oxyp hé ny 1 ) - 5 - [ 2-10 (diméthylamino)éthyl]-

naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-

15

4(5H)-one

100

200

2.

Amidon de maïs (Prégélatinisé)

50

80

3.

Amidon modifié

10

20

4.

Talc

20

20

5.

Stéarate de magnésium

1

2

181 mg 322 mg 1) Mélanger les composés 1-3 et mouiller le granulé avec de l'eau. Sécher à 45°C pendant 16 heures. 20 2) Broyer à travers un tamis en utilisant un équipement approprié.

3) Ajouter les composés 4 et 5 et mélanger pendant 5 minutes.

4) Remplir des gélules convenables.

25 Exemple 51 - Solution parentérale

Composé Ingrédient mg/ml

1. Chlorhydrate de (+)-cis-3-(acétyloxy)-2,5-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-

30 (diméthylamino)éthyl]-naphto-

[1,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one 10

2. Alcool benzylique 10 3- Sorbitol 38 4. Acide chlorhydrique q.s.p. pH 3-7

35 5. Hydroxyde de sodium q.s.p. pH 3-7

6. Eau pour infection q.s. à 1 ml

Claims (1)

1. -48-

   10

   25

   *0

   s

   - REVENDICATIONS -

   1 - Procédé de fabrication de naphto[1,2-b]-1,4-thiazépinones, répondant à la formule générale :

   Ri dans laquelle R,j est un radical phényle substitué par 1 à 3 radicaux alcoxy inférieurs ou 1 à 3 atomes d'halogène, R2 est un radical hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, cycloalkylcarbonyloxy inférieur,

   150 0

   Il li

   -0-C-0-(alkyle en C^-C^) ou -0-0(CH2)m-0-(alkyle en

   C^-C^); R^ et R^ représentent indépendamment chacun un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur ou, ensemble, un noyau de pipéridine ou de pyrrolidine, 20 n est un nombre de 2 à 4 et m est 1 ou 2, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste : a) à faire réagir un composé de formule générale:

   ii dans laquelle R^ est tel que décrit plus haut, avec un composé de formule générale :

   9?

   -4-9-

   ^R3

   Z!CH2)n»

   xr4 111

   dans laquelle R^ et n sont comme ci-dessus et Z est un atome d'halogène, et éventuellement "b) à séparer un racémate d'un composé obtenu de formule générale :

   10

   oh ce?

   1 °SR3

   15 (ch2)n<

   le

   \

   R4

   dans laquelle R^, R^, R^ et n sont tels que décrits plus haut, en énantiomères optiquement actifs, et/ou 20 c) à faire réagir un sel de métal alcalin d'un composé de formule le avec un agent alkylant inférieur,

   ou d) à faire réagir un composé de formule le avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur, un halogé-

   25 nure d'alcanoyle inférieur, un (alkyl en c1-c5)-halo-

   formiate, un halogénure d1(alcoxy en C1_3)-acétyle ou de propionyle ou un halogénure d'acide cycloalkylcarboxylique inférieur, et/ou e) à convertir un composé de formule I ainsi 30 obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

   2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de configuration cis.

   -50-

   3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de configuration (+)-cis.

   4- - Procédé selon l'une quelconque des reven dications 1 à 3, caractérisé en ce que est un 4~ alcoxyphényle inférieur et R2 est un radical hydroxy, alcoxy inférieur, cycloalkylcarbonyloxy inférieur,

   0

   0-C(CH2)m-0-(alkyle en C^-Cj) ou

   S

   -0-C-0-(alkyle en

   5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 è 3, caractérisé en ce que R^ est un ra dical 4—alcoxyphényle inférieur, R2 est un radical al-canoyloxy inférieur, n est 2 ou 3 et R^ et R^ représentent chacun indépendannent un radical alkyle inférieur.

   6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R^ représente 4—mé thoxyphényle ou 4— éthoxyphénjrle, R2 représente acétyloxy ou propionyloxy n est 2 et R^ et R^ représentent chacun le radical mé-thyle ou éthyle.

   7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R/j est un 4—méthoxyphényle, R2 est acétyloxy et R^ et R^_ sont chacun un radical méthyle.

   8 - Procédé selon la revendication t, caractérisé en ce qu'on prépare une (+)-cis-5-[2-(dinéthylamino )éthyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4—méthoxyphényl) naphto[l ,2-b]-1 ,4~thiazépin-4-(5H)-one.

   9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare une (+)-cis-3-(acétyloxy)-2^ 3-dihydro-2-(4—méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)-étliyl]naphto[.1,2-b]-1,4~thiazépin-4-(5H)-one.

   10 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare une (+)-cis-2,3-dihydro-3-

   -S»

   1

   -51-

   hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-naphto[1,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one.

   11 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare une (+)-cis-(acétyloxy)-

   5 2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-diméthylamino)-éthyl]-naphto[l,2-b]-1,4-thiazépin-4(5H)-one.

   12 - Procédé de préparation d'un médicament devant servir en particulier pour lutter ou empêcher l'ischémie et/ou une haute tension artérielle, carac-

   10 térisé en ce qu'il consiste à mettre sous la forme d'un dosage galénique, un composé de formule I défini dans la revendication 1 ou son sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs autres produits thérapeuticuement utiles.

   15 13 - Composé caractérisé en ce qu'il répond

   à la formule générale :

   cLQ

   11

   25 dans laquelle est un radical phényle substitué par 1 à 3 radicaux alcoxy inférieurs ou 1 à 3 atomes d'halogène. ORIGINAL