JPH0228594B2 - 1*55benzochiazepinjudotai - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野） 本発明は医薬化合物として有用な新規１，５―
ベンゾチアゼピン誘導体に関する。 （従来技術） 米国特許第3562257号には２―（４―メトキシ
フエニル）―３―ヒドロキシ（又はアセトキシ）
―５―〔２―（ジメチルアミノ）エチル〕―７―
クロロ―２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチア
ゼピン―４（5H）―オンの如き７―クロロ―１，
５―ベンゾチアゼピン誘導体を含む種々のベンゾ
チアゼピン誘導体が抗抑うつ作用、精神安定作用
及び／又は冠血管拡張用作用を有することが示さ
れている。 （発明の目的） 本発明の目的は新規１，５―ベンゾチアゼピン
誘導体及びその合成中間体を提供しようとするも
のであり、他の目的は該化合物を有効成分として
なる医薬組成物を提供しようとするものである。 （発明の構成及び効果） 本発明の目的化合物は次の一般式で示される
１，５―ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的
に許容しうる酸付加塩である。 （但し、R¹は低級アルキル又は低級アルコキシ、
R²は水素原子又は低級アルカノイル、R³及びR⁴
は共に低級アルキル、R⁵は低級アルキル、低級
アルコキシ、アミノ、低級アルキルチオ、水酸
基、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチル、ｎ
は２又は３を表す。） 本発明の化合物（）又はその薬理的に許容し
うる酸付加塩は優れた降圧作用及び／又は脳・冠
血管拡張作用を有している。 とりわけ、本発明の化合物（）は強力な降圧
作用と共にその作用の持続性に特徴がある。例え
ば化合物（）を自然発症高血圧ラツトに経口投
与した場合、本発明の化合物、（±）―シス―２
―（４―メトキシフエニル）―３―アセトキシ―
５―〔２―（ジメチルアミノ）エチル〕―８―メ
トキシ―２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチア
ゼピン―４（5H）―オン・塩酸塩・モノエタノー
ルは30mg／Kg投与により、該ラツトの血圧を投与
１時間後に114mmHg低下させるのみならず、投与
４時間後においても94mmHg低下させる。 また、化合物（）を麻酔犬に動脈内投与して
脳血管拡張作用を調べた場合、本発明の化合物で
ある（＋）―シス―２―（４―メトキシフエニ
ル）―３―アセトキシ―５―〔２―（ジメチルア
ミノ）エチル〕―８―メチル―２，３―ジヒドロ
―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン・
臭化水素酸塩及び（±）―シス―２―（４―メト
キシフエニル）―３―アセトキシ―５―〔２―
（ジメチルアミノ）エチル〕―７―メチル―２，
３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４
（5H）―オン・臭化水素酸塩・1/4水和物はパパ
ベリン〔６，７―ジメトキシ―１―ヴエラトリル
イソキノリン〕に対し約12倍強力な脳血管拡張作
用を示す。一方、モルモツト摘出心臓を用いラン
ゲンドルフ法で冠血管拡張作用を調べた場合、本
発明の化合物である（±）―シス―２―（４―メ
トキシフエニル）―３―アセトキシ―５―〔２―
（ジメチルアミノ）エチル〕―８―メチル―２，
３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４
（5H）―オン・塩酸塩・モノエタノールはパパベ
リンより約10倍強力な冠血管拡張作用を示す。 加えて、本発明の化合物（）は優れた血小板
凝集抑制作用を示し、さらには毒性も低いため、
高血圧症；脳血管れん縮、脳梗塞、脳卒中の如き
脳疾患；狭心症、不整脈、心筋梗塞の如き心臓疾
患に対する予防、改善または治療剤として有用で
ある。 本発明の化合物としては一般式（）におい
て、R¹がメチル、エチル、プロピル、ブチルの
如き低級アルキル又はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシの如き低級アルコキシであり、
R²が水素原子又はアセチル、プロピオニル、ブ
チリルの如き低級アルカノイルであり、R³およ
びR⁴が共にメチル、エチル、プロピル、ブチル
の如き低級アルキルであり、R⁵がメチル、エチ
ル、プロピル、ブチルの如き低級アルキル、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシの如き低
級アルコキシ、アミノ、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、ブチルチオの如き低級アルキ
ルチオ、水酸基、ベンジルオキシ又はトリフルオ
ロメチルであり、ｎが２又は３である化合物をあ
げることができ、より好ましい化合物としては、
一般式（）においてR¹がメチル又はメトキシ
であり、R²が水素原子又はアセチルでありR³及
びR⁴が共にメチルであり、R⁵がメチル、メトキ
シ、アミノ、メチルチオ、水酸基、ベンジルオキ
シ又はトリフルオロメチルである化合物をあげる
ことができ、更に好ましい化合物としては一般式
（）においてR¹がメトキシであり、R²がアセチ
ルであり、R³及びR⁴が共にメチルであり、R⁵が
メチル又はメトキシであり、ｎが２である化合物
をあげることができる。 本発明の化合物（）はベンソチアゼピン骨格
の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を有するた
め、２種の立体異性体（即ち、シス及びトランス
異性体）もしくは４種の光学異性体〔即ち、（＋）
―シス、（−）―シス、（＋）―トランス及び
（−）―トランス異性体〕が存在するが、本発明
においてはこれら異性体もしくはそれらの混合物
をも包含するものである。しかしながら医薬用途
に供する化合物としては、これら化合物のうちシ
ス異性体、とりわけ（＋）―シス異性体が好まし
い。 本発明によれば化合物（）は一般式 （但し、R¹，R²及びR⁵は前記と同一意味を有す
る。） で示される化合物又はその塩と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、R³，R⁴及び
ｎは前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させる
ことにより製することができる。 また、化合物（）のうち一般式 （但し、R⁶は低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、水酸基、ベンジルオキシ又は
トリフルオロメチル、R⁷は低級アルカノイルを
表し、R¹，R³，R⁴及びｎは前記と同一意味を有
する。） で示される化合物は一般式 （但し、R¹，R³，R⁴，R⁶及びｎは前記と同一意
味を有する。） で示される化合物又はその塩と一般式 R⁷−OH （） （但し、R⁷は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応
させることにより製することができる。 さらに、化合物（）のうちR²が水素原子で
ある化合物、即ち一般式 （但し、R¹，R³，R⁴，R⁵及びｎは前記と同一意
味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し、R¹，R³，R⁴，R⁵，R⁷及びｎは前記と同
一意味を有する。） で示される化合物又はその塩を加水分解すること
により製することができる。 さらに、化合物（）のうちR⁵が水酸基であ
る化合物、即ち一般式 （但し、R¹，R²，R³，R⁴及びｎは前記と同一意
味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し、R¹，R²，R³，R⁴及びｎは前記と同一意
味を有する。） で示される化合物を脱ベンジル化反応に付するこ
とをにより製することができる。 化合物（）又はその塩と化合物（）又はそ
の塩との縮合反応はアルカリ試薬の存在下又は非
存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
化合物（）の塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩が挙げられ
る。化合物（）を遊離の形で使用する場合、当
該縮合反応はアルカリ試薬の存在下に実施するの
が好ましい。アルカリ試薬としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アル
カリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金
属、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属
等を好適に用いることができる。溶媒としては、
例えばアセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン及びジオキサン等を用いるの
が好ましく、該縮合反応は０〜100℃、とりわけ
20〜70℃で実施するのが好ましい。 化合物（―ａ）又はその塩と化合物（）の
反応性誘導体との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の
存在下又は非存在下に実施することができる。化
合物（―ａ）の塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩の如き酸付加塩をあげることができ
る。化合物（）の反応性誘導体としては、無水
酢酸、無水プロピオン酸の如き酸無水物、アセチ
ルクロリド、プロピオニルクロリドの如き酸ハラ
イド等をあげることができる。脱酸剤としては、
例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ―メチル
ピリジン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルプ
ロリジン、Ｎ―エチル―Ｎ，Ｎ―ジイソプロピル
アミンなどがあげられる。溶媒としては、例えば
酢酸、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用いる
のが好ましい。当該反応において、化合物（）
の反応性誘導体として過剰の無水酢酸を用いる場
合には、該無水酢酸が溶媒としても作用するため
他の溶媒を使用することは必ずしも必要でない。
当該反応を実施するに際し、化合物（）の反応
性誘導体として酸無水物を用いる場合は50〜140
℃で実施するのが好ましく、反応性誘導体として
酸ハライドを用いる場合は―10〜100℃で実施す
るのが好ましい。 一方、化合物（）を遊離酸の形で用いる場
合、該化合物と化合物（―ａ）もしくはその塩
との縮々反応は適当な溶媒中縮合剤の存在下に実
施することができる。縮合剤としては、例えば
Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
N′―カルボニルジイミダゾール、１―メチル―
２―ハロピリジニウム・ヨード塩（例えば、１―
メチル―２―ブロモピリジニウム・ヨード塩）、
メトキシアセチレン、トリフエニルホスフイン―
四塩化炭素などが挙げられる。溶媒としては、例
えば、塩化メチレン、１，２―ジクロロエタン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどを用いるのが好まし
い。本反応は０〜50℃、とくに０〜20で実施する
のが好ましい。 化合物（―ｃ）又はその塩の加水分解は適当
な溶媒中、化合物（―ｃ）を酸又はアルカリ処
理することにより実施することができる。化合物
（―ｃ）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩の如き酸付加塩を挙げることができる。酸
としては、例えば塩酸、硫酸の如き鉱酸を用いる
ことができ、アルカリ試薬としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アル
カリ金属及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの如
き炭酸アルカリ金属を使用できる。溶媒として
は、例えば水、メタノール、エタノール、プロパ
ノールの如きアルカノール又はこれらの混合物を
用いるのが好ましい。反応は酸処理、アルカリ処
理いずれの場合も０〜100℃、とりわけ25〜90℃
で実施するのが好適である。 化合物（―ｅ）又はその塩の脱ベンジル化反
応は、適当な溶媒中酸処理の如き常法により実施
することができる。化合物（―ｅ）の塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き酸付加塩
を挙げることができる。酸処理の場合には、酸と
しては、例えば臭化水素酸塩等用いることがで
き、溶媒としては、例えば酢酸、メチレンクロリ
ド、ベンゼン、酢酸エチル又はこれらの混合物を
使用できる。反応は−10〜40℃、とりわけ０〜20
℃にて行うのが好適である。 本発明の原料化合物（）、（―ａ）、（―
ｃ）及び（―ｅ）はベンゾチアゼピン骨格の２
位及び３位に２個の不斉炭素原子を有するため、
４種の光学異性体〔即ち、（＋）―シス、（−）―
シス、（＋）―トランス、（−）―トランス異性
体〕が存在するが、上記反応は全てラセミ化を伴
わずに進行するため、原料化合物として、化合物
（）、（―ａ）、（―ｃ）及び（―ｅ）の光
学活性体を用いることにより、対応する光学活性
な化合物（）、（―ｂ）、（Ｉ−ｄ）及び（―
ｆ）をそれぞれ得ることができる。 本発明の原料化合物（）は新規化合物であ
り、例えば下記反応式に従つて製することができ
る。 （但し、R⁵¹は低級アルキル、低級アルコキシ、
ニトロ、低級アルキルチオ、水酸基、ベンジルオ
キシ又はトリフルオロメチル、R⁸は低級アルキ
ルを表し、R¹，R⁵及びR⁷は前記と同一意味を有
する。） （Ａ法）によれば、化合物（）は化合物
（）と化合物（）とを反応させて化合物（
―ａ）を製し、要すれば該化合物（―ａ）と化
合物（）又はその反応性誘導体とを反応させて
化合物（―ｂ）とすることにより製することが
できる。 （Ｂ法）によれば、化合物（）は化合物
（）と化合物（）とを反応させて化合物（）
を製し、要すれば該化合物（）を加水分解して
化合物（）とし、次いで化合物（）又は
（）を分子内閉環させて化合物（―ａ）を製
し、さらに要すれば該化合物（―ａ）と化合物
（）又はその反応性誘導体とを反応させて化合
物（―ｂ）とすることにより製することができ
る。 （Ｃ法）によれば、化合物（）は化合物
（）化合物（）とを反応させて化合物（）
を製し、次いで化合物（）を還元して化合物
（）とし、要すれば該化合物（）を加水分解
して化合物（）とし、次いで化合物（）又は
（）を分子内閉環させて化合物（―ａ）を製
し、さらに要すれば該化合物（―ａ）と化合物
（）又はその反応性誘導体とを反応させて化合
物（―ｂ）とすることにより製することができ
る。 （Ａ法）の第一工程、即ち化合物（）と化合
物（）との応答は化合物（）と化合物（）
の混合物を適当な溶媒（例えば、キシレン）中又
は無溶媒で、150〜160℃に加熱することにより実
施することができる。本反応は不活性ガス（例え
ばアルゴン）雰囲気下に行うのが好ましい。化合
物（―ａ）が立体異性体（即ち、シス及びトラ
ンス異性体）の混合物として得られる場合、これ
ら混合物は低級アルカノール（例えば、エタノー
ル）の如き溶媒に対する溶解度差を利用すること
により、或いはカラムクロマトグラフイーにより
各々の立体異性体に分離することができる。また
さらに、化合物（―ａ）は例えば、光学活性１
―（２―ナフチルスルホニル）ピロリジン―２―
カルボニルクロリドなどの光学分割剤を使用する
ことにより、各々の光学異性体に分割することが
できる。例えば、（±）―シス―２―（４―メト
キシフエニル）―３―ヒドロキシ―８―メトキシ
―２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン
―４（5H）―オンの光学分割は該化合物と（Ｓ）
―１―（２―ナフチルスルホニル）ピロリジン―
２―カルボニルクロリドとを反応させ、次いで生
成する２種のジアステレオマーを溶媒に対する溶
解度差を利用して分別結晶し、さらに得られたジ
アステレオマーを加水分解することにより実施す
ることができる。 （Ｂ法）の第一工程、即ち化合物（）と化合
物（）との反応は化合物（）と化合物（）
の混合物を適当な溶媒（例えば、トルエン、ベン
ゼン、アセトニトリル、ジオキサン）中又は無溶
媒で、25〜110℃に加熱することにより実施する
ことができる。当該反応において原料化合物
（）として、そのトランンス異性体を使用すれ
ば、化合物（）はスレオ型異性体として得られ
る。 （Ｃ法）の第一工程、即ち化合物（IX）と化
合物（）との反応は化合物（IX）と化合物
（）の混合物を適当な溶媒（例えば、アセトニ
トリル、トルエン、ベンゼン）中20〜80℃に加熱
することにより実施することができる。続く第二
工程、即ち化合物（）の還元反応は該化合物を
適当な溶媒（例えば酢酸）中、還元剤（例えば塩
化第一スズの塩酸溶液）を用いて０〜50℃で処理
するか又は接触還元することにより実施するこが
できる。 （Ｂ法）及び（Ｃ法）における任意工程である
化合物（）の加水分解は該化合物を適当な溶媒
（例えば、含水メタノール、含水エタノール等）
中、アルカリ試薬、（例えば、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等）を用いて０〜100℃で処理することにより
実施することができる。 かくして得られる化合物（）は要すれば光学
活性ｐ―ヒドロキシフエニルグリシンアルキルエ
ステルなどの光学分割剤を使用することにより
各々光学異性体に分けることができる。例えば
（±）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―（２―ア
ミノ―５―メチルフエニルチオ）―３―（４―メ
トキシフエニル）プロピオン酸の光学分割は該化
合物を光学活性ｐ―ヒドロキシフエニルグリシン
アルキルエステルとを反応させて、ジアステレオ
マー塩を形成し、次いで該ジアステレオマー塩を
溶媒に対する溶解度差を利用して分別結晶し、得
られたジアステレオマー塩を酸処理又はイオン交
換樹脂処理することにより実施することができ
る。 このようにして得られた化合物（）又は
（）のラセミ体又は光学異性体の分子内閉環反
応はこれらの化合物を適当な溶媒（例えば、キシ
レン等）中又は無溶媒で、110〜160℃に加熱する
ことにより実施することができる。また化合物
（）の分子内閉環反応はジメチルスルホキシド
中、メチルスルフイニルカルボアニオン
（CH₃SOCH₂、ジメチルスルホキシド及び水素化
ナトリウムより調製）の存在下０〜50℃で実施す
ることもできる。さらに、化合物（）の分子内
閉環反応は適当な溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又
はこれらの混合物等）中、縮合剤（例えば，Ｎ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミドと１―ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールとの混合物）の存在
下―10〜70℃で実施することができる。 （Ａ法）、（Ｂ法）及び（Ｃ法）における任意工
程である化合物（―ａ）のアシル化は、該化合
物を化合物（―ａ）のアシル化と同様、式：
R⁷―OH（但し、R⁷は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物もしくはその反応性誘導体と反
応させることにより実施することができる。 上記反応のうち化合物（）の加水分解、化合
物（）又は（）の分子内閉環反応及び化合物
（―ａ）と化合物（）又はその反応性誘導体
との反応において、R⁵がアミノである場合には、
反応の際に該置換基をベンジルオキシカルボニル
の如き慣用の保護基で保護しておくのが好まし
い。 尚、上記反応は全てラセミ化を伴なうことなく
実施することができる。 本発明の化合物（）は医薬として使用する場
合、遊離塩基としても、またその薬理的に許容し
うる酸付加塩としても使用することができる。薬
理的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；シユ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加塩などが挙
げられる。これら塩は、例えば化合物（）を酸
で処理することにより容易に取得することができ
る。化合物（）もしくはその薬理的に許容しう
る酸付加塩は経口的にも投与することができる。 本発明の化合物（）もしくはその薬理的に許
容しうる酸付加塩を医薬として使用する場合、前
記化合物（）を経口もしくは非経口投与に適し
た医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用する
ことができる。このように賦形剤としては、例え
ばデン粉、ラクトース、グルコース、リン酸カリ
ウム、とうもろこしデン粉、アラビアゴム、ステ
アリン酸、その他通常の医薬賦形剤などを好適に
使用することができる。医薬製剤は錠剤、丸剤、
カプセル、座剤の如き固形剤であつてもよく、ま
た溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であつてもよ
い。更に、非経口的に投与する場合は、この医薬
製剤は注射剤として使用することもできる。 本発明の化合物（）又はその薬理的に許容し
うる塩の１日当たりの投与量は投与方法、患者の
年齢、体重、状態及び疾患の種類によつても異な
るが、通常、約0.05〜10mg／Kgが好ましく、経口
投与では約0.5〜10mg／Kg、非経口投与（例えば、
静脈内注射）では約0.05〜２mg／Kgがとりわけ好
ましい。 尚、本明細書中、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルカノイル及び低級アルキルチオはそ
れぞれ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシ、炭素数２〜４のアルカノイル及び
炭素数１〜４のアルキルチオを表す。 又、本明細書において、“スレオ”とはプロピ
オン酸の２位及び３位に置換している水酸基及び
式：

【式】（但し、R⁵は前記と同 一意味を有する。）で示される基とがスレオ型配
置（即ち、フイツシヤー投影図において前記２つ
の置換基が主鎖の反対側に位置する）を有するこ
とを意味する。 以下、実験例、実施例及び製造例を挙げてさら
に本発明を詳細に説明する。 実験例 １ （降圧作用） 水に溶解或いはけん濁した検体（投与量：30又
は100mg／Kg）を１夜絶食させた自然発症高血圧
ラツト（１群：３匹）に経口投与した。ラツトの
収縮期血圧をプレチスモグラフ法（ザ・ジヤーナ
ル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・
メデイシン．，第78巻、第957頁（1971年））によ
り測定した。検体の降圧作用は投与後１時間目及
び４時間目に求めた。その結果を下記第１表に示
す。

【表】

【表】 実験例 ２ （脳血管拡張作用） 雄性犬（体重：11〜14Kg）をペントバルビター
ル・ナトリウム塩（静脈内投与、投与量：30mg／
Kg）で麻酔した。椎骨動脈の血流量を人工呼吸の
もとで電磁流量計を用いて測定した。検体を５％
のグルコース水溶液に溶解し、該溶液を椎骨動脈
内に注射した。検体の脳血管拡張作用は用量作用
曲線から算出したパパベリンに対する効力比とし
て求めた。その結果を下記第２表に示す。

【表】 実験例 ３ （冠血管拡張作用） モルモツト（体重：約280ｇ）摘出心臓の冠血
流量に対する効果をランゲンドルフ法を用いて調
べた。摘出心臓を線維素を除去したウサギ血液２
％含むロツクリンガー溶液（酸素95％と二酸化炭
素５％からなる混合ガスで飽和）で潅流した。潅
流圧は40cm水柱に保つた。検体は５％グルコース
溶液で溶解し、心臓当たり0.1mlの溶量で潅流液
に注入した。流出潅流液を点滴計数器を用いて測
定し、冠血流量とした。 下記に示す化合物は冠血流量の増加が投与量
10μｇ／心臓で0.5ml／分以上であつた。一方、パ
パベリンは上記実験において、冠血流量の増加が
投与量100μｇ／心臓で0.5ml／分以上であつた。

【表】 実験例 ４ （血小板凝集抑制作用） エーテルで麻酔したSD―系雄性ラツトの腹部
大動脈から血液を採取した。ラツト血液９容を
3.8W／Ｖ％クエン酸・三ナトリウム塩水溶液１
容と混和し、該混合物を遠心分離により血小板け
ん濁血漿（PRP）を調製した。残存血液を更に
遠心分離して血小板除去血漿（PPP）を調製し
た。PRPの血小板数をPPPで0.8〜１×10⁶／mm³
に調整した。稀釈PRP200μと検体溶液25μ
（検体の最終濃度：100μｇ／ml）との混合物を37
℃で２分間攬拌後、コラーゲン溶液〔ビオキミ
カ・エ・ビオフイジカ・アクタ．，第186巻，第
254頁（1969年）〕25μを加えて血小板凝集を起
こさせた。血小板凝集能はボーンの方法〔ネイチ
ヤー．，第194巻，第927頁（1962年）〕により測定
し、検体の血小板凝集抑制作用を求めた。下記に
示す化合物はアセチルサリチル酸（100μｇ／ml）
と同等以上の血小板凝集抑作用を示した。

【表】 実施例 １ （±）―シス―２―（４―メチルフエニル）―
３―ヒドロキシ―５―〔２―（ジメチルアミノ）
エチル〕―８―メトキシ―２，３―ジヒドロ―
１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン0.9
ｇ及び無水酢酸10mlの混合物を110℃にて４時間
攬拌する。冷後、該混合物より溶媒を減圧留去
し、残査にベンゼンを加えて、さらに溶媒を減圧
留去する。残査をシユウ酸塩とし、クロロホル
ム、エタノール及びエーテルの混液から再結晶す
ることにより、（±）―シス―２―（４―メチル
フエニル）―３―アセトキシ―５―〔２―（ジメ
チルアミノ）エチル〕―８―メトキシ―２，３―
ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）
―オン・シユウ酸塩1.15ｇを得る。収率：95％ M.p.209〜211℃（分解） 実施例 ２〜６ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】

【表】 実施例 ７ （±）―シス―２―（４―メチルフエニル）―
３―ヒドロキシ―５―〔２―（ジメチルアミノ）
エチル〕―８―メチル―２，３―ジヒドロ―１，
５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オンを実施例
１と同様に処理することにより、（±）―シス―
２―（４―メチルフエニル）―３―アセトキシ―
５―〔２―（ジメチルアミノ）エチル〕―８―メ
チル―２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼ
ピン―４（5H）―オン・塩酸塩を得る。収率：89
％ M.p.184〜186℃（イソプロパノール及びエー
テルの混液より再結晶） 実施例 ８ （±）―シス―２―（４―メトキシフエニル）
―３―ヒドロキシ―５―〔２―（ジメチルアミ
ノ）エチル〕―７―メトキシ―２，３―ジヒドロ
―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン・
塩酸塩１ｇ、無水酢酸1.5ml及び酢酸1.5mlの混合
物を110℃にて４時間攬拌する。冷後、該混合物
より溶媒を減圧留去し、残査にベンゼンを加え、
さらに溶媒を減圧留去する。残査をエタノール及
びエーテルの混液から再結晶することにより、 （±）―シス―２―（４―メトキシフエニル）
―３―アセトキシ―５―〔２―（ジメチルアミ
ノ）エチル〕―７―メトキシ―２，３―ジヒドロ
―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン・
塩酸塩・1/2水和物0.87ｇを得る。収率：78％ M.p.216〜218℃ 実施例 ９及び10 対応原料化合物を実施例８と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】 ＊） エタノール、クロロホルム及び
エーテルの混液より再結晶
実施例 11 （＋）―シス―２―（４―メトキシフエニル）
―３―ヒドロキシ―５―〔２―（ジメチルアミ
ノ）エチル〕―８―メチル―２，３―ジヒドロ―
１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン5.05
ｇ、無水酢酸20ml及びピリジン0.1mlの混合物を
110℃にて４時間撹拌する。冷後、該混合物より
溶媒を減圧留去し、残査にベンザンを加えて、さ
らに溶媒を減圧留去する。残査を臭化水素酸塩と
し、エタノール及びエーテルの昆液から再結晶す
ることにより、（＋）―シス―２―（４―メトキ
シフエニル）―３―アセトキシ―５―〔２―（ジ
メチルアミノ）エチル〕―８―メチル―２，３―
ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）
―オン・臭化水素酸塩6.374ｇを得る。収率：96
％ M.p.151〜152℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋82.5゜（Ｃ＝0.308、メタノール） 実施例 12〜19 対応原料化合物を実施例11と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】

【表】 実施例 20 （±）―シス―２―（４―メトキシフエニル）
―３―ヒドロキシ―６―メチル―２，３―ジヒド
ロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン
2.81ｇ、ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩
1.35ｇ、炭酸カリウム2.7ｇ及びアセトン40mlの
混合物を16時間加熱還流する。冷後、無機物をろ
去し、該無機物をクロロホルムで洗浄する。ろ液
及び洗液を合わせて、溶媒を留去し、残査を塩酸
塩とした後、エタノール及びエーテルの混液から
再結晶することにより、（±）―シス―２―（４
―メトキシフエニル）―３―ヒドロキシ―５―
〔２―（ジメチルアミノ）エチル〕―６―メチル
―２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン
―４（5H）―オン・塩酸塩・3/4水和物2.93ｇを
得る。収率：77％ M.p.112〜115℃ 実施例 21〜27 対応原料化合物を実施例20と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】 実施例 28〜30 対応原料化合物を実施例20と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】 実施例 31〜36 対応原料化合物を実施例20と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】 ＊） 酢酸エチルより再結晶
実施例 37及び38 対応原料化合物を実施例20と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】 ＊） イソプロパノール及びエーテル
の混液より再結晶
＊＊） クロロホルムより再結晶
実施例 39 （±）―シス―２―（４―メトキシフエニル）
―３―ヒドロキシ―７―メトキシ―２，３―ジヒ
ドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オ
ン0.828ｇ、水酸化カリウム0.307ｇ及びジメチル
スルホキシド15mlの混合物を室温にて２時間撹拌
する。さらにジメチルアミノエチルクロリド・塩
酸塩0.396ｇを該混合物に加え、室温にて16時間
撹拌する。反応後、該混合物を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。さらに該抽出液を10％塩酸で
抽出し、炭酸カリウムを加えて、PH10付近に調整
する。該アルカリ溶液を酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残査を酢酸
エチル及びｎ―ヘキサンの混液から再結晶するこ
とにより、（±）―シス―２―（４―メトキシフ
エニル）―３―ヒドロキシ―５―〔２―（ジメチ
ルアミノ）エチル〕―７―メトキシ―２，３―ジ
ヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―
オン0.82ｇを得る。収率：82％ M.p.127〜129℃ 本品の塩酸塩： M.p.212〜214℃（クロロホルム、エタノール
及びエーテルの混液より再結晶） 実施例 40及び41

〔原料化合物の製造〕

製造例 １ ２―アミノ―４―メトキシチオフエノール13ｇ
及び（±）―トランス―３―（４―メトキシフエ
ニル）グリシツド酸メチルエステル17.6ｇの混合
物をアルゴン雰囲気下160℃にて16時間加熱する。
冷後、該混合物にエタノールを加え析出晶をろ取
し、クロロホルムから再結晶することにより、
（±）―シス―２―（４―メトキシフエニル）―
３―ヒドロキシ―７―メトキシ―２，３―ジヒド
ロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン
4.52ｇを得る。 M.p.220〜222℃ 上記において得られるろ液（エタノール及びク
ロロホルム溶液）より溶媒を留去し、残査をシリ
カゲルクロマトグラフイ（溶媒：クロロホルム）
で精製することにより、さらに、（±）―シス―
２―（４―メトキシフエニル）―３―ヒドロキシ
―７―メトキシ―２，３―ジヒドロ―１，５―ベ
ンゾチアゼピン―４（5H）―オン2.9ｇ及び（±）
―トランス―２―（４―メトキシフエニル）―３
―ヒドロキシ―７―メトキシ―２，３―ジヒドロ
―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン
1.1ｇを得る。 トランス異性体： M.p.189〜190℃（酢酸エチル及びｎ―ヘキサ
ンの混液より再結晶） 製造例 ２〜10 対応原料化合物を製造例１と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】

【表】 製造例 ８〜10 対応原料化合物を製造例１と同様に処理するこ
とにより下記化合物を得る。

【表】 製造例 11 (a) ２―アミノ―５―メチル―チオフエノール
29.1ｇ、（±）―トランス―３―（４―メトキ
シフエニル）グリシツド酸メチルエステル47.8
ｇ及びトルエン300mlの混合物を60〜65℃に３
日間、次いで70〜80℃に２日間加熱する。反応
後、該混合物より溶媒を減圧留去し、残査にベ
ンゼンを加え、塩酸（濃塩酸を水で１対１に希
釈）で抽出する。抽出液を炭酸カリウムで中和
し、ベンゼンで更に抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後ベンゼンを留去する。残査をシリカゲル
クロマトグラフイー〔溶媒：ベンゼン―酢酸エ
チル（10：１）〕で精製し、エタノール及びイ
ソプロピルエーテルの混液から再結晶すること
により（±）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―
（２―アミノ―５―メチルフエニルチオ）―３
―（４―メトキシフエニル）プロピオン酸メチ
ルエステル15.8ｇを得る。 M.p.110〜112℃ 対応原料化合物を上記と同様に処理すること
により下記化合物を得る。

【表】

【表】

【表】 (b) （±）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―（２
―アミノ―５―メチルフエニルチオ）―３―
（４―メトキシフエニル）プロピオン酸メチル
エステル５ｇ、５％水酸化ナトリウム水溶液50
ml及びメタノール50mlの混合物を室温にて２時
間撹拌する。反応後、該混合物に氷冷下10％塩
酸を加えてPH３〜５の間に調整する。析出晶を
ろ取し、水洗、乾燥後メタノールから再結晶す
ることにより、（±）―スレオ―２―ヒドロキ
シ―３―（２―アミノ―５―メチルフエニルチ
オ）―３―（４―メトキシフエニル）プロピオ
ン酸4.3ｇを得る。 M.p.190〜193℃ 対応原料化合物を上記と同様に処理すること
により下記化合物を得る。

【表】 体である。
＊） メタノールより再結晶
(c) Ｌ―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グリシンメ
チルエステル・塩酸塩45.3ｇをメタノール1000
mlに溶解する。該溶液に氷冷下、水酸化カリウ
ム11.7ｇのメタノール100ml溶液を加え、沈澱
（塩化カリカム）をろ去する。（±）―スレオ―
２―ヒドロキシ―３―（２―アミノ―５―メチ
ルフエニルチオ）―３―（４―メトキシフエニ
ル）プロピオン酸37.8ｇをろ液に加え、該混合
物を50℃に加温し、さらにメタノール900mlを
加えて溶液とする。該溶液より50℃以下で溶媒
を減圧留去する。残査にエタノール200mlを加
え、一夜冷蔵する。析出晶をろ取し（ろ液を母
液と称する）．エタノールから再結晶（母液
を母液と称する）。該結晶をさらにエタノー
ルから再結晶することにより（±）―スレオ―
２―ヒドロキシ―３―（２―アミノ―５―メチ
ルフエニルチオ）―３―（４―メトキシフエニ
ル）プロピオン酸・Ｌ―（ｐ―ヒドロキシフエ
ニル）グリシンメチルエステル塩〔M.p.164〜
167℃， 〔α〕²⁰ _D＋255.8゜（Ｃ＝0.655、メタノール）〕
20.7ｇを得る。 上記で得られた化合物15.3ｇをメタノール
240ml及び水200mlの混液に懸濁し、該懸濁液に
陽イオン交換樹脂27mlを加え、一夜室温にて撹
拌する。樹脂をろ去し、メタノールで樹脂を洗
浄する。ろ液及び洗液を合わせ、溶媒を減圧留
去する。残査に水を加え析出晶をろ取し、エタ
ノールから再結晶することにより、（±）―ス
レオ―２―ヒドロキシ―３―（２―アミノ―５
―メチルフエニルチオ）―３―（４―メトキシ
フエニル）プロピオン酸７ｇを得る。 M.p.158〜160℃ 〔α〕²⁰ _D＋296.0゜（Ｃ＝0.290、メタノール） 前記母液及び母液を合わせ、これに濃塩
酸13mlを加え、溶媒を減圧留去する。残査に水
を加え、析出晶をろ取する。該結晶15.5ｇ、Ｄ
―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グリシンメチル
エステル・塩酸塩20.3ｇ及び水酸化カリウム
5.2ｇの混合物を前記と同様に処理することに
より、（−）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―
（２―アミノ―５―メチルフエニルチオ）―３
―（４―メトキシフエニル）プロピオン酸・Ｄ
―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グリシンメチル
エステル塩〔M.p.164〜167℃（エタノールよ
り再結晶）、 〔α〕²⁰ _D−254.8゜（Ｃ＝0.949、メタノール）〕
12.9ｇを得る。 上記で得られる化合物15.3ｇを前記と同様に
処理して遊離酸とすることにより、（−）―ス
レオ―２―ヒドロキシ―３―（２―アミノ―５
―メチルフエニルチオ）―３―（４―メトキシ
フエニル）プロピオン酸6.5ｇを得る。 M.p.158〜160℃（エタノールより再結晶） 〔α〕²⁰ _D−265.3゜（Ｃ＝0.331、メタノール） (b)−ｉで得られる（±）―スレオ―２―ヒド
ロキシ―３―（２―アミノ―４―メチルフエニ
ルチオ）―３―（４―メトキシフエニル）プロ
ピオン酸を上記と同様に処理することにより、
下記化合物に光学分割することができる。 （±）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―（２
―アミノ―４―メチルフエニルチオ）―３―
（４―メトキシフエニル）プロピオン酸： M.p.168〜170℃（エタノールより再結晶） 〔α〕²⁰ _D＋360.3゜（Ｃ＝0.342、メタノール） （−）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―（２
―アミノ―４―メチルフエニルチオ）―３―
（４―メトキシフエニル）プロピオン酸： M.p.173〜176℃（エタノールより再結晶） 〔α〕²⁰ _D−360.5゜（Ｃ＝0.352、メタノール） (d) （＋）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―（２
―アミノ―５―メチルフエニルチオ）―３―
（４―メトキシフエニル）プロピオン酸９ｇ及
びキシレン350mlの混合物を24時間還流する。
冷後、キシレンを留去し、残査を酢酸エチルか
ら再結晶することにより、（±）―シス―２―
（４―メトキシフエニル）―ヒドロキシ―８―
メチル―２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチ
アゼピン―４（5H）―オン7.8ｇを得る。 M.p.223〜226℃（分解） 〔α〕²⁰ _D＋123.8゜（Ｃ＝0.707、ジメチルホルム
アミド） 対応原料化合物を上記と同様に処理すること
により下記化合物を得る。

【表】 製造例 12 水素化ナトリウム（63％オイル分散液）1.5ｇ
及びジメチルスルホキシド25mlの混合物をアルゴ
ン雰囲気下70℃に50分間加熱する。該混合物に冷
却下、製造例11(a)―で製した（±）―スレオ―
２―ヒドロキシ―３―（２―アミノ―５―メチル
フエニルチオ）―３―（４―メトキシフエニル）
プロピオン酸メチルエステル７ｇのジメチルスル
ホキシド12ml溶液を滴下し、室温にて２分間撹拌
する。反応後、該混合物を氷水に注ぎ、析出晶を
ろ取する。結晶を水洗、乾燥後ジメチルホルムア
ミド及びエタノールの混液から再結晶することに
より、（±）―スレオ―２―（４―メトキシフエ
ニル）―３―ヒドロキシ―８―メチルチオ―２，
３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４
（5H）―オン6.7ｇを得る。 M.p.183〜184℃ 製造例11(a)―で製した（±）―スレオ―２―
ヒドロキシ―３―（２―アミノ―４―メチルチオ
フエニルチオ）―３―（４―メトキシフエニル）
プロピオン酸メチルエステルを上記と同様に処理
することにより、（±）―シス―２―（４―メト
キシフエニル）―３―ヒドロキシ―７―メチルチ
オ―２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピ
ン―４（5H）―オンを得る。 M.p.211〜214℃（ジメチルホルムアミド及び
エタノールの混液より再結晶） 製造例 13 (a) ２―アミノ―４―トリフルオロメチル―チオ
フエニル17ｇ及び（±）―トランス―３―（４
―メトキシフエニル）グリシツド酸メチルエス
テル18.5ｇの混合物を140〜150℃で17時間加熱
する。冷後、該混合物にイソプロピルエーテル
を加え析出晶をろ取し、エーテル及びｎ―ヘキ
サンの混液から再結晶することにより、（±）
―スレオ―２―ヒドロキシ―３―（２―アミノ
―４―トリフルオロメチルフエニルチオ）―３
―（４―メトキシフエニル）プロピオン酸メチ
ルエステル12.8ｇを得る。 M.p.135〜137℃ (b) （±）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―（２
―アミノ―４―トリフルオロメチルフエニルチ
オ）―３―（４―メトキシフエニル）プロピオ
ン酸〔(a)で得られる（±）―スレオ―２―ヒド
ロキシ―３―（２―アミノ―４―トリフルオロ
メチルフエニルチオ）―３―（４―メトキシフ
エニル）プロピオン酸メチルエステルを製造例
11―(b)と同様に処理することにより製する。
M.p.183〜185℃〕7.8ｇ、１―ヒドロキシベン
ゾリトリアゾール・１水和物3.1ｇ、テトラヒ
ドロフラン100ml及びメチレンクロリド200mlの
混合物に０〜３℃にてＮ，N′―ジシクロヘキ
シルカルボジイミド5.8ｇを加える。該化合物
を同温にて８時間、次いで室温にて24時間撹拌
する。反応後、析出晶をろ取し、酢酸エチルで
洗浄する。ろ液及び洗浄を合わせ、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥
後溶媒を留去する。先に得た結晶及び残査を酢
酸エチルから再結晶することにより、（±）―
シス―２―（４―メトキシフエニル）―３―ヒ
ドロキシ―７―トリフルオロメチル―２，３―
ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４
（5H）―オン７ｇを得る。 M.p.205〜207℃ 製造例11―(b)―で製した（±）―スレオ―
２―ヒドロキシ―３―（２―アミノ―５―メト
キシフエニルチオ）―３―（４―メトキシフエ
ニル）プロピオン酸を上記と同様に処理するこ
とにより、（±）―シス―２―（４―メトキシ
フエニル）―３―ヒドロキシ―８―メトキシ―
２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン
―４（5H）―オンを得る。 M.p.204〜206℃（アセトンより再結晶） 製造例 14 (a) （±）―シス―２―（４―メトキシフエニ
ル）―３―ヒドロキシ―８―メトキシ―２，３
―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４
（5H）―オン４ｇ、ピリジン13ml及びメチレン
クロリド５mlの混合物を氷水で冷却する。該混
合物に（ｓ）―１―（２―ナフチルスルホニ
ル）ピロリジン―２―カルボニルクロリド
〔（ｓ）―１―（２―ナフチルスルホニル）ピロ
リジン―２―カルボン酸及びオキサリルクロリ
ドより無水ベンゼン中で製する。〕４ｇを加え、
室温にて３時間撹拌する。反応後、該混合物に
水並びに酢酸エチル及びクロロホルム（１：
１）の混液を加え有機層を分取する。該有機層
を10％塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去す
る。残査をベンゼンに溶解し、析出晶〔3.7ｇ、
M.p.148〜150℃（酢酸エチルより再結晶）
〔α〕²⁰ _D―28.5゜（Ｃ＝0.755、クロロホルム）〕を
ろ取する（ろ液を母液と称する。） 上記で得た結晶3.6ｇ、クロロホルム５ml、
エタノール50ml及び５％水酸化ナトリウム水溶
液50mlの混合物を室温にて１時間撹拌する。反
応後、該混合物を水洗し、乾燥後溶媒を留去
し、残査を酢酸エチルから再結晶することによ
り、（−）―シス―２―（４―メトキシフエニ
ル）―３―ヒドロキシ―８―メトキシ―２，３
―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４
（5H）―オン1.46ｇを得る。 M.p.187〜189℃ 〔α〕²⁰ _D―98.7゜（Ｃ＝0.290、ジメチルホルム
アミド） (b) 上記母液（ベンゼン溶液）より溶媒を留去
し、残査をシリカゲルクロマトグラフイーで精
製することにより、油状物〔〔α〕²⁰ _D―68.5゜（Ｃ
＝0.539、クロロホルム）〕3.4ｇを得る。 上記油状物3.3ｇ、クロロホルム５ml、エタ
ノール50ml及び５％水酸化ナトリウム水溶液50
mlを上記(a)と同様に処理することにより、（±）
―シス―２―（４―メトキシフエニル）―３―
ヒドロキシ―８―メトキシ―２，３―ジヒドロ
―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン
1.3ｇを得る。 M.p.187〜190℃（酢酸エチルより再結晶） 〔α〕²⁰ _D＋99.0゜（Ｃ＝0.257、ジメチルホルム
アミド） 製造例 15 (a) ２，４―ジニトロチオフエノール33.0ｇ、
（±）―トランス―３―（４―メトキシフエニ
ル）グリシツド酸メチルエステル41.0ｇ及びア
セトニトリル410mlの混合物を室温にて３日間
撹拌する。反応後、不溶物をろ去し、ろ液より
溶媒を留去する。残査を酢酸エチル及びイソプ
ロピルエーテルの混液から再結晶することによ
り、（±）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―
（２，４―ジニトロチオフエニルチオ）―３―
（４―メトキシフエニル）プロピオン酸メチル
エステル45.2ｇを得る。 M.p.130〜131℃ (b) 塩化第一スズ32.16ｇを濃塩酸23.5ml及び酢
酸120mlの混液に溶解し、該溶液に（±）―ス
レオ―２―ヒドロキシ―３―（２，４―ジニト
ロフエニルチオ）―３―（４―メトキシフエニ
ル）プロピオン酸メチルエステル８ｇを０〜２
℃にて加える。該混合物を同温にて１時間、45
〜50℃にて30分間撹拌する。反応後、該化合物
を水酸化ナトリウム112ｇ、氷水1.9及びクロ
ロホルム300mlの混合物に０℃以下で注ぐ。ク
ロロホルム層を分取し、水洗乾燥後溶媒を留去
し、残査をエタノール及びイソプロピルエーテ
ルの混液から再結晶することにより、（±）―
スレオ―２―ヒドロキシ―３―（２，４―ジア
ミノフエニルチオ）―３―（４―メトキシフエ
ニル）プロピオン酸メチルエステル6.24ｇを得
る。 M.p.112〜114℃ (c) （±）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―
（２，４―ジアミノフエエニルチオ）―３―
（４―メトキシフエニル）プロピオン酸メチル
エステル６ｇ、炭酸水素ナトリウム３ｇ、メチ
レンクロリド65ml及びジメチルホルムアミド10
mlの混合物を−60〜−50℃に冷却し、該混合物
にベンジルオキシカルボニルクロリド2.94ｇの
メチレンクロリド７ml溶液を滴下し、同温にて
３時間撹拌する。反応後、該化合物に−５℃以
下で水を加え、有機層を分取する。該有機層を
水洗、乾燥後溶媒を留去し、残査をクロロホル
ム及びエーテルの混液に溶解し、該混液に18％
塩酸を加える。析出晶をろ取してクロロホルム
に懸濁し、さらに炭酸カリウム水溶液を加え
る。クロロホルム層を分取し、水洗乾燥後溶媒
を留去することにより、（±）―スレオ―２―
ヒドロキシ―３―（２―アミノ―４―ベンジル
オキシカルボニルアミノフエニルチオ）―３―
（４―メトキシフエニル）プロピオン酸メチル
エステル5.7ｇを油状物として得る。 (d) （±）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―（２
―アミノ―４―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノフエニルチオ）―３―（４―メトキシフエニ
ル）プロピオン酸メチルエステル1.14ｇ、５％
水酸化ナトリウム水溶液2.5ml及びエタノール
５mlを製造例13―(b)と同様に処理することによ
り、（±）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―
（２―アミノ―４―ベンジルオキシカルボニル
アミノフエニルチオ）―３―（４―メトキシフ
エニル）プロピオン酸0.88ｇを油状物として得
る。 (e) （±）―スレオ―２―ヒドロキシ―３―（２
―アミノ―４―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノフエニルチオ）―３―（４―メトキシフエニ
ル）プロピオン酸0.88ｇ及びキシレン35mlの混
合物を製造例11―(d)と同様に処理することによ
り、（±）―シス―２―（４―メトキシフエニ
ル）―３―ヒドロキシ―７―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ―２，３―ジヒドロ―１，５―
ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン・1/4水和
物0.45ｇを得る。 M.p.225〜228℃（エタノールより再結晶） (f) （±）―シス―２―（４―メトキシフエニ
ル）―３―ヒドロキシ―７―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ―２，３―ジヒドロ―１，５―
ベンゾチアゼピン―４（5H）―オン・1/4水和
物0.87ｇ及び無水酢酸１mlの混合物を100〜110
℃に1.5時間加熱する。冷後、該混合物より溶
媒を減圧留去し、残査にクロロホルムを加え、
炭酸カリウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥
後溶媒を留去する。残査に25％臭化水素―酢酸
3.5mlを加え、室温にて３時間撹拌する。反応
後、無水エーテルを加え、析出晶をろ取する。
結晶を無水エーテルで洗浄後、クロロホルムに
溶解する。該クロロホルム溶液を炭酸カリウム
水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去
し、残査をメタノールから再結晶することによ
り、（±）―シス―２―（４―メトキシフエニ
ル）―３―アセトキシ―７―アミノ―２，３―
ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４
（5H）―オン・１水和物0.3ｇを得る。 M.p.248〜250℃ 製造例 16 製造例15で得た（±）―シス―２―（４―メト
キシフエニル）―３―アセトキシ―７―アミノ―
２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―
４（5H）―オン・１水和物0.2ｇ、10％水酸化ナ
トリウム水溶液２ml、メタノール30ml、クロロホ
ルム８ml及びテトラヒドロフラン２mlの混合物を
室温にて３時間撹拌する。該混合物に酢酸0.5ml
を加えてPH５付近に調整し、溶媒を減圧留去す
る。残査をクロロホルムに溶解し、該溶媒を水
洗、乾燥後溶媒を留去する。残査にエーテルを加
え、析出晶をろ取することにより、（±）―シス
―２―（４―メトキシフエニル）―３―ヒドロキ
シ―７―アミノ―２，３―ジヒドロ―１，５―ベ
ンゾチアゼピン―４（5H）―オン0.13ｇを得る。 M.p.215〜218℃（分解） 製造例 17 製造例13で製した（±）―シス―２―（４―メ
トキシフエニル）―３―ヒドロキシ―８―メトキ
シ―２，３―ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピ
ン―４（5H）―オン500mg及びピリジン358mgのジ
メチルホルムアミド８ml溶液の混合物を氷冷し、
該混合物にアセチルクロリド130mgのジメチルホ
ルムアミド２ml溶液を滴下し、室温にて１時間撹
拌する。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽
出する。抽出液を10％塩酸及び水で洗浄し、乾燥
後溶媒を減圧留去する。残査をジメチルホルムア
ミド及びエタノールの混液から再結晶することに
より、（±）―シス―２―（４―メトキシフエニ
ル）―３―アセトキシ―８―メトキシ―２，３―
ジヒドロ―１，５―ベンゾチアゼピン―４（5H）
―オン465mgを得る。収率：82.3％ M.p.218〜219℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R¹は低級アルキル基又は低級アルコキ
   シ基、R²は水素原子又は低級アルカノイル基、
   R³及びR⁴は共に低級アルキル基、R⁵は低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アル
   キルチオ基、水酸基、ベンジルオキシ基又はトリ
   フルオロメチル基、ｎは２又は３を表す。） で示される１，５―ベンゾチアゼピン誘導体又は
   その薬理的に許容しうる酸付加塩。