KR900003369B1

KR900003369B1 - 나프토 티아제핀온

Info

Publication number: KR900003369B1
Application number: KR1019870001641A
Authority: KR
Inventors: 모하크시 에르노; 필립 오브리엔 제이
Original assignee: 호프만-라 롯슈 인코포레이티드; 존 에스. 삭스
Priority date: 1986-02-26
Filing date: 1987-02-26
Publication date: 1990-05-16
Also published as: EP0234561A3; PT84358A; MC1792A1; NO167285B; FI870796A0; NO870782D0; PT84358B; ZA871144B; FI870796A7; NZ219386A; JPS62205067A; NO870782L; HUT45241A; CA1272717A; NO167285C; DK93787D0; PH23214A; KR870007905A; AU6925587A; US4652561A

Abstract

내용 없음.

Description

나프토 티아제핀온

본 발명은 허혈 및 고혈압치료제로 유용한 일반식(I)의 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀온 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁은 1개 내지 3개의 저급 알콕시그룹 또는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, R₂는 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 사이클로알킬카보닐옥시,

(C₁-C₅알킬)

이며, R₃및 R₄는 각기 독립적으로 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이거나, 함께는 피페리딘 또는 피롤리딘환을 형성하고, n은 2 내지 4이며, m은 1 또는 2이다. 상기 화합물은 칼슘 통로 차단제로서 활성이므로, 허혈 치료제 및 혈압 저하제로서 유용하다.

본 명세서에서, "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등이다. 또한 알킬그룹내의 탄소수는 "C₁-C₃알킬"에서와 같이 표시되고, 이는 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹을 나타낸다. "저급 알콕시"란 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 저급 알콕시그룹으로, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등이다. "할로겐"이란 용어는 네개의 할로겐원자, 즉 브롬, 염소, 불소 및 요오도를 나타낸다. "저급 알카노일옥시"란 용어는 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알카노일옥시그룹으로, 예를 들어 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소프로피오닐옥시 등이다. "저급 사이클로알킬"이 란 용어는 탄소수 3 내지 6의 저급 사이클로알킬그룹으로, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. "페닐 저급 알킬"이란 용어는 페닐로 치환된 저급 알킬로, 예를 들어 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸 등이다.

상기 일반식에서 사용된 굵은선(-)은 황 및 질소-함유 환의 평면 위에 존재하는 치환체를 나타내고, 점선(…………)은 황 및 질소-함유 환의 평면 아래에 존재하는 치환체를 나타낸다.

일반식(I)의 화합물은 2-및 3-위치에서 2개의 비대칭 중심을 함유한다. 따라서 일반식(I)의 화합물은 시스 또는 트랜스 이성체인 입체이성체일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "시스"란 용어는 R₁및 R₂치환체가 모두 황 및 질소-함유 환의 동일 평면상에 있는 화합물을 나타낸다. "(+)-시스"란 용어는 본 발명의 (+)-시스 화합물인 (2S,3S)-3-(아세틸옥시 )-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온의 배위와 유사한 절대 배위를 갖는 에난티오머를 나타낸다.

일반식(Ia)의 화합물은 본 발명의 (+)-시스 화합물이다.

상기 식에서 R₁, R₂, R₃, R₄및 n은 상기 정의한 바와 같다.

일반식(Ib)의 화합물은 일반식(Ia)화합물의 에난티오머 및 본 발명의 (-)-시스 화합물이다.

상기 식에서 R₁,R₂,R₃,R₄및 n은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 바람직한 화합물은 시스 화합물이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 (+)-시스 화합물이다.

본 명세서에서 사용된 "트랜스"란 용어는 R₁및 R₂치환체가 서로 황 및 질소-함유 환의 평면의 반대쪽에 있는 일반식(I)의 화합물을 나타낸다.

일반식(Ic)의 화합물은 본 발명의 트랜스 화합물이다.

상기 식에서 R₁,R₂,R₃,R₄및 n은 상기 정의한 바와 같다.

일반식(Id)의 화합물은 일반식(Ic)화합물의 에난티오머이고, 본 발명의 또 다른 트랜스 화합물이다.

일반식(I)의 바람직한 화합물은 R₁이 4-저급 알콕시페닐이고, R₂는 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 사이클로알킬카보닐옥

또는

인 화합물이다. 물론 상기 지적한 바와 같이, 시스 화합물이 바람직하며, (+)-시스 화합물이 특히 바람직하다.

기타의 더욱 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R_l이 4-저급 알콕시페닐이고 R₂가 저급 알카노일옥시이며 n이 2 또는 3이고 R₃및 R₄는 각기 독립적으로 저급 알킬인 화합물이다. 이들 중에서, 상기 지적한 바와같이, 시스 화합물이 바람직하며 (+)-시스 화합물이 특히 바람직하다.

훨씬 더 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R₁이 4-에톡시페닐, 또는 더욱 바람직하게는 4-메톡시페닐이고, R₂가 프로피오닐옥시, 또는 더욱 바람직하게는 아세틸옥시이며, n이 2이고, R₃및 R₄는 각기 에틸, 또는 더욱 바람직하게는 메틸인 화합물이다. 이들 중에서, 상기 지적한 바와 같이, 시스 화합물이 바람직하며 (+)-시스 화합물이 특히 바람직하다.

일반식(I)화합물의 예는 다음과 같다 : (+)-시스-2,3-디하이드로-3-메톡시-5-[2-(디메틸아미노)-에틸]-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-2,3-디하이드로-3-[4-(메톡시아세틸)옥시]-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-3-[(에톡시카보닐)옥시]-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-3-[(사이클로프로필카보닐)옥시]-2,3-디하이드로-5-[2-(디메틸아미노)에틸-2-(4-메톡시페닐)나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-3-(아세틸옥시)-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-5-[3-(디메틸아미노) 프로필-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (-)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-에톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (-)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-트랜스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-트랜스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 및 (±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-[메틸(페닐메틸) 아미노]에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온.

더욱 바람직한 일반식(I)의 화합물은 다음과 같다 : (±)-시스-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 및 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노) 에틸] 나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4 (5H)-온.

가장 바람직한 일반식(I)의 화합물은(+)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온.

본 발명에 따라서, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 a) 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시키고 경우에 따라 b) 수득된 일반식(Ie)화합물의 라세미체를 그의 광학적 활성 에난티오머로 분할시키고/시키거나, c) 일반식(Ie)화합물의 알칼리금속염을 저급 알킬화제와 반응시키거나, d) 일반식(Ie)의 화합물을 저급 알카노산 무수물, 저급 알카노일 할라이드, C₁-C₅알킬할로포르메이트, C₁-C₃-알콕시아세틸 또는 프로피오닐 할라이드, 또는 저급 사이클로알킬카복실산 할라이드와 반응시키고/시키거나, e) 수득된 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시켜수득할 수 있다.

상기 식에서 R₁, R₃, R₄및 n은 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐이다.

상기 일반식(II)의 화합물은 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ie)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기 식에서 R₁, R₃, R₄및 n은 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.

상기 반응은 일반식(II)화합물의 나트륨염 또는 더욱 바람직하게는 칼륨염과 같은 알칼리금속염을 메틸아세테이트 또는 더욱 바람직하게는 에틸아세테이트와 같은 극성 유기용매중에서 약 40°내지 약 80。또는 사용된 용매의 환류온도(에틸아세테이트의 경우에 77℃)에서 약1시간 내지 약 17시간 동안 일반식(III)의 아미노알킬 할라이드(바람직하게는 클로라이드)와 반응시켜 수행한다. 반응은 아세톤중의 수산화칼륨 또는 더욱 바람직하게는 아세톤 또는 저급 알킬아세테이트중의 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 일반식(Ie)화합물의 분리는 결정화와 같은 통상적 방법으로 수행될 수 있다.

일반식(Ie)화합물의 이하에 기술한 일반식(I)의 기타 화합물로의 전환에 앞서, 라세미체로서 수득된 일반식(Ie)의 화합물을 그의 광학적 활성 에난티오머로 분할시킬 수 있다. 일반식(Ie)의 특정 화합물, 즉(± )-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐 )-5-[2-(디메틸아이노)에틸]나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온의 분할은 하기 도식 I에 도시되어 있다. 일반식(Ie)의 기타 화합물의 분할은 다른 통상적 분할시약을 요구할 수 있다.

[도식 I]

상기 식에서 [S-(R,R)]tar은 d-타타르산이고, [R-(R,R)]tar은 1-타타르산이며, (+) B 및 (-) B는 각기 일반식(Ie')화합물의 (+)-및 (-)-에난티오머로서, 즉 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온이다.

상에 도식 I과 관련하여 메탄올과 같은 저급 알칸올중의 일반식(Ie')의 라세미체를 S-(R,R)-2,3-디하이드록시 부탄디오산이라고도 하는 d-타타르산과 같은 분할시약의 열 메탄올성 용액으로 처리하고, 수득되는 용액을 약 실온에서 결정화시킨다. 결정은 분할시약 및 일반식(Ie')화합물의 (-)-에난티오머의 염으로 이루어져 있다. 상기 염은 도식(I)에서 일반식(V)로 나타낸다. 가용성 염은 일반식(Ie')화합물의(+)-에난티오머 및 분할시약의 염이다. 이는 상기 도식 I에서 일반식(IV)의 용액이다.

상기 일반식(IV)의 용액을 농축시키고 물중에서 수산화나트륨 또는 더욱 바람직하게는 진한 수산화암모늄과 같은 염기로 처리하고 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매로 추출하고 농축시켜 도식 I의 일반식(VI)의 조 (+)-에난티오머를 수득한다. 이어서 일반식(VI)의 조 (+)-에난티오머를 메탄올과 같은 저급 알칸올의 열용액에서 용해시키고 수득되는 용액을 메탄올중에서 R-(R,R)-2,3-디하이드록시 부탄디오산이라고도 하는 1-타타르산과 같은 분할시약으로 처리하여 정제할 수 있다. 상기 분할시약 및 일반식(VII)의(+)-에난티오머의 염이 수득된다. 이 염을 물에 현탁시키고 진한 수산화암모늄과 같은 염기로 처리하여,수득되는 현탁액을 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매로 추출할 수 있다. 일반식(Ie")의 (+)-에난티오머는 용액으로부터 용매를 제거하여 분리시킬 수 있고일반식(Ie)화합물의 제조를 위한 상기 반응에 사용될 수 있다.

일반식(V)의 염을 물중에서 수산화나트륨 또는 더욱 바람직하게는 진한 수산화암모늄과 같은 염기로 처리한 후 수성 현탁액을 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매로 추출하고 농축시켜 일반식(Ie")의 (-)-에난티오머를 수득할 수 있다. 이 (-)-에난티오머는 또한 일반식(Ie)화합물의 제조를 위한 상기 반응에 사용될 수 있다.

R₂가 저급 알콕시인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ie)화합물의 나트륨염과 같은 알칼리금속염(일반식(Ie)화합물을 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물과 반응시켜 제조)을 톨루엔 또는 더욱 바람직하게는 벤젠과 같은 방향족 용매중에서 약 환류온도에서 약 10분 내지 약 2시간 동안 디알킬설페이트, 더욱 특히 디메틸설페이트와 같은 저급 알킬화제와 반응시켜 수득할 수 있다. 수득되는 일반식(I)의 화합물은 결정화와 같은 통상적 방법으로 분리시킬 수 있다.

일반식(Ie)의 화합물은 임의로 피리딘, 트리에틸아민, 또는 디메틸아닐린과 같은 염기의 존재하에서 실온내지 약 115℃까지의 온도에서 프로피온산 무수물 또는 아세트산 무수물과 같은 저급 알카노산 무수물, 또는 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴브로마이드와 같은 저급 알카노일 할라이드와 반응시켜 아실화할 수 있다.

또한 R₂가

인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ie)의 화합물을 피리딘과 같은 염기성 용매중에서 빙욕온도에서 메틸클로로포르메이트와 같은 C₁-C₅-알킬할로포르메이트와 반응시켜 수득할 수 있다. 수득되는 일반식(I)의 화합물은 결정화와 같은 통상적 방법으로 분리시킬 수 있다.

R2가

인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ie)의 화합물을 피리딘과 같은 염기성 용매중에서 약 빙욕온도에서 에톡시아세틸 클로라이드와 같은 C₁-C₃-알콕시아세틸 또는 프로피오닐 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 수득되는 일반식(I)의 화합물은 결정화와 같은 통상적 방법으로 분리시킬 수 있다.

R₂가 사이클로알킬카보닐옥시인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ie)의 화합물을 피리딘과 같은 염기성 용매중에서 약 빙욕온도에서 약 1 내지 약 17시간 동안 사이클로프로판카복실산 클로라이드와 같은 사이클로알킬카복실산 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 수득되는 일반식(I)의 화합물은 추출과 같은 통상적 방법으로 분리시킬 수 있다.

R₂가 하이드록시 이외의 것인 일반식(I)의 화합물은 아세트산, 옥살산, 말론산, 타타르산, 말산, 시트르산, 락트산, 말레산 또는 푸마르산과 같은 유기산, 및 에틸아세테이트, 아세톤, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 유기용매로 처리하여 상응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 또한 R₂가 하이드록시 이외의 것인 일반식(I)의 화합물은 황산, 브롬화수소산 또는 더욱 바람직하게는 염산과 같은 무기산으로 처리하여 상응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있으며, 단 R₂치환체가 이러한 처리에 의해 분해되는 것을 제의한다. 수득되는 R₂가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물은 에틸아세테이트와 같은 적절한 유기용매중에서 상기한 유기산 또는 염산과 같은 무기산으로 처리하여 상응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

일반식(II)의 화합물은 하기 도식 II에 기재한 바대로 제조할 수 있으며, 여기서 R₁은 상기 정의한 바와같고, R₅는 저급 알킬이며 *는 비대칭 탄소원자이다.

[도식 II]

도식(II)에서 반응 설명과 관련하여 용어 "에리쓰로" 및 "쓰레오"는 일반식(X) 및 (XI)화합물의 2-및 3-위치에 존재하는 하이드록시 및 R₁치환체의 상대적 배위에 관한 것이다. 특히 용어 "에리쓰로"는 하이드록시 및 R₁치환체가 피셔 투영식(Fischer's Projection Formula)에서 2-및 3-위치사이의 결합의 동일면에 존재하는 화합물을 의미한다. 용어 "쓰레오"는 하이드록시 및 R₁치환체가 피셔 투영식에서 2-및 3-위치사이의 결합 반대면에 존재하는 일반식(X) 및 (XI)화합물을 의미한다. 일반식(XI)에 에리쓰로 화합물의 피셔 투영식은 하기와 같다.

상기 식에서 R₁은 상술한 바와 같다.

일반식(XI)의 쓰레오 화합물의 피셔 투영식은 하기와 같다.

상기 식에서 R₁은 상술한 바와 같다.

후속되는 반응 설명에서, 일반식(X) 및 (XI)의 에리쓰로 화합물은 라세미체 형태로 수득되며 라세미체 형태로 더 반응한다. 일반식(X) 및 (XI)의 쓰레오 화합물은 라세미체 형태로 수득되며 라세미체 형태로 더 반응한다.

도식(II)와 관련하여, 일반식(VIII)의 2-아미노나프틸렌-1-티올을 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 일반식(X)의 화합물을 수득한다.

상기 식에서 R₁, R₅및 *는 상술한 바와 같다.

반응은 아르곤 또는 바람직하게는 질소 대기하에서 약 1 내지 약 20시간 동안 약 80 내지 140℃의 온도에서 촉매량의 염기 탄산칼륨 존재하에, 용매 부재하 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠 또는 아세토니트릴과 같은 방향족 용매 존재하에서 수행한다. 반응물의 몰비는 정해져 있지 않다. 바람직하게는 반응물을 1 : 1몰비로 사용한다.

반응을 비극성 유기용매, 바람직하게는 톨루엔중에서 수행하는 경우에 일반식(X)의 에리쓰로 및 쓰레오 화합물이 생성된다. 이러한 혼합물은 에틸아세테이트와 같은 극성 유기용매중에서 무수 염화수소와 같은 무기 무수산으로 처리하여 분리하여 에리쓰로 화합물의 염산염을 수득할 수 있다. 에리쓰로 화합물의 염산염은 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 에리쓰로 화합물을 수득할 수 있다.

반응을 촉매량의 염기 탄산칼륨 존재하에 아세토니트릴중에서 수행하는 경우에 일반식(X)의 쓰레오 화합물이 생성된다. 일반식(X)의 쓰레오 화합물은 반응 혼합물을 크로마토그래피시킨 다음 재결정화시켜 분리할 수 있다.

상술한 바와 같이 일반식(X)화합물은 사용된 반응 조건에 따라 에리쓰로와 쓰레오 화합물의 혼합물 또는 쓰레오 화합물로서 수득될 수 있다.

일반식(X)의 에리쓰로 화합물은 통상적인 가수분해법으로 예를 들어 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 처리하거나, 수산화칼륨 또는 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 알칼리염기로 처리하여 일반식(XI)의 에리쓰로 화합물로 가수분해시킬 수 있다. 반응은 알탄올(예 : 프로판올 또는 바람직하게는 에탄올)과 같은 극성 유기용매중에서 약 10분 내지 약 1시간 동안 환류하면서 수행한다. 생성물의 분리는 결정화와 같은 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.

일반식(XI)의 에리쓰로 화합물은 약 12 내지 약 72시간 동안 환류하면서 벤젠, 크실렌 또는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 용매중에서 P-톨루엔설폰산과 같은 촉매량의 산 존재하에 반응시켜 하기 일반식(II')의 라세미체로 폐환시킬 수 있다.

(상기 식에서 R₁은 상술한 바와 같다)

일반식(II')화합물의 분리는 재결정화와 같은 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.

일반식(X)의 쓰레오 라세미체는 수성 황산과 같은 수성 무기산중에서 환류하에 가열하여 일반식(II")의 라세미체로 폐환시킬 수 있다.

상기 식에서 R₁은 상술한 바와 같다.

일반식(Ⅱ)화합물의 분리는 재결정화와 같은 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.

상술한 반응에서, 일반식(II)화합물은 일반식(II')의 시스 라세미체 또는 일반식(Ⅱ)의 트랜스 라세미체로 지정된다.

상술한 반응에서 일반식(II')화합물을 사용하면 본 발명의 일반식(I)의 시스 화합물이 생성된다.

상술한 반응에 일반식(II")화합물을 사용하면 본 발명의 일반식(I)의 트랜스 화합물이 생성된다.

일반식(VIII)의 화합물, 즉 2-아미노-나프탈렌-1-티올은 다음과 같이 제조할 수 있다. 수산화칼륨 또는 더욱 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 염기 및 에틸렌글리콜과 같은 알킬렌글리콜의 용액에 공지의 화합물이며 공지의 방법에 따라 제조될 수 있는 2-아미노벤조[q벤조티아졸을 가한다. 혼합물을 질소와 같은 불활성 대기하에서 약 10 내지 약 25시간 동안 환류가열시키고 물로 희석시킨 후 아세트산으로 중화시킨다. 수성 현탁액을 에테르로 추출하고 용매를 제거한다. 일반식(VIII)의 화합물, 즉 2-아미노나프탈렌-1-티올을 잔사로부터 통상적 방법으로 수득한다.

일반식(IX)의 화합물은 공지의 화합물이거나 공지방법에 따라 제조할 수 있다. 일반식(IX)화합물의 예는 다음과 같다 : 트랜스-3-(P-메톡시페닐)글리시데이트 및 트랜스-3-(P-에톡시페닐)클리시데이트 일반식(III)의 화합물은 공지의 화합물이거나 공지 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반식(III)화합물의 예는 다음과 같다 : 2-디메틸아미노에틸 클로라이드, 2-디메틸아미노에틸 브로마이드, 2-디에틸아미노에틸 클로라이드, 2-디프로필아미노에틸 클로라이드 및 3-디메틸아미노프로필 클로라이드.

일반식(I)의 화합물은 그의 약제학적으로 허용하는 산부가염과 함께 칼슘 길항제, 더욱 특히 칼슘 통로차단제이며, 따라서 허혈 치료 및 혈압 저하에 유용하다. 또한 특정예에서 일반식(I)의 화합물은 하기한 ATP 아제시험에서 칼모듈린 길항제 활성을 나타내며, 이 활성도 유익하다. 이의 약리학적으로 유용한 활성은 이하에 기재된 표준공정을 사용하여 온혈 동물에서 나타낸다.

자발적 고혈압성 쥐에서의 혈압저하활성

각 시험에 6마리에 숫 SH 쥐를 사용한다. 체중을 기록한다. 마취되지 않고 홀더(holder)내에 감금된 쥐의 꼬리로부터 수축성 혈압(mmHg)의 6개의 예비 약제 대조군 기록을 측정한다. 쥐를 미리 32 내지 34℃에서 5 내지 10분간 가열한다. 수축성 혈압을 폐쇄 커프(occlusion cuff)로 측정한다.

본 화합물을 화합물 5%를 함유하고 나머지는 아카시아검인 조성물로 하여 쥐에게 경구투여한다. 경구투여 후 쥐의 혈압을 몇시간 동안 측정한다,

혈압을 감소시키는 화합물의 능력 측정이 그의 고혈압치료제로서의 능력척도이다.

상기 시험에서 본 발명 화합물의 활성은 하기 표 1에 기재한다.

기니아 피그 회장 시험-장성 수축

300 내지 400g의 숫기니아 피그를 기절시키고 출혈시킨다. 복부를 절개하여 말단 회장의 10 내지 15cm를 조심스럽게 분리하고 세정하여 하기 조성의 티로데 용액(Tyrode's solution)에 둔다 : NaCl(8g/l), KCl(0.2g/1) MgCl₂(0.2g/l) CaCl₂(0.2 g/l) NaH₂PO₄(0.05g/l) NaHCO₃(1.0g/l) 및 클루코즈(lg/l), 용액을 37℃로 유지시키고 95% O₂및 5% CO₂를 통기시킨다. 회장의 일부를 유리막대에 걸치고, 바깥쪽의 종근육층을 바로 격리시키는 장간막 부속물의 길이를 얇게 절개한다. 종근육을 놓여있는 원형근육으로부터 부드럽게 해부하여 분리시킨다(참조 : Rang, H.P. Ammals of N.Y. Academy of Science Vol,144, page756,(1964)). 조직을 한쪽 말단에서 조직 홀더에 고정시키고 다른 한쪽 말단을 장력변환기의 실에 연결시켜, 37℃로 유지시키고 95% O₂및 5% CO₂를 통기시킨 티로데 용액을 함유하는 근육욕에 현탁시킨다. 초기 500mg의 장력을 인가하고 조직을 시험개시전에 60분간 평형화시킨다. 이 기간중에 조직을 16분마다 세척한다. 16분 간격으로 각 제제를 2분간 80mMK의 욕 K⁺농도를 제공하기에 충분한 kcl과 함께 공격시킨후, 새로운 용액으로 세척한다. 전반적 시험을 통해서 K⁺공격은 16분 간격을 유지한다.

K⁺공격에 대한 반응이 안정화되면 시험화합물(포텐셜칼슘 이입 길항제)을 욕에 K⁺에 대해 노출 2분전및 노출중 2분간 도입시킨 후에 욕을 세정하고 새로운 용액으로 세척한다. 대수적으로 증가하는 포텐셜 길항제의 용량(l0^-4M까지)을 시험이 진행됨에 따라 투여한다.

근육의 장성 수축을 억제하는 화합물 능력의 측정은 이의 칼슘 통로 차단제로서의 활성의 척도가 된다. IC₅₀은 화합물이 근육의 장성 수축을 50%까지 억제하는 농도이다.

상기 시험에서의 본 발명 화합물의 활성은 하기 표 2에 나타낸다.

칼모듈린(CaM) 길항제 활성(ATP 아제 시험)

칼모듈린(CaM) 길항제 활성은 하기 시험에서 CaM-활성화된 Ca²⁺-Mg²⁺-ATP 아제 활성의 억제로부터 결정한다.

CaM-결핍 적혈구막의 제조

적혈구막은 하기 문헌에 따라 쥐로부터 제조한다(참조 : Lathra 등, Biocim. Biophys, Acta,418 : 180,1976). 충진된 적혈구를 0.17₂M 트리스-HCl(pH 7.6)로 3회 세척한다. 연막을 조심스럽게 제거한다. 0.172M 트리스-Hcl(pH 7.6)중의 50%적혈구 현탁액 20ml에 증류수 280ml를 가하여 적혈구의 용혈현상을유도한다. 27,000×g에서 30분간 원심분리시킨 후에 적혈구막을 펠렛으로 수득한다. 펠렛을 1mM 에틸렌글리콜 비스(ψ-아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA)을 함유하는 20mM 트리스-Hcl 완충제(pH 7.6)로 3회 세척한 후 EGTA를 생략해서 세척한다. 이로부터 수득된 거의 백색인 환영세포인 적혈구막을 18mM-18mM 히스티딘-이미다졸 완충제(pH 7.1)로 1회 세척하고, 수득되는 CaM-결핍 적혈구막의 펠렛을 상기 동일한 완충제에 현탁시켜 약 2mg/ml의 최종 단백질 농도를 수득한다.

Ca²⁺-Mg²⁺-ATP 아제 시험

여기서 사용된 ATP 아제 시험은 하기 문헌에 기재된 것과 거의 같다(참조 : Gopinath and Vincz :, Biochim Biophys, Res, Commun. 77 : 1203,1977). 최종 배양용적 1.0ml의 반응혼합물은 2mM ATP, 18mM-18mM 히스티딘-이미다졸 완충제(pH 7.1), 0.1mM EGTA, 3mM Mgcl₂, 80mlNacl, 15mM Kcl, 0.1mM 와바인, CaM, 200μg 적혈구 환영세포 단백질 및 시험 화합물을 함유한다. M²⁺-ATP 아제의 결정에 대한 것을 제외하고는 모든 튜브에 CaCl₂(0.2mM)를 존재시킨다. 반응은 ATP를 부가하여 개시되고 37℃에서 30분간 수행된다. 무기 포스페이트를 유리시켜 측정한다. 단백질은 하기 문헌의 방법을 사용하여 측정한다(참조 : Lowry 등, J. Biol Chem,193 : 265,1951).

CaM-결핍 적혈구막은 기초활성 이상에서 CaM에 의해 자극되는 Ca²⁺-Mg²⁺-ATP 아제를 초래시킨다. 기초 Ca²⁺-Mg²⁺-ATP 아제의 특이 활성은 약 10n몰의 무기 포스페이트/mg 단백질/분이고 최대 활성화된 효소의 특이활성은 40 내지 50n몰의 무기 포스페이트/mg 단백질/분이다.

CaM농도는 하기 시험에서 2 유니트(CaM 유니트는 Sigma Chemlcal Company에 의해 기재된 바와같다)로 두어진다. 시험화합물의 활성은 CaM-자극된 활성의 %억제율로서 계산된다. 농도-반응곡선은 %-억제율 대 시험화합물의 농도로부터 구성된다. IC₅₀은 그래프로부터 결정되며 이는 50% 억제를 야기시키는 시험화합물의 농도이다.

상기 시험에서의 본 발명화합물의 활성은 하기 표Ⅱ에 나타낸다.

[표 1]

SH 쥐에서의 수축성 혈압(SBP)

상기 표에서 용량은 경구로 50mg/kg이다.

상기 표에서 화합물은 하기 표와 같다 : A는 (+)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온이고, B는 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐 )-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온이다.

[표 2]

(기니아 피그 회장 시험-장성 수축) (ATP 아제시험)

상기 표에서, 화합물 A 및 B는 상기한 바와같고 다른 화합물들은 하기한 바와같다 : C=(±)-시스-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 : D = (± )-시스-3-(아세틸옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐 ) 나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 : E = (-)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐 )-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토 [1,2-b]-1,4-티아제틸-4(5H)-온 : F = (-)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-l,4-티아제핀-4(5H)-온 : G=(±)-트랜스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; H = (± )-트랜스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온.

본 명세서에 기술된 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 표준 약제학적 용량형태로 제조할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 예를들어 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 검, 폴리알킬렌 글리콜등인 무기 또는 유기 불활성 담체 물질과 같은 통상의 약제학적 담체물질과 함께 경구 또는 비경구 적용에 유용하다. 약제학적 제제는 정제 또는 캅셀제와 같은 고체형태, 또는 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 액체형태로 사용될 수 있다. 약제학적 보조물질을 가할 수 있고, 방부제, 안정화제, 수화제, 유화제, 또는 삼투압 변화용이거나 완충제로 작용하는 염을 함유할 수 있다. 약제학적 제제는 또한 기타의 치료학적 활성물질을 함유할 수도 있다.

본 발명은 또한 온혈동물에 칼슘 길항 활성을 유발시키기에 유효한 일반식(I) 화합물의 양을 투여하여 온혈동물에서 칼슘 길항 활성을 유발시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 유효량을 온혈동물에 투여하여 허혈중에 심근보존을 야기시킴으로써 혈압을 저하시키거나 허혈을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일일경구 용량은 본 분야의 전문가에 의해 결정될 수 있고, 딜티아잼의 용량에 상당한다. 정맥내 용량도 본 분야의 전문가에 의해 결정될 수 있고 딜티아잼의 용량에 상당한다. 그러나 용량은 개별적으로 변할 수 있고, 따라서 상기 제한은 본 발명의 영역을 제한시키려는 것은 아니다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 다른 언급이 없는한 모든 온도는 섭씨(℃)이다.

[실시예 1]

2-아미노벤조[ q ] 벤조티아졸

티오닐 클로라이드 160ml에 반응혼합물의 온도를 30 내지 40℃(내부온도)로 유지시키면서 N-(2-나프틸)-β-티오우레아 64.0g을 조금씩 가한다. 부가가 완결되면 추가의 티오닐 클로라이드 80ml를 가하고 혼합물을 50 내지 55。에서 4시간 가열시킨다. 이를 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 400ml로 희석시키고 여과한다. 물 400ml중의 여액을 진한 수산화 암모늄으로 염기성화시킨다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트300ml와 함께 진탕시킨 후, 생성물을 여과로 분리시키고 건조시켜 융점이 258 내지 260℃인 2-아미노벤조[q]벤조티아졸 54.lg(85%)을 수득한다.

[실시예 2]

2-아미노나프탈렌-1- 티올

물 30ml 및 에틸렌 글리콜 140ml 중의 수산화나트륨 30.0g 용액에 2-아미노벤조[q]벤조티아졸 18.0g을 가한다. 혼합물을 질소화에 20시간 환류가열시키고 물 80ml로 희석시킨다. 냉각시킨 후 혼합물을 여과시키고 여액을 빙욕에서 냉각시키고 아세트산으로 중화시킨다. 수성 현탁액을 에테르(3×200ml)로 추출하고 합한 추출물을 건조시킨다(황산 마그네슘). 용매를 제거하여 수득된 생성물에 헵탄(3×150ml)을 가하고 감압하에 용매를 제거한다(이 단계에서 미량의 아세트산이 제거된다). 2-아미노나프탈렌-1-티올의 수득량은 15.4g(97%)이고 융점은 108 내지 110℃이다. 상기 화합물의 시료를 에탄올로 재결정시키면 융점이 109내지 110^o이다. 이 화합물은 공기에 민감하므로 다음 합성단계에서 즉시 사용된다.

[실시예 3]

(±)에리쓰로-및 쓰레오-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸 에스테르

질소하에서 톨루엔 150ml중의 2-아미노-나프탈렌-1-티올 15.0g 및 트랜스-3-(P-메톡시페닐)글리시데이트 17.8g 혼합물을 17시간 교반 및 환류가열시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 (±)-에리쓰로-및 쓰레오-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산메틸 에스테르혼합물(상기 오일의 에리쓰로/쓰레오비는 NMR 분광분석결과 8 : 1이다) 35.0g(97%)을 수득한다. 표제 화합물의 혼합물을 에틸 아세테이트중 염화수소(무수)로 처리하면 융점이 172 내지 174^o인 (±)-에리쓰로-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티의-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸 에스테르 염산염31.7g(88%)이 수득된다. 시료를 메탄올-에테르로 재결정시키면 융점이 183 내지 185°(분해)이다.

원소분석

계산치 : C ; 60.07, H ; 5.28, N ; 3.34%

실측치 : C ; 59.87, H ; 5.35, N ; 3.33%

염산염(8.3g)을 묽은 수산화나트륨으로 처리하고 이 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고 용매를 제거하면 (±)-에리쓰로-[(2-아미노-1-나프탈레닐) 티오-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸 에스테르 7.5g(99%)이 수득된다. 이 화합물의 시료를 에테르로 결정화시키면 융점이 109 내지 110℃이다.

[실시예 4]

(±)-에리쓰로-[(2-아미노-1-나프탈레닐) 티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시케 닐) 프로파노산메틸에스테르

질소하에서 2-아미노나프탈렌-1-티올 14.1g 및 트랜스-3-(P-메톡시페닐)글리시데이트 16.6g 혼합물을 140℃에서 1시간 및 165。에서 6시간 교반 및 가열시킨다. 냉각시킨 후에 혼합물을 아세트니트릴-에틸아세테이트에 용해시키고 염화수소(무수)로 처리하면 융점이 170 내지 172°인 (±)-에리쓰로-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메에틸 에스테르 염산염 22.6g(67%)이 수득된다.

[실시예 3]

(±)-쓰레오-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸 에스테르

질소하에서 아세트니트릴 80ml중의 2-아미노나프탈렌-1-티올 5.3g, 트랜스-3-(P-에톡시페닐)클리시데이트 6.2g 및 탄산칼륨 0.69 혼합물을 2시간 환류하에 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 여과시키고 여액을 약 20ml 용적으로 농축시킨다. 결정을 여과로 분리시켜 융점이 211 내지 212인 2H-나프토[1.2-b]-1,4-티아진-3(4H)-온 1.4g을 수득한다. 상기 화합물 1.4g을 분리시킨 후에 모액을 감압하에 농축시켜 (±)-쓰레오-[(2-아미노-1-나프랄레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸 에스테르, 2H-나프토[1,2-b]-1,4-티아진-3(4H)-온 및 P-메톡시 벤즈알데히드의 혼합물 11.0g을 수득한다. 혼합물을 실리카겔 120g을 사용하여 컬럼상에서 크로마토그래프한다. 컬럼을 메틸렌클로라이드 75ml씩으로 용출시킨다. 처음에서 6개의 분획을 모아 용매를 감압하에 제거하여 오일 1.1g을수득하고, 이의 핵자기공명 스펙트럼은 P-메톡시벤즈알데히드와 동일하다. 또한 칼럼을 동일한 용매로 용출시켜(분획 7 내지 19) 2H-나프토[1.2-b]-1,4-티아진-3(4H)-온 1.0g을 수득한다. 이 화합물의 시료를 에탄올로 재결정시키면 융점이 211 내지 212°이다. (±)-쓰레오-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸 에스테르는 상기 컬럼을 메틸렌 클로라이드로 더 용출시켜 수득한다. 메틸렌 클로라이드 분획물 20 내지 35를 혼합시키고 용매를 감압하에 제거하면 (±)-쓰레오-[(2-아미노-1-나프랄레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸 에스테르1.2g이 수득되고, 이를 에틸 아세테이트중의 염화수소(무수)로 처리하면 융점이 139 내지 140°인 (±)-쓰레오-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸 에스테르의염산염 1.1g(85%)이 수득된다. 염산염(1.1g)을 묽은 수산화나트륨으로 처리하고 이 수성 현탁액을 에틸아세테이트로 추출하고 용매를 제거하면 (±)-쓰레오-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸 에스테르 1.0g이 수득된다. 이 화합물의 시료를 에테르-석유 에테르로 재결정시키면 융점이 32 내지 34°이다.

원소분석

계산치 : C ; 65.78, H ; 5.52, N ; 3.65%

실측치 : C ; 65.71, H ; 5.54, N ; 3.57%

[실시예 6]

(+)-에리쓰로-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐) 프로파노산

에탄올 150ml중의 (±)-에리쓰로-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸 에스테르 22.0g 및 1N 수산화나트륨 36ml 혼합물을 30분간 환류가열시킨다. 에탄올 약 100ml를 제거한 후에 혼합물을 물(60ml)로 희석시키고 에테르(100ml)로 추출한다. 수용액을 냉각시키고 아세트산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 감압하에 제거하여 (±)-에리쓰로-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 19.0g을 수득하고 이를 아세토니트릴로 재결정시키면 융점이 171 내지 173°인 순수한 (±)-에리쓰로-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시 페 닐) 프로파노산 17.1g(81%) 이 수득된다.

·원소분석

계산치 : C ; 65.03, H ; 5.19, N ; 3.79%

실측치 : C ; 64.83, H ; 5.35, N ; 3.76%

[실시예 7]

(±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토-[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

톨루엔 150ml중의 (±)-에리쓰로-[(2-아이노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 2.0g 및 P-톨루엔설폰산 결정 몇개의 혼합물을 72시간 환류가열시킨다. 용매를 제거하여 융점이 208 내지 210℃인 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 1.7g(89%)을 수득한다. 시료를 에틸 아세테이트로 재결정시키면 융짐이209 내지 210℃이다.

원소분석

계산치 : C ; 68.37, H ; 4.88, N ; 3.99%

실측치 : C ; 68.36, H ; 4.96, N ; 4.40%

[실시예 8]

(±)-트랜스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐) 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

(±)-쓰레오-[(2-아미노-1-나프탈레닐)티오]-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노산 메틸에스테르 2.0g 및 20%수성 황산 200ml의 혼합물을 1.5시간 교반 및 환류가열시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과로 분리시키고 아세트니트릴로 재결정시켜 융점이 232 내지 234℃인 (±)-트랜스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐) 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 0.9g(47%)을 수득한다.

원소분석

계산치 : C ; 68.37, H ; 4.88, N ; 3.99%

실측치 : C ; 68.09, H ; 4.86, N ; 4.06%

[실시예 9]

(±)-시스-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐) 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

에틸아세테이트 30ml중의 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 1.4g, 분말화 탄산칼륨 0.6g 및 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 0.5g혼합물을 3시간 교반 및 환류가열시킨 후, 추가로 2-디메틸아미노에틸 클로라이드0.150g을 2시간 간격으로 2회 가한다. 혼합물을 총 12시간 동안 환류가열시킨 후 실온으로 냉각시키고 여과시킨다. 여액을 에틸아세테이트로 희석하고 염수(40ml)로 세척하고 건조시킨다(황산 마그네슘). 용매를 제거하여 생성물 1.7g을 수득하고 이를 에틸 아세테이트-에테르로 결정화시킨 후에 융점이 148 내지 149℃인 (±)-시스-5-[2-(디메틸아미노) 에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온1.3g(81%)을 수득한다.

원소분석

계산치 : C ; 68.23, H ; 6.20, N ; 6.63%

실측치 : C ; 68.03, H ; 6.11, N ; 6.5496

상기 염기(1.3g)를 에틸 아세테이트중의 염화수소(무수)로 처리하여 염산염을 수득하고, 이를 아세톤-에틸 아세테이트로 재결정시켜 융점이 267 내지 268℃인 (±)-시스-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염1.39(83%)을 수득한다.

원소분석

계산치 : C ; 62.80, H ; 5.71, N ; 6.10%

실측치 : C ; 62.76, H ; 5.87, N ; 6.04%

[실시예 10]

(± )-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐 )-5-[2-(디에틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-l,4-티아제핀-4(5H)-온

(±)-시스-5-[2-(디메틸아미노) 에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 1.1g 및 아세트산 무수물 20ml의 혼합물을 100℃에서 17시간 가열시킨다. 과량의 시약을 감압하에 제거하고 잔사는 묽은 수산화 나트륨 및 에틸 아세테이트에 분배한다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 건조시키고(황산 마그네슘) 용매를 제거하여 (±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 1.1g(99%)을 수득한다. 시료를 에테르로 결정화시키면 융점이 122 내지 124℃이다.

원소분석

계산치 : C ; 67.22, H ; 6.08, N ; 6.03%

실측치 : C ; 67.30, H ; 6.19, N ; 6.04%

상기염기(1.1g)를 에틸 아세테이트중의 염화수소(무수)로 처리하면 (±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노) 에틸] 나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 1.0g이 수득된다. 시료를 에탄올-에틸 아세테이트로 재결정시키면 융점이 238 내지 239℃이다.

원소분석

계산치 : C ; 62.33, H ; 5.83, N ; 5.59%

실측치 : C ; 62.14, H ; 5.84, N ; 5.56%

[실시예 11]

(±)-트랜스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노) 에틸] 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

에틸아세테이트 50ml중의 (±)-트랜스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 2.2g, 분말화 탄산칼륨 1.0g 및 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 0.8g 혼합물을 2시간 교반 및 환류가열시킨 후, 추가의 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 0.2g을 2시간 간격으로 3회 가한다. 혼합물을 총 12시간 환류가열시키고 용매를 감합하에 제거한다. 잔사를 물 및 메틸렌 클로라이드에 분배한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 세척하고 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 감압하에 제거하여 생성물 2.5g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 결정화시켜 융점이 160 내지 161℃인 (±)-트랜스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-에톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 20.g(76%) 을 수득한다.

원소분석

계산치 : C ; 68.23, H ; 6.20, N ; 6.63%

실측치 : C ; 68.01, H ; 6.41, N ; 6.76%

상기 염기(2.0g)를 에틸 아세테이트중의 염화수소(무수)로 처리하면 융점이 194 내지 195℃인 (±)-트랜스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 2.0g(92%)이 수득된다. 시료를 아세톤으로 재결정시키면 융점이 194 내지195℃이다.

원소분석

계산치 : C ; 62.80, H ; 5.71, N ; 6.m%

실측치 : C ; 62.69, H ; 5.59, N ; 6.28%

[실시예 21]

( ± )-트랜스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐 )-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

(± )-트랜스-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 1.lg 및 아세트산 무수물 20ml의 혼합물을 100。에서 17시간 가열한다. 과량의 시약을 감압하에 제거하고 잔사는 에틸 아세테이트 및 묽은 수산화나트륨에 분배한다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 제거하여 (±)-트랜스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노) 에틸]-나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 1.0g(91%)을 수득한다. 시료를 에테르-석유 에테르로 결정화시키면 융점이 122 내지 123℃이 다.

원소분석

계산치 : C ; 67.22, H ; 6.08, N ; 6.03%

실측치 : C ; 67.07, H ; 6.21, N ; 5.98%

상기 염기(1.0g)를 에틸 아세테이트중의 염화수소(무수)로 처리하면 융점이 156 내지 157℃인 (±)-트랜스-3-(아세틸옥시 )-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 0.7g(65%) 이 수득된다.

원소분석

계산치 : C ; 62.33, H ; 5.83, N ; 5.59%

실측치 : C ; 62.19, H ; 6.06, N ; 5.60%

[실시예 13]

(-)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-디에틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온[S-(R.R)]-2,3-디하이드록시 부탄디오에이트

메탄올 600ml 중의 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 11.9g의 열용액을 메탄올 200ML 중의 d-타타르산 4.23g의 열용액과 혼합한다. 맑은 용액을 실온에서 17시간 방치하면 결정화된다. 결정을 여과로 분리하고 건조시켜 융점이 195 내지 l97。(분해)인 생성물 8.5g을 수득한다. 에탄올로 재결정시키면 융점이 202내지 204℃분해)인 (-)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온[S-(R,R)]-2,3一디하이드록시 부탄디오에이트 세미하이드레이트 5.9g(72%)이 수득된다.[α]_D ²⁵-16.92°(c 0.56% : MeOH).

원소분석

계산치 : C ; 57.81, H ; 2.72, N ; 4.81%

실측치 : C ; 57.64, H ; 5.50, N ; 4.85%

[실시예 14]

(-)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

물 50ml 중의 (-)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온[S-(R, R) ]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 세미하이드레이트 5.9g을 진한 수산화 암묘늄으로 분해시킨다. 수득되는 현탁액을 메틸렌 클로라이드(3×100ml)로 추출한다. 합한 에틸렌 클로라이드 용액을 물(50ml)로 세척하고 건조시킨다(황산마그네슘).

용매를 제거하여 융점이 171 내지 171。인(-)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 4.2g(98%)을 수득한다.

[α]_D ²⁵-42.09℃(c 0.64% : MeOH). CDCl₃중에서 키랄 쉬프트 시약 Eu(TFC)₃의 존재하에 상기 표제 화합물의 100MHz NMR 스펙트럼은 상기 시료가 에난티오머로 순수함을 나타낸다.

원소분석

계산치 : C ; 68.23, H ; 6.20, N ; 6.63%

실측치 : C ; 68.09, H ; 6.21, N ; 6.64%

상기 염기(4.5g)를 에틸 아세테이트중의 염화수소(무수)로 처리하면 염산염이 수득되고, 이를 메탄올-에탄올로 재결정시키면 융점이 259 내지 261℃인 (-)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-에톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 4.3g(90%)이 수득된다. [α]_D ²⁵-20.45℃(c 0.518% : MeOH).

원소분석

계산치 : C ; 62.80, H ; 5.71, N ; 6,10%

실측치 : C ; 62.68, H ; 5.91, N ; 6.20%

[실시예 15]

(+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-에톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4 (5H)-온 [R-(R, R)-2,3-디하이드록시부탄디오에이트

상기 실시예 13에서 수득한 합한 모액을 농축 건조시킨다. 물 50ml 중의 잔사를 진한 수안화암모늄으로 분해시키고, 수득되는 현탁액을 메틸렌 클로라이드(3×100ml)로 추출한다. 합한 추출물을 물(50ml)로 세척하고 건조시킨다(황산 마그네슘). 용매를 제거하여 조(+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 7.6g을 수득한다. 상기 염기(7.6g)를 열 메탄올 380ml에 용해시키고 메탄올 100ml 중의 1-타타르산 2.7g의 열용액과 혼합한다.

용액을 실온에서 6시간 방치하면 결정화한다. 결정을 여과로 모으고 건조시켜 융점이 201 내지 203℃(분해)인 생성물 7.5g을 수득한다. 메탄올 700ml로 재결정시키면 융점이 202 내지 204℃(분해)인 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시--2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온[R-(R, R)]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 세미하이드 레이트 6.7g (82%)이 수득된다. [α]_D ²⁵+19.43℃(c 0.45%; MeOH).

원소분석

계산치 : C : 57.81, H : 5.72, N : 4.81%

실측치 : C : 57.69, H : 5.86, N : 4.88%

[실시예 16]

(+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-l,4-티아제핀-4-(5H)-온

물 50ml 중의 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸] 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

[R-(R, R)]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 세미하이드레이트 6.7g을 진한 수산화암모늄으로 분해시킨다. 수득되는 현탁액을 메틸렌 클로라이드(3×100ml)로 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 용액을 물(50ml)로 세척하고 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 제거하여 융점이 170 내지 172℃인 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-2(4-메톡시페닐)-5-[2-(디에틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]1,4-티아제핀-4(5H)-온 4.8g(98%)를 수득한다.

[α]_D ²⁵+39.98。(C 0.48%; MeOH).

원소분석

계산치 : C ; 68.23, H ; 6.20, N ; 6.63%

실측치 : C ; 68.04, H ; 6.20, N ; 6.74%

상기 염기(5.0g)를 에틸 아세테이트중의 염화수소(무수)로 처리하여 생성물을 수득하고, 이를 메탄올-에탄올로 재결정시키면 융점이 260 내지 262℃인 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]1,4-티아제핀-4((5H)-온 염산염 4.2g(78%)이 수득된다.

[α]_D ²⁵+18.52℃ C 0.54%; : MeOH).

원소분석

계산치 : C ; 62.80, H ; 5.93, N ; 6.10%

실측치 : C ; 62.60, H ; 6.16, N ; 6.11%

[실시예 17]

(-)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐 )-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

(-)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 3.0g 및 아세트산 무수물 5ml의 혼합물을 100℃에서 17시간 교반시킨다. 과량의 시약을 감압하에 제거하고 잔사에 빙수를 가한다. 수득되는 현탁액을 진한 수산화암모늄으로 염기성화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출물을 물(10ml)로 세척하고 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 감압하에 제거하여 (-)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 2.5g(83%)을 비결정성물질로서 수득한다. [α]_D ²⁵-10.1(c 0.57% : MeOH).

원소분석

계산치 : C ; 67.22, H ; 6.08, N ; 6.03%

실측치 : C ; 66.87, H ; 6.20, N ; 6.00%

상기 염기(2.5g)를 에틸 아세테이트중의 염화수소(무수)로 처리하면 염산염이 수득되고, 이를 아세톤-에테르로 재결정시키면 융점 이 228 내지 230℃인 (-)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아이노)에틸] 나프토[1,2-b]1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 2.4g이 수득된다.

[α]_D ²⁵2.42。(c 0.57%; MeOH)

원소분석

계산치 : C ; 62.33, H ; 5.83, N ; 5.59%

실측치 : C ; 62.20, H ; 6.05, N ; 5.57%

[실시예 18]

(+)-시스-3-3(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

(+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 3.6g 및 아세트산 무수물 6ml의 혼합물을 100^o에서 7시간 교반시킨다. 과량의 시약을 감압하에 제거하고 잔사에 빙수를 가한다. 수득되는 현탁액을 진한 수산화암모늄으로 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 용액을 물(15ml)로 세척하고 건조시킨다(황산 마그네슘) 용매를 감압하에 제거하고 비결정성 화합물로서 (+)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노) 에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 3.6g(98%)을 수득한다. [α]_D ²⁵+11.02(c 0.56% : MeOH).

원소분석

계산치 : C ; 67.22, H ; 6.02, N ; 6.03%

실측치 : C ; 66.96, H ; 6.20, N ; 5.96%

상기 염기(3.6g)를 에틸 아세테이트중의 염화수소(무수)로 처리하면 염산염이 수득되고, 이를 아세톤-에테르로 재결정시키면 융점이 229 내지 231℃인 (+)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아이노)에틸] 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 3.3g(87%)이 수득된다.

[α]_D ²⁵+4.72℃(C 0.52%; MeOH).

원소분석

계산치 : C ; 62.33, H ; 5.83, N ; 5.59%

실측치 : C ; 62.25, H ; 5.92, N ; 5.50%

[실시예 19]

(±)-시스-3-[(에톡시카보닐)옥시]-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

빙욕중에서 피리딘(수산화칼륨으로 건조시킨)10ml중의 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토-[1,2-b]-1,4-티아제핀-4-(5H)-온 0.8g 용액에 에틸 클로로포르메이트 0.4g을 적가한 후 냉동기내에서 밤새 보관한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사는 에테르 및 묽은 수산화 나트륨에 분배한다. 에테르 용액을 염수로 세척하고 건조시키고(황산 마그네슘)용매를 제거하여 (+)-시스-3-[(에톡시카보닐)옥시]-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1.2-b]-1,4-티아제핀-4(5H-온 0.9g(97%)을 수득한다. 시료를 에테르-석유 에테르로 결정화시키면 융점이 168 내지 169°이다.

원소분석

계산치 : C ; 65.57, H ; 6.11, N ; 5.67%

실측치 : C ; 65.41, H ; 6.31, N ; 5.53%

상기 염기(0.9g)를 아세톤중의 염화수소(무수)로 처리하면 융점이 138 내지 140℃(+)-시스-3-[(에톡시카보닐)옥시]-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디에틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 0.93 g(96%) 이 수득된다.

원소분석

계산치 : C ; 61.07, H ; 5.90, N ; 5.28%

실측치 : C ; 61.00, H ; 6.16, N ; 5.33%

[실시예 20]

(±)-시스-2,3-디하이드로-3-메톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-메톡시페닐)나프토 [1,2-d]-1,4-티아제핀-4 (5H)-온

벤젠 30ml중의 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 용액에 수소화나트륨(광유중 50% 분산액) 0.21g을 가하고 혼합물을 1시간 환류가열시킨다. 냉각시킨 후에 디메틸설페이트 0.6g을 상기 혼합물에 적가하고 실온에서 17시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수성 현탁액을 에틸 아세테이트(3×75ml)로 추출한다. 합한 용액을 염수(50ml)로 세척하고 건조시키고(황산 마그네슘) 용매를 감압하에 제거하여 잔사 0.9g을 수득한다.

잔사를 에테르로 결정화하면 미반응 티아제핀 출발물질 0.2g이 수득된다. 티아제핀 출발물질을 제거한후에 모액을 농축건조시키고 잔사를 아세톤중의 염화수소(무수)로 처리하면 염산염이 수득되며, 이를 아세톤으로 재결정시키면 융점이 242 내지 243。(±)-시스-2,3-디하이드로-3-메톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-l,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 0.35g(23%)이 수득된다.

원소분석

계산치 : C ; 63.48, H ; 6.18, N ; 5.92%

실측치 : C ; 63.29, H ; 6.01, N ; 5.89%

물중의 상기 염산염(0.35g)을 진한 수산화 암노늄으로 처리하고 수성현탁액을 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨다.(황산마그네슘) 용매를 제거하여 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-메톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-메톡시페닐 ) 나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4 (5H)-온 0.25g(78%)을 수득한다. 시료를 에테르-석유에테르로 결정화하면 융점이 118 내지 120℃이다.

원소분석

계산치 : C ; 68.79, H ; 6.47, N ; 6.42%

실측치 : C ; 68.89, H ; 6.55, N ; 6.32%

[실시예 21]

(+)-시스-2,3-디하이드로-3-[4-(메톡시아세틸)옥시]-2-(4-에톡시닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

피리딘(수산화칼륨으로 건조)25ml중의 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 2.0g 용액에 빙욕온도에서 메톡시아세틸 클로라이드 0.9g을 적가하고 혼합물을 상기 온도에서 밤새 유지시킨다. 이를 감압하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 묽은 수산화암모늄에 분배한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 건조시킨다.(황산 마그네슘)용매를 제거하여 비결정성 화합물로서 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-[ (4-메톡시아세틸)옥시]-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 2.3g(48%)을 수득한다.

원소분석

계산치 : C ; 65.57, H ; 6.11, N ; 5.66%

실측치 : C ; 65.56, H ; 6.13, N ; 5.56%

상기 염기(2.3g)를 아세톤중의 염화수소(무수)로 처리하면 염산염이 수득되고, 이를 아세톤으로 재결정시키면 융점이 241 내지 242°인 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-[(4-메톡시아세틸)옥시]-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸나포토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 2.3g이 수득된다.

원소분석

계산치 : C ; 61.06, H ; 5.88, N ; 5.27%

실측치 : C ; 60.88, H ; 5.92, N ; 5.24%

[실시예 22]

(±)-시스-3-[(사이클로프로필카보닐)옥시]-2,3-디하이드로-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

피리딘 25ml중의 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온2.0g용액에 빙욕온도에서 사이클로프로판-카복실산 클로라이드 0.9g을 적가하고 용액을 상기 온도에서 17시간 유지시킨다. 혼합물을 농축시키고 물중의 잔사를 진한 수산화암모늄으로 염기성화시킨다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트(3×60ml)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 전조시킨다(황산 마그네슘). 용매를 제거하여 비결정성 화합물로서 (±)-시스-3-[(사이클로프로필카보닐)옥시]-2,3-디하이드로-5-[2-(디메틸아미노)에틸-2-(4-메톡시페닐) 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 2.3g(100%) 을 수득한다.

원소분석

계산치 : C ; 68.55, H ; 6.16, N ; 5.71%

실측치 : C ; 68.31, H ; 6.22, N ; 5.63%

상기 염기(2.3g)를 아세톤중의 염화수소(무수)로 처리하면 융점이 186 내지 187℃인 (±)-시스-3-[(사이클로프로필카보닐)옥시]-2,3-디하이드로-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-l,4-티아제핀-4(5H)-염산염 1.7g(85%) 이 수득된다.

원소분석.

계산치 : C ; 63.81, H ; 5.93, N ; 5.31%

실측치 : C ; 64.01, H ; 6.14, N ; 5.58%

[실시예 23]

(±)-시스-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-에톡시페닐)나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

에틸 아세테이트 100ml중의 (+)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 4,4g탄산칼륨 2.0g 및 2-디에틸아미노에틸 1.8g의 혼합물을 2시간교반 및 환류가열시킨 후, 추가의 2-디에틸아미노에틸 클로라이드 0.5g을 2시간 간격으로 4회 가한다. 혼합물을 총 12시간 환류가열시킨 후, 실온으로 냉각시키고 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 건조시킨다(황산 마그네슘). 용매를 제거하여 생성물을 얻고 에테르로 재결정시키면 융점이 124 내지 125°인 (+)-시스-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 4.9g(87%)이 수득된다.

원소분석

계산치 : C ; 69.31, H ; 6.7l, N ; 6.22%

실측치 : C ; 69.35, H ; 6.58, N ; 6.16%

상기 염기(4.9g)를 아세톤중의 염화수소(무수)로 처리하면 융점이 211 내지 212 인 (±)-시스-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4-(5H)-온 염산염 4.5g(86%)이 수득된다.

원소분석

계산치 : C ; 64.12, H ; 6.42, N ; 5.75%

실측치 : C ; 63.91, H ; 6.49, N ; 5.52%

[실시예 24]

(±)-시스-3-(아세틸옥시)-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

(±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디에틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 2.5g 및 아세트산 무수물 2ml의 혼합물을 100。에서 17시간 교반 및 가열시킨다. 과량의 시약을 감압하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화시키면 융점이 211내지 212℃인 (±)-시스-3-(아세틸옥시)-5-[2-(디에틸아미노)에틸-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐) 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 2.5g(93%) 이 수득된다.

원소분석

계산치 : C ; 63.56, H ; 6.29, N ; 5.29%

실측치 : C ; 63.32, H ; 6.41, N ; 5.30%

물중의 상기 염산염 시료를 진한 수산화 암모늄으로 처리하고 수성 현탁액을 에테르로 추출한다. 에테르용액을 물로 세척하고 건조시킨다(황산 마그네슘). 용매를 제거하여 염기를 얻고, 이를 에테르로 결정화시키면 융점이 148 내지 149。인 (+)-시스-3-(아세틸옥시)-5-[2-(디에틸아미노)에틸-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온이 수득된다.

원소분석

계산치 : C ; 68.27, H ; 6.55, N ; 5.69%

실측치 : C ; 68.43, H ; 6.59, N ; 5.68%

[실시예 25]

(±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-5-[3-(디메틸아미노)프로필-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

에틸아세테이트 30ml중의 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐) 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 1.7g, 탄산칼륨 0.75g 및 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 0.7g의 혼합물을 2시간 교반 및 환류가열시킨 후, 추가의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 0.2g을 2시간 간격으로 4회 가한다. 혼합물을 총 12시간 환류 가열시킨 후 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 유기상을 분리시키고 염수로 세척하고 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 제거하여 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-5-[3-(디에틸아미노)-프로필]-2-(4-메톡시페닐) 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 2.lg(100%)을 수득한다. 시료를 에테르로 결정화시키면 융점이 123 내지 124℃이다.

원소분석

계산치 : C ; 68.78, H ; 6.46, N ; 6.42%

실측치 : C ; 68.92, H ; 6.44, N ; 6.43%

상기 염기를 아세톤중의 염화수소(무수)로 처리하면 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시(l-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-디아제핀-4(5H)-온 염산염 1.39(59%)이 수득된다. 시료를 아세토니트릴로 재결정시키면 융점이 234 내지 235℃이다.

원소분석

계산치 : C ; 63.48, H ; 6.18, N ; 5.92%

실측치 : C ; 63.68, H ; 6.30, N ; 6.30%

[실시예 26]

(±-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-(4-메톡시페닐) 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

(±-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 2.6g 및 아세트산 무수물 25ml의 혼합물을 100℃에서 17시간교반 및 가열시킨다. 과량의 시약을 감압하에 제거하고 잔사는 물중에 용해시킨다. 수성용액을 진한 수산화암모늄으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(3×75ml)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수(50ml)로 세척하고 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 제거하여 (±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-5-[3-(디메틸아미노)-프로필]-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 2.2g (84%)을 수득한다. 상기 화합물의 시료를 에테르로 결정화시키면 융점이 98 내지 99℃이다.

원소분석

계산치 : C ; 67.76, H ; 6.32, N ; 5.85%

실측치 : C ; 67.58, H ; 6.58, N ; 5.68%

상기 염기(2.2g)를 아세톤중의 염화수소(무수)로 처리하면 염산염이 수득되고이를 아세톤으로 재결정시키면 융점이 135 내지 l37℃인 (±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-5-[3-(디메틸아미노)프로필-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염1.2g(52%)이수득된다.

원소분석

계산치 : C ; 62.96, H ; 6.07, N ; 5.44%

실측치 : C ; 62.76, H ; 6.26, N ; 5.50%

[실시예 27]

(± )-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐 )-5-[2-[ 메틸(페닐메틸) 아미노]에틸] 나프토 [l,2-b]-1,4-티아제판-4(5H)-온

에틸 아세테이트 75ml중의 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 2.8g, 분말화 탄산칼륨 1.0g, 분말화 요오드화칼륨 1.3g 및 1ψ-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 클로라이드 1.5g의 혼합물을 2시간 교반 및 환류 가열시킨 후, 추가의 β-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 클로라이드 1.5g을 0.5g씩 2,3 및 10시간 간격으로 가한다. 혼합물을 총 17시간 환류 가열시킨 후 실온으로 냉각시키고 물로 희석시킨다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트(2×150ml)로추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (황산 마그네슘)여과시키고 용매를 제거하여 생성물 5.9g을 수득하고, 이를 실리카겔 80g을 사용하여 컬럼상에서 크로마토그래프한다. 컬럼을 30ml씩의 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 분획 5 내지 9를 합하고 용매를 감압하에 제거하여 비결정성 화합물로서 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-[메틸(페닐메틸)아미노)]에틸] 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 1.25g (32%)을 수득한다.

원소분석

계산치 : C ; 72.27, H ; 6.07, N ; 5.62%

실측치 : C ; 72.33, H ; 6.32, N ; 5.65%

[실시예 28]

(±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸] 나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온

피리딘 25ml중의 (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토-5-[2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸]-[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 1.5g의 용액에 빙욕온도에서 아세틸클로라이드 0.5g을 적가하고, 용액을 상기 온도에서 2시간 유지시킨다. 혼합물을 농축시키고 물중의 잔사를 진한 수산화암모늄으로 염기성화 시킨다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트용액을 염수로 세척하고 건조 시킨다. 용매를 제거하여 비결정성 화합물로서 조(±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)나프토-5-[2-[메틸(페닐메틸) 아미노]에틸]-[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 1.5g (92%)을 수득한다. 상기 염기(1.5g)를 아세톤중의 염화수소(무수)로 처리하여 융점이 228 내지 229℃인 (±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-[메틸(페닐에틸) 아미노]에틸] 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 염산염 1.1g (69%)을 수득한다.

원소분석

계산치 : C ; 66.71, H ; 5.78, N ; 4.86%

실측치 : C ; 66.30, H ; 5.71, N ; 4.83%

[실시예 29-정제]

1) 1항, 2항 및 4항의 성분들을 혼합시키고 물 또는 알콜중의 PVP로 과립화시킨다.

2) 과립화물을 45℃에서 건조시킨다.

3) 건조시킨 과립화물을 적절한 밀로 분쇄시킨다.

4) 5항의 성분을 가하여 3분간 혼합시킨 후 적절한 압착기로 압착시킨다.

[실시예 30-캅셀제]

1) 1항 내지 3항의 성분을 혼합하고 물로 과립화 시킨다. 45℃에서 밤새 건조시킨다.

2) 적절한 분쇄 장치를 사용하여 적절한 체를 통해 분쇄시킨다.

3) 4항 및 5항의 성분을 가하고 5분간 혼합시킨다.

4) 적절한 캅셀에 충진시킨다.

[실시예 31-비경구 용액]

Claims

하기 일반식(I)의 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀온 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염.

상기 식에서 R₁은 1개 내지 3개의 저급 알콕시 그룹 또는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, R₂는 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 사이클로알킬카보닐옥시,
(C₁-C₅알킬) 또는
이며, R₃및 R₄는 각기 독립적으로 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이거나 함께 피페리딘 또는 피롤리딘환을 형성하고, n은 2 내지 4이며, m은 1 또는 2이다.
제 1 항에 있어서, 시스-배위를 갖는 화합물.
제 2 항에 있어서,(+)-시스-배위를 갖는 화합물.
제 1 항 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, R₁이 4-저급 알콕시페닐이고 R₂는 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 사이클로알킬카보닐옥시,
또는
(C₁-C₅알킬)인 화합물.
제 1 항 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, R₁이 4-저급 알콕시페닐이고 R₂가 저급 알카노일옥시이며 n이 2 또는 3이고 R₃및 R₄는 각기 독립적으로 저급 알킬인 화합물.
제 5 항에 있어서, R₁이 4-메톡시페닐 또는 4-에톡시페닐이고 R₂가 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시이며 n이 2이고 R₃및 R₄는 각기 메틸 또는 에틸인 화합물.
제 6 항에 있어서, R₁이 4-메톡시페닐이고 R₂가 아세틸옥시이며 R₃및 R₄는 각기 메틸인 화합물.
(± )-시스-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온.
(± )-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐 )-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온.
(+ )-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐 )-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온.
(+)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐 )-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토 [1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온.
(± )-시스-2,3-디하이드로-3-메톡시-5-[2-(디메틸아미노) 에틸]-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-2,3-디하이드로-3-[4-(메톡시아세틸)옥시]-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디에틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-3-[(에톡시카보닐) 옥시]-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토 [1,2 -b]-l,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-3-[2-(사이클로프로필카보닐)옥시]-2,3-디하이드로-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(4-메톡시페닐)나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)온 ; (±)-시스-3-[(아세틸옥시)-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-5-[3-(디에틸아미노)-프로필-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-3-[(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-5-[3-(디메틸아미노)-프로필]-2-(4-메톡시페닐)나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (-)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디에틸아미 노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-트랜스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[l,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-트랜스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 ; (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-5-[2-[메 틸 (페닐메틸) 아미노]에틸] 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 및 (±)-시스-3-(아세틸옥시)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시페닐-5-[2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸]나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀-4(5H)-온 중에서 선택된 화합물.
하기 일반식(II)의 화합물.

상기 식에서 R₁은 1개 내지 3개의 저급 알콕시 그룹 또는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이다.
일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 나프토[1,2-b]-1,4-티아제핀온 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서 R₁은 1개 내지 3개의 저급 알콕시 그룹 또는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, R2는 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 사이클로알킬카보닐옥시,
-(C₁-C₅알킬) 또는
이며, R₃및 R₄는 각기 독립적으로 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이거나, 함께 피페리딘 또는 피롤리딘 환을 형성하고, n은 2 내지 4이며, m은 1 또는 2이고, Z는 할로겐이다.
제 1 항에서, 정의된 화합물 및 치료학적 불활성 부형제를 함유하는, 허혈 및 고혈압의 치료 및 예방약제.
제 14 항에 있어서, 계속해서 수득된 R₂가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(Ie) 화합물의 라세미체를 그의 광학적 활성 에난티오머로 분할시키는 방법.

상기 식에서 R₁, R₃, R₄및 n은 상기 정의한 바와 같다.
제 14 항에 있어서, 계속해서 수득된 일반식(Ie)의 화합물의 알칼리금속염을 저급 알킬화제와 반응시켜 R₂가 저급 알콕시인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서 R₁, R₃, R₄및 n은 상기 정의한 바와같다.
제 14 항에 있어서, 계속해서 수득된 일반식(Ie)의 화합물을 저급 알카노산, 무수물, 저급 알카노일 할라이드, C₁-C₅알킬 할로포르메이트, C₁-C₃-알콕시 아세틸 또는 프로피오닐 할라이드 또는 저급 사이클로알킬카복실산 할라이드와 반응시켜 R₂가 저급 알카노일옥시, 저급 사이클로알킬카보닐옥시,
-(C₁-C₅-알킬) 또는
인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서 R₁, R₃, R₄및 n은 상기 정의한 바와같다.
제 14 항에 있어서, 수득된 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 방법.